KR101190964B1

KR101190964B1 - Benzimidazole derivatives and their use as protein kinases inhibitors

Info

Publication number: KR101190964B1
Application number: KR1020067000119A
Authority: KR
Inventors: 발레리오 버디니; 마이클 알리스테어 오브리엔; 마리아 그라지아 카; 테레사 레이첼 얼리; 에바 피구에로아 나바로; 아드리안 리암 길; 스티븐 하워드; 게리 트레와다; 앨리슨 조-앤 울포드; 앤드류 제임스 우드헤드; 폴 와이어트
Original assignee: 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드
Priority date: 2003-07-03
Filing date: 2004-07-05
Publication date: 2012-10-12
Also published as: KR20060082847A; IL172840A; HK1087925A1; IL172840A0; CY1115093T1; CY1114846T1

Abstract

본발명은 사이클린 의존성 키나제, 글리코겐 신타제 키나제-3 또는 오로라 키나제에 의해 매개되는 암과 같은 질병 상태 또는 증상의 치료를 위한, 상기 키나제의 억제제로서 활성을 가지는 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 화학식 I을 가지는데;The present invention provides compounds having activity as inhibitors of such kinases for the treatment of disease states or conditions such as cancer mediated by cyclin dependent kinases, glycogen synthase kinase-3 or aurora kinases. The compound has formula (I);

상기 식에서, X는 CR⁵ 또는 N이고; A는 결합 또는 -(CH₂)_m-(B)_n-이고; B는 C=O, NR^g(C=O) 또는 O(C=O)이고, 여기에서 R^g는 수소, 또는 하이드록시 또는 C_1-4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C_1-4 하이드로카빌이고; m은 0, 1 또는 2이고; n은 0 또는 1이고; R⁰은 수소이거나, 또는 NR^g(존재하는 경우)와 함께 그룹 -(CH₂)_p-를 형성하고,여기에서 p는 2 내지 4이고; R¹은 수소, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹, 또는 임의로 치환된 C_1-8 하이드로카빌 그룹이고; R²는, 할로겐, 하이드록실 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된 C_1-4 하이드로카빌 그룹, 수소, 할로겐 또는 메톡시이고; R³ 및 R⁴는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 5 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 임의로 치환된 그리고 접합된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 고리 구성원들 중 3 개 이하는 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자일 수 있으며; 그리고 R⁵는 수소, 그룹 R² 또는 그룹 R¹⁰이며, 여기에서 R¹⁰은 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹; 그룹 R^a-R^b중에서 선택된다(여기에서 R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고; 그리고 R^b는 수소, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 그리고 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중에서 선택되고, 이때 C_1-8 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹에 의해 임의로 대체될 수 있으며; R^c는 수소 및 C_1-4 하이드로카빌 중에서 선택되고; 그리고 X¹은 O, S 또는 NR^c이고, X²는 =O, =S 또는 =NR^c이다. 또한 화학식 I 내에는 그 화합물의 염, 용매화물 및 N-옥사이드를 포함한다.Wherein X is CR ⁵ or N; A is a bond or-(CH ₂ ) _m- (B) _n- ; B is C═O, NR ^g (C═O) or O (C═O), wherein R ^g is hydrogen or C _1-4 hydrocarbyl optionally substituted by hydroxy or C _1-4 alkoxy ; m is 0, 1 or 2; n is 0 or 1; R ⁰ is hydrogen or together with NR ^g (if present) forms a group-(CH ₂ ) _p- , wherein p is 2-4; R ¹ is hydrogen, a carbocyclic or heterocyclic group having 3 to 12 ring members, or an optionally substituted C _1-8 hydrocarbyl group; R ² is a C _1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen, hydroxyl or methoxy, hydrogen, halogen or methoxy; R ³ and R ⁴ together with the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted and conjugated carbocyclic or heterocyclic ring having 5 to 7 ring members, wherein up to 3 of said ring members Can be a heteroatom selected from N, O and S; And R ⁵ is hydrogen, group R ² or group R ¹⁰ , wherein R ¹⁰ is halogen, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or di-C _1-4 hydrocarbyl Amino, carbocyclic and heterocyclic groups having 3 to 12 ring members; Is selected from the group R ^a -R ^b , wherein R ^a is a bond, O, CO, X ¹ C (X ² ), C (X ² ) X ¹ , X ¹ C (X ² ) X ¹ , S, SO , SO ₂ , NR ^c , SO ₂ NR ^c or NR ^c SO ₂ , and R ^b is hydrogen, a carbocyclic and heterocyclic group having 3 to 12 ring members, and a C _1-8 hydrocarbyl group Wherein the C _1-8 hydrocarbyl group is hydroxy, oxo, halogen, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or di-C _1-4 hydrocarbylamino, carbo having 3 to 12 ring members Optionally substituted by one or more substituents selected from cyclic and heterocyclic groups, wherein one or more carbon atoms of the C _1-8 hydrocarbyl group is O, S, SO, SO ₂ , NR ^c , X ¹ C (X ² ), C (X ² ) X ¹ or X ¹ C (X ² ) X ¹ ; R ^c is selected from hydrogen and C _1-4 hydrocarbyl; and X ¹ is O , S or NR ^c , X ² is = O, = S or = NR ^c . Also included in formula I are salts, solvates and N-oxides of the compounds.

사이클린 의존성 키나제, 글리코겐 신타제 키나제-3, 오로라 키나제Cyclin-Dependent Kinase, Glycogen Synthase Kinase-3, Aurora Kinase

Description

벤즈이미다졸 유도체 및 단백질 키나제로서의 그의 용도 {BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PROTEIN KINASES INHIBITORS}Benzimidazole derivatives and their use as protein kinases {BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PROTEIN KINASES INHIBITORS}

본 발명은 사이클린 의존성 키나제(Cyclin Dependent Kinases, CDK), 글리코겐 신타제 키나제(Glycogen Synthase Kinases, GSK) 및 오로라 키나제(Aurora kinases)의 활성을 억제 또는 조절하는 피라졸 화합물, 상기 키나제들에 의해 매개되는 질병 상태 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도, 및 키나제 억제 또는 조절 활성(kinase inhibitory or modulating activity)을 갖는 신규의 화합물에 관한 것이다. 또한 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 신규의 화학 중간체를 제공한다.The present invention relates to a pyrazole compound that inhibits or modulates the activity of Cyclin Dependent Kinases (CDK), Glycogen Synthase Kinases (GSK) and Aurora kinases, which are mediated by these kinases. The use of the compounds for the treatment or prevention of disease states or symptoms, and novel compounds with kinase inhibitory or modulating activity. Also provided are pharmaceutical compositions and novel chemical intermediates containing the compounds.

단백질 키나제는 세포 내의 광범위하게 다양한 신호 전달 과정들의 조절에 기여하는 구조적으로 관련된 효소들의 큰 패밀리(family)을 구성한다(Hardie, G. and Hanks, S.(1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). 상기 키나제를, 그들이 인산화하는 기질(예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의한 패밀리의 범주로 분류할 수 있다. 이들 키나제 패밀리 각각에 일반적으로 상응하는 서열 모티프(motifs)들이 동정되었다(예를 들어 Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596(1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414(1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429(1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596(1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361(1994)).Protein kinases constitute a large family of structurally related enzymes that contribute to the regulation of a wide variety of signal transduction processes in cells (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book.I and II, Academic Press, San Diego, CA). The kinases can be categorized into categories of families by substrates they phosphorylate (eg, protein-tyrosine, protein-serine / threonine, lipids, etc.). Sequence motifs generally corresponding to each of these kinase families have been identified (eg, Hanks, SK, Hunter, T., FASEB J. , 9: 576-596 (1995); Knighton, et al. , Science 253: 407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70: 419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73: 585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al , EMBO J., 13: 2352-2361 (1994)).

단백질 키나제를 그의 조절 기작에 의해 특성화할 수 있다. 이러한 기작에는 예를 들어, 자동인산화, 다른 키나제에 의한 인산 전달 반응, 단백질-단백질 상호작용, 단백질-지질 상호작용, 및 단백질-폴리뉴클레오타이드 상호작용이 포함된다. 개별적인 단백질 키나제를 하나 이상의 기작에 의해 조절할 수 있다.Protein kinases can be characterized by their regulatory mechanisms. Such mechanisms include, for example, autophosphorylation, phosphate transfer reactions by other kinases, protein-protein interactions, protein-lipid interactions, and protein-polynucleotide interactions. Individual protein kinases can be regulated by one or more mechanisms.

키나제는 포스페이트 그룹을 표적 단백질에 가함으로써, 다수의 상이한 세포 과정들, 예를 들어 비 제한적으로, 증식(proliferation), 분화(differentiation), 세포사멸(apoptosis), 운동성(motility), 전사(transcription), 번역(translation) 및 다른 신호전달 과정들을 조절한다. 이러한 인산화 사건들은 표적 단백질 생물 작용을 조절 또는 조정할 수 있는 분자 온/오프 스위치로(molecular on/off switches)서 작용한다. 표적 단백질의 인산화는 다양한 세포 외 신호들(호르몬, 신경전달물질, 성장 및 분화 인자 등), 세포 주기 사건(cell cycle events), 환경 또는 영양 자극 등에 반응하여 일어난다. 적합한 단백질 키나제는 예를 들어 대사 효소, 조절 단백질, 수용체, 세포골격 단백질, 이온 채널 또는 펌프, 또는 전사 인자를 활성화 또는 불활성화(직접 또는 간접적으로)시키는 신호 전달 경로에 작용한다. 단백질 인산화의 불완전한 조절로 인한 조절되지 않은 신호전달은 다수의 질병들, 예를 들어 염증, 암, 알러지/천식, 면역계 질병 및 이상, 중추 신경계 질병 및 이상, 및 혈관형성에 관련되어 있다.Kinases can be applied to a target protein by adding a phosphate group to a number of different cellular processes, such as but not limited to proliferation, differentiation, apoptosis, motility, transcription. Regulates translation, and other signaling processes. These phosphorylation events act as molecular on / off switches that can regulate or regulate target protein bioactivity. Phosphorylation of target proteins occurs in response to various extracellular signals (hormones, neurotransmitters, growth and differentiation factors, etc.), cell cycle events, environmental or nutritional stimuli, and the like. Suitable protein kinases, for example, act on signal transduction pathways that activate or inactivate (directly or indirectly) metabolic enzymes, regulatory proteins, receptors, cytoskeleton proteins, ion channels or pumps, or transcription factors. Unregulated signaling due to incomplete regulation of protein phosphorylation is associated with a number of diseases such as inflammation, cancer, allergy / asthma, immune system diseases and disorders, central nervous system diseases and disorders, and angiogenesis.

사이클린 의존성 키나제Cyclin dependent kinases

진핵 세포의 세포 분열의 과정은 대체로 G1, S, G2 및 M이라 지칭되는 일련의 서열 시기(sequential phases)들로 분류될 수 있다. 상기 세포 주기의 다양한 시기들을 통한 정확한 진행은, 사이클린 의존성 키나제(cdk)로서 공지된 단백질 패밀리 및 사이클린이라 칭하는 다양한 세트의 그의 동종 단백질 파트너(cognate protein partner)의 공간 및 시간적 조절에 결정적으로 의존하는 것으로 나타났다. cdk는 서열 의존성 환경(sequence dependent context)과 관련하여 다양한 폴리펩타이드의 인산화에서 기질로서 ATP를 사용할 수 있는 cdc2(또한 cdk1으로도 공지됨) 상동 세린-트레오닌 키나제 단백질(homologous serine-threonine kinase proteins )이다. 사이클린은 대략 100 개의 아미노산을 함유하는, "사이클린 박스(cyclin box)"라 칭하는 상동성 영역(특정한 cdk 파트너 단백질에 결합하고 이에 대한 선택성을 한정하는데 사용된다)을 특징으로 하는 단백질 패밀리이다.The process of cell division of eukaryotic cells can be classified into a series of sequential phases, generally referred to as G1, S, G2 and M. Accurate progression through the various phases of the cell cycle is critically dependent on the spatial and temporal regulation of the protein family known as cyclin dependent kinases (cdk) and their cognate protein partners in a diverse set of cyclins called cyclins. appear. cdk is a cdc2 (also known as cdk1) homologous serine-threonine kinase proteins that can use ATP as a substrate in the phosphorylation of various polypeptides in relation to a sequence dependent context. . Cyclin is a family of proteins characterized by a homology region called a "cyclin box" containing approximately 100 amino acids (used to bind to and limit selectivity for a particular cdk partner protein).

세포 주기 전체를 통한 다양한 cdk 및 사이클린의 발현 수준, 분해 속도 및 활성화 수준의 조절은 일련의 cdk/사이클린 복합체(상기 cdk는 효소적인 활성을 가진다)의 주기적인 형성을 도출한다. 이러한 복합체의 형성은 분리된 세포 주기 체크포인트의 통과 경로를 조절하고, 따라서 세포분열의 과정을 계속할 수 있게 한다. 소정의 세포 주기 체크포인트에서 불가결한 생화학적 기준의 충족 실패, 즉 필요한 cdk/사이클린 복합체의 형성 실패는 세포 주기 정지 및/또는 세포사멸(cell cycle arrest and/or cellular apoptosis)을 야기시킬 수 있다. 암에서 나타나는 바와 같은 이상 세포 증식은 종종 정확한 세포 주기 조절의 상실에 기인할 수 있 다. 따라서 cdk 효소 활성의 억제는 비정상적으로 분열하는 세포가 그의 분열을 멈추게 하고/하거나 상기 세포를 죽일 수 있는 수단을 제공한다. cdk, 및 cdk 복합체의 다양성, 및 세포 주기 조정에서 그의 결정적인 역할은, 정의된 생화학적 원리에 근거하여 선택된 광범위한 잠재적인 치료학적 표적을 제공한다.Regulation of the expression levels, degradation rates and activation levels of various cdk and cyclins throughout the cell cycle leads to the periodic formation of a series of cdk / cycline complexes, where cdk has enzymatic activity. The formation of such complexes regulates the passage of pathways of isolated cell cycle checkpoints, thus allowing the process of cell division to continue. Failure to meet indispensable biochemical criteria at certain cell cycle checkpoints, that is, failure to form the required cdk / cycline complexes, can lead to cell cycle arrest and / or cellular apoptosis. Aberrant cell proliferation as seen in cancer can often be due to a loss of accurate cell cycle regulation. Inhibition of cdk enzyme activity thus provides a means by which abnormally dividing cells can stop their division and / or kill the cells. The diversity of cdk, and the cdk complex, and its critical role in cell cycle regulation, provide a wide range of potential therapeutic targets selected based on defined biochemical principles.

세포 주기의 G1 기에서 S 기로의 진행은 주로 D 및 E 유형 사이클린의 구성원들과의 연합을 통해 cdk2, cdk3, cdk4 및 cdk6에 의해 조절된다. 상기 D-유형 사이클린은 G1 제한 점(G1 restriction point) 이상을 통과할 수 있게 하는데 도움이 되는 것으로 보이고, cdk2/사이클린 E 복합체는 G1에서 S 기로의 이행에 열쇠가 된다. 후속의 S 기를 통해 G2로 들어가는 진행은 cdk2/사이클린 A 복합체를 필요로 하는 것으로 여겨진다. 유사분열(mitosis), 및 이를 촉발시키는 G2에서 M 기로의 이행은 cdk1과 A 및 B 유형 사이클린과의 복합체에 의해 조절된다.Progression from the G1 phase to the S phase of the cell cycle is regulated mainly by cdk2, cdk3, cdk4 and cdk6 through association with members of D and E type cyclins. The D-type cyclin appears to be able to help pass above the G1 restriction point, and the cdk2 / cyclin E complex is key to the transition from G1 to S groups. Progression to subsequent G2 through the S group is believed to require the cdk2 / cyclin A complex. Mitosis and the transition from G2 to M groups that trigger it are regulated by a complex of cdk1 with A and B type cyclins.

G1 기 동안 망막모세포종 단백질(Retinoblastoma protein, Rb) 및 관련된 포켓 단백질(pocket proteins), 예를 들어 p130은 cdk(2, 4 & 6)/사이클린 복합체의 기질이다. G1을 통한 진행은 cdk(4/6)/사이클린-D 복합체에 의한 p130 및 Rb의, 과인산화(Hyperphosphorylation) 및 따라서 불활성화에 의해 부분적으로 촉진된다. Rb 및 p130의 과인산화는 전사 인자, 예를 들어 E2F의 방출을 일으키며, 따라서 G1을 통한 진행 및 S-기로의 진입에 필요한 유전자, 예를 들어 사이클린 E에 대한 유전자를 발현시킨다. 사이클린 E의 발현은 cdk2/사이클린 E복합체의 형성을 촉진시키며, 상기 복합체는 Rb의 추가적인 인산화를 통해 E2F 수준을 증폭시키거나 또는 유지시킨다. 상기 cdk2/사이클린 E복합체는 또한 DNA 복제에 필요한 다른 단 백질, 예를 들어 NPAT(히스톤 생합성에 관련되었다)를 인산화한다. G1 진행 및 G1/S 이행은 또한, cdk2/사이클린 E경로로 들어가는, 미토젠 자극된 Myc 경로(mitogen stimulated Myc pathway)를 통해 조절된다. cdk2는 또한 p21 수준의 p53 조절을 통해 p53 매개된 DNA 손상 반응 경로(p53 mediated DNA damage response pathway)에 관련된다. p21은 cdk2/사이클린 E의 단백질 억제제이며 따라서 G1/S 이행을 차단 또는 지연시킬 수 있다. 따라서 상기 cdk2/사이클린 E 복합체는 Rb, Myc 및 p53 경로로부터의 생화학적 자극이 어느 정도 통합된 지점을 나타낼 수 있다. 따라서 cdk2 및/또는 cdk2/사이클린 E 복합체는, 비정상적으로 분열하는 세포에서 세포 주기의 정지 또는 회복 조절측면에서 디자인되는 치료학상의 좋은 표적을 대표한다.Retinoblastoma protein (Rb) and related pocket proteins, such as p130, are the substrates of the cdk (2, 4 & 6) / cycline complex during the G1 phase. Progression through G1 is partially facilitated by hyperphosphorylation and thus inactivation of p130 and Rb by the cdk (4/6) / cyclin-D complex. Hyperphosphorylation of Rb and p130 results in the release of transcription factors, for example E2F, thus expressing genes necessary for progression through G1 and entry into the S-group, for example, genes for cyclin E. Expression of cyclin E promotes the formation of the cdk2 / cyclin E complex, which complex amplifies or maintains E2F levels through additional phosphorylation of Rb. The cdk2 / cyclin E complex also phosphorylates other proteins required for DNA replication, such as NPAT (related to histone biosynthesis). G1 progression and G1 / S transition are also regulated via the mitogen stimulated Myc pathway, which enters the cdk2 / cyclin E pathway. cdk2 is also involved in the p53 mediated DNA damage response pathway through p53 regulation of p53 levels. p21 is a protein inhibitor of cdk2 / cyclin E and thus can block or delay G1 / S transition. Thus, the cdk2 / cyclin E complex may represent a point where some degree of biochemical stimulation from the Rb, Myc and p53 pathways is integrated. Thus, the cdk2 and / or cdk2 / cyclin E complexes represent a good therapeutic target that is designed in terms of regulating the arrest or recovery of the cell cycle in abnormally dividing cells.

세포 주기에서 cdk3의 정확한 역할은 분명하지 않다. 아직 동종 사이클린 파트너이 동정되지 않았지만, cdk3의 우세한 음성 형태가 G1에서 세포를 지연시켰고, 따라서 이는 cdk3이 G1/S 이행의 조절에 어떤 역할을 함을 암시한다.The exact role of cdk3 in the cell cycle is not clear. Although no homologous cyclin partners have been identified, the predominantly negative form of cdk3 delayed cells in G1, thus suggesting that cdk3 plays a role in the regulation of G1 / S transition.

대부분의 cdk들이 세포 주기의 조절에 연루되어 왔지만, 상기 cdk 패밀리의 특정한 구성원들이 다른 생화학적 과정들에 관여한다는 증거가 존재한다. 이는 올바른 신경 발생에 필요하고, 다수의 신경 단백질, 예를 들어 Tau, NUDE-1, 시냅신 1(synapsin1), DARPP32 및 Munc18/Syntaxin 1A 복합체의 인산화에 관련되어 온 cdk5에 의해 예시된다. 신경 단위의 cdk5는 통상적으로 p35/p39 단백질에 결합함으로써 활성화된다. 그러나, cdk5 활성은 p35의 불완전된 버전(truncated version)인 p25의 결합에 의해 조절 해제될 수 있다. p35의 p25로의 전환, 및 cdk5 활성의 후속적인 조절 해제는 허혈(ischemia), 독성자극(excitotoxicity) 및 β-아밀로이드 펩타이드(b-amyloid peptide)에 의해 유발될 수 있다. 결과적으로 p25는, 알쯔하이머병같은 신경퇴행성 질병의 발병 기전에 관련되어 왔으며, 따라서 이러한 질병에 대한 치료상의 표적으로서 중요하다.Although most cdk have been implicated in the regulation of the cell cycle, there is evidence that certain members of the cdk family are involved in other biochemical processes. This is exemplified by cdk5, which is required for correct neurogenesis and has been involved in phosphorylation of a number of neuronal proteins such as Tau, NUDE-1, synapsin1, DARPP32 and Munc18 / Syntaxin 1A complexes. The cdk5 of the nerve unit is typically activated by binding to the p35 / p39 protein. However, cdk5 activity can be deregulated by the binding of p25, which is a truncated version of p35. The conversion of p35 to p25, and subsequent deregulation of cdk5 activity, can be caused by ischemia, excitotoxicity and b-amyloid peptide. As a result, p25 has been involved in the pathogenesis of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and is therefore important as a therapeutic target for these diseases.

cdk7은 cdc2 CAK 활성을 가지며 사이클린 H에 결합하는 핵 단백질(nuclear protein)이다. cdk7은 RNA 폴리머라제 II C-말단 도메인(CTD) 활성을 갖는 TFIIH 전사 복합체의 성분으로서 동정되었다. 상기는 Tat-매개된 생화학 경로를 통해, HIV-1 전사의 조절과 관련되어 있다. cdk8은 사이클린 C에 결합하며 RNA 폴리머라제 II의 CTD의 인산화와 관련되어 있다. 유사하게 cdk9/사이클린-T1 복합체(P-TEFb 복합체)는 RNA 폴리머라제 II의 신장 조절(elongation control)에 관련되어 있다. PTEF-b는 또한 사이클린 T1과의 상호작용을 통해 바이러스 트랜스활성제 Tat(viral transactivator Tat)에 의한 HIV-1 게놈의 전사를 활성화하는데 필요하다. 따라서 cdk7, cdk8, cdk9 및 P-TEFb 복합체는 항 바이러스 치료(anti-viral therapeutics)에 잠재적인 표적이다.cdk7 is a nuclear protein that has cdc2 CAK activity and binds to cyclin H. cdk7 has been identified as a component of the TFIIH transcriptional complex with RNA polymerase II C-terminal domain (CTD) activity. It is involved in the regulation of HIV-1 transcription via the Tat-mediated biochemical pathway. cdk8 binds to cyclin C and is involved in the phosphorylation of CTD of RNA polymerase II. Similarly the cdk9 / cyclin-Tl complex (P-TEFb complex) is involved in elongation control of RNA polymerase II. PTEF-b is also required to activate transcription of the HIV-1 genome by the viral transactivator Tat via interaction with cyclin T1. Thus cdk7, cdk8, cdk9 and P-TEFb complexes are potential targets for anti-viral therapeutics.

분자 수준에서 cdk/사이클린 복합체 활성의 조정는 일련의 자극 및 억제 인산화 또는 탈인산화 사건을 필요로 한다. cdk 인산화는 일군의 cdk 활성화 키나제(CAK) 및/또는 키나제, 예를 들어 wee1, Myt1 및 Mik1에 의해 수행된다. 탈인산화는 포스파타제, 예를 들어 cdc25(a&c), pp2a, 또는 KAP에 의해 수행된다.Modulation of cdk / cycline complex activity at the molecular level requires a series of stimulatory and inhibitory phosphorylation or dephosphorylation events. cdk phosphorylation is performed by a group of cdk activating kinases (CAKs) and / or kinases such as wee1, Myt1 and Mik1. Dephosphorylation is performed by phosphatase, for example cdc25 (a & c), pp2a, or KAP.

cdk/사이클린 복합체 활성을 내생 세포 단백질성 억제제(endogenous cellular proteinaceous inhibitors) 2 개의 패밀리, 즉 Kip/Cip 패밀리, 또는 INK 패밀리에 의해 추가 조절할 수 있다. 상기 INK 단백질은 cdk4 및 cdk6에 특이적으로 결합한다. p16^ink4(또한 MTS1으로도 공지됨)은, 다수의 원발 암(primary cancer)에서 변이되거나 결실되는 잠재적인 종양 억제 유전자(potential tumour suppressor gene)이다. 상기 Kip/Cip 패밀리은 p21^Cip1,Waf1, p27^Kip1 및 p57^kip2과 같은 단백질을 함유한다. 앞서 논의된 바와 같이 p21은 p53에 의해 유도되며, cdk2/사이클린(E/A) 및 cdk4/사이클린(D1/D2/D3) 복합체를 불활성화시킬 수 있다. 비전형적으로 낮은 p27 발현 수준이 유방, 결장 및 전립선암에서 관찰되었다. 역으로 충실성 종양(solid tumours)에서 사이클린 E의 과 발현은 불우한 환자 예후(prognosis)와 상관이 있는 것으로 나타났다. 사이클린 D1의 과 발현은 식도, 유방, 편평 상피세포 및 비-소 세포 폐 암종과 관련되어 있다.The cdk / cycline complex activity can be further regulated by two families of endogenous cellular proteinaceous inhibitors, the Kip / Cip family, or the INK family. The INK protein specifically binds to cdk4 and cdk6. p16 ^ink4 (also known as MTS1) is a potential tumour suppressor gene that is mutated or deleted in many primary cancers. The Kip / Cip family contains proteins such as p21 ^{Cip1, Waf1} , p27 ^Kip1 and p57 ^kip2 . As discussed above, p21 is induced by p53 and can inactivate the cdk2 / cycline (E / A) and cdk4 / cycline (D1 / D2 / D3) complexes. Atypically low p27 expression levels have been observed in breast, colon and prostate cancers. Conversely, overexpression of cyclin E in solid tumours has been shown to correlate with poor patient prognosis. Overexpression of cyclin D1 is associated with esophagus, breast, squamous epithelial and non-small cell lung carcinoma.

증식하는 세포에서 세포 주기의 조정 및 유도(co-ordinating and driving)에 있어서 cdk의 중추적인 역할, 및 이와 관련된 단백질들을 상기에 개략하였다. cdk가 핵심 역할을 하는 생화학 경로들 중 일부를 또한 개시하였다. 따라서 일반적으로 cdk, 또는 특정한 cdk를 표적으로 하는 치료제를 사용하여 암과 같은 증식성 질환을 치료하는 단일요법의 개발이 잠재적으로 대단히 바람직하다. 어쩌면 cdk 억제제를 사용하여 다른 증상들, 예를 들어 특히 바이러스 감염, 자가면역 질병 및 신경퇴행성 질병을 치료할 수 있을 가능성도 있다. cdk 표적화된 치료제들은 또한 기존의, 또는 새로운 치료제와 병행하여 치료에 사용될 때 상술한 질병들의 치료에 임상적인 이점을 제공할 수도 있다. cdk 표적화된 항암 요법(Cdk targeted anticancer therapies)은, DNA와 직접 상호작용하지 않고 따라서 2 차 종양 발생 위험성을 감소시키기 때문에, 다수의 현행 항암제에 대해 잠재적으로 이점을 가질 수 있다.The central role of cdk in co-ordinating and driving, and related proteins, in the proliferating cells is outlined above. Some of the biochemical pathways in which cdk plays a key role have also been disclosed. Thus, development of monotherapy, which generally treats cdk, or proliferative diseases such as cancer, using therapeutic agents targeting specific cdk, is potentially highly desirable. Perhaps a cdk inhibitor may be used to treat other symptoms, especially viral infections, autoimmune diseases and neurodegenerative diseases. cdk targeted therapeutics may also provide a clinical benefit to the treatment of the diseases described above when used in therapy in conjunction with existing or new therapeutic agents. Cdk targeted anticancer therapies can potentially be beneficial for many current anticancer agents because they do not interact directly with DNA and thus reduce the risk of secondary tumor development.

오로라 키나제Aurora Kinase

비교적 최근에, 유사분열의 중요한 조절인자이고, 세포 주기의 G2 및 M 기에 관련 오로라 키나제로서 공지된 새로운 세린/트레오닌 키나제 패밀리가 발견되었다.Relatively recently, new serine / threonine kinase families have been discovered that are important regulators of mitosis and are known as Aurora kinases related to the G2 and M phases of the cell cycle.

오로라 키나제의 정확한 역할은 여전히 밝혀져야 하지만, 상기 효소는 유사분열 체크포인트 조절(mitotic checkpoint control), 염색체 동력학(chromosome dynamics) 및 세포질분열(cytokinesis)에 한 역할을 한다(Adams et al., Trends Cell Biol., 11:49-54(2001)). 오로라 키나제는 간기 세포의 중심체, 양 극 방추체(bipolar spindle)의 양극, 및 유사분열 기구의 중간-체(mid-body of the mitotic apparatus) 중에 위치한다.Although the exact role of Aurora kinases still remains to be identified, the enzymes play a role in mitotic checkpoint control, chromosome dynamics and cytokinesis (Adams et al., Trends Cell Biol. , 11: 49-54 (2001). Aurora kinases are located in the center of interstitial cells, the bipolar spindle's anode, and the mid-body of the mitotic apparatus.

지금까지 오로라 키나제 패밀리의 세 구성원이 포유동물에서 발견되었다(E. A. Nigg, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2:21-32(2001)). 이들은 하기와 같다:To date, three members of the Aurora kinase family have been found in mammals (EA Nigg, Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 2: 21-32 (2001)). These are as follows:

오로라 A(또한 상기 문헌에서와 같이 오로라 2로도 지칭됨);Aurora A (also referred to as Aurora 2 as in the above documents);

오로라 B(또한 상기 문헌에서와 같이 오로라 1로도 지칭됨); 및Aurora B (also referred to as Aurora 1, as in the above documents); And

오로라 C(또한 상기 문헌에서와 같이 오로라 3으로도 지칭됨).Aurora C (also referred to as Aurora 3 as above).

상기 오로라 키나제들은 매우 상동성인 촉매 도메인을 갖지만, 이들의 N-말단 부분은 상당히 상이하다(Katayama H, Brinkley WR, Sen S.; 오로라 키나제: 세 포 형질전환 및 종양발생에서의 역할; Cancer Metastasis Rev. 2003 Dec; 22(4): 451-64).The Aurora kinases have very homologous catalytic domains, but their N-terminal portions are quite different (Katayama H, Brinkley WR, Sen S .; Aurora Kinase: Role in Cell Transformation and Tumorogenesis; Cancer Metastasis Rev 2003 Dec; 22 (4): 451-64.

상기 오로라 키나제 A 및 B의 기질들은 키네신-유사 운동 단백질(kinesin-like motor protein), 방추 기구 단백질(spindle apparatus proteins), 히스톤 H3 단백질(histone H3 protein), 동원체 단백질(kinetochore protein) 및 종양 억제인자 단백질 p53(the tumour suppressor protein p53)을 포함하는 것으로 확인되었다.The substrates of Aurora kinase A and B are kinesin-like motor protein, spindle apparatus proteins, histone H3 protein, kinetochore protein and tumor suppressor. The tumour suppressor protein p53.

오로라 A 키나제는 방추사 형성에 관여하는 것으로 여겨지며 상기 효소가 방추-관련 단백질을 인산화하는 초기 G2 시기 동안 중심체 상에 위치하게 된다(Prigent et al., Cell, 114:531-535(2003)). 문헌[Hirota et al., Cell, 114:585-598(2003)]은 오로라 A 단백질 키나제가 고갈된 세포는 유사분열에 참가할 수 없음을 밝히고 있다. 더욱 또한, 다양한 종들에서 오로라 A 유전자의 돌연변이 또는 붕괴는 유사분열 이상, 예를 들어 중심체 분리 및 성숙 결함, 방추 이상 및 염색체 분리 결함을 야기하는 것으로 밝혀졌다(Adams, 2001).Aurora A kinases are believed to be involved in spindle formation and are located on centrosomes during the initial G2 phase, in which the enzyme phosphorylates spindle-related proteins (Prigent et al., Cell, 114: 531-535 (2003)). Hirota et al., Cell, 114: 585-598 (2003) indicate that cells depleted of Aurora A protein kinase cannot participate in mitosis. Moreover, mutations or disruptions of the Aurora A gene in various species have been found to cause mitotic abnormalities such as centrosome separation and maturation defects, spindle abnormalities and chromosomal separation defects (Adams, 2001).

상기 오로라 키나제는 일반적으로는 대부분의 정상 조직(단 고도의 세포 분열이 일어나는 조직, 예를 들어 흉선 및 고환은 제외한다)에서 낮은 수준으로 발현된다. 그러나, 오로라 키나제의 상승된 수준이 많은 인간 암에서 발견되었다(Giet et al., J. Cell, Sci. 112:3591-361, (1999) 및 Katayama(2003)). 더욱 이, 오로라 A 키나제는 다수의 인간 암들에서 증폭되는 것으로 흔히 밝혀지는 염색체 20q13 영역의 지도를 만든다.The aurora kinases are generally expressed at low levels in most normal tissues (except tissues in which high cell division occurs, eg thymus and testes). However, elevated levels of aurora kinases have been found in many human cancers (Giet et al., J. Cell, Sci . 112: 3591-361, (1999) and Katayama (2003)). Moreover, Aurora A kinase maps the chromosome 20q13 region that is commonly found to be amplified in many human cancers.

따라서, 예를 들어 인간 유방암, 난소암 및 췌장암에서 상당한 오로라 A 과 발현이 검출되었다(문헌[Zhou et al., Nat. Genet. 20:189-193(1998), Tanaka et al., Cancer Res., 59:2041-2044(1999) 및 Han et al., cancer Res., 62:2890-2896(2002)] 참조).Thus, for example, significant Aurora A overexpression has been detected in human breast cancer, ovarian cancer and pancreatic cancer (Zhou et al., Nat. Genet. 20: 189-193 (1998), Tanaka et al., Cancer Res . 59: 2041-2044 (1999) and Han et al., Cancer Res ., 62: 2890-2896 (2002).

더욱이, 오로라 A 로커스(locus)(20q13)의 증폭이 결절-음성 유방암 환자(node-negative breast cancer)에 대한 불량한 예후와 상관이 있음을 보고되어있다[Isola, American Journal of Pathology 147, 905-911(1995)].Moreover, it has been reported that amplification of the Aurora A locus (20q13) correlates with poor prognosis for node-negative breast cancer [Isola, American Journal of Pathology 147, 905-911. (1995)].

오로라 A의 증폭 및/또는 과 발현은 인간 방광암에서 발견되고 오로라 A의 증폭은 염색체 이수성(aneuploidy) 및 공격적인 임상적 행동과 관련된다(Sen et al., J. Natl. Cancer Inst, 94:1320-1329(2002)).Amplification and / or overexpression of Aurora A is found in human bladder cancer and amplification of Aurora A is associated with chromosome aneuploidy and aggressive clinical behavior (Sen et al., J. Natl. Cancer Inst, 94: 1320- 1329 (2002)).

오로라 A의 상승된 발현이 결장직장암(Bischoff et al., EMBO J., 17:3052-3065(1998) 및 Takahashi et al., Jpn. J. Cancer Res., 91:1007-1014(2000)), 난소암(Gritsko et al., Clin. Cancer Res., 9:1420-1426(2003)), 및 위 종양(Sakakura et al., British Journal of Cancer, 84:824-831(2001))의 50% 이상에서 검출되었다.Elevated expression of Aurora A is associated with colorectal cancer (Bischoff et al., EMBO J. , 17: 3052-3065 (1998) and Takahashi et al., Jpn. J. Cancer Res ., 91: 1007-1014 (2000)) 50 of ovarian cancer (Gritsko et al., Clin. Cancer Res ., 9: 1420-1426 (2003)), and gastric tumors (Sakakura et al., British Journal of Cancer, 84: 824-831 (2001)). More than% was detected.

문헌[Tanaka et al., Cancer Research, 59:2041-2044(1999)]은 유방의 침윤성 관 선암종의 94%에서 오로라 A의 과 발현에 대한 증거를 밝혔다.Tanaka et al., Cancer Research, 59: 2041-2044 (1999) provided evidence for overexpression of Aurora A in 94% of breast invasive vascular adenocarcinomas.

높은 수준의 오로라 A 키나제는 또한 신장, 경부, 신경모세포종, 흑색종, 림프종, 췌장 및 전립선 종양 세포주에서도 발견되었다(Bischoff et al., (1998), EMBO J., 17:3052-3065(1998); Kimura et al., J. Biol. Chem., 274:7334- 7340(1999); Zhou et al., Nature Genetics, 20: 189-193(1998); Li et al., Clin Cancer Res. 9(3): 991-7(2003)).High levels of Aurora A kinase have also been found in kidney, cervical, neuroblastoma, melanoma, lymphoma, pancreatic and prostate tumor cell lines (Bischoff et al., (1998), EMBO J., 17: 3052-3065 (1998) ; Kimura et al., J. Biol. Chem., 274: 7334-7340 (1999); Zhou et al., Nature Genetics, 20: 189-193 (1998); Li et al., Clin Cancer Res. 9 ( 3): 991-7 (2003).

오로라 B는 다수의 인간 종양 세포 주, 예를 들어 백혈병 세포에서 고도로 발현된다(Katayama et al., Gene 244:1-7). 상기 효소의 수준은 원발성 결장직장 암에서 듀크 시기의 함수(function of Duke's stage)로서 증가한다(Katayama et al., J. Natl Cancer Inst., 91:1160-1162(1999)).Aurora B is highly expressed in many human tumor cell lines, for example leukemia cells (Katayama et al., Gene 244: 1-7). The level of the enzyme increases as a function of Duke's stage in primary colorectal cancer (Katayama et al., J. Natl Cancer Inst., 91: 1160-1162 (1999)).

높은 수준의 오로라-3(오로라-C)은 다수의 종양 세포 주에서 검출되었지만, 상기 키나제는 정상 조직 중의 생식 세포로 국한되는 경향이 있다(Kimura et al., Journal of Biological Chemistry, 274:7334-7340(1999)). 결장직장암의 약 50%에서 오로라-3의 과 발현이 또한 문헌[Takahashi et al., Jpn J. Cancer Res. 91:1007-1014(2001)]에 보고되었다.High levels of Aurora-3 (Aurora-C) have been detected in many tumor cell lines, but the kinases tend to be localized to germ cells in normal tissues (Kimura et al., Journal of Biological Chemistry , 274: 7334- 7340 (1999). Overexpression of Aurora-3 in about 50% of colorectal cancers is also described in Takahashi et al., Jpn J. Cancer Res. 91: 1007-1014 (2001).

증식성 질환에서의 오로라 키나제의 역할에 대한 다른 보고들을 여러 문헌[Bischoff et al., Trends in Cell Biology 9:454-459(1999); Giet et al. Journal of Cell Science, 112:3591-3601(1999) 및 Dutertre, et al., Oncogene, 21:6175-6183(2002)]에서 찾을 수 있다.Other reports on the role of aurora kinases in proliferative diseases have been described in Bischoff et al., Trends in Cell Biology 9: 454-459 (1999); Giet et al. Journal of Cell Science , 112: 3591-3601 (1999) and Dutertre, et al., Oncogene , 21: 6175-6183 (2002).

로이스(Royce) 등은 오로라 2 유전자 (STK15 또는 BTAK로서도 공지됨)의 발현이 원발성 유방 종양의 약 1/4에서 주목되고있음을 보고한다(Royce ME, Xia W, Sahin AA, Katayama H, Johnston DA, Hortobagyi G, Sen S, Hung MC; 원발성 유방 종양에서 STK15/오로라-A 발현은 핵 등급(nuclear grade)과는 관련이 있지만 예후와는 관련이 없다; Cancer. 2004 Jan 1; 100(1): 12-9).Royce et al. Report that expression of the Aurora 2 gene (also known as STK15 or BTAK) is noted in about one quarter of primary breast tumors (Royce ME, Xia W, Sahin AA, Katayama H, Johnston DA). , Hortobagyi G, Sen S, Hung MC; STK15 / Aurora-A expression in primary breast tumors is related to nuclear grade but not to prognosis; Cancer. 2004 Jan 1; 100 (1): 12-9).

자궁내막 암종(EC)은 2 가지 유형 이상의 암을 포함한다, 즉 자궁내막양 암종(EEC)은 에스트로겐-관련 종양으로, 흔히 정배수체이며 양호한 예후를 갖는다. 비자궁내막양 암종(NEEC; 묽고 투명한 세포 형태)은 에스트로겐과 관련이 없으며, 흔히 이수체이고 임상적으로 공격적이다. 또한 오로라는 NEEC의 55.5%에서 증폭되었으나 임의의 EEC에서는 증폭되지 않은 것으로 나타났다(P ≤ 0.001)(Moreno-Bueno G, Sanchez-Estevez C, Cassia R, Rodriguez-Perales S, Diaz-Uriarte R, Dominguez O, Hardisson D, Andujar M, Prat J, Matias-Guiu X, Cigudosa JC, Palacios J. Cancer Res. 2003 Sep 15; 63(18): 5697-702).Endometrial carcinoma (EC) includes two or more types of cancer, ie endometrial carcinoma (EEC) is an estrogen-related tumor, often euploid and has a good prognosis. Non-endometrial carcinoma (NEEC; thin, transparent cell form) is not associated with estrogen, and is often dimer and clinically aggressive. Aurora was also amplified in 55.5% of NEEC but not in any EEC (P ≤ 0.001) (Moreno-Bueno G, Sanchez-Estevez C, Cassia R, Rodriguez-Perales S, Diaz-Uriarte R, Dominguez O , Hardisson D, Andujar M, Prat J, Matias-Guiu X, Cigudosa JC, Palacios J. Cancer Res. 2003 Sep 15; 63 (18): 5697-702).

문헌[Reichardt et al, Oncol Rep. 2003 Sep-Oct; 10(5):1275-9]은 신경교종에서 오로라 증폭에 대한 연구를 위한 PCR에 의한 정량적인 DNA 분석이, 상이한 WHO 등급(1 x 등급 II, 1 x 등급 III, 3 x 등급 IV)의 16 개 종양 중 5 개(31%)가 오로라 2 유전자의 DNA 증폭을 보인 것으로 나타났음을 보고하였다. 상기 오로라 2 유전자의 증폭이, 종양 발생의 유전적 경로에서 djEJs 역할을 하는 인간 신경교종에서 무작위적이지 않은 유전자 변경일 수 있음을 가정하였다.Reichardt et al, Oncol Rep. 2003 Sep-Oct; 10 (5): 1275-9] is a quantitative DNA analysis by PCR for the study of aurora amplification in glioma. Five of the dog tumors (31%) reported DNA amplification of the Aurora 2 gene. It was hypothesized that the amplification of the Aurora 2 gene could be a non-random gene alteration in human glioma, which plays a role of djEJs in the genetic pathway of tumor development.

문헌[Hamada et al., Br. J. Haematol. 2003 May; 121(3):439-47]의 결과는 또한 오로라 2가 질병 활성뿐만 아니라 비-호지킨 림프종의 종양 발생을 가리키는데 유효한 후보임을 시사한다. 상기 유전자의 기능을 제한하여 일어나는 종양 세포 성장의 지연은 비-호지킨 림프종에 대한 치료학적 접근일 수 있다.Hamada et al., Br. J. Haematol. 2003 May; 121 (3): 439-47] also suggests that Aurora 2 is a valid candidate for indicating tumor activity of non-Hodgkin's lymphoma as well as disease activity. Delays in tumor cell growth resulting from limiting the function of the gene may be a therapeutic approach for non-Hodgkin's lymphoma.

문헌[Gritsko et al., Clin Cancer Res. 2003 Apr;9(4):1420-6]의 연구에서 오로라 A의 단백질 수준 및 키나제 활성을 원발성 난소 종양 환자 92 명에게서 검 사하였다. 생체 외(in vitro) 키나제 분석은 44 건의 사례(48%)에서 상승된 오로라 A 키나제 활성을 밝혔다. 증가된 오로라 A 단백질 수준은 52 개(57%)의 시편에서 검출되었다. 오로라 A의 높은 단백질 수준은 상승된 키나제 활성과 잘 관련었다.Gritsko et al., Clin Cancer Res. 2003 Apr; 9 (4): 1420-6], protein levels and kinase activity of Aurora A were examined in 92 patients with primary ovarian tumors. In vitro kinase assay revealed elevated Aurora A kinase activity in 44 cases (48%). Increased Aurora A protein levels were detected in 52 (57%) specimens. The high protein levels of Aurora A were well correlated with elevated kinase activity.

문헌[Li et al., Clin. Cancer Res. 2003 Mar;9(3):991-7]에 의해 수득된 결과는 오로라 A가 췌장 종양 및 암종 세포 주에서 과 발현됨을 보였으며 오로라 A의 과 발현이 췌장암 발생에 어떤 역할을 할 수도 있음을 암시한다.Li et al., Clin. Cancer Res. 2003 Mar; 9 (3): 991-7] showed that Aurora A was overexpressed in pancreatic tumor and carcinoma cell lines, and that overexpression of Aurora A may play a role in pancreatic cancer development. do.

유사하게, 오로라 A 유전자 증폭 및 상기 유전자가 암호화하는 관련된 유사분열 키나제의 증가된 발현은 인간 방광암에서 이수성 및 공격적 임상 행동과 관련이 있는 것으로 나타났다(J. Natl. Cancer Inst. 2002 Sep 4; 94(17):1320-9).Similarly, Aurora A gene amplification and increased expression of related mitotic kinases encoded by the gene have been shown to be associated with aneuploid and aggressive clinical behavior in human bladder cancer ( J. Natl. Cancer Inst . 2002 Sep 4; 94 ( 17): 1320-9).

여러 그룹에 의한 조사(Dutertre S, Prigent C., 오로라 A 과발현은 미세소관-동원체 결합 체크포인트(microtubule-kinetochore attachment checkpoint)에 오버라이드(override)를 유발한다; Mol. Interv. 2003 May; 3(3):127-30 및 Anand S, Penrhyn-Lowe S, Venkitaraman AR., 오로라 A 증폭은 유사분열 방추 조립체 체크포인트(mitotic spindle assembly checkpoint)를 오버라이드로 하여 탁솔(Taxol)에 대한 내성을 유도한다, Cancer Cell. 2003 Jan; 3(1):51-62)는 오로라 키나제 활성의 과 발현이 일부 현행 암 요법들에 대한 내성과 관련됨을 시사한다. 예를 들어 마우스 배아 섬유아세포(mouse embryo fibroblasts )에서 오로라 A의 과 발현은 탁산 유도체(taxane derivatives)의 세포독성 효과에 대한 상기 세포의 민감성을 감소시킬 수 있다. 따라서 오로라 키나제 억제제는 기존의 요법에 대해 내성을 나 타낸 환자들에서 특별한 용도를 찾을 수 있다.Investigations by various groups (Dutertre S, Prigent C., Aurora A overexpression cause overrides in microtubule-kinetochore attachment checkpoints; Mol. Interv. 2003 May; 3 (3) ): 127-30 and Anand S, Penrhyn-Lowe S, Venkitaraman AR., Aurora A amplification induces resistance to Taxol by overriding mitotic spindle assembly checkpoints, Cancer Cell . 2003 Jan; 3 (1): 51-62) suggest that overexpression of aurora kinase activity is associated with resistance to some current cancer therapies. For example, overexpression of Aurora A in mouse embryo fibroblasts can reduce the cell's sensitivity to the cytotoxic effects of taxane derivatives. Thus, aurora kinase inhibitors may find special use in patients who have been resistant to conventional therapies.

지금까지 수행된 연구를 토대로, 오로라 키나제, 특히 오로라 키나제 A 및 오로라 키나제 B의 억제가 종양 발생을 정지시키는 유효 수단을 입증할 것이라 예상된다.Based on the research conducted so far, it is expected that the inhibition of Aurora kinases, in particular Aurora Kinase A and Aurora Kinase B, will prove an effective means to stop tumor development.

문헌[Harrington et al., Nat Med. 2004 Mar; 10(3):262-7]에는 오로라 키나제의 억제제가 종양 성장을 억제하고, 생체 내(in vivo)에서 종양 축소(tumour regression)을 유도함이 설명되어 있다. 상기 연구에서, 오로라 키나제 억제제는 암 세포 증식을 차단하며, 또한 백혈병, 결장직장 및 유방 세포주를 포함한 일정 범위의 암 세포주에서 세포사를 촉발시켰다.Harrington et al., Nat Med. 2004 Mar; 10 (3): 262-7 describes that inhibitors of aurora kinases inhibit tumor growth and induce tumor regression in vivo. In this study, aurora kinase inhibitors blocked cancer cell proliferation and also triggered cell death in a range of cancer cell lines, including leukemia, colorectal and breast cell lines.

특별히 오로라 억제제가 적용될 수 있는 암으로는 유방, 방광, 결장직장, 췌장, 난소, 비-호지킨 림프종, 신경교종 및 비 자궁내막양 자궁내막 암종이 있다.Cancers to which Aurora inhibitors may be specifically applied include breast, bladder, colorectal, pancreas, ovary, non-Hodgkin's lymphoma, glioma and non-endometrial endometrial carcinoma.

글리코겐 신타제 키나제Glycogen Synthase Kinase

글리코겐 신타제 키나제-3(GSK3)은 인간에서 2 개의 편재하여 발현되는 동형(isoform)으로서 발생하는 세린-트레오닌 키나제이다. GSK3은 배아 발생, 단백질 합성, 세포 증식, 세포 분화, 미소관 동력학, 세포 운동성 및 세포사멸에 어떤 역할을 하는 것으로서 관련되어 있다. 이처럼 GSK3은 질병 상태, 예를 들어 당뇨병, 암, 알쯔하이머 병, 발작, 간질, 모터 신경세포 질병 및/또는 두부 트라우마의 진행에 관련되어 왔다. GSK3은 패밀리발생학적으로 사이클린 의존성 키나제(CDK)와 가장 밀접하게 관련된다.Glycogen synthase kinase-3 (GSK3) is a serine-threonine kinase that occurs as two ubiquitous expressed isoforms in humans. GSK3 has been implicated as playing a role in embryonic development, protein synthesis, cell proliferation, cell differentiation, microtubule kinetics, cell motility and apoptosis. As such GSK3 has been involved in the progression of disease states such as diabetes, cancer, Alzheimer's disease, seizures, epilepsy, motor neuron disease and / or head trauma. GSK3 is most closely associated with cyclin dependent kinase (CDK) in family development.

GSK3에 의해 인식되는 일치 펩타이드 기질 서열(consensus peptide substrate sequence)은 (Ser/Thr)-X-X-X-(pSer/pThr)이며, 이때 X는 임의의 아미노산((n+1), (n+2), (n+3) 위치에서)이고 pSer 및 pThr은 각각 포스포-세린 및 포스포-트레오닌(n+4)이다. GSK3은, (n) 위치에서, 첫 번째 세린 또는 트레오닌을 인산화한다. (n+4) 위치의 포스포-세린 또는 포스포-트레오닌은 최대 기질 전환(maximal substrate turnover)을 제공하도록 GSK3을 시동하는데 필요한 것으로 보인다. Ser21에서 GSK3α, 또는 Ser9에서 GSK3β의 인산화는 GSK3의 억제를 유도한다. 돌연변이 및 펩타이드 경쟁 연구는 GSK3의 인산화된 N-말단이 자가억제 기전을 통해 포스포-펩타이드 기질(S/TXXXpS/pT)과 경쟁할 수 있는 모델을 도출시켰다. GSK3α 및 GSKβ가 각각 티로신 279 및 216의 인산화에 의해 미묘하게 조절될 수 있음을 시사하는 데이터가 또한 존재한다. 이들 잔기의 Phe로의 돌연변이는 생체 내 키나제 활성을 감소시켰다. GSK3β의 X-선 결정학적 구조(X-ray crystallographic structure)는 GSK3 활성화 및 조절의 모든 태양을 명백히 하는데 일조하였다.The consensus peptide substrate sequence recognized by GSK3 is (Ser / Thr) -XXX- (pSer / pThr), where X is any amino acid ((n + 1), (n + 2), (n + 3) position) and pSer and pThr are phospho-serine and phospho-threonine (n + 4), respectively. GSK3 phosphorylates the first serine or threonine at the (n) position. Phospho-serine or phospho-threonine at the (n + 4) position appears to be necessary to start up GSK3 to provide maximum substrate turnover. Phosphorylation of GSK3α at Ser21 or GSK3β at Ser9 leads to inhibition of GSK3. Mutation and peptide competition studies have led to models in which the phosphorylated N-terminus of GSK3 can compete with the phospho-peptide substrate (S / TXXXpS / pT) via a self-suppressive mechanism. There is also data suggesting that GSK3α and GSKβ can be slightly regulated by phosphorylation of tyrosine 279 and 216, respectively. Mutation of these residues into Phe reduced kinase activity in vivo. The X-ray crystallographic structure of GSK3β helped to clarify all aspects of GSK3 activation and regulation.

GSK3은 포유동물 인슐린 반응 경로의 일부를 형성하며, 인산화할 수 있고, 이에 의해 글리코겐 신타제를 불활성화한다. 따라서 GSK3의 억제를 통한 글리코겐 신타제 활성의 상향 조절, 및 이에 의한 글리코겐 합성은 유형 II, 또는 비-인슐린-의존성 당뇨병(NIDDM)(신체조직이 인슐린 자극에 내성으로 되는 증상)과 싸우는 잠재적인 수단으로 간주되었다. 간, 지방 또는 근육 조직에서 세포 인슐린 반응(cellular insulin response)은 세포 외 인슐린 수용체(extracellular insulin receptor)에 대한 인슐린 결합에 의해 촉발된다. 상기는 인슐린 수용체 기질 (IRS) 단백질의 인산화를 일으키고 이어서 원형질막(plasma membrane)으로의 동원(recruitment)을 야기한다. 상기 IRS 단백질의 추가적인 인산화는 포스포이노시티드-3-키나제(phosphoinositide-3 kinase, PI3K)의 원형질막으로의 동원을 개시시키고, 상기 원형질막에서 상기는 제 2 전령(second messenger)인 포스파티딜이노시틸 3,4,5-트리포스페이트(phosphatidylinosityl 3,4,5-trisphosphate, PIP3)를 유리시킬 수 있다. 이는 3-포스포이노시티드-의존성 단백질 키나제 1(PDK1) 및 단백질 키나제 B(PKB 또는 Akt)의 상기 막으로의 동시-국소화(co-localisation)를 촉진시키며, 상기 에서 PDK1은 PKB를 활성화시킨다. PKB는 각각 Ser9 또는 ser21의 인산화를 통해, GSK3α 및/또는 GSKβ를 인산화시키고, 이에 의해 이들을 억제할 수 있다. 이어서 GSK3의 억제는 글리코겐 신타제 활성의 상향조절을 촉발시킨다. 따라서 GSK3을 억제할 수 있는 치료제는 인슐린 자극시 나타나는 것과 유사한 세포 반응들을 유도할 수 있다. GSK3의 추가적인 생체 내 기질은 진핵 단백질 합성 개시 인자 2B(eukaryotic protein synthesis initiation factor 2B, eIF2B)이다. eIF2B는 인산화를 통해 불활성화되며 따라서 단백질 생합성을 억제할 수 있다. 예를 들어 "라파마이신(rapamycin)의 포유동물 표적" 단백질(mTOR)의 불활성화에 의한 GSK3의 억제는 따라서 단백질 생합성을 상향조절할 수 있다. 최종적으로 미토젠 활성화된 단백질 키나제 활성화된 단백질 키나제 1(MAPKAP-K1 또는 RSK)과 같은 키나제에 의한 GSK3의 인산화를 통한 미토젠 활성화된 단백질 키나제(MAPK) 경로를 통해 GSK3 활성을 조절하는 일부의 증거들이 존재한다. 이러한 데이터는 GSK3 활성을 유사분열촉진성, 인슐린 및/또는 아미노산 자극에 의해 조절될 수 있 음을 암시한다.GSK3 forms part of the mammalian insulin response pathway and is capable of phosphorylation, thereby inactivating glycogen synthase. Thus upregulation of glycogen synthase activity through inhibition of GSK3, and thereby glycogen synthesis, is a potential means of combating type II, or non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM), a condition in which the body becomes resistant to insulin stimulation. Was considered. The cellular insulin response in liver, adipose or muscle tissue is triggered by insulin binding to extracellular insulin receptors. This results in phosphorylation of the insulin receptor substrate (IRS) protein followed by recruitment to the plasma membrane. Further phosphorylation of the IRS protein initiates the recruitment of phosphoinositide-3 kinase (PI3K) to the plasma membrane, where it is the second messenger, phosphatidylinositol 3 , 4,5-triphosphate (phosphatidylinosityl 3,4,5-trisphosphate, PIP3) may be liberated. This promotes co-localisation of 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 (PDK1) and protein kinase B (PKB or Akt) into the membrane, where PDK1 activates PKB. PKB can phosphorylate GSK3α and / or GSKβ through phosphorylation of Ser9 or ser21, respectively, thereby inhibiting them. Inhibition of GSK3 then triggers upregulation of glycogen synthase activity. Thus, a therapeutic agent that can inhibit GSK3 can induce cellular responses similar to those seen upon insulin stimulation. An additional in vivo substrate of GSK3 is eukaryotic protein synthesis initiation factor 2B (eIF2B). eIF2B is inactivated through phosphorylation and thus can inhibit protein biosynthesis. Inhibition of GSK3, for example by inactivation of the "mammalian target of rapamycin" protein (mTOR), may thus upregulate protein biosynthesis. Some evidence that modulates GSK3 activity through the mitogen activated protein kinase (MAPK) pathway through phosphorylation of GSK3 by kinases such as mitogen activated protein kinase activated protein kinase 1 (MAPKAP-K1 or RSK). Are present. These data suggest that GSK3 activity can be modulated by mitogenicity, insulin and / or amino acid stimulation.

GSK3β가 척추동물 Wnt 신호전달 경로에 핵심 성분임이 또한 입증되었다. 상기 생화학 경로는 정상적인 배아 발생에 중요한 것으로 나타났으며, 정상 조직에서 세포 증식을 조절한다. GSK3은 Wnt 자극에 반응하여 억제된다. 이는 GSK3 기질, 예를 들어 액신(Axin), 선종성 결장 용종증(adenomatous polyposis coli, APC) 유전자 산물 및 β-카테닌(b-catenin)의 탈인산화(de-phosphorylation)를 야기할 수 있다. Wnt 경로의 비정상적 조절은 다수의 암들과 관련되어 있다. β-카테닌 및/또는 APC의 돌연변이는 결장직장암 및 기타 종양들에서 흔하다. β-카테닌은 또한 세포 부착(cell adhesion)에서 중요한 것으로 나타났다. 따라서 GSK3은 또한 세포 부착 과정을 어느 정도 조절할 수 있다. 이미 개시된 생화학 경로는 별문제로 하고, 전사 인자, 예를 들어 c-Jun, CCAAT/증강인자 결합 단백질 α(CCAAT/enhancer binding protein a, C/EBPα), c-Myc 및/또는 다른 기질, 예를 들어 활성화된 T-세포의 핵 인자(Nuclear Factor of Activated T-cells, NFATc), 열 충격 인자-1(Heat Shock Factor-1, HSF-1) 및 c-AMP 반응 요소 결합 단백질(c-AMP response element binding protein, CREB)의 인산화에서, 사이클린-D1의 인산화를 통한 세포 분열의 조절을 GSK3이 관여시키는 데이터가 또한 존재한다. GSK3은 또한, 조직 특이성(tissue specific)에도 불구하고 세포 사멸의 조절에 한 역할을 하는듯하다. 세포사멸-전 기전(pro-apoptotic mechanism)을 통해 세포 사멸을 조절함에 있어서 GSK3의 역할은 신경 세포사멸(neuronal apoptosis)이 일어날 수 있는 의학적 증상과 특히 관련이 있을 수 있다. 이러한 증상의 예로는 두부 손상 (head trauma), 발작(stroke), 간질(epilepsy), 알쯔하이머 병(Alzheimer's), 및 모터신경 질병(motor neuron diseases), 점진적인 핵상마비(progressive supranuclear palsy), 피질바닥 퇴행(corticobasal degeneration), 및 픽병(Pick's disease)이 있다. 생체 외에서 GSK3은 미세소관 관련 단백질 Tau를 과인산화시킬 수 있는 것으로 나타났다. Tau의 과인산화는 미세소관에 대한 그의 정상적인 결합을 붕괴시키고 또한 세포 내 Tau 필라멘트(intra-cellular Tau filaments)를 형성시킬 수 있다. 상기 필라멘트의 점진적인 축적은 결국 신경 장애 및 퇴행을 야기하는 것으로 여겨진다. 따라서 GSK3의 억제를 통한 Tau 인산화의 억제는 신경퇴행 효과(neurodegenerative effects)를 제한 및/또는 예방하는 수단을 제공할 수 있다.It has also been demonstrated that GSK3β is a key component in the vertebrate Wnt signaling pathway. The biochemical pathway has been shown to be important for normal embryonic development and regulates cell proliferation in normal tissues. GSK3 is inhibited in response to Wnt stimulation. This can lead to de-phosphorylation of GSK3 substrates such as Axin, adenomatous polyposis coli (APC) gene product and β-catenin. Abnormal regulation of the Wnt pathway is associated with a number of cancers. Mutations of β-catenin and / or APC are common in colorectal cancer and other tumors. β-catenin has also been shown to be important in cell adhesion. Thus GSK3 can also regulate some of the cell adhesion processes. Apart from the biochemical pathways already disclosed, transcription factors such as c-Jun, CCAAT / enhancer binding protein a (C / EBPα), c-Myc and / or other substrates, such as For example, Nuclear Factor of Activated T-cells (NFATc), Heat Shock Factor-1 (HSF-1) and c-AMP response element binding proteins (c-AMP response). In phosphorylation of element binding protein (CREB), there is also data in which GSK3 engages the regulation of cell division through phosphorylation of cyclin-D1. GSK3 also appears to play a role in the regulation of cell death despite tissue specificity. The role of GSK3 in regulating cell death through pro-apoptotic mechanisms may be particularly relevant to medical conditions in which neuronal apoptosis can occur. Examples of such symptoms include head trauma, stroke, epilepsy, Alzheimer's, motor neuron diseases, progressive supranuclear palsy, and cortical floor degeneration. (corticobasal degeneration), and Pick's disease. In vitro, GSK3 has been shown to overphosphorylate the microtubule related protein Tau. Hyperphosphorylation of Tau disrupts its normal binding to microtubules and can also form intra-cellular Tau filaments. The gradual accumulation of the filaments is believed to eventually lead to neuropathy and degeneration. Thus, inhibition of Tau phosphorylation through inhibition of GSK3 may provide a means of limiting and / or preventing neurodegenerative effects.

듀퐁(Du Pont)의 WO 02/34721에는 사이클린 의존성 키나제의 억제제로서 인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 그룹이 개시되어 있다.WO 02/34721 of Du Pont discloses a group of indeno [1,2-c] pyrazol-4-ones as inhibitors of cyclin dependent kinases.

브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Myers Squibb)의 WO 01/81348에는 사이클린 의존성 키나제 억제제로서 5-티오-, 설피닐- 및 설포닐피라졸로[3,4-b]-피리딘류의 용도가 개시되어 있다.WO 01/81348 to Bristol Myers Squibb discloses the use of 5-thio-, sulfinyl- and sulfonylpyrazolo [3,4-b] -pyridines as cyclin dependent kinase inhibitors.

또한 브리스톨 마이어스 스퀴브의 WO 00/62778에는 단백질 티로신 키나제 억제제의 그룹이 개시되어 있다.WO 00/62778 to Bristol Myers Squibb also discloses a group of protein tyrosine kinase inhibitors.

사이클라셀(Cyclacel)의 WO 01/72745A1에는 2-치환된4-헤테로아릴-피리미딘류 및 그의 제조, 상기 화합물을 함유하는 약제학 조성물, 및 사이클린-의존성 키나제(cdk)의 억제제로서 그의 용도 그리고, 따라서 암, 백혈병, 건선 등의 증식성 질환의 치료에서 그의 용도가 개시되어 있다.WO 01 / 72745A1 of Cyclacel discloses 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds, and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases (cdk) and Thus, their use is disclosed in the treatment of proliferative diseases such as cancer, leukemia, psoriasis and the like.

아구론(Agouron)의 WO 99/21845에는 사이클린-의존성 키나제(cdk), 예를 들어 CDK1, CDK2, CDK4 및 CDK6를 억제하기 위한 4-아미노티아졸 유도체가 개시되어 있다. 상기 발명은 또한 상기와 같은 화합물을 함유하는 약학 조성물의 치료 또는 예방학적 용도, 및 상기와 같은 화합물의 유효량을 투여함으로써 악성 종양(malignancies) 및 다른 질환을 치료하는 방법이 개시되어 있다.WO 99/21845 of Agouron discloses 4-aminothiazole derivatives for inhibiting cyclin-dependent kinases (cdk), for example CDK1, CDK2, CDK4 and CDK6. The invention also discloses the therapeutic or prophylactic use of pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods of treating malignancies and other diseases by administering effective amounts of such compounds.

아구론의 WO 01/53274에는 CDK 키나제 억제제로서 N-함유 헤테로사이클릭 그룹에 결합된 아미드-치환된 벤젠 고리를 포함할 수 있는 화합물 그룹이 개시되어 있다. 인다졸 화합물을 일반적으로 언급하지 않았지만, 상기 예시된 화합물들 중 하나는 메틸설파닐 그룹을 통해 피라졸로피리미딘에 결합된 인다졸 3-카복실산 아닐리드 잔기(indazole 3-carboxylic acid anilide moiety)를 포함한다.WO 01/53274 of Aguron discloses a group of compounds which can include amide-substituted benzene rings bonded to N-containing heterocyclic groups as CDK kinase inhibitors. Although generally not mentioned indazole compounds, one of the compounds exemplified above includes an indazole 3-carboxylic acid anilide moiety linked to pyrazolopyrimidine via a methylsulfanyl group. .

WO 01/98290(파마시아 앤드 업존(Pharmacia & Upjohn))에는 단백질 키나제 억제제로서 3-아미노카보닐-2-카복사미도 티오펜 유도체의 그룹이 개시되어 있다. 상기 화합물은 복합적인 단백질 키나제(multiple protein kinase) 활성을 갖는다고 한다.WO 01/98290 (Pharmacia & Upjohn) discloses a group of 3-aminocarbonyl-2-carboxamido thiophene derivatives as protein kinase inhibitors. The compound is said to have multiple protein kinase activity.

아구론의 WO 01/53268 및 WO 01/02369에는 사이클린 의존성 키나제 또는 티로신 키나제와 같은 단백질 키나제의 억제를 통해 세포 증식을 매개 또는 억제하는 화합물이 개시되어 있다. 상기 아구론 화합물은 직접, 또는 CH=CH 또는 CH=N 그룹을 통해 인다졸 고리의 3 번 위치에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 갖는다.WO 01/53268 and WO 01/02369 of Aguron disclose compounds that mediate or inhibit cell proliferation through inhibition of protein kinases such as cyclin dependent kinases or tyrosine kinases. The aguron compound has an aryl or heteroaryl ring bonded to position 3 of the indazole ring either directly or through a CH═CH or CH═N group.

WO 00/39108 및 WO 02/00651(모두 듀퐁 파마슈티칼스(Du Pont Pharmaceuticals)에 속한다)에는 트립신 유사 세린 프로테아제 효소(trypsin-like serine protease enzymes), 특히 인자 Xa(factor Xa) 및 트롬빈의 억제제인 광범위한 헤테로사이클릭 화합물 그룹이 개시되어 있다. 상기 화합물은 응고방지제(anticoagulants)로서 또는 혈전색전 질환(thromboembolic disorders)의 예방에 유용하다고 한다.WO 00/39108 and WO 02/00651 (both belong to Du Pont Pharmaceuticals) are inhibitors of trypsin-like serine protease enzymes, in particular factor Xa and thrombin. A wide range of heterocyclic compound groups are disclosed. The compounds are said to be useful as anticoagulants or for the prevention of thromboembolic disorders.

인자 Xa에 대한 활성을 갖는 헤테로사이클릭 화합물이 또한 WO 01/1978 (Cor Therapeutics) 및 US 2002/0091116(Zhu et al.)에 개시되어 있다.Heterocyclic compounds having activity against factor Xa are also disclosed in WO 01/1978 (Cor Therapeutics) and US 2002/0091116 (Zhu et al.).

WO 03/035065(아벤티스(Aventis))에는 단백질 키나제 억제제로서 광범위한 벤즈이미다졸 유도체 그룹이 개시되어 있지만, CDK 키나제 또는 GSK 키나제에 대한 활성은 개시되어 있지 않다.WO 03/035065 (Aventis) discloses a wide range of benzimidazole derivative groups as protein kinase inhibitors, but does not disclose activity against CDK kinases or GSK kinases.

WO 97/36585 및 US 5,874,452(둘 다 머크(Merck) 사에 속함)에는 파르네실 트랜스퍼라제(farnesyl transferase)의 억제제인 바이헤테로아릴 화합물류가 개시되어 있다.WO 97/36585 and US 5,874,452 (both belonging to Merck) disclose biheteroaryl compounds which are inhibitors of farnesyl transferase.

WO 03/066629(Vertex)에는 GSK-3 억제제로서 벤즈이미다졸릴피라졸 아민류가 개시되어 있다.WO 03/066629 (Vertex) discloses benzimidazolylpyrazole amines as GSK-3 inhibitors.

WO 97/12615(워너 램버트(Warner Lambert))에는 15-리폭시게나제 억제제(15-lipoxygenase inhibitors)로서 벤즈이미다졸이 개시되어 있다.WO 97/12615 (Warner Lambert) discloses benzimidazoles as 15-lipoxygenase inhibitors.

발명의 요약Summary of the Invention

본 발명은 사이클린 의존성 키나제 억제 또는 조절 활성 및 글리코겐 신타제 키나제-3(GSK3) 억제 또는 조절 활성, 및/또는 오로라 키나제 억제 또는 조절 활성을 갖고, 상기 키나제들에 의해 매개되는 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료에 유용할 것이 예상되는 화합물을 제공한다.The present invention has a cyclin dependent kinase inhibitory or modulatory activity and glycogen synthase kinase-3 (GSK3) inhibitory or modulatory activity, and / or aurora kinase inhibitory or modulatory activity and the prevention of a disease state or condition mediated by said kinases Or compounds that are expected to be useful for treatment.

따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 암 발생률의 완화 또는 감소에 유용할 것이 예상된다.Thus, for example, the compounds of the present invention are expected to be useful for alleviating or reducing the incidence of cancer.

따라서, 본 발명은 특히 하기를 제공한다:Accordingly, the present invention provides in particular:

?사이클린 의존성 키나제 또는 글리코겐 신타제 키나제-3에 의해 매개되는 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 원에 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물의 용도.Use of a compound of formula (I) as defined herein for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a disease state or condition mediated by a cyclin dependent kinase or glycogen synthase kinase-3.

?사이클린 의존성 키나제 또는 글리코겐 신타제 키나제-3에 의해 매개되는 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 본 원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료 방법.The disease state or condition comprising administering a compound of formula (I) as defined herein to a patient in need of the prevention or treatment of a disease state or condition mediated by a cyclin dependent kinase or glycogen synthase kinase-3 Methods of prevention or treatment.

?사이클린 의존성 키나제 또는 글리코겐 신타제 키나제-3에 의해 매개되는 질병 상태 또는 증상의 발생률의 완화 또는 감소가 필요한 환자에게 본 원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질병 상태 또는 증상의 발생률의 완화 또는 감소 방법.The disease state comprising administering a compound of formula (I) as defined herein to a patient in need of alleviation or reduction of the incidence of a disease state or condition mediated by a cyclin dependent kinase or glycogen synthase kinase-3 Or to alleviate or reduce the incidence of symptoms.

?포유동물에게 비정상적인 세포 성장의 억제에 유효한 양의, 본 원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상 적인 세포 성장을 포함하거나 이로부터 발생하는 질병 또는 증상을 치료하는 방법.A disease or condition involving or arising from abnormal cell growth in said mammal, comprising administering to the mammal an amount of a compound of formula (I) as defined herein, in an amount effective to inhibit abnormal cell growth How to treat it.

?포유동물에게 비정상적인 세포 성장의 억제에 유효한 양의, 본 원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 포함하거나 이로부터 발생하는 질병 또는 증상의 발생률을 완화 또는 감소시키는 방법.Of a disease or condition comprising or arising from abnormal cell growth in said mammal comprising administering to a mammal an amount of a compound effective as defined herein, in an amount effective to inhibit abnormal cell growth. How to mitigate or reduce the incidence.

?포유동물에게 cdk 키나제(예를 들어 cdk1 또는 cdk2) 또는 글리코겐 신타제 키나제-3 활성의 억제에 유효한 양의, 본 원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 포함하거나 이로부터 발생하는 질병 또는 증상을 치료하는 방법.The mammal comprising administering to a mammal an amount of a compound of formula (I) as defined herein in an amount effective to inhibit cdk kinase (eg cdk1 or cdk2) or glycogen synthase kinase-3 activity In a method of treating a disease or condition comprising or arising from abnormal cell growth.

?포유동물에게 cdk 키나제(예를 들어 cdk1 또는 cdk2) 또는 글리코겐 신타제 키나제-3 활성의 억제에 유효한 양의, 본 원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 성장을 포함하거나 이로부터 발생하는 질병 또는 증상의 발생률을 완화 또는 감소시키는 방법.The mammal comprising administering to a mammal an amount of a compound of formula (I) as defined herein in an amount effective to inhibit cdk kinase (eg cdk1 or cdk2) or glycogen synthase kinase-3 activity In a method of alleviating or reducing the incidence of a disease or condition comprising or resulting from abnormal cell growth.

?사이클린 의존성 키나제 또는 글리코겐 신타제 키나제-3을 본 원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 키나제-억제 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 상기 키나제의 억제 방법.A method of inhibiting kinase, comprising contacting a cyclin dependent kinase or glycogen synthase kinase-3 with a kinase-inhibiting compound of formula (I) as defined herein.

?본 원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 사용하여 사이클린 의존성 키나제 또는 글리코겐 신타제 키나제-3의 활성을 억제함으로써 세포 과정(예를 들어 세포 분열)을 조절하는 방법.Using a compound of formula (I) as defined herein to modulate cellular processes (eg cell division) by inhibiting the activity of cyclin dependent kinases or glycogen synthase kinase-3.

?오로라 키나제(예를 들어 오로라 A 키나제 또는 오로라 B 키나제)의 상향 조절을 특징으로 하는 질병 또는 증상의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.The use of a compound of formula (I) as defined herein for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a disease or condition characterized by upregulation of aurora kinases (eg, Aurora A kinase or Aurora B kinase).

?오로라 키나제(예를 들어, 오로라 A 키나제 또는 오로라 B 키나제)의 상향 조절을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.Use of a compound of formula (I) as defined herein for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cancer characterized by upregulation of aurora kinases (eg, Aurora A kinase or Aurora B kinase).

?오로라 A 유전자의 Ile31 변체(Ile31 variant)를 갖는 대리 개체군(sub-population) 중에서 선택된 환자에서 암의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.Use of a compound of formula (I) as defined herein for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cancer in a patient selected from a sub-population having an Ile31 variant of the Aurora A gene.

?오로라 A 유전자의 Ile31 변체를 갖는 대리 개체군의 일부를 형성하는 것으로서 진단된 환자에서 암의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.Use of a compound of formula (I) as defined herein for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cancer in a patient diagnosed as forming part of a surrogate population having the Ile31 variant of the Aurora A gene.

?본 원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 오로라 키나제(예를 들어, 오로라 A 키나제 또는 오로라 B 키나제)의 상향 조절을 특징으로 하는 질병 또는 증상의 예방 또는 치료 방법.A method of preventing or treating a disease or condition characterized by upregulation of an aurora kinase (eg, Aurora A kinase or Aurora B kinase), comprising administering a compound of Formula (I) as defined herein.

?본 원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 오로라 키나제(예를 들어, 오로라 A 키나제 또는 오로라 B 키나제)의 상향 조절을 특징으로 하는 질병 또는 증상의 발생률을 완화 또는 감소시키는 방법.Alleviating or reducing the incidence of a disease or condition characterized by upregulation of aurora kinases (eg, Aurora A kinase or Aurora B kinase), comprising administering a compound of Formula (I) as defined herein How to let.

?(i) 환자에게 오로라 A 유전자의 Ile31 변체를 갖는지의 여부를 측정하기 위한 진단 시험을 하고; 그리고 (ii) 상기 환자가 상기 변체를 갖는 경우, 그 후에 상기 환자에게 오로라 키나제 억제 활성을 갖는 본 원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는; 암에 걸리거나 또는 암에 걸린 것으로 의심이 가는 환자에서 암을 치료 또는 예방하는(또는 그의 발생률을 완화 또는 감소시키는) 방법.(i) a diagnostic test to determine whether the patient has the Ile31 variant of the Aurora A gene; And (ii) if said patient has said variant, then administering to said patient a compound of formula (I) as defined herein having Aurora kinase inhibitory activity; A method of treating or preventing (or alleviating or reducing the incidence) of cancer in a patient with or suspected of having cancer.

?(i) 환자에게 오로라 키나제(예를 들어, 오로라 A 키나제 또는 오로라 B 키나제)의 상향 조절을 특징으로 하는 마커를 검출하기 위한 진단 시험을 가하고; 그리고 (ii) 상기 진단 시험이 오로라 키나제의 상향 조절을 가리키는 경우, 그 후에 상기 환자에게 오로라 키나제 억제 활성을 갖는 본 원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는; 상기 오로라 키나제의 상향 조절을 특징으로 하는 질병 상태 또는 증상의 치료 또는 예방(또는 그의 발생률의 완화 또는 감소) 방법.(i) subjecting the patient to a diagnostic test to detect a marker characterized by upregulation of an Aurora kinase (eg, Aurora A kinase or Aurora B kinase); And (ii) when the diagnostic test indicates upregulation of aurora kinase, thereafter administering to the patient a compound of formula (I) as defined herein having aurora kinase inhibitory activity; A method of treating or preventing (or alleviating or reducing the incidence thereof) of a disease state or condition characterized by upregulation of said aurora kinase.

본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, N-옥사이드 및 용매화물이다:Compounds of the invention are compounds of formula (I) and salts, N-oxides and solvates thereof:

상기 식에서,Where

X는 CR⁵ 또는 N이고;X is CR ⁵ or N;

A는 결합 또는 -(CH₂)_m-(B)_n-이고;A is a bond or-(CH ₂ ) _m- (B) _n- ;

B는 C=O, NR^g(C=O) 또는 O(C=O)이고, 여기에서 R^g는 수소, 또는 하이드록시 또는 C_1-4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C_1-4 하이드로카빌(hydrocarbyl)이고;B is C═O, NR ^g (C═O) or O (C═O), wherein R ^g is hydrogen or C _1-4 hydrocarbyl optionally substituted by hydroxy or C _1-4 alkoxy ( hydrocarbyl);

m은 0, 1 또는 2이고;m is 0, 1 or 2;

n은 0 또는 1이고;n is 0 or 1;

R⁰은 수소이거나, 또는 NR^g(존재하는 경우)와 함께 그룹 -(CH₂)_p-를 형성하고, 여기에서 p는 2 내지 4이고;R ⁰ is hydrogen or together with NR ^g (if present) forms a group-(CH ₂ ) _p- , wherein p is 2-4;

R¹은 수소, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹, 또는 임의로 치환된 C_1-8 하이드로카빌 그룹이고;R ¹ is hydrogen, a carbocyclic or heterocyclic group having 3 to 12 ring members, or an optionally substituted C _1-8 hydrocarbyl group;

R²는 수소, 할로겐, 메톡시, 또는 C_1-4 하이드로카빌 그룹이고, 이때 상기 C_1-4 하이드로카빌 그룹은 할로겐, 하이드록실 또는 메톡시에 의해 임의로 치환되며 ;R ² is hydrogen, halogen, methoxy, or a C _1-4 hydrocarbyl group, wherein said C _1-4 hydrocarbyl group is optionally substituted by halogen, hydroxyl or methoxy;

R³ 및 R⁴는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 임의로 치환된 접합된(fused) 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 이때 상기 고리 구성원들 중 3 개 이하는 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자를 가질 수 있으며; 그리고R ³ and R ⁴ together with the carbon atoms to which they are attached form an optionally substituted fused carbocyclic or heterocyclic ring having 5 to 7 ring members, wherein no more than 3 of the ring members are present May have a heteroatom selected from N, O and S; And

R⁵는 수소, 그룹 R² 또는 그룹 R¹⁰중에서 선택되고, R ⁵ is selected from hydrogen, group R ² or group R ¹⁰ ,

여기에서 R¹⁰은 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카 복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹; 그룹 R^a-R^b중에서 선택된다(여기에서 R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고; R^b는 수소, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 및 C_1-8 하이드로카빌 그룹중에서 선택되고, Wherein R ¹⁰ is halogen, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or di-C _1-4 hydrocarbylamino, carbocyclic having 3 to 12 ring members and Heterocyclic group; Is selected from the group R ^a -R ^b , wherein R ^a is a bond, O, CO, X ¹ C (X ² ), C (X ² ) X ¹ , X ¹ C (X ² ) X ¹ , S, SO , SO ₂ , NR ^c , SO ₂ NR ^c or NR ^c SO ₂ , R ^b is selected from hydrogen, carbocyclic and heterocyclic groups having 3 to 12 ring members, and C _1-8 hydrocarbyl groups Become,

상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹에 의해 임의로 대체(replace) 될 수 있으며, 이때 R^c는 수소 및 C_1-4 하이드로카빌 중에서 선택되고; 그리고 X¹은 O, S 또는 NR^c이고, X²는 =O, =S 또는 =NR^c이다).The C _1-8 hydrocarbyl group is hydroxy, oxo, halogen, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or di-C _1-4 hydrocarbylamino, carbocyclic having 3 to 12 ring members and Optionally substituted by one or more substituents selected from heterocyclic groups, wherein one or more carbon atoms of the C _1-8 hydrocarbyl group is O, S, SO, SO ₂ , NR ^c , X ¹ C (X ² ), C May be optionally replaced by (X ² ) X ¹ or X ¹ C (X ² ) X ¹ , wherein R ^c is selected from hydrogen and C _1-4 hydrocarbyl; And X ¹ is O, S or NR ^c , and X ² is ═O, = S or = NR ^c ).

상기 방법 및 용도, 및 임의의 다른 치료 및 진단 방법 및 용도, 및 본 원에 정의된 동물 및 식물의 치료 방법에는 또한 달리 나타내지 않는 한, 화학식 I 내에 있는 임의의 하위 그룹(sub-group), 하위 부류(sub-genus), 선택(preference) 또는 예, 예를 들어 화학식 II 내지 IXa의 화합물 및 그의 임의의 하위 그룹을 사용할 수 있다.Any of the sub-groups within the formula (I), sub, unless otherwise indicated in the above methods and uses, and any other therapeutic and diagnostic methods and uses, and methods of treating animals and plants as defined herein. Sub-genus, preference or eg compounds of the formulas (II) to (IXa) and any subgroups thereof can be used.

일반적인 선택 및 정의(General Preferences and Definitions) General Preferences and Definitions

하기의 일반적인 선택 및 정의를, 달리 나타내지 않는 한, 잔기 R¹ 내지 R¹⁰ 및 그의 다양한 하위-그룹, 하위-정의, 예 및 실시태양 각각에 적용할 것이다. 본 명세서에서, R 그룹의 숫자 다음에 오는 위첨자는 상기 R 그룹이 오직 그 숫자가 가리키는 R 그룹의 하위 그룹임을 나타낸다. 따라서, 예를 들어 R^1a, R^1b 및 R^1c는 모두 R¹의 하위 그룹들이며, 그리고 유사하게, R^9a 및 R^9b는 R⁹의 하위 그룹이다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 일반적인 선택, 정의 및 예들을 하기와 같이 나타낸다, 예를 들어, R¹을 또한 그의 하위 그룹 R^1a, R^1b, R^1c 등에 적용하고, 다른 R 그룹들도 유사하게 적용한다.The following general selections and definitions will apply to residues R ¹ to R ¹⁰ and various sub-groups, sub-definitions, examples, and embodiments thereof, unless otherwise indicated. In this specification, the superscript following the number of the R group indicates that the R group is only a subgroup of the R group indicated by the number. Thus, for example, R ^1a , R ^1b and R ^1c are all subgroups of R ¹ , and similarly, R ^9a and R ^9b are subgroups of R ⁹ . Thus, unless indicated otherwise, general selections, definitions, and examples are shown as follows, for example, R ¹ also applies to its subgroups R ^1a , R ^1b , R ^1c, etc., and other R groups similarly. do.

본 원에서 화학식 I에 대한 임의의 언급들은, 달리 나타내지 않는 한, 화학식 II 내지 VIII 및 화학식 I 내의 화합물의 임의의 다른 하위 그룹들을 지칭하는 것으로 간주될 것이다.Any reference to formula (I) herein will be considered to refer to formulas (II) to (VIII) and any other subgroup of compounds in formula (I) unless otherwise indicated.

본 발명에 사용된 오로라 키나제의 상향조절(upregulation of Aurora kinase )이란 용어는 오로라 키나제의 상승된 발현 또는 과 발현(elevated expression or over-expression), 예를 들어 유전자 증폭(gene amplification)(즉 다수의 유전자 사본(multiple gene copies)) 및 전사 효과에 의한 증가된 발현, 및 오로라 키나제의 과활성 및 활성화, 예를 들어 돌연변이에 의한 활성화를 포함하는 것으로 정의된다.The term upregulation of Aurora kinase as used herein refers to elevated expression or over-expression of Aurora kinase, for example gene amplification (ie Multiple gene copies) and increased expression by transcriptional effects, and overactivity and activation of aurora kinases, eg, by mutation.

본 발명에 사용된 "카보사이클릭(carbocyclic)" 및 "헤테로사이클릭(heterocyclic)" 그룹에 대한 언급은, 달리 나타내지 않는 한, 방향족 및 비 방향족 고리 시스템 모두를 포함한다. 따라서, 예를 들어 "카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹"이란 용어는 그의 범위 내에 방향족, 비 방향족, 불포화, 부분 포화 및 완전히 포화된 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 일반적으로, 상기와 같은 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있으며, 예를 들어 3 내지 12 개, 보다 대개는 5 내지 10 개의 고리 구성원을 함유할 수 있다. 모노사이클릭 그룹의 예는 3, 4, 5, 6, 7 및 8 개의 고리 구성원, 보다 대개는 3 내지 7, 바람직하게는 5 또는 6 개의 고리 구성원을 함유하는 그룹이다. 바이사이클릭 그룹의 예로는 8, 9, 10, 11 및 12 개의 고리 구성원, 그리고 보다 대개는 9 또는 10 개의 고리 구성원을 함유하는 것들이 있다.References to "carbocyclic" and "heterocyclic" groups used in the present invention include both aromatic and non-aromatic ring systems unless otherwise indicated. Thus, for example, the term “carbocyclic and heterocyclic groups” includes carbocyclic and heterocyclic ring systems that are aromatic, nonaromatic, unsaturated, partially saturated and fully saturated within their scope. In general, such groups may be monocyclic or bicyclic, for example containing 3 to 12, more usually 5 to 10 ring members. Examples of monocyclic groups are groups containing 3, 4, 5, 6, 7 and 8 ring members, more usually 3 to 7, preferably 5 or 6 ring members. Examples of bicyclic groups include those containing 8, 9, 10, 11 and 12 ring members, and more usually 9 or 10 ring members.

상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹은 5 내지 12 개, 보다 대개는 5 내지 10 개의 고리 구성원을 갖는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있다. 본 발명에 사용된 "아릴(aryl)"이란 용어는 방향족 특성(aromatic character )을 갖는 카보사이클릭 그룹을 지칭하고, 본 발명에 사용된 "헤테로아릴(heteroaryl)"이란 용어는 방향족 특성을 갖는 헤테로사이클릭 그룹을 나타낸다. "아릴" 및 "헤테로아릴"이란 용어는, 하나 이상의 고리가 비 방향족이나, 단 하나 이상의 고리는 방향족인 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭) 고리 시스템을 포함한다. 상기와 같은 폴리사이클릭 시스템에서, 상기 그룹을 방향족 고리 또는 비 방향족 고리에 의해 결합시킬 수 있다. 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹일 수 있으며, 비 치환되거나 또는 하나 이상의 치환체, 예를 들어 본 원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 그룹 R¹⁰에 의해 치환될 수 있다.The carbocyclic or heterocyclic group may be an aryl or heteroaryl group having 5 to 12, more usually 5 to 10 ring members. As used herein, the term "aryl" refers to a carbocyclic group having an aromatic character, and the term "heteroaryl" as used herein refers to a hetero having aromatic properties. Represents a cyclic group. The terms "aryl" and "heteroaryl" include polycyclic (eg, bicyclic) ring systems in which one or more rings are non-aromatic, but only one or more rings are aromatic. In such polycyclic systems, the groups can be joined by aromatic rings or non-aromatic rings. The aryl or heteroaryl group may be a monocyclic or bicyclic group and may be unsubstituted or substituted by one or more substituents, for example one or more groups R ¹⁰ as defined herein.

"비 방향족 그룹(non-aromatic group)"이란 용어는 방향족 특성이 없는 불포화된 고리 시스템, 부분 포화 및 완전히 포화된 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 고리 시스템을 포함한다. "불포화된" 및 "부분적으로 포화된(partially saturated)"이란 용어는 고리 구조(들)가 하나보다 많은 원자가 결합을 공유하는 원자들을 함유하는 고리를 지칭한다, 즉 상기 고리는 하나 이상의 다중 결합, 예를 들어 C=C, C≡C 또는 N=C 결합을 함유한다. "완전히 포화된"이란 용어는 고리 원자들 사이에 다중 결합이 없는 고리를 지칭한다. 포화된 카보사이클릭 그룹은 하기 정의하는 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 포함하다. 부분 포화된 카보사이클릭 그룹은 하기 정의하는 바와 같은 사이클로알케닐 그룹, 예를 들어, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다.The term "non-aromatic group" includes unsaturated ring systems without aromatic properties, partially saturated and fully saturated carbocyclic and heterocyclic ring systems. The terms "unsaturated" and "partially saturated" refer to rings in which the ring structure (s) contain more than one valence bond, ie, the ring is one or more multiple bonds, For example C = C, C≡C or N = C bonds. The term "fully saturated" refers to a ring without multiple bonds between ring atoms. Saturated carbocyclic groups include cycloalkyl groups as defined below. Partially saturated carbocyclic groups include cycloalkenyl groups, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl, as defined below.

헤테로아릴 그룹의 예는 5 내지 12 개, 보다 대개는 5 내지 10 개의 고리 구성원을 함유하는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 그룹이다. 상기 헤테로아릴 그룹은 예를 들어 5 또는 6 원 모노사이클릭 고리, 또는 접합된 5 및 6 원 고리 또는 2 개의 접합된 6 원 고리, 또는 2 개의 접합된 5 원 고리로부터 형성된 바이사이클릭 구조일 수 있다. 각각의 고리는 전형적으로는 질소, 황 및 산소 중에서 전형적으로 선택된 약 4 개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 전형적으로는 상기 헤테로아릴 고리는 4 개 이하, 보다 전형적으로는 3 개 이하의 헤테로원자, 보다 대개는 2 개 이하, 예를 들어 단일의 헤테로원자를 함유할 것이다. 하나의 실시태양에서, 상기 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유한다. 상기 헤테로아릴 고리 중의 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성이거나, 또는 인돌 또는 피롤 질소(indole or pyrrole nitrogen)의 경우에서와 같이 필수적으로 비 염기성일 수 있다. 일반적으로 고리 중의 임의의 아미노 그룹 치환체를 포함하여 상기 헤테로아릴 그룹 중에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5 미만일 것이다.Examples of heteroaryl groups are monocyclic and bicyclic groups containing 5 to 12, more usually 5 to 10 ring members. The heteroaryl group can be, for example, a bicyclic structure formed from a 5 or 6 membered monocyclic ring, or a conjugated 5 and 6 membered ring or 2 conjugated 6 membered rings, or 2 conjugated 5 membered rings. have. Each ring may contain up to about 4 heteroatoms typically selected from nitrogen, sulfur and oxygen. Typically the heteroaryl ring will contain up to 4, more typically up to 3 heteroatoms, more usually up to 2, eg single heteroatoms. In one embodiment, the heteroaryl ring contains one or more ring nitrogen atoms. The nitrogen atom in the heteroaryl ring may be basic as in the case of imidazole or pyridine or may be essentially non-basic as in the case of indole or pyrrole nitrogen. In general, the number of basic nitrogen atoms present in the heteroaryl group, including any amino group substituents in the ring, will be less than five.

5 원 헤테로아릴 그룹의 예로는, 비 제한적으로 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 푸라잔, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사트리아졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸 그룹을 포함한다.Examples of 5-membered heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, furazane, oxazole, oxadiazole, oxatriazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, pyrazole, tria Sol and tetrazole groups.

6 원 헤테로아릴 그룹의 예로는, 비 제한적으로 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 트리아진을 포함한다.Examples of 6-membered heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridine, pyrazine, pyridazine, pyrimidine and triazine.

바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은, 예를 들어 하기 중에서 선택된 그룹일 수 있다:The bicyclic heteroaryl group can be, for example, a group selected from:

a) 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 접합된 벤젠 고리;a) a benzene ring conjugated to a 5- or 6-membered ring containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms;

b) 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 접합된 피리딘 고리;b) a pyridine ring conjugated to a 5- or 6-membered ring containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms;

c) 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 접합된 피리미딘 고리;c) a pyrimidine ring conjugated to a 5- or 6-membered ring containing 1 or 2 ring heteroatoms;

d) 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 접합된 피롤 고리;d) a pyrrole ring conjugated to a 5- or 6-membered ring containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms;

e) 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 접합된 피라졸 고리;e) a pyrazole ring conjugated to a 5- or 6-membered ring containing 1 or 2 ring heteroatoms;

f) 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 접합된 이미다졸 고리;f) an imidazole ring conjugated to a 5- or 6-membered ring containing 1 or 2 ring heteroatoms;

g) 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 접합된 옥사졸 고리;g) an oxazole ring conjugated to a 5- or 6-membered ring containing 1 or 2 ring heteroatoms;

h) 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 접합된 이속사졸 고리;h) isoxazole rings conjugated to 5- or 6-membered rings containing 1 or 2 ring heteroatoms;

i) 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 접합된 티아졸 고리;i) a thiazole ring conjugated to a 5- or 6-membered ring containing 1 or 2 ring heteroatoms;

j) 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 접합된 이소티아졸 고리;j) an isothiazole ring conjugated to a 5- or 6-membered ring containing 1 or 2 ring heteroatoms;

k) 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 접합된 티오펜 고리;k) a thiophene ring conjugated to a 5- or 6-membered ring containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms;

l) 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 접합된 푸란 고리;l) a furan ring conjugated to a 5- or 6-membered ring containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms;

m) 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 접합된 옥사졸 고리;m) an oxazole ring conjugated to a 5- or 6-membered ring containing 1 or 2 ring heteroatoms;

n) 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 접합된 이속사졸 고리;n) an isoxazole ring conjugated to a 5- or 6-membered ring containing 1 or 2 ring heteroatoms;

o) 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 접합된 사이클로헥실 고리;o) a cyclohexyl ring conjugated to a 5- or 6-membered ring containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms;

p) 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 접합된 사이클로펜틸 고리.p) a cyclopentyl ring conjugated to a 5- or 6-membered ring containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms.

또 다른 5 원 고리에 접합된 5 원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정한 예로는, 비 제한적으로 이미다조티아졸(예를 들어 이미다조[2,1-b]티아졸) 및 이미다조이미다졸(예를 들어 이미다조[1,2-a]이미다졸)을 포함한다.Specific examples of bicyclic heteroaryl groups containing 5-membered rings bonded to another 5-membered ring include, but are not limited to, imidazothiazoles (eg, imidazo [2,1-b] thiazoles) and Dazoimidazoles (eg imidazo [1,2-a] imidazole).

5 원 고리에 접합된 6 원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정한 예로는 비 제한적으로 벤즈푸란, 벤즈티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 이소벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이소티아졸, 이소벤조푸란, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인돌린, 이소인돌린, 퓨린(예를 들어 아데닌, 구아닌), 인다졸, 피라졸로피리미딘(예를 들어 피라졸로[1,5-a]피리미딘), 트리아졸로피리미딘(예를 들어 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘), 벤조디옥솔 및 피라졸로피리딘(예를 들어 피라졸로[1,5-a]피리딘) 그룹을 포함한다.Specific examples of bicyclic heteroaryl groups containing a 6 membered ring bonded to a 5 membered ring include, but are not limited to, benzfuran, benzthiophene, benzimidazole, benzoxazole, isobenzoxazole, benzisoxazole, benz Thiazole, benzisothiazole, isobenzofuran, indole, isoindole, indolizine, indolin, isoindolin, purine (e.g. adenine, guanine), indazole, pyrazolopyrimidine (e.g. pyrazolo [1,5-a] pyrimidine), triazolopyrimidine (eg [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine), benzodioxol and pyrazolopyridine (eg Pyrazolo [1,5-a] pyridine) group.

2 개의 접합된 6 원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정한 예로는 비 제한적으로 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만(chroman), 티오크로만, 크로멘(chromene), 이소크로멘, 크로만, 이소크로만, 벤조디옥산, 퀴놀리진, 벤즈옥사진, 벤조디아진, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진(phthalazine), 나프티리딘(naphthyridine) 및 프테리딘(pteridine)그룹을 포함한다.Specific examples of bicyclic heteroaryl groups containing two conjugated 6 membered rings include, but are not limited to, quinoline, isoquinoline, chroman, thiochroman, chromene, isochromen, chromman Isochroman, benzodioxane, quinolizine, benzoxazine, benzodiazine, pyridopyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, phthalazine, naphthyridine and pteridine (pteridine) group.

방향족 고리 및 비-방향족 고리를 함유하는 폴리사이클릭 아릴 및 헤테로아릴 그룹의 예로는 테트라하이드로나프탈렌, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 디하이드로벤즈티엔, 디하이드로벤즈푸란, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신, 벤조[1,3]디옥솔, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란, 인돌린 및 인단 그룹을 포함한다.Examples of polycyclic aryl and heteroaryl groups containing aromatic rings and non-aromatic rings include tetrahydronaphthalene, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoline, dihydrobenzthiene, dihydrobenzfuran, 2,3-dihydro -Benzo [1,4] dioxin, benzo [1,3] dioxol, 4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran, indolin and indane groups.

카보사이클릭 아릴 그룹의 예로는 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라하이드로나프틸 그룹을 포함한다.Examples of carbocyclic aryl groups include phenyl, naphthyl, indenyl and tetrahydronaphthyl groups.

비-방향족 헤테로사이클릭 그룹의 예는 3 내지 12 개, 보다 대개는 5 내지 10 개의 고리 구성원을 갖는 그룹이다. 상기와 같은 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있으며, 예를 들어 전형적으로는, 대개 질소, 산소 및 황 중에서 선택된, 1 내지 5 개의 헤테로원자 고리 구성원(보다 대개는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 고리 구성원)을 갖는다. 상기 헤테로사이클릭 그룹은 예를 들어 사이클릭 에테르 잔기(예를 들어 테트라하이드로푸란 및 디옥산에서와 같이), 사이클릭 티오에테르 잔기(예를 들어 테트라하이드로티오펜 및 디티안에서와 같이), 사이클릭 아민 잔기(예를 들어 피롤리딘에서와 같이), 사이클릭 아미드 잔기(예를 들어 피롤리돈에서와 같이), 사이클릭 티오아미드류, 사이클릭 티오에스테르류, 사이클릭 우레아류(예를 들어 이미다졸리딘-2-온에서와 같이), 사이클릭 에스테르 잔기(예를 들어 부티로락톤에서와 같이), 사이클릭 설폰(예를 들어 설폴란(sulpholane) 및 설폴렌(sulpholene)에서와 같이), 사이클릭 설폭사이드, 사이클릭 설폰아미드 및 이들의 조합(예를 들어 티오모르폴린)을 함유할 수 있다.Examples of non-aromatic heterocyclic groups are groups having 3 to 12, more usually 5 to 10 ring members. Such groups may be monocyclic or bicyclic, for example typically 1 to 5 heteroatomic ring members (more usually 1, 2, 3 or Four heteroatom ring members). Such heterocyclic groups include, for example, cyclic ether residues (such as in tetrahydrofuran and dioxane), cyclic thioether residues (such as in tetrahydrothiophene and dithiane), cyclic Amine residues (such as in pyrrolidine), cyclic amide residues (such as in pyrrolidone), cyclic thioamides, cyclic thioesters, cyclic ureas (eg As in imidazolidin-2-one), as in cyclic ester residues (eg as in butyrolactone), as in cyclic sulfones (eg as sulpholane and sulpholene) ), Cyclic sulfoxides, cyclic sulfonamides, and combinations thereof (eg thiomorpholine).

특정한 예로는 모르폴린, 피페리딘(예를 들어 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피페리돈, 피롤리딘(예를 들어 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 피롤리돈, 아제티딘, 피란(2H-피란 또는 4H-피란), 디하이드로티오펜, 디하이드로피란, 디하이드로푸란, 디하이드로티아졸, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디옥산, 테트라하이드로피란(예를 들어 4-테트라하이드로피라닐), 이미다졸린, 이미다졸리디논, 옥사졸린, 티아졸린, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라존, 피페라진, 및 N-알킬 피페라진, 예를 들어 N-메틸 피페라진을 포함한다. 일반적으로는, 바람직한 비 방향족 헤테로사이클릭 그룹으로는 포화된 그룹, 예를 들어 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘, 모르폴린, 피페라진 및 N-알킬 피페라진을 포함한다.Specific examples include morpholine, piperidine (eg 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl and 4-piperidinyl), piperidone, pyrrolidine (eg 1- Pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl and 3-pyrrolidinyl), pyrrolidone, azetidine, pyran (2H-pyran or 4H-pyran), dihydrothiophene, dihydropyrane, dihydrofuran, dihydro Thiazole, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dioxane, tetrahydropyrane (eg 4-tetrahydropyranyl), imidazoline, imidazolidinone, oxazoline, thiazolin, 2-pyrazoline, Pyrazolidine, piperazone, piperazine, and N-alkyl piperazine, such as N-methyl piperazine. In general, preferred non-aromatic heterocyclic groups include saturated groups such as piperidine, pyrrolidine, azetidine, morpholine, piperazine and N-alkyl piperazine.

비 방향족 카보사이클릭 그룹의 예로는 사이클로헥사디에닐, 사이클로옥타테트라엔, 테트라하이드로나프테닐 및 데칼리닐뿐만 아니라, 사이클로알칸 그룹, 예를 들어 사이클로헥실 및 사이클로펜틸, 사이클로알케닐 그룹, 예를 들어 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다.Examples of non-aromatic carbocyclic groups include cyclohexadienyl, cyclooctatetraene, tetrahydronaphthenyl and decalinyl, as well as cycloalkane groups such as cyclohexyl and cyclopentyl, cycloalkenyl groups, for example For example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.

본 발명에서 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹을 언급하는 경우, 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는, 달리 나타내지 않는 한, 비 치환되거나, 또는 하나 이상의 치환체 그룹 R¹⁰으로 치환될 수 있는데, 이때 상기 치환체 그룹 R¹⁰은 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹; 그룹 R^a-R^b중에서 선택되며(여기에서 R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고; R^b는 수소, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 및 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중에서 선택되고, When referring to carbocyclic and heterocyclic groups in the present invention, the carbocyclic or heterocyclic ring may be unsubstituted or substituted with one or more substituent groups R ¹⁰ , unless otherwise indicated. Said substituent group R ¹⁰ is halogen, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or di-C _1-4 hydrocarbylamino, carbocyclic having 3 to 12 ring members and Heterocyclic group; Is selected from the group R ^a -R ^b , where R ^a is a bond, O, CO, X ¹ C (X ² ), C (X ² ) X ¹ , X ¹ C (X ² ) X ¹ , S, SO , SO ₂ , NR ^c , SO ₂ NR ^c or NR ^c SO ₂ , R ^b is selected from hydrogen, carbocyclic and heterocyclic groups having 3 to 12 ring members, and C _1-8 hydrocarbyl groups Become,

상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹에 의해 임의로 대체될 수 있다) ; The C _1-8 hydrocarbyl group is hydroxy, oxo, halogen, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or di-C _1-4 hydrocarbylamino, carbocyclic having 3 to 12 ring members and Optionally substituted by one or more substituents selected from heterocyclic groups, wherein one or more carbon atoms of the C _1-8 hydrocarbyl group is O, S, SO, SO ₂ , NR ^c , X ¹ C (X ² ), C (X ² ) X ¹ or X ¹ C (X ² ) X ¹ may be optionally substituted);

또는 2 개의 인접한 그룹 R¹⁰은,그것이 결합되어 있는 헤테로원자 또는 탄소 원자와 함께, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 5- 또는 6-원 비 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이때 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 그룹은, N, O 및 S 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하고; Or two adjacent groups R ¹⁰ , Together with the heteroatom or carbon atom to which it is attached, it may form a 5-membered heteroaryl ring or 5- or 6-membered non-aromatic carbocyclic or heterocyclic ring, wherein said heteroaryl and heterocyclic group Silver contains up to 3 heteroatom ring members selected from N, O and S;

R^c는 수소 및 C_1-4 하이드로카빌 중에서 선택되고; R ^c is selected from hydrogen and C _1-4 hydrocarbyl;

그리고 X¹은 O, S 또는 NR^c이고, X²는 =O, =S 또는 =NR^c이다.And X ¹ is O, S or NR ^c , and X ² is ═O, = S or = NR ^c .

상기 치환체 그룹 R¹⁰이 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 경우, 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹은 비 치환되거나 또는, 그 자체가 하나 이상의 추가의 치환체 그룹 R¹⁰에 의해 치환될 수 있다. 화학식 I 화합물의 하나의 하위 그룹에서, 상기와 같은 추가의 치환체 그룹 R¹⁰은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 포함할 수 있으며, 이들 그룹은 전형적으로는 그 자체가 추가 치환되지 않는다. When the substituent group R ¹⁰ comprises a carbocyclic or heterocyclic group, the carbocyclic or heterocyclic group may be unsubstituted or may itself be substituted by one or more further substituent groups R ¹⁰ . have. In one subgroup of the compound of formula I, such additional substituent group R ¹⁰ may comprise a carbocyclic or heterocyclic group, which groups are typically not further substituted by themselves.

화학식 I의 화합물의 또 다른 하위 그룹에서, 상기 추가의 치환체는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 포함하지 않고, 상기 R¹⁰의 정의에 나타낸 그룹들 중에서 선택된다.In another subgroup of compounds of Formula (I), said additional substituents do not comprise carbocyclic or heterocyclic groups and are selected from the groups shown in the definition of R ¹⁰ above.

상기 치환체 R¹⁰은 상기가 20 개 이하의 비-수소 원자, 예를 들어 15 개 이하의 비-수소 원자, 예를 들어 12 개, 또는 11 개, 또는 10 개, 또는 9 개, 또는 8 개, 또는 7 개, 또는 6 개, 또는 5 개 이하의 비-수소 원자를 함유하도록 선택될 수 있다.Said substituent R ¹⁰ is 20 or less non-hydrogen atoms, for example up to 15 non-hydrogen atoms, for example 12, or 11, or 10, or 9, or 8, Or up to 7, or 6, or 5 non-hydrogen atoms.

상기 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹이 인접한 고리 원자 상에 한 쌍의 치환체를 갖는 경우, 상기 두 치환체를, 사이클릭 그룹을 형성하도록, 결합시킬 수 있다. 예를 들어, 고리의 인접한 탄소 원자들 상의 인접한 치환체 쌍을 하나 이상의 헤테로원자 및 임의로 치환된 알킬렌 그룹를 통해 결합시켜 접합된 옥사-, 디옥사-, 아자-, 디아자- 또는 옥사-아자-사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다. 상기와 같은 결합된 치환체 그룹의 예로는 하기의 것들이 있다:When the carbocyclic and heterocyclic groups have a pair of substituents on adjacent ring atoms, the two substituents can be combined to form a cyclic group. For example, an oxa-, dioxa-, aza-, diaza- or oxa-aza-cyclo conjugated by bonding adjacent substituent pairs on adjacent carbon atoms of a ring through one or more heteroatoms and optionally substituted alkylene groups. Alkyl groups can be formed. Examples of such bonded substituent groups include the following:

할로겐 치환체의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있다. 불소 및 염소가 특히 바람직하다.Examples of halogen substituents are fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine and chlorine are particularly preferred.

상기 및 이후에 사용되는 화학식 I의 화합물의 정의에서, "하이드로카빌(hydrocarbyl)"이란 용어는 달리 나타내는 것을 제외하고, 모두-탄소인 주쇄(all-carbon backbone)를 갖는 지방족, 지환족 및 방향족 그룹을 포함하는 일반적인 용어이다. 특정한 경우에, 본 원에 정의된 바와 같이 탄소 주쇄를 구성하는 탄소 원자들 중 하나 이상이 특정한 원자 또는 원자 그룹으로 치환될 수 있다. 하이드로카빌 그룹의 예로는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 카보사이클릭 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬 및 카보사이클릭 아랄킬(carbocyclic aralkyl), 아랄케닐(aralkenyl) 및 아랄키닐(aralkynyl) 그룹이 있다. 상기와 같은 그룹은 비 치환되거나, 또는 지정되는 경우, 본 원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 하기 나타내는 예 및 선택을, 달리 나타내지 않는 한, 화학식 I의 화합물의 치환체들에 대한 다양한 정의들에서 언급된 각각의 하이드로카빌 치환체 그룹 또는 하이드로카빌-함유 치환체 그룹에 적용시킨다.In the definitions of the compounds of formula (I) used above and after, aliphatic, cycloaliphatic and aromatic groups having an all-carbon backbone that is all-carbon, except where otherwise indicated by the term "hydrocarbyl" It is a general term that includes. In certain cases, one or more of the carbon atoms constituting the carbon backbone, as defined herein, may be substituted with a particular atom or group of atoms. Examples of hydrocarbyl groups include alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, carbocyclic aryl, alkenyl, alkynyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl and carbocyclic aralkyl, aralkenyl And arlkynyl groups. Such groups may be unsubstituted or, if specified, substituted by one or more substituents as defined herein. The examples and selections shown below apply to each hydrocarbyl substituent group or hydrocarbyl-containing substituent group mentioned in the various definitions for substituents of the compounds of formula (I), unless otherwise indicated.

바람직한 비-방향족 하이드로카빌 그룹은 포화된 그룹, 예를 들어 알킬 및 사이클로알킬 그룹이다.Preferred non-aromatic hydrocarbyl groups are saturated groups such as alkyl and cycloalkyl groups.

일반적으로는 예로서, 상기 하이드로카빌 그룹은, 달리 나타내지 않는 한, 8 개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 탄소수 1 내지 8의 하이드로카빌 그룹의 하위 집합 내에서, 특정한 예는 C_1-6 하이드로카빌 그룹, 예를 들어 C_1-4 하이드로카빌 그룹(예를 들어 C_1-3 하이드로카빌 그룹 또는 C_1-2 하이드로카빌 그룹)이고, 구체적인 예는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇ 및 C₈ 하이드로카빌 그룹 중에서 선택된 임의의 개별적인 값 또는 값들의 조합이다.In general, for example, the hydrocarbyl group may have up to 8 carbon atoms, unless otherwise indicated. Within a subset of hydrocarbyl groups having 1 to 8 carbon atoms, certain examples are C _1-6 hydrocarbyl groups, such as C _1-4 hydrocarbyl groups (eg C _1-3 hydrocarbyl groups or C _{1- 2} hydrocarbyl group), and a specific example is any individual value or combination of values selected from C ₁ , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ , C ₆ , C ₇ and C ₈ hydrocarbyl groups.

"알킬"이라는 용어는 직쇄(straight chain) 및 분지 쇄(branched chain) 알킬 그룹을 모두 포함한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸 부틸, 3-메틸 부틸, 및 n-헥실 및 그의 이성체들을 포함한다. 탄소수 1 내지 8의 알킬 그룹의 하위 집합 내에서, 특정한 예는 C_1-6 알킬 그룹, 예를 들어 C_1-4 알킬 그룹(예를 들어 C_1-3 알킬 그룹 또는 C_1-2 알킬 그룹) 등이다.The term "alkyl" includes both straight chain and branched chain alkyl groups. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl butyl, 3-methyl butyl, and n- Hexyl and isomers thereof. Within a subset of alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms, certain examples are C _1-6 alkyl groups, such as C _1-4 alkyl groups (eg C _1-3 alkyl groups or C _1-2 alkyl groups) And so on.

사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 및 사이클로헵탄으로부터 유도된 것들이다. 사이클로알킬 그룹의 하위-집합 내에서, 상기 사이클로알킬 그룹은 탄소수 3 내지 8을 가질 것이며, 특정한 예는 C_3-6 사이클로알킬 그룹이다.Examples of cycloalkyl groups are those derived from cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and cycloheptane. Within a sub-set of cycloalkyl groups, the cycloalkyl groups will have 3 to 8 carbon atoms, with particular examples being C _3-6 cycloalkyl groups.

알케닐 그룹의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 이소프로페닐, 부테닐, 부타-1,4-디에닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다. 알케닐 그룹의 하위-집합 내에서 알케닐 그룹은 2 내지 8 개의 탄소 원자를 가질 것이며, 특정한 예는 C_2-6 알케닐 그룹, 예를 들어 C_2-4 알케닐 그룹이다.Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl (vinyl), 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), isopropenyl, butenyl, buta-1,4-dienyl, pentenyl And hexenyl. Alkenyl groups in the sub-set of alkenyl groups will have from 2 to 8 carbon atoms, with particular examples being C _2-6 alkenyl groups, for example C _2-4 alkenyl groups.

사이클로알케닐 그룹의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다. 사이클로알케닐 그룹의 하위-집합 내에서, 상기 사이클로알케닐 그룹은 탄소수 3 내지 8을 가지며 특정한 예는 C_3-6 사이클로알케닐 그룹이다.Examples of cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, and cyclohexenyl. Within the sub-set of cycloalkenyl groups, the cycloalkenyl groups have 3 to 8 carbon atoms and particular examples are C _3-6 cycloalkenyl groups.

알키닐 그룹의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 에티닐 및 2-프로피닐(프로파길) 그룹을 포함한다. 탄소수 2 내지 8의 알키닐 그룹의 하위-집합 내에서, 특정한 예는 C_2-6 알키닐 그룹, 예를 들어 C_2-4 알키닐 그룹이다.Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl and 2-propynyl (propargyl) groups. Within the sub-set of alkynyl groups having 2 to 8 carbon atoms, specific examples are C _2-6 alkynyl groups, such as C _2-4 alkynyl groups.

카보사이클릭 아릴 그룹의 예로는 치환 및 비 치환된 페닐 그룹을 포함한다.Examples of carbocyclic aryl groups include substituted and unsubstituted phenyl groups.

사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 카보사이클릭 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐 그룹의 예로는 펜에틸, 벤질, 스티릴, 페닐에티닐, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로프로필메틸 및 사이클로펜테닐메틸 그룹을 포함한다.Examples of cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, carbocyclic aralkyl, arkenyl and aralkylyl groups include phenethyl, benzyl, styryl, phenylethynyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopropyl Methyl and cyclopentenylmethyl groups.

존재하여 지정되는 경우, 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, 옥소, 알콕시, 카복시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 및 3 내지 12 개(전형적으로는 3 내지 10 개, 보다 대개는 5 내지 10 개)의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 치환체로는 할로겐, 예를 들어 불소를 포함한다. 따라서, 예를 들어 상기 치환된 하이드로카빌 그룹은 부분적으로 불소화되거나 과 불소화된 그룹, 예를 들어 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸일 수 있다. 하나의 실시태양에서 바람직한 치환체로는 3 내지 7 개, 보다 대개는 3, 4, 5 또는 6 개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다.Hydrocarbyl groups, when present and designated, are hydroxy, oxo, alkoxy, carboxy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- or di-C _1-4 hydrocarbylamino, and 3 to 12 (typically Optionally 3 to 10, more usually 5 to 10) ring members having one or more substituents selected from monocyclic or bicyclic carbocyclic and heterocyclic groups. Preferred substituents include halogens such as fluorine. Thus, for example, the substituted hydrocarbyl group may be a partially fluorinated or hyperfluorinated group, for example difluoromethyl or trifluoromethyl. Preferred substituents in one embodiment include monocyclic carbocyclic and heterocyclic groups having 3 to 7, more usually 3, 4, 5 or 6 ring members.

지정되는 경우, 하이드로카빌 그룹의 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹에 의해 임의로 대체될 수 있으며, 이때 X¹ 및 X²는 앞서 정의한 바와 같으나, 단 상기 하이드로카빌 그룹의 하나 이상의 탄소 원자는 남아있는다. 예를 들어, 상기 하이드로카빌 그룹의 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 열거된 원자 또는 그룹들 중 하나에 의해 치환시킬 수 있으며, 상기 치환 원자 또는 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. 일반적으로, 치환되는 선형 또는 주쇄 탄소 원자의 수는, 이들을 치환하는 그룹 중의 선형 또는 주쇄 원자들의 수에 상응할 것이다. 상기 하이드로카빌 그룹의 하나 이상의 탄소 원자가 상기 정의한 바와 같은 치환 원자 또는 그룹에 의해 치환된 그룹의 예로는 에테르류 및 티오에테르류(C가 O 또는 S로 치환된 것), 아미드류, 에스테르류, 티오아미드류 및 티오에스테르류(C-C가 X¹C(X²) 또는 C(X²)X¹로 치환된 것), 설폰류 및 설프옥사이드류(C가 SO 또는 SO₂로 치환된 것), 아민류(C가 NR^c로 치환된 것), 및 우레아류, 카보네이트류 및 카바메이트류(C-C-C가 X¹C(X²)X¹로 치환된 것)를 포함한다.If specified, one or more carbon atoms of the hydrocarbyl group is O, S, SO, SO ₂ , NR ^c , X ¹ C (X ² ), C (X ² ) X ¹ or X ¹ C (X ² ) X ¹ May be optionally substituted with X ¹ and X ² as defined above, provided that one or more carbon atoms of the hydrocarbyl group remain. For example, one, two, three or four carbon atoms of the hydrocarbyl group may be substituted by one of the listed atoms or groups, and the substitution atoms or groups may be the same or different. In general, the number of linear or backbone carbon atoms substituted will correspond to the number of linear or backbone atoms in the group substituting them. Examples of groups in which at least one carbon atom of the hydrocarbyl group is substituted by a substitution atom or group as defined above include ethers and thioethers (where C is substituted with O or S), amides, esters, thio Amides and thioesters (CC substituted with X ¹ C (X ² ) or C (X ² ) X ¹ ), sulfones and sulfoxides (C substituted with SO or SO ₂ ), amines (Where C is substituted with NR ^c ), and ureas, carbonates, and carbamates (with CCC substituted by X ¹ C (X ² ) X ¹ ).

아미노 그룹이 2 개의 하이드로카빌 치환체를 갖는 경우, 이들은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 및 임의로 또 다른 헤테로원자, 예를 들어 질소, 황, 또는 산소와 함께 4 내지 7 원의 고리 구조를 형성할 수 있다.If an amino group has two hydrocarbyl substituents, they will form a 4-7 membered ring structure together with the nitrogen atom to which they are attached, and optionally together with another heteroatom such as nitrogen, sulfur, or oxygen. Can be.

카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 잔기 상에 존재하는 치환체에 관하여 또는 화학식 I의 화합물 상의 다른 위치에 존재하는 다른 치환체들에 대해서, 본 발명에 사용된 바와 같은 정의 "R^a-R^b"는 특히 R^a가 결합, O, CO, OC(O), SC(O), NR^cC(O), OC(S), SC(S), NR^cC(S), OC(NR^c), SC(NR^c), NR^cC(NR^c), C(O)O, C(O)S, C(O)NR^c, C(S)O, C(S)S, C(S) NR^c, C(NR^c)O, C(NR^c)S, C(NR^c)NR^c, OC(O)O, SC(O)O, NR^cC(O)O, OC(S)O, SC(S)O, NR^cC(S)O, OC(NR^c)O, SC(NR^c)O, NR^cC(NR^c)O, OC(O)S, SC(O)S, NR^cC(O)S, OC(S)S, SC(S)S, NR^cC(S)S, OC(NR^c)S, SC(NR^c)S, NR^cC(NR^c)S, OC(O)NR^c, SC(O)NR^c, NR^cC(O) NR^c, OC(S)NR^c, SC(S) NR^c, NR^cC(S)NR^c, OC(NR^c)NR^c, SC(NR^c)NR^c, NR^cC(NR^cNR^c, S, SO, SO_{2 ,}NR^c, SO₂NR^c 및 NR^cSO₂ 중에서 선택되고, 이때 R^c가 앞서 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.With respect to substituents present on carbocyclic or heterocyclic moieties or for other substituents present at other positions on the compound of formula (I), the definition “R ^a -R ^b ” as used in the present invention is in particular R ^a is a bond, O, CO, OC (O), SC (O), NR ^c C (O), OC (S), SC (S), NR ^c C (S), OC (NR ^c ), SC ( NR ^c ), NR ^c C (NR ^c ), C (O) O, C (O) S, C (O) NR ^c , C (S) O, C (S) S, C (S) NR ^c , C (NR ^c ) O, C (NR ^c ) S, C (NR ^c ) NR ^c , OC (O) O, SC (O) O, NR ^c C (O) O, OC (S) O, SC ( S) O, NR ^c C (S) O, OC (NR ^c ) O, SC (NR ^c ) O, NR ^c C (NR ^c ) O, OC (O) S, SC (O) S, NR ^c C (O) S, OC (S) S, SC (S) S, NR ^c C (S) S, OC (NR ^c ) S, SC (NR ^c ) S, NR ^c C (NR ^c ) S, OC ( O) NR ^c , SC (O) NR ^c , NR ^c C (O) NR ^c , OC (S) NR ^c , SC (S) NR ^c , NR ^c C (S) NR ^c , OC (NR ^c ) NR ^c , SC (NR ^c ) NR ^c , NR ^c C (NR ^c NR ^c , S, SO, SO _2, NR ^c , SO ₂ NR ^c and NR ^c SO ₂ , wherein R ^c is as previously defined The same compound.

잔기 R^b는 수소이거나 또는 3 내지 12 개(전형적으로는 3 내지 10 개, 보다 대개는 5 내지 10 개)의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 및 앞서 정의된 바와 같이 임의로 치환된 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중에서 선택된 그룹일 수 있다. 하이드로카빌, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹의 예는 상기에 나타낸 바와 같다.Residues R ^b are hydrogen or carbocyclic and heterocyclic groups having 3 to 12 (typically 3 to 10, more usually 5 to 10) ring members, and optionally substituted as defined above Group selected from among C _1-8 hydrocarbyl groups. Examples of hydrocarbyl, carbocyclic and heterocyclic groups are as indicated above.

R^a가 O이고 R^b가 C_1-8 하이드로카빌 그룹인 경우, R^a 및 R^b는 함께 하이드로카빌옥시 그룹을 형성한다. 바람직한 하이드로카빌옥시 그룹으로는 포화된 하이드로카빌옥시, 예를 들어 알콕시(예를 들어 C_1-6 알콕시, 보다 대개는 C_1-4 알콕시, 예를 들어 에톡시 및 메톡시, 특히 메톡시), 사이클로알콕시(예를 들어 C_3-6 사이클로알콕시, 예를 들어 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시) 및 사이클로알킬알콕시(예를 들어 C_3-6 사이클로알킬-C_1-2 알콕시, 예를 들어 사이클로프로필메톡시)를 포함한다.When R ^a is O and R ^b is a C _1-8 hydrocarbyl group, R ^a and R ^b together form a hydrocarbyloxy group. Preferred hydrocarbyloxy groups include saturated hydrocarbyloxy, for example alkoxy (for example C _1-6 alkoxy, more usually C _1-4 alkoxy, for example ethoxy and methoxy, in particular methoxy), Cycloalkoxy (eg C _3-6 cycloalkoxy, eg cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy and cyclohexyloxy) and cycloalkylalkoxy (eg C _3-6 cycloalkyl-C _{1 -2} alkoxy, for example cyclopropylmethoxy).

상기 하이드로카빌옥시 그룹을 본 원에 정의된 바와 같은 다양한 치환체들로 치환시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 알콕시 그룹은 할로겐(예를 들어 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시에서와 같이), 하이드록시(예를 들어 하이드록시에톡시에서와 같이), C_1-2 알콕시(예를 들어 메톡시에톡시에서와 같이), 하이드록시-C_1-2 알킬(하이드록시에톡시에톡시에서와 같이), 또는 사이클릭 그룹(예를 들어 앞서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹 또는 비 방향족 헤테로사이클릭 그룹)에 의해 치환될 수 있다. 치환체로서 비 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 갖는 알콕시 그룹의 예는, 상기 헤테로사이클릭 그룹이 포화된 사이클릭 아민, 예를 들어 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, C_1-4-알킬-피페라진류, C_3-7-사이클로알킬-피페라진류, 테트라하이드로피란 또는 테트라하이드로푸란이고, 알콕시 그룹이 C_1-4 알콕시 그룹, 보다 전형적으로는 C_1-3 알콕시 그룹, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시인 것들이다.The hydrocarbyloxy group can be substituted with various substituents as defined herein. For example, the alkoxy group may be selected from halogen (such as in difluoromethoxy and trifluoromethoxy), hydroxy (such as in hydroxyethoxy), C _1-2 alkoxy (such as For example as in methoxyethoxy), hydroxy-C _1-2 alkyl (as in hydroxyethoxyethoxy), or cyclic groups (eg cycloalkyl groups or non-aromatic heterocycles as defined above) Click group). Examples of alkoxy groups having a non-aromatic heterocyclic group as a substituent include cyclic amines in which the heterocyclic group is saturated, for example morpholine, piperidine, pyrrolidine, piperazine, C _1-4- Alkyl-piperazines, C _3-7 -cycloalkyl-piperazines, tetrahydropyrans or tetrahydrofuran, wherein the alkoxy group is a C _1-4 alkoxy group, more typically a C _1-3 alkoxy group, for example For example methoxy, ethoxy or n-propoxy.

알콕시 그룹은 모노사이클릭 그룹, 예를 들어 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진, 및 그의 N-치환된 유도체, 예를 들어 N-벤질, N-C_1-4 아실 및 N-C_1-4 알콕시카보닐에 의해 치환된다. 특정한 예로는 피롤리디노에톡시, 피페리디노에톡시 및 피페라지노에톡시를 포함한다.Alkoxy groups are monocyclic groups such as pyrrolidine, piperidine, morpholine and piperazine, and N-substituted derivatives thereof such as N-benzyl, NC _1-4 acyl and NC _1-4 Substituted by alkoxycarbonyl. Specific examples include pyrrolidinoethoxy, piperidinoethoxy and piperazinoethoxy.

R^a가 결합이고 R^b가 C_1-8 하이드로카빌 그룹인 경우, 하이드로카빌 그룹 R^a-R^b의 예는 앞서 정의한 바와 같다. 상기 하이드로카빌 그룹은 포화된 그룹, 예를 들어 사이클로알킬 및 알킬일 수 있으며, 상기와 같은 그룹의 특정한 예로는 메틸, 에틸 및 사이클로프로필을 포함한다. 상기 하이드로카빌(예를 들어 알킬) 그룹은 본 원에 정의된 바와 같은 다양한 그룹 및 원자에 의해 치환될 수 있다. 치환된 알킬 그룹의 예로는 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 불소 및 염소(예를 들어 브로모에틸, 클로로에틸 및 트리플루오로메틸), 또는 하이드록시(예를 들어 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸), C_1-8 아실옥시(예를 들어 아세톡시메틸 및 벤질옥시메틸), 아미노 및 모노- 및 디알킬아미노(예를 들어 아미노에틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸 및 tert-부틸아미노메틸), 알콕시(예를 들어 C_1-2 알콕시, 예를 들어 메톡시-메톡시에틸에서와 같이), 및 사이클릭 그룹(예를 들어 앞서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹 및 비 방향족 헤테로사이클릭 그룹)에 의해 치환된 알킬 그룹을 포함한다.When R ^a is a bond and R ^b is a C _1-8 hydrocarbyl group, examples of hydrocarbyl groups R ^a -R ^b are as defined above. The hydrocarbyl group may be a saturated group such as cycloalkyl and alkyl, and specific examples of such groups include methyl, ethyl and cyclopropyl. The hydrocarbyl (eg alkyl) group may be substituted by various groups and atoms as defined herein. Examples of substituted alkyl groups include one or more halogen atoms, such as fluorine and chlorine (eg bromoethyl, chloroethyl and trifluoromethyl), or hydroxy (eg hydroxymethyl and hydroxyethyl) , C _1-8 acyloxy (eg acetoxymethyl and benzyloxymethyl), amino and mono- and dialkylamino (eg aminoethyl, methylaminoethyl, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl and tert-butyl Aminomethyl), alkoxy (eg as in C _1-2 alkoxy, eg methoxy-methoxyethyl), and cyclic groups (eg cycloalkyl groups, aryl groups, hetero as defined above) Aryl groups and non-aromatic heterocyclic groups).

사이클릭 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹의 특정한 예로는, 상기 사이클릭 그룹이 포화된 사이클릭 아민, 예를 들어 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, C_1-4-알킬-피페라진류, C_3-7-사이클로알킬-피페라진류, 테트라하이드로피란 또는 테트라하이드로푸란이고, 상기 알킬 그룹이 C_1-4 알킬 그룹, 보다 전형적으로는 C_1-3 알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 n-프로필인 것들이 있다. 사이클릭 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹의 구체적인 예로는 본 원에 정의된 바와 같은 피롤리디노메틸, 피롤리디노프로필, 모르폴리노메틸, 모르폴리노에틸, 모르폴리노프로필, 피페리디닐메틸, 피페라지노메틸 및 그의 N-치환된 형태들을 포함한다.Specific examples of alkyl groups substituted by cyclic groups include cyclic amines in which the cyclic groups are saturated, for example morpholine, piperidine, pyrrolidine, piperazine, C _1-4 -alkyl-pipe Azines, C _3-7 -cycloalkyl-piperazines, tetrahydropyrans or tetrahydrofuran, wherein said alkyl group is a C _1-4 alkyl group, more typically a C _1-3 alkyl group, for example methyl , Ethyl or n-propyl. Specific examples of alkyl groups substituted by cyclic groups include pyrrolidinomethyl, pyrrolidinopropyl, morpholinomethyl, morpholinoethyl, morpholinopropyl, piperidinylmethyl, as defined herein, Piperazinomethyl and its N-substituted forms.

아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹의 특정한 예로는 벤질과 피리딜메틸 그룹을 포함한다.Specific examples of alkyl groups substituted by aryl groups and heteroaryl groups include benzyl and pyridylmethyl groups.

R^a가 SO₂NR^c인 경우, R^b는, 예를 들어 수소 또는 임의로 치환된 C_1-8 하이드로카빌 그룹, 또는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다. R^a가 SO₂NR^c인 R^a-R^b의 예로는 아미노설포닐, C_1-4 알킬아미노설포닐 및 디-C_1-4 알킬아미노설포닐 그룹, 및 사이클릭 아미노 그룹, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 또는 임의로 N-치환된 피페라진, 예를 들어 N-메틸 피페라진으로부터 형성된 설폰아미드류를 포함한다.When R ^a is SO ₂ NR ^c , R ^b can be, for example, hydrogen or an optionally substituted C _1-8 hydrocarbyl group, or a carbocyclic or heterocyclic group. Examples of R ^a -R ^b in which R ^a is SO ₂ NR ^c include aminosulfonyl, C _1-4 alkylaminosulfonyl and di-C _1-4 alkylaminosulfonyl groups, and cyclic amino groups such as Sulfonamides formed from piperidine, morpholine, pyrrolidine, or optionally N-substituted piperazine, such as N-methyl piperazine.

R^a가 SO₂인 그룹 R^a-R^b의 예로는 알킬설포닐, 헤테로아릴설포닐 및 아릴설포닐 그룹, 특히 모노사이클릭 아릴 및 헤테로아릴 설포닐 그룹을 포함한다. 특정한 예로는 메틸설포닐, 페닐설포닐 및 톨루엔설포닐을 포함한다.Examples of groups R ^a -R ^b in which R ^a is SO ₂ include alkylsulfonyl, heteroarylsulfonyl and arylsulfonyl groups, in particular monocyclic aryl and heteroaryl sulfonyl groups. Specific examples include methylsulfonyl, phenylsulfonyl and toluenesulfonyl.

R^a가 NR^c인 경우, R^b는 예를 들어, 수소 또는 임의로 치환된 C_1-8 하이드로카빌 그룹, 또는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다. R^a가 NR^c인 R^a-R^b의 예로는 아미노, C_1-4 알킬아미노(예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, tert-부틸아미노), 디-C_1-4 알킬아미노(예를 들어 디메틸아미노 및 디에틸아미노) 및 사이클로알킬아미노(예를 들어 사이클로프로필아미노, 사이클로펜틸아미노 및 사이클로헥실아미노)를 포함한다.When R ^a is NR ^c , R ^b can be, for example, hydrogen or an optionally substituted C _1-8 hydrocarbyl group, or a carbocyclic or heterocyclic group. Examples of R ^a -R ^{b wherein} R ^a is NR ^c include amino, C _1-4 alkylamino (eg methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, tert-butylamino), di-C _{1- 4} alkylamino (eg dimethylamino and diethylamino) and cycloalkylamino (eg cyclopropylamino, cyclopentylamino and cyclohexylamino).

RR ⁰⁰ 내지 R To R ¹⁰¹⁰ 및 X의 구체적인 실시태양 및 이에 대한 선택 And specific embodiments of X and selection thereof

화학식 I에서, X는 CR⁵ 또는 N일 수 있다. 하나의 특정한 실시태양에서, X는 N이다. 또 다른 특정한 실시태양에서, X는 CH이다. 바람직하게는 X는 N이다.In formula (I), X may be CR ⁵ or N. In one particular embodiment, X is N. In another particular embodiment, X is CH. Preferably X is N.

R⁰은 수소이거나, 또는 그룹 R^g(존재하는 경우)와 함께 가교 그룹 -(CH₂)_p-를 형성할 수 있으며, 이때 p는 2 내지 4, 보다 대개는 2 내지 3, 예를 들어 2이다. 바람직하게는 R⁰은 수소이다.R ⁰ is hydrogen or together with the group R ^g (if present) may form a bridging group-(CH ₂ ) _p- , wherein p is 2 to 4, more usually 2 to 3, for example 2 to be. Preferably R ⁰ is hydrogen.

R⁰ 및 그룹 R^g가 가교 그룹 -(CH₂)_p-를 형성하는 경우, 상기 존재 -(CH₂)_m-(B)_n-NR⁰-을 하기와 같이 나타낼 수 있다:When R ⁰ and group R ^{g form} a bridging group-(CH ₂ ) _p- , the presence-(CH ₂ ) _m- (B) _n -NR ⁰ -can be represented as follows:

A가 결합 또는 그룹 -(CH₂)_m-(B)_n-(이때 n은 0이다)인 경우, X는 N 또는 CR⁵일 수 있으며, 이때 R⁵는 수소 또는 그룹 R¹⁰이다. 보다 바람직하게는 X는 N이다.When A is a bond or a group-(CH ₂ ) _m- (B) _n - _where n is 0, X can be N or CR ⁵ , where R ⁵ is hydrogen or group R ¹⁰ . More preferably X is N.

A가 결합 또는 그룹 -(CH₂)_m-(B)_n-(이때 n은 1이다)인 경우, X는 N 또는 CR⁵(이때 R⁵는 수소 또는 그룹 R²이다)인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 X는 N이다.When A is a bond or a group-(CH ₂ ) _m- (B) _n - _where n is 1, it is preferred that X is N or CR ⁵ , where R ⁵ is hydrogen or group R ² . More preferably X is N.

R⁵가 수소 이외의 것인 경우, 보다 특히 n이 1인 경우, 상기는 바람직하게는 14 개 이하의 원자를 함유하는 작은 치환체, 예를 들어 C_1-4 알킬 또는 C_3-6 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸, 또는 사이클로프로필 및 사이클로부틸이다.When R ⁵ is other than hydrogen, more particularly when n is 1, it is preferably a small substituent containing up to 14 atoms, for example a C _1-4 alkyl or C _3-6 cycloalkyl group For example methyl, ethyl, propyl and butyl, or cyclopropyl and cyclobutyl.

A는 결합 또는 -(CH₂)_m-(B)_n-(이때 B는 C=O, NR^g(C=O) 또는 O(C=O)이다)이고, m은 0, 1 또는 2이고; n은 0 또는 1이다. 본 발명 화합물의 하나의 바람직한 그룹에서, m은 0 또는 1이고, n은 1이고, B는 C=O 또는 NR^g(C=O), 바람직하게는 C=O이다. 보다 바람직하게는 m은 0이고, n은 1이고, B는 C=O이다. 현재 B가 NR^g(C=O)일때, R^g가 수소인 것이 바람직하다.A is a bond or-(CH ₂ ) _m- (B) _n- (where B is C = O, NR ^g (C = O) or O (C = O)), m is 0, 1 or 2 ; n is 0 or 1; In one preferred group of compounds of the invention, m is 0 or 1, n is 1 and B is C═O or NR ^g (C═O), preferably C═O. More preferably m is 0, n is 1 and B is C = O. When B is presently NR ^g (C═O), it is preferred that R ^g is hydrogen.

피라졸 고리의 4 번 위치에 결합된 잔기 R¹-A-NH는 아민 R¹-(CH₂)_m-NH, 아미드 R¹-(CH₂)_m-C(=O)NH, 우레아 R¹-(CH₂)_m-NHC(=O)NH 또는 카바메이트 R¹-(CH₂)_m-OC(=O)NH(여기에서 각각의 경우에 m은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1, 가장 바람직하게는 0이다)의 형태를 취할 수 있음을 알 것이다.Residue R ¹ -A-NH bonded at position 4 of the pyrazole ring is amine R ^1- (CH ₂ ) _m -NH, amide R ^1- (CH ₂ ) _m -C (= 0) NH, urea R ¹ — (CH ₂ ) _m —NHC (═O) NH or carbamate R ¹ — (CH ₂ ) _m —OC (═O) NH where m in each case is 0, 1 or 2, preferably 0 Or 1, most preferably 0).

R¹은 수소, 본 원에 정의된 바와 같은 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹, 또는 임의로 치환된 C_1-8 하이드로카빌 그룹이다. 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 및 임의로 치환된 하이드로카빌 그룹의 예는 상기에 나타낸 바와 같다.R ¹ is hydrogen, a carbocyclic or heterocyclic group having 3 to 12 ring members as defined herein, or an optionally substituted C _1-8 hydrocarbyl group. Examples of carbocyclic and heterocyclic, and optionally substituted hydrocarbyl groups are as indicated above.

예를 들어, R¹은 3 내지 10 개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹일 수 있다.For example, R ¹ can be a monocyclic or bicyclic group having 3 to 10 ring members.

R¹이 모노사이클릭 그룹인 경우, 상기는 전형적으로는 3 내지 7 개, 보다 대개는 3 내지 6 개, 예를 들어 3, 4, 5 또는 6 개의 고리 구성원을 갖는다.When R ¹ is a monocyclic group, it typically has 3 to 7, more usually 3 to 6, for example 3, 4, 5 or 6 ring members.

상기 모노사이클릭 그룹 R¹이 아릴 그룹인 경우, 상기는 6 개의 고리 구성원을 가질 것이며 비 치환되거나 치환된 페닐 고리일 것이다.When the monocyclic group R ¹ is an aryl group, it will have 6 ring members and will be an unsubstituted or substituted phenyl ring.

상기 모노사이클릭 그룹 R¹이 비 방향족 카보사이클릭 그룹인 경우, 상기는 3 내지 7 개, 보다 대개는 3 내지 6 개, 예를 들어 3 또는 4 또는 5 또는 6 개의 고리 구성원을 가질 수 있다. 상기 비 방향족 카보사이클릭 그룹은 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있지만 바람직하게는 포화된 것, 즉 R¹이 사이클로알킬 그룹인 것이 바람직하다.When said monocyclic group R ¹ is a non aromatic carbocyclic group, it may have 3 to 7, more usually 3 to 6, for example 3 or 4 or 5 or 6 ring members. The non-aromatic carbocyclic group may be saturated or partially unsaturated but preferably saturated, ie R ¹ is a cycloalkyl group.

상기 모노사이클릭 그룹 R¹이 헤테로아릴 그룹인 경우, 상기는 5 또는 6 개의 고리 구성원을 가질 것이다. 5 및 6 개의 고리 구성원을 갖는 헤테로아릴 그룹의 예를 상기에 나타내었으며, 특정한 예는 하기에 개시한다.When said monocyclic group R ¹ is a heteroaryl group, it will have 5 or 6 ring members. Examples of heteroaryl groups having 5 and 6 ring members are shown above, specific examples are described below.

화합물의 하나의 하위 그룹에서, 상기 헤테로아릴 그룹은 5 개의 고리 구성원을 갖는다.In one subgroup of compounds, the heteroaryl group has five ring members.

화합물의 또 다른 하위 그룹에서, 상기 헤테로아릴 그룹은 6 개의 고리 구성원을 갖는다.In another subgroup of compounds, the heteroaryl group has 6 ring members.

상기 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹 R¹은 전형적으로는 N, O 및 S 중에서 선택된 4 개 이하의 고리 헤테로원자, 및 보다 전형적으로는 3 개 이하, 예를 들어 1, 또는 2, 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 갖는다.Said monocyclic heteroaryl group R ¹ is typically up to 4 ring heteroatoms selected from N, O and S, and more typically up to 3, for example 1, 2 or 3 ring hetero Has an atom.

R¹이 비 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹인 경우, 상기는 상기 또는 하기에 열거된 그룹들 중 어느 하나일 수 있다. 상기와 같은 그룹은 전형적으로는 4 내지 7, 보다 바람직하게는 5 또는 6 개의 고리 구성원을 갖는다. 상기 비 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 N, S 및 O 중에서 선택된, 전형적으로는 3 개 이하, 보다 대개는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 상기 헤테로사이클릭 그룹은 포화되거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있지만, 포화된 것이 바람직하다. 비 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹의 특정한 예는 상기 "일반적인 선택 및 정의" 섹션에서 정의되고, 하기 표 및 실시예에 나타낸 바와 같은 특정하고 바람직한 예이다.When R ¹ is a non aromatic monocyclic heterocyclic group, it may be any of the groups listed above or below. Such groups typically have from 4 to 7, more preferably 5 or 6 ring members. The non-aromatic monocyclic heterocyclic group contains typically up to 3, more usually 1 or 2 ring heteroatoms selected from N, S and O. The heterocyclic group may be saturated or partially unsaturated, but is preferably saturated. Specific examples of non-aromatic monocyclic heterocyclic groups are specific and preferred examples, as defined in the “General Selections and Definitions” section above and shown in the Tables and Examples below.

R¹이 바이사이클릭 그룹인 경우, 상기는 전형적으로는 8 내지 10 개, 예를 들어 8 또는 9 또는 10 개의 고리 구성원을 갖는다. 상기 바이사이클릭 그룹은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹일 수 있으며 이러한 그룹의 예에는 또 다른 5-원 고리에 접합된 5-원 고리; 6-원 고리에 접합된 5-원 고리; 및 또 다른 6-원 고리에 접합된 6-원 고리를 포함하는 그룹들이 포함된다. 이러한 각각의 범주의 그룹들에 대한 예를 상기 "일반적인 선택 및 정의" 섹션에 나타내었다.When R ¹ is a bicyclic group, it typically has 8 to 10, for example 8 or 9 or 10 ring members. The bicyclic group may be an aryl or heteroaryl group and examples of such groups include a 5-membered ring conjugated to another 5-membered ring; 5-membered ring conjugated to a 6-membered ring; And groups comprising a 6-membered ring conjugated to another 6-membered ring. Examples of groups in each of these categories are shown in the "General Selection and Definitions" section above.

바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 2 개의 방향족 또는 불포화 고리, 또는 하나의 방향족과 하나의 비 방향족(예를 들어 부분적으로 포화된) 고리를 포함할 수 있다.Bicyclic aryl or heteroaryl groups can include two aromatic or unsaturated rings, or one aromatic and one non-aromatic (eg partially saturated) ring.

바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 전형적으로는 N, S 및 O 중에서 선택된 4 개 이하의 헤테로원자 고리 구성원을 함유한다. 따라서, 예를 들어 상기는 1, 또는 2, 또는, 3 또는, 4 개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유할 수 있다.Bicyclic heteroaryl groups typically contain up to four heteroatomic ring members selected from N, S and O. Thus, for example, it may contain 1, 2, or 3 or 4 heteroatom ring members.

모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹 R¹에서, 헤테로원자 고리 구성원들의 조합예로는 N; NN; NNN; NNNN; NO; NNO; NS, NNS, O, S, OO 및 SS가 있다.In monocyclic and bicyclic heterocyclic groups R ¹ , combinations of heteroatomic ring members include N; NN; NNN; NNNN; NO; NNO; NS, NNS, O, S, OO and SS.

R¹의 특정한 예로는, 피라졸로[1,5-a]피리디닐(예를 들어 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일), 푸라닐(예를 들어 2-푸라닐 및 3-푸라닐), 인돌릴(예를 들어 3-인돌릴, 4-인돌릴 및 7-인돌릴), 옥사졸릴, 티아졸릴(예를 들어 티아졸-2-일 및 티아졸-5-일), 이속사졸릴(예를 들어 이속사졸-3-일 및 이속사졸-4-일), 피롤릴(예를 들어 3-피롤릴), 피리딜(예를 들어 2-피리딜), 퀴놀리닐(예를 들어 퀴놀린-8-일), 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신(예를 들어 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일), 벤조[1,3]디옥솔(예를 들어 벤조[1,3]디옥솔-4-일), 2,3-디하이드로벤조푸라닐(예를 들어 2,3-디하이드로벤조푸란-7-일), 이미다졸릴 및 티오페닐(예를 들어 3-티오페닐) 중에서 선택되어지는, 임의로 치환되거나 또는 비 치환된 헤테로아릴 그룹이 있다.Specific examples of R ¹ include pyrazolo [1,5-a] pyridinyl (eg pyrazolo [1,5-a] pyridin-3-yl), furanyl (eg 2-furanyl and 3 -Furanyl), indolyl (eg 3-indolyl, 4-indolyl and 7-indolyl), oxazolyl, thiazolyl (eg thiazol-2-yl and thiazol-5-yl) Isoxazolyl (eg isoxazol-3-yl and isoxazol-4-yl), pyrrolyl (eg 3-pyrrolyl), pyridyl (eg 2-pyridyl), quinolinyl (Eg quinolin-8-yl), 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxine (eg 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-5-yl) , Benzo [1,3] dioxol (eg benzo [1,3] dioxol-4-yl), 2,3-dihydrobenzofuranyl (eg 2,3-dihydrobenzofuran-7 -Yl), imidazolyl and thiophenyl (eg 3-thiophenyl) are optionally substituted or unsubstituted heteroaryl groups.

R¹의 다른 예로는, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 이소벤조푸란, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, 테트라졸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐(예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일), 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸, 프탈라진, 2H-프탈라진-1-온, 벤즈옥사졸, 신놀린, 퀴녹살린, 나프탈렌, 벤조[c]이속사졸, 이미다조[2,1-b]티아졸, 피리돈, 테트라하이드로퀴놀리닐(예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일), 및 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란 그룹 중에서 선택된, 치환되거나 또는 비 치환된 헤테로아릴 그룹이 있다.Other examples of R ¹ include pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, isobenzofuran, [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidine, tetrazolyl, tetrahydroisoquinoli Nyl (eg 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl), pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-benzo [d] isoxazole , Phthalazine, 2H-phthalazine-1-one, benzoxazole, cinnoline, quinoxaline, naphthalene, benzo [c] isoxazole, imidazo [2,1-b] thiazole, pyridone, tetra Substituted or unsubstituted hetero, selected from the group of hydroquinolinyl (eg 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl), and 4,5,6,7-tetrahydro-benzofuran Aryl groups.

바람직한 R¹ 헤테로아릴 그룹에는 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 티오페닐, 인돌릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 및 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신 그룹이 포함된다.Preferred R ¹ heteroaryl groups include pyrazolo [1,5-a] pyridinyl, furanyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, thiophenyl, indolyl, thiazolyl, isoxazolyl and 2,3-di Hydro-benzo [1,4] dioxin groups.

바람직한 아릴 그룹 R¹은 임의로 치환된 페닐 그룹이다.Preferred aryl group R ¹ is an optionally substituted phenyl group.

비 방향족 그룹 R¹의 예로는 모노사이클릭 사이클로알킬 및 아자사이클로알킬 그룹, 예를 들어 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 피페리디닐, 특히 사이클로헥실 및 4-피페리디닐 그룹이 있다. 비 방향족 그룹 R¹의 다른 예에는 모노사이클릭 옥사사이클로알킬 그룹, 예를 들어 테트라하이드로피라닐 및 아자-옥사 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 모르폴리노(예를 들어 2-모르폴리노 및 4-모르폴리노)가 포함된다.Examples of non-aromatic groups R ¹ are monocyclic cycloalkyl and azacycloalkyl groups, for example cyclohexyl, cyclopentyl and piperidinyl, in particular cyclohexyl and 4-piperidinyl groups. Other examples of non-aromatic groups R ¹ include monocyclic oxacycloalkyl groups such as tetrahydropyranyl and aza-oxa cycloalkyl groups such as morpholino (eg 2-morpholino and 4- Morpholino).

바람직한 치환 및 비 치환된 C_1-8 하이드로카빌 그룹에는 트리플루오로메틸 및 3급 부틸 그룹이 포함된다.Preferred substituted and unsubstituted C _1-8 hydrocarbyl groups include trifluoromethyl and tertiary butyl groups.

바람직한 R¹ 그룹의 하나의 하위 집합은 페닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 및 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신 그룹을 포함한다.One subset of preferred R ¹ groups includes phenyl, pyrazolo [1,5-a] pyridinyl and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin groups.

바람직한 R¹ 그룹의 또 다른 하위 집합은 치환 및 비 치환된 페닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신, 인돌-4-일, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, tert-부틸, 푸라닐, 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈옥사졸-2-일, 2H-테트라졸-5-일, 피라진-2-일, 피라졸릴, 벤질, α,α-디메틸벤질, α-아미노벤질, α-메틸아미노벤질, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일, 2H-프탈라진-1-온-4-일, 벤즈옥사졸-7-일, 퀴나졸리닐, 2-나프틸, 사이클로프로필, 벤조[c]이속사졸-3-일, 4-피페리디닐, 5-티아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 3-피롤릴, 이속사졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 4-피리미디닐, 사이클로헥실, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸라닐 및 모르폴리닐 그룹을 포함한다.Another subset of preferred R ¹ groups are substituted and unsubstituted phenyl, pyrazolo [1,5-a] pyridinyl, 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxine, indol-4-yl , 2,3-dihydrobenzofuranyl, tert-butyl, furanyl, pyrazolo [1,5-a] pyridin-3-yl, pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl, oxa Zolyl, isoxazolyl, benzoxazol-2-yl, 2H-tetrazol-5-yl, pyrazin-2-yl, pyrazolyl, benzyl, α, α-dimethylbenzyl, α-aminobenzyl, α-methylamino Benzyl, 4,5,6,7-tetrahydro-benzo [d] isoxazol-3-yl, 2H-phthalazin-1-one-4-yl, benzoxazol-7-yl, quinazolinyl, 2-naphthyl, cyclopropyl, benzo [c] isoxazol-3-yl, 4-piperidinyl, 5-thiazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 3-pyrrolyl, isoxazolyl, imi Dazo [2,1-b] thiazolyl, 4-pyrimidinyl, cyclohexyl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydroquinolinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-benzofuranyl and mor Polyyl group It should.

그룹 R¹은 하나 이상의 치환체가 앞서 정의된 바와 같은 그룹 R¹⁰중에서 선택될 수 있는, 치환되거나 또는 비 치환된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹일 수 있다. 하나의 실시태양에서, R¹상의 치환체를, 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 5 또는 6 개의 고리 구성원 및 O, N 및 S 중에서 선택된 2 개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 그룹, 그룹 R^a-R^b로 이루어진 그룹 R^10a 중에서 선택할 수 있다(여기에서 R^a는 결합, O, CO, X³C(X⁴), C(X⁴)X³, X³C(X⁴)X³, S, SO, 또는 SO₂이고, R^b는 수소, 5 또는 6 개의 고리 구성원 및 O, N 및 S 중에서 선택된 2 개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 그룹, 및 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중에서 선택되고, 상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 5 또는 6 개의 고리 구성원 및 O, N 및 S 중에서 선택된 2 개 이하의 헤테로원자를 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며; 이때 상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, X³C(X⁴), C(X⁴)X³ 또는 X³C(X⁴)X³에 의해 임의로 대체될 수 있고; X³은 O 또는 S이고; X⁴는 =O 또는 =S이다).Group R ¹ may be a substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic group wherein one or more substituents may be selected from group R ¹⁰ as defined above. In one embodiment, the substituent on R ¹ is halogen, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, 5 or 6 ring members and up to 2 heteroatoms selected from O, N and S Group R ^10a consisting of a heterocyclic group having ^a group R ^a -R ^b , wherein R ^a is a bond, O, CO, X ³ C (X ⁴ ), C (X ⁴ ) X ³ , X ³ C (X ⁴ ) X ³ , S, SO, or SO ₂ , R ^b is hydrogen, 5 or 6 ring members and a heterocyclic group having up to 2 heteroatoms selected from O, N and S, And a C _1-8 hydrocarbyl group, wherein the C _1-8 hydrocarbyl group is selected from the group consisting of hydroxy, oxo, halogen, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or di-C _1-4 hydrocarbylamino, Carbocyclic and hexyl having 5 or 6 ring members and up to 2 heteroatoms selected from O, N and S Rosayi cyclic group is optionally substituted by one or more substituents selected from; wherein the C _1-8 hydrocarbyl group, one or more hydro-carbon atom is _{O, S, SO, SO 2} , X 3 C (X 4), C (X 4 X ³ or X ³ C (X ⁴ ) X ³ may be optionally substituted; X ³ is O or S; X ⁴ is = O or = S).

추가의 실시태양에서, R¹상의 치환체를 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 그룹 R^a-R^b로 이루어진 그룹 R^10b 중에서 선택할 수 있다(여기에서 R^a는 결합, O, CO, X³C(X⁴), C(X⁴)X³, X³C(X⁴)X³, S, SO, 또는 SO₂이고, R^b는 수소, 및 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중에서 선택되고, 상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 이때 상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, X³C(X⁴), C(X⁴)X³ 또는 X³C(X⁴)X³에 의해 임의로 대체될 수 있고; X³은 O 또는 S이고; X⁴는 =O 또는 =S이다).In a further embodiment, the substituent on R ¹ may be selected from group R ^10b consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, group R ^a -R ^b , wherein R ^a is a bond , O, CO, X ³ C (X ⁴ ), C (X ⁴ ) X ³ , X ³ C (X ⁴ ) X ³ , S, SO, or SO ₂ , R ^b is hydrogen, and C _1-8 At this point of the C _1-8 hydrocarbyl group; hydrocarbyl is selected from the group, the C _1-8 hydrocarbyl group is optionally substituted with hydroxy, oxo, halogen, cyano, nitro, optionally substituted by one or more substituents selected from carboxy at least one carbon atom is _{O, S, SO, SO 2} , X 3 C (X 4), C (X 4) X 3 or X ³ C (X ⁴⁾ by X ³ may be replaced randomly and; X ³ is O or S; X ⁴ is = O or = S).

또 다른 실시태양에서, R¹상의 치환체를 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 그룹 R^a-R^b(여기에서 R^a는 결합 또는 O이고, R^b는 수소, 및 하이드록실 및 할로겐 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C_1-4 하이드로카빌 그룹 중에서 선택된다) 중에서 선택할 수 있다.In another embodiment, the substituent on R ¹ is halogen, hydroxy, trifluoromethyl, group R ^a -R ^b , wherein R ^a is a bond or O, R ^b is selected from hydrogen, and hydroxyl and halogen Selected from the C _1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by one or more substituents.

그룹 R¹(예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴 그룹 R¹)상에 존재할 수 있는 치환체의 하나의 하위 집합은 불소, 염소, 메톡시, 메틸, 옥사졸릴, 모르폴리노, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 클로로에틸, 피롤리디노, 피롤리디닐에톡시, 피롤리디닐메틸, 디플루오로메톡시 및 모르폴리노메틸을 포함한다.One subset of substituents that may be present on group R ¹ (eg aryl or heteroaryl group R ¹ ) is fluorine, chlorine, methoxy, methyl, oxazolyl, morpholino, trifluoromethyl, bromo Methyl, chloroethyl, pyrrolidino, pyrrolidinylethoxy, pyrrolidinylmethyl, difluoromethoxy and morpholinomethyl.

그룹 R¹상에 존재할 수 있는 치환체의 또 다른 하위 집합은 불소, 염소, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 아미노, 옥사졸릴, 모르폴리노, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 클로로에틸, 피롤리디노, 피롤리디닐에톡시, 피롤리디닐메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 모르폴리노, N-메틸피페라지노, 피페라진, 피페리디노, 피롤리디노 및 모르폴리노메틸을 포함한다.Another subset of substituents that may be present on group R ¹ are fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, amino, oxazolyl, morpholino, trifluoromethyl, Bromomethyl, chloroethyl, pyrrolidino, pyrrolidinylethoxy, pyrrolidinylmethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, morpholino, N-methylpiperazino, piperazine, piperidino, Pyrrolidino and morpholinomethyl.

잔기 R¹을 하나 이상의 치환체로 치환시킬 수 있다. 따라서, 예를 들어 1 또는 2 또는 3 또는 4 개의 치환체, 보다 전형적으로는 1, 2 또는 3 개의 치환체가 존재할 수 있다. 하나의 실시태양에서, R¹이 6 원 고리(예를 들어 페닐 고리와 같은 카보사이클릭 고리)인 경우, 상기 고리 상의 2-, 3- 및 4-번 위치 중 임의의 하나에 위치할 수 있는 단일의 치환체(single substituent )가 있을 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 2 개 또는 3 개의 치환체가 있을 수 있으며 이들은 고리 주변의 2-, 3-, 4- 또는 6-번 위치에 위치할 수 있다. 예로서, 페닐 그룹 R¹은 2,6-이치환, 2,3-이치환, 2,4-이치환 2,5-이치환, 2,3,6-삼치환 또는 2,4,6-삼치환될 수 있다.The residue R ¹ may be substituted with one or more substituents. Thus, for example, one or two or three or four substituents, more typically one, two or three substituents may be present. In one embodiment, when R ¹ is a 6 membered ring (eg a carbocyclic ring such as a phenyl ring), it may be located at any one of 2-, 3- and 4- positions on the ring. There may be a single substituent. In another embodiment, there may be two or three substituents and they may be located at 2-, 3-, 4- or 6-positions around the ring. As an example, the phenyl group R ¹ may be 2,6-disubstituted, 2,3-disubstituted, 2,4-disubstituted 2,5-disubstituted, 2,3,6-trisubstituted or 2,4,6-trisubstituted have.

하나의 실시태양에서, 페닐 그룹 R¹을 2- 및 6-번 위치에서 불소, 염소 및 그룹 R^a-R^b(이때 R^a는 O이고, R^b는 C_1-4 알킬이다) 중에서 선택된 치환체, 특히 불소로 이치환시킬 수 있다.In one embodiment, the phenyl group R ¹ is ^a substituent selected from fluorine, chlorine and groups R ^a -R ^b in the 2- and 6-positions wherein R ^a is O and R ^b is C _1-4 alkyl In particular, it can be disubstituted by fluorine.

화합물들의 하나의 하위 집합에서, 그룹 R¹은 O, N 및 S 중에서 선택된 하나 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴 그룹이다. 특정한 헤테로아릴 그룹으로는 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸 및 티아졸 그룹이 있다. 상기 헤테로아릴 그룹은 앞서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 그룹에 의해 치환되거나 또는 비 치환될 수 있다.In one subset of compounds, group R ¹ is a 5 membered heteroaryl group containing one or two ring heteroatoms selected from O, N and S. Particular heteroaryl groups include furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole and thiazole groups. The heteroaryl group may be substituted or unsubstituted by one or more substituent groups as defined above.

5 원 헤테로아릴 그룹의 하나의 바람직한 그룹은 임의로 치환된 이속사졸 및 티아졸 그룹으로 이루어진다.One preferred group of 5-membered heteroaryl groups consists of optionally substituted isoxazoles and thiazole groups.

화합물들의 또 다른 하위 그룹에서, R¹은 피라졸로피리딘 그룹, 예를 들어 피라졸로[1,5-a]피리딘 그룹, 예를 들어 3-피라졸로[1,5-a]피리디닐 그룹이다.In another subgroup of compounds, R ¹ is a pyrazolopyridine group, for example a pyrazolo [1,5-a] pyridine group, for example 3-pyrazolo [1,5-a] pyridinyl group.

그룹 R¹의 특정한 예에는 하기 표 1에 나타낸 그룹 A1 내지 A183(예를 들어 A1 내지 A60)이있다.Particular examples of group R ¹ include groups A1 to A183 (eg A1 to A60) shown in Table 1 below.

본 발명 화합물의 하나의 바람직한 하위 집합(sub-set)은 R¹이 A1 내지 A34 중에서 선택된 그룹인 하위 집합이다.One preferred sub-set of compounds of the invention is a subset wherein R ¹ is a group selected from A1 to A34.

본 발명의 또 다른 바람직한 하위 집합은 R¹이 A1 내지 A24, A26 내지 A34, A38 내지 A46, A48 내지 A57, A59 내지 A64, A66 내지 A114, A116 내지 A165, A167 내지 A168 및 A170 내지 A183 중에서 선택된 그룹인 하위 집합이다.Another preferred subset of the invention is a group in which R ¹ is selected from A1 to A24, A26 to A34, A38 to A46, A48 to A57, A59 to A64, A66 to A114, A116 to A165, A167 to A168 and A170 to A183 Is a subset.

그룹 R¹의 하나의 특히 바람직한 하위 집합은 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-플루오로-6-메톡시페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일을 포함한다. 상기 하위 집합 중에서 선택된 그룹 R¹을 함유하는 화합물은 특히 양호한 cdk 억제 활성을 갖는다.One particularly preferred subset of groups R ¹ is 2,6-difluorophenyl, 2-chloro-6-fluorophenyl, 2-fluoro-6-methoxyphenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2, 4,6-trifluorophenyl, 2-chloro-6-methyl, 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-5-yl and pyrazolo [1,5-a] pyridine-3- Includes work. Compounds containing group R ¹ selected from the above subsets have particularly good cdk inhibitory activity.

그룹 R¹의 또 다른 특히 바람직한 하위 집합은 2,6-디플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 2,6-디플루오로-4-메톡시페닐, 2-플루오로-6-메톡시페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일을 포함한다.Another particularly preferred subset of groups R ¹ are 2,6-difluorophenyl, 2-methoxyphenyl, 2,6-difluoro-4-methoxyphenyl, 2-fluoro-6-methoxyphenyl , 2-fluoro-5-methoxyphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2-chloro-6-fluorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2,4,6 -Trifluorophenyl, 2-chloro-6-methyl, 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-5-yl and pyrazolo [1,5-a] pyridin-3-yl do.

cdk 키나제의 억제와 관련하여, 현재 가장 바람직한 하나의 R¹ 그룹은 2,6-디플루오로페닐이다.With regard to the inhibition of cdk kinases, one of the most preferred R ¹ groups at present is 2,6-difluorophenyl.

R²는 수소, 할로겐, 메톡시, 또는 할로겐, 하이드록실 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된 C_1-4 하이드로카빌 그룹이다. 바람직하게는 R²는 수소, 염소 또는 메틸이고, 가장 바람직하게는 R²는 수소이다.R ² is hydrogen, halogen, methoxy, or a C _1-4 hydrocarbyl group optionally substituted by halogen, hydroxyl or methoxy. Preferably R ² is hydrogen, chlorine or methyl, most preferably R ² is hydrogen.

화학식 I의 화합물에서, R³ 및 R⁴는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 접합된 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 그룹을 형성하며, 상기 고리 구성원 중 3 개 이하는 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자일 수 있다. 상기 접합된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리는 본 원에 정의된 바와 같은 0 내지 4 개의 R¹⁰ 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다. 상기 접합된 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 그룹은 방향족 또는 비 방향족일 수 있으나 바람직하게는 방향족이다.In compounds of formula I, R ³ and R ⁴ together with the carbon atom to which they are attached form a conjugated heterocyclic or carbocyclic group having 5 to 7 ring members, wherein up to 3 of the ring members are N , O and S may be a heteroatom selected from. The conjugated carbocyclic or heterocyclic ring may be optionally substituted by 0 to 4 R ¹⁰ groups as defined herein. The conjugated heterocyclic or carbocyclic group may be aromatic or nonaromatic but is preferably aromatic.

화합물들의 하나의 바람직한 그룹에서, R³ 및 R⁴는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 접합된 카보사이클릭 그룹을 형성한다.In one preferred group of compounds, R ³ and R ⁴ together with the carbon atom to which they are attached form a conjugated carbocyclic group having 5 to 7 ring members.

접합된 5 및 6 원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이 특히 바람직하다. 접합된 헤테로사이클릭 고리의 예에는 5 및 6 원 고리, 예를 들어 티아졸로, 이소티아졸로, 옥사졸로, 이속사졸로, 피롤로, 피리도, 티에노, 푸라노, 피리미도, 피라졸로, 피라지노, 테트라하이드로아제피논 및 이미다졸로 접합된 고리가 있다. 상기 접합된 헤테로사이클릭 그룹을 바람직하게는 6 원 고리 그룹들 중에서 선택하며, 하나의 특히 바람직한 그룹은 피리도 그룹이다.Particular preference is given to conjugated 5 and 6 membered carbocyclic or heterocyclic groups. Examples of conjugated heterocyclic rings include 5 and 6 membered rings such as thiazolo, isothiazolo, oxazolo, isoxazolo, pyrrolo, pyrido, thieno, furano, pyrimido, pyrazolo, There is a ring conjugated with pyrazino, tetrahydroazepineone and imidazole. The conjugated heterocyclic group is preferably selected from six membered ring groups, one particularly preferred group being a pyrido group.

접합된 카보사이클릭 고리의 예로는 5 및 6 원 고리, 예를 들어 벤조, 디하이드로 또는 테트라하이드로-벤조 및 사이클로펜타-접합된 고리가 있다. 6 원 고리가 바람직하다. 하나의 특히 바람직한 그룹은 벤조 그룹이다.Examples of conjugated carbocyclic rings are 5 and 6 membered rings such as benzo, dihydro or tetrahydro-benzo and cyclopenta-conjugated rings. 6-membered rings are preferred. One particularly preferred group is the benzo group.

5 원 고리 및 R³ 및 R⁴에 의해 형성된 고리 시스템의 특정한 예는 하기 나타내는 고리 시스템 (i) 내지 (iv)이다. 고리 시스템 (i)가 일반적으로 바람직하다.Particular examples of the 5-membered ring and the ring system formed by R ³ and R ⁴ are the ring systems (i) to (iv) shown below. Ring system (i) is generally preferred.

상기 접합된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 앞서 정의된 바와 같은 하나 이상의 그룹 R¹⁰에 의해 임의로 치환시킬 수 있다.The conjugated carbocyclic or heterocyclic group may be optionally substituted by one or more groups R ¹⁰ as defined above.

하나의 실시태양에서, 상기 접합된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹 상의 치환체를 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노, 3 내지 7 개(전형적으로는 5 또는 6 개)의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 그룹 R^a-R^b중에서 선택하거나 (여기에서 R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고; R^b는 수소, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 및 C₁ _-8 하이드로카빌 그룹 중에서 선택되며, In one embodiment, the substituent on the conjugated carbocyclic or heterocyclic group is halogen, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, amino, 3 to 7 (typically 5 or 6 Monocyclic carbocyclic and heterocyclic groups, ring groups R ^a -R ^b , wherein R ^a is a bond, O, CO, X ¹ C (X ² ), C ( X ² ) X ¹ , X ¹ C (X ² ) X ¹ , S, SO, SO ₂ , NR ^c , SO ₂ NR ^c or NR ^c SO ₂ ; R ^b is hydrogen, having 3 to 7 ring members cyclic carbocyclic and heterocyclic groups, and C ₁ _-8 is selected from hydrocarbyl groups,

상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 이때 상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹에 의해 임의로 대체될 수 있고; R^c, X¹ 및 X²는 앞서 정의된 바와 같다); The C _1-8 hydrocarbyl group is hydroxy, oxo, halogen, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or di-C _1-4 hydrocarbylamino, carbocyclic having 3 to 7 ring members and Optionally substituted by one or more substituents selected from heterocyclic groups, wherein at least one carbon atom of the C _1-8 hydrocarbyl group is selected from O, S, SO, SO ₂ , NR ^c , X ¹ C (X ² ), Optionally substituted by C (X ² ) X ¹ or X ¹ C (X ² ) X ¹ ; R ^c , X ¹ and X ² are as defined above);

또는 결합된 탄소 원자 또는 헤테로원자와 함께 2 개의 인접한 R¹⁰이 5-원 헤테로아릴 고리 또는 5- 또는 6-원 비 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이때 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 그룹은 N, O 및 S 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자 고리 구성원을 함유한다.Or two adjacent R ¹⁰ together with the bonded carbon atom or heteroatom may form a 5-membered heteroaryl ring or a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring, wherein said heteroaryl and heterocyclic group Contains up to 3 heteroatom ring members selected from N, O and S.

R³ 및 R⁴에 의해 형성된 접합된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹상의 바람직한 R¹⁰ 그룹으로는 할로겐(예를 들어 불소 및 염소), 그룹 R^a-R^b이 포함되며,Preferred R ¹⁰ groups on the conjugated carbocyclic or heterocyclic groups formed by R ³ and R ⁴ include halogen (eg fluorine and chlorine), groups R ^a -R ^b ,

여기에서 R^a는 결합, O, CO, C(X²)X¹이고, R^b는 수소, 3 내지 7 개(바람직하게는 5 또는 6 개)의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클릭 그룹, 및 C₁ _-4 하이드로카빌 그룹(예를 들어 알킬 또는 사이클로알킬 그룹같은, 포화된 하이드로카빌 그룹) 중에서 선택되며,Wherein R ^a is a bond, O, CO, C (X ² ) X ¹ , R ^b is hydrogen, a heterocyclic group having 3 to 7 (preferably 5 or 6) ring members, and C _{_1-4} Hydro is selected from hydrocarbyl groups (e.g. alkyl or cycloalkyl group, such as, the saturated hydrocarbyl groups),

상기 C₁ _-4 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, 카복시, 아미노, 모노- 또는 디-C₁ _-4 하이드로카빌아미노, 및 3 내지 7 개(예를 들어 5 개 또는 6 개)의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.C ₁ _-4 wherein the hydrocarbyl groups are hydroxy, carboxy, amino, mono- or di -C ₁ _-4 hydrocarbyl amino, and 3 to 7 heterocycloalkyl having ring members (e.g. 5 or 6) Optionally substituted by one or more substituents selected from cyclic groups.

본 발명 화합물의 하나의 바람직한 그룹을 하기 화학식 II로 나타낸다:One preferred group of compounds of the invention is represented by Formula II:

상기 식에서,Where

R¹, R² 및 X는 본 원에 정의된 바와 같고;R ¹ , R ² and X are as defined herein;

Y는 N 또는 CR⁹이고, 여기에서 R⁹는 수소 또는 그룹 R¹⁰이고;Y is N or CR ⁹ , wherein R ⁹ is hydrogen or group R ¹⁰ ;

R⁶, R⁷ 및 R⁸은 동일하거나 상이하며 각각 수소 또는 본 원에 정의된 바와 같은 그룹 R¹⁰이다.R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different and are each hydrogen or group R ¹⁰ as defined herein.

화학식 II 화합물의 하나의 하위 그룹에서, X는 N이다.In one subgroup of compounds of Formula II, X is N.

화학식 II 화합물의 또 다른 하위 그룹에서, Y는 CR⁹이다.In another subgroup of compounds of Formula II, Y is CR ⁹ .

Y가 N일 때, R⁶은 아미노 이외의 것이 바람직하다.When Y is N, R ⁶ is preferably other than amino.

하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 하기 화학식 III으로 나타낸다:In one embodiment, the compounds of the present invention are represented by Formula III:

상기 식에서,Where

R¹, R² 및 R⁶ 내지 R⁹는 본 원에 정의된 바와 같다.R ¹ , R ² and R ⁶ to R ⁹ are as defined herein.

본 발명의 또 다른 실시태양을 하기 화학식 IIIa로 나타낼 수 있다:Another embodiment of the invention can be represented by the formula IIIa:

화학식 III 및 화학식 IIIa 내에서, 바람직하게는 R²는 수소 또는 C_1-4 알킬이고, 보다 전형적으로는 R²는 수소이다.Within Formula III and Formula IIIa, preferably R ² is hydrogen or C _1-4 alkyl, more typically R ² is hydrogen.

화학식 III에 의해 정의된 화합물 그룹 내에서, R¹은 바람직하게는 2,3 이치환, 2,6 이치환 또는 2,4,6 삼치환된 페닐 또는 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신이 고, 이때 상기 치환체들은 할로겐 및 C_1-4 알콕시 중에서 선택된다.Within the compound group defined by formula III, R ¹ is preferably 2,3 disubstituted, 2,6 disubstituted or 2,4,6 trisubstituted phenyl or 2,3-dihydro-benzo [1,4] Dioxin, wherein the substituents are selected from halogen and C _1-4 alkoxy.

더욱 바람직하게는 R¹은 2,6-디플루오로페닐, 2-플루오로-6-메톡시페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,6-디플루오로-4-메톡시페닐, 및 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신 중에서 선택된다.More preferably R ¹ is 2,6-difluorophenyl, 2-fluoro-6-methoxyphenyl, 2-chloro-6-fluorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2,4,6- Trifluorophenyl, 2,6-difluoro-4-methoxyphenyl, and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin.

하나의 특히 바람직한 그룹 R¹은 2,6-디플루오로페닐이다.One particularly preferred group R ¹ is 2,6-difluorophenyl.

잔기 R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 전형적으로는 수소, 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노, 3 내지 12 개(바람직하게는 3 내지 7 개, 보다 전형적으로는 5 또는 6 개)의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 그룹 R^a-R^b중에서 선택되거나(여기에서 R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고; R^b는 수소, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹, 및 C₁ _-8 하이드로카빌 그룹 중에서 선택되고, Residues R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are typically hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, amino, 3 to 12 (preferably 3 to 7, More typically is selected from monocyclic carbocyclic and heterocyclic groups having 5 or 6 ring members, groups R ^a -R ^b , wherein R ^a is a bond, O, CO, X ¹ C (X ² ), C (X ² ) X ¹ , X ¹ C (X ² ) X ¹ , S, SO, SO ₂ , NR ^c , SO ₂ NR ^c or NR ^c SO ₂ ; R ^b is hydrogen, 3 to between carbonyl having 7 ring members click or a heterocyclic group, and C is selected from _{_1-8} hydrocarbyl group,

상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, C_1-4 아실옥시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 이때 상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹에 의해 임의로 대체될 수 있고; R^c, X¹ 및 X²는 앞서 정의된 바와 같다);The C _1-8 hydrocarbyl group is hydroxy, C _1-4 acyloxy, oxo, halogen, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or di-C _1-4 hydrocarbylamino, 3 to 7 rings Optionally substituted by one or more substituents selected from carbocyclic or heterocyclic groups having a member, wherein at least one carbon atom of the C _1-8 hydrocarbyl group is O, S, SO, SO ₂ , NR ^c , X Optionally substituted by ¹ C (X ² ), C (X ² ) X ¹ or X ¹ C (X ² ) X ¹ ; R ^c , X ¹ and X ² are as defined above);

또는 결합된 탄소 원자와 함께 R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹ 중에서 선택된 인접한 한 쌍의 치환체가 O, N 및 S 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하는 비 방향족 5 또는 6 원 고리를 형성할 수 있다.Or a pair of adjacent substituents selected from R ⁶ , R ⁷ , R ^8, and R ⁹ together with the carbon atom bonded to a non-aromatic 5 or 6 membered ring containing up to 3 heteroatoms selected from O, N and S; Can be formed.

하나의 실시태양에서, R⁶ 내지 R⁹는 각각 수소이거나, 또는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 니트로, 그룹 R^a-R^b중에서 선택되며,In one embodiment, R ⁶ to R ⁹ are each hydrogen or selected from halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, group R ^a -R ^b ,

여기에서 R^a는 결합, O, CO, 또는 C(X²)X¹이고; R^b는 수소, 3 내지 12 개(바람직하게는 4 내지 7 개, 예를 들어 5 또는 6 개)의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클릭 그룹, 및 C_1-8 하이드로카빌 그룹(바람직하게는 C_1-4 하이드로카빌 그룹, 예를 들어 포화된 하이드로카빌 그룹, 예를 들어 알킬 또는 사이클로프로필) 중에서 선택되며, Wherein R ^a is a bond, O, CO, or C (X ² ) X ¹ ; R ^b is hydrogen, a heterocyclic group having 3 to 12 (preferably 4 to 7, for example 5 or 6) ring members, and a C _1-8 hydrocarbyl group (preferably C _{1) -4} hydrocarbyl groups such as saturated hydrocarbyl groups such as alkyl or cyclopropyl)

상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, C_1-4 아실옥시, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노(예를 들어 모노알킬아미노 및 디알킬아미노), 3 내지 12 개, 보다 바람직하게는 4 내지 7 개(예를 들어 5 또는 6 개)의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, Said C _1-8 hydrocarbyl groups are hydroxy, C _1-4 acyloxy, mono- or di-C _1-4 hydrocarbylamino (eg monoalkylamino and dialkylamino), 3 to 12, more Preferably optionally substituted by one or more substituents selected from heterocyclic groups having 4 to 7 (eg 5 or 6) ring members,

이때 R^c는 수소 및 C₁ _-4 하이드로카빌(예를 들어 알킬 및 사이클로알킬같은, 포화된 하이드로카빌) 중에서 선택되고, X¹은 O 또는 NR^c이고, X²는 =O이다.Wherein R ^c is hydrogen or C ₁ _-4 hydrocarbyl is selected from the (e. G., Such as alkyl and cycloalkyl, saturated hydrocarbyl), X ¹ is O or NR ^c and, X ² is = O.

또 다른 실시태양에서, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 수소, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, 카복시, 그룹 R^a-R^b중에서 선택되거나(여기에서 R^a는 결합, O, CO, C(X²)X¹이고, R^b는 수소, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클릭 그룹(예를 들어 피롤리딘, N-메틸 피페라진 또는 모르폴린), 및 C_1-4 하이드로카빌 그룹 중에서 선택되며, In another embodiment, R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, nitro, trifluoromethyl, carboxy, group R ^a -R ^b , wherein R ^a is A bond, O, CO, C (X ² ) X ¹ , R ^b is hydrogen, a heterocyclic group having 3 to 7 ring members (eg pyrrolidine, N-methyl piperazine or morpholine), And C _1-4 hydrocarbyl group,

상기 C₁ _-4 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, 카복시, C₁ _-4 아실옥시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클릭 그룹(예를 들어 피롤리딘, N-메틸 피페라진 또는 모르폴린) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); C ₁ _-4 wherein the hydrocarbyl groups are hydroxy, carboxy, C ₁ _-4 acyloxy, amino, mono- or di -C _1-4 heterocyclic having a hydrocarbyl amino, 3 to 7 ring members of the group (for example, Optionally substituted with one or more substituents selected from pyrrolidine, N-methyl piperazine or morpholine);

또는 결합된 탄소 원자와 함께 R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹ 중에서 선택된 인접한 한 쌍의 치환체가 고리 구성원으로서 하나 또는 2 개의 산소 원자를 함유하는 비 방향족 5 또는 6 원 고리를 형성할 수 있다.Or a pair of adjacent substituents selected from R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ together with the bonded carbon atoms may form a non-aromatic 5 or 6 membered ring containing one or two oxygen atoms as ring members .

더욱 바람직한 실시태양에서, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 수소, 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 그룹 R^a-R^b중에서 선택되거나 (여기에서 R^a는 결합, O, CO, C(X²)X¹이 고, R^b는 수소, 5 내지 6 개의 고리 구성원을 갖는 포화된 헤테로사이클릭 그룹, 및 C_1-2 하이드로카빌 그룹 중에서 선택되며, In a more preferred embodiment, R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are selected from hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, group R ^a -R ^b (wherein R ^a is a bond, O, CO, C (X ² ) X ¹ , R ^b is selected from hydrogen, a saturated heterocyclic group having 5 to 6 ring members, and a C _1-2 hydrocarbyl group,

상기 C₁ _-2 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, 카복시, C₁ _-2 아실옥시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 5 내지 6 개의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); The C ₁ _-2 hydrocarbyl groups are hydroxy, carboxy, C ₁ _-2 acyloxy, amino, mono- or di -C _1-4 hydrocarbyl amino, 5 to 6 member heterocyclic ring having a cyclic group selected from Optionally substituted by one or more substituents);

또는 R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹ 중에서 선택된 인접한 한 쌍의 치환체가 각각 하나 이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있다.Or an adjacent pair of substituents selected from R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ may each form a methylenedioxy or ethylenedioxy group optionally substituted by one or more fluorine atoms.

또 다른 실시태양에서, 특정한 치환체 그룹 R⁶내지 R⁹는 할로겐, 니트로, 카복시, 그룹 R^a-R^b을 포함한다(여기에서 R^a는 결합, O, CO, C(X²)X¹이고, R^b는 수소, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클릭 그룹, 및 C_1-4 하이드로카빌 그룹 중에서 선택되며, 상기 C_1-4 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, 카복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 임의로 치환된다).In another embodiment, certain substituent groups R ⁶ through R ⁹ include halogen, nitro, carboxy, group R ^a -R ^b , wherein R ^a is a bond, O, CO, C (X ² ) X ¹ and , R ^b is selected from hydrogen, a heterocyclic group having 3 to 7 ring members, and a C _1-4 hydrocarbyl group, wherein the C _1-4 hydrocarbyl group is hydroxy, carboxy, amino, mono- or Di-C _1-4 hydrocarbylamino, optionally substituted by heterocyclic groups having 3 to 7 ring members).

R⁶내지 R⁹는 각각 수소 또는 앞서 정의한 바와 같은 치환체일 수 있는 반면, R⁶내지 R⁹ 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 2 개 이상은 수소인 것이 바람직하다.R ⁶ to R ⁹ may each be hydrogen or a substituent as defined above, while at least one of R ⁶ to R ⁹ , more preferably at least two is preferably hydrogen.

하나의 특정한 실시태양에서, R⁶내지 R⁹ 중 하나는 치환체이고 다른 것들은 각각 수소이다. 예를 들어 R⁶은 치환체 그룹이고 R⁷내지 R⁹는 각각 수소일 수 있거나, 또는 R⁹는 치환체이고 R⁶, R⁷ 및 R⁸은 각각 수소일 수 있다.In one particular embodiment, one of R ⁶ to R ⁹ is a substituent and the other is each hydrogen. For example R ⁶ may be a substituent group and R ⁷ to R ⁹ may each be hydrogen, or R ⁹ may be a substituent and R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ may each be hydrogen.

또 다른 특정한 실시태양에서, R⁶내지 R⁹ 중 2 개는 치환체이고 다른 2 개는 모두 수소이다. 예를 들어 R⁷ 및 R⁸이 모두 수소인 경우 R⁶ 및 R⁹는 모두 치환체일 수 있거나; 또는 R⁸ 및 R⁹가 모두 수소인 경우 R⁶ 및 R⁷은 모두 치환체일 수 있거나; 또는 R⁶ 및 R⁸이 모두 수소인 경우 R⁷ 및 R⁹는 모두 치환체일 수 있다.In another specific embodiment, two of R ⁶ to R ⁹ are substituents and the other two are both hydrogen. For example, when R ⁷ and R ⁸ are both hydrogen, R ⁶ and R ⁹ may both be substituents; Or when R ⁸ and R ⁹ are both hydrogen, both R ⁶ and R ⁷ can be substituents; Or when R ⁶ and R ⁸ are both hydrogen, both R ⁷ and R ⁹ may be substituents.

R⁶은 바람직하게는R ⁶ is preferably

수소;Hydrogen;

할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소);Halogen (preferably fluorine or chlorine);

하이드록시, 할로겐(예를 들어 불소, 바람직하게는 디플루오로 또는 트리플루오로, 보다 바람직하게는 트리플루오로) 및 NR¹¹R¹² 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된 메틸; 및Methyl optionally substituted by a substituent selected from hydroxy, halogen (eg fluorine, preferably difluoro or trifluoro, more preferably trifluoro) and NR ¹¹ R ¹² ; And

C(=O)NR¹¹R¹² 중에서 선택된다C (= 0) NR ¹¹ R ¹² is selected from

(여기에서 R¹¹ 및 R¹²는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 및 C_1-4 알킬 중에서 선택되거나, 또는 R¹¹ 및 R¹²는 질소 원자와 함께 O, N 및 S(바람직하게는 O 및 N) 중에서 선택된 하나 또는 2 개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 5 또는 6 원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다).Wherein R ¹¹ and R ¹² are the same or different and are each selected from hydrogen and C _1-4 alkyl, or R ¹¹ and R ¹² together with a nitrogen atom are O, N and S (preferably O and N) To form a 5 or 6 membered heterocyclic ring having one or two heteroatom ring members selected from among these).

R⁷은 바람직하게는R ⁷ is preferably

수소;Hydrogen;

C_1-4 알콕시(예를 들어 메톡시);C _1-4 alkoxy (eg methoxy);

C(=O)NR¹¹R¹² 중에서 선택된다C (= 0) NR ¹¹ R ¹² is selected from

R⁸은 바람직하게는 수소, 불소 및 메틸 중에서 선택되고, 가장 바람직하게는 수소이다.R ⁸ is preferably selected from hydrogen, fluorine and methyl, most preferably hydrogen.

R⁹는 바람직하게는R ⁹ is preferably

수소;Hydrogen;

C_1-4 알콕시(예를 들어 메톡시);C _1-4 alkoxy (eg methoxy);

C(=O)NR¹¹R¹² 중에서 선택된다C (= 0) NR ¹¹ R ¹² is selected from

한편으로, R⁶ 및 R⁹, 또는 R⁷ 및 R⁹는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 하기 중에서 선택된 사이클릭 그룹을 형성할 수 있다:On the other hand, R ⁶ and R ⁹ , or R ⁷ and R ⁹ , together with the carbon atoms to which they are attached may form a cyclic group selected from:

상기 정의에서, R¹¹ 및 R¹²가 그룹 NR¹¹R¹² 중의 질소 원자와 함께 5 또는 6 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 경우, 상기 헤테로원자 고리 구성원들은 바람직하게는 O 및 N 중에서 선택된다. 상기 헤테로사이클릭 고리는 전형적으로는 비 방향족이며 상기와 같은 고리의 예로는 모르폴린, 피페라진, N-C_1-4-알킬피페라진, 피페리딘 및 피롤리딘이 있다. N-C_1-4-알킬피페라진 그룹의 특정한 예에는 N-메틸피페라진 및 N-이소필피페라진이 있다.In the above definition, when R ¹¹ and R ¹² together with the nitrogen atom in the group NR ¹¹ R ¹² form a 5 or 6 membered heterocyclic ring, the heteroatom ring members are preferably selected from O and N. The heterocyclic ring is typically non-aromatic and examples of such rings include morpholine, piperazine, NC _1-4 -alkylpiperazine, piperidine and pyrrolidine. Specific examples of NC _1-4 -alkylpiperazine groups include N-methylpiperazine and N-isopilpiperazine.

바람직한 그룹 R⁶ 내지 R⁹는, 하기의 벤즈이미다졸 그룹이 이하 표 2에 나타낸 바와 같은 것들을 포함한다:Preferred groups R ⁶ to R ⁹ include those in which the following benzimidazole groups are shown in Table 2 below:

상기 표 2에 나타낸 벤즈이미다졸 그룹들 중에서 특정한 그룹으로는 그룹 B1, B3, B5-B8, B11-B20, B23-B30 및 B32-B47이 있다.Specific groups among the benzimidazole groups shown in Table 2 include groups B1, B3, B5-B8, B11-B20, B23-B30, and B32-B47.

바람직한 화합물의 하나의 하위 집합은 상기 벤즈이미다졸 잔기가 그룹 B1, B3, B5-B8, B11-B20, B24, B25, B27-B30 및 B32-B47 중에서 선택되는 화합물 그룹이다.One subset of preferred compounds is a compound group wherein the benzimidazole moiety is selected from the groups B1, B3, B5-B8, B11-B20, B24, B25, B27-B30 and B32-B47.

특히 바람직한 벤즈이미다졸 잔기(moiety)는 그룹 B8, B15 및 B35, 보다 특히 그룹 B15이다.Particularly preferred benzimidazole moieties are groups B8, B15 and B35, more particularly group B15.

본 발명의 신규 화합물의 한 그룹을 하기 화학식 IV로 나타낼 수 있다:One group of novel compounds of the invention can be represented by the following formula (IV):

상기 식에서,Where

A는 NH(C=O), O(C=O) 또는 C=O이고;A is NH (C═O), O (C═O) or C═O;

R^6a, R^7a, R^8a 및 R^9a는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹; 그룹 R^a-R^b중에서 선택되거나(여기에서 R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고; R^b는 수소, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 및 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중에서 선택되고, R ^6a , R ^7a , R ^8a and R ^9a are the same or different and each is hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or di-C _1-4 hydrocarbyl Amino, carbocyclic and heterocyclic groups having 3 to 12 ring members; Is selected from the group R ^a -R ^b , where R ^a is a bond, O, CO, X ¹ C (X ² ), C (X ² ) X ¹ , X ¹ C (X ² ) X ¹ , S, SO , SO ₂ , NR ^c , SO ₂ NR ^c or NR ^c SO ₂ , R ^b is selected from hydrogen, carbocyclic and heterocyclic groups having 3 to 12 ring members, and C _1-8 hydrocarbyl groups Become,

상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹에 의해 임의로 대체될 수 있다); The C _1-8 hydrocarbyl group is hydroxy, oxo, halogen, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or di-C _1-4 hydrocarbylamino, carbocyclic having 3 to 12 ring members and Optionally substituted by one or more substituents selected from heterocyclic groups, wherein one or more carbon atoms of the C _1-8 hydrocarbyl group is O, S, SO, SO ₂ , NR ^c , X ¹ C (X ² ), C (X ² ) X ¹ or X ¹ C (X ² ) X ¹ which may be optionally substituted);

또는 결합된 탄소 원자와 함께 R^6a, R^7a, R^8a 및 R^9a 중 인접한 2 개의 그룹이 5-원 헤테로아릴 고리 또는 5- 또는 6-원 비 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이때 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 그룹은 N, O 및 S 중에서 선택된 3 개 이하의 고리 구성원을 함유하거나; 또는 결합된 탄소 원자와 함께 R^6a, R^7a, R^8a 및 R^9a 중에서 선택된 인접한 한 쌍의 치환체가 N, O 및 S 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하는 비 방향족 5 또는 6 원 고리를 형성할 수 있으며; R^c는 수소 및 C_1-4 하이드로카빌 중에서 선택되고, X¹은 O, S 또는 NR^c이고, X²는 =O, =S 또는 =NR^c이고; Or two adjacent groups of R ^6a , R ^7a , R ^8a and R ^9a together with the bonded carbon atoms may form a 5-membered heteroaryl ring or a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring, wherein The heteroaryl and heterocyclic group contain up to 3 ring members selected from N, O and S; Or a pair of adjacent substituents selected from R ^6a , R ^7a , R ^8a and R ^9a together with a carbon atom bonded to a non-aromatic 5 or 6 membered ring containing up to 3 heteroatoms selected from N, O and S Can form; R ^c is selected from hydrogen and C _1-4 hydrocarbyl, X ¹ is O, S or NR ^c , X ² is ═O, = S or = NR ^c ;

R^1a는 다음중에서 선택된다R ^1a is selected from

?하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 치환되나, 단 아릴 그룹이 메틸 그룹에 의해 치환되는 경우 메틸 이외의 하나 이상의 치환체가 존재하는 6-원 모노사이클릭 아릴 그룹;A 6-membered monocyclic aryl group which is substituted by one to three substituents R ^10c , provided that at least one substituent other than methyl is present when the aryl group is substituted by a methyl group;

?질소인 단일 헤테로원자 고리 구성원을 함유하고, 헤테로아릴 그룹이 하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 치환되는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹;A 6-membered monocyclic heteroaryl group containing a single heteroatom ring member which is nitrogen and the heteroaryl group is substituted by one to three substituents R ^10c ;

?질소 및 황 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하고, 하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 임의로 치환되는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹;A 5-membered monocyclic heteroaryl group containing up to 3 heteroatomic ring members selected from nitrogen and sulfur and optionally substituted by one to three substituents R ^10c ;

?단일의 산소 헤테로원자 고리 구성원 및 임의로 질소 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹, 하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 치환되나, 단 헤테로아릴 그룹이 질소 고리 구성원을 함유하고 메틸 그룹에 의해 치환되는 경우, 메틸 이외의 하나 이상의 치환체가 존재함;A 5-membered monocyclic heteroaryl group containing a single oxygen heteroatom ring member and optionally a nitrogen heteroatom ring member, substituted by one to three substituents R ^10c , provided that the heteroaryl group contains a nitrogen ring member And when substituted by a methyl group, one or more substituents other than methyl are present;

?4 개 이하의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 바이사이클릭 아릴 및 헤테로아릴 그룹, 상기에서 하나의 고리가 방향족이고 다른 고리는 비 방향족이거나 또는 두 고리가 모두 방향족이고, 바이사이클릭 그룹이 하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 임의로 치환됨;Bicyclic aryl and heteroaryl groups having up to 4 heteroatom ring members, wherein one ring is aromatic and the other ring is non-aromatic or both rings are aromatic and the bicyclic group is from 1 to 3 Optionally substituted by four substituents R ^10c ;

?질소, 산소 및 황 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하는 4-원, 6-원 및 7-원 모노사이클릭 C-결합된 포화된 헤테로사이클릭 그룹, 상기 헤테로사이클릭 그룹이 하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 임의로 치환되나, 단 상기 헤테로사이클릭 그룹이 6 개의 고리 구성원을 갖고 산소인 단지 하나의 헤테로원자를 함유하는 경우 하나 이상의 치환체 R^10c가 존재함;4-, 6- and 7-membered monocyclic C-bonded saturated heterocyclic groups containing up to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the heterocyclic group is from 1 to Optionally substituted by three substituents R ^10c , provided that at least one substituent R ^10c is present if said heterocyclic group has six ring members and contains only one heteroatom that is oxygen;

?질소, 산소 및 황 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-원 모노사이클릭 C-결합된 포화된 헤테로사이클릭 그룹, 상기 헤테로사이클릭 그룹이 하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 임의로 치환되나, 단 상기 헤테로사이클릭 그룹이 5 개의 고리 구성원을 갖고 질소인 단지 하나의 헤테로원자를 함유하는 경우 하이드록시 이외의 하나 이상의 치환체 R^10c가 존재함;A 5-membered monocyclic C-bonded saturated heterocyclic group containing up to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, said heterocyclic group optionally being substituted by one to three substituents R ^10c Substituted, provided that at least one substituent R ^10c other than hydroxy is present if said heterocyclic group has five ring members and contains only one heteroatom which is nitrogen;

?하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 임의로 치환된 4 및 6 원 사이클로알킬 그룹;4 and 6 membered cycloalkyl groups optionally substituted by one to three substituents R ^10c ;

?하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 치환된 3 및 5 원 사이클로알킬 그룹;3 and 5 membered cycloalkyl groups substituted by one to three substituents R ^10c ;

?그룹 Ph'CR¹⁷R¹⁸(여기에서 Ph'는 하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 치환된 페닐 그룹이고; R¹⁷ 및 R¹⁸은 동일하거나 상이하며 각각 수소 및 메틸 중에서 선택되거나; 또는 R¹⁷ 및 R¹⁸은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하거나; 또는 R¹⁷ 및 R¹⁸중 하나는 수소이고 다른 하나는 아미노, 메틸아미노, C_1-4 아실아미노 및 C_1-4 알콕시카보닐아미노 중에서 선택된다)The group Ph'CR ¹⁷ R ¹⁸ , wherein Ph 'is a phenyl group substituted by one to three substituents R ^10c ; R ¹⁷ and R ¹⁸ are the same or different and are each selected from hydrogen and methyl; or R ¹⁷ And R ¹⁸ together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group; or one of R ¹⁷ and R ¹⁸ is hydrogen and the other is amino, methylamino, C _1-4 acylamino and C _1-4 alkoxycarbo Is selected from niylamino)

중에서 선택되고; Is selected from;

R^6a, R^7a, R^8a 및 R^9a 중 하나가 모르폴리노메틸 그룹인 경우, R^1a는When one of R ^6a , R ^7a , R ^8a and R ^9a is a morpholinomethyl group, R ^1a is

?비 치환된 페닐 및 하나 이상의 메틸 그룹에 의해 치환된 페닐;Unsubstituted phenyl and phenyl substituted by one or more methyl groups;

?질소인 단일의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 비 치환된 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹;An unsubstituted 6-membered monocyclic heteroaryl group containing a single heteroatom ring member which is nitrogen;

?비 치환된 푸릴;Unsubstituted furyl;

?단일 산소 헤테로원자 고리 구성원 및 질소 헤테로원자 고리 구성원을 함유하고, 비 치환되거나 또는 하나 이상의 메틸 그룹에 의해 치환되는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹;A 5-membered monocyclic heteroaryl group containing a single oxygen heteroatom ring member and a nitrogen heteroatom ring member and unsubstituted or substituted by one or more methyl groups;

?산소인 단지 하나의 헤테로원자만을 함유하는 비 치환된 6 원 모노사이클릭 C-결합된 포화된 헤테로사이클릭 그룹; 및An unsubstituted 6 membered monocyclic C-bonded saturated heterocyclic group containing only one heteroatom which is oxygen; And

?비 치환된 3 및 5 원 사이클로알킬 그룹Unsubstituted 3 and 5 membered cycloalkyl groups

중에서 추가로 선택되고;Is further selected from among;

R^10c는R ^10c is

?할로겐(예를 들어 F 및 Cl);Halogen (eg F and Cl);

?하이드록실;Hydroxyl;

?하이드록실 및 할로겐 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C_1-4 하이드로카빌옥시;C _1-4 hydrocarbyloxy optionally substituted by one or more substituents selected from hydroxyl and halogen;

?하이드록시, 할로겐, 및 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 하나 또는 2 개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 5 및 6 원 포화된 헤테로사이클릭 고리 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C_1-4 하이드로카빌;C _1-4 hydrocarbyl substituted by one or more substituents selected from hydroxy, halogen and 5 and 6 membered saturated heterocyclic rings containing one or two heteroatom ring members selected from nitrogen, oxygen and sulfur ;

?S-C_1-4 하이드로카빌;SC _1-4 hydrocarbyl;

?C₁ _-4 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 하나 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐;? C ₁ _-4 alkyl, trifluoromethyl, optionally with one to three substituents selected from chloro and fluoro substituted phenyl;

?5 또는 6 개의 고리 구성원(예를 들어 옥사졸, 피리딜, 피리미디닐)을 갖고 N, O 및 S 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하며, C_1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 하나 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되는 헤테로아릴 그룹;? 5 or 6 ring members (eg oxazole, pyridyl, pyrimidinyl) and contain up to 3 heteroatoms selected from N, O and S, C _1-4 alkyl, trifluoromethyl Heteroaryl groups optionally substituted with one to three substituents selected from, fluoro and chloro;

?N, O 및 S 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하고, C_1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 하나 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되는 5- 및 6-원 비 방향족 헤테로사이클릭 그룹(예를 들어 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 모르폴리노);? 5- and 6-membered containing up to 3 heteroatoms selected from N, O and S and optionally substituted with one to three substituents selected from C _1-4 alkyl, trifluoromethyl, fluoro and chloro Non-aromatic heterocyclic groups (eg pyrrolidino, piperidino, piperazino, N-methylpiperazino, morpholino);

?시아노, 니트로, 아미노, C_1-4 알킬아미노, 디-C_1-4 알킬아미노, C_1-4 아실아미노, C_1-4 알콕시카보닐아미노;Cyano, nitro, amino, C _1-4 alkylamino, di-C _1-4 alkylamino, C _1-4 acylamino, C _1-4 alkoxycarbonylamino;

?그룹 R¹⁹-S(O)_n-(여기에서 n은 0, 1 또는 2이고, R¹⁹는 아미노; C_1-4 알킬아미노; 디-C_1-4 알킬아미노; C_1-4 하이드로카빌; C_1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 하나 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐; 및 N, O 및Group R ¹⁹ -S (O) _n-, where n is 0, 1 or 2, R ¹⁹ is amino; C _1-4 alkylamino; di-C _1-4 alkylamino; C _1-4 hydrocarbyl Phenyl optionally substituted with one to three substituents selected from C _1-4 alkyl, trifluoromethyl, fluoro and chloro; and N, O and

S 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하고 하나 내지 3 개의 C_1-4 알킬 그룹 치환체로 임의로 치환되는 5- 및 6-원 비 방향족 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된다);Is selected from 5- and 6-membered non-aromatic heterocyclic groups containing up to 3 heteroatoms selected from S and optionally substituted with one to three C _1-4 alkyl group substituents);

?그룹 R²⁰-Q-(여기에서 R²⁰은 C_1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 하나 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고; Q는 OCH₂, CH₂O, NH, CH₂NH, NCH₂, CH₂, NHCO 및 CONH 중에서 선택되는 링커 그룹이다)Group R ²⁰ -Q-, where R ²⁰ is phenyl optionally substituted with one to three substituents selected from C _1-4 alkyl, trifluoromethyl, fluoro and chloro; Q is OCH ₂ , CH ₂ O , NH, CH ₂ NH, NCH ₂ , CH ₂ , NHCO and CONH is a linker group selected from)

화합물들의 하나의 바람직한 하위 그룹에서, R^1a는 5 또는 6 개의 고리 구성원(예를 들어 옥사졸, 티아졸, 피리딜, 피리미디닐)을 갖고 N, O 및 S 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 그룹 중에서 선택되며, 이때 상기 헤테로아릴 그룹은 C_1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 하나 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된다. 치환된 티아졸 그룹, 예를 들어 2-메틸-4-트리플루오로메틸-2-티아졸릴은 하나의 바람직한 실시태양을 나타낸다.In one preferred subgroup of compounds, R ^1a has 5 or 6 ring members (eg oxazole, thiazole, pyridyl, pyrimidinyl) and up to 3 heteroatoms selected from N, O and S It is selected from the heteroaryl group containing, wherein the heteroaryl group is optionally substituted with one to three substituents selected from C _1-4 alkyl, trifluoromethyl, fluoro and chloro. Substituted thiazole groups, such as 2-methyl-4-trifluoromethyl-2-thiazolyl, represent one preferred embodiment.

화합물들의 또 다른 바람직한 하위 그룹에서, R^1a는 단일 산소 헤테로원자 고리 구성원 및 임의로 질소 헤테로원자 고리 구성원을 함유하고, 하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 치환되나, 단 헤테로아릴 그룹이 질소 고리 구성원을 함유하고 메틸 그룹에 의해 치환될 때 메틸 이외의 하나 이상의 치환체가 존재하는, 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹 중에서 선택된다. 하나의 상기와 같은 그룹은 C_2-4 알킬 그룹, 예를 들어 프로필 또는 부틸 그룹, 예를 들어 이소부틸에 의해 치환된 이속사졸이다.In another preferred subgroup of compounds, R ^1a contains a single oxygen heteroatom ring member and optionally a nitrogen heteroatom ring member, substituted by one to three substituents R ^10c , provided that the heteroaryl group is a nitrogen ring member It is selected from the 5-membered monocyclic heteroaryl group, which contains one or more substituents other than methyl when contained and substituted by a methyl group. One such group is isoxazole substituted with a C _2-4 alkyl group, for example a propyl or butyl group, for example isobutyl.

화합물들의 또 다른 바람직한 하위 그룹에서, R^1a는 하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 치환된 3 및 5 원 사이클로알킬 그룹 중에서 선택된다. 치환된 사이클로프로필 그룹, 예를 들어 페닐 또는 시아노에 의해 치환된 사이클로프로필 그룹, 예를 들어 1-시아노사이클로프로필 및 1-페닐사이클로프로필이 특히 바람직하다.In another preferred subgroup of compounds, R ^1a is selected from 3 and 5 membered cycloalkyl groups substituted by one to three substituents R ^10c . Particular preference is given to cyclopropyl groups substituted by substituted cyclopropyl groups, for example phenyl or cyano, for example 1-cyanocyclopropyl and 1-phenylcyclopropyl.

화합물들의 추가의 하위 그룹에서, R^1a는 Ph'CR¹⁷R¹⁸(이때 Ph'는 하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 치환된 페닐 그룹이고; R¹⁷ 및 R¹⁸은 동일하거나 상이하며 각각 수소 및 메틸 중에서 선택되거나; 또는 R¹⁷ 및 R¹⁸은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하거나; 또는 R¹⁷ 및 R¹⁸ 중 하나는 수소이고 다른 하나는 아미노, 메틸아미노, C_1-4 아실아미노, 및 C_1-4 알콕시카보닐아미노 중에서 선택된다) 중에서 선택된다.In a further subgroup of compounds, R ^1a is Ph'CR ¹⁷ R ¹⁸ , wherein Ph 'is a phenyl group substituted by one to three substituents R ^10c ; R ¹⁷ and R ¹⁸ are the same or different and each is hydrogen and Or R ¹⁷ and R ¹⁸ together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group; or one of R ¹⁷ and R ¹⁸ is hydrogen and the other is amino, methylamino, C _1-4 acyl Amino, and C _1-4 alkoxycarbonylamino).

본 발명의 신규 화합물의 또 다른 그룹을 하기 화학식 V로 나타낼 수 있다:Another group of novel compounds of the invention can be represented by the formula

상기 식에서,Where

A는 NH(C=O) 또는 C=O이고;A is NH (C═O) or C═O;

R^1b는 하나 내지 4 개의 치환체를 갖는 치환된 페닐 그룹이고 이때:R ^1b is a substituted phenyl group having one to four substituents:

(i) R^1b가 단일 치환체를 갖는 경우, 상기는 할로겐, 하이드록실, 하이드록실 및 할로겐 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C_1-4 하이드로카빌옥시; 하이드록실 및 할로겐 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C_1-4 하이드로카빌; 5 개의 고리 구성원을 갖는 헤테로아릴 그룹; 및 5- 및 6-원 비 방향족 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택되고, 이때 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 그룹은 N, O 및 S 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하며;(i) when R ^1b has a single substituent, it is C _1-4 hydrocarbyloxy optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, hydroxyl and halogen; C _1-4 hydrocarbyl substituted by one or more substituents selected from hydroxyl and halogen; Heteroaryl groups having 5 ring members; And 5- and 6-membered non-aromatic heterocyclic groups, wherein the heteroaryl and heterocyclic groups contain up to 3 heteroatoms selected from N, O and S;

(ii) R^1b가 2, 3 또는 4 개의 치환체를 함유하는 경우, 이들은 각각 할로겐, 하이드록실, 하이드록실 및 할로겐 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C_1-4 하이드로카빌옥시; 하이드록실 및 할로겐 중에서 선택된 하나 이상 의 치환체에 의해 치환된 C_1-4 하이드로카빌; 5 개의 고리 구성원을 갖는 헤테로아릴 그룹; 아미노; 및 5- 및 6-원 비 방향족 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택되거나; 또는 2 개의 인접한 치환체들이, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5-원 헤테로아릴 고리 또는 5- 또는 6-원 비 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 이때 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 그룹은 N, O 및 S 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하며;(ii) when R ^1b contains 2, 3 or 4 substituents, they are each C _1-4 hydrocarbyloxy optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, hydroxyl and halogen; C _1-4 hydrocarbyl substituted by one or more substituents selected from hydroxyl and halogen; Heteroaryl groups having 5 ring members; Amino; And 5- and 6-membered non-aromatic heterocyclic groups; Or two adjacent substituents together with the carbon atom to which they are attached form a 5-membered heteroaryl ring or 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring; Wherein the heteroaryl and heterocyclic group contains up to 3 heteroatoms selected from N, O and S;

R^6a, R^7a, R^8a 및 R^9a는 앞서 정의된 바와 같다.R ^6a , R ^7a , R ^8a and R ^9a are as defined above.

상기 피라졸 고리의 4 번 위치에 결합된 그룹 R^1a-A-NH 또는 R^1b-A-NH는 아미드 R^1a/1b-C(=O)NH, 우레아 R^1a/1b-NHC(=O) 또는 카바메이트 R^1a/1b-OC(=O)의 형태를 취할 수 있다. 아미드 및 우레아가 바람직하다. 하나의 실시태양에서, 상기 화합물은 아미드이다. 또 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 우레아이다.Group R ^1a -A-NH or R ^1b -A-NH bonded at position 4 of the pyrazole ring is amide R ^{1a / 1b} -C (= 0) NH, urea R ^{1a / 1b} -NHC (= 0) Or carbamate R ^{1a / 1b} -OC (= 0). Amides and ureas are preferred. In one embodiment, the compound is an amide. In another embodiment, the compound is urea.

화학식 V에서, 치환된 페닐 그룹 R^1b는 앞서 정의된 바와 같은 단일 치환체, 또는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다. 따라서, 1 또는 2 또는 3 또는 4 개의 치환체, 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환체가 있을 수 있다. 하나의 실시태양에서, 2 또는 3 개의 치환체가 있을 수 있으며 이들은 상기 고리 주위의 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-번 위치에 위치할 수 있다.In formula (V), substituted phenyl group R ^1b is substituted by a single substituent, or one or more substituents as defined above. Thus, there may be one or two or three or four substituents, more preferably one, two or three substituents. In one embodiment, there may be two or three substituents and they may be located at 2-, 3-, 4-, 5- or 6-positions around the ring.

예로서, 페닐 그룹 R^1b는 2,6-이치환, 2,3-이치환, 2,4-이치환 2,5-이치환, 2,3,6-삼치환 또는 2,4,6-삼치환될 수 있다. 바람직한 화합물의 하나의 그룹에 서, 페닐 그룹 R^1b는 2,6-이치환, 2,3-이치환 또는 2,4,6-삼치환된다. 보다 특히, 페닐 그룹 R^1b는 2- 및 6-번 위치에서 이치환될 수 있으며, 이때 치환체들은 불소, 염소 및 R^a-R^b(이때 R^a는 O이고 R^b는 C_1-4 알킬이다) 중에서 선택되며, 불소 치환체가 특히 바람직하다. 한편으로, 2 개의 인접한 치환체들(바람직하게는 2- 및 3-번 위치의)은 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신 그룹, 또는 인돌릴 그룹 또는 2,3-디하이드로벤조푸라닐 그룹을 형성할 수 있다.As an example, the phenyl group R ^1b may be 2,6-disubstituted, 2,3-disubstituted, 2,4-disubstituted 2,5-disubstituted, 2,3,6-trisubstituted or 2,4,6-trisubstituted have. In one group of preferred compounds, phenyl group R ^1b is 2,6-disubstituted, 2,3-disubstituted or 2,4,6-trisubstituted. More particularly, the phenyl group R ^1b can be disubstituted at the 2- and 6-positions, wherein the substituents are fluorine, chlorine and R ^a -R ^{b where} R ^a is O and R ^b is C _1-4 alkyl Fluorine substituents are particularly preferred. On the other hand, two adjacent substituents (preferably in the 2- and 3-positions) together with the phenyl ring to which they are attached are 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin groups, or indolyl groups Or 2,3-dihydrobenzofuranyl group.

바람직한 화합물의 또 다른 그룹에서, 페닐 그룹 R^1b는 2,4-이치환 또는 2,5-이치환된다. 상기 2-치환체는 예를 들어 할로겐(예를 들어 F 또는 Cl) 또는 메톡시 그룹일 수 있다. 화합물들의 하나의 특정한 그룹에서, 상기 2-치환체는 메톡시이다. 상기 5-치환체(존재하는 경우)는 예를 들어 할로겐(예를 들어 Cl 또는 F), C_1-4 알킬(예를 들어 tert-부틸 또는 이소프로필), 메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 및 그룹 HetN-SO₂-(여기에서 "HetN"은 질소 함유 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피페라지노, N-C_1-4 알킬피페라지노, 모르폴리노, 피페리디노 또는 피롤리디노이다) 중에서 선택될 수 있다. 하나의 바람직한 5-치환체는 Cl이고, 바람직한 2,5-조합은 2-메톡시-5-클로로페닐이다.In another group of preferred compounds, phenyl group R ^1b is 2,4-disubstituted or 2,5-disubstituted. The 2-substituent can be, for example, halogen (eg F or Cl) or methoxy group. In one particular group of compounds, the bisubstituent is methoxy. The 5-substituent (if present) can be, for example, halogen (eg Cl or F), C _1-4 alkyl (eg tert-butyl or isopropyl), methoxy, trifluoromethoxy, trifluoro Romethyl, and the group HetN-SO _2-, where "HetN" is a nitrogen-containing saturated monocyclic heterocycle, such as piperazino, NC _1-4 alkylpiperazino, morpholino, piperidino Or pyrrolidino). One preferred 5-substituent is Cl and the preferred 2,5-combination is 2-methoxy-5-chlorophenyl.

화합물들의 추가의 그룹에서, 페닐 그룹 R^1b는 페닐 고리의 4-번 위치에 단일 치환체를 갖는다. 상기 치환체는 예를 들어 할로겐 원자(바람직하게는 불소 또는 염소, 가장 바람직하게는 불소) 또는 트리플루오로메틸 그룹일 수 있다.In a further group of compounds, phenyl group R ^1b has a single substituent at position 4- of the phenyl ring. The substituents can be, for example, halogen atoms (preferably fluorine or chlorine, most preferably fluorine) or trifluoromethyl groups.

화합물들의 또 다른 그룹에서, 페닐 그룹 R^1b는 2,4-이치환된다.In another group of compounds, phenyl group R ^1b is 2,4-disubstituted.

2 개의 인접한 치환체들이, 이들이 결합된 페닐 고리와 함께 인돌릴 그룹 또는 2,3-디하이드로벤조푸라닐 그룹을 형성하는 경우, 상기 그룹들은 각각 4-인돌릴 및 7-(2,3-디하이드로벤조푸라닐) 그룹인 것이 바람직하다.When two adjacent substituents, together with the phenyl ring to which they are attached, form an indolyl group or a 2,3-dihydrobenzofuranyl group, the groups are 4-indolyl and 7- (2,3-dihydro, respectively). Benzofuranyl) group.

R^1b가 일치환(mono-substituted)되고 상기 치환체가 페닐 고리의 4 번 위치에 위치한 경우, 상기는 바람직하게는 디플루오로메톡시 그룹 또는 2-클로로에틸 그룹 이외의 것이다(상기 4-(2-클로로에틸)-페닐 그룹이 화학식 V의 다른 화합물들에 대한 중간체로서 작용할 수도 있지만).When R ^1b is monosubstituted and the substituent is located at position 4 of the phenyl ring, it is preferably other than a difluoromethoxy group or 2-chloroethyl group (the above 4- (2- Chloroethyl) -phenyl group may serve as an intermediate for other compounds of formula V).

하나의 실시태양에서, R^1b가 이치환되는 경우, 상기 치환된 페닐 그룹은 디메톡시페닐 그룹 이외의 것일 수 있으며, 2-플루오로-5-메톡시페닐 그룹 이외의 것일 수 있다.In one embodiment, when R ^1b is disubstituted, the substituted phenyl group can be other than a dimethoxyphenyl group and can be other than a 2-fluoro-5-methoxyphenyl group.

또 다른 실시태양에서, 하위 그룹 R^1b는 2-플루오로-5-메톡시페닐 그룹을 포함할 수 있다. 상기와 같은 화합물은 오로라 키나제에 대해 양호한 활성을 갖는다.In another embodiment, subgroup R ^1b may comprise a 2-fluoro-5-methoxyphenyl group. Such compounds have good activity against aurora kinases.

2 개의 인접한 치환체들이 결합하여, R^1b가 인돌 그룹이 되도록 고리를 형성하는 경우, 상기 인돌 그룹은 바람직하게는 인돌-7-일 그룹 이외의 것이다.When two adjacent substituents combine to form a ring such that R ^1b becomes an indole group, the indole group is preferably other than an indole-7-yl group.

본 발명의 하나의 바람직한 하위 그룹은 R^1b가 상기 표 1에 나타낸 그룹 A1 내지 A8, A10, A12 및 A14 내지 A24 중에서 선택되는 그룹이다.One preferred subgroup of the invention is a group wherein R ^1b is selected from the groups A1 to A8, A10, A12 and A14 to A24 shown in Table 1 above.

특히 바람직한 그룹 R^1'는 2,6-디플루오로페닐, 2-플루오로-6-메톡시페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐 및 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신을 포함한다.Particularly preferred group R ^{1 ′} is 2,6-difluorophenyl, 2-fluoro-6-methoxyphenyl, 2-chloro-6-fluorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2,4,6- Trifluorophenyl and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin.

현재 바람직한 하나의 그룹 R^1'는 2,6-디플루오로페닐이다.One group R ^{1 ′ which} is presently preferred is 2,6-difluorophenyl.

잔기 R^6a, R^7a, R^8a 및 R^9a는 전형적으로는 수소, 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노, 3 내지 12 개(바람직하게는 3 내지 7 개, 보다 전형적으로는 5 또는 6 개)의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 그룹 R^a-R^b중에서 선택되거나(여기에서 R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고; R^b는 수소, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹, 및 C₁ _-8 하이드로카빌 그룹 중에서 선택되고, Residues R ^6a , R ^7a , R ^8a and R ^9a are typically hydrogen, halogen, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, amino, 3 to 12 (preferably 3 to 7, More typically is selected from monocyclic carbocyclic and heterocyclic groups having 5 or 6 ring members, groups R ^a -R ^b , wherein R ^a is a bond, O, CO, X ¹ C (X ² ), C (X ² ) X ¹ , X ¹ C (X ² ) X ¹ , S, SO, SO ₂ , NR ^c , SO ₂ NR ^c or NR ^c SO ₂ ; R ^b is hydrogen, 3 to carbocyclic having 7 ring members, and heterocyclic groups, and C is selected from _{_1-8} hydrocarbyl group,

상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, C_1-4 아실옥시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 3 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 이때 상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹에 의해 임의로 대체될 수 있고; R^c, X¹ 및 X²는 앞서 정의된 바와 같다); The C _1-8 hydrocarbyl group is hydroxy, C _1-4 acyloxy, oxo, halogen, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or di-C _1-4 hydrocarbylamino, 3 to 7 rings Optionally substituted by one or more substituents selected from carbocyclic or heterocyclic groups having a member, wherein at least one carbon atom of the C _1-8 hydrocarbyl group is O, S, SO, SO ₂ , NR ^c , X Optionally substituted by ¹ C (X ² ), C (X ² ) X ¹ or X ¹ C (X ² ) X ¹ ; R ^c , X ¹ and X ² are as defined above);

또는 결합된 탄소 원자와 함께 R^6a, R^7a, R^8a 및 R^9a 중에서 선택된 인접한 한 쌍의 치환체가 O, N 및 S 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하는 비 방향족 5 또는 6 원 고리를 형성할 수 있다.Or a pair of adjacent substituents selected from R ^6a , R ^7a , R ^8a and R ^9a together with a carbon atom bonded to a non-aromatic 5 or 6 membered ring containing up to 3 heteroatoms selected from O, N and S Can be formed.

하나의 실시태양에서, R^6a 내지 R^9a는 각각 수소이거나, 또는 할로겐, 시아노, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 니트로, 그룹 R^a-R^b중에서 선택된다[여기에서 R^a는 결합, O, CO, 또는 C(X²)X¹이고; R^b는 수소, 3 내지 12 개(바람직하게는 4 내지 7 개)의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클릭 그룹, 및 C_1-8 하이드로카빌 그룹(바람직하게는 C_1-4 하이드로카빌 그룹) 중에서 선택되며, 상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, C_1-4 아실옥시, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 및 3 내지 12 개, 보다 바람직하게는 4 내지 7 개의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클릭 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 이때 R^c는 수소 및 C_1-4 하이드로카빌 중에서 선택되고, X¹은 O 또는 NR^c이고, X²는 =O이다].In one embodiment, R ^6a to R ^9a are each hydrogen or selected from halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, group R ^a -R ^b , wherein R ^a is a bond, O , CO, or C (X ² ) X ¹ ; R ^b is selected from hydrogen, a heterocyclic group having 3 to 12 (preferably 4 to 7) ring members, and a C _1-8 hydrocarbyl group (preferably C _1-4 hydrocarbyl group) Wherein the C _1-8 hydrocarbyl group is hydroxy, C _1-4 acyloxy, mono- or di-C _1-4 hydrocarbylamino, and 3 to 12, more preferably 4 to 7 ring members Optionally substituted by one or more substituents selected from heterocyclic groups having R ^c is selected from hydrogen and C _1-4 hydrocarbyl, X ¹ is O or NR ^c , and X ² is ═O.

또 다른 실시태양에서, R^6a, R^7a, R^8a 및 R^9a는 수소, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, 카복시, 그룹 R^a-R^b중에서 선택되거나(여기에서 R^a는 결합, O, CO, C(X²)X¹이고; R^b는 수소, 3 내지 7 개(바람직하게는 5 또는 6 개)의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클릭 그룹(예를 들어 피롤리딘, N-메틸 피페라진 또는 모르폴린), 및 C_1-4 하이드로카빌 그룹 중에서 선택되고, 상기 C_1-4 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, 카복시, C_1-4 아실옥시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 3 내지 7 개(바람직하게는 5 또는 6 개)의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클릭 그룹(예를 들어 피롤리딘, N-메틸 피페라진 또는 모르폴린) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); In another embodiment, R ^6a , R ^7a , R ^8a and R ^9a are selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, nitro, trifluoromethyl, carboxy, group R ^a -R ^b , wherein R ^a is A bond, O, CO, C (X ² ) X ¹ , R ^b is hydrogen, a heterocyclic group having 3 to 7 (preferably 5 or 6) ring members (eg pyrrolidine, N-methyl piperazine or morpholine), and a C _1-4 hydrocarbyl group, wherein the C _1-4 hydrocarbyl group is hydroxy, carboxy, C _1-4 acyloxy, amino, mono- or di- C _1-4 hydrocarbylamino, one selected from heterocyclic groups having 3 to 7 (preferably 5 or 6) ring members (e.g. pyrrolidine, N-methyl piperazine or morpholine) Optionally substituted with the above substituents);

또는 결합된 탄소 원자와 함께 R^6a, R^7a, R^8a 및 R^9a 중에서 선택된 인접한 한 쌍의 치환체가 고리 구성원으로서 하나 또는 2 개의 산소 원자를 함유하는 비 방향족 5 또는 6 원 고리를 형성할 수 있다.Or a pair of adjacent substituents selected from R ^6a , R ^7a , R ^8a and R ^9a together with the bonded carbon atoms can form a non-aromatic 5 or 6 membered ring containing one or two oxygen atoms as ring members .

더욱 바람직한 실시태양에서, R^6a, R^7a, R^8a 및 R^9a는 수소, 불소, 염소, 트리플루오로메틸, 그룹 R^a-R^b중에서 선택되거나(여기에서 R^a는 결합, O, CO, C(X²)X¹이고; R^b는 수소, 5 내지 6 개의 고리 구성원을 갖는 포화된 헤테로사이클릭 그룹, 및 C_1-2 하이드로카빌 그룹(예를 들어 알킬) 중에서 선택되고, In a more preferred embodiment, R ^6a , R ^7a , R ^8a and R ^9a are selected from hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, group R ^a -R ^b , wherein R ^a is a bond, O, CO, C (X ² ) X ¹ , R ^b is selected from hydrogen, a saturated heterocyclic group having 5 to 6 ring members, and a C _1-2 hydrocarbyl group (eg alkyl),

상기 C₁ _-2 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, 카복시, C₁ _-2 아실옥시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노(예를 들어 모노- 또는 디알킬아미노), 5 내지 6 개의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다);The C ₁ _-2 hydrocarbyl groups are hydroxy, carboxy, C ₁ _-2 acyloxy, amino, mono- or di -C _1-4 hydrocarbyl amino (e.g. mono- or di-alkylamino), 5 to 6 Optionally substituted by one or more substituents selected from heterocyclic groups having two ring members);

또는 R^6a, R^7a, R^8a 및 R^9a 중에서 선택된 인접한 한 쌍의 치환체가 각각 하나 이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있다.Or a pair of adjacent substituents selected from R ^6a , R ^7a , R ^8a and R ^9a may each form a methylenedioxy or ethylenedioxy group optionally substituted by one or more fluorine atoms.

또 다른 실시태양에서, 특정한 치환체 그룹 R^6a내지 R^9a는 할로겐, 니트로, 카복시, 그룹 R^a-R^b을 포함한다(여기에서 R^a는 결합, O, CO, 또는 C(X²)X¹이고; R^b는 수소, 3 내지 7 개(바람직하게는 5 또는 6 개)의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클릭 그룹, 및 C_1-4 하이드로카빌 그룹(예를 들어 알킬 또는 사이클로알킬) 중에서 선택되고, In another embodiment, certain substituent groups R ^6a through R ^9a include halogen, nitro, carboxy, group R ^a -R ^b , wherein R ^a is a bond, O, CO, or C (X ² ) X ¹ R ^b is selected from hydrogen, a heterocyclic group having 3 to 7 (preferably 5 or 6) ring members, and a C _1-4 hydrocarbyl group (eg alkyl or cycloalkyl) ,

상기 C₁ _-4 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, 카복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노(예를 들어, 모노- 또는 디-알킬아미노), 3 내지 7 개(바람직하게는 5 또는 6 개)의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다).C ₁ _-4 wherein the hydrocarbyl groups are hydroxy, carboxy, amino, mono- or di -C _1-4 hydrocarbyl amino (e.g., mono- or di-alkylamino), from 3 to 7 (preferably Optionally substituted by one or more substituents selected from heterocyclic groups having 5 or 6 ring members).

R^6a내지 R^9a는 각각 수소, 또는 앞서 정의한 바와 같은 수소 이외의 치환체일 수 있는 반면, R^6a내지 R^9a 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 2 개 이상은 수소인 것이 바람직하다.R ^6a to R ^9a may each be hydrogen or a substituent other than hydrogen as defined above, while at least one, more preferably two or more of R ^6a to R ^9a is preferably hydrogen.

하나의 특정한 실시태양에서, R^6a내지 R^9a 중 하나는 수소 이외의 치환체이고 다른 것들은 각각 수소이다. 예를 들어 R^6a는 수소 이외의 치환체 그룹이고 R^7a내지 R^9a는 각각 수소일 수 있거나, 또는 R^9a는 수소 이외의 치환체이고 R^6a, R^7a 및 R^8a는 각각 수소일 수 있다.In one particular embodiment, one of R ^6a to R ^9a is a substituent other than hydrogen and the other are each hydrogen. For example R ^6a may be a substituent group other than hydrogen and R ^7a to R ^9a may each be hydrogen, or R ^9a may be a substituent other than hydrogen and R ^6a , R ^7a and R ^8a may each be hydrogen.

또 다른 특정한 실시태양에서, R^6a내지 R^9a 중 2 개는 수소 이외의 치환체이고 다른 2 개는 모두 수소이다. 예를 들어 R^7a 및 R^8a가 모두 수소인 경우 R^6a 및 R^9a는 모두 수소 이외의 치환체일 수 있거나; 또는 R^9a 및 R^8a가 모두 수소인 경우 R^6a 및 R^7a는 모두 수소 이외의 치환체일 수 있거나; 또는 R^6a 및 R^8a가 모두 수소인 경우 Ra^7a 및 R^9a는 모두 수소 이외의 치환체일 수 있다.In another particular embodiment, two of R ^6a to R ^9a are substituents other than hydrogen and the other two are both hydrogen. For example, when R ^7a and R ^8a are both hydrogen, R ^6a and R ^9a can both be substituents other than hydrogen; Or when R ^9a and R ^8a are both hydrogen, R ^6a and R ^7a can both be substituents other than hydrogen; Or when R ^6a and R ^8a are both hydrogen, both Ra ^7a and R ^9a may be substituents other than hydrogen.

R^6a는 바람직하게는R ^6a is preferably

수소;Hydrogen;

C(=O)NR¹¹R¹² 중에서 선택된다C (= 0) NR ¹¹ R ¹² is selected from

R^9a는 바람직하게는R ^9a is preferably

수소;Hydrogen;

C_1-4 알콕시(예를 들어 메톡시);C _1-4 alkoxy (eg methoxy);

C(=O)NR¹¹R¹² 중에서 선택된다C (= 0) NR ¹¹ R ¹² is selected from

R^7a는 바람직하게는R ^7a is preferably

수소;Hydrogen;

C_1-4 알콕시(예를 들어 메톡시);C _1-4 alkoxy (eg methoxy);

C(=O)NR¹¹R¹² 중에서 선택된다C (= 0) NR ¹¹ R ¹² is selected from

R^8a는 바람직하게는 수소, 불소 및 메틸 중에서 선택되고, 가장 바람직하게는 수소이다.R ^8a is preferably selected from hydrogen, fluorine and methyl, most preferably hydrogen.

한편으로, R^6a 및 R^9a, 또는 R^7a 및 R^9a는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 하 기 중에서 선택된 사이클릭 그룹을 형성할 수 있다:On the other hand, R ^6a and R ^9a , or R ^7a and R ^9a , together with the carbon atoms to which they are attached may form a cyclic group selected from:

상기 정의에서, R¹¹ 및 R¹²가 그룹 NR¹¹R¹² 중의 질소 원자와 함께, 5 또는 6 원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 경우, 상기 헤테로원자 고리 구성원들은 바람직하게는 O 및 N 중에서 선택된다. 상기 헤테로사이클릭 고리는 전형적으로는 비 방향족이며 상기와 같은 고리의 예로는 모르폴린, 피페라진, N-C_1-4-알킬피페라진, 피페리딘 및 피롤리딘이 있다. N-C_1-4-알킬피페라진 그룹의 특정한 예에는 N-메틸피페라진 및 N-이소프로필피페라진이 있다.In the above definition, when R ¹¹ and R ¹² together with the nitrogen atom in the group NR ¹¹ R ¹² form a 5 or 6 membered heterocyclic ring, said heteroatom ring members are preferably selected from O and N. The heterocyclic ring is typically non-aromatic and examples of such rings include morpholine, piperazine, NC _1-4 -alkylpiperazine, piperidine and pyrrolidine. Particular examples of NC _1-4 -alkylpiperazine groups are N-methylpiperazine and N-isopropylpiperazine.

바람직한 그룹 R^6a 내지 R^9a는, 하기 벤즈이미다졸 그룹이 상기 표 2에 나타낸 바와 같은 것들을 포함한다.Preferred groups R ^6a to R ^9a include those in which the following benzimidazole groups are shown in Table 2 above.

특히 바람직한 그룹은 그룹 B1, B3, B5-B8, B11-B20, B24, B25, B27-B30 및 B32-B47이다.Particularly preferred groups are groups B1, B3, B5-B8, B11-B20, B24, B25, B27-B30 and B32-B47.

화학식 V 화합물의 하나의 바람직한 그룹을 하기 화학식 Va로 나타낼 수 있다:One preferred group of compounds of Formula V can be represented by the following formula Va:

상기 식에서,Where

R^6a 내지 R^9a는 앞서 정의한 바와 같고;R ^6a to R ^9a are as defined above;

(i) R¹³은 메톡시이고 R¹⁴ 내지 R¹⁶은 각각 수소이거나; 또는(i) R ¹³ is methoxy and R ¹⁴ to R ¹⁶ are each hydrogen; or

(ii) R¹⁴는 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 티아졸릴, 바람직하게는 옥사졸릴이고, R¹³, R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 수소이거나; 또는(ii) R ¹⁴ is oxazolyl, imidazolyl or thiazolyl, preferably oxazolyl, and R ¹³ , R ¹⁵ and R ¹⁶ are each hydrogen; or

(iii) R¹³은 불소, 염소 및 메틸 중에서 선택되고, R¹⁶은 불소, 염소, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고, R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 수소이거나; 또는 (iii) R ¹³ is selected from fluorine, chlorine and methyl, R ¹⁶ is selected from fluorine, chlorine, methyl and methoxy, and R ¹⁴ and R ¹⁵ are each hydrogen; or

(iv) R¹³ 및 R¹⁶은 각각 불소, 염소 및 메틸 중에서 선택되고; R¹⁴는 불소, 염 소, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고; R¹⁵는 수소이거나; 또는(iv) R ¹³ and R ¹⁶ are each selected from fluorine, chlorine and methyl; R ¹⁴ is selected from fluorine, chlorine, methyl and methoxy; R ¹⁵ is hydrogen; or

(v) R¹³ 및 R¹⁴는 각각 수소이고; R¹⁵는 불소, 염소, 메틸 및 메톡시(보다 바람직하게는 메틸 및 메톡시) 중에서 선택되고, R¹⁶은 불소, 염소 및 메틸 중에서 선택되거나(보다 바람직하게는 불소), 또는 R¹⁵ 및 R¹⁶은 페닐 고리의 탄소 원자들과 함께 하기 중에서 선택된 그룹을 형성한다:(v) R ¹³ and R ¹⁴ are each hydrogen; R ¹⁵ is selected from fluorine, chlorine, methyl and methoxy (more preferably methyl and methoxy), R ¹⁶ is selected from fluorine, chlorine and methyl (more preferably fluorine), or R ¹⁵ and R ¹⁶ Together with the carbon atoms of the phenyl ring form a group selected from:

상기 페닐 고리의 특히 바람직한 치환체는 치환체 (i), (iii), (iv) 및 (v)의 그룹이다.Particularly preferred substituents of the phenyl ring are groups of substituents (i), (iii), (iv) and (v).

화학식 Va 내에서, 화합물의 하나의 특정한 하위-그룹은Within Formula Va, one particular sub-group of compounds is

(i) R¹³이 메톡시이고 R¹⁴ 내지 R¹⁶이 각각 수소이거나; 또는(i) R ¹³ is methoxy and R ¹⁴ to R ¹⁶ are each hydrogen; or

(iii) R¹³이 불소, 염소 및 메틸 중에서 선택되고, R¹⁶이 불소, 염소, 메틸 및 메톡시 중에서 선택되고, R¹⁴ 및 R¹⁵가 각각 수소이거나; 또는 (iii) R ¹³ is selected from fluorine, chlorine and methyl, R ¹⁶ is selected from fluorine, chlorine, methyl and methoxy, and R ¹⁴ and R ¹⁵ are each hydrogen; or

(vi) R¹³ 및 R¹⁶이 각각 불소, 염소 및 메틸 중에서 선택되고; R¹⁴가 불소, 염소 및 메톡시 중에서 선택되고; R¹⁵가 수소이거나; 또는(vi) R ¹³ and R ¹⁶ are each selected from fluorine, chlorine and methyl; R ¹⁴ is selected from fluorine, chlorine and methoxy; R ¹⁵ is hydrogen; or

(vii) R¹³ 및 R¹⁴이 각각 수소이고; R¹⁵가 메톡시이고, R¹⁶이 불소이거나, 또는 R¹⁵ 및 R¹⁶이 페닐 고리의 탄소 원자들과 함께 하기 중에서 선택된 그룹을 형성하는 화합물의 그룹이다:(vii) R ¹³ and R ¹⁴ are each hydrogen; R ¹⁵ is methoxy and R ¹⁶ is fluorine or R ¹⁵ and R ¹⁶ together with the carbon atoms of the phenyl ring are a group of compounds which form a group selected from:

화학식 Va 내의 화합물들의 특히 바람직한 하위 그룹은Particularly preferred subgroups of compounds in formula Va are

(vi) R¹³, R¹⁴ 및 R¹⁶이 각각 불소이고; R¹⁵가 수소이거나; 또는(vi) R ¹³ , R ¹⁴ and R ¹⁶ are each fluorine; R ¹⁵ is hydrogen; or

(vii) R¹³ 및 R¹⁴가 각각 수소이고; R¹⁵ 및 R¹⁶이 페닐 고리의 탄소 원자들과 함께 하기 그룹을 형성하는 화합물의 그룹이다:(vii) R ¹³ and R ¹⁴ are each hydrogen; R ¹⁵ and R ¹⁶ together with the carbon atoms of the phenyl ring are groups of compounds which form the following groups:

화학식 V 및 Va의 화합물이 CDK의 억제제로서 특히 바람직하다.Compounds of formulas V and Va are particularly preferred as inhibitors of CDK.

추가의 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물을 제공한다:In a further embodiment, the present invention provides a compound of formula VI:

상기 식에서,Where

A는 NH(C=O) 또는 C=O이고;A is NH (C═O) or C═O;

R^1c는R ^1c is

(a) 일 치환된 페닐 그룹(이때 치환체는 o-아미노, o-메톡시; o-클로로; p-클로로; o-디플루오로메톡시; o-트리플루오로메톡시; o-tert-부틸옥시; m-메틸설포닐 및 p-플루오로 중에서 선택된다);(a) one substituted phenyl group wherein the substituents are o-amino, o-methoxy; o-chloro; p-chloro; o-difluoromethoxy; o-trifluoromethoxy; o-tert-butyloxy; m-methylsulfonyl and p-fluoro);

(b) 2,4- 또는 2,6-이치환된 페닐 그룹(이때 하나의 치환체는 o-메톡시, o-에톡시, o-플루오로, p-모르폴리노 중에서 선택되고, 다른 치환체는 o-플루오로, o-클로로, p-클로로 및 p-아미노 중에서 선택된다);(b) a 2,4- or 2,6-disubstituted phenyl group, wherein one substituent is selected from o-methoxy, o-ethoxy, o-fluoro, p-morpholino and the other substituent is o -Fluoro, o-chloro, p-chloro and p-amino);

(c) 2,5-이치환된 페닐 그룹(이때 하나의 치환체는 o-플루오로 및 o-메톡시 중에서 선택되고, 다른 치환체는 m-메톡시, m-이소프로필; m-플루오로, m-트리플루오로메톡시, m-트리플루오로메틸, m-메틸설파닐, m-피롤리디노설포닐, m-(4-메틸피페라진-1-일)설포닐, m-모르폴리노설포닐, m-메틸, m-클로로 및 m-아미노설포닐 중에서 선택된다);(c) a 2,5-disubstituted phenyl group, wherein one substituent is selected from o-fluoro and o-methoxy and the other substituents are m-methoxy, m-isopropyl; m-fluoro, m- Trifluoromethoxy, m-trifluoromethyl, m-methylsulfanyl, m-pyrrolidinosulfonyl, m- (4-methylpiperazin-1-yl) sulfonyl, m-morpholinosulfonyl, m -Methyl, m-chloro and m-aminosulfonyl);

(d) 2,4,6-삼치환된 페닐 그룹(이때 치환체들은 동일하거나 상이하며, 각각 o-메톡시, o-플루오로, p-플루오로, p-메톡시 중에서 선택되나, 단 단지 하나의 메톡시 치환체만이 존재한다);(d) 2,4,6-trisubstituted phenyl groups, wherein the substituents are the same or different and each is selected from o-methoxy, o-fluoro, p-fluoro, p-methoxy, but only one Only methoxy substituents of are present);

(e) 2,4,5-삼치환된 페닐 그룹(이때 치환체들은 동일하거나 상이하며 각각 o-메톡시, m-클로로 및 p-아미노 중에서 선택된다);(e) 2,4,5-trisubstituted phenyl groups, wherein the substituents are the same or different and are each selected from o-methoxy, m-chloro and p-amino;

(f) 비 치환된 벤질; 2,6-디플루오로벤질; α,α-디메틸벤질; 1-페닐사이클로프로프-1-일; 및 α-tert-부톡시카보닐아미노벤질;(f) unsubstituted benzyl; 2,6-difluorobenzyl; α, α-dimethylbenzyl; 1-phenylcycloprop-1-yl; And α-tert-butoxycarbonylaminobenzyl;

(g) 비 치환된 2-푸릴 그룹 또는 치환된 2-푸릴 그룹, 이때 상기 치환된 2-푸릴 그룹은 4-(모르폴린-4-일메틸), 피페리디닐메틸 중에서 선택된 단일 치환체를, 그리고 임의로, 메틸 중에서 선택된 추가의 치환체를 갖는다;(g) unsubstituted 2-furyl group or substituted 2-furyl group, wherein the substituted 2-furyl group is a single substituent selected from 4- (morpholin-4-ylmethyl), piperidinylmethyl, and Optionally, further substituents selected from methyl;

(h) 비 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일 그룹;(h) unsubstituted pyrazolo [1,5-a] pyridin-3-yl groups;

(i) 하나 또는 2 개의 C₁ _-4 알킬 그룹에 의해 치환된 이속사졸릴;(i) one or two C ₁ _-4 alkyl group, a movement speed which is substituted by four pyridazinyl;

(j) 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[d]이속사졸-3-일;(j) 4,5,6,7-tetrahydro-benzo [d] isoxazol-3-yl;

(k) 3-tert-부틸-페닐-1H-피라졸-5-일;(k) 3-tert-butyl-phenyl-1 H-pyrazol-5-yl;

(l) 퀴녹살리닐;(l) quinoxalinyl;

(m) 벤조[c]이속사졸-3-일;(m) benzo [c] isoxazol-3-yl;

(n) 2-메틸-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-일;(n) 2-methyl-4-trifluoromethyl-thiazol-5-yl;

(o) 3-페닐아미노-2-피리딜;(o) 3-phenylamino-2-pyridyl;

(p) 1-톨루엔설포닐피롤-3-일;(p) 1-toluenesulfonylpyrrole-3-yl;

(q) 2,4-디메톡시-3-피리딜; 및 6-클로로-2-메톡시-4-메틸-3-피리딜;(q) 2,4-dimethoxy-3-pyridyl; And 6-chloro-2-methoxy-4-methyl-3-pyridyl;

(r) 이미다조[2,1-b]티아졸-6-일;(r) imidazo [2,1-b] thiazol-6-yl;

(s) 5-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일;(s) 5-chloro-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl;

(t) 3-메톡시-나프트-2-일;(t) 3-methoxy-naphth-2-yl;

(u) 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일;(u) 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-5-yl;

(v) 5 원 고리가 하나 또는 2 개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 2,3-디하이드로-벤조푸라닐 그룹;(v) a 2,3-dihydro-benzofuranyl group in which the 5-membered ring is optionally substituted by one or two methyl groups;

(w) 2-메틸-벤즈옥사졸-7-일;(w) 2-methyl-benzoxazol-7-yl;

(x) 4-아미노사이클로헥스-1-일;(x) 4-aminocyclohex-1-yl;

(y) 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일;(y) 1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-6-yl;

(z) 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조푸란-3-일;(z) 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzofuran-3-yl;

(aa) 2-피리미디닐-1-피페리딘-4-일; 및 1-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜)-피페리딘-4-일 및 1-메틸설포닐피페리딘-4-일;(aa) 2-pyrimidinyl-1-piperidin-4-yl; And 1- (5-trifluoromethyl-2-pyridyl) -piperidin-4-yl and 1-methylsulfonylpiperidin-4-yl;

(ab) 1-시아노사이클로프로필;(ab) 1-cyanocyclopropyl;

(ac) N-벤질모르폴린-2-일(ac) N-benzylmorpholin-2-yl

중에서 선택되고;Is selected from;

A가 NH(C=O)인 경우, R^1'는When A is NH (C = O), R ^{1 '} is

(ad) 비 치환된 페닐(ad) unsubstituted phenyl

중에서 추가로 선택되고;Is further selected from among;

R^9b는 수소; 염소; 메톡시; 메틸설포닐; 4-메틸-피페라진-1-일카보닐; 모르폴리노카보닐; 모르폴리노메틸; 피롤리디닐카보닐; N-메틸-피페리디닐옥시; 피롤리디닐에톡시; 모르폴리노프로필아미노메틸; 4-사이클로펜틸-피페라진-1-일메틸; 4-에틸설포닐-피페라진-1-일메틸; 모르폴리노설포닐; 4-(4-메틸사이클로헥실)-피페라진-1-일메틸 중에서 선택되고;R ^9b is hydrogen; Goat; Methoxy; Methylsulfonyl; 4-methyl-piperazin-1-ylcarbonyl; Morpholinocarbonyl; Morpholinomethyl; Pyrrolidinylcarbonyl; N-methyl-piperidinyloxy; Pyrrolidinylethoxy; Morpholinopropylaminomethyl; 4-cyclopentyl-piperazin-1-ylmethyl; 4-ethylsulfonyl-piperazin-1-ylmethyl; Morpholinosulfonyl; 4- (4-methylcyclohexyl) -piperazin-1-ylmethyl;

R^7b는 수소; 메틸; 메톡시 및 에톡시 중에서 선택된다.R ^7b is hydrogen; methyl; Selected from methoxy and ethoxy.

화학식 VI의 화합물은 오로라 키나제에 대해 양호한 활성을 갖는다.Compounds of formula VI have good activity against aurora kinases.

화학식 VI의 바람직한 화합물은 본 원에 개시된 방법에 의해 측정 시 0.03 μM 미만, 보다 바람직하게는 0.01 μM 이하의 오로라 키나제 A에 대한 평균 IC₅₀을 갖는 것이다.Preferred compounds of formula VI are those having an average IC ₅₀ for Aurora Kinase A of less than 0.03 μM, more preferably 0.01 μM or less, as measured by the methods disclosed herein.

화학식 VI 화합물의 하나의 특정한 하위 그룹은 R^9b가 모르폴리노메틸 및 메톡시 중에서 선택되고, R^9b가 메톡시인 경우 R^7b가 메톡시이거나, 또는 R^9b가 모르폴리노메틸인 경우 R^7b가 수소인 화합물의 그룹이다.One particular sub-group of the formula VI compound is R ^9b is morpholino methyl and methoxy is selected from ethoxy, R ^9b is methoxy when R ^7b is methoxy or, or R ^9b is morpholino methyl when R ^7b Is a group of compounds wherein hydrogen is.

본 발명의 신규 화합물의 추가의 그룹을 하기 화학식 VII로 나타낼 수 있다:Additional groups of novel compounds of the invention can be represented by the formula (VII):

상기 식에서,Where

R^1d는 앞서 정의된 바와 같은 그룹 R¹, R^1a, R^1b 또는 R^1c이다.R ^1d is a group R ¹ , R ^1a , R ^1b or R ^1c as defined above.

화학식 VII의 화합물은 양호한 CDK 억제 활성을 보이며 또한 오로라 키나제에 대해 특히 활성이다.Compounds of formula (VII) show good CDK inhibitory activity and are also particularly active against aurora kinases.

화학식 VII 내 화합물의 특히 바람직한 하위 그룹을 하기 화학식 VIIa로 나타낸다:Particularly preferred subgroups of compounds in formula (VII) are represented by formula (VIIa)

상기 식에서,Where

R^1d는 앞서 정의된 바와 같다.R ^1d is as defined above.

본 발명의 신규 화합물의 또 다른 하위 그룹을 하기 화학식 VIII로 나타낸 다:Another subgroup of the novel compounds of the invention are represented by the formula: VIII:

상기 식에서,Where

R^1e는 앞서 정의된 바와 같은 그룹 R¹a 또는 그룹 R¹b이다.R ^1e is group R ¹ a or group R ¹ b as defined above.

본 발명의 신규 화합물의 추가의 그룹을 하기 화학식 IX로 나타낸다:Additional groups of novel compounds of the invention are represented by the general formula (IX):

상기 식에서,Where

R^1d는 본 원에 정의된 바와 같고, E는 결합, CH₂ 또는 CH₂CH₂이고, R²²는 수소, 할로겐(예를 들어 불소 또는 염소), 및 C_1-2 알콕시(예를 들어 메톡시) 중에서 선택되고, G는 N, O 및 S 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 4-7 원 포화된 헤테로사이클릭 고리이고, 이때 상기 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 4 개(바람직하게는 2 개 이하, 예를 들어 0 또는 1 개)의 그룹 R¹⁰(또는 본 원에 정의된 바와 같은 그의 하위 그룹)에 의해 임의로 치환된다.R ^1d is as defined herein, E is a bond, CH ₂ or CH ₂ CH ₂ , R ²² is hydrogen, halogen (eg fluorine or chlorine), and C _1-2 alkoxy (eg meth) Methoxy) and G is a 4-7 membered saturated heterocyclic ring containing up to 3 heteroatom ring members selected from N, O and S, wherein the heterocyclic ring is 1-4 ( Preferably up to 2, for example 0 or 1), optionally substituted by group R ¹⁰ (or a subgroup thereof as defined herein).

화학식 IX 내에서, 화합물들의 하나의 특정한 그룹을 하기 화학식 IXa로 나타낸다:Within Formula IX, one particular group of compounds is represented by Formula IXa:

상기 식에서,Where

R^1d, E 및 R²²는 본 원에 정의된 바와 같고,R ^1d , E and R ²² are as defined herein,

R²¹은 수소, C₁ _-4 알킬(예를 들어 메틸), C₁ _-4 아실 및 C₁ _-4 알콕시카보닐 중에서 선택된다.R ²¹ is selected from hydrogen, C ₁ _-4 alkyl (e.g. methyl), C ₁ _-4 acyl and C ₁ _-4 alkoxycarbonyl.

바람직한 조합은 E가 CH₂이고, R²¹이 메틸이고, R²²가 메톡시인 조합이다.Preferred combinations are those in which E is CH ₂ , R ²¹ is methyl and R ²² is methoxy.

의심을 피하기 위해서, 그룹 R¹의 각각의 일반적이고 구체적인 선택, 실시태양 및 예를 그룹 R² 및/또는 R³ 및/또는 R⁴ 및/또는 R⁵ 및/또는 R⁶ 및/또는 R⁷ 및/또 는 R⁸ 및/또는 R⁹ 및/또는 R¹⁰ 및 임의의 이들의 하위 그룹 각각의 일반적이고 구체적인 선택, 실시태양 및 예와 결합시킬 수 있으며 상기와 같은 모든 조합들은 본 원에 포함되는 것으로 이해해야 한다.In order to avoid doubt, the groups R ¹ of each of the common and specific selection, embodiments and examples of the group R ² and / or R ³ and / or R ⁴ and / or R ⁵ and / or R ⁶ and / or R ^7, and And / or R ⁸ and / or R ⁹ and / or R ¹⁰ and any subgroups thereof in general and in combination with the general and specific selections, embodiments and examples and all such combinations are intended to be included herein. You have to understand.

예를 들어, 표 1에 나타낸 그룹 R¹(A가 C=O인 경우의 R¹-A에서와 같이) 중 임의의 하나를 표 2에 나타낸 벤즈이미다졸 그룹들 중 임의의 하나와 결합시킬 수 있다.For example, any one of the groups R ¹ shown in Table 1 (as in R ¹ -A when A is C═O) can be combined with any one of the benzimidazole groups shown in Table 2 have.

화학식 I의 화합물을 구성하는 다양한 작용기 및 치환체를 전형적으로는 화학식 I 화합물의 분자량이 1000을 초과하지 않도록 선택한다. 보다 대개는, 상기 화합물의 분자량은 750 미만, 예를 들어 700 미만, 또는 650 미만, 또는 600 미만, 또는 550 미만일 것이다. 보다 바람직하게는, 상기 분자량은 525 미만, 예를 들어 500 이하이다.The various functional groups and substituents constituting the compound of formula (I) are typically chosen such that the molecular weight of the compound of formula (I) does not exceed 1000. More often, the molecular weight of the compound will be less than 750, for example less than 700, or less than 650, or less than 600, or less than 550. More preferably, the molecular weight is less than 525, for example 500 or less.

본 발명의 특정하고 구체적인 화합물을 하기 실시예들에 예시한다.Specific and specific compounds of the invention are illustrated in the following examples.

달리 나타내지 않는 한, 특정한 화합물에 대한 언급은 예를 들어 하기 논의되는 바와 같은 그의 이온, 염, 용매화물 및 보호된 형태를 또한 포함한다.Unless otherwise indicated, references to particular compounds also include, for example, their ions, salts, solvates and protected forms as discussed below.

다수의 화학식 I의 화합물들은 염, 예를 들어 산 부가염, 또는 일부의 경우 유기 및 무기 염기의 염, 예를 들어 카복실레이트, 설포네이트 및 포스페이트 염의 형태로 존재할 수 있다. 모든 상기와 같은 염은 본 발명의 범위 내에 있으며, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 상기 화합물의 염 형태를 포함한다.Many of the compounds of formula (I) may exist in the form of salts, for example acid addition salts, or in some cases salts of organic and inorganic bases, for example carboxylate, sulfonate and phosphate salts. All such salts are within the scope of this invention, and references to compounds of formula (I) include the salt forms of such compounds.

산 부가염은 광범위하게 다양한 산, 무기산 및 유기산 모두에 의해 형성될 수 있다. 산 부가염의 예로는 염산, 요오드화 수소산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 말레산, 말산, 이세티온산, 푸마르산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 발레르산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 말론산, 글루쿠론산 및 락토비온산에 의해 형성된 염이 있다.Acid addition salts can be formed with a wide variety of all acid, inorganic and organic acids. Examples of acid addition salts include hydrochloric acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, citric acid, lactic acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, isethionic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, naphthalene Salts formed by sulfonic acid, valeric acid, acetic acid, propanoic acid, butanoic acid, malonic acid, glucuronic acid and lactobionic acid.

예를 들어, 상기 화합물이 음이온성이거나, 또는 음이온성일 수 있는 작용기(예를 들어 -COOH는 -COO^-일 수 있다)를 갖는 경우, 적합한 양이온과 염을 형성할 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예로는 비 제한적으로 알칼리 금속 이온, 예를 들어 Na⁺ 및 K⁺, 알칼리 토금속 양이온, 예를 들어 Ca²⁺ 및 Mg²⁺, 및 다른 양이온, 예를 들어 Al³⁺이 있다. 적합한 유기 양이온의 예로는 비 제한적으로 암모늄 이온(즉 NH₄ ⁺) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어 NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺)이 있다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 아미노산, 예를 들어 리신 및 아르기닌뿐만 아니라 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메타민으로부터 유도된 것들이다. 통상적인 4 급 암모늄 이온의 예는 N(CH₃)₄ ⁺이다.For example, the functional group which the compound or the anionic, or negative ions holy ^- if having (for example -COOH is -COO may be), can form a salt with a suitable cation. Examples of suitable inorganic cations include, but are not limited to, alkali metal ions such as Na ⁺ and K ⁺ , alkaline earth metal cations such as Ca ²⁺ and Mg ²⁺ , and other cations such as Al ³⁺ . Examples of suitable organic cations include, but are not limited to, ammonium ions (ie NH ₄ ⁺ ) and substituted ammonium ions (eg NH ₃ R ⁺ , NH ₂ R ₂ ⁺ , NHR ₃ ⁺ , NR ₄ ⁺ ). Examples of some suitable substituted ammonium ions include amino acids such as lysine and arginine, as well as ethylamine, diethylamine, dicyclohexylamine, triethylamine, butylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine , Benzylamine, phenylbenzylamine, choline, meglumine, and tromethamine. An example of a typical quaternary ammonium ion is N (CH ₃ ) ₄ ⁺ .

화학식 I의 화합물이 아민 작용기를 함유하는 경우, 상기는 예를 들어 숙련가에게 널리 공지된 방법에 따라 알킬화제(alkylating agent)와의 반응에 의해 4급 암모늄 염을 형성할 수 있다. 상기와 같은 4급 암모늄 염은 화학식 I의 범위 내에 있다.If the compound of formula (I) contains an amine function, it can form quaternary ammonium salts by reaction with alkylating agents, for example according to methods well known to the skilled person. Such quaternary ammonium salts are within the range of formula (I).

본 발명 화합물의 염 형태는 전형적으로는 약학적으로 허용 가능한 염이며, 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 문헌[Berge et al., 1977, "약학적으로 허용 가능한 염", J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다. 그러나, 약학적으로 허용 가능하지 않은 염을 또한 중간체 형태로 제조하고, 이어서 이를 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어 본 발명 화합물의 정제 또는 분리에 유용할 수 있는, 상기와 같은 약학적으로 허용 가능하지 않은 염 형태도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.Salt forms of the compounds of the invention are typically pharmaceutically acceptable salts, and examples of pharmaceutically acceptable salts are described in Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19. However, pharmaceutically unacceptable salts can also be prepared in intermediate form, which can then be converted into pharmaceutically acceptable salts. Such non-pharmaceutically acceptable salt forms, which may be useful, for example, for the purification or separation of the compounds of the present invention, also form part of the present invention.

아민 작용기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 아민 작용기를 함유하는 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 또한 N-옥사이드를 포함한다.Compounds of formula (I) containing amine functionality may also form N-oxides. References to compounds of the formula (I) containing amine functionality also include N-oxides.

화합물이 여러개의 아민 작용기를 함유하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. N-옥사이드의 특정한 예는 질소 함유 헤테로사이클의 질소 원자 또는 3 급 아민의 N-옥사이드이다.If the compound contains several amine functional groups, one or more nitrogen atoms may be oxidized to form N-oxides. Particular examples of N-oxides are nitrogen atoms of nitrogen containing heterocycles or N-oxides of tertiary amines.

N-옥사이드는 상응하는 아민을 산화제, 예를 들어 과산화 수소 또는 과산(예를 들어 퍼옥시카복실산)으로 처리하여 형성시킬 수 있다(예를 들어 문헌[Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조하시오). 보다 특히, N-옥사이드를 문헌[L.W. Deady, (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)]의 과정에 의해 제조할 수 있으며, 여기에서는 아민 화합물을 예를 들어 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 반응시킨다.N-oxides can be formed by treating the corresponding amines with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide or peracid (eg peroxycarboxylic acid) (see, for example, Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Wiley Interscience). , pages]. More particularly, N-oxides are described in L.W. Deady, (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), wherein the amine compound is reacted with m-chloroperoxybenzoic acid (MCPBA) in an inert solvent such as, for example, dichloromethane. React.

상기 화학식들의 화합물들은 다수의 상이한 기하이성체(geometric isomeric form) 및 토오토머 형태(tautomeric form)로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 모든 상기와 같은 형태들을 포함한다. 의심을 피하기 위해서, 화합물이 여러개의 기하 이성체 또는 토오토머 형태 중 하나로 존재할 수 있고 오직 하나만을 구체적으로 개시하거나 도시하는 경우, 그럼에도 불구하고 다른 모든 것들은 화학식 I에 포함된다.The compounds of the above formulas may exist in a number of different geometric isomeric and tautomeric forms, and references to compounds of formula (I) include all such forms. For the avoidance of doubt, when a compound may exist in one of several geometric isomers or tautomeric forms and only specifically disclose or depict one, all others are nevertheless included in formula (I).

예를 들어, 화학식 I의 화합물에서, 벤즈이미다졸 그룹은 하기 2 개의 토오토머 형태 A 및 B 중 어느 하나를 취할 수 있다. 간단히 하기 위해서, 화학식 I을 형태 A로 예시하지만 상기 화학식은 2 개의 토오토머 형태를 모두 포함하는 것으로 간주해야 한다.For example, in the compounds of formula (I), the benzimidazole group may take one of the following two tautomeric forms A and B. For simplicity, Formula I is illustrated as Form A, but the formula should be considered to include both tautomeric forms.

피라졸 고리가 또한 호변이성(tautomerism)을 나타낼 수 있으며, 상기 고리는 하기 2 개의 토오토머 형태 C 및 D로 나타낼 수 있다:Pyrazole rings can also exhibit tautomerism, which can be represented by the following two tautomeric forms C and D:

토오토머 형태의 다른 예에는 예를 들어 하기 토오토머 쌍, 즉 케토/에놀(하기 예시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올, 및 니트로/액시-니트로에서와 같이 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트 형태가 포함된다:Other examples of tautomeric forms include, for example, the following tautomeric pairs: keto / enol (illustrated below), imine / enamine, amide / imino alcohol, amidine / amidine, nitroso / oxime, thio Keto-, enol-, and enolate forms, such as in ketone / enthiol, and nitro / axi-nitro, are included:

화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심(chiral centre)을 함유하고 2 개 이상의 광학 이성체(optical isomers)의 형태로 존재할 수 있는 경우, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한 개별적인 광학 이성체로서, 또는 2 개 이상의 광학 이성체들의 혼합물로서 그의 모든 광학 이성체 형태(예를 들어 에난티오머(enantiomer), 에피머(epimer) 및 디아스테레오머(diastereoisomer))를 포함한다.Where the compound of formula (I) contains one or more chiral centers and may exist in the form of two or more optical isomers, reference to the compound of formula (I) is an individual optical isomer unless otherwise indicated, Or as a mixture of two or more optical isomers, including all optical isomeric forms thereof (for example enantiomers, epimers and diastereoisomers).

예를 들어, 그룹 A는 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 따라서, E 및 R¹이 모두 링커 그룹 A상의 동일한 탄소 원자에 결합되는 경우, 상기 탄소 원자는 전형적으로는 키랄이며 따라서 화학식 I의 화합물은 한 쌍의 에난티오머(또는 화합물 중에 하나보다 많은 키랄 중심이 존재하는 경우는 하나보다 많은 에난티오머 쌍)로서 존재할 것이다.For example, group A may comprise one or more chiral centers. Thus, when both E and R ¹ are bonded to the same carbon atom on linker group A, the carbon atom is typically chiral and thus the compound of formula I is a pair of enantiomers (or more than one chiral center in the compound) Will be present as more than one enantiomeric pair).

상기 광학 이성체는 그의 광학 활성(즉 + 및 - 이성체, 또는 d 및 l 이성체)에 의해 특성화 및 식별되거나, 또는 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프리로그(Prelog)에 의해 개발된 "R 및 S" 명명법을 사용하여 그의 절대 입체화학에 의해 특성화될 수 있다(문헌[Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114; 및 또한 Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415] 참조).The optical isomers are characterized and identified by their optical activity (ie + and-isomers, or d and l isomers), or developed by Cahn, Ingold and Prelog. Can be characterized by their absolute stereochemistry using the S "nomenclature ( Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114; and also Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int . Ed. Engl., 1966, 5, 385-415).

광학 이성체를 다수의 기법들, 예를 들어 키랄 크로마토그래피(키랄 지지체상에서의 크로마토그래피)에 의해 분리시킬 수 있으며, 상기와 같은 기법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.Optical isomers can be separated by a number of techniques, for example chiral chromatography (chromatography on chiral supports), which techniques are well known to those skilled in the art.

화학식 I의 화합물이 둘 이상의 광학 이성체 형태로 존재하는 경우, 한 쌍의 에난티오머 중 하나의 에난티오머가 다른 에난티오머에 대해, 예를 들어 생물 활성(biological activity)의 면에서 이점을 나타낼 수 있다. 따라서, 특정한 환경 하에서, 치료제로서 한 쌍의 에난티오머 중 단지 하나, 또는 다수의 디아스테레오머들 중 단지 하나만을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 제공하며, 이때 상기 화학식 I 화합물의 55% 이상(예를 들어 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상)이 단일 광학 이성체(single optical isomer )(예를 들어 에난티오머 또는 디아스테레오머)로서 존재한다. 하나의 일반적인 실시태양에서, 화 학식 I 화합물의 전체 량의 99% 이상(예를 들어 거의 모두)이 단일 광학 이성체(예를 들어 에난티오머 또는 디아스테레오머)로서 존재할 수 있다.When a compound of formula (I) is present in two or more optical isomeric forms, one enantiomer of a pair of enantiomers may show an advantage over another enantiomer, for example in terms of biological activity. have. Thus, under certain circumstances, it may be desirable to use only one of a pair of enantiomers, or only one of multiple diastereomers, as a therapeutic agent. Accordingly, the present invention provides a composition containing a compound of formula (I) having at least one chiral center, wherein at least 55% (eg 60%, 65%, 70%, 75%, 80%) of said compound of formula (I) , At least 85%, 90% or 95%) are present as single optical isomers (eg enantiomers or diastereomers). In one general embodiment, at least 99% (eg, almost all) of the total amount of Formula I compounds may exist as single optical isomers (eg enantiomers or diastereomers).

본 발명의 화합물은 하나 이상의 동위원소 치환(isotopic substitutions)을 갖는 화합물을 포함하며, 특정한 원소를 언급하는 경우 상기 원소의 모든 동위원소들을 그의 범위 내에 포함한다. 예를 들어 수소를 언급하는 경우 그의 범위 내에 ¹H, ²H(D) 및 ³H(T)을 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소를 언급하는 경우 이들의 범위 내에 각각 ¹²C, ¹³C 및 ¹⁴C, 및 ¹⁶O 및 ¹⁸O를 포함한다.Compounds of the present invention include compounds having one or more isotopic substitutions and, when referring to a particular element, include all isotopes of that element within its scope. For example, when referring to hydrogen, include within its range ¹ H, ² H (D) and ³ H (T). Similarly, when referring to carbon and oxygen, within their range they include ¹² C, ¹³ C and ¹⁴ C, and ¹⁶ O and ¹⁸ O, respectively.

상기 동위원소들은 방사성이거나 비 방사성일 수 있다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 화합물은 비 방사성 동위원소를 함유한다. 상기와 같은 화합물은 치료용으로 바람직하다. 그러나, 또 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소를 함유할 수도 있다. 상기와 같은 방사성 동위원소를 함유하는 화합물은 진단과 관련하여 유용할 수 있다.The isotopes can be radioactive or nonradioactive. In one embodiment of the invention, the compound contains a non-radioactive isotope. Such compounds are preferred for treatment. However, in another embodiment, the compound may contain one or more radioisotopes. Compounds containing such radioisotopes may be useful for diagnostic purposes.

카복실산 그룹 또는 하이드록실 그룹을 함유하는 화학식 I 화합물의 카복실산 에스테르 및 아실옥시 에스테르와 같은 에스테르도 또한 화학식 I에 포함된다. 에스테르의 예는 그룹 -C(=O)OR(여기에서 R은 에스테르 치환체, 예를 들어 C_1-7 알킬 그룹, C_3-20 헤테로사이클릴 그룹 또는 C_5-20 아릴 그룹, 바람직하게는 C_1-7 알킬 그룹이다)을 함유하는 화합물이다. 에스테르 그룹의 특정한 예에는 비 제한적으로 -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OC(CH₃)₃ 및 -C(=O)OPh가 포함된다. 아실옥 시(리버스(reverse) 에스테르) 그룹의 예를 -OC(=O)R(여기에서 R은 아실옥시 치환체, 예를 들어 C_1-7 알킬 그룹, C_3-20 헤테로사이클릴 그룹, 또는 C_5-20 아릴 그룹, 바람직하게는 C_1-7 알킬 그룹이다)로 나타낸다. 아실옥시 그룹의 특정한 예로는 비 제한적으로 -OC(=O)CH₃(아세톡시), -OC(=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph 및 -OC(=O)CH₂Ph가 있다.Esters such as carboxylic acid esters and acyloxy esters of compounds of formula I containing carboxylic acid groups or hydroxyl groups are also included in formula I. Examples of esters include the group -C (= 0) OR, where R is an ester substituent, for example a C _1-7 alkyl group, a C _3-20 heterocyclyl group or a C _5-20 aryl group, preferably C _1-7 alkyl group). Specific examples of ester groups include, but are not limited to, -C (= 0) OCH ₃ , -C (= 0) OCH ₂ CH ₃ , -C (= 0) OC (CH ₃ ) ₃ and -C (= 0) OPh. Included. Examples of acyloxy (reverse ester) groups include -OC (= 0) R, wherein R is an acyloxy substituent, eg, a C _1-7 alkyl group, a C _3-20 heterocyclyl group, or C _5-20 aryl group, preferably C _1-7 alkyl group. Specific examples of acyloxy groups include, but are not limited to, -OC (= 0) CH ₃ (acetoxy), -OC (= 0) CH ₂ CH ₃ , -OC (= 0) C (CH ₃ ) ₃ , -OC ( = O) Ph and -OC (= O) CH ₂ Ph.

상기 화합물의 임의의 동질이상 형태(polymorphic forms ), 용매화물(solvates)(예를 들어 수화물), 상기 화합물의 착체(complexes)(예를 들어 사이클로덱스트린과 같은 화합물과의 착체 또는 포접화합물(clathrates), 또는 금속과의 착체 포함), 및 상기 화합물의 전구 약물이 또한 화학식 I에 포함된다. "전구약물(prodrugs)"은 예를 들어 생체 내에서 화학식 I의 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 임의의 화합물을 의미한다.Any polymorphic forms of the compound, solvates (e.g. hydrates), complexes of the compound (e.g. complexes or clathrates with compounds such as cyclodextrins) , Or complexes with metals), and prodrugs of these compounds are also included in Formula (I). "Prodrugs" means any compound that is converted, for example, to a biologically active compound of formula (I) in vivo.

예를 들어, 일부 전구약물은 상기 활성 화합물의 에스테르(예를 들어 생리학적으로 허용 가능한 대사적으로 불안정한(labile) 에스테르)이다. 대사 도중, 상기 에스테르 그룹(-C(=O)OR)은 절단되어 활성 약물을 제공한다. 상기와 같은 에스테르는 예를 들어 모 화합물(parent compound) 중의 임의의 카복실산 그룹(-C(=O)OH)의 에스테르화에 의해, 적합한 경우 상기 모 화합물 중에 존재하는 임의의 다른 반응성 그룹의 선행 보호(prior protection)에 이어서 경우에 따라 탈보호(deprotection)시킴으로써 형성될 수 있다.For example, some prodrugs are esters of the active compounds (eg, physiologically acceptable metabolic labile esters). During metabolism, the ester group (-C (= 0) OR) is cleaved to provide the active drug. Such esters can be subjected to prior protection of any other reactive groups present in the parent compound, where appropriate, for example, by esterification of any carboxylic acid group (-C (= 0) OH) in the parent compound. It may be formed by prior protection followed by deprotection as the case may be.

상기와 같은 대사적으로 불안정한 에스테르의 예에는 화학식 -C(=O)OR의 에 스테르가 포함되며, 이때 R은Examples of such metabolically labile esters include esters of the formula —C (═O) OR, wherein R is

C_1-7 알킬(예를 들어 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);C _1-7 alkyl (eg, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);

C_1-7 아미노알킬(예를 들어 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸); 및C _1-7 aminoalkyl (eg aminoethyl; 2- (N, N-diethylamino) ethyl; 2- (4-morpholino) ethyl); And

아실옥시-C_1-7 알킬(예를 들어Acyloxy-C _1-7 alkyl (eg

아실옥시메틸;Acyloxymethyl;

아실옥시에틸;Acyloxyethyl;

피발로일옥시메틸;Pivaloyloxymethyl;

아세톡시메틸;Acetoxymethyl;

1-아세톡시에틸;1-acetoxyethyl;

1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카보닐옥시에틸;1- (1-methoxy-1-methyl) ethyl-carbonyloxyethyl;

1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카보닐옥시메틸;1- (benzoyloxy) ethyl; Isopropoxy-carbonyloxymethyl;

1-이소프로폭시-카보닐옥시에틸; 사이클로헥실-카보닐옥시메틸;1-isopropoxy-carbonyloxyethyl; Cyclohexyl-carbonyloxymethyl;

1-사이클로헥실-카보닐옥시에틸;1-cyclohexyl-carbonyloxyethyl;

사이클로헥실옥시-카보닐옥시메틸;Cyclohexyloxy-carbonyloxymethyl;

1-사이클로헥실옥시-카보닐옥시에틸;1-cyclohexyloxy-carbonyloxyethyl;

(4-테트라하이드로피라닐옥시)카보닐옥시메틸;(4-tetrahydropyranyloxy) carbonyloxymethyl;

1-(4-테트라하이드로피라닐옥시)카보닐옥시에틸;1- (4-tetrahydropyranyloxy) carbonyloxyethyl;

(4-테트라하이드로피라닐)카보닐옥시메틸; 및(4-tetrahydropyranyl) carbonyloxymethyl; And

1-(4-테트라하이드로피라닐)카보닐옥시에틸)1- (4-tetrahydropyranyl) carbonyloxyethyl)

이다.to be.

또한, 일부 전구약물을 효소에 의해 활성화시켜 활성 화합물을 수득하거나, 또는 추가의 화학 반응 시 활성 화합물을 수득하는 화합물(예를 들어 ADEPT, GDEPT, LIDEPT 등에서와 같이)을 수득한다. 예를 들어 상기 전구약물은 당 유도체 또는 다른 글리코사이드 공액체(conjugate), 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.In addition, some prodrugs are activated by enzymes to give the active compounds, or to give compounds that yield the active compounds upon further chemical reactions (such as in ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). For example, the prodrug may be a sugar derivative or other glycoside conjugate, or an amino acid ester derivative.

생물 활성Biological activity

화학식 I의 화합물은 사이클린 의존성 키나제의 억제제이다. 예를 들어 본 발명의 화합물은 CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK6 및 CDK7 키나제에 대한 활성을 갖는다.Compounds of formula (I) are inhibitors of cyclin dependent kinases. For example, the compounds of the present invention have activity against CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK6 and CDK7 kinases.

또한, CDK4, CDK8 및/또는 CDK9가 중요할 수 있다.In addition, CDK4, CDK8 and / or CDK9 may be important.

본 발명의 화합물은 또한 글리코겐 신타제 키나제-3(GSK-3)에 대한 활성을 갖는다.Compounds of the invention also have activity against glycogen synthase kinase-3 (GSK-3).

본 발명의 화합물은 또한 오로라 키나제에 대한 활성을 갖는다.Compounds of the invention also have activity against aurora kinases.

CDK 및 오로라 키나제 및 글리코겐 신타제 키나제의 조절 또는 억제에 있어서 상기 화합물의 활성의 결과로서, 상기 화합물은 비정상적으로 분열하는 세포에서 세포 주기(cell cycle )의 정지 또는 조절 회복 수단(arresting, or recovering control)을 제공하는데 유용할 것이 예상된다. 따라서, 상기 화합물은 증식성 질환, 예를 들어 암의 치료 또는 예방에 유용할 것으로 예상된다. 본 발명의 화합 물은 또한 예를 들어 바이러스 감염(viral infections), 자가면역 질병(autoimmune diseases ) 및 신경퇴행성 질병(neurodegenerative diseases )과 같은 증상의 치료에 유용할 것으로 예상된다.As a result of the activity of the compound in the regulation or inhibition of CDK and aurora kinases and glycogen synthase kinases, the compound is an arresting, or recovering control of the cell cycle in abnormally dividing cells. It is expected to be useful for providing. Accordingly, the compounds are expected to be useful for the treatment or prevention of proliferative diseases such as cancer. The compounds of the present invention are also expected to be useful for the treatment of symptoms such as, for example, viral infections, autoimmune diseases, and neurodegenerative diseases.

CDK는 세포 주기, 세포사멸, 전사, 분화 및 CNS 기능의 조절에 한 역할을 한다. 따라서, CDK 억제제는 암과 같이 증식, 세포사멸 또는 분화에 장애가 있는 질병의 치료에 유용할 수 있다. 특히 RB+ve 종양이 CDK 억제제에 특히 민감할 수 있다. RB-ve 종양도 또한 CDK 억제제에 민감할 수 있다.CDK plays a role in the regulation of cell cycle, apoptosis, transcription, differentiation and CNS function. Thus, CDK inhibitors may be useful for the treatment of diseases such as cancer with impaired proliferation, apoptosis or differentiation. In particular, RB + ve tumors may be particularly sensitive to CDK inhibitors. RB-ve tumors may also be sensitive to CDK inhibitors.

억제될 수 있는 암의 예로는 비 제한적으로 암종(carcinoma), 예를 들어 방광, 유방, 결장(예를 들어 결장직장 암종, 예를 들어 결장 선암종(colon adenocarcinoma ) 및 결장 선종(colon adenoma)), 신장, 표피, 간, 폐의 암종, 예를 들어 선암종, 소 세포 폐암(small cell lung cancer ) 및 비 소 세포 폐 암종(non-small cell lung carcinomas), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 예를 들어 외분비 췌장 암종, 위, 경부, 갑상선, 전립선 또는 피부, 예를 들어 편평 상피세포 암종(squamous cell carcinoma); 림프 패밀리의 혈액 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종, 털 세포 림프종(hairy cell lymphoma), 또는 버켓 림프종(Burkett's lymphoma); 골수 계통의 혈액 종양, 예를 들어 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상증후군(myelodysplastic syndrome), 또는 전골수구 백혈병(promyelocytic leukemia); 갑상선 소포 암종(thyroid follicular cancer); 중간엽 기원의 종양( tumour of mesenchymal origin), 예를 들어 섬유육종 (fibrosarcoma) 또는 횡문근육종(habdomyosarcoma); 중추 또는 말초 신경계의 종양, 예를 들어 별아교세포종(astrocytoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 신경교종(glioma) 또는 신경집종(schwannoma); 흑색종(melanoma); 생식세포종(seminoma); 기형암종(teratocarcinoma); 골육종(osteosarcoma); 제노데로마 피그멘툼(xenoderoma pigmentoum); 케라톡탄토마(keratoctanthoma); 갑상선 소포암(thyroid follicular cancer); 또는 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)이 있다.Examples of cancers that can be inhibited include, but are not limited to, carcinoma, such as bladder, breast, colon (e.g. colorectal carcinoma, e.g. colon adenocarcinoma and colon adenoma), Carcinoma of the kidney, epidermis, liver, lung, for example adenocarcinoma, small cell lung cancer and non-small cell lung carcinomas, esophagus, gallbladder, ovary, pancreas, for example Exocrine pancreatic carcinoma, stomach, neck, thyroid, prostate or skin, such as squamous cell carcinoma; Blood tumors of the lymphoid family, eg leukemia, acute lymphocytic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hairy cell lymphoma, or Burkett's lymphoma; Blood tumors of the bone marrow lineage, such as acute and chronic myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, or promyelocytic leukemia; Thyroid follicular cancer; Tumors of mesenchymal origin, for example fibrosarcoma or habdomyosarcoma; Tumors of the central or peripheral nervous system, for example astrocytoma, neuroblastoma, glioma or schwannoma; Melanoma; Seminoma; Teratocarcinoma; Osteosarcoma; Xenoderoma pigmentoum; Keratoctanthoma; Thyroid follicular cancer; Or Kaposi's sarcoma.

CDK는 또한 세포사멸, 증식, 분화 및 전사에서 한 역할을 하는 것으로 공지되어 있으며 따라서 CDK 억제제는 또한 암 이외의 하기 질병의 치료에 유용할 수 있다: 바이러스 감염, 예를 들어 헤르페스 바이러스(herpes virus), 폭스 바이러스(pox virus), 엡스타인 바 바이러스(Epstein-Barr virus), 신드비스 바이러스(Sindbis virus), 아데노바이러스(adenovirus), HIV, HPV, HCV 및 HCMV; HIV-감염된 개인에서 AIDS 발병의 예방; 만성 염증성 질병, 예를 들어 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus), 자가면역 매개된 사구체신염(autoimmune mediated glomerulonephritis), 류마티스성 관절염, 건선(psoriasis), 염증성 장 질병, 및 자가면역 당뇨병; 심혈관 질병, 예를 들어 심장 비대(cardiac hypertrophy), 재협착증(restenosis), 죽상경화증(atherosclerosis); 신경퇴행성 질환, 예를 들어 알쯔하이머 병, AIDS-관련성 치매, 파킨슨병(Parkinson's disease), 근육 위축 외측 경화증(amyotropic lateral sclerosis); 망막색소변성(retinitis pigmentosa), 척수 근육 위축증(spinal muscular atropy ) 및 소뇌 변성(cerebellar degeneration); 사구체신염(glomerulonephritis); 골수형성이상증후 군(myelodysplastic syndromes), 허혈 손상 관련된 심근 경색(ischemic injury associated myocardial infarctions), 발작 및 재 관류 손상(stroke and reperfusion injury), 부정맥, 죽상경화증, 독소 유발 또는 알콜 관련 간 질병, 혈액 질병, 예를 들어 만성 빈혈 및 재생불량빈혈; 근골격계의 퇴행성 질병, 예를 들어 골다공증 및 관절염, 아스피린-민감성 비부비동염(aspirin-senstive rhinosinusitis), 낭성 섬유증(cystic fibrosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 신장병 및 암 통증.CDK is also known to play a role in apoptosis, proliferation, differentiation and transcription and therefore CDK inhibitors may also be useful in the treatment of the following diseases in addition to cancer: viral infections, eg herpes virus Pox virus, Epstein-Barr virus, Sindbis virus, adenovirus, HIV, HPV, HCV and HCMV; Prevention of the development of AIDS in HIV-infected individuals; Chronic inflammatory diseases such as systemic lupus erythematosus, autoimmune mediated glomerulonephritis, rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease, and autoimmune diabetes; Cardiovascular diseases such as cardiac hypertrophy, restenosis, atherosclerosis; Neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, AIDS-related dementia, Parkinson's disease, amyotropic lateral sclerosis; Retinitis pigmentosa, spinal muscular atropy and cerebellar degeneration; Glomerulonephritis; Myelodysplastic syndromes, ischemic injury associated myocardial infarctions, stroke and reperfusion injury, arrhythmia, atherosclerosis, toxin-induced or alcohol-related liver disease, blood diseases For example chronic anemia and aplastic anemia; Degenerative diseases of the musculoskeletal system such as osteoporosis and arthritis, aspirin-senstive rhinosinusitis, cystic fibrosis, multiple sclerosis, kidney disease and cancer pain.

일부 사이클린-의존성 키나제 억제제를 다른 항암제들과 병용할 수 있음이 또한 발견되었다. 예를 들어 사이클린 의존성 키나제 억제제인 플라보피리돌(flavopiridol)의 세포독성 활성이 병행 요법에서 다른 항암제들과 함께 사용되었다.It has also been found that some cyclin-dependent kinase inhibitors can be combined with other anticancer agents. For example, the cytotoxic activity of the cyclin dependent kinase inhibitor flavopyridol has been used in combination therapy with other anticancer agents.

따라서, 비정상적인 세포 성장을 포함하는 질병 또는 증상의 치료를 위한 본 발명의 약학 조성물, 용도 또는 방법에서, 하나의 실시태양에서 상기 비정상적인 세포 성장을 포함하는 질병 또는 증상은 암이다.Thus, in a pharmaceutical composition, use or method of the invention for the treatment of a disease or condition comprising abnormal cell growth, in one embodiment the disease or condition comprising the abnormal cell growth is cancer.

암의 특정한 하위 집합에는 유방암, 난소암, 결장암, 전립선암, 식도암, 편평상피세포 암 및 비 소 세포 폐 암종이 포함된다.Certain subsets of cancer include breast cancer, ovarian cancer, colon cancer, prostate cancer, esophageal cancer, squamous cell carcinoma and non-small cell lung carcinoma.

오로라 키나제에 대한 활성을 갖는 화합물의 경우에서, 본 발명의 오로라 키나제 억제 화합물이 유용할 것으로 예상되는 특정한 암에는 하기의 것들이 있다:In the case of compounds having activity against aurora kinases, certain cancers in which the aurora kinase inhibitory compounds of the invention are expected to be useful include:

인간 유방암(예를 들어 원발성 유방 종양(primary breast tumours), 결절이 없는 유방암(node-negative breast cancer), 유방의 침습성 맥관 선암종(invasive duct adenocarcinomas of the breast), 비-자궁내막양 유방암(non-endometrioid breast cancers));Human breast cancers (eg primary breast tumours), node-negative breast cancer, invasive duct adenocarcinomas of the breast, non-endometrial breast cancer endometrioid breast cancers));

난소암(예를 들어 원발성 난소 종양);Ovarian cancer (eg primary ovarian tumor);

췌장암;Pancreatic cancer;

인간 방광암;Human bladder cancer;

결장직장암(예를 들어 원발성 결장직장암);Colorectal cancer (eg primary colorectal cancer);

위 종양;Stomach tumors;

신장암;Kidney cancer;

경부암(cervical cancers);Cervical cancers;

신경모세포종(neuroblastomas);Neuroblastomas;

흑색종;Melanoma;

림프종;Lymphoma;

전립선암;Prostate cancer;

백혈병;leukemia;

비-자궁내막양 자궁내막 암종(non-endometrioid endometrial carcinomas);Non-endometrioid endometrial carcinomas;

신경교종;Glioma;

비 호지킨 림프종.Non-Hodgkin's lymphoma.

오로라 억제제에 특히 잘 듣는 암에는 유방, 방광, 결장직장, 췌장, 난소, 비 호지킨 림프종, 신경교종 및 비 자궁내막양 자궁내막 암종이 있다.Cancers that are particularly well known to aurora inhibitors include breast, bladder, colorectal, pancreas, ovary, non-Hodgkin's lymphoma, glioma and non-endometrial endometrial carcinoma.

사이클린 의존성 키나제, 오로라 키나제 및 글리코겐 신타제 키나제-3의 억 제제로서 본 발명 화합물의 활성을 하기 실시예에 나타낸 분석들을 사용하여 측정할 수 있으며 주어진 화합물에 의해 나타나는 활성 수준을 IC₅₀ 값으로 규정할 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1 마이크로몰 미만, 보다 바람직하게는 0.1 마이크로몰 미만의 IC₅₀ 값을 갖는 화합물이다.The activity of a compound of the present invention as an inhibitor of cyclin dependent kinase, aurora kinase and glycogen synthase kinase-3 can be measured using the assays shown in the following examples and the activity level exhibited by a given compound is defined by an IC ₅₀ value. Can be. Preferred compounds of the invention are compounds having an IC ₅₀ value of less than 1 micromolar, more preferably less than 0.1 micromolar.

화학식 I 화합물의 제조 방법Process for preparing compound of formula (I)

화학식 I의 화합물을 숙련가에게 널리 공지된 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.Compounds of formula (I) can be prepared according to synthetic methods well known to the skilled person.

달리 나타내지 않는 한, R¹, R², R³ 및 R⁴는 본 원에서 정의한 바와 같다.Unless indicated otherwise, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined herein.

R¹-A-가 아실 그룹을 형성하는 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.Compounds of formula (I) in which R ¹ -A- form an acyl group can be prepared as illustrated in Scheme 1 below.

반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 X의 아민을 표준 아미드 형성 조건 하에서 화학식 R¹-B-CO₂H의 카복실산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킬 수 있다. 따라서, 예를 들어 상기 카복실산과 아민(X) 간의 커플링 반응을 펩타이드 결합의 형성에 통상적으로 사용되는 유형의 시약의 존재 하에서 수행할 수 있다. 상기와 같은 시약의 예로는 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)(Sheehan et al., J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카보디이미드(EDC)(Sheehan et al., J. Org. Chem., 1961, 26, 2525), 우로늄-계 커플링제(uronium-based coupling agents), 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)- N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(L.A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397) 및 포스포늄-계 커플링제, 예를 들어 1-벤조-트리아졸릴옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)(Castro et al., Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)가 있다. 카보디이미드-계 커플링제는 1-하이드록시아자벤조트리아졸(HOAt) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)과 병용하여 사용시 유리하다(Konig et al., Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034). 바람직한 커플링제로는, HOAt 또는 HOBt와 병용되는 EDC 및 DCC가 있다.As shown in Scheme 1, the amine of formula X can be reacted with a carboxylic acid of formula R ¹ -B-CO ₂ H or a reactive derivative thereof under standard amide forming conditions. Thus, for example, the coupling reaction between the carboxylic acid and the amine (X) can be carried out in the presence of a reagent of the type commonly used for the formation of peptide bonds. Examples of such reagents include 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) (Sheehan et al., J. Amer. Chem Soc. 1955, 77 , 1067), 1-ethyl-3- (3'- Dimethylaminopropyl) -carbodiimide (EDC) (Sheehan et al., J. Org. Chem., 1961, 26, 2525), uronium-based coupling agents, for example O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N' -tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (LA Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115 , 4397) and phosphonium-based coupling agents, for example 1-benzo-triazolyloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) (Castro et al., Tetrahedron Letters, 1990, 31 , 205 There is). Carbodiimide-based coupling agents are advantageous when used in combination with 1-hydroxyazabenzotriazole (HOAt) or 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (Konig et al., Chem. Ber., 103, 708). , 2024-2034). Preferred coupling agents include EDC and DCC in combination with HOAt or HOBt.

상기 커플링 반응을 전형적으로는 비 수성, 비 양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디옥산, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 또는 N-메틸피롤리딘 중에서, 또는 임의로, 하나 이상의 혼화성 공용매(miscible co-solvents)와 함께 수성 용매 중에서 수행한다. 상기 반응을 실온에서, 또는 상기 반응물들이 덜 반응성인 경우(예를 들어, 설폰아미드 그룹과 같이 전자 끄는 기(electron withdrawing groups )을 함유하는 전자 불충분 아닐린(electron-poor anilines)의 경우) 적합하게는 승온에서 수행할 수 있다. 상기 반응을 비간섭 염기(non-interfering base), 예를 들어 3 급 아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 N,N -디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 수행할 수 있다.The coupling reaction is typically carried out in a non-aqueous, aprotic solvent such as acetonitrile, dioxane, dimethylsulfoxide, dichloromethane, dimethylformamide, or N-methylpyrrolidine, or optionally, one or more It is carried out in an aqueous solvent with miscible co-solvents. The reaction is suitably at room temperature or where the reactants are less reactive (e.g. for electron-poor anilines containing electron withdrawing groups such as sulfonamide groups). It can be carried out at elevated temperature. The reaction can be carried out in the presence of a non-interfering base, for example tertiary amines such as triethylamine or N, N -diisopropylethylamine.

한편으로, 카복실산의 반응성 유도체, 예를 들어 무수물 또는 산 클로라이드를 사용할 수 있다. 무수물과 같은 반응성 유도체와의 반응을 전형적으로는, 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 상기 아민과 무수물을 실온에서 교반함으로써 수행한다.On the one hand, reactive derivatives of carboxylic acids can be used, for example anhydrides or acid chlorides. The reaction with a reactive derivative such as anhydride is typically carried out by stirring the amine and anhydride at room temperature in the presence of a base such as pyridine.

화학식 X의 아민은 화학식 XI의 상응하는 니트로 화합물을 표준 조건(standard conditions) 하에서 환원시켜 제조할 수 있다. 상기 환원을 예를 들어, 실온에서 에탄올 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매(polar solvent ) 중에서 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에, 촉매 수소화반응(catalytic hydrogenation)에 의해 수행할 수 있다.Amines of formula X can be prepared by reducing the corresponding nitro compounds of formula XI under standard conditions. The reduction can be carried out by catalytic hydrogenation, for example in the presence of a catalyst such as palladium on carbon in a polar solvent such as ethanol or dimethylformamide at room temperature.

X가 질소인 경우, 화학식 XI의 화합물을, 화학식 XII의 니트로-피라졸 카복실산과 화학식 XII의 디아민과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 디아민(XIII)과 카복실산(XII) 간의 반응을, 상술한 바와 같은 HOBt 존재 하 DCC 또는 EDC와 같은 시약의 존재 하에서, 앞서 개시된 바와 같은 아미드 커플링 조건 하에 수행하여 중간체 오르토-아미노페닐아미드(도시 안됨)를 수득하고, 이를 환화(cyclise)시켜 벤즈이미다졸 고리를 형성시킬 수 있다. 상기 최종 환화 단계를 전형적으로는 아세트산의 존재 하에서 환류 하에 가열함으로써 수행한다.When X is nitrogen, compounds of formula (XI) can be prepared by reaction of nitro-pyrazole carboxylic acids of formula (XII) with diamines of formula (XII). The reaction between the diamine (XIII) and the carboxylic acid (XII) is carried out in the presence of a reagent such as DCC or EDC in the presence of HOBt as described above, under the amide coupling conditions as previously described to give the intermediate ortho-aminophenylamide (not shown). Or cyclise it to form the benzimidazole ring. The final cyclization step is typically carried out by heating under reflux in the presence of acetic acid.

화학식 XIII의 디아민을 상업적으로 수득하거나 또는, 표준 화학 및 널리 공지된 작용기 상호전환을 사용하여 적합하게 치환된 페닐 전구체 화합물로부터 제조할 수 있다(예를 들어 문헌[Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser(ISBN: 0-471-58283-2), 및 Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman(ISBN: 0-471-31192-8), 1995]을 참조하시오). 화학식 XIII의 디아민의 제조 방법에 대한 예를 하기 실시예에 제공한다.Diamines of formula (XIII) can be obtained commercially or prepared from suitably substituted phenyl precursor compounds using standard chemistry and well-known functional group interconversions (see, eg, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1 -17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2), and Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8 , 1995). Examples for the preparation of the diamines of formula XIII are provided in the examples below.

화학식 XIII의 디아민을 또한 하기 화학식 XIV의 카복실산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다:Diamines of formula (XIII) may also be reacted with carboxylic acids of formula (XIV) to afford compounds of formula (I):

디아민(XIII)과 카복실산(XIV)과의 반응을, 상술한 니트로 화합물(XI)의 제조 조건과 유사한 조건 하에서 수행할 수 있다. 화학식 XIV의 카복실산을 반응식 2에 나타낸 반응 시퀀스에 의해 제조할 수 있다.The reaction of the diamine (XIII) with the carboxylic acid (XIV) can be carried out under similar conditions to the preparation of the nitro compound (XI) described above. Carboxylic acids of formula (XIV) may be prepared by the reaction sequence shown in Scheme 2.

반응식 2에 나타낸 바와 같이, 치환되거나 비 치환된 4-니트로-3-피라졸 카 복실산(XV)을 염화 티오닐과의 반응에 의해 에스테르화시켜 산 클로라이드 중간체를 수득한 다음 에탄올과 반응시켜 에틸 에스테르(XVI)를 형성시킨다. 한편으로, 상기 에스테르화를, 상기 알콜과 카복실산을 산성 촉매(예를 들어 염화 티오닐)의 존재 하에서 반응시킴으로써 수행한다. 상기 반응을 전형적으로는 실온에서 용매로서 에스테르화 알콜(예를 들어 에탄올)을 사용하여 수행한다. 이어서 상기 니트로 그룹을, 표준 방법에 따라 탄소상 팔라듐을 사용하여 환원시켜 아민(XVII)을 수득할 수 있다. 상기 아민(XVII)을, 상술한 바와 동일하거나 유사한 아미드 형성 조건 하에서, 적합한 카복실산 R¹-CO₂H와 커플링시켜 아미드(XVIII)를 수득한다. 이어서 상기 아미드(XVIII)의 에스테르 그룹을 전형적으로는 실온에서 메탄올과 같은 극성 수 혼화성 용매( polar water miscible solvent ) 중, 수산화 나트륨같은 알칼리 금속 하이드록사이드를 사용하여 가수분해시킬 수 있다.As shown in Scheme 2, substituted or unsubstituted 4-nitro-3-pyrazole carboxylic acid (XV) is esterified by reaction with thionyl chloride to give an acid chloride intermediate which is then reacted with ethanol to give ethyl Ester (XVI) is formed. On the one hand, the esterification is carried out by reacting the alcohol and the carboxylic acid in the presence of an acidic catalyst (eg thionyl chloride). The reaction is typically carried out using esterified alcohol (eg ethanol) as solvent at room temperature. The nitro group can then be reduced using palladium on carbon according to standard methods to afford the amine (XVII). The amine (XVII) is coupled with a suitable carboxylic acid R ¹ -CO ₂ H under the same or similar amide forming conditions as described above to give the amide (XVIII). The ester group of the amide (XVIII) can then be hydrolyzed using an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, typically in a polar water miscible solvent such as methanol at room temperature.

A가 NH(CO)인 화학식 I의 화합물을 우레아의 합성을 위한 표준 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기와 같은 화합물을, DMF와 같은 극성 용매 중에서 화학식 X의 아미노피라졸 화합물 및 적합하게 치환된 페닐이소시아네이트를 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응을 편의상 실온에서 수행한다.Compounds of formula I wherein A is NH (CO) can be prepared using standard methods for the synthesis of urea. For example, such compounds can be prepared by reacting an aminopyrazole compound of formula X and a suitably substituted phenylisocyanate in a polar solvent such as DMF. The reaction is carried out at room temperature for convenience.

화학식 I의 화합물에 대한 추가의 경로를 하기 반응식 3에 나타낸다.Additional routes to compounds of formula I are shown in Scheme 3 below.

반응식 3에 예시된 바와 같이, 케톤(XIX)을, 승온에서 디메틸포름아미드-디메틸아세탈과 반응시켜 α,β-불포화된 케톤(XX)을 수득하고(Jachak et al., Montash. Chem., 1993, 124(2), 199-207), 이를 히드라진 하이드레이트와 함께 가열하여 화학식 XXI의 피라졸을 수득한다. 이어서 상기를 본 원에 논의된 바와 같이 질산염 처리하여 니트로피라졸(XXII)을 수득할 수 있다.As illustrated in Scheme 3, ketone (XIX) is reacted with dimethylformamide-dimethylacetal at elevated temperature to yield α, β-unsaturated ketone (XX) (Jachak et al., Montash. Chem., 1993 , 124 (2), 199-207), which are heated with hydrazine hydrate to yield pyrazoles of formula XXI. The above can then be nitrate treated as discussed herein to yield nitropyrazole (XXII).

반응식 3에 예시된 과정은 X가 그룹 CR⁵인 경우의 화합물의 제조에 특히 유용하다.The procedure illustrated in Scheme 3 is particularly useful for the preparation of compounds when X is a group CR ⁵ .

상기 반응식에 나타낸 합성 경로들에 대한 출발 물질인 화학식 XII 및 XV의 피라졸을 상업적으로 수득하거나 또는, 당업자들에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기를, 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 EP 308020(Merck)에 개시 된 방법, 또는 문헌[Schmidt in Helv. Chim. Acta., 1956, 39, 986-991; 및 Helv. Chim. Acta., 1958, 41, 306-309]에 논의된 방법에서 케톤으로부터 수득할 수 있다. 한편으로, 상기를, 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해, 상업적으로 입수할 수 있는 피라졸, 예를 들어 할로겐, 니트로, 에스테르, 또는 아미드 작용기를 함유하는 피라졸에서 목적하는 작용기를 함유하는 피라졸로 전환시킴으로써 수득할 수 있다. 예를 들어, 3-카복시-4-니트로피라졸에서, 상기 니트로 그룹을 표준 방법에 의해 아민으로 환원시킬 수 있다. 4-니트로-피라졸-3-카복실산(XII)을 상업적으로 수득하거나 또는 상응하는 4-비 치환된 피라졸 카복시 화합물의 질산화에 의해 제조할 수 있으며, 할로겐을 함유하는 피라졸을 주석 또는 팔라듐 화학에 의한 커플링 반응에 사용할 수 있다. 치환되거나 비 치환된 4-니트로-3-피라졸 카복실산을 염화 티오닐과의 반응에 의해 에스테르화시켜 산 클로라이드 중간체를 수득한 다음 이를 알콜과 반응시켜 화학식 XVI의 에스테르를 형성시킬 수 있다. 한편으로, 상기 에스테르화를, 상기 알콜과 카복실산을, 산성 촉매(예를 들어 염화 티오닐)의 존재 하에서 반응시킴으로써 수행한다. 상기 반응을 전형적으로는 실온에서 용매로서 에스테르화 알콜(예를 들어 에탄올)을 사용하여 수행한다.Pyrazoles of formulas XII and XV, which are starting materials for the synthetic routes shown in the above schemes, can be obtained commercially or prepared by methods known to those skilled in the art. The above-mentioned methods are described, for example, using known methods, for example as disclosed in EP 308020 (Merck), or Schmidt in Helv. Chim. Acta., 1956, 39, 986-991; And Helv. Chim. Acta., 1958, 41, 306-309, which can be obtained from ketones. On the one hand, the above can be converted to pyrazoles containing the desired functional groups in commercially available pyrazoles, for example pyrazoles containing halogen, nitro, ester, or amide functional groups, by standard methods known to those skilled in the art. Obtained by conversion. For example, in 3-carboxy-4-nitropyrazole, the nitro group can be reduced to amines by standard methods. 4-nitro-pyrazole-3-carboxylic acid (XII) can be obtained commercially or prepared by nitrification of the corresponding 4-non-substituted pyrazole carboxy compound, halogen-containing pyrazoles can be prepared by tin or palladium chemistry It can be used for the coupling reaction by. Substituted or unsubstituted 4-nitro-3-pyrazole carboxylic acid can be esterified by reaction with thionyl chloride to give an acid chloride intermediate which is then reacted with alcohol to form an ester of formula XVI. On the one hand, the esterification is carried out by reacting the alcohol and the carboxylic acid in the presence of an acidic catalyst (eg thionyl chloride). The reaction is typically carried out using esterified alcohol (eg ethanol) as solvent at room temperature.

다수의 상술한 반응들에서, 하나 이상의 그룹을 보호하여 상기 분자의 바람직하지 못한 위치에서 반응이 일어나는 것을 방지하는 것이 필요할 수 있다. 보호 그룹, 및 작용기의 보호 및 탈보호 방법에 대한 예를 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis(T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)]에서 찾을 수 있다. 하이드록시 그룹을, 예를 들어 에테르(-OR) 또는 에스 테르(-OC(=O)R)로서, 예를 들어 t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈히드릴(디페닐메틸), 또는 트리틸(트리페닐메틸) 에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르(-OC(=O)CH₃, -OAc)로서 보호할 수 있다. 알데히드 또는 케톤 그룹을 각각 예를 들어 아세탈(R-CH(OR)₂) 또는 케탈(R₂C(OR)₂)로서 보호할 수 있으며, 이때 상기 카보닐 그룹(>C=O)은 예를 들어 1차 알콜과의 반응에 의해 디에테르(>C(OR)₂)로 전환된다. 상기 알데히드 또는 케톤 그룹을 산의 존재 하에서 큰 과잉의 물을 사용하여 가수분해에 의해 쉽게 재생시킨다. 아민 그룹을 예를 들어 아미드(-NRCO-R) 또는 우레탄(-NRCO-OR)으로서, 예를 들어 메틸 아미드(-NHCO-CH₃); 벤질옥시 아미드(-NHCO-OCH₂C₆H₅, -NH-Cbz)로서; t-부톡시 아미드(-NHCO-OC(CH₃)₃, -NH-Boc)로서; 2-바이페닐-2-프로폭시 아미드(-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅, -NH-Bpoc), 9-플루오레닐메톡시 아미드(-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴옥시 아미드(-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드(-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드(-NH-Troc)로서, 알릴옥시 아미드(-NH-Alloc)로서, 또는 2(-페닐설포닐)에틸옥시 아미드(-NH-Psec)로서 보호할 수 있다. 아민, 예를 들어 사이클릭 아민 및 헤테로사이클릭 N-H 그룹에 대한 다른 보호 그룹으로는, 톨루엔설포닐(토실) 및 메탄설포닐(메실) 그룹 및 벤질 그룹, 예를 들어 파라-메톡시벤질(PMB) 그룹이 있다. 카복실산 그룹을, 에스테르로서, 예를 들어 C_1-7 알킬 에스테르(예를 들어 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C_1-7 할로알킬 에스테르(예를 들어 C_1-7 트리할로알킬 에 스테르); 트리C_1-7 알킬실릴-C_1-7 알킬 에스테르; 또는 C_5-20 아릴-C_1-7 알킬 에스테르(예를 들어 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르)로서; 또는 아미드, 예를 들어 메틸 아미드로서 보호할 수 있다. 티올 그룹을, 예를 들어 티오에테르(-SR)로서, 예를 들어 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르(-S-CH₂NHC(=O)CH₃)로서 보호할 수 있다.In many of the aforementioned reactions, it may be necessary to protect one or more groups to prevent reactions from occurring at undesirable positions of the molecule. Examples of protective groups and methods of protecting and deprotecting functional groups can be found in Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999). Hydroxy groups are for example ether (-OR) or ester (-OC (= 0) R), for example t-butyl ether; Benzyl, benzhydryl (diphenylmethyl), or trityl (triphenylmethyl) ether; Trimethylsilyl or t-butyldimethylsilyl ether; Or acetyl ester (-OC (= O) CH ₃ , -OAc). Aldehyde or ketone groups can be protected, for example, as acetal (R-CH (OR) ₂ ) or ketal (R ₂ C (OR) ₂ ), wherein the carbonyl group (> C═O) is for example For example, it is converted to diether (> C (OR) ₂ ) by reaction with primary alcohol. The aldehyde or ketone group is easily regenerated by hydrolysis with a large excess of water in the presence of an acid. Amine groups are for example amides (-NRCO-R) or urethanes (-NRCO-OR), for example methyl amides (-NHCO-CH ₃ ); As benzyloxy amide (-NHCO-OCH ₂ C ₆ H ₅ , -NH-Cbz); as t-butoxy amide (-NHCO-OC (CH ₃ ) ₃ , -NH-Boc); As 2-biphenyl-2-propoxy amide (-NHCO-OC (CH ₃ ) ₂ C ₆ H ₄ C ₆ H ₅ , -NH-Bpoc), 9-fluorenylmethoxy amide (-NH-Fmoc), 6-nitroveratriryloxy amide (-NH-Nvoc), 2-trimethylsilylethyloxy amide (-NH-Teoc), 2,2,2-trichloroethyloxy amide (-NH-Troc), allyl It can be protected as oxy amide (-NH-Alloc) or as 2 (-phenylsulfonyl) ethyloxy amide (-NH-Psec). Other protecting groups for amines such as cyclic amines and heterocyclic NH groups include toluenesulfonyl (tosyl) and methanesulfonyl (mesyl) groups and benzyl groups such as para-methoxybenzyl (PMB ) There is a group. Carboxylic acid groups are esters, for example C _1-7 alkyl esters (eg methyl esters; t-butyl esters); C _1-7 haloalkyl ester (e.g. the hotel's to be C _1-7 alkyl tree); Tree C _1-7 alkyl, -C _1-7 alkyl silyl ester; Or as a C _5-20 aryl-C _1-7 alkyl ester (eg benzyl ester; nitrobenzyl ester); Or as an amide, for example methyl amide. Thiol groups, for example as thioether (-SR), for example benzyl thioether; It can be protected as acetamidomethyl ether (-S-CH ₂ NHC (= O) CH ₃ ).

정제 방법Purification method

상기 화합물들을 당업자들에게 널리 공지된 다수의 방법들에 의해 단리 및 정제할 수 있으며, 이러한 방법들의 예로는 크로마토그래피 기법, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피(예를 들어 플래시 크로마토그래피) 및 HPLC가 있다. 분취용 LC-MS는 본 원에 개시된 화합물과 같은 작은 유기 분자들의 정제에 사용되는 표준적이고 유효한 방법이다. 액체 크로마토그래피(liquid chromatography, LC) 및 질량 분광측정(mass spectrometry, MS) 방법을 변화시켜 조 물질의 보다 양호한 분리와 MS 의한 샘플의 개선된 검출을 제공할 수 있다. 상기 분취용 구배 LC 방법(preparative gradient LC method)의 최적화는 컬럼(columns), 휘발성 용출제(volatile eluents) 및 개질제(modifiers), 및 구배(gradients)의 변화를 수반할 것이다. 분취용 LC-MS의 최적화 및 이어서 이를 사용하여 화합물을 정제하는 방법들이 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 상기와 같은 방법들은 문헌[Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64; 및 Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., 화합물 라이브러리의 분취용 정제 및 분석학적 분석을 위한 통상적인 고처리 분취용 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법(custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer )의 개발; J. Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9]에 개시되어 있다.The compounds can be isolated and purified by a number of methods well known to those skilled in the art, examples of which are chromatographic techniques such as column chromatography (eg flash chromatography) and HPLC. Preparative LC-MS is a standard and effective method used for the purification of small organic molecules, such as the compounds disclosed herein. Liquid chromatography (LC) and mass spectrometry (MS) methods can be varied to provide better separation of crude material and improved detection of samples by MS. Optimization of the preparative gradient LC method will involve changes in columns, volatile eluents and modifiers, and gradients. Optimization of preparative LC-MS and then methods of purifying the compounds using them are well known in the art. Such methods are described in Rosentreter U, Huber U .; Optimal fraction collecting in preparative LC / MS; J Comb Chem .; 2004; 6 (2), 159-64; And Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., custom high-throughput preparative liquid chromatography for preparative purification and analytical analysis of compound libraries. / mass spectrometer); J. Comb Chem .; 2003; 5 (3); 322-9.

분취용 LC-MS를 통해 화합물을 정제하기 위한, 하나의 상기와 같은 시스템이 하기 실험 섹션에 개시되어 있지만, 당업자는 상기 개시된 방법에 대한 대체 시스템 및 방법을 사용할 수 있음을 알 것이다. 특히, 정상 상(normal phase) 분취용 LC 계 방법을, 본 원에 개시된 역 상(reverse phase) 방법 대신 사용할 수도 있다. 대부분의 예비 LC-MS 시스템은 역 상 LC 및 휘발성 산성 개질제를 사용하며, 따라서 상기 접근법은 작은 분자의 정제에 매우 유효한데, 그 이유는 상기 용출제가 양 이온 전기분무 질량 분광측정(positive ion electrospray mass spectrometry)에 적합하기 때문이다. 상술한 분석 방법에 개략된 바와 같이 다른 크로마토그래피 용액, 예를 들어 정상 상 LC, 한편으로 완충된 이동 상(buffered mobile phase), 염기성 개질제 등을 대체 사용하여 상기 화합물을 정제시킬 수 있다.Although one such system for purifying compounds via preparative LC-MS is described in the experimental section below, those skilled in the art will appreciate that alternative systems and methods for the methods disclosed above may be used. In particular, a normal phase preparative LC based method may be used in place of the reverse phase method disclosed herein. Most preliminary LC-MS systems use reverse phase LC and volatile acidic modifiers, so the approach is very effective for the purification of small molecules, since the eluent is positive ion electrospray mass. because it is suitable for spectrometry. As outlined in the analytical methods described above, the compound can be purified using alternative chromatographic solutions, such as normal phase LCs, on the one hand, buffered mobile phases, basic modifiers and the like.

약학 제형Pharmaceutical formulation

상기 활성 화합물을 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 활성 화합물을, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 보강제(adjuvants), 부형제, 희석제, 충전제, 완충제, 안정화제, 보존제, 윤활제, 또는 당업자들에게 널리 공지된 다른 물질 및 임의의 다른 치료제 또는 예방제를 함께 포함하는 약학 조성물(예를 들어 제형)로서 존재하는 것이 바람직하다.It is also possible to administer the active compounds alone, but one or more active compounds as defined above may contain one or more pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, excipients, diluents, fillers, buffers, stabilizers, preservatives, It is preferred to be present as a pharmaceutical composition (eg formulation) comprising a lubricant or other materials well known to those skilled in the art and any other therapeutic or prophylactic agent.

따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 약학 조성물, 및 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 활성 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 완충제, 보강제, 안정화제 또는 본 원에 개시된 바와 같은 다른 물질과 혼합함을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 또한 제공한다.Accordingly, the present invention relates to pharmaceutical compositions as defined above, and to one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients, buffers, adjuvant, stabilizers or other materials as disclosed herein. Also provided is a method of making a pharmaceutical composition comprising mixing with a.

본 원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한"이란 용어는 정상적인 의학적 판단 내에서 과도한 독성(excessive toxicity), 자극(irritation), 알러지 반응, 또는 다른 문제나 합병증 없이, 적당한 이점/위험 비율(reasonable benefit/risk ratio)이 균형(commensurate)을 이룬, 환자(예를 들어 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형에 관한 것이다. 각각의 담체, 부형제 등도 또한 상기 제형의 다른 성분들과의 상용성(compatible)의 의미에서 "허용가능"해야 한다.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable" refers to a reasonable benefit / riskable benefit without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications within normal medical judgment. It relates to compounds, substances, compositions and / or dosage forms suitable for use in contact with the tissue of a patient (e.g. a human) with a / risk ratio. Each carrier, excipient, etc. must also be "acceptable" in the sense of compatibility with the other ingredients of the formulation.

상기 약학 조성물은 경구(oral), 비 경구(parenteral), 국소(topical), 비 내(intranasal), 눈(ophthalmic), 귀(otic), 직장(rectal), 질 내(intra-vaginal) 또는 경피(transdermal) 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 상기 조성물을 비 경구 투여하고자 하는 경우, 상기 조성물을 주사, 주입 또는 다른 전달 수단에 의한 표적 기관 또는 조직 내로의 직접적인 전달, 또는 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 투여 를 위해 제형화할 수 있다.The pharmaceutical composition may be oral, parenteral, topical, intratransal, ophthalmic, ear, rectal, intra-vaginal or transdermal. may be in any form suitable for transdermal administration. If the composition is intended to be administered orally, the composition may be formulated for direct delivery into a target organ or tissue by injection, infusion or other means of delivery, or for intravenous, intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous administration.

경구 투여에 적합한 약학적 투여형으로는 정제(tablets), 캡슐, 캐플릿(caplets), 환제(pills), 로젠지(lozenges), 시럽, 용액, 분말, 과립(granules), 엘릭서(elixirs) 및 현탁액(suspensions), 설하정(sublingual tablets), 웨이퍼(wafers) 또는 패치 및 볼 패치(buccal patches)가 있다.Pharmaceutical dosage forms suitable for oral administration include tablets, capsules, caplets, pills, lozenges, syrups, solutions, powders, granules, elixirs and There are suspensions, sublingual tablets, wafers or patches and buccal patches.

화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 공지된 기법에 따라 제형화할 수 있다(예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA]을 참조하시오).Pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) can be formulated according to known techniques (see, eg, Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA).

따라서, 정제 조성물은 단위 용량(unit dosage)의 활성 화합물을 불활성 희석제 또는 담체, 예를 들어 당 또는 당 알콜, 예를 들어 락토오즈, 수크로스, 솔비톨 또는 만니톨; 및/또는 비 당 유도된 희석제, 예를 들어 탄산 나트륨, 인산 칼슘, 탄산 칼슘, 또는 셀룰로즈 또는 그의 유도체, 예를 들어 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 및 전분, 예를 들어 옥수수 전분과 함께 함유할 수 있다. 정제는 결합제 및 과립화제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 붕해제(disintegrants)(예를 들어 팽창성 가교결합된 중합체(swellable crosslinked polymers), 예를 들어 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈), 윤활제(예를 들어 스테아레이트), 보존제(예를 들어 파라벤), 산화방지제(antioxidants)(예를 들어 BHT), 완충제(예를 들어 포스페이트 또는 시트레이트 완충제), 및 발포제(effervescent agents), 예를 들어 시트레이트/비카보네이트 혼합물과 같은 표준 성분들을 또한 함유할 수 있다. 상기와 같은 부형제는 널리 공지되어 있으며 본 원에서 상세히 논의할 필요가 없다.Thus, tablet compositions may comprise unit dosages of the active compound with an inert diluent or carrier, such as a sugar or sugar alcohol, such as lactose, sucrose, sorbitol or mannitol; And / or non-sugar derived diluents such as sodium carbonate, calcium phosphate, calcium carbonate, or cellulose or derivatives thereof such as methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and starch such as corn starch It may contain together with. Tablets may contain binders and granulating agents such as polyvinylpyrrolidone, disintegrants (eg swellable crosslinked polymers such as crosslinked carboxymethylcellulose), lubricants (eg For example stearates, preservatives (e.g. parabens), antioxidants (e.g. BHT), buffers (e.g. phosphate or citrate buffers), and effervescent agents, e.g. citrate It may also contain standard ingredients such as / bicarbonate mixtures. Such excipients are well known and do not need to be discussed in detail herein.

캡슐 제형은 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 종류로 제조될 수 있으며 활성 성분을 고체, 반 고체 또는 액체 형태로 함유할 수 있다. 젤라틴 캡슐은 동물 젤 라틴 또는 그의 합성 또는 식물 유래된 등가물(equivalents)로부터 제조할 수 있다.Capsule formulations can be prepared in hard gelatin or soft gelatin type and can contain the active ingredient in solid, semi-solid or liquid form. Gelatin capsules can be prepared from animal gel latin or synthetic or plant derived equivalents thereof.

상기 고체 투여형(예를 들어 정제, 캡슐 등)을 코팅하거나 또는 코팅하지 않을 수 있으나, 상기는 전형적으로는 코팅제, 예를 들어 보호성 필름 코팅제(예를 들어 왁스 또는 니스) 또는 방출 조절성 코팅제를 갖는다. 상기 코팅제(예를 들어 Eudragit^TM 유형 중합체)를, 상기 활성 성분이 위-장관 내에 목적하는 위치에서 방출되도록 디자인할 수 있다. 따라서, 상기 코팅제를 특정한 pH 조건 하에 위장관 내에서 붕해되어, 위 또는 회장 또는 십이지장에서 상기 화합물을 선택적으로 방출하도록 선택할 수 있다.The solid dosage form (e.g. tablets, capsules, etc.) may or may not be coated, but this is typically a coating, for example a protective film coating (e.g. wax or varnish) or a release controlling coating. Has The coating agent (eg Eudragit ^™ type polymer) can be designed such that the active ingredient is released in the desired location in the gastro-intestinal tract. Thus, the coating can be disintegrated in the gastrointestinal tract under specific pH conditions to selectively release the compound in the stomach or ileum or duodenum.

상기 코팅제 대신에 또는 상기 이외에, 상기 약물은 방출 조절제(release controlling agent), 예를 들어, 상기 화합물을 위장관 내의 변하는 산성 또는 알칼리성 조건 하에서 선택적으로 방출시키는데 적합할 수 있는 방출 지연제를 포함하는 고체 기질 중에 존재할 수 있다. 한편으로, 상기 기질 물질(matrix material) 또는 방출 지연 코팅제는 상기 투여형이 위장관을 통과함에 따라 실질적으로 연속해서 부식되는 부식성 중합체(erodible polymer)(예를 들어 말레산 무수물 중합체)의 형태를 취할 수 있다. 추가의 대안으로서, 상기 활성 화합물을 상기 화합물의 삼투적인 방출 조절(osmotic control of the release)을 제공하는 전달 시스템으로 제형화할 수 있다. 삼투적 방출 및 다른 지연된 방출 또는 지속적인 방출 제형을 당업자들에게 널리 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.In place of or in addition to the coating, the drug may comprise a release controlling agent, for example a solid substrate comprising a release retardant that may be suitable for selectively releasing the compound under varying acidic or alkaline conditions in the gastrointestinal tract. May be present. On the other hand, the matrix material or release delay coating may take the form of an erodible polymer (eg maleic anhydride polymer) that is corroded substantially continuously as the dosage form passes through the gastrointestinal tract. have. As a further alternative, the active compound may be formulated in a delivery system that provides osmotic control of the release of the compound. Osmotic release and other delayed release or sustained release formulations can be prepared according to methods well known to those skilled in the art.

국소용 조성물은 연고, 크림, 스프레이, 패치, 젤, 액체 소적(liquid drops) 및 삽입물(예를 들어 안 내 삽입물)을 포함한다. 상기와 같은 조성물을 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다.Topical compositions include ointments, creams, sprays, patches, gels, liquid drops and inserts (eg intraocular inserts). Such compositions can be formulated according to known methods.

비 경구 투여용 조성물은 전형적으로는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 미세 현탁액으로서 제공되거나, 또는 주사용 멸균수에 의해 즉석으로 제조하기 위한 미분된(finely divided) 멸균 분말로 제공될 수 있다.Compositions for non-oral administration are typically provided as sterile aqueous or oily solutions or microsuspensions, or as finely divided sterile powders for immediate preparation by sterile water for injection.

직장 또는 질 내 투여용 제형의 예로는 페서리(pessaries) 및 좌약(suppositories)이 있으며, 이들은 예를 들어 상기 활성 화합물을 함유하는 성형된 성형성 또는 왁스성 물질로부터 형성될 수 있다.Examples of formulations for rectal or vaginal administration include pessaries and suppositories, which can be formed, for example, from molded moldable or waxy materials containing the active compounds.

흡입(inhalation)에 의해 투여하기 위한 조성물은 흡입성 분말 조성물 또는 액체 또는 분말 스프레이의 형태를 취할 수 있으며, 분말 흡입기 장치 또는 에어로졸 분배 장치를 사용하여 표준 형태로 투여될 수 있다. 상기와 같은 장치는 널리 공지되어 있다. 흡입에 의한 투여를 위해서, 상기 분말화된 제형은 전형적으로는 상기 활성 화합물을 불활성 고체 분말화된 희석제, 예를 들어 락토오즈와 함께 포함한다.Compositions for administration by inhalation may take the form of inhalable powder compositions or liquid or powder sprays and may be administered in standard form using powder inhaler devices or aerosol dispensing devices. Such devices are well known. For administration by inhalation, the powdered formulation typically comprises the active compound in combination with an inert solid powdered diluent such as lactose.

본 발명의 화합물은 일반적으로는 단위 투여형으로 존재할 것이며, 상기는 전형적으로는 목적하는 생물 활성 수준을 제공하기에 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어 경구 투여용 제형은 0.1 밀리그램 내지 2 그램, 보다 대개는 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 500 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다.The compounds of the present invention will generally be in unit dosage form, which will typically contain sufficient compounds to provide the desired level of biological activity. For example, formulations for oral administration may contain 0.1 mg to 2 grams, more usually 10 mg to 1 gram, for example 50 mg to 500 mg of active ingredient.

상기 활성 화합물을 투여가 필요한 환자(예를 들어 인간 또는 동물 환자)에게 목적하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양으로 투여할 것이다.The active compound will be administered to a patient in need thereof (eg a human or animal patient) in an amount sufficient to achieve the desired therapeutic effect.

진단 및 치료 방법Diagnosis and treatment method

화학식 I의 화합물은 사이클린 의존성 키나제, 글리코겐 신타제 키나제-3 및 오로라 키나제에 의해 매개되는 특정 범위의 질병 상태 또는 증상의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 예상된다. 상기와 같은 질병 상태 및 증상의 예를 상기에 나타내었다.Compounds of formula (I) are expected to be useful for the prevention or treatment of certain ranges of disease states or symptoms mediated by cyclin dependent kinases, glycogen synthase kinase-3 and aurora kinases. Examples of such disease states and symptoms are shown above.

화학식 I의 화합물을 일반적으로는 투여가 필요한 환자, 예를 들어 인간 또는 동물 환자, 바람직하게는 인간에게 투여한다.The compound of formula (I) is generally administered to a patient in need thereof, for example a human or animal patient, preferably a human.

상기 화합물을 전형적으로는, 치료학적으로 또는 예방학적으로 유용하고 일반적으로 무독성인 양으로 투여할 것이다. 그러나, 몇몇 상황(예를 들어 생명을 위협하는 질병의 경우)에서, 화학식 I의 화합물을 투여하는 이점은 임의의 독성 효과 또는 부작용의 단점을 능가할 수 있으며, 이러한 경우 독성의 정도와 관련된 양으로 화합물을 투여하는 것이 바람직한 것으로 고려될 수 있다.Such compounds will typically be administered in an amount that is therapeutically or prophylactically useful and generally nontoxic. However, in some situations (eg in the case of life-threatening diseases), the benefit of administering a compound of formula (I) can outweigh any toxic effect or disadvantage of side effects, in which case the amount is related to the degree of toxicity. It may be considered desirable to administer the compound.

상기 화합물을, 유리한 치료 효과를 유지하기 위해서, 연장된 기간에 걸쳐 투여하거나 또는 단지 짧은 기간 동안 투여할 수도 있다. 한편으로, 상기 화합물을 박동적(pulsatile)이거나 또는 연속적인 방식(continuous manner)으로 투여할 수 있다.The compound may be administered over an extended period of time or only for a short period of time in order to maintain a beneficial therapeutic effect. Alternatively, the compound may be administered in a pulsatile or continuous manner.

경우에 따라 보다 높거나 보다 낮은 용량을 투여할 수 있지만, 상기 화합물의 전형적인 1일 용량은, 체중 킬로그램 당 100 피코그램 내지 100 밀리그램, 보다 전형적으로는 10 나노그램 내지 10 밀리그램의 범위일 수 있다. 최종적으로, 투여되는 화합물의 양 및 사용되는 조성물의 유형은, 치료되는 질병의 성질 또는 생리적인 조건에 적합할 것이며 의사의 자유 재량일 것이다.While higher or lower doses may be administered as desired, typical daily doses of the compounds may range from 100 picograms to 100 milligrams per kilogram of body weight, more typically from 10 nanograms to 10 milligrams. Finally, the amount of compound administered and the type of composition used will be appropriate to the nature or physiological condition of the disease being treated and will be at the discretion of the physician.

화학식 I의 화합물을 단독적인 치료제로서 투여하거나, 또는 특정 질병 상태, 예를 들어 앞서 정의된 바대로 종양 질병같은 암의 치료를 위한 다른 화합물들 중 하나와의 병행 요법으로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물과 함께 투여될 수 있는(동시적이든 또는 상이한 시간 간격이든 간에) 다른 치료제의 예로는 비 제한적으로, 국소이성화효소 억제제(topoisomerase inhibitors), 알킬화제(alkylating agents), 대사길항물질(antimetabolites), DNA 결합제(DNA binders) 및 미세관 억제제(microtubule inhibitors )(튜불린 표적화제(tubulin targeting agents)), 예를 들어 시스플라틴(cisplatin), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin), 이리노테칸(irinotecan), 플루다라빈(fludarabine), 5FU, 탁산(taxanes), 미토마이신 C(mitomycin C), 또는 방사능요법이 있다. CDK 또는 오로라 억제제가 다른 요법과 병용되는 경우에, 2 개 이상의 치료를 개별적인 가변 용량 스케줄(varying dose schedules)로 상이한 경로를 통해 제공할 수 있다.The compounds of formula (I) may be administered as a single therapeutic agent or in combination therapy with one of the other compounds for the treatment of cancer, such as a tumor disease, as defined above, for a particular disease state. Examples of other therapeutic agents that may be administered with the compound of Formula I (whether simultaneous or at different time intervals) include, but are not limited to, topoisomerase inhibitors, alkylating agents, and antimetabolites. ), DNA binders and microtubule inhibitors (tubulin targeting agents) such as cisplatin, cyclophosphamide, doxorubicin, irinotecan (irinotecan), fludarabine, 5FU, taxanes, mitomycin C, or radiotherapy. When a CDK or Aurora Inhibitor is used in combination with other therapies, two or more treatments can be provided via different routes on separate variable dose schedules.

화학식 I의 화합물을 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 다른 치료제와의 병행 요법으로 투여하는 경우(바람직하게는 하나 또는 둘, 바람직하게는 하나), 상기 화합물을 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 순차적으로 투여하는 경우, 상기 화합물을 가깝게 유지되는 간격으로(예를 들어 5 내지 10 분의 기간에 걸쳐), 또는 보다 긴 간격(예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 시간만큼 떨어져서, 또는 경우에 따라 훨씬 더 긴 기간 동안)으로 투여할 수 있으며, 정확한 투여 섭생(dosage regimen)은 치료제(들)의 성질에 따른다.When the compound of formula (I) is administered in combination therapy with one, two, three, four or more other therapeutic agents (preferably one or two, preferably one), the compounds may be administered simultaneously or sequentially. . When administered sequentially, the compounds are kept at close intervals (eg over a period of 5 to 10 minutes) or longer intervals (eg 1, 2, 3, 4 or more times apart) Or, optionally, for a much longer period of time), and the exact dosage regimen depends on the nature of the therapeutic agent (s).

본 발명의 화합물을 또한, 비 화학요법적 치료, 예를 들어 방사능요법, 광선역학 요법, 유전자 요법; 수술 및 통제된 식이요법과 병행하여 투여할 수 있다.The compounds of the present invention may also be used in non-chemotherapy treatments such as radiotherapy, photodynamic therapy, gene therapy; It may be administered in combination with surgery and a controlled diet.

또 다른 화학요법제와의 병행 요법에 사용하기 위해서, 화학식 I의 화합물 및 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 다른 치료제를, 예를 들어 2, 3, 4 또는 그 이상의 치료제를 함유하는 투여형으로 함께 제형화할 수 있다. 한편으로, 개별적인 치료제들을 별도로 제형화하여, 임의로 사용 설명서와 함께 키트의 형태로 함께 제공할 수 있다.For use in combination therapy with another chemotherapeutic agent, a dosage form containing a compound of formula (I) and 1, 2, 3, 4 or more other therapeutic agents, for example 2, 3, 4 or more therapeutic agents Can be formulated together. On the one hand, individual therapeutic agents can be formulated separately and optionally provided together in the form of a kit with instructions for use.

당업자는 그의 일반적인 상식을 통해 사용되는 투여 섭생 및 병행 요법을 알 것이다.Those skilled in the art will know through their general common knowledge the dosing regimens and combination therapies used.

화학식 I의 화합물을 투여하기 전에, 환자가 앓고 있거나 앓을 수도 있는 질병 또는 증상이, 오로라 키나제에 대한 활성을 갖는 화합물에 의한 치료에 민감한지의 여부를 결정하기 위해서 환자를 선별할 수 있다. 예를 들어, 환자로부터 취한 생물 샘플을 분석하여, 상기 환자가 앓고 있거나 앓을 수 있는 증상 또는 질병이 오로라 키나제의 상향조절을 특징으로 하는 것인지의 여부를 결정할 수 있는데, 이것은 오로라 키나제의 상승된 발현 또는 과 발현, 예를 들어 전사 효과에 의한 유전자 증폭(즉 다수의 유전자 사본) 및 증가된 발현, 및 오로라 키나제의 과활성 및 활성화, 예를 들어 돌연변이에 의한 활성화를 포함한다. 따라서, 상기 환자에 게 진단 시험을 하여 오로라 키나제의 과 발현, 상향조절 또는 활성화에 특징적인 마커를 검출할 수 있다. 진단이란 용어는 선별(screening)을 포함한다. 마커는 예를 들어 오로라 또는 CDC4의 돌연변이를 식별하기 위한 DNA 조성물의 측정을 포함하는 유전자 마커를 포함한다. 마커란 용어는 또한 오로라 또는 사이클린 E의 상향 조절, 예를 들어 효소 활성, 효소 수준, 효소 상태(예를 들어 인산화된 것 또는 되지 않은 것) 및 상기 언급한 단백질의 mRNA 수준을 특징으로 하는 마커를 포함한다.Prior to administering a compound of Formula (I), a patient may be screened to determine whether a disease or condition that the patient is suffering from or may be afflicted with is sensitive to treatment with a compound having activity against aurora kinases. For example, a biological sample taken from a patient can be analyzed to determine whether the condition or disease the patient is suffering from or is characterized by upregulation of aurora kinase, which may result in elevated expression of aurora kinase or Overexpression, eg gene amplification (ie multiple gene copies) and increased expression by transcriptional effects, and overactivity and activation of aurora kinases, eg, by mutation. Thus, the patient may be subjected to a diagnostic test to detect markers characteristic of overexpression, upregulation or activation of aurora kinases. The term diagnosis includes screening. Markers include genetic markers that include, for example, measurement of a DNA composition to identify a mutation of Aurora or CDC4. The term marker also refers to markers characterized by upregulation of aurora or cyclin E, eg, enzyme activity, enzyme levels, enzyme status (eg, phosphorylated or not) and mRNA levels of the aforementioned proteins. Include.

진단 시험을 전형적으로는 종양 생검 샘플(tumour biopsy samples), 혈액 샘플(탈락된 종양 세포(shed tumour)의 단리(isolation) 및 농축(enrichment)), 변 생검, 가래(sputum), 염색체 분석(chromosome analysis), 가슴막 삼출액(pleural fluid), 복수액(peritoneal fluid) 및 소변 중에서 선택된 생물 샘플 상에서 수행한다.Diagnostic tests typically include tumor biopsy samples, blood samples (isolation and enrichment of shed tumours), fecal biopsies, sputum, chromosome analysis, biological samples selected from pleural fluid, peritoneal fluid and urine.

STK 유전자(오로라 키나제 A에 대한 유전자)의 Ile31 변체를 갖는 대리 개체군 일부를 형성하는 개인들은 일부 형태의 암에 대해 증가된 감수성을 가질 수 있는 것으로 밝혀졌다[Ewart-Toland et al., (Nat Genet. 2003 Aug; 34(4): 403-12) 참조]. 따라서 상기와 같이 암을 앓고 있는 개인은 오로라 키나제 억제 활성을 갖는 화합물의 투여가 이로울 것으로 예상된다. 따라서 암을 앓고 있거나 또는 암을 앓을 것으로 의심이 가는 환자를 선별하여, 상기 환자가 Ile31 변체 대리 개체군의 일부를 형성하는 지의 여부를 결정할 수 있다. 상기 선별 방법은 전형적으로는 직접적인 서열화, 올리고뉴클레오타이드 미세배열 분석, 또는 변이체 특이 항체를 포함할 것이다.Individuals forming part of the surrogate population with the Ile31 variant of the STK gene (gene for Aurora kinase A) have been found to have increased susceptibility to some types of cancer [Ewart-Toland et al., (Nat Genet 2003 Aug; 34 (4): 403-12). Thus, it is expected that an individual suffering from cancer would benefit from administration of a compound having aurora kinase inhibitory activity. Thus, patients with cancer or suspected of having cancer may be selected to determine whether the patient forms part of an Ile31 variant surrogate population. Such selection methods will typically include direct sequencing, oligonucleotide microarray analysis, or variant specific antibodies.

오로라의 활성화 변이체를 갖거나 또는 임의의 동형(isoforms)을 포함한 오로라의 상향조절을 갖는 종양이, 오로라 억제제에 특히 민감할 수 있다. 처리 전에 오로라의 상향조절 또는 Ile31 변체를 갖는 오로라에 대해 종양을 우선적으로 선별할 수 있다(Ewart-Toland et al., Nat Genet. 2003 Aug; 34(4):403-12). 이와트 톨란드(Ewart-Toland) 등은 인간 결장 종양에서 이수성(aneuploidy) 정도와 관련되고 이를 우선적으로 증폭하는 STK15(아미노산 치환 F31I를 생성시킨다)에서 공통적인 유전자 변체를 동정하였다. 이 결과는 인간 암 민감성에서 STK15의 Ile31 변체에 대한 중요한 역할과 일치한다.Tumors with activating variants of Aurora or with upregulation of Aurora, including any isoforms, may be particularly sensitive to Aurora inhibitors. Tumors may be preferentially screened for auroras with upregulation of Aurora or with Ile31 variants prior to treatment (Ewart-Toland et al., Nat Genet. 2003 Aug; 34 (4): 403-12). Ewart-Toland et al. Identified a common genetic variant in STK15 (which produces amino acid substitution F31I) that is associated with and preferentially amplifies the degree of aneuploid in human colon tumors. This result is consistent with an important role for the Ile31 variant of STK15 in human cancer susceptibility.

오로라 A 유전자는, 다수의 암, 예를 들어 유방, 방광, 결장, 난소, 췌장에서 흔히 증폭되는 염색체 20q13의 지도를 만든다. 상기 유전자 증폭을 갖는 종양이 있는 환자는 오로라 키나제 억제를 표적화하는 치료에 특히 민감할 수 있다.The Aurora A gene maps chromosome 20q13, which is commonly amplified in many cancers, such as the breast, bladder, colon, ovary and pancreas. Patients with tumors with this gene amplification may be particularly sensitive to treatments that target aurora kinase inhibition.

오로라 돌연변이 및 오로라 동형의 상향 조절 및 염색체 20q13 증폭의 확인 및 분석 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 선별 방법은 비 제한적으로, 표준 방법, 예를 들어 역 전사효소 폴리머라제 쇄 반응(RT-PCR) 또는 원위치 하이브리드화(in-situ hybridisation)를 포함할 수 있다.Methods of identification and analysis of Aurora mutations and Aurora isoforms and upregulation of chromosome 20q13 are known to those of skill in the art. Selection methods may include, but are not limited to, standard methods such as reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) or in-situ hybridisation.

RT-PCR에 의한 선별에서, 종양 중의 오로라 mRNA의 수준을, 상기 mRNA의 cDNA 사본을 만든 다음 상기 cDNA를 PCR에 의해 증폭시킴으로써 평가한다. PCR 증폭의 방법, 프라이머의 선택, 및 증폭 조건은 당업자들에게 공지되어 있다. 핵산 조작(Nucleic acid manipulations) 및 PCR을 표준 방법에 의해 수행하는데, 이 는 예를 들어 문헌[Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc., or Innis, M.A. et al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diego]에 개시된 바와 같다. 핵산 기법을 수반하는 반응 및 조작이 또한 문헌[Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 개시되어 있다. 한편으로, 상업적으로 입수할 수 있는 RT-PCR용 키트(예를 들어 Roche Molecular Biochemicals), 또는 미국 특허 제 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, 및 6,218,529 호에 열거된 방법을 사용할 수 있으며, 상기 문헌들은 본 발명에 참고로 인용되어 있다.In selection by RT-PCR, the level of Aurora mRNA in the tumor is assessed by making a cDNA copy of the mRNA and then amplifying the cDNA by PCR. Methods of PCR amplification, selection of primers, and amplification conditions are known to those skilled in the art. Nucleic acid manipulations and PCR are performed by standard methods, for example Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc., or Innis, M.A. et al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diego. Reactions and manipulations involving nucleic acid techniques are also disclosed in Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. On the one hand, commercially available kits for RT-PCR (eg Roche Molecular Biochemicals), or US Pat. No. 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; The methods listed in 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, and 6,218,529 can be used, which are incorporated herein by reference.

오로라 mRNA 발현을 평가하기 위한 원위치 하이드리드화 기법의 예는 형광 원위치 하이브리드화(FISH)일 수 있다(Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152:649).An example of an in situ hybridization technique to assess Aurora mRNA expression may be fluorescence in situ hybridization (FISH) (Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649).

일반적으로, 원위치 하이브리드화는 하기의 주요 단계들을 포함한다: (1) 분석할 조직의 고정; (2) 표적 핵산의 접근성을 증가시키고 비특이적인 결합을 감소시키기 위한 샘플의 예비 하이브리드화(prehybridization) 처리; (3) 생물 구조물 또는 조직 중의 핵산에 대한 핵산 혼합물의 하이브리드화; (4) 상기 하이브리드화에서 결합되지 않은 핵산 단편을 제거하기 위한 하이브리드화 후 세척; 및 (5) 하이브리드화된 핵산 단편의 검출. 상기와 같은 용도에 사용되는 탐침(probe)을 전형적으로는 예를 들어 방사능동위원소(radioisotopes) 또는 형광 리포터(fluorescent reporters)로 표지한다. 바람직한 탐침은 충분히 긴데, 예를 들어 약 50, 100 또는 200 뉴클레오타이드 내지 약 1000 이상의 뉴클레오타이드로 이는 엄격한 조건 하에서 표적 핵산(들)과 특이적으로 하이브리드화할 수 있게 하기 위함이다. FISH를 수행하기 위한 표준 방법들이 문헌[Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M.S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine]에 개시되어 있다.In general, in situ hybridization involves the following main steps: (1) fixation of tissue to be analyzed; (2) prehybridization treatment of the sample to increase accessibility of the target nucleic acid and reduce nonspecific binding; (3) hybridization of nucleic acid mixtures to nucleic acids in biological constructs or tissues; (4) post-hybridization washes to remove nucleic acid fragments not bound in the hybridization; And (5) detection of hybridized nucleic acid fragments. Probes used for such applications are typically labeled with, for example, radioisotopes or fluorescent reporters. Preferred probes are sufficiently long, for example from about 50, 100 or 200 nucleotides to about 1000 or more nucleotides, to enable specific hybridization with the target nucleic acid (s) under stringent conditions. Standard methods for performing FISH are described in Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M.S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed .; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.

한편으로, 상기 mRNA로부터 발현된 단백질 산물을 종양 샘플의 면역조직화학, 미세적정 플레이트를 사용하는 고상 면역분석, 웨스턴 블럿팅, 2 차원 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, ELISA, 유식 세포측정 및 특정 단백질의 검출을 위해 당해 분야에 공지된 다른 방법들에 의해 분석할 수 있다. 검출 방법은 부위 특이 항체를 포함할 수 있다. 숙련가는 오로라 상향 조절 및 오로라 변이체의 검출을 위한 모든 상기와 같은 널리 공지된 기법들을 본 발명의 경우에 적용할 수 있음을 알 것이다.On the other hand, the protein product expressed from the mRNA was subjected to immunohistochemistry of tumor samples, solid phase immunoassay using microtiter plates, western blotting, two-dimensional SDS-polyacrylamide gel electrophoresis, ELISA, flow cytometry and specificity. For detection of the protein can be analyzed by other methods known in the art. Detection methods may include site specific antibodies. The skilled artisan will appreciate that all such well known techniques for Aurora upregulation and detection of Aurora variants can be applied in the case of the present invention.

또한, 이들 모든 기법들을, CDK 억제제에 의한 치료에 특히 적합한 종양을 식별하는데 사용할 수 있다. CDC4의 돌연변이 또는 상향조절, 특히 사이클린 E의과 발현 또는 p21 또는 p27의 손실을 갖는 종양들이 CDK 억제제에 특히 민감할 수 있다. 종양을 치료에 앞서 사이클린 E의 상향 조절, 특히 과 발현(Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.; J. Biol Chem. 2004 Mar 26; 279(13): 12695- 705) 또는 p21 또는 p27의 손실 또는 CDC4 변체(Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.; Nature. 2004 Mar 4; 428(6978): 77-81)에 대해 우선적으로 선별할 수 있다.In addition, all these techniques can be used to identify tumors that are particularly suitable for treatment with CDK inhibitors. Tumors with mutations or upregulation of CDC4, in particular cyclin E overexpression or loss of p21 or p27, may be particularly sensitive to CDK inhibitors. Upregulation of cyclin E prior to treatment of tumors, in particular overexpression (Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K .; J. Biol Chem. 2004 Mar 26; 279 (13): 12695-705) or p21 or p27 Or preferential selection for CDC4 variants (Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C .; Nature. 2004 Mar 4; 428 (6978): 77-81) have.

항진균 용도Antifungal Uses

추가의 태양에서, 본 발명은 항진균제로서, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물의 용도를 제공한다.In a further aspect, the present invention provides the use of a compound of formula (I) as defined above as an antifungal agent.

화학식 I의 화합물을, 동물 의약품(예를 들어 포유동물, 예를 들어 인간의 치료), 또는 식물의 치료(예를 들어 농학 및 원예학에서)에, 또는 일반적인 항진균제로서, 예를 들어 보존제 및 살균제(disinfectants)로서 사용할 수 있다.Compounds of formula (I) may be used in animal medicines (e.g. for the treatment of mammals, for example humans), or for the treatment of plants (e.g. in agriculture and horticulture), or as general antifungal agents, for example preservatives and fungicides ( disinfectants).

하나의 실시태양에서, 본 발명은 포유동물, 예를 들어 인간의 진균 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위해, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.In one embodiment, the present invention provides a compound of formula (I) as defined above for use in the prevention or treatment of a fungal infection in a mammal, eg, a human.

또한 포유동물, 예를 들어 인간의 진균 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I 화합물의 용도를 제공한다.Also provided is the use of a compound of formula (I) for the manufacture of a medicament for use in the prevention or treatment of a fungal infection in a mammal, eg, a human.

예를 들어, 본 발명의 화합물을, 다른 유기체 중에서도, 특히 칸디다(Candida), 트리코파이톤(Trichophyton), 마이크로스포룸(Microsporum) 또는 에피더모파이톤(Epidermophyton) 종에 의해 유발된 국소 진균 감염(topical fungal infections), 또는 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 의해 유발된 점막 감염(예를 들어 아구창 및 질염)을 앓고 있거나 또는 상기에 의한 감염 위험이 있는 인간 환자에게 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 또한 예를 들어 칸디다 알비칸 스, 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스퍼질러스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 콕시디오이데스(Coccidiodies), 파라콕시디오이데스(Paracoccidioides), 히스토플라스마(Histoplasma) 또는 블라스토마이세스(Blastomyces)에 의해 유발된 전신 진균 감염의 치료 또는 예방을 위해 투여할 수 있다.For example, the compounds of the invention can be used, among other organisms, in particular topical fungal infections caused by Candida, Trichophyton, Microsporum or Epidermophyton species. infections), or mucosal infections (eg thrush and vaginitis) caused by Candida albicans, or can be administered to a human patient at risk of infection. Compounds of the invention are also described, for example, in Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides It can be administered for the treatment or prevention of systemic fungal infections caused by Coccidiodies, Paracoccidioides, Histoplasma or Blastomyces.

또 다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 농학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 농학(원예학 포함)용 항진균 조성물을 제공한다.In another aspect, the present invention provides an antifungal composition for agriculture (including horticulture) comprising a compound of formula (I) together with an agriculturally acceptable diluent or carrier.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 I 화합물로, 진균 감염된 동물(인간 등의 포유동물 포함), 식물 또는 종자를 치료함을 포함하는, 상기 동물, 식물 또는 종자, 또는 상기 식물 또는 종자의 로커스(locus)를 치료하는 방법을 제공한다.The present invention also provides an effective amount of a compound of Formula I, wherein the animal, plant or seed, or locus of the plant or seed, comprises treating a fungal infected animal (including a mammal, such as a human), plant or seed. It provides a way to treat it.

본 발명은 또한 식물 또는 종자를, 항진균 유효량의, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I 화합물을 함유하는 살진균 조성물로 처리함을 포함하는, 상기 식물 또는 종자의 진균 감염 치료 방법을 제공한다.The invention also provides a method for treating fungal infection of a plant or seed comprising treating the plant or seed with a fungicidal composition containing an antifungal effective amount of a compound of formula I as defined above.

차별적인 선별 분석을 사용하여 비-인간 CDK 효소에 대해 특이성을 갖는 본 발명의 화합물들을 선택할 수 있다. 진핵 병원균의 CDK 효소에 특이적으로 작용하는 화합물을 항진균 또는 기생충 방지제로서 사용할 수 있다. 칸디다 CDK 키나제의 억제제인 CKSI를 칸디다증의 치료에 사용할 수 있다. 항진균제를 앞서 정의된 유형의 감염, 또는 쇠약하고 면역억제된 환자, 예를 들어 백혈병 및 림프종 환자, 면역억제 요법을 받고 있는 사람들, 및 비 면역억제된 환자뿐만 아니라 당뇨병 이나 AIDS와 같은 증상에 소인이 있는 환자에서 흔히 일어나는 기회 감염에 대해 사용할 수 있다.Differential screening assays can be used to select compounds of the invention that have specificity for non-human CDK enzymes. Compounds that act specifically on the CDK enzymes of eukaryotic pathogens can be used as antifungal or parasitic inhibitors. CKSI, an inhibitor of Candida CDK kinase, can be used to treat candidiasis. Antifungal agents are predisposed to infections of the type defined above, or to debilitating and immunosuppressed patients, such as leukemia and lymphoma patients, those receiving immunosuppressive therapy, and non-immune suppressed patients as well as symptoms such as diabetes or AIDS. It can be used for opportunistic infections that commonly occur in patients.

당해 분야에 개시된 분석을 사용하여 진균증, 예를 들어 칸디다증, 아스퍼질러스증(aspergillosis), 털곰팡이증(mucormycosis), 분아균증(blastomycosis), 지오트리쿰 진균증(geotrichosis), 크립토코커스증(cryptococcosis), 색소모세포진균증(chromoblastomycosis), 콕시디오이데스진균증(coccidiodomycosis), 분생포자균증(conidiosporosis), 히스토플라스마증(histoplasmosis), 마두라진균증(maduromycosis), 리노스포리듐증(rhinosporidosis), 노카르디아증(nocaidiosis), 파라방선균증(para-actinomycosis), 페니실린증(penicilliosis), 모노리아시스(monoliasis), 또는 스포로트릭스증(sporotrichosis)과 관련된 하나 이상의 진균을 억제하는데 유용할 있는 작용제를 선별할 수 있다. 상기 차별적인 선별 분석을 사용하여, 효모, 예를 들어 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스퍼질러스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스퍼질러스 니거(Aspergillus niger), 아스퍼질러스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 또는 아스퍼질러스 테레우스로(Aspergillus terreus)부터 클로닝된 CDK 유전자를 사용함으로써, 아스퍼질러스증의 치료에 치료 가치를 가질 수 있는 항진균제를 식별하거나, 또는 상기 진균 감염이 털곰팡이증인 경우, 상기 CDK 분석은 리조푸스 아리주스(Rhizopus arrhizus), 리조푸스 오리자에(Rhizopus oryzae), 압시디아 코림비페라(Absidia corymbifera), 압시디아 라모사(Absidia ramosa), 또는 뮤코르퍼실루스(Mucorpusillus)와 같은 효모로부터 유도될 수 있다. 다른 CDK 효소의 공급원으 로는 폐포자충이 있다.Fungi, such as candidiasis, aspergillosis, mucormycosis, blastomycosis, geotrichosis, cryptotosis, cryptococcosis, using assays disclosed in the art, Chromoblastomycosis, coccidiodomycosis, conidiosporosis, histoplasmosis, maduromycosis, linosporidosis, rhinosporidosis agents can be selected that are useful for inhibiting one or more fungi associated with nocaidiosis, para-actinomycosis, penicilliosis, monoliasis, or sporotrichosis. . Using this differential screening assay, yeasts such as Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans ( By using a CDK gene cloned from Aspergillus nidulans, or Aspergillus terreus, to identify antifungal agents that may have therapeutic value in the treatment of Aspergillosis, or when the fungal infection is hair fungus , The CDK assay is Rhizopus arrhizus, Rhizopus oryzae, Absidia corymbifera, Absidia ramosa, or Mucorpusillus Can be derived from yeast such as). Another source of CDK enzymes is alveoli.

예로서, 상기 화합물의 항진균 활성에 대한 생체 외 평가(in vitro evaluation)를 최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration, M.I.C.)(적합한 배지에서 특정 미생물이 성장하지 않는, 시험 화합물의 최저 농도)를 측정함으로써 수행할 수 있다. 실제로, 각각 시험 화합물이 특정 농도로 혼입된 일련의 아가 플레이트(agar plates)에, 예를 들어 칸디다 알비칸스의 표준 배양물(standard culture)을 접종하고, 이어서 각각의 플레이트를 37 ℃에서 적합한 기간 동안 배양한다. 이어서 상기 플레이트를 진균 성장의 존재 또는 부재에 대해 검사하고, 적합한 M.I.C. 값을 기록한다. 한편으로, 액체 배양물에서의 혼탁도 분석(turbidity assay)을 수행할 수 있으며 상기 분석의 예를 개략하는 프로토콜을 실시예 314에서 찾을 수 있다.As an example, an in vitro evaluation of the antifungal activity of the compound is carried out by measuring the minimum inhibitory concentration (MIC) (the lowest concentration of test compound in which no particular microorganism grows in a suitable medium). can do. Indeed, a series of agar plates, each of which test compound is incorporated at a certain concentration, is inoculated with a standard culture of, for example, Candida albicans, and then each plate is subjected to a suitable period of time at 37 ° C. Incubate. The plates are then examined for the presence or absence of fungal growth and the appropriate MIC values are recorded. On the one hand, turbidity assays in liquid culture can be performed and protocols can be found in Example 314 that outline examples of such assays.

상기 화합물의 생체 내 평가(in vivo evaluation)를 진균, 예를 들어 칸디다 알비칸스 또는 아스퍼질러스 플라부스(Aspergillus flavus)의 균주를 접종한 마우스에 대해 복강 내 또는 정맥 내 주사 또는 경구 투여에 의한 일련의 용량 수준에서 수행할 수 있다. 상기 화합물의 활성을 처리 및 비 처리된 마우스의 그룹에서 진균 감염의 성장을 모니터(조직학에 의해서 또는 감염으로부터 진균을 회수하여)함으로써 평가할 수 있다. 상기 활성을 상기 화합물이 상기 감염의 치사 효과에 대해 50% 보호를 제공하는 용량 수준(PD₅₀)으로 측정할 수 있다.In vivo evaluation of the compound was performed by intraperitoneal or intravenous injection or oral administration to mice inoculated with a strain of fungi, eg, Candida albicans or Aspergillus flavus. Can be performed at a dose level. The activity of the compounds can be assessed by monitoring the growth of fungal infections in the group of treated and untreated mice (by histology or by recovering fungi). The activity can be measured at a dose level (PD ₅₀ ) in which the compound provides 50% protection against the lethal effect of the infection.

인간 항진균 용도를 위해서, 화학식 I의 화합물을 단독으로, 또는 의도된 투 여 경로 및 표준 약학적 관행(standard pharmaceutical practice)에 따라 선택된 약학 담체와 함께 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어 상기를 경구, 비 경구, 정맥 내, 근육 내, 또는 피하로 상기 "약학 제형" 섹션에 개시된 제형에 의해 투여할 수 있다.For human antifungal use, the compounds of formula (I) may be administered alone or in combination with a pharmaceutical carrier selected according to the intended route of administration and standard pharmaceutical practice. Thus, for example, it may be administered by the formulations disclosed in the "Pharmaceutical Formulations" section above orally, orally, intravenously, intramuscularly, or subcutaneously.

인간 환자에 대한 경구 및 비 경구 투여를 위해서, 화학식 I의 항진균 화합물의 1일 용량 수준은, 특히 경구 또는 비 경구 경로에 의해 투여될 때 상기 화합물의 효능에 따라 0.01 내지 10 ㎎/㎏(분할 용량)일 수 있다. 상기 화합물의 정제 또는 캡슐은 예를 들어 경우에 따라 적절히 한 번에 1 회 또는 2 회 이상 투여하는, 5 ㎎ 내지 0.5 g의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 어쨌든 의사는 환자 개인에게 가장 적합하며 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변하는 실제 용량(유효량)을 결정할 것이다.For oral and non-oral administration to human patients, the daily dose level of the antifungal compound of formula (I) depends on the efficacy of the compound, particularly when administered by the oral or non-oral route (fractional dose) May be). Tablets or capsules of the compounds may, for example, contain from 5 mg to 0.5 g of active compound, as appropriately administered once or twice or more at a time. In any case, the doctor will determine the actual dose (effective amount) that best suits the individual patient and varies with the age, weight, and response of the particular patient.

한편으로, 화학식 I의 항진균 화합물을 좌약 또는 페서리의 형태로 투여하거나, 또는 상기 화합물을 로션, 용액, 크림, 연고 또는 분진 분말의 형태로 국소 적용할 수 있다. 예를 들어 상기 화합물을, 폴리에틸렌 글리콜 또는 액체 파라핀의 수성 유화액으로 이루어진 크림에 혼입하거나; 또는 상기를 1 내지 10%의 농도로, 백랍 또는 백색 연질 파라핀 베이스로 이루어진 연고에, 경우에 따라 상기와 같은 안정제 및 보존제와 함께 혼입시킬 수 있다.Alternatively, the antifungal compound of formula (I) may be administered in the form of suppositories or pessaries, or the compound may be topically applied in the form of lotions, solutions, creams, ointments or dust powders. For example, incorporating the compound into a cream consisting of an aqueous emulsion of polyethylene glycol or liquid paraffin; Alternatively, it may be incorporated in an ointment consisting of pewter or white soft paraffin base at a concentration of 1 to 10%, optionally with such stabilizers and preservatives.

상술한 치료 용도 이외에, 상기와 같은 차별적인 선별 분석에 의해 개발된 항진균제를, 예를 들어 식료품, 가축의 체중 증가를 촉진하기 위한 사료 보충물, 또는 무생물 처리용(non-living matter), 예를 들어 병원 장비 및 방의 정화용 살 균제 제형에 보존제로서 사용할 수 있다. 유사한 방식으로, 포유동물 CDK와 곤충 CDK, 예를 들어 드로소필라 CDK5 유전자의 억제에 대한 나란한 비교(Hellmich et al.(1994) FEBS Lett 356:317-21)는, 본 원의 화합물들 중에서도 인간/포유동물과 곤충 효소를 식별하는 억제제를 선택하게 할 것이다. 따라서, 본 발명은 명백히 예를 들어 과일파리와 같은 곤충의 처리에 사용하기 위한 살충제에서의 본 발명 화합물의 용도 및 제형을 고려한다.In addition to the therapeutic uses described above, antifungal agents developed by such differential screening assays may be used, for example, foodstuffs, feed supplements to promote weight gain in livestock, or non-living matter, e.g. For example, it can be used as a preservative in the disinfectant formulation for purification of hospital equipment and rooms. In a similar manner, a side-by-side comparison of the inhibition of mammalian CDK and insect CDK, for example, the drosophila CDK5 gene (Hellmich et al. (1994) FEBS Lett 356: 317-21), can be found in humans among the compounds of the present disclosure. You will be asked to select an inhibitor that identifies mammal and insect enzymes. Thus, the present invention clearly contemplates the use and formulation of the compounds of the invention in insecticides for use in the treatment of insects, for example fruit flies.

더욱 또 다른 실시태양에서, 서브젝트 CDK 억제제(subject CDK inhibitors ) 중 몇몇을 포유동물 효소에 대한 식물 CDK의 억제 특이성을 근거로 선택할 수 있다. 예를 들어 식물 CDK를 하나 이상의 인간 효소를 갖는 차별적인 스크린에 배치하여 식물 효소 억제에 대해 가장 큰 특이성을 갖는 화합물을 선택할 수 있다. 따라서, 본 발명은 구체적으로 예를 들어 고엽제 등의 형태로, 농업용의 서브젝트 CDK 억제제의 제형을 고려한다.In yet another embodiment, some of the subject CDK inhibitors can be selected based on the inhibitory specificity of plant CDK for mammalian enzymes. For example, plant CDKs can be placed on differential screens with one or more human enzymes to select compounds with the greatest specificity for plant enzyme inhibition. Thus, the present invention specifically contemplates the formulation of a subject CDK inhibitor for agriculture, for example in the form of a defoliant.

농학 및 원예학을 목적으로 본 발명의 화합물을 특정한 용도 및 의도된 목적에 적합하게 제형화된 조성물의 형태로 사용할 수 있다. 따라서, 상기 화합물을 분진 분말, 또는 미립, 종자 비료, 수용액, 분산액 또는 유화액, 딥(dip)제, 스프레이, 에어로졸 또는 연기의 형태로 적용할 수 있다. 조성물을 또한 분산성 분말, 미립 또는 그레인, 또는 사용 전에 희석하는 농축물의 형태로 적용할 수 있다. 상기와 같은 조성물은 농학 및 원예학에 공지되고 허용되는 통상적인 담체, 희석제, 또는 보강제를 함유할 수 있으며 상기를 통상적인 과정에 따라 제조할 수 있다. 상기 조성물에 또한 다른 활성 성분, 예를 들어 제초 또는 살충 활성을 갖는 화합물 또는 추가의 살진균제를 혼입할 수 있다. 상기 화합물 및 조성물을 다수의 방식으로 적용할 수 있다, 예를 들어 이들을 식물 잎, 줄기, 가지, 종자 또는 뿌리에, 또는 토양 또는 다른 재배 배지에 직접 적용할 수 있으며 질병의 근절뿐만 아니라 예방학적으로 식물 또는 종자를 공격으로부터 보호하기 위해 사용할 수 있다. 예로서, 상기 조성물은 0.01 내지 1 중량%의 유효 성분을 함유할 수 있다. 경작지에 사용하기 위한 상기 활성 성분의 적합한 적용 비율은 50 내지 5000 g/헥타아르일 수 있다.For the purposes of agriculture and horticulture, the compounds of the present invention can be used in the form of compositions formulated for their particular use and intended purpose. Thus, the compounds may be applied in the form of dust powders or fine, seed fertilizers, aqueous solutions, dispersions or emulsions, dips, sprays, aerosols or smoke. The compositions may also be applied in the form of dispersible powders, particulates or grains, or concentrates which are diluted prior to use. Such compositions may contain conventional carriers, diluents, or reinforcing agents known and acceptable in agriculture and horticulture and may be prepared according to conventional procedures. The composition may also incorporate other active ingredients, for example compounds with herbicidal or pesticidal activity or further fungicides. The compounds and compositions can be applied in a number of ways, for example, they can be applied directly to plant leaves, stems, branches, seeds or roots, or directly to soil or other cultivation media and to prevent disease as well as prophylactically. It can be used to protect plants or seeds from attack. By way of example, the composition may contain 0.01 to 1% by weight of active ingredient. Suitable application rates of the active ingredient for use in arable land may be between 50 and 5000 g / ha.

본 발명은 또한 목재 부식 진균의 박멸 및 식물이 성장하는 토양, 묘목용 논, 또는 관개 수의 처리에 있어서 화학식 I 화합물의 용도를 고려한다. 또한 보관된 곡식 및 다른 비 식물 재배 장소를 진균 침략으로부터 보호하기 위한 화학식 I 화합물의 용도가 본 발명에 의해 고려된다.The present invention also contemplates the use of the compounds of formula (I) in the eradication of wood eroding fungi and in the treatment of soil, seedlings, or irrigation water for growing plants. Also contemplated by the invention are the use of compounds of formula I to protect stored grain and other non-plant growing sites from fungal invasion.

이제 본 발명을 하기 실시예에 개시된 특정한 실시태양들을 참고로 예시할 것이나, 본 발명은 이들에 의해 제한되지 않는다.The present invention will now be illustrated with reference to specific embodiments disclosed in the following examples, but the invention is not limited thereto.

실시예에서, 제조된 화합물들을 하기 나타내는 시스템 및 작동 조건들을 사용하여 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정에 의해 특성화하였다. 염소가 존재하는 경우, 상기 화합물에 대해 인용된 질량은 ³⁵Cl에 대한 것이다. 하기 개시되는 바와 같이 다수의 시스템들이 사용되었으며 이들은 밀접하게 유사한 작동 조 건 하의 실행을 위해서 구비되고 설치되었다. 사용된 작동 조건을 또한 하기에 개시한다.In the examples, the compounds prepared were characterized by liquid chromatography and mass spectrometry using the system and operating conditions shown below. If chlorine is present, the quoted mass for that compound is for ³⁵ Cl. A number of systems have been used, as described below, which are equipped and installed for execution under closely similar operating conditions. The operating conditions used are also disclosed below.

플랫폼 시스템 1Platform system 1

시스템 : 워터스(Waters) 2790/플랫폼 LCSystem: Waters 2790 / Platform LC

질량분석기 : 마이크로매스 플랫폼 LCMass Spectrometer: Micromass Platform LC

PDA 분석기 : 워터스 996 PDAPDA Analyzer: Waters 996 PDA

분석 조건: Analysis condition :

용출액 A: 95% 물 중에 5% CH₃CN (0.1% 포름산)Eluent A: 5% CH ₃ CN (0.1% formic acid) in 95% water

용출액 B: CH₃CN (0.1% 포름산)Eluent B: CH ₃ CN (0.1% formic acid)

농도 기울기: 10-95% 용출액 BConcentration gradient: 10-95% eluent B

유속: 1.2 ml/분Flow rate: 1.2 ml / min

컬럼: 시너지(Synergi) 4 ㎛ Max-RP C₁₂, 80A, 50 x 4.6 mm (페노메넥스 사)Column: Synergi 4 μm Max-RP C ₁₂ , 80 A, 50 x 4.6 mm (Phenomenex)

MS 조건: MS condition :

모세관 전압: 3.5 kVCapillary voltage: 3.5 kV

콘 전압: 30 VCone voltage: 30 V

소스 온도(Source temperaure): 120℃Source tempera: 120 ° C

프렉션링크스 시스템(FractionLynx system) 1FractionLynx system 1

시스템 : 워터스 프렉션링크스(dual analytical/prep)System: Waters Fractional Links (dual analytical / prep)

질량분석기 : 워터스-마이크로매스 ZQMass spectrometer: Waters-Micromass ZQ

PDA 분석기 : 워터스 2996 PDAPDA Analyzer: Waters 2996 PDA

분석 조건: Analysis condition :

용출액 A: H₂O(0.1% 포름산)Eluent A: H ₂ O (0.1% formic acid)

용출액 B: CH₃CN (0.1% 포름산)Eluent B: CH ₃ CN (0.1% formic acid)

농도 기울기: 5-95% 용출액 BConcentration gradient: 5-95% Eluent B

유속: 1.5 ml/분Flow rate: 1.5 ml / min

컬럼: 시너지 4 ㎛ Max-RP C₁₂, 80A, 50 x 4.6 mm (페노메넥스 사)Column: Synergy 4 μm Max-RP C ₁₂ , 80A, 50 x 4.6 mm (Phenomenex)

MS 조건: MS condition :

모세관 전압: 3.5 kVCapillary voltage: 3.5 kV

콘 전압: 30 VCone voltage: 30 V

소스 온도: 120℃Source temperature: 120 ℃

탈용매화 온도(Desolvation temperaure) 300℃Desolvation temperaure 300 ℃

플랫폼 시스템 2Platform system 2

HPLC 시스템 : 워터스 2795HPLC System: Waters 2795

PDA 분석기 : 워터스 2996 PDAPDA Analyzer: Waters 2996 PDA

산성 분석 조건: Acid analysis conditions :

용출액 A: H₂O (0.1% 포름산)Eluent A: H ₂ O (0.1% formic acid)

용출액 B: CH₃CN (0.1% 포름산)Eluent B: CH ₃ CN (0.1% formic acid)

농도 기울기: 3분에 걸쳐 용출액 B를 5-95%로 사용 Concentration gradient: Eluent B is used at 5-95% over 3 minutes

유속: 1.5 ml/분Flow rate: 1.5 ml / min

컬럼: 페노메넥스 Synergi 4 μ Max-RP 80A, 50 x 4.6 mm Column: Phenomenex Synergi 4 μ Max-RP 80A, 50 x 4.6 mm

염기성 분석 조건: Basic assay conditions :

용출액 A: H₂O (NH₄OH로 pH를 9.5로 맞춘 10 mM Na₄HCO₃완충액)Eluent A: H ₂ O (10 mM Na ₄ HCO ₃ buffer, pH adjusted to 9.5 with NH ₄ OH)

용출액 B: CH₃CN Eluent B: CH ₃ CN

농도 기울기: 3.5분에 걸쳐 용출액 B를 05-95%로 사용 Concentration gradient: Eluent B used at 05-95% over 3.5 minutes

유속: 1.5 ml/분Flow rate: 1.5 ml / min

컬럼: 워터스 XTerra MS C₁₈ 5μm, 4.6 x 50 mm Column: Waters XTerra MS C ₁₈ 5 μm, 4.6 x 50 mm

전극 분석 조건: Electrode Analysis Conditions :

용출액 A: H₂O (0.1% 포름산)Eluent A: H ₂ O (0.1% formic acid)

용출액 B: CH₃CN (0.1% 포름산)Eluent B: CH ₃ CN (0.1% formic acid)

농도 기울기: 3분에 걸쳐 용출액 B를 00-50%로 사용 Concentration gradient: use eluent B as 00-50% over 3 minutes

유속: 1.5 ml/분Flow rate: 1.5 ml / min

컬럼: 페노메넥스 시너지 4 μ 하이드로(Hydro) 80A, 50 x 4.6 mm Column: Phenomenex Synergy 4 μ Hydro 80A, 50 x 4.6 mm

MS 조건: MS condition :

모세관 전압: 3.5 kVCapillary voltage: 3.5 kV

콘 전압: 30 VCone voltage: 30 V

소스 온도: 120℃Source temperature: 120 ℃

스캔 범위(Scan Range) : 165-700 amuScan Range: 165-700 amu

이온화 모드(Ionisation Mode) : 전자분무법 음성, 양성 또는 양성 & 음성Ionisation Mode: Electrospray Negative, Positive or Positive & Negative

프렉션링크스 시스템(FractionLynx system) 2FractionLynx system 2

HPLC 펌프: 워터스 2525HPLC pumps: Waters 2525

시료주입기(Injector-Autosampler) : 워터스 2767Injector-Autosampler: Waters 2767

PDA 분석기 : 워터스 2996 PDAPDA Analyzer: Waters 2996 PDA

분석 조건: Analysis condition :

용출액 A: H₂O (0.1% 포름산)Eluent A: H ₂ O (0.1% formic acid)

용출액 B: CH₃CN (0.1% 포름산)Eluent B: CH ₃ CN (0.1% formic acid)

농도 기울기: 5분에 걸쳐 용출액 B를 5-95%로 사용 Concentration gradient: use eluent B at 5-95% over 5 minutes

유속: 2.0 ml/분Flow rate: 2.0 ml / min

컬럼: 페노메넥스 시너지 4 μ Max-RP 80A, 50 x 4.6 mm Column: Phenomenex Synergy 4 μ Max-RP 80A, 50 x 4.6 mm

전극 분석 조건: Electrode Analysis Conditions :

용출액 A: H₂O (0.1% 포름산)Eluent A: H ₂ O (0.1% formic acid)

용출액 B: CH₃CN (0.1% 포름산)Eluent B: CH ₃ CN (0.1% formic acid)

농도 기울기: 5분에 걸쳐 용출액 B를 00-50%로 사용 Concentration gradient: Use eluent B as 00-50% over 5 minutes

유속: 2.0 ml/분Flow rate: 2.0 ml / min

MS 조건: MS condition :

모세관 전압: 3.5 kVCapillary voltage: 3.5 kV

콘 전압: 25 VCone voltage: 25 V

소스 온도: 120℃Source temperature: 120 ℃

스캔 범위: 125-800 amuScan Range: 125-800 amu

이온화 모드: 전자분무법 양성 또는 전자분무법 양성 & 음성Ionization Mode: Electrospray Positive or Electrospray Positive & Negative

질량 Directed 정제 LC-MS 시스템Mass Directed Purified LC-MS System

이하의 분취용 크로마토그래피 시스템을 본 발명의 화합물을 정제하기 위하여 사용할 수 있다.The following preparative chromatography systems can be used to purify the compounds of the present invention.

＊ 하드웨어 : ＊ Hardware :

워터스 프렉션링크스 시스템:Waters Fractionation Links System:

2627 이중 자동시료 주입기(Dual Autosampler)/분취 장치(Fraction collector)2627 Dual Autosampler / Fraction collector

2525 분취용 펌프(preparative pump)2525 Preparative Pump

컬럼 선택을 위한 CFO(column fluidic organiger)Column fluidic organiger (CFO) for column selection

메이크 업 펌프(make up pump)로서 RMQ(Waters reagent manager)Waters reagent manager (RMQ) as a make up pump

워터스 ZQ 질량 분석기Waters ZQ Mass Spectrometer

워터스 2996 포토 다이오드 어레이 디텍터(Photo Diode Array detector)Waters 2996 Photo Diode Array Detector

＊ 소프트웨어 : 매스 링크스(Masslynx) 4.0＊ Software : Masslynx 4.0

＊ 컬럼 : ＊ Column :

1. 저 pH 크로마토그래피: 페노메넥스 시너지 Max-RP, 10μ, 150 x 15 mm (100 x 21.2 mm 차원을 가진 동일 컬럼 유형을 선택적으로 사용)One. Low pH Chromatography: Phenomenex Synergy Max-RP, 10μ, 150 x 15 mm (optionally using the same column type with dimensions of 100 x 21.2 mm)

2. 고 pH 크로마토그래피: 페노메넥스 루나(Luna) C18(2), 10μ, 100 x 21.2 mm (Thermo Hypersil Keyston BetaBasic C18, 5μ, 100 x 21.2 mm 를 선택적으로 사용)2. High pH Chromatography: Phenomenex Luna C18 (2), 10μ, 100 x 21.2 mm (optionally using Thermo Hypersil Keyston BetaBasic C18, 5μ, 100 x 21.2 mm)

＊ 용출액 : ＊ Eluent :

1. 저 pH 크로마토그래피::One. Low pH Chromatography ::

용매 A: H₂O + 0.1% 포름산, pH 1.5 Solvent A : H ₂ O + 0.1% formic acid, pH 1.5

용매 B: CH₃CN + 0.1% 포름산 Solvent B : CH ₃ CN + 0.1% Formic Acid

2. 고 pH 크로마토그래피:2. High pH Chromatography:

용매 A: H₂O + 10 mM Na₄HCO₃+NH₄OH, pH 9.5 Solvent A : H ₂ O + 10 mM Na ₄ HCO ₃ + NH ₄ OH, pH 9.5

용매 B: CH₃CN Solvent B : CH ₃ CN

3. 메이크 업 용매: MeOH + 0.1% 포름산(두 가지 모두의 크로마토그래피 유형을 위함)3. Make-up solvent: MeOH + 0.1% formic acid (for both types of chromatography)

＊ 방법 : ＊ Method :

분취용 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 단리 및 정제시키기 앞서, 우선 분석 LC-MS를 사용하여 분취용 크로마토그래피를 위한 대부분의 적합한 조건을 결 정할 수 있다. 화합물 구조에 가장 적합한 크로마토그래피의 유형(저 또는 고 pH)을 사용하여 분석 LC-MS를 수행하는 것이 전형적인 경로이다. 일단 분석 결과(trace)가 양호한 크로마토그래피를 나타나면, 동일 유형의 적절한 분취 방법(preparative method)을 선택할 수 있다. 저 및 고 pH 크로마토그래피 방법을 위한 전형적인 실행 조건은:Prior to isolating and purifying the product using preparative chromatography, analytical LC-MS can first be used to determine most suitable conditions for preparative chromatography. It is a typical route to perform analytical LC-MS using the type of chromatography (low or high pH) best suited for the compound structure. Once the analytical traces show good chromatography, one can choose an appropriate preparative method of the same type. Typical operating conditions for low and high pH chromatography methods are:

유속: 24 ml/분 Flow rate : 24 ml / min

농도 기울기: 통상적으로 모든 농도 기울기는, 95% A + 5% B의 최초 0.4 min 단계를 지닌다. 그 후, 분석 결과에 따라, 좋은 분리를 달성하기 위하여 3.6 min 농도기울기를 고른다.(예를 들어, 초기에 남아있는 화합물에 대해 5% 내지 50% B; 중간에 남아있는 화합물에 대하여 35% 내지 80% B 등) Concentration gradient : Typically all concentration gradients have an initial 0.4 min step of 95% A + 5% B. Then, depending on the analytical results, choose a 3.6 min concentration gradient to achieve good separation (eg, 5% to 50% B for the initial remaining compound; 35% to the remaining compound in the middle). 80% B, etc.)

세척: 농도 기울기 끝에서 1분간 세척 단계를 수행한다. Wash : Perform a 1 minute wash step at the end of the concentration gradient.

재-평형: 2.1분 재-평형 단계를 수행하여 다음 실행을 위한 시스템을 준비한다. Re-equilibrium : Perform a 2.1 minute re-equilibration step to prepare the system for the next run.

메이크 업 유속: 1 ml/분 Make-up flow rate : 1 ml / min

＊ 용매 : ＊ Solvent :

모든 화합물을 통상적으로 100% MeOH 또는 100% DMSO에 녹인다.All compounds are typically dissolved in 100% MeOH or 100% DMSO.

＊ MS 실행 조건 : * MS execution condition :

모세관 전압: 3.2 kVCapillary voltage: 3.2 kV

콘 전압: 25 VCone voltage: 25 V

소스 온도: 120℃Source temperature: 120 ℃

증폭기(Multiplier): 500 VMultiplier: 500 V

스캔 범위: 125-800 amuScan Range: 125-800 amu

이온화 모드: 전자분무법 양성Ionization Mode: Electrospray Positive

분석 LC-MS 시스템Analytical LC-MS System

HPLC 시스템: 워터스 2795HPLC system: Waters 2795

질량 분석기: 마이크로매스 플랫폼 LCMass spectrometer: micromass platform LC

PDA 분석기: 워터스 2996 PDAPDA Analyzer: Waters 2996 PDA

산성 분석 조건: Acid analysis conditions :

용출액 A: H₂O(0.1% 포름산)Eluent A: H ₂ O (0.1% formic acid)

용출액 B: CH₃CN (0.1% 포름산)Eluent B: CH ₃ CN (0.1% formic acid)

농도 기울기: 3.5분에 걸쳐 용출액 B를 5-95%로 사용 Concentration gradient: use eluent B at 5-95% over 3.5 minutes

유속: 0.8 ml/분Flow rate: 0.8 ml / min

컬럼: 페노메넥스 시너지 4μ Max-RP 80A, 2.0 x 50 mm Column: Phenomenex Synergy 4μ Max-RP 80A, 2.0 x 50 mm

염기성 분석 조건: Basic assay conditions :

용출액 B: CH₃CN Eluent B: CH ₃ CN

유속: 0.8 ml/분Flow rate: 0.8 ml / min

컬럼: Thermo Hypersil-Keyston BetaBasic-18 5μm, 2.1 x 50 mm Column: Thermo Hypersil-Keyston BetaBasic-18 5μm, 2.1 x 50 mm

또는or

컬럼: 페노메넥스 루나 C18(2), 5μm, 2.0 x 50 mmColumn: Phenomenex Luna C18 (2), 5 μm, 2.0 x 50 mm

전극 분석 조건: Electrode Analysis Conditions :

용출액 A: H₂O(0.1% 포름산)Eluent A: H ₂ O (0.1% formic acid)

용출액 B: CH₃CN (0.1% 포름산)Eluent B: CH ₃ CN (0.1% formic acid)

유속: 0.8 ml/분Flow rate: 0.8 ml / min

컬럼: Thermo Hypersil-Keyston HyPurity Aquastar, 5μ, 2.1 x 50 mm Column: Thermo Hypersil-Keyston HyPurity Aquastar, 5μ, 2.1 x 50 mm

또는or

컬럼: 페노메넥스 시너지 4μMax-RP 80A, 2.0 x 50 mm 또는 Column: Phenomenex Synergy 4μMax-RP 80A, 2.0 x 50 mm or

보다 긴 분석 조건(Longer Analytical condition)Longer Analytical Condition

용출액 A: H₂O (0.1% 포름산)Eluent A: H ₂ O (0.1% formic acid)

용출액 B: CH₃CN (0.1% 포름산)Eluent B: CH ₃ CN (0.1% formic acid)

농도 기울기: 15분에 걸쳐 용출액 B를 05-95%로 사용 Concentration gradient: Eluent B is used at 05-95% over 15 minutes

유속: 0.4 ml/분Flow rate: 0.4 ml / min

컬럼: 페노메넥스 시너지 4μ Max-RP 80A, 2.0 x 150 mm Column: Phenomenex Synergy 4μ Max-RP 80A, 2.0 x 150 mm

MS 조건MS condition

모세관 전압: 3.6 kVCapillary voltage: 3.6 kV

콘 전압: 30 VCone voltage: 30 V

소스 온도: 120℃Source temperature: 120 ℃

스캔 범위: 165-700 amuScan Range: 165-700 amu

이온화 모드: 전자분무법 양성 또는 Ionization Mode: Electrospray Positive or

전자분무법 음성 또는 Electrospray speech or

전자분무법 양성 & 음성 Electrospray method positive & negative

특정한 경우가 아니라면, 각 실시예에서 출발물질은 상업적으로 유용하다.Unless otherwise specified, starting materials are commercially available in each example.

실시예 1Example 1

2-(4-니트로-1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸의 합성Synthesis of 2- (4-nitro-1H-pyrazol-3-yl) -1H-benzimidazole

DMF(70 ml)중의 HOBt(2.08 g, 15.3 mmol), o-페닐렌디아민(1.51 g, 14.0 mmol), 4-아미노-1H-피라졸-3-카복실산(2.00g, 12.7 mmol) 및 EDC(2.93 g, 15.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물중 용매를 감압제거하고 잔사를 AcOH(150 ml)에 녹인 후 3시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압제거하고 물(100ml)을 첨가하였다. 그 결과로 생성된 고체를 여과하여 모으고 물로 세척하였다. 상기 고체를, 톨루엔(3 x 150 ml)과의 공비혼합물에 의하여 건조시켜 황색고체로서 2-(4-니트로-1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸을 수득하였다(1.44g, 50 %). 100 mg 부분을 분취용 LC/MS(preparative LC/MS)로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 70 mg의 표제화합물을 얻었다. HOBt (2.08 g, 15.3 mmol), o -phenylenediamine (1.51 g, 14.0 mmol) in DMF (70 ml), 4-amino-1 H-pyrazole-3-carboxylic acid (2.00 g, 12.7 mmol) and EDC ( 2.93 g, 15.3 mmol) was stirred at rt for 24 h. The solvent in the mixture was removed under reduced pressure, and the residue was dissolved in AcOH (150 ml) and heated to reflux for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure and water (100 ml) was added. The resulting solid was collected by filtration and washed with water. The solid was dried by azeotrope with toluene (3 x 150 ml) to give 2- (4-nitro-1H-pyrazol-3-yl) -1H-benzimidazole as a yellow solid (1.44 g). , 50%). The 100 mg portion was purified by preparative LC / MS and the fractions containing the product were evaporated to give 70 mg of the title compound.

(LC/MS: R_t 1.72, [M+H]⁺ 229.61)(LC / MS: R _t 1.72, [M + H] ⁺ 229.61)

실시예 2Example 2

3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine

DMF(200 ml)중의 10% Pd/C (0.13 g)와 2-(4-니트로-1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸(1.34 g, 5.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 36시간 동안 수소 대기로 치환 시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 EtOAc와 물 사이에서 분배시키고 유기층(organic portion)을 건조시켜(MgSO₄), 여과한 후 용매를 감압제거하였다. 잔사를 톨루엔(3 x 150 ml)과의 공비혼합 공정을 거쳐 보라색 고체로서 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민을 수득하였다(0.32g, 26%).A mixture of 10% Pd / C (0.13 g) and 2- (4-nitro-1H-pyrazol-3-yl) -1H-benzimidazole (1.34 g, 5.85 mmol) in DMF (200 ml) at room temperature Substituted with hydrogen atmosphere for 36 hours. The reaction mixture was filtered through a plug of celite and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and water and the organic portion was dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to an azeotrope with toluene (3 × 150 ml) to give 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine as a purple solid (0.32 g, 26 %).

(LC/MS: R_t 0.97, [M+H]⁺ 199.62)(LC / MS: R _t 0.97, [M + H] ⁺ 199.62)

실시예 3Example 3

N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

DMF(5 ml)중의 HOBt(40.5 mg, 0.30 mmol), 벤조산(34 mg, 0.28 mmol), 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(50 mg, 0.25 mmol) 및 EDC (58 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압제거하고 조생성물을 분취용 LC/MS로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획으로부터 용매를 제거하여 갈색고체로서 N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드를 수득하였다(23 mg, 30%).HOBt (40.5 mg, 0.30 mmol), benzoic acid (34 mg, 0.28 mmol), 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine (50 mg in DMF (5 ml) , 0.25 mmol) and EDC (58 mg, 0.30 mmol) were stirred at rt for 24 h. The solvent was evaporated under reduced pressure, the crude product was purified by preparative LC / MS, and the solvent was removed from the fraction containing the product to give N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyra as a brown solid. Zol-4-yl] -benzamide was obtained (23 mg, 30%).

(LC/MS: R_t 3.66, [M+H]⁺ 303.67)(LC / MS: R _t 3.66, [M + H] ⁺ 303.67)

실시예 4Example 4

N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아세트아미드의 합성Synthesis of N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -acetamide

아세트산 무수물(27 ㎕, 0.28 mmol)을 피리딘(5 ml)중의 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(50 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)[SiO₂, EtOAc-petrol(1:2.5, 2:1)]로 정제하여, 갈색 결정질 고체로서 N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]아세트아미드를 얻었다(29 mg, 48%).Acetic anhydride (27 μl, 0.28 mmol) was added to a solution of 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine (50 mg, 0.25 mmol) in pyridine (5 ml). The reaction mixture was stirred at rt for 24 h. The solvent was evaporated from the mixture under reduced pressure, and the residue was purified by flash column chromatography [SiO ₂ , EtOAc-petrol (1: 2.5, 2: 1)] to give N- [3- (as a brown crystalline solid. 1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] acetamide was obtained (29 mg, 48%).

(LC/MS: R_t 1.70, [M+H]⁺ 241.64)(LC / MS: R _t 1.70, [M + H] ⁺ 241.64)

실시예 5Example 5

N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드의 합성Synthesis of N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,2,2-trifluoro-acetamide

트리플루오로아세트산 무수물 (40 ㎕, 0.28 mmol)을 피리딘(5 ml)중의 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(50 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[SiO₂, EtOAc-petrol(1:2)]로 정제하여 크림색 고체로서 N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 얻었다(23 mg, 32%). Trifluoroacetic anhydride (40 μl, 0.28 mmol) was dissolved in 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine (50 mg, 0.25 mmol) in pyridine (5 ml). To the solution was added and the reaction mixture was stirred at rt for 24 h. The solvent was evaporated from the mixture under reduced pressure, and the residue was purified by flash column chromatography [SiO ₂ , EtOAc-petrol (1: 2)] to give N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) as a cream solid. -1H-pyrazol-4-yl] -2,2,2-trifluoro-acetamide was obtained (23 mg, 32%).

(LC/MS: R_t 3.67, [M+H]⁺ 295.63)(LC / MS: R _t 3.67, [M + H] ⁺ 295.63)

실시예 6Example 6

N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro-benzamide

DMF(10 ml)중의 HOBt(40.5 mg, 0.30 mmol), 2,6-디플루오로벤조산(43 mg, 0.28 mmol), 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(50 mg, 0.25 mmol) 및 EDC(58 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고, 물(30ml)을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 모은 후 진공 오븐에서 건조시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, EtOAc-petrol(1:2, 1:1, 3:1)]로 정제하여 N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드를 수득하였다(20 mg, 24%).HOBt (40.5 mg, 0.30 mmol), 2,6-difluorobenzoic acid (43 mg, 0.28 mmol), 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazole- in DMF (10 ml) A mixture of 4-ylamine (50 mg, 0.25 mmol) and EDC (58 mg, 0.30 mmol) was stirred at rt for 24 h. The solvent was distilled off from the mixture, water (30 ml) was added, the resulting solid was collected by filtration, dried in a vacuum oven and flash column chromatography [SiO ₂ , EtOAc-petrol (1: 2, 1: 1, 3: 1)] to give N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro-benzamide (20 mg, 24%).

(LC/MS: R_t 3.29, [M+H]⁺ 339.64)(LC / MS: R _t 3.29, [M + H] ⁺ 339.64)

실시예 7Example 7

사이클로헥산카복실산[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아미드의 합성Synthesis of cyclohexanecarboxylic acid [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -amide

DMSO(2 ml)중의 HOBt(41 mg, 0.30 mmol), 사이클로헥산카복실산(36 mg, 0.28 mmol), 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(50 mg, 0.25 mmol) 및 EDC(58 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(40 ml)와 물(40 ml) 사이에서 분배시키고 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과한후 용매를 감압제거하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, EtOAc-petrol(1:4, 1:3, 1:2, 1:1)]로 정제하여 아이보리 색(off-white)의 고체로서 사이클로헥산카복실산[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아미드를 얻었다(25 mg, 32%).HOBt (41 mg, 0.30 mmol), cyclohexanecarboxylic acid (36 mg, 0.28 mmol), 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine in DMSO (2 ml) ( 50 mg, 0.25 mmol) and EDC (58 mg, 0.30 mmol) were stirred at rt for 24 h. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (40 ml) and water (40 ml) and the organic layer was dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography [SiO ₂ , EtOAc-petrol (1: 4, 1: 3, 1: 2, 1: 1)] to form cyclohexanecarboxylic acid as an ivory off-white solid [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -amide was obtained (25 mg, 32%).

(LC/MS: R_t 3.59, [M+H]⁺ 310.16)(LC / MS: R _t 3.59, [M + H] ⁺ 310.16)

실시예 8Example 8

N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페닐-아세트아미드의 합성Synthesis of N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2-phenyl-acetamide

DMSO(2 ml)중의 HOBt(41 mg, 0.30 mmol), 페닐아세트산(38 mg, 0.28 mmol), 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(50 mg, 0.25 mmol) 및 EDC(58 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(40 ml)와 물(40 ml) 사이에서 분배시키고 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과한후 용매를 감압제거하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO2, EtOAc-petrol(1:2, 1:1, 2:1)]로 정제하여 갈색의 고체로서 N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일 )-1H-피라졸-4-일]-2-페닐-아세트아미드를 수득하였다(15 mg, 19%).HOBt (41 mg, 0.30 mmol), phenylacetic acid (38 mg, 0.28 mmol), 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine (50 in DMSO (2 ml) mg, 0.25 mmol) and EDC (58 mg, 0.30 mmol) were stirred at rt for 24 h. The reaction mixture was partitioned between EtOAc (40 ml) and water (40 ml) and the organic layer was dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography [SiO 2, EtOAc-petrol (1: 2, 1: 1, 2: 1)] to give N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl)-as a brown solid. 1H-pyrazol-4-yl] -2-phenyl-acetamide was obtained (15 mg, 19%).

(LC/MS: R_t 3.26, [M+H]⁺ 318.13)(LC / MS: R _t 3.26, [M + H] ⁺ 318.13)

실시예 9Example 9

5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카복실산[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아미드의 합성Synthesis of 5-methyl-3-phenyl-isoxazole-4-carboxylic acid [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -amide

DMSO(2 ml)중의 HOBt(41 mg, 0.30 mmol), 5-메틸-3-페닐이속사졸-4-카복실산(57 mg, 0.28 mmol), 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(50 mg, 0.25 mmol) 및 EDC(58 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시키고 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과한후 용매를 감압제거하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, EtOAc-petrol(1:2, 1:1, 2:1)]로 정제하여 크림색 고체로서 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카복실산 [3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]아미드를 얻었다(15 mg, 16%).HOBt (41 mg, 0.30 mmol), 5-methyl-3-phenylisoxazole-4-carboxylic acid (57 mg, 0.28 mmol), 3- (1H-benzimidazol-2-yl) in DMSO (2 ml) A mixture of -1H-pyrazol-4-ylamine (50 mg, 0.25 mmol) and EDC (58 mg, 0.30 mmol) was stirred at rt for 24 h. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and water, the organic layer was dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography [SiO ₂ , EtOAc-petrol (1: 2, 1: 1, 2: 1)] to give 5-methyl-3-phenyl-isoxazole-4-carboxylic acid as a cream solid [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] amide was obtained (15 mg, 16%).

(LC/MS: R_t 3.73, [M+H]⁺ 385.14)(LC / MS: R _t 3.73, [M + H] ⁺ 385.14)

실시예 10Example 10

2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복실산 메틸 에스테르의 합성Synthesis of 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-benzimidazole-4-carboxylic acid methyl ester

10A. 메틸-2-아미노-3-니트로벤조에이트10A. Methyl-2-amino-3-nitrobenzoate

메톡사이드 나트륨(1.50 g, 27.7 mmol)을 MeOH(30 ml)중의 메틸-2-(아세틸아미노)-3-니트로벤조에이트(1.0 g, 4.2 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 질소하 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진한 염산으로 조심스럽게 산성화 시킨 후 밤새 가열 환류하고 증발시킨 다음, 톨루엔(2 x 30 ml)으로 재증발시켰다. 잔사을 CH₂Cl₂(50ml)로 처리하고, 여과하여 불용물을 제거한 후 여과물중 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, EtOAc-헥산(1:4, 1:0)]로 정제하여 밝은 황색 고체로서 메틸-2-아미노-3-니트로벤조에이트(535 mg)를 수득하였다.Sodium methoxide (1.50 g, 27.7 mmol) was added to a solution of methyl-2- (acetylamino) -3-nitrobenzoate (1.0 g, 4.2 mmol) in MeOH (30 ml), and the mixture was added at room temperature under nitrogen. Stir for 16 hours. The reaction was carefully acidified with concentrated hydrochloric acid, heated to reflux overnight, evaporated and then re-evaporated with toluene (2 x 30 ml). The residue was treated with CH ₂ Cl ₂ (50 ml), filtered to remove insolubles, and the solvent in the filtrate was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography [SiO ₂ , EtOAc-hexanes (1: 4, 1: 0)] to give methyl-2-amino-3-nitrobenzoate (535 mg) as a light yellow solid.

10B. 메틸 2,3-디아미노벤조에이트10B. Methyl 2,3-diaminobenzoate

EtOH(10 ml)중의 10% Pd/C (55 mg)와 메틸-2-아미노-3-니트로벤조에이트(530 mg)의 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하여 상기 촉매를 제거하고 여과물로부터 용매를 감압제거하여, 방치하는 경우 고화되는 황색/갈색 오일로서 메틸 2,3-디아미노벤조에이트(420 mg)를 수득하였다.A mixture of 10% Pd / C (55 mg) and methyl-2-amino-3-nitrobenzoate (530 mg) in EtOH (10 ml) was stirred for 16 h at room temperature under a hydrogen atmosphere. Filtration through celite removed the catalyst and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure to yield methyl 2,3-diaminobenzoate (420 mg) as a yellow / brown oil which solidified when left.

10C. 2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복실산 메틸 에스테르10C. 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-benzimidazole-4-carboxylic acid methyl ester

DMF(10 ml)중의 HOBt (415 mg, 3.1 mmol), 4-(2,6-디플루오로벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(690 mg, 2.6 mmol)(실시예 16D), 메틸 2,3-디아미노벤조에이트(415 mg, 2.6 mmol) 및 EDC (590 mg, 3.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 EtOAc와 식염수 사이에서 분배시키고 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 용매를 감압제거한 후 뜨거운 EtOH로부터 결정화시켰다다. 상기 아미드 중간체(480 mg)를 AcOH(10 ml)에 용해시키고 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 톨루엔(2 x 20 ml)과의 공비혼합 공정을 거쳐 엷은 황갈색 고체로서 2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복실산 메틸 에스테르(420 mg)를 수득하였다.HOBt (415 mg, 3.1 mmol), 4- (2,6-difluorobenzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (690 mg, 2.6 mmol) in DMF (10 ml) (Example 16D), A mixture of methyl 2,3-diaminobenzoate (415 mg, 2.6 mmol) and EDC (590 mg, 3.1 mmol) was stirred at rt for 16 h and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and brine and the organic layer was dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was depressurized and crystallized from hot EtOH. The amide intermediate (480 mg) was dissolved in AcOH (10 ml) and heated to reflux for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure from the reaction mixture and subjected to an azeotrope with toluene (2 x 20 ml) to give 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3 as a pale tan solid. -Yl] -1H-benzimidazole-4-carboxylic acid methyl ester (420 mg) was obtained.

(LC/MS: R_t 3.82, [M+H]⁺ 398)(LC / MS: R _t 3.82, [M + H] ⁺ 398)

실시예 11Example 11

2,6-디플루오로-N-[3-(4-히드록시메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드 및 아세트산 2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-일메틸 에스테르의 합성2,6-difluoro-N- [3- (4-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide and acetic acid 2- [4- Synthesis of (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-benzimidazol-4-ylmethyl ester

11A. 2-아미노-3-니트로벤조산11A. 2-Amino-3-nitrobenzoic acid

EtOH(50 ml)중의 메틸-2-(아세틸아미노)-3-니트로벤조에이트(2.6 g)의 용액을 진한 염산(10 ml)으로 처리하고 16시간 동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압제거하고 톨루엔(2 x 50 ml)과의 공비혼합 공정을 거쳐 밝은 황색 고체로서 2-아미노-3-니트로벤조산 (1.83 g)을 얻었다.A solution of methyl-2- (acetylamino) -3-nitrobenzoate (2.6 g) in EtOH (50 ml) was treated with concentrated hydrochloric acid (10 ml) and heated to reflux for 16 h. The reaction mixture was cooled, the solvent was evaporated under reduced pressure and subjected to azeotropic mixing with toluene (2 x 50 ml) to afford 2-amino-3-nitrobenzoic acid (1.83 g) as a light yellow solid.

11B. 2-아미노-3-니트로벤질 알콜11B. 2-amino-3-nitrobenzyl alcohol

무수 THF(50 ml)중의 2-아미노-3-니트로벤조산(1.82 g, 10.0 mmol) 용액에 수소화붕소나트륨(770 mg, 20.0 mmol)을 가하고 이어서 붕소 트리플루오르화 디에틸 에테르산(2.5 ml, 20 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기하에 2시간 동안 실온에서 교반하였다. MeOH를 가스 발생이 멈출때까지 조심스럽게 가하고 상기 혼합물로부터 용매를 감압 제거하였다. 잔사를 EtOAc와 식염수 사이에서 분배시키고 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 용매를 감압제거하여 황색 고체로서 2-아미노-3-니 트로벤질 알콜(1.42 g)을 얻었다.To a solution of 2-amino-3-nitrobenzoic acid (1.82 g, 10.0 mmol) in THF (50 ml) was added sodium borohydride (770 mg, 20.0 mmol) followed by boron trifluorinated diethyl ether acid (2.5 ml, 20 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a nitrogen atmosphere. MeOH was added carefully until gas evolution ceased and the solvent was removed under reduced pressure from the mixture. The residue was partitioned between EtOAc and brine and the organic layer was dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated under reduced pressure to afford 2-amino-3-nitrobenzyl alcohol (1.42 g) as a yellow solid.

11C. 2,3-디아미노벤질 알콜11C. 2,3-diaminobenzyl alcohol

EtOH(40 ml) 및 DMF(10 ml)중의 10% Pd/C(140 mg)와 2-아미노-3-니트로벤질 알콜(1.4 g)의 혼합물을 수소 대기하 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 셀라이트에 의한 여과로 제거하고, 여과물로부터 용매를 감압제거한 후 톨루엔(2 x 50 ml)과의 공비혼합 공정을 거쳐 어두운 갈색 고체로서 2,3-디아미노벤질 알콜(1.15 g)을 얻었다.A mixture of 10% Pd / C (140 mg) and 2-amino-3-nitrobenzyl alcohol (1.4 g) in EtOH (40 ml) and DMF (10 ml) was stirred for 18 h at room temperature under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure from the filtrate and then subjected to an azeotrope with toluene (2 x 50 ml) to give 2,3-diaminobenzyl alcohol (1.15 g) as dark brown solid. Got.

11D. 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(2-아미노-3-히드록시메틸-페닐)-아미드의 합성11D. Synthesis of 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (2-amino-3-hydroxymethyl-phenyl) -amide

DMF(20 ml)중의 HOBt (610 mg, 4.5 mmol), 4-(2,6-디플루오로벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(1.0 g, 3.7 mmol)(실시예 16D), 2,3-디아미노벤질알콜(560 mg, 4.1 mmol) 및 EDC (870 mg, 4.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 EtOAc와 식염수 사이에 분배시키고 유기층을 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래 피[SiO₂, EtOAc-헥산(1:1, 2:1)]로 정제하여 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(2-아미노-3-히드록시메틸-페닐)-아미드(860 mg)를 얻었다.HOBt (610 mg, 4.5 mmol), 4- (2,6-difluorobenzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (1.0 g, 3.7 mmol) in DMF (20 ml) (Example 16D), A mixture of 2,3-diaminobenzyl alcohol (560 mg, 4.1 mmol) and EDC (870 mg, 4.5 mmol) was stirred at rt for 18 h and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and brine, the organic layer was dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography [SiO ₂ , EtOAc-hexanes (1: 1, 2: 1)] to give 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3- Carboxylic acid (2-amino-3-hydroxymethyl-phenyl) -amide (860 mg) was obtained.

11E 2,6-디플루오로-N-[3-(4-히드록시메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드 및 아세트산 2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-일메틸 에스테르11E 2,6-Difluoro-N- [3- (4-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide and acetic acid 2- [4 -(2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-benzimidazol-4-ylmethyl ester

4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(2-아미노-3-히드록시메틸-페닐)-아미드(100 mg, 0.26 mmol)를 아세트산(10 ml)에 용해시킨 후 10분간 150℃(100W)로 CEM 디스커버 마이크로웨이브 합성기(CEM discover microwave synthesis)에서 가열하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 톨루엔(2 x 20 ml)과의 공비혼합 공정을 거쳤다. 상기 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[SiO₂, EtOAc-헥산(1:1, 2:1, 3:1)]로 정제하여 아이보리색 고체로서 2,6-디플루오로-N-[3-(4-히드록시메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(25 mg)(LC/MS: R_t 2.70, [M+H]⁺ 370)와, 아이보리색 고체로서 아세트산 2-[4-(2,6-디플 루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-일메틸에스테르(20 mg)(LC/MS: R_t 3.60, [M+H]⁺ 412)를 수득하였다.4- (2,6-Difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (2-amino-3-hydroxymethyl-phenyl) -amide (100 mg, 0.26 mmol) was diluted with acetic acid (10 ml). ), And heated in a CEM discover microwave synthesis at 150 ℃ (100W) for 10 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure from the reaction mixture and subjected to an azeotropic mixing process with toluene (2 × 20 ml). The residue was purified by flash column chromatography [SiO ₂ , EtOAc-hexanes (1: 1, 2: 1, 3: 1)] to give 2,6-difluoro-N- [3- (4 as an ivory solid. -Hydroxymethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide (25 mg) (LC / MS: R _t 2.70, [M + H] ⁺ 370) , Acetic acid 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-benzimidazol-4-ylmethylester (20 mg) ( LC / MS: R _t 3.60, [M + H] ⁺ 412).

실시예 12Example 12

2,6-디플루오로-N-[3-(4-모르폴린-4-일-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성Synthesis of 2,6-difluoro-N- [3- (4-morpholin-4-yl-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

12A. 2,6-디플루오로-N-[3-(4-포르밀-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드12A. 2,6-difluoro-N- [3- (4-formyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

CH₂Cl₂/MeOH(5:1, 12 ml)중의 MnO₂(500 mg) 및 2,6-디플루오로-N-[3-(4-히드록시메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(200 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 셀라이트에 의해 여과한 후 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[SiO₂, EtOAc-헥산(1:3, 1:2)]로 정제하여 크림색 고체로서 2,6-디플루오로-N-[3-(4-포르밀-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(30 mg)를 얻었다. MnO ₂ (500 mg) and 2,6-difluoro-N- [3- (4-hydroxymethyl-1H-benzimidazole-2- in CH ₂ Cl ₂ / MeOH (5: 1, 12 ml) The mixture of l) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide (200 mg, 0.54 mmol) was stirred at room temperature for 18 hours, filtered through celite and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography [SiO ₂ , EtOAc-hexanes (1: 3, 1: 2)] to give 2,6-difluoro-N- [3- (4-formyl-1H as a cream solid). -Benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide (30 mg) was obtained.

12B. 2,6-디플루오로-N-[3-(4-모르폴린-4-일-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드12B. 2,6-difluoro-N- [3- (4-morpholin-4-yl-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

CH₂Cl₂(5 ml) 및 THF(2 ml)중의 모르폴린(14 mg, 0.16 mmol) 및 2,6-디플루오로-N-[3-(4-포르밀-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(30 mg, 0.08 mmol)와의 용액에 3Å 분자사(molecular sieve)(1 g)를 가하고 이어서 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨(50 mg, 0.24 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 감압제거한 후 플래쉬 칼럼 크로마토그래피[SiO₂, EtOAc-헥산(1:1, 1:0), 그 다음 CH₂Cl₂-MeOH(95:5)]로 정제하여 크림색 고체로서 2,6-디플루오로-N-[3-(4-모르폴린-4-일-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(13 mg)를 얻었다. Morpholine (14 mg, 0.16 mmol) and 2,6-difluoro-N- [3- (4-formyl-1H-benzimidazole- in CH ₂ Cl ₂ (5 ml) and THF (2 ml) To a solution with 2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide (30 mg, 0.08 mmol) was added 3 mol molecular sieve (1 g) followed by sodium triacetoxyborohydride (50 g). mg, 0.24 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was filtered through celite and the solvent was evaporated under reduced pressure, followed by flash column chromatography [SiO ₂ , EtOAc-hexanes (1: 1, 1: 0), then CH ₂ Cl ₂ -MeOH (95: 5)]. Purified with 2,6-difluoro-N- [3- (4-morpholin-4-yl-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl as a cream solid ] -Benzamide (13 mg) was obtained.

(LC/MS: R_t 1.80, [M+H]⁺ 439)(LC / MS: R _t 1.80, [M + H] ⁺ 439)

실시예 13Example 13

2,6-디플루오로-N-[3-(N-메틸-피페라지닐-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성2,6-difluoro-N- [3- (N-methyl-piperazinyl-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide Synthesis of

상기 화합물은, 모르폴린 대신 N-메틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 12B와 같은 방법으로 제조하였다.The compound was prepared by the same method as Example 12B, except for using N-methylpiperazine instead of morpholine.

(LC/MS: R_t 1.93, [M+H]⁺ 452)(LC / MS: R _t 1.93, [M + H] ⁺ 452)

실시예 14Example 14

N-{3-[4-(tert-부틸아미노-메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-2,6-디플루오로-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- {3- [4- (tert-butylamino-methyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -2,6-difluoro-benzamide

상기 화합물은, 모르폴린 대신 tert-부틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 12B와 같은 방법으로 제조하였다.The compound was prepared in the same manner as in Example 12B, except that tert-butylamine was used instead of morpholine.

(LC/MS: R_t 2.04, [M+H]⁺ 425)(LC / MS: R _t 2.04, [M + H] ⁺ 425)

실시예 15 Example 15

N-[3-(4-디메틸아미노메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- [3- (4-dimethylaminomethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro-benzamide

상기 화합물은, 모르폴린 대신 EtOH중의 35% 디메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 12B와 같은 방법으로 제조하였다.The compound was prepared in the same manner as in Example 12B, except that 35% dimethylamine in EtOH was used instead of morpholine.

(LC/MS: R_t 1.85, [M+H]⁺ 397)(LC / MS: R _t 1.85, [M + H] ⁺ 397)

실시예 16Example 16

2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르의 합성Synthesis of 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester

16A. 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르16A. 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester

티오닐 클로라이드(2.90 ml, 39.8 mmol)를 EtOH(100 ml)중의 4-니트로-3-피라졸카복실산 (5.68 g, 36.2 mmol)의 혼합물에 실온하 천천히 가하고, 그 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 톨루엔과의 공비혼합물에 의하여 건조시켜 흰색 고체로서 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다(6.42 g, 96%).Thionyl chloride (2.90 ml, 39.8 mmol) was added slowly to a mixture of 4-nitro-3-pyrazolecarboxylic acid (5.68 g, 36.2 mmol) in EtOH (100 ml) at room temperature and the mixture was stirred for 48 hours. The solvent was removed from the mixture under reduced pressure and dried by an azeotrope with toluene to give 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester as a white solid (6.42 g, 96%).

(¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ14.4(s,1H), 9.0(s,1H), 4.4(q,2H), 1.3(t,3H))( ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ14.4 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.3 (t, 3H))

16B. 4-아미노-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르의 합성16B. Synthesis of 4-amino-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester

EtOH(150 ml)중의 10% Pd/C(650 mg) 및 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르(6.40 g, 34.6 mmol)의 혼합물을 수소 대기하 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고 용매를 감압제거한 후 톨루엔과 의 공비혼합 공정을 거쳐 핑크색 고체로서 4-아미노-1H-피라졸-3-카복실산-에틸 에스테르를 수득하였다(5.28 g, 98%).A mixture of 10% Pd / C (650 mg) and 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester (6.40 g, 34.6 mmol) in EtOH (150 ml) was stirred under hydrogen atmosphere for 20 hours. The mixture was filtered through a plug of celite and the solvent was distilled off under reduced pressure and subjected to azeotropic mixing with toluene to give 4-amino-1H-pyrazole-3-carboxylic acid-ethyl ester as a pink solid (5.28 g, 98 %).

(¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ12.7(s,1H), 7.1(s,1H), 4.8(s,2H), 4.3(q,2H), 1.3(t,3H))( ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ12.7 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H))

16C. 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르의 합성16C. Synthesis of 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester

DMF(100 ml)중의 HOBt (6.23 g, 46.1 mmol), 2,6-디플루오로벤조산(6.32 g, 40.0 mmol), 4-아미노-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르(5.96 g, 38.4 mmol) 및 EDC(8.83g, 46.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고, 물을 가한 후, 형성된 고체를 여과하여 모으고 자연 건조(air-dried)하여, 혼합물의 주요 구성 성분으로서 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르를 얻었다(15.3 g).HOBt (6.23 g, 46.1 mmol), 2,6-difluorobenzoic acid (6.32 g, 40.0 mmol) in DMF (100 ml), 4-amino-1 H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester (5.96 g, 38.4 mmol) and EDC (8.83 g, 46.1 mmol) were stirred at rt for 6 h. The solvent was distilled off from the mixture, water was added, the solid formed was collected by filtration and air-dried to form 4- (2,6-difluoro-benzoylamino)-as the main constituent of the mixture. 1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester was obtained (15.3 g).

(LC/MS: R_t 3.11, [M+H]⁺ 295.99)(LC / MS: R _t 3.11, [M + H] ⁺ 295.99)

16D. 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산의 합성16D. Synthesis of 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid

2M의 NaOH/MeOH(1:1, 250 ml) 수용액중의 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르(10.2 g) 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 제거하고, 물(300 ml)을 가하고 1M의 염산 수용액을 사용하여 상기 혼합물의 pH를 5로 맞추었다. 그 결과로 생긴 침전물을 여과에 의해 모으고 톨루엔과의 공비혼합물을 통해 건조시켜 핑크색 고체로서 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산을 수득하였다(5.70 g).A mixture of 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester (10.2 g) in 2M aqueous NaOH / MeOH (1: 1, 250 ml) solution was stirred at room temperature. Stir for hours. The volatiles were removed under reduced pressure, water (300 ml) was added and the pH of the mixture was adjusted to 5 using 1M aqueous hydrochloric acid solution. The resulting precipitate was collected by filtration and dried through an azeotrope with toluene to give 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid as a pink solid (5.70). g).

(LC/MS: R_t 2.33, [M+H]⁺ 267.96)(LC / MS: R _t 2.33, [M + H] ⁺ 267.96)

16E. 2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르의 합성16E. Synthesis of 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester

DMF(5 ml)중의 HOBt (305 mg, 2.25 mmol), 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노 )-1H-피라졸-3-카복실산(500 mg, 1.87 mmol), 메틸 3,4-디아미노벤조에이트(375 mg, 2.25 mmol) 및 EDC(430 mg, 2.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 잔사로부터 용매를 감압제거시킨 후, 최소량의 메탄올에 용해시키고 석유 에테르(petroleum ether)를 가하여, 여과에 의해 수집된 핑크색 고체로서 아미드 중간체를 얻었다(427 mg). HOBt (305 mg, 2.25 mmol), 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (500 mg, 1.87 mmol), methyl 3,4 in DMF (5 ml) A mixture of diaminobenzoate (375 mg, 2.25 mmol) and EDC (430 mg, 2.25 mmol) was stirred at rt for 12 h. After depressurizing the solvent from the residue, it was dissolved in a minimum amount of methanol and petroleum ether was added to give an amide intermediate (427 mg) as a pink solid collected by filtration.

(LC/MS: R_t 3.24, [M+H]⁺ 416.02)(LC / MS: R _t 3.24, [M + H] ⁺ 416.02)

빙아세트산(4 ml)중의 상기 아미드 혼합물을 마이크로웨이브(100W) 내에서 120℃로 10분 동안 가열시켰다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 석유 에테르(3 ml)와 메탄올(2 ml)을 첨가하여 침전물을 형성시키는데, 이 여과에 의해 수집된 침전물 2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르를 핑크색 고체로서 수득하였다(96 mg, 67%). The amide mixture in glacial acetic acid (4 ml) was heated to 120 ° C. for 10 minutes in microwave (100 W). The solvent was removed from the mixture under reduced pressure and petroleum ether (3 ml) and methanol (2 ml) were added to form a precipitate, which was collected by this filtration, 2- [4- (2,6-difluoro-benzoyl). Amino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester as a pink solid (96 mg, 67%).

(LC/MS: R_t 3.67, [M+H]⁺ 397.99)(LC / MS: R _t 3.67, [M + H] ⁺ 397.99)

실시예 17.Example 17.

2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산의 합성Synthesis of 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-benzimidazole-5-carboxylic acid

2M의 NaOH/MeOH(1:1, 4 ml) 수용액중의 2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르(12.0 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고, 물(5ml)을 가하고, 1M의 염산 수용액을 사용하여 상기 혼합물의 pH를 4로 맞추었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공하 건조시켜 미색의 고체로서 2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산을 수득하였다(6 mg, 52%).2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1 H-pyrazol-3-yl] -1 H-benzimidazole in 2 M aqueous NaOH / MeOH (1: 1, 4 ml) solution A mixture of 5-carboxylic acid methyl ester (12.0 mg, 0.03 mmol) was stirred at rt for 14 h. The solvent was removed from the mixture under reduced pressure, water (5 ml) was added, and the pH of the mixture was adjusted to 4 using 1M aqueous hydrochloric acid solution. The precipitate formed was collected by filtration and dried in vacuo to yield 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1 H-pyrazol-3-yl] -1 H-benzimidazole- as an off-white solid. 5-carboxylic acid was obtained (6 mg, 52%).

(LC/MS: R_t 2.88, [M+H]⁺ 383.97)(LC / MS: R _t 2.88, [M + H] ⁺ 383.97)

실시예 18Example 18

2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드의 합성Synthesis of 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-benzimidazole-5-carboxylic acid amide

DMF(1.5 ml)중의 HOBt (53 mg, 0.39 mmol), 2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(100 mg, 0.26 mmol) 및 EDC(75 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에 연속적으로 디이소프로필에틸아민(0.15 ml, 1.04 mmol)과 암모늄 클로라이드(28 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 용매를 감압제거하였다. 물을 가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 모아 톨루엔과의 공비혼합물을 통해 건조시켜 베이지색의 고체로서 2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 아미드를 수득하였다(49 mg, 49%). HOBt (53 mg, 0.39 mmol) in DMF (1.5 ml), 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-benzimidazole-5 To a mixture of carboxylic acid (100 mg, 0.26 mmol) and EDC (75 mg, 0.39 mmol) was added successively diisopropylethylamine (0.15 ml, 1.04 mmol) and ammonium chloride (28 mg, 0.52 mmol). The mixture was stirred at rt for 48 h and the solvent was depressurized. Water was added and the precipitate formed was collected by filtration and dried through an azeotrope with toluene to give 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3- as a beige solid. Il] -1H-benzimidazole-5-carboxylic acid amide was obtained (49 mg, 49%).

(LC/MS: R_t 2.54, [M+H]⁺ 382.99)(LC / MS: R _t 2.54, [M + H] ⁺ 382.99)

실시예 19.Example 19.

2,6-디플루오로-N-[3-(5-히드록시메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성Synthesis of 2,6-difluoro-N- [3- (5-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

DMF(15 ml)중의 HOBt (355 mg, 2.63 mmol), 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(584 mg, 2.19 mmol), (3,4-디아미노-페닐)-메탄올 (332mg, 2.40 mmol) 및 EDC(504 mg, 2.63 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 잔사를 EtOAc에 녹이고(taken up) 물과 식염수로 세척한 다음, 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 용매를 감압제거하여 갈색 고체로서 아미드 중간체를 얻었다(591 mg). HOBt (355 mg, 2.63 mmol), 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (584 mg, 2.19 mmol), (3,4 in DMF (15 ml) A mixture of -diamino-phenyl) -methanol (332 mg, 2.40 mmol) and EDC (504 mg, 2.63 mmol) was stirred at rt for 20 h. The solvent was removed from the mixture under reduced pressure, the residue was taken up in EtOAc, washed with water and brine, the organic layer was dried (MgSO ₄ ), and the solvent was removed under reduced pressure to obtain an amide intermediate as a brown solid (591 mg). .

(LC/MS: R_t 2.34, [M+H]⁺ 388.00)(LC / MS: R _t 2.34, [M + H] ⁺ 388.00)

빙AcOH(4 ml)중의 상기 아미드(575 mg)의 혼합물을 마이크로웨이브 내(80W)에서 90℃로 20분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물에 쏟아붇고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 상기 잔사를 MeOH(10 ml)에 녹이고 NaOMe(320 mg, 5.90 mmol) 존재 하 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고, EtOAc에 녹여 물과 식염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO₄), 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, EtOAc]로 정제하여 흰색 고체로서 2,6-디플루오로-N-[3-(5-히드록시메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드를 수득하였다(78 mg, 두 단계를 거쳐 10%).The mixture of amide (575 mg) in ice AcOH (4 ml) was heated to 90 ° C. for 20 min in microwave (80 W). The mixture was poured into water and the solid formed was collected by filtration. The residue was taken up in MeOH (10 ml) and stirred for 30 minutes in the presence of NaOMe (320 mg, 5.90 mmol). The solvent was removed from the mixture under reduced pressure, dissolved in EtOAc, washed with water and brine, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography [SiO ₂ , EtOAc] to give 2,6-difluoro-N- [3- (5-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H as a white solid. -Pyrazol-4-yl] -benzamide was obtained (78 mg, 10% in two steps).

(LC/MS: R_t 2.45, [M+H]⁺ 370.05)(LC / MS: R _t 2.45, [M + H] ⁺ 370.05)

실시예 20Example 20

N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2일)-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로-3-메톡시-벤즈아미 드의 합성Synthesis of N- [3- (1H-benzimidazol-2yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2-fluoro-3-methoxy-benzamide

DMF(1.5 ml)중의 HOBt (41 mg, 0.30 mmol), 2-플루오로-3-메톡시벤조산(47 mg, 0.28 mmol), 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민 (50 mg, 0.25 mmol) 및 EDC(58 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(30 ml)에 쏟아붇고, 그 결과로 생성된 고체를 여과에 의해 모은 후 MeOH/petrol로부터 재결정함으로써 정제하여, 회색 고체로서 N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2일)-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로-3-메톡시-벤즈아미드를 수득하였다(7 mg, 8%) HOBt (41 mg, 0.30 mmol), 2-fluoro-3-methoxybenzoic acid (47 mg, 0.28 mmol), 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyra in DMF (1.5 ml) A mixture of zol-4-ylamine (50 mg, 0.25 mmol) and EDC (58 mg, 0.30 mmol) was stirred at rt for 20 h. The reaction mixture was poured into water (30 ml) and the resulting solid was collected by filtration and purified by recrystallization from MeOH / petrol to give N- [3- (1H-benzimidazole-2 as a gray solid. Il) -1H-pyrazol-4-yl] -2-fluoro-3-methoxy-benzamide (7 mg, 8%)

(LC/MS: R_t 3.63, [M+H]⁺ 352.00)(LC / MS: R _t 3.63, [M + H] ⁺ 352.00)

실시예 21Example 21

2,6-디플루오로-N-{3-[5-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드의 합성2,6-difluoro-N- {3- [5- (4-methyl-piperazin-1-carbonyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} Synthesis of Benzamide

DMF(5 ml)중의 HOBt (73.0 mg, 0.54 mmol), 2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 (115 mg, 0.30 mmol), 1-메틸-피페라진(50.0 ㎕, 0.45 mmol) 및 EDC (104 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 잔사로부터 용매를 감압제거하고 EtOAc에 녹여 물과 식염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO₄), 다시 용매를 감압제거하여 연한 황색 고체로서 2,6-디플루오로-N-{3-[5-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드를 얻었다(37 mg, 26%).HOBt (73.0 mg, 0.54 mmol), 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-benzimidazole-5 in DMF (5 ml) A mixture of carboxylic acid (115 mg, 0.30 mmol), 1-methyl-piperazine (50.0 μl, 0.45 mmol) and EDC (104 mg, 0.54 mmol) was stirred at rt for 14 h. The solvent was distilled off from the residue, dissolved in EtOAc, washed with water and brine, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 2,6-difluoro-N- {3- [as a pale yellow solid. 5- (4-Methyl-piperazine-1-carbonyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -benzamide was obtained (37 mg, 26%).

(LC/MS: R_t 1.78, [M+H]⁺ 466.09)(LC / MS: R _t 1.78, [M + H] ⁺ 466.09)

실시예 22Example 22

2,6-디플루오로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성Synthesis of 2,6-difluoro-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

22A. 2,6-디플루오로-N-[3-(5-포르밀-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성22A. Synthesis of 2,6-difluoro-N- [3- (5-formyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

CH₂Cl₂/MeOH(10:1, 110 ml)중의 MnO₂(5.00 g, 57.5 mmol) 및 2,6-디플루오로-N-[3-(5-히드록시메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(800 mg, 2.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고 MeOH로 세척하고, 여과물로부터 용매를 감압제거하여 황색 고체로서 2,6-디플루오로-N-[3-(5-포르밀-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드를 얻었다(380 mg, 48%).MnO ₂ (5.00 g, 57.5 mmol) and 2,6-difluoro-N- [3- (5-hydroxymethyl-1H-benzimidazole in CH ₂ Cl ₂ / MeOH (10: 1, 110 ml) A mixture of 2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide (800 mg, 2.17 mmol) was stirred at room temperature for 5 days. The mixture was filtered through a plug of celite and washed with MeOH and the solvent was distilled off under reduced pressure from the filtrate to give 2,6-difluoro-N- [3- (5-formyl-1H-benzimine as a yellow solid. Dazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide was obtained (380 mg, 48%).

(LC/MS: R_t 3.41, [M+H]⁺ 368.04)(LC / MS: R _t 3.41, [M + H] ⁺ 368.04)

22B. 2,6-디플루오로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성22B. Synthesis of 2,6-difluoro-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

실온에서 교반중인, 무수 THF(5 ml)중의 2,6-디플루오로-N-[3-(5-포르밀-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(75.0 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 연속적으로 3Å 분자사, 모르폴린(35 ㎕, 0.40 mmol) 및 트리아세톡시 소듐보로하이드라이드(127 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 교반하고 MeOH(3 ml)를 가한 후, 혼합물로부터 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 EtOAc에 녹여 물과 식염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO₄), 용매를 감압제거한 후 분취용 LC/MS를 통해 정제하여, 흰색 고체로서 2,6-디플루오로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드를 수득하였다(9 mg, 10%). 2,6-difluoro-N- [3- (5-formyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl in dry THF (5 ml), stirring at room temperature To the mixture of] -benzamide (75.0 mg, 0.20 mmol) was added successively 3 μg molecular yarn, morpholine (35 μL, 0.40 mmol) and triacetoxy sodium borohydride (127 mg, 0.60 mmol). The mixture was stirred for 4 hours, MeOH (3 ml) was added, and then the solvent was removed from the mixture under reduced pressure. The residue was dissolved in EtOAc, washed with water and brine, dried (MgSO ₄ ), the solvent was distilled off under reduced pressure and purified through preparative LC / MS to give 2,6-difluoro-N- [as a white solid. 3- (5-Morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide was obtained (9 mg, 10%).

(LC/MS: R_t 1.90, [M+H]⁺ 439.09)(LC / MS: R _t 1.90, [M + H] ⁺ 439.09)

실시예 23Example 23

2,6-디플루오로-N-{3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드의 합성2,6-difluoro-N- {3- [5- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} Synthesis of Benzamide

상기 화합물을 실시예 22B와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 아민 단편으로서 1-메틸 피페라진(44.0 ㎕, 0.40 mmol)을 사용하여 황색 고체로서 2,6-디플루오로-N-{3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드를 수득하였다(4 mg, 5%).The compound was prepared in a similar manner to Example 22B. However, 2,6-difluoro-N- {3- [5- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl as yellow solid using 1-methyl piperazine (44.0 μl, 0.40 mmol) as amine fragment. ) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -benzamide was obtained (4 mg, 5%).

(LC/MS: R_t 1.66, [M+H]⁺ 452.11)(LC / MS: R _t 1.66, [M + H] ⁺ 452.11)

실시예 24Example 24

N-{3-[5-(tert-부틸아미노-메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-2,6-디플루오로-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- {3- [5- (tert-butylamino-methyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -2,6-difluoro-benzamide

상기 화합물을 실시예 22B와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 상기 아민 단편으로서 tert-부틸아민(42 ㎕, 0.40 mmol)을 사용하여 흰색 고체로서 N-{3-[5-(tert-부틸아미노-메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-2,6-디플루오로-벤즈아미드를 수득하였다(5 mg, 6%). The compound was prepared in a similar manner to Example 22B. However, using tert-butylamine (42 μl, 0.40 mmol) as the amine fragment, N- {3- [5- (tert-butylamino-methyl) -1H-benzimidazol-2-yl]-as a white solid. 1H-pyrazol-4-yl} -2,6-difluoro-benzamide was obtained (5 mg, 6%).

(LC/MS: R_t 2.00, [M+H]⁺ 425.11)(LC / MS: R _t 2.00, [M + H] ⁺ 425.11)

실시예 25Example 25

N-[3-(5-디메틸아미노메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- [3- (5-dimethylaminomethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro-benzamide

상기 화합물을 실시예 22B와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나, 2,6-디프루오로-N-[3-(5-포르밀-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드 (57.4 mg, 0.16 mmol), 건조 THF(dry THF)(5 ml), 3Å 분자사, 디메틸아민(EtOH중 35%)(55 ㎕, 0.31 mmol) 및 트리아세톡시 소듐 보로하이드라이드(100 mg, 0.47 mmol)를 사용하여 황색 고체로서 N-[3-(5-디메틸아미노메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드를 수득하였다(11 mg, 18%).The compound was prepared in a similar manner to Example 22B. However, 2,6-difluoro-N- [3- (5-formyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide (57.4 mg, 0.16 mmol ), Dry THF (5 ml), 3 ° molecular sand, dimethylamine (35% in EtOH) (55 μl, 0.31 mmol) and triacetoxy sodium borohydride (100 mg, 0.47 mmol) N- [3- (5-dimethylaminomethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro-benzamide was obtained as a yellow solid ( 11 mg, 18%).

(LC/MS: R_t 2.85, [M+H]⁺ 397.17)(LC / MS: R _t 2.85, [M + H] ⁺ 397.17)

실시예 26Example 26

N-[3-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- [3- (5-chloro-lH-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro-benzamide

DMF(5 ml)중의 HOBt(30 mg, 0.22 mmol), 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(50 mg, 0.18 mmol), 4-클로로페닐렌디아민(30 mg, 0.21 mmol) 및 EDC(45 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응물로부터 용매를 감압제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, EtOAc/헥산(1:1)]로 정제하여 아미드 중간체를 얻었다. AcOH(2 ml)중의 상기 아미드의 혼합물을 마이크로웨이브내(50W)에서 140℃로 15분 동안 가열하고 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, EtOAc/petrol(1:1)]로 정제하여 엷은 황갈색 고체로서 N-[3-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디프루오로-벤즈아미드를 수득하였다(20 mg).HOBt (30 mg, 0.22 mmol), 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (50 mg, 0.18 mmol), 4-chlorophenyl in DMF (5 ml) A mixture of rendiamine (30 mg, 0.21 mmol) and EDC (45 mg, 0.22 mmol) was stirred at rt for 18 h. The solvent was distilled off under reduced pressure from the reaction and the residue was purified by column chromatography [SiO ₂ , EtOAc / hexanes (1: 1)] to obtain an amide intermediate. The mixture of amides in AcOH (2 ml) was heated to 140 ° C. for 15 minutes in microwave (50 W) and the solvent was depressurized. The residue was purified by column chromatography [SiO ₂ , EtOAc / petrol (1: 1)] to give N- [3- (5-chloro-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyra as a pale tan solid. Zol-4-yl] -2,6-difluoro-benzamide was obtained (20 mg).

(LC/MS: R_t 4.16, [M+H]⁺ 374)(LC / MS: R _t 4.16, [M + H] ⁺ 374)

실시예 27Example 27

2,6-디플루오로-N-[3-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성Synthesis of 2,6-difluoro-N- [3- (5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

상기 화합물을 실시예 26와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 아민 단편으로서 4-메톡시페닐렌디아민(28 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 연한 갈색 고체로서 2,6-디플루오로-N-[3-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미 드를 수득하였다(25 mg).The compound was prepared in a similar manner to Example 26. However, 2,6-difluoro-N- [3- (5-methoxy-1H-benzimidazole- as light brown solid using 4-methoxyphenylenediamine (28 mg, 0.21 mmol) as amine fragment. 2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide was obtained (25 mg).

(LC/MS: R_t 3.26, [M+H]⁺ 370)(LC / MS: R _t 3.26, [M + H] ⁺ 370)

실시예 28Example 28

2,6-디플루오로-N-[3-(5-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성Synthesis of 2,6-difluoro-N- [3- (5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

상기 화합물을 실시예 26과 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 아민 단편으로서 4-니트로페닐렌디아민(32 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 2,6-디플루오로-N-[3-(5-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드를 수득하였다(18 mg).The compound was prepared in a similar manner to Example 26. However, 2,6-difluoro-N- [3- (5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl) -1H using 4-nitrophenylenediamine (32 mg, 0.21 mmol) as the amine fragment. -Pyrazol-4-yl] -benzamide was obtained (18 mg).

(LC/MS: R_t 3.84, [M+H]⁺ 385)(LC / MS: R _t 3.84, [M + H] ⁺ 385)

실시예 29Example 29

2,6-디플루오로-N-[3-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성Synthesis of 2,6-difluoro-N- [3- (1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

상기 화합물을 실시예 26과 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 아민 단편으로서 3,4-디아미노피리딘(22 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 갈색 고체로서 2,6-디플루오로-N-[3-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드를 합성하였다(13 mg). The compound was prepared in a similar manner to Example 26. However, 2,6-difluoro-N- [3- (1H-imidazo [4,5-c] pyridine as brown solid using 3,4-diaminopyridine (22 mg, 0.21 mmol) as amine fragment. -2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide (13 mg).

(LC/MS: R_t 4.16, [M+H]⁺ 341)(LC / MS: R _t 4.16, [M + H] ⁺ 341)

실시예 30Example 30

2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복실산의 합성Synthesis of 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-benzimidazole-4-carboxylic acid

THT/물(1:1, 10 ml)중의 2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복실산 메틸 에스테르(220 mg, 0.55 mmol)의 용액을 리튬 히드록사이드 하이드레이트(70 mg, 1.66 mmol)로 처리하고 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 휘발성 물질을 감압제거하고 그 혼합물을 2M의 염산 수용액을 가하여 pH 5로 산성화시키고, 형성된 고체를 여과하여 수집한 후 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 갈색 고체로서 2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복실산을 얻었다(165 mg). 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-benzimidazole-4-carboxylic acid methyl in THT / water (1: 1, 10 ml) A solution of ester (220 mg, 0.55 mmol) was treated with lithium hydroxide hydrate (70 mg, 1.66 mmol) and the mixture was stirred at rt for 18 h. The volatiles were removed under reduced pressure and the mixture was acidified to pH 5 by addition of 2M aqueous hydrochloric acid, the solid formed was collected by filtration, washed with water and dried under vacuum to yield 2- [4- (2,6-) as a brown solid. Difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-benzimidazole-4-carboxylic acid was obtained (165 mg).

(LC/MS: R_t 3.28, [M+H]⁺ 384)(LC / MS: R _t 3.28, [M + H] ⁺ 384)

실시예 31Example 31

2,6-디플루오로-N-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드의 합성2,6-difluoro-N- {3- [4- (4-methyl-piperazin-1-carbonyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} Synthesis of Benzamide

DMF(5 ml)중의 HOBt(22 mg, 0.15 mmol), 2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복실산(50 mg, 0.13 mmol), N-메틸피페라진(20 ㎕, 0.18 mmol) 및 EDC(30 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH(95:5, 90:10)]로 정제하여 2,6-디플루오로-N-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드를 크림색 고체로서 수득하였다(14 mg).HOBt (22 mg, 0.15 mmol) in DMF (5 ml), 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1 H-pyrazol-3-yl] -1 H-benzimidazole-4 A mixture of carboxylic acid (50 mg, 0.13 mmol), N-methylpiperazine (20 μl, 0.18 mmol) and EDC (30 mg, 0.15 mmol) was stirred at rt for 18 h. The solvent was evaporated from the mixture under reduced pressure, and the residue was purified by flash column chromatography [SiO ₂ , CH ₂ Cl ₂ / MeOH (95: 5, 90:10)] to give 2,6-difluoro-N- {3-. [4- (4-Methyl-piperazin-1-carbonyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -benzamide was obtained as a cream solid (14 mg). .

(LC/MS: R_t 2.21, [M+H]⁺ 466)(LC / MS: R _t 2.21, [M + H] ⁺ 466)

실시예 32Example 32

N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -benzamide

32A. 2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르의 합성32A. Synthesis of 2- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -benzoic acid methyl ester

THF(15 ml)중의 트리페닐포스핀(0.79 g, 3.0 mmol)의 혼합물에 연속적으로 디이소프로필아조디카복실레이트(0.61 g, 3.0 mmol)를 가하고 메틸 살리실레이트 (0.46 g, 3.0 mmol)를 가한 후, 그 결과로 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘(0.35 g 3.0 mmol)을 적가하고 남은 상기 반응 혼합물을 실온에서 추가로 5시간 동안 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, EtOAc/MeOH(3:1, 1:1)]로 정제하여 2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 맑은 노란색 오일로서 얻었다(446 mg, 60 %).To a mixture of triphenylphosphine (0.79 g, 3.0 mmol) in THF (15 ml) was added successively diisopropylazodicarboxylate (0.61 g, 3.0 mmol) and methyl salicylate (0.46 g, 3.0 mmol). After addition, the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then 1- (2-hydroxyethyl) -pyrrolidine (0.35 g 3.0 mmol) was added dropwise and the remaining reaction mixture was further stirred at room temperature for an additional 5 hours. The solvent was removed from the reaction mixture under reduced pressure and purified by flash column chromatography [SiO ₂ , EtOAc / MeOH (3: 1, 1: 1)] to give 2- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-. Benzoic acid methyl ester was obtained as a clear yellow oil (446 mg, 60%).

(LC/MS: R_t 1.58, [M+H]⁺ 250.05)(LC / MS: R _t 1.58, [M + H] ⁺ 250.05)

32B. N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈아미드의 합성32B. Synthesis of N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -benzamide

2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르(125 mg, 0.50 mmol) 및 리튬 히드록사이드(21 mg, 0.50 mmol)을 THF/H₂O(1:1, 2ml)에 녹이고 그 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 톨루엔(3 x 5 ml)과의 공비혼합 공정을 거쳐 흰색 고체를 얻은 다음, 그 고체를 물(1 ml)에 녹이고 2M의 염산 수용액(1 ml)으로 산성화시켰다. 그 결과 생긴 용액으로부터 용매를 감압제거하고 톨루엔(3 x 5 ml)과의 공비혼합 공정을 거쳐 연한 황색 겔(gel)을 얻은 다음, 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(100 mg, 0.50 mmol), EDC(116 mg, 0.60 mmol) 및 HOBt(81 mg, 0.60 mmol)과 결합시켜 실온에서 DMF(3 ml)내에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH(95:5, 87.5:12.5), 그 다음 120 DMAW]로 정제하여 N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-피 롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈아미드를 연한 핑크색 고체로서 얻었다(63 mg, 30%). 2- (2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -benzoic acid methyl ester (125 mg, 0.50 mmol) and lithium hydroxide (21 mg, 0.50 mmol) were added THF / H ₂ O (1: 1, 2 ml) and the mixture was stirred at rt for 20 h. The solvent was distilled off under reduced pressure from the reaction mixture and subjected to an azeotrope with toluene (3 x 5 ml) to obtain a white solid, which was dissolved in water (1 ml) and acidified with 2M aqueous hydrochloric acid solution (1 ml). . The solvent was removed from the resulting solution under reduced pressure and subjected to an azeotrope with toluene (3 x 5 ml) to give a pale yellow gel. 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H- Combined with pyrazol-4-ylamine (100 mg, 0.50 mmol), EDC (116 mg, 0.60 mmol) and HOBt (81 mg, 0.60 mmol) and stirred for 20 hours in DMF (3 ml) at room temperature. The solvent was evaporated from the reaction mixture under reduced pressure and purified by flash column chromatography [SiO ₂ , CH ₂ Cl ₂ / MeOH (95: 5, 87.5: 12.5), then 120 DMAW] to obtain N- [3- (1H-benz). Imidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -benzamide as a pale pink solid (63 mg, 30%) .

(LC/MS: R_t 2.08, [M+H]⁺ 417.11)(LC / MS: R _t 2.08, [M + H] ⁺ 417.11)

실시예 33Example 33

N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-메톡시-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -3-methoxy-benzamide

3-메톡시벤조산(84 mg, 0.55 mmol), 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민 (100 mg, 0.50 mmol), EDC(116 mg, 0.60 mmol) 및 HOBt(81 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 DMSO(3 ml)중에서 실온하 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(30 ml)에 쏟아 붇고, 생성된 고체를 여과하여 모은 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, (디클로로메탄 120 ml, 메탄올 15, 아세트산 3 ml, 물 2 ml(DMAW 120)]로 정제하여 N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-메톡시-벤즈아미드를 연한 핑크-회색 고체로서 수득하였다(21 mg, 13%).3-methoxybenzoic acid (84 mg, 0.55 mmol), 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine (100 mg, 0.50 mmol), EDC (116 mg, 0.60 mmol) and HOBt (81 mg, 0.60 mmol) were stirred in DMSO (3 ml) for 20 hours at room temperature. The reaction mixture was poured into water (30 ml), the resulting solids were collected by filtration and flash column chromatography [SiO ₂ , (120 ml of dichloromethane, 15 ml of methanol, 3 ml of acetic acid, 2 ml of water (DMAW 120))] Purification with N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -3-methoxy-benzamide as a pale pink-grey solid (21 mg, 13%).

(LC/MS: R_t 3.81, [M+H]⁺ 334.03)(LC / MS: R _t 3.81, [M + H] ⁺ 334.03)

실시예 34Example 34

퀴놀린-8-카복실산[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아미드의 합성Synthesis of Quinoline-8-carboxylic Acid [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -amide

퀴놀린-8-카복실산(104 mg, 0.60 mmol), 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(100 mg, 0.50 mmol), EDC(116 mg, 0.60 mmol) 및 HOBt(81 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 DMF(1.5 ml)중에서 실온하 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 분취용 LC/MS로 정제하여 갈색 고체로서 퀴놀린-8-카복실산[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아미드를 수득하였다(11 mg, 6%).Quinoline-8-carboxylic acid (104 mg, 0.60 mmol), 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine (100 mg, 0.50 mmol), EDC (116 mg, 0.60 mmol) and HOBt (81 mg, 0.60 mmol) were stirred in DMF (1.5 ml) at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was purified by preparative LC / MS to give quinolin-8-carboxylic acid [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -amide as a brown solid ( 11 mg, 6%).

(LC/MS: R_t 3.85, [M+H]⁺ 355.11)(LC / MS: R _t 3.85, [M + H] ⁺ 355.11)

실시예 35-67Example 35-67

실시예 34에서 기술한 공정에 따라서, 단 퀴놀린-8-카복실산 대신 적당한 카복실산를 사용하여, 이하의 화합물들을 제조하였다.According to the process described in Example 34, the following compounds were prepared using suitable carboxylic acid instead of quinoline-8-carboxylic acid.

실시예 68-70Example 68-70

실시예 21 및 22에서 기술한 방법에 따라서 이하의 화합물들을 제조하였다.The following compounds were prepared according to the method described in Examples 21 and 22.

실시예 71-75Example 71-75

일반 공정 AGeneral process A

DMF(3 ml)중의 HOBt(0.081 g, 0.60 mmol), 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(0.134 g, 0.50 mmol), 벤젠-1,2-디아민 (0.60 mmol) 및 EDC (0.116 g, 0.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(50 ml)와 중탄산나트륨 포화 수용액(50 ml) 사이에 분배시켰다. 상기 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO₄) 용매를 감압제거하여 아미드 중간체를 얻었다. 아세트산(6 ml)을 조(crude) 아미드에 가하고 그 혼합물을 마이크로웨이브내(120W)에서 110℃로 10분 동안 가열하고 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 분취용 LC/MS로 정제하여 목적하는 산물을 얻었다.HOBt (0.081 g, 0.60 mmol), 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (0.134 g, 0.50 mmol), benzene-1, in DMF (3 ml) A mixture of 2-diamine (0.60 mmol) and EDC (0.116 g, 0.60 mmol) was stirred at rt for 18 h. The solvent was evaporated from the reaction mixture and the residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 ml). The organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure to obtain an amide intermediate. Acetic acid (6 ml) was added to the crude amide and the mixture was heated to 110 ° C. for 10 min in microwave (120 W) and the solvent was depressurized. The residue was purified by preparative LC / MS to give the desired product.

이하의 화합물들은 일반 공정 A를 사용하여 제조하였다:The following compounds were prepared using general process A:

실시예 76Example 76

2,6-디플루오로-N-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드의 합성2,6-difluoro-N- {3- [5- (1-methyl-piperidin-4-yloxy) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl } -Synthesis of Benzamide

3,4-디니트로플루오로벤젠(1.86 g 10 mmol) 및 4-히드록시-1-메틸피페리딘(1.38 g, 12 mmol)을 THF(20 ml)에 녹이고, 수소화나트륨(미네랄 오일중 60% 분산, 0.40 g, 10 mmol)을 여러 작은 부분(several small portion)으로 나누어 가하는 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 용매를 감압제거하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고 건조한(MgSO₄)후 용매를 감압제거하였다. 그 결과 생성된 잔사에 5% MeOH/DCM 용출액으로 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 황색 고체를 얻었다(1.76 g, 2:1 비율로 목적하는 4-(3,4-디니트로-페녹시)-1-메틸-피페리딘 및 부산물, 4-(4-플루오로-2-니트로-페녹시)-1-메틸-피페리딘).Dissolve 3,4-dinitrofluorobenzene (1.86 g 10 mmol) and 4-hydroxy-1-methylpiperidine (1.38 g, 12 mmol) in THF (20 ml) and sodium hydride (60% in mineral oil) Dispersion, 0.40 g, 10 mmol) was added into several small portions and stirred at room temperature while adding. The reaction mixture was stirred for 1 hour and then the solvent was removed under reduced pressure and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was removed under reduced pressure. The resultant residue was subjected to column chromatography with 5% MeOH / DCM eluent to give a yellow solid (1.76 g, 2: 1 ratio of desired 4- (3,4-dinitro-phenoxy) -1- Methyl-piperidine and by-products, 4- (4-fluoro-2-nitro-phenoxy) -1-methyl-piperidine).

수득한 생성물들의 혼합물의 샘플(0.562 g)을 질소 대기하 DMF(10 ml)에 녹였다. 상기 반응 혼합물을 수소 대기하 40시간 동안 진탕한 후, 상기 고체를 여과하여 제거하고 여과물로부터 용매를 감압제거하여 검은색 오일을 얻었다(목적하는 4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 감소된 부산물, 5-플루오로-2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐아민의 1:1 혼합물).A sample of the mixture of products obtained (0.562 g) was taken up in DMF (10 ml) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was shaken for 40 hours under a hydrogen atmosphere, and then the solid was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure to give a black oil (target 4- (1-methyl-piperidine-4- 1: 1 mixture of yloxy) -benzene-1,2-diamine and reduced byproduct, 5-fluoro-2- (1-methyl-piperidin-4-yloxy) -phenylamine).

상기 검은색 오일의 샘플(0.221 g)을 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(0.134 g, 0.50 mmol), EDC(0.116 g, 0.60 mmol), HOBt (0.081 g, 0.60 mmol) 및 DMF (3 ml)과 혼합시키고, 그 결과로 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 절반에 대해 워크업 조건을 수행한 후 용매를 감압제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(50 ml)와 중탄산나트륨 포화 수용액(50 ml) 사이에 분배시켰다. 상기 유기층을 식염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하여 아미드 중간체를 얻었다. 아세트산 (6 ml)을 조 아미드에 가하고 상기 혼합물을 3.5시간 동안 가열환류한 후 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 분취용 LC/MS로 정제하여 포르메이트 염 2,6-디플루오로-N-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드를 갈색 고체로서 얻었다(0.035 g).A sample of the black oil (0.221 g) was added 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (0.134 g, 0.50 mmol), EDC (0.116 g, 0.60 mmol) , HOBt (0.081 g, 0.60 mmol) and DMF (3 ml) were mixed and the resulting reaction mixture was stirred at rt for 18 h. After working up conditions for half of the reaction mixture, the solvent was depressurized and the residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 ml). The organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure to obtain an amide intermediate. Acetic acid (6 ml) was added to the crude amide and the mixture was heated to reflux for 3.5 hours before the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by preparative LC / MS to formmate salt 2,6-difluoro-N- {3- [5- (1-methyl-piperidin-4-yloxy) -1H-benzimidazole 2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -benzamide was obtained as a brown solid (0.035 g).

(LC/MS: R_t 1.82, [M+H]⁺ 453.30)(LC / MS: R _t 1.82, [M + H] ⁺ 453.30)

실시예 77Example 77

N-[3-(4-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- [3- (4-chloro-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro-benzamide

77A. 3-클로로-벤젠-1,2-디아민의 합성77A. Synthesis of 3-chloro-benzene-1,2-diamine

3-클로로-2-니트로-아닐린(0.345 g, 2 mmol)을 이소-프로판올(10 ml) 및 물(2 ml)에 용해시켰다. 촉매인 아세트산(0.1 ml)을 가한 후 질소류(flow of nitrogen)하에 레이니 니켈(Raney nickel)을 첨가하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물을 수소 대기하 5시간 동안 진탕하고, 질소 대기하에 여과함으로써 촉매를 제거하였다. 여과물로부터 용매를 감압제거하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨 후, 유기층으로부터 용매를 감압제거하여 3-클로로-벤젠-1,2-디아민을 갈색 오일로서 수득하였다(0.190 g, 67%). 3-chloro-2-nitro-aniline (0.345 g, 2 mmol) was dissolved in iso-propanol (10 ml) and water (2 ml). Acetic acid (0.1 ml) was added, and Raney nickel was added under a flow of nitrogen. The reaction mixture was then shaken for 5 hours under a hydrogen atmosphere and the catalyst was removed by filtration under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off from the filtrate and partitioned between ethyl acetate and water, and then the solvent was distilled off from the organic layer to give 3-chloro-benzene-1,2-diamine as a brown oil (0.190 g, 67%).

(LC/MS: R_t 1.84, [M+H]⁺ 143.07)(LC / MS: R _t 1.84, [M + H] ⁺ 143.07)

77B. N-[3-(4-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드의 합성77B. Synthesis of N- [3- (4-chloro-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro-benzamide

DMF(3 ml)중의 HOBt(0.081 g, 0.60 mmol), 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(0.134g 0.50 mmol), 3-클로로-벤젠-1,2-디아민(0.085g 0.60 mmol) 및 EDC(0.116g 0.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(50 ml)와 중탄산나트륨 포화 수용액 (50 ml) 사이에 분배시켰다. 상기 유기층을 식염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하여 아미드 중간체를 얻었다. 아세트산 (5 ml)을 조 아미드에 가하고 상기 혼합물을 3시간 동안 가열환류한 후 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 분취용 LC/MS로 정제하여 N-[3-(4-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드를 갈색 고체로서 얻었다(0.052 g, 28%).HOBt (0.081 g, 0.60 mmol), 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (0.134 g 0.50 mmol), 3-chloro-benzene in DMF (3 ml) A mixture of -1,2-diamine (0.085 g 0.60 mmol) and EDC (0.116 g 0.60 mmol) was stirred at rt for 18 h. The solvent was evaporated from the reaction mixture and the residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 ml). The organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure to obtain an amide intermediate. Acetic acid (5 ml) was added to the crude amide and the mixture was heated to reflux for 3 hours, after which the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by preparative LC / MS to give N- [3- (4-chloro-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro- Benzamide was obtained as a brown solid (0.052 g, 28%).

(LC/MS: R_t 3.18, [M+H]⁺ 374.09)(LC / MS: R _t 3.18, [M + H] ⁺ 374.09)

실시예 78-81Example 78-81

일반 공정 BGeneral process B

DMF(1.2 ml)중의 HOAt(1.2 eq.), 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(100 mg, 0.37 mmol), 적절한 디아민(1.2 eq.) 및 EDC(1.2 eq.)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응은, 물에 부어 EtOAc(x 2)로 추출함으로써 워크 업(work up)되어졌다. 상기 혼합 유기층을 물로, 다시 식염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 그 생성물을 여과하고 증발시켜 건조한 상태로 만들고 고체로서 아미드 중간체를 남겼다. AcOH(2 ml)중의 이 아미드 혼합물을 반응이 완결될 때까지 마이크로웨이브(50w)내에서 110℃로 가열하였다. 상기 현탁액으로부터 용매를 감압제거하고 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다.HOAt (1.2 eq.), 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (100 mg, 0.37 mmol) in DMF (1.2 ml), appropriate diamine (1.2 eq. ) And EDC (1.2 eq.) Were stirred at RT for 16 h. The reaction was worked up by pouring into water and extracting with EtOAc (x 2). The mixed organic layer was washed with water, brine again and dried over MgSO ₄ . The product was filtered and evaporated to dryness, leaving the amide intermediate as a solid. This amide mixture in AcOH (2 ml) was heated to 110 ° C. in microwave (50 w) until the reaction was complete. The solvent was distilled off from the suspension and the residue was purified by preparative HPLC.

이하의 화합물들은 일반 공정 B를 사용하여 제조하였다:The following compounds were prepared using general process B:

실시예 82-86Example 82-86

일반 공정 CGeneral process C

DMF(4 ml)중의 HOBt(1.2 eq.), 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(150 mg, 0.56 mmol), 적절한 디아민(1.1 eq.) 및 EDC(1.2 eq.)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 EtOAc와 NaHCO₃포화 수용액 사이에 분배시키고 유기층을 물로 세척하고 건조시킨 후(MgSO₄) 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 AcOH(4 ml)에 녹이고 마이크로웨이브(100w)내에서 120℃로 10분 동안 가열하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 분취용 HPLC로 정제하였다.HOBt (1.2 eq.), 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (150 mg, 0.56 mmol) in DMF (4 ml), appropriate diamine (1.1 eq. ) And EDC (1.2 eq.) Were stirred at room temperature for 16 hours and then the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and saturated aqueous NaHCO ₃ solution, the organic layer was washed with water and dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was taken up in AcOH (4 ml) and heated in microwave (100w) to 120 ° C. for 10 minutes. The solvent was removed from the mixture under reduced pressure and purified by preparative HPLC.

이하의 화합물들은 일반 공정 C를 사용하여 제조하였다:The following compounds were prepared using general process C:

실시예 87Example 87

1-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-tert-부틸-우레아의 합성Synthesis of 1- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -3-tert-butyl-urea

DMF(5 ml)중의 tert-부틸 이소시아네이트 (60 ㎕, 0.60 mmol), 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(100 mg, 0.50 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 분취용 LC/MS로 정제한 후 증발시켜 흰색 고체로서 표제 화합물 52 mg을 수득하였다(35%).Mixture of tert-butyl isocyanate (60 μl, 0.60 mmol), 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine (100 mg, 0.50 mmol) in DMF (5 ml) Was stirred at rt for 4 h. The solvent was removed under reduced pressure from the mixture. The residue was purified by preparative LC / MS and evaporated to afford 52 mg of the title compound as a white solid (35%).

(LC/MS: R_t 2.61, [M+H]⁺ 299.15)(LC / MS: R _t 2.61, [M + H] ⁺ 299.15)

실시예 88Example 88

1-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-(2,6-디플루오로-페닐-우레아의 합성Synthesis of 1- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -3- (2,6-difluoro-phenyl-urea

상기 화합물을 실시예 87와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 2,6-디플루오로페닐 이소시아네이트를 사용하여 흰색 고체로서 표제화합물을 수득하였다(15 mg).The compound was prepared in a similar manner as in Example 87. However, 2,6-difluorophenyl isocyanate was used to give the title compound (15 mg) as a white solid.

(LC/MS: R_t 2.82, [M+H]⁺ 355)(LC / MS: R _t 2.82, [M + H] ⁺ 355)

실시예 89Example 89

2,6-디플루오로-N-{3-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드의 합성2,6-difluoro-N- {3- [5- (4-isopropyl-piperazin-1-carbonyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl } -Synthesis of Benzamide

상기 화합물을 실시예 21와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 아민의 단편으로서 1-이소프로필피페라진을 사용하여 황색 고체로서 2,6-디플루오로-N-{3-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드를 수득하였다(63 mg).The compound was prepared in a similar manner to Example 21. However, 2,6-difluoro-N- {3- [5- (4-isopropyl-piperazin-1-carbonyl) -1H- as a yellow solid using 1-isopropylpiperazine as a fragment of the amine. Benzimidazol-2-yl] -1 H-pyrazol-4-yl} -benzamide was obtained (63 mg).

(LC/MS: R_t 1.87, [M+H]⁺ 494.18)(LC / MS: R _t 1.87, [M + H] ⁺ 494.18)

실시예 90Example 90

2,6-디플루오로-N-{3-[5-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드의 합성2,6-difluoro-N- {3- [5- (pyrrolidine-1-carbonyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -benzamide Synthesis of

상기 화합물을 실시예 21와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 아민의 단편으로서 피롤리딘을 사용하여 흰색 고체로서 2,6-디플루오로-N-{3-[5(피롤리딘-1-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드를 수득하였다(17 mg).The compound was prepared in a similar manner to Example 21. However, 2,6-difluoro-N- {3- [5 (pyrrolidine-1-carbonyl) -1H-benzimidazol-2-yl] as a white solid using pyrrolidine as a fragment of the amine. -1H-pyrazol-4-yl} -benzamide was obtained (17 mg).

(LC/MS: R_t 3.03, [M+H]⁺ 437.16)(LC / MS: R _t 3.03, [M + H] ⁺ 437.16)

실시예 91Example 91

2,6-디플루오로-N-[3-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성Synthesis of 2,6-difluoro-N- [3- (5-hydroxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

톨루엔(4 ml)중의 염화알루미늄(III)(220 mg) 및 2,6-디플루오로-N-[3-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(실시예 27)(850 mg)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 NaHCO₃포화 수용액(4 ml), 이어서 5% 시트르산 수용액(4 ml)을 가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하 고 유기 추출물을 식염수로 세척, 건조시킨 후(MgSO₄) 용매를 감압제거하였다. 잔사를 분취용 LC/MS를 위해 제공하여 2,6-디플루오로-N-[3-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드를 베이지색 고체로서 수득하였다(22 mg).Aluminum (III) chloride (220 mg) and 2,6-difluoro-N- [3- (5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazole in toluene (4 ml) 4-yl] -benzamide (Example 27) (850 mg) was heated at 80 ° C. for 3 hours and cooled to room temperature followed by saturated aqueous NaHCO ₃ solution (4 ml) followed by 5% aqueous citric acid solution (4 ml). ) Was added. The mixture was extracted with EtOAc, the organic extract was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was provided for preparative LC / MS to give 2,6-difluoro-N- [3- (5-hydroxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -Benzamide was obtained as a beige solid (22 mg).

(LC/MS: R_t 2.01, [M+H]⁺ 356.09)(LC / MS: R _t 2.01, [M + H] ⁺ 356.09)

실시예 92Example 92

2,6-디플루오로-N-{3-(5-히드록시-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드의 합성2,6-difluoro-N- {3- (5-hydroxy-4- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazole Synthesis of -4-yl} -benzamide

벤젠(1 ml)중의 N-메틸피페라진(150 ㎕), 2,6-디플루오로-N-[3-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(50 mg) 및 37% 포름 알데히드 수용액(1 ml)의 혼합물을 마이크로웨이브내에서 100℃ 및 50W로 10분 동안 가열하고, 용매를 감압제거한 후 정제를 위해 분취용 LC/MS에 제공하여 2,6-디플루오로-N-{3-(5-히드록시-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드(7 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. N-methylpiperazine (150 μl), 2,6-difluoro-N- [3- (5-hydroxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazole in benzene (1 ml) A mixture of -4-yl] -benzamide (50 mg) and 37% aqueous formaldehyde solution (1 ml) was heated in a microwave at 100 ° C. and 50 W for 10 minutes, the solvent was depressurized and then aliquoted for purification. 2,6-difluoro-N- {3- (5-hydroxy-4- (4-methyl-piperazin-1-ylmethyl) -1H-benzimidazol-2-yl provided by LC / MS ] -1H-pyrazol-4-yl} -benzamide (7 mg) was obtained as a yellow solid.

(LC/MS: R_t 1.98, [M+H]⁺ 468.19)(LC / MS: R _t 1.98, [M + H] ⁺ 468.19)

실시예 93Example 93

2,6-디플루오로-N-[3-(5-히드록시-4-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성2,6-difluoro-N- [3- (5-hydroxy-4-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl]- Synthesis of Benzamide

상기 화합물을 실시예 92와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 아민 단편으로서 모르폴린을 사용하여 황색 고체로서 2,6-디플루오로-N-[3-(5-히드록시-4-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드를 수득하였다(14 mg).The compound was prepared in a similar manner to Example 92. However, 2,6-difluoro-N- [3- (5-hydroxy-4-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl as a yellow solid using morpholine as the amine fragment ) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide was obtained (14 mg).

(LC/MS: R_t1.82, [M+H]⁺ 455.13)(LC / MS: R _t 1.82, [M + H] ⁺ 455.13)

실시예 94Example 94

2,6-디클로로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성Synthesis of 2,6-dichloro-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

94A. (3,4-디니트로-페닐)-모르폴린-4-일-메탄온의 합성94A. Synthesis of (3,4-dinitro-phenyl) -morpholin-4-yl-methanone

3,4-디니트로벤조산(10.0 g) 및 티오닐 클로라이드(30 ml)의 혼합물을 2시간동안 가열환류하고, 실온으로 냉각시킨후 과잉의 티오닐 클로라이드를 톨루엔과의 공비혼합 공정을 거쳐 제거한다. 상기 잔사를 THF(100 ml)에 녹이고 0℃에서 모르폴린(4.1 ml)과 Et₃N(7.2 ml)를 상기 혼합물에 동시에 가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하고 물(100 ml)을 첨가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고 건조시킨 후(MgSO₄) 용매를 감압제거하였다. MeOH로 잔사를 재결정하여 황색 고체로서 (3,4-디니트로-페닐)-모르폴린-4-일-메탄온을 수득하였다(8.23 g).The mixture of 3,4-dinitrobenzoic acid (10.0 g) and thionyl chloride (30 ml) was heated to reflux for 2 hours, cooled to room temperature and excess thionyl chloride was removed via an azeotrope with toluene. . The residue was taken up in THF (100 ml) and morpholine (4.1 ml) and Et ₃ N (7.2 ml) were added simultaneously to the mixture at 0 ° C. The mixture was stirred for 3 hours, added with water (100 ml) and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was recrystallized from MeOH to give (3,4-dinitro-phenyl) -morpholin-4-yl-methanone (8.23 g) as a yellow solid.

(¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ8.3(d,1H), 8.3(s,1H), 8.0(d,1H), 3.7-3.5(m,8H))( ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ8.3 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 3.7-3.5 (m, 8H))

94B. (3,4-디아미노-페닐)-모르폴린-4-일-메탄온의 합성94B. Synthesis of (3,4-diamino-phenyl) -morpholin-4-yl-methanone

MeOH(30 ml)중의 10% Pd/C(150 mg) 및 (3,4-디니트로-페닐)-모르폴린-4-일-메탄온(1.0 g)의 혼합물을 수소 대기하 실온에서 10시간 동안 진탕한 후, 셀라이트 의 플러그를 통해 여과시키고 용매를 감압제거하여 (3,4-디아미노-페닐)-모르폴린-4-일-메탄온을 얻었다(900 mg). A mixture of 10% Pd / C (150 mg) and (3,4-dinitro-phenyl) -morpholin-4-yl-methanone (1.0 g) in MeOH (30 ml) was stirred for 10 hours at room temperature under hydrogen atmosphere. After shaking, the mixture was filtered through a plug of celite and the solvent was removed under reduced pressure to give (3,4-diamino-phenyl) -morpholin-4-yl-methanone (900 mg).

(¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ6.6(s,1H), 6.5(s,2H), 4.8(s,1.5H), 4.6(s, 1.5H), 4.1(s, 1H),3.6(m,4H), 3.4(m,4H))( ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ6.6 (s, 1H), 6.5 (s, 2H), 4.8 (s, 1.5H), 4.6 (s, 1.5H), 4.1 (s, 1H ), 3.6 (m, 4H), 3.4 (m, 4H))

94C. 4-모르폴린-4-일메틸-벤젠-1,2-디아민의 합성94C. Synthesis of 4-morpholin-4-ylmethyl-benzene-1,2-diamine

건조 THF(50 ml)중의 (3,4-디니트로-페닐)-모르폴린-4-일-메탄온(2.84 g)의 혼합물에 NaBH₄(954 mg)을 가하고, 이어서 BF₃.Et₃O(3.2 ml)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 MeOH의 첨가를 통해 반응을 종결시켰다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 EtOAc와 물 사이에 분배시킨 후 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO₄) 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 용출액 EtOAc으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(3,4-디니트로-벤질)-모르폴린을 수득하였다(1.08 g).To a mixture of (3,4-dinitro-phenyl) -morpholin-4-yl-methanone (2.84 g) in dry THF (50 ml) was added NaBH ₄ (954 mg), followed by BF ₃ .Et ₃ O (3.2 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at rt for 3 h and the reaction was terminated through the addition of MeOH. The solvent was removed from the mixture under reduced pressure, partitioned between EtOAc and water, the organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography with eluent EtOAc to afford 4- (3,4-dinitro-benzyl) -morpholine (1.08 g).

MeOH(10 ml)중의 10% Pd/C(75 mg) 및 4-(3,4-디니트로-벤질)-모르폴린(550mg)의 혼합물을 수소 대기하 실온에서 4시간 동안 진탕한 후, 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고 용매를 감압제거하여, 혼합물의 주요 성분으로서 4-모르폴린 -4-일메틸-벤젠-1,2-디아민을 수득하였다(483 mg).A mixture of 10% Pd / C (75 mg) and 4- (3,4-dinitro-benzyl) -morpholine (550 mg) in MeOH (10 ml) was shaken for 4 hours at room temperature under hydrogen atmosphere, followed by Filter through a plug of lite and depressurize the solvent to afford 4-morpholin-4-ylmethyl-benzene-1,2-diamine as the main component of the mixture (483 mg).

94D. 4-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 합성94D. 4- (2,6-Dichloro-benzoylamino) -1 H-pyrazole-3-carboxylic acid synthesis

티오닐 클로라이드(0.65 ml)를 2,6-디클로로벤조산(825 mg)에 가하고 그 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 과잉의 티오닐 클로라이드를 톨루엔과의 공비혼합 공정을 거쳐 제거한다. 상기 잔사를 THF(30 ml)에 녹이고 4-아미노-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르(609 mg) 및 Et₃N(0.75 ml)를 0℃에서 혼합물에 동시에 가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 교반하고 물(100 ml)을 첨가한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고 건조시킨후(MgSO₄) 용매를 감압제거하여 4-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르를 붉은색 고체로서 수득하였다(1.23 g)Thionyl chloride (0.65 ml) was added to 2,6-dichlorobenzoic acid (825 mg) and the mixture was heated at 70 ° C. for 2 hours. The mixture is cooled and excess thionyl chloride is removed via an azeotrope with toluene. The residue was taken up in THF (30 ml) and 4-amino-1 H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester (609 mg) and Et ₃ N (0.75 ml) were added simultaneously to the mixture at 0 ° C. The mixture was stirred for 4 hours, water (100 ml) was added and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine and dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure to give 4- (2,6-dichloro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester as a red solid (1.23). g)

(LC/MS: R_t3.05, [M+H]⁺ 313.96)(LC / MS: R _t 3.05, [M + H] ⁺ 313.96)

2M의 NaOH/MeOH(1:1, 50 ml) 수용액중의 4-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르(1.21 g)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반 하였다. 휘발성 물질을 감압제거하고 물(100 ml)을 첨가한 후 1M의 염산 수용액을 사용하여 혼합물의 pH를 5로 맞추었다. 그 결과로 생긴 침전물을 여과하여 모으고 톨루엔과의 공비혼합물을 통해 건조시켜 4-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산을 베이지색 고체로서 얻었다(790 mg).A mixture of 4- (2,6-dichloro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester (1.21 g) in 2M aqueous NaOH / MeOH (1: 1, 50 ml) solution was stirred for 14 hours at room temperature. Was stirred. The volatiles were removed under reduced pressure, water (100 ml) was added and the pH of the mixture was adjusted to 5 using 1M aqueous hydrochloric acid solution. The resulting precipitate was collected by filtration and dried through an azeotrope with toluene to give 4- (2,6-dichloro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid as a beige solid (790 mg).

(LC/MS: R_t2.53, [M+H]⁺ 299.95)(LC / MS: R _t 2.53, [M + H] ⁺ 299.95)

94E. 2,6-디클로로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드 합성94E. 2,6-dichloro-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide synthesis

DMF(4 ml)중의 HOBt(41 mg, 0.3 mmol), 4-(2,6-디클로로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(75 mg, 0.25 mmol), 4-모르폴린-4-일메틸-벤젠-1,2-디아민(52 mg, 0.25 mmol) 및 EDC(58 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 NaHCO₃ 포화 수용액 사이에 분배시킨 후 유기층을 NH₄Cl 포화 수용액으로 세척하고 건조시킨후(MgSO₄) 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 AcOH에 녹이고 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 용출액 CH₂Cl₂-MeOH(20:1-10:1)으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 핑크색 고체로서 2,6-디클로로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드를 수득하였다(30 mg).HOBt (41 mg, 0.3 mmol), 4- (2,6-dichloro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (75 mg, 0.25 mmol), 4-morpholine-4 in DMF (4 ml) A mixture of -ylmethyl-benzene-1,2-diamine (52 mg, 0.25 mmol) and EDC (58 mg, 0.3 mmol) was stirred at rt for 48 h. The mixture was partitioned between EtOAc and saturated aqueous NaHCO ₃ solution, the organic layer was washed with saturated aqueous NH ₄ Cl solution and dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was taken up in AcOH and heated at 100 ° C. for 14 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography with eluent CH ₂ Cl ₂ -MeOH (20: 1-10: 1) to give 2,6-dichloro-N- [3- (5-morpholin-4-yl as a pink solid. Methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide was obtained (30 mg).

(LC/MS: R_t2.12, [M+H]⁺ 471.14)(LC / MS: R _t 2.12, [M + H] ⁺ 471.14)

실시예 95Example 95

2-클로로-6-플루오로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성Synthesis of 2-chloro-6-fluoro-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

95A. 4-(2-클로로-6-플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산의 합성95A. Synthesis of 4- (2-chloro-6-fluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid

상기 화합물을 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 16D)과 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 2-클로로-6-플루오로벤조산을 출발산(acid)으로 사용하여 4-(2-클로로-6-플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산을 연한 푸른색 고체로서 얻었다(4.42 g).The compound was prepared in a similar manner to 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Example 16D). However, 4- (2-chloro-6-fluoro-benzoylamino) -1 H-pyrazole-3-carboxylic acid was obtained as a pale blue solid using 2-chloro-6-fluorobenzoic acid as the starting acid. (4.42 g).

(LC/MS: R_t2.35, [M+H]⁺ 283.94)(LC / MS: R _t 2.35, [M + H] ⁺ 283.94)

95B. 2-클로로-6-플루오로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성95B. Synthesis of 2-chloro-6-fluoro-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

상기 화합물을 2,6-디클로로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(실시예 94E)과 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 4-(2-클로로-6-플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 핑크색 고체로서 2-클로로-6-플루오로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드를 수득하였다(37 mg).The compound was subjected to 2,6-dichloro-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide ( Prepared in a similar manner to Example 94E). However, 2-chloro-6-fluoro-N- [3- (5-morpholine as pink solid using 4- (2-chloro-6-fluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid 4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide was obtained (37 mg).

(LC/MS: R_t2.04, [M+H]⁺ 455.18)(LC / MS: R _t 2.04, [M + H] ⁺ 455.18)

실시예 96Example 96

2,6-디플루오로-4-메톡시-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성2,6-difluoro-4-methoxy-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl]- Synthesis of Benzamide

96A. 4-(2,6-디플루오로-4-메톡시-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산의 합성96A. Synthesis of 4- (2,6-difluoro-4-methoxy-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid

상기 화합물을 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 16D)과 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 출발 산으로서 2,6-디플루오로-4-메톡시벤조산을 사용하여 흰색 고체로서 4-(2,6-디플루오로-4-메톡시-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산을 수득하였다(1.58 g).The compound was prepared in a similar manner to 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Example 16D). But 4- (2,6-difluoro-4-methoxy-benzoylamino) -1H-pyrazole-3- as a white solid using 2,6-difluoro-4-methoxybenzoic acid as starting acid Carboxylic acid was obtained (1.58 g).

(¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ13.0(s,2H), 10.7(s,1H), 8.0(s,1H), 6.9(s, 1H), 6.8(s,1H), 3.7(s,3H))( ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ13.0 (s, 2H), 10.7 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.7 (s, 3H))

96B. 2,6-디플루오로-4-메톡시-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성96B. 2,6-difluoro-4-methoxy-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl]- Synthesis of Benzamide

상기 화합물을 2,6-디클로로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(실시예 94E)와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러 나 4-(2,6-디플루오로-4-메톡시-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 2,6-디플루오로-4-메톡시-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드를 핑크색 고체로서 수득하였다(32 mg).The compound was subjected to 2,6-dichloro-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide ( Prepared in a similar manner to Example 94E). However, 2,6-difluoro-4-methoxy-N- [3 using 4- (2,6-difluoro-4-methoxy-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid. -(5-Morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide was obtained as a pink solid (32 mg).

(LC/MS: R_t1.99, [M+H]⁺ 469.21)(LC / MS: R _t 1.99, [M + H] ⁺ 469.21)

실시예 97Example 97

2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아미드의 합성2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxine-5-carboxylic acid [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazole-4 Synthesis of -yl] -amide

97A. 4-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카보닐)-아미노]-1H-피라졸-3-카복실산의 합성97A. Synthesis of 4-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-5-carbonyl) -amino] -1 H-pyrazole-3-carboxylic acid

상기 화합물을 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 16D)와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 출발 산으로서 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산을 사용하여 흰색 고체로서 4-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카보닐)-아미노]-1H-피라졸-3-카복실산을 얻었다(340 mg).The compound was prepared in a similar manner to 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Example 16D). However, 4-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxine-5 as a white solid using 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-5-carboxylic acid as starting acid -Carbonyl) -amino] -1 H-pyrazole-3-carboxylic acid (340 mg).

(¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ13.5(s,2H), 11.2(s,1H), 8.4(s,1H), 7.7(d, 1H), 7.1(d, 1H), 7.0(t,1H), 4.5(s,2H), 4.4(s,2H))( ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ13.5 (s, 2H), 11.2 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.4 (s, 2H))

97B. 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아미드의 합성97B. 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxine-5-carboxylic acid [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazole-4 Synthesis of -yl] -amide

상기 화합물을 2,6-디클로로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(실시예 94E)와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 4-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카보닐)-아미노]-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 핑크색 고체로서 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아미드를 수득하였다(39 mg).The compound was subjected to 2,6-dichloro-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide ( Prepared in a similar manner to Example 94E). However, 2,3-dihydro as a pink solid using 4-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-5-carbonyl) -amino] -1H-pyrazole-3-carboxylic acid -Benzo [1,4] dioxine-5-carboxylic acid [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -amide Obtained (39 mg).

(LC/MS: R_t1.99, [M+H]⁺ 461.23)(LC / MS: R _t 1.99, [M + H] ⁺ 461.23)

실시예 98Example 98

2,6-디클로로-N-{3-[5-모르폴린-4-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드의 합성Synthesis of 2,6-dichloro-N- {3- [5-morpholin-4-carbonyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -benzamide

상기 화합물을 2,6-디클로로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(실시예 94E)와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 (3,4-디아미노-페닐)-모르폴린-4-일-메탄온(실시예 94B)를 사용하여 베이지색 고체로서 2,6-디클로로-N-{3-[5-모르폴린-4-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드를 수득하였다(17 mg).The compound was subjected to 2,6-dichloro-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide ( Prepared in a similar manner to Example 94E). However, 2,6-dichloro-N- {3- [5-morpholine- as a beige solid using (3,4-diamino-phenyl) -morpholin-4-yl-methanone (Example 94B) 4-carbonyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -benzamide was obtained (17 mg).

(LC/MS: R_t2.98, [M+H]⁺ 485.13)(LC / MS: R _t 2.98, [M + H] ⁺ 485.13)

실시예 99Example 99

2-클로로-6-플루오로-N-{3-[5-모르폴린-4-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드의 합성2-chloro-6-fluoro-N- {3- [5-morpholin-4-carbonyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -benzamide synthesis

상기 화합물을 2,6-디클로로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(실시예 94E)와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 4-(2-클로로-6-플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 95A) 및 (3,4-디아미노-페닐)-모르폴린-4-일-메탄온(실시예 94B)를 사용하여 베이지색 고체로서 2-클로로-6-플루오로-N-{3-[5-모르폴린-4-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드를 수득하였다(18 mg).The compound was subjected to 2,6-dichloro-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide ( Prepared in a similar manner to Example 94E). 4- (2-chloro-6-fluoro-benzoylamino) -1 H-pyrazole-3-carboxylic acid (Example 95A) and (3,4-diamino-phenyl) -morpholin-4-yl-methane 2-chloro-6-fluoro-N- {3- [5-morpholin-4-carbonyl) -1H-benzimidazol-2-yl]-as a beige solid using one (Example 94B) 1H-pyrazol-4-yl} -benzamide was obtained (18 mg).

(LC/MS: R_t2.89, [M+H]⁺ 469.15)(LC / MS: R _t 2.89, [M + H] ⁺ 469.15)

실시예 100Example 100

2,6-디플루오로-4-메톡시-N-{3-[5-(모르폴린-4-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드의 합성2,6-difluoro-4-methoxy-N- {3- [5- (morpholin-4-carbonyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl } -Synthesis of Benzamide

상기 화합물을 2,6-디클로로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(실시예 94E)와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 4-(2,6-디플루오로-4-메톡시-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 96A) 및 (3,4-디아미노-페닐)-모르폴린-4-일-메탄온(실시예 94B)를 사용하여 베이지색 고체로서 2,6-디플루오로-4-메톡시-N-{3-[5-(모르폴린-4-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드를 수득하였다(24 mg).The compound was subjected to 2,6-dichloro-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide ( Prepared in a similar manner to Example 94E). 4- (2,6-difluoro-4-methoxy-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Example 96A) and (3,4-diamino-phenyl) -morpholine-4 2,6-difluoro-4-methoxy-N- {3- [5- (morpholin-4-carbonyl) -1H- as a beige solid using -yl-methanone (Example 94B) Benzimidazol-2-yl] -1 H-pyrazol-4-yl} -benzamide was obtained (24 mg).

(LC/MS: R_t2.94, [M+H]⁺ 483.20)(LC / MS: R _t 2.94, [M + H] ⁺ 483.20)

실시예 101Example 101

2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산{3-[5-(모르폴린-4-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-아미드의 합성2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-5-carboxylic acid {3- [5- (morpholin-4-carbonyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazole Synthesis of -4-yl} -amide

상기 화합물을 2,6-디클로로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(실시예 94E)와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 4-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카보닐)-아미노]-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 97A) 및 (3,4-디아미노-페닐)-모르폴린-4-일-메탄온(실시예 94B)를 사용하여 베이지색 고체로서 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산{3-[5-(모르폴린-4-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-아미드를 수득하였다(15 mg).The compound was subjected to 2,6-dichloro-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide ( Prepared in a similar manner to Example 94E). However, 4-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-5-carbonyl) -amino] -1 H-pyrazole-3-carboxylic acid (Example 97A) and (3,4-dia 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-5-carboxylic acid {3- [5 as a beige solid using mino-phenyl) -morpholin-4-yl-methanone (Example 94B) -(Morpholin-4-carbonyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -amide was obtained (15 mg).

(LC/MS: R_t2.89, [M+H]⁺ 475.20)(LC / MS: R _t 2.89, [M + H] ⁺ 475.20)

실시예 102Example 102

N-[3-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- [3- (4,6-bis-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro-benzamide

상기 화합물을 2,6-디클로로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(실시예 94E)와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 16D) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)-1,2-디아미노벤젠을 사용하여 핑크색 고체로서 N-[3-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드를 수득하였다(51 mg).The compound was subjected to 2,6-dichloro-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide ( Prepared in a similar manner to Example 94E). However, 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Example 16D) and 3,5-bis (trifluoromethyl) -1,2-diaminobenzene N- [3- (4,6-bis-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro as a pink solid using -Benzamide was obtained (51 mg).

(LC/MS: R_t3.64, [M+H]⁺ 476.07)(LC / MS: R _t 3.64, [M + H] ⁺ 476.07)

실시예 103.Example 103.

N-[3-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- [3- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro-benzamide

상기 화합물을 2,6-디클로로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2- 일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(실시예 94E)와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 16D) 및 4,5-디클로로-1,2-페닐렌 디아민을 사용하여 베이지색 고체로서 N-[3-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드를 수득하였다(29 mg). The compound was subjected to 2,6-dichloro-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide ( Prepared in a similar manner to Example 94E). However as a beige solid using 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Example 16D) and 4,5-dichloro-1,2-phenylene diamine. N- [3- (5,6-dichloro-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro-benzamide was obtained (29 mg). .

(LC/MS: R_t3.53, [M+H]⁺ 408.02)(LC / MS: R _t 3.53, [M + H] ⁺ 408.02)

실시예 104Example 104

N-[3-(4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- [3- (4,5-dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro-benzamide

상기 화합물을 2,6-디클로로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(실시예 94E)와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 16D) 및 3,4-디메틸-1,2-페닐렌 디아민을 사용하여 연한 오렌지색 고체로서 N-[3-(4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드를 수득하였다(89 mg). The compound was subjected to 2,6-dichloro-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide ( Prepared in a similar manner to Example 94E). However as a pale orange solid using 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Example 16D) and 3,4-dimethyl-1,2-phenylene diamine. N- [3- (4,5-dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro-benzamide was obtained (89 mg). .

(LC/MS: R_t2.98, [M+H]⁺ 368.15)(LC / MS: R _t 2.98, [M + H] ⁺ 368.15)

실시예 105Example 105

N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로-3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2-fluoro-3-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzamide

105A. 3-브로모메틸-2-플루오로-벤조산의 합성105A. Synthesis of 3-bromomethyl-2-fluoro-benzoic acid

2-플루오로-3-메틸벤조산(0.462 g, 3 mmol), N-브로모숙신이미드(0.560 g, 3.15 mmol), 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)(0.024 g, 0.15 mmol) 및 CCl₄(10 ml)의 혼합물을 18시간 동안 가열환류하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압제거하고, 에틸 아세테이트와 K₂CO₃ 수용액 사이에 분배시켰다. 상기 수용액 층을 산성화시키고(2M HCl) 얼음(ice)에서 냉각시켰다. 수득한 상기 침전물을 여과하여 모으고 감압 건조하여 무색 고체로서 3-브로모메틸-2-플루오로-벤조산을 수득하였다(0.1225 g, 13%).2-fluoro-3-methylbenzoic acid (0.462 g, 3 mmol), N-bromosuccinimide (0.560 g, 3.15 mmol), azobisisobutyronitrile (AIBN) (0.024 g, 0.15 mmol) and CCl ₄ (10 ml) of the mixture was heated to reflux for 18 hours. The solvent was removed under reduced pressure from the reaction mixture and partitioned between ethyl acetate and aqueous K ₂ CO ₃ solution. The aqueous layer was acidified (2M HCl) and cooled on ice. The precipitate obtained was collected by filtration and dried under reduced pressure to give 3-bromomethyl-2-fluoro-benzoic acid as a colorless solid (0.1225 g, 13%).

(LC/MS: R_t3.18, [M-H]^- 232.91)(LC / MS: R _t 3.18, [M ⁻ H] ⁻ 232.91)

105B. N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로-3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미드의 합성105B. Synthesis of N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2-fluoro-3-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzamide

3-브로모메틸-2-플루오로-벤조산(0.058 g, 0.25 mmol) 및 피롤리딘(0.036 g, 0.5 mmol)을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 톨루엔과 세번의 공비혼합 공정을 거치고, 2M의 HCl로 산성화시키고 추가로 세번 더 톨루엔과 공비혼합 공정을 거쳐, 염산염으로서 2-플루오로-3-피롤리딘-1-일메틸-벤조산을 얻었다. 이것을 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(0.050 g, 0.25 mmol), EDC (0.048 g, 0.25 mmol) 및 HOBt (0.032 g, 0.25 mmol)와 혼합하고 상기 반응혼합물을 DMF(0.5 ml)중에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 LC/MS로 정제하여 갈색고체로서 N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로-3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미드를 수득하였다(0.015 g, 15%).3-Bromomethyl-2-fluoro-benzoic acid (0.058 g, 0.25 mmol) and pyrrolidine (0.036 g, 0.5 mmol) were stirred at rt for 18 h. The reaction mixture was subjected to three azeotrope processes with toluene, acidified with 2M HCl and further three times with an azeotrope with toluene, and 2-fluoro-3-pyrrolidin-1-ylmethyl- as a hydrochloride salt. Benzoic acid was obtained. This was combined with 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine (0.050 g, 0.25 mmol), EDC (0.048 g, 0.25 mmol) and HOBt (0.032 g, 0.25 mmol). The reaction mixture was stirred for 20 hours at room temperature in DMF (0.5 ml). The reaction mixture was purified by preparative LC / MS to give N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2-fluoro-3-pyrroli as a brown solid. Obtain din-1-ylmethyl-benzamide (0.015 g, 15%).

(LC/MS: R_t1.79, [M+H]⁺ 405.13)(LC / MS: R _t 1.79, [M + H] ⁺ 405.13)

실시예 106Example 106

N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아 미드의 합성Synthesis of N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -3-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzamide

메틸-3-(브로모메틸)벤조에이트(0.115 g, 0.5 mmol), 피롤리딘(0.036 g, 0.5 mmol) 및 K₂CO₃(0.069 g, 0.5 mmol)를 DMF(2.5 ml)에 녹이고 18시간 동안 환류 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 헥산 에틸 아세테이트(1:1) 용출액으로 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 조 3-피롤리딘-1-일메틸-벤조산 메틸 에스테르를 얻었는데, 이를 1:1 THF:H₂O(1 ml)중의 LiOH(0.014 g, 0.33 mmol)의 용액에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 용매를 감압제거하여 톨루엔(x 3)과의 공비혼합물을 통해 건조시켰다. 그 결과 생성된 고체를 물(1 ml)에 녹이고 2M HCl(1 ml)로 산성화시킨후 용매를 감압제거하고 톨루엔(x 3)과의 공비혼합물을 통해 건조시켜 맑고 연한 황색 겔을 얻었다. 이것을 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(0.050 g, 0.25 mmol), EDC (0.058 g, 0.30 mmol) 및 HOBt (0.041 g, 0.30 mmol)와 혼합하고 상기 반응 혼합물을 DMSO(0.75 ml)중에서 실온하 64시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 LC/MS로 정제하여 N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-3-피롤리딘-1-일메틸-벤즈아미드의 포르메이트 염을 담황색 고체로서 수득하였다(0.018 g, 3단계를 거쳐 9%).Methyl-3- (bromomethyl) benzoate (0.115 g, 0.5 mmol), pyrrolidine (0.036 g, 0.5 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.069 g, 0.5 mmol) were dissolved in DMF (2.5 ml) and 18 It was stirred at reflux for an hour. The solvent was removed from the reaction mixture under reduced pressure and column chromatography was performed with hexane ethyl acetate (1: 1) eluent to give crude 3-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzoic acid methyl ester, which was 1: 1 THF: To a solution of LiOH (0.014 g, 0.33 mmol) in H ₂ O (1 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours and the solvent was removed under reduced pressure and dried through an azeotrope with toluene (x 3). The resulting solid was dissolved in water (1 ml), acidified with 2M HCl (1 ml), the solvent was removed under reduced pressure and dried through an azeotrope with toluene (x 3) to give a clear pale yellow gel. This was combined with 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine (0.050 g, 0.25 mmol), EDC (0.058 g, 0.30 mmol) and HOBt (0.041 g, 0.30 mmol). Mix and the reaction mixture was stirred in DMSO (0.75 ml) at room temperature for 64 hours. The reaction mixture was purified by preparative LC / MS to give N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -3-pyrrolidin-1-ylmethyl-benz A formate salt of amide was obtained as a pale yellow solid (0.018 g, 9% through 3 steps).

(LC/MS: R_t1.86, [M+H]⁺ 387.16)(LC / MS: R _t 1.86, [M + H] ⁺ 387.16)

실시예 107-125Example 107-125

일반 공정 DGeneral process D

DMSO(1ml) 중의 HOAt(1.2 eq.), 카복실산(1.2 eq.), EDC(1.2 eq.)의 혼합물을 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(50 mg)에 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다.A mixture of HOAt (1.2 eq.), Carboxylic acid (1.2 eq.), EDC (1.2 eq.) In DMSO (1 ml) was added to 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl Added to amine (50 mg). The reaction was stirred at rt for 16 h. The product was purified by preparative HPLC.

이하의 화합물들을 일반 공정 D에 의하여 제조하였다:The following compounds were prepared by general process D:

실시예 126Example 126

126A.{2-[3(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아미노}-카바믹산 tert-부틸 에스테르의 합성126A. Synthesis of {2- [3 (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamino} -carbamic acid tert-butyl ester

디메틸 포름아미드(10 ml)중의 tert-부틸-N-(2-옥소에틸)카바메이트(301 mg, 1.9 mmol), 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(250 mg, 1.3 mmol), 아세트산(108 ㎕, 1.9 mmol), 및 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(401 mg, 1.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 수산화나트륨 용액(2N) 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조(MgSO₄), 여과시킨 후 용매를 감압제거하여 표제 화합물 240 mg을 무색의 오일로서 얻었다(56 %).Tert-butyl-N- (2-oxoethyl) carbamate (301 mg, 1.9 mmol), 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazole-4 in dimethyl formamide (10 ml) A mixture of -ylamine (250 mg, 1.3 mmol), acetic acid (108 μl, 1.9 mmol), and sodium triacetoxy borohydride (401 mg, 1.9 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was removed under reduced pressure from the mixture. The residue was partitioned between ethyl acetate and sodium hydroxide solution (2N). The organic layer was dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 240 mg of the title compound as a colorless oil (56%).

(LC/MS: R_t2.59, [M+H]⁺ 343.19)(LC / MS: R _t 2.59, [M + H] ⁺ 343.19)

126B.N126B.N ^** 1One ^** -[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-에탄-1,2-디아민의 합성Synthesis of-[3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -ethane-1,2-diamine

{2-[3(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아미노]-에틸}-카바믹산 tert-부틸 에스테르(240 mg, 0.70 mmol)를 트리플루오로아세트산(5 ml) 및 디클로로메탄(5 ml)의 혼합물에 녹이고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압제거하였다. 잔사를 메탄올(10 ml)과 톨루엔(10 ml)의 혼합물에 녹인후 용매를 감압제거하여 표제화합물 300 mg을 디 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다(91%). {2- [3 (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamino] -ethyl} -carbamic acid tert-butyl ester (240 mg, 0.70 mmol) was converted to trifluoroacetic acid ( 5 ml) and dichloromethane (5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was taken up in a mixture of methanol (10 ml) and toluene (10 ml) and then the solvent was evaporated under reduced pressure to give 300 mg of the title compound as a ditrifluoroacetate salt (91%).

(LC/MS: R_t1.86, [M+H]⁺ 243.11)(LC / MS: R _t 1.86, [M + H] ⁺ 243.11)

126C. 1-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다졸리딘-2-온의 합성126C. Synthesis of 1- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -imidazolidin-2-one

디클로로메탄(10 ml)중의 N,N'-카보닐디이미다졸 (156 mg, 0.96 mmol), N^*- 1^*-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-H-피라졸-4-일]-에탄-1,2-디아민(300 mg, 0.64 mmol) 및 트리에틸아민 (535 ㎕, 3.84 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 수산화나트륨 용액(2N) 사이에 분배시켰다. 상기 수용액층을 염화 나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트(x 2)로 세척하였다. 유기층들을 합하여 건조(MgSO₄), 여과시킨 후 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 분취용 LC/MS로 정제하고 이어서 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 표제화합물 8 mg을 흰색 고체로서 수득하였다(5%).N, N'-carbonyldiimidazole (156 mg, 0.96 mmol) in dichloromethane (10 ml), N ^* -1 ^* -[3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1-H-pyra A mixture of zol-4-yl] -ethane-1,2-diamine (300 mg, 0.64 mmol) and triethylamine (535 μl, 3.84 mmol) was stirred at rt for 1 h. The mixture was partitioned between ethyl acetate and sodium hydroxide solution (2N). The aqueous layer was saturated with sodium chloride and washed with ethyl acetate (x 2). The combined organic layers were dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by preparative LC / MS and the fractions containing the product were then evaporated to give 8 mg of the title compound as a white solid (5%).

(LC/MS: R_t1.86, [M+H]⁺ 269.07)(LC / MS: R _t 1.86, [M + H] ⁺ 269.07)

실시예 127Example 127

[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-피리딘-2-일-아민의 합성Synthesis of [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -pyridin-2-yl-amine

3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(150 mg, 0.75 mmol) 및 2-플루오로피리딘 (0.26 ml, 3.0 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브내에서 150℃ 및 100W로 15분 동안 가열하였다. 석유 에테르를 가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 메탄올로 재결정화하여 [3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-피리딘-2-일-아민을 얻었다(12 mg). A mixture of 3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine (150 mg, 0.75 mmol) and 2-fluoropyridine (0.26 ml, 3.0 mmol) in a microwave Heated to 150 ° C. and 100 W for 15 minutes. Petroleum ether was added and the solid formed was collected by filtration. Recrystallization with methanol gave [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -pyridin-2-yl-amine (12 mg).

(LC/MS: R_t0.91, [M+H]⁺ 277.00)(LC / MS: R _t 0.91, [M + H] ⁺ 277.00)

실시예 128Example 128

N-[3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-메틸-벤즈아미드의 합성 Synthesis of N- [3- (5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -4-methyl-benzamide

128A. 4-(4-메틸-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산의 합성128A. Synthesis of 4- (4-methyl-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid

DMF(8 ml)중의 HOBt(324 mg), p-톨루익산(272 mg), 4-아미노-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르(310 mg) 및 EDC(460 mg)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 EtOAc와 NaHCO₃포화 수용액 사이에 분배시킨 후 유기층을 식염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하여 4-(4-메틸-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르(486 mg)를 얻었다.A mixture of HOBt (324 mg), p-toluic acid (272 mg), 4-amino-1H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester (310 mg) and EDC (460 mg) in DMF (8 ml) at room temperature Stir for 48 hours. The solvent was removed from the mixture under reduced pressure, partitioned between EtOAc and saturated aqueous NaHCO ₃ solution, the organic layer was washed with brine and dried (MgSO ₄ ), and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 4- (4-methyl-benzoylamino) -1H-pyra. A sol-3-carboxylic acid methyl ester (486 mg) was obtained.

2M NaOH/MeOH(1:1 50 ml) 수용액중의 4-(4-메틸-벤조일아미노)-1H-피라졸-3- 카복실산 메틸 에스테르(486 mg)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압제거하고 물(100 ml)을 첨가하고 2M HCl 수용액을 사용하여 혼합물의 pH를 5로 맞추었다. 그 결과 생긴 침전물을 여과하여 모으고, 톨루엔과의 공비혼합물을 통해 건조시켜 회색고체로서 4-(4-메틸-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산을 수득하였다(345 mg).A mixture of 4- (4-methyl-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester (486 mg) in a 2M NaOH / MeOH (1: 1 50 ml) aqueous solution was stirred at room temperature for 14 hours. The volatiles were removed under reduced pressure, water (100 ml) was added and the pH of the mixture was adjusted to 5 using 2M aqueous HCl solution. The resulting precipitate was collected by filtration and dried through an azeotrope with toluene to give 4- (4-methyl-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid as a gray solid (345 mg).

(LC/MS: R_t2.35, [M+H]⁺ 246.09)(LC / MS: R _t 2.35, [M + H] ⁺ 246.09)

128B. N-[3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-메틸-벤즈아미드의 합성128B. Synthesis of N- [3- (5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -4-methyl-benzamide

상기 화합물을 2,6-디클로로-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 4-(4-메틸-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 및 4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민을 사용하여 흰색 고체로서 N-[3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-4-메틸-벤즈아미드를 수득하였다(32 mg).The compound is similar to 2,6-dichloro-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide It was prepared by the method. However, N- [3- (5,6-dimethyl as a white solid using 4- (4-methyl-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid and 4,5-dimethylbenzene-1,2-diamine -1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -4-methyl-benzamide was obtained (32 mg).

(LC/MS: R_t3.42, [M+H]⁺ 346.26)(LC / MS: R _t 3.42, [M + H] ⁺ 346.26)

실시예 129Example 129

2,6-디플루오로-N-[3-(5-메탄설포닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성Synthesis of 2,6-difluoro-N- [3- (5-methanesulfonyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

Pd/C(10%, 0.011 g)을 DMF(5 ml)중의 4-메톡시설포닐-2-니트로아닐린(0.108 g, 0.5 mmol)용액에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 대기하 실온에서 4시간 동안 진탕하였다. 촉매 잔사는 셀라이트에 의한 여과로 제거하고 여과물로부터 용매를 감압제거한 후, 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(0.112 g, 0.42 mmol), EDC(0.096 g, 0.50 mmol), HOBt(0.068 g, 0.50 mmol) 및 DMF(4 ml)와 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하고 용매를 감압제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(50 ml)와 중탄산나트륨 포화 수용액(50 ml) 사이에 분배시켰다. 형성된 흰색 침전물을 여과하여 단리시킨 후 물로 세척하고(3 x 25 ml) 톨루엔과의 공비혼합물을 통해 건조시켜 아미드 중간체를 얻었다. 아세트산(3ml)을 조 아미드에 가하고 그 혼합물을 마이크로웨이브내에서(120℃, 110W, 40분) 가열하였다. 상기 잔사를 분취용 LC/MS로 정제하여 무색의 고체로서 2,6-디플 루오로-N-[3-(5-메탄설포닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드를 수득하였다(0.016 g, 3단계에 걸쳐 8%).Pd / C (10%, 0.011 g) was added to a solution of 4-methoxysulfonyl-2-nitroaniline (0.108 g, 0.5 mmol) in DMF (5 ml). The reaction mixture was shaken for 4 hours at room temperature under a hydrogen atmosphere. The catalyst residue was removed by filtration through celite and the solvent was distilled off under reduced pressure from the filtrate, then 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (0.112 g, 0.42 mmol) , EDC (0.096 g, 0.50 mmol), HOBt (0.068 g, 0.50 mmol) and DMF (4 ml). The reaction mixture was stirred at rt for 64 h, the solvent was depressurized and the residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 ml). The white precipitate formed was isolated by filtration, washed with water (3 × 25 ml) and dried through an azeotrope with toluene to give the amide intermediate. Acetic acid (3 ml) was added to the crude amide and the mixture was heated in microwave (120 ° C., 110 W, 40 minutes). The residue was purified by preparative LC / MS to give 2,6-difluoro-N- [3- (5-methanesulfonyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazole as a colorless solid. 4-yl] -benzamide was obtained (0.016 g, 8% over 3 steps).

(LC/MS: R_t2.61, [M+H]⁺ 417.99)(LC / MS: R _t 2.61, [M + H] ⁺ 417.99)

실시예 130Example 130

2,6-디플루오로-N-{3-[5-(2-피페리딘-4-일-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성2,6-difluoro-N- {3- [5- (2-piperidin-4-yl-ethoxy) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl ] -Benzamide Synthesis

130A.4-[2-(3,4-디니트로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 합성Synthesis of 130A.4- [2- (3,4-Dinitro-phenoxy) -ethyl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

수소화나트륨(미네랄 오일중 60% 분산, 0.096 g, 2.4 mmol)을 여러 부분으로나누어 THF(20 ml)중의 N-Boc-4-피페리딘 에탄올(0.550 g, 2.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물에 3,4-디니트로플루오로벤젠(0.372 g, 2.0 mmol)용액을 가하고 그 결과 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고 물(60 ml)로 세척하고 다시 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 수용액 상(phase)을 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 식염수(50 ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하였다. 그 결과 생긴 잔사에 석유 에테르중 농도기울기 0-50%의 에틸 아세테이트를 용출액으로 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 황색 오일로서 4-[2-(3,4-디니트로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-카복 실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다(0.361 g, 46%)Sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 0.096 g, 2.4 mmol) was added in portions and added to a solution of N-Boc-4-piperidine ethanol (0.550 g, 2.4 mmol) in THF (20 ml). To the mixture was added 3,4-dinitrofluorobenzene (0.372 g, 2.0 mmol) solution and the resulting mixture was stirred at rt for 16 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with water (60 ml) and again extracted the aqueous phase with ethyl acetate (3 x 50 ml). The mixed organic layer was washed with brine (50 ml), dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was column chromatographed with eluent with 0-50% ethyl acetate concentration in petroleum ether to give 4- [2- (3,4-dinitro-phenoxy) -ethyl] -pi as a yellow oil. Ferridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained (0.361 g, 46%).

130B. 4-[2-(3,4-디아미노-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 합성130B. Synthesis of 4- [2- (3,4-diamino-phenoxy) -ethyl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

4-[2-(3,4-디니트로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(0.12 g, 0.3 mmol)를 질소 대기하에서 DMF(3ml)에 녹였다. Pd/C(10%, 0.012 g)를 가하고 상기 반응 혼합물을 수소 대기하 24시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 메탄올(20 ml)로 희석하고 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과물로부터 용매를 감압제거하여 갈색 오일로 4-[2-(3,4-디아미노-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다(0.101 g, 100%).4- [2- (3,4-Dinitro-phenoxy) -ethyl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (0.12 g, 0.3 mmol) was dissolved in DMF (3 ml) under a nitrogen atmosphere. Pd / C (10%, 0.012 g) was added and the reaction mixture was shaken for 24 h under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with methanol (20 ml) and insoluble material was filtered off. The solvent was distilled off under reduced pressure from the filtrate to obtain 4- [2- (3,4-diamino-phenoxy) -ethyl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester as a brown oil (0.101 g, 100 %).

(LC/MS: R_t2.21, [M+H]⁺ 336.16)(LC / MS: R _t 2.21, [M + H] ⁺ 336.16)

130C. 2,6-디플루오로-N-{3-[5-(2-피페리딘-4-일-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성130C. 2,6-difluoro-N- {3- [5- (2-piperidin-4-yl-ethoxy) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl ] -Benzamide Synthesis

4-[2-(3,4-디아미노-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.101 g, 0.30 mmol), 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(0.080 g, 0.30 mmol), EDC(0.057 g, 0.30 mmol) 및 HOBt(0.040 g, 0.30 mmol)을 DMF(2ml)에 녹이고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 상기 잔사를 에틸 아세테이트(50 ml)와 중탄산나트륨 포화 수용액(50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하여 아미드 중간체를 얻었다. 아세트산(3ml)을 조 아미드에 가하고 그 혼합물을 마이크로웨이브에서(120℃, 110W, 30분) 가열한 후 용매를 감압제거하였다. 반응계(in situ)에서 부분적인 Boc-탈보호화가 관찰되었고, 목적하는 탈보호된 아민을 분취용 LC/MS로 정제하여 2,6-디플루오로-N-{3-[5-(2-피페리딘-4-일-에톡시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드의 포르메이트 염을 갈색 오일로서 수득하였다(0.017 g).4- [2- (3,4-Diamino-phenoxy) -ethyl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (0.101 g, 0.30 mmol), 4- (2,6-difluoro- Benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (0.080 g, 0.30 mmol), EDC (0.057 g, 0.30 mmol) and HOBt (0.040 g, 0.30 mmol) were dissolved in DMF (2 ml) and stirred at room temperature for 18 hours. It was. The solvent was evaporated from the reaction mixture and the residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 ml). The organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure to obtain an amide intermediate. Acetic acid (3 ml) was added to the crude amide and the mixture was heated in microwave (120 ° C., 110 W, 30 minutes) and then the solvent was removed under reduced pressure. Partial Boc-deprotection was observed in situ, and the desired deprotected amine was purified by preparative LC / MS to give 2,6-difluoro-N- {3- [5- (2- A formate salt of piperidin-4-yl-ethoxy) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -benzamide was obtained as a brown oil (0.017 g).

(LC/MS: R_t1.97, [M+H]⁺ 467.05)(LC / MS: R _t 1.97, [M + H] ⁺ 467.05)

실시예 131Example 131

N-[3-(6-클로로-4-히드록시메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- [3- (6-chloro-4-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro-benzamide

131A. 아세트산 2-아세틸아미노-5-클로로-벤질 에스테르의 합성131A. Synthesis of acetic acid 2-acetylamino-5-chloro-benzyl ester

아세트 무수물(150 ml)중의 2-아미노-5-클로로벤질 알콜(3.0 g, 19 mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50 ml)을 가하고 그 혼합물을 추가로 16시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 톨루엔(x 2)과의 공비혼합물을 통해 건조시킨 후 추가로 무수초산(100 ml)을 더 가하였다. 그 결과 생긴 현탁액을 16시간 동안 교반한 후 고체를 여과하여 모아 아세트산 2-아세틸아미노-5-클로로-벤질 에스테르를 흰색 고체로서 수득하였다(4.61 g).2-amino-5-chlorobenzyl alcohol (3.0 g, 19 mmol) in acet anhydride (150 ml) was stirred at rt for 16 h. Water (50 ml) was added and the mixture was further stirred for 16 h. The solvent was distilled off under reduced pressure from the reaction mixture and dried through an azeotrope with toluene (x 2), followed by further addition of acetic anhydride (100 ml). The resulting suspension was stirred for 16 hours and then the solids were collected by filtration to give acetic acid 2-acetylamino-5-chloro-benzyl ester as a white solid (4.61 g).

(LC/MS: R_t2.46, [M-H]^- 240.10)(LC / MS: R _t 2.46, [M ⁻ H] ⁻ 240.10)

131B. 아세트산 2-아세틸아미노-5-클로로-3-니트로-벤질 에스테르의 합성131B. Synthesis of acetic acid 2-acetylamino-5-chloro-3-nitro-benzyl ester

질산 칼륨(1.01 g, 10 mmol)을 0℃에서 진한 황산(10 ml)에 가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 아세트산-2-아세틸아미노-5-클로로-벤질 에스테르(1.92 g, 8 mmol)를 15분에 걸쳐 작은 부분으로 나누어 가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 더 교반하고 잘게 부순(crushed) 얼음위에 부었다. 형성된 상기 침전물을 여과하여 모아 이성질체(isomer)의 혼합물을 얻었는데, 이는 석유 에테르중의 에틸 아세테이트를 0-60% 농도 기울기로 용출액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 분리시켜, 목적하는 아세트산 2-아세틸아미노-5-클로로-3-니트로-벤질 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다(0.454 g, 20%).Potassium nitrate (1.01 g, 10 mmol) was added to concentrated sulfuric acid (10 ml) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and acetic acid-2-acetylamino-5-chloro-benzyl ester (1.92 g, 8 mmol) was added in small portions over 15 minutes. The reaction mixture was further stirred at 0 ° C. for an additional hour and poured onto crushed ice. The precipitate formed was collected by filtration to obtain a mixture of isomers, which were separated by column chromatography using ethyl acetate in petroleum ether as eluent at a 0-60% concentration gradient to the desired 2-acetylamino acetic acid. -5-Chloro-3-nitro-benzyl ester was obtained as a yellow solid (0.454 g, 20%).

131C. (2-아미노-5-클로로-3-니트로-페닐)-메탄올의 합성131C. Synthesis of (2-amino-5-chloro-3-nitro-phenyl) -methanol

아세트산 2-아세틸아미노-5-클로로-3-니트로-벤질 에스테르(0.454 g, 0.45 mmol) 및 수산화나트륨(0.436 g, 11 mmol)을 메탄올-물(1:3, 40 ml)에 녹이고 그 결과 생성된 용액을 5시간 동안 가열환류하였다. 냉각 후, 진한 염산의 첨가로 상기 혼합물의 pH를 6으로 맞추었다. 형성된 침전물을 여과하여 모아 어두운 오렌지색 고체로서 (2-아미노-5-클로로-3-니트로-페닐)-메탄올을 수득하였다(0.237 g, 73%).Acetic acid 2-acetylamino-5-chloro-3-nitro-benzyl ester (0.454 g, 0.45 mmol) and sodium hydroxide (0.436 g, 11 mmol) are dissolved in methanol-water (1: 3, 40 ml) resulting. The prepared solution was heated to reflux for 5 hours. After cooling, the pH of the mixture was adjusted to 6 by addition of concentrated hydrochloric acid. The precipitate formed was collected by filtration to give (2-amino-5-chloro-3-nitro-phenyl) -methanol (0.237 g, 73%) as a dark orange solid.

(LC/MS: R_t 2.63, [M-H]^- 200.96)(LC / MS: R _t 2.63, [M ⁻ H] ⁻ 200.96)

131D. (2,3-디아미노-5-클로로-페닐)-메탄올의 합성131D. Synthesis of (2,3-diamino-5-chloro-phenyl) -methanol

(2-아미노-5-클로로-3-니트로-페닐)-메탄올(0.202 g, 1 mmol)을 이소-프로판올(5 ml), 물(2 ml), 메탄올(3 ml) 및 아세트산(0.05 ml)의 혼합물에 현탁하였다. 레이니 니켈(0.015 g, 물중 슬러리(slurry)로서)을 조심스럽게 질소하 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 대기하 4시간 동안 진탕한 후 메탄올-물(1:1, 50 ml)로 희석하고 여과하여 촉매잔사를 제거하였다. 휘발성 물질을 감압제거하고 남아 있는 수용액층을 에틸 아세테이트(4 x 30 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 식염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하여 (2,3-디아미노-5-클로로-페닐)-메탄올을 오렌지색 고체로서 수득하였다(0.144 g, 84%).(2-amino-5-chloro-3-nitro-phenyl) -methanol (0.202 g, 1 mmol) was added to iso-propanol (5 ml), water (2 ml), methanol (3 ml) and acetic acid (0.05 ml) Suspended in a mixture of. Raney nickel (0.015 g, as a slurry in water) was carefully added under nitrogen. The reaction mixture was shaken for 4 hours under hydrogen atmosphere, diluted with methanol-water (1: 1, 50 ml) and filtered to remove catalyst residues. The volatiles were removed under reduced pressure and the remaining aqueous layer was extracted with ethyl acetate (4 x 30 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated under reduced pressure to give (2,3-diamino-5-chloro-phenyl) -methanol as an orange solid (0.144 g, 84%).

(LC/MS: R_t 0.85, [M+H]⁺ 173.03)(LC / MS: R _t 0.85, [M + H] ⁺ 173.03)

131E. N-[3-(6-클로로-4-히드록시메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드의 합성131E. Synthesis of N- [3- (6-chloro-4-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro-benzamide

(2,3-디아미노-5-클로로-페닐)-메탄올(0.144 g, 0.84 mmol), 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(0.187 g, 0.70 mmol), EDC(0.161 g, 0.84 mmol) 및 HOBt(0.113 g, 0.84 mmol)를 DMF(5 ml)에 녹이고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(50 ml)와 중탄산나트륨 포화 수용액(50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하여 아미드 중간체를 얻었다. 아세트산(5 ml)을 조 아미드에 가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 가열환류한 후 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트(50 ml)와 중탄산나트륨 포화 수용액(50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하였다. 형성된 오렌지색 고체(0.185 g)를 메탄올(3 ml)에 녹이고 NaOMe(0.090 g, 1.6 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 용매를 감압제거하고 에틸 아세테이트(50 ml)와 물(50 ml) 사이에 분배시켰다.유기층을 식염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하여 오렌지색 고체 를 얻었는데, 이는 석유 에테르중의 에틸 아세테이트를 0-100% 농도 기울기로 용출액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨 것이다. 생성물을 함유하는 분휙으로부터 용매를 감압제거하여 N-[3-(6-클로로-4-히드록시메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드를 오렌지-갈색 고체로서 수득하였다(0.061 g, 22%).(2,3-Diamino-5-chloro-phenyl) -methanol (0.144 g, 0.84 mmol), 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1 H-pyrazole-3-carboxylic acid (0.187 g , 0.70 mmol), EDC (0.161 g, 0.84 mmol) and HOBt (0.113 g, 0.84 mmol) were dissolved in DMF (5 ml) and stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was evaporated from the mixture and the residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 ml). The organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure to obtain an amide intermediate. Acetic acid (5 ml) was added to the crude amide, the mixture was heated to reflux for 4 hours and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 ml). The organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure. The orange solid (0.185 g) formed was dissolved in methanol (3 ml) and NaOMe (0.090 g, 1.6 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then the solvent was depressurized and partitioned between ethyl acetate (50 ml) and water (50 ml). The organic layer was washed with brine and dried (MgSO ₄ ) and the solvent was depressurized. An orange solid was obtained, which was purified by column chromatography using ethyl acetate in petroleum ether as eluent at 0-100% concentration gradient. The solvent was distilled off under reduced pressure from the product containing product to obtain N- [3- (6-chloro-4-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2, 6-Difluoro-benzamide was obtained as an orange-brown solid (0.061 g, 22%).

(LC/MS: R_t 2.79, [M+H]⁺ 403.98)(LC / MS: R _t 2.79, [M + H] ⁺ 403.98)

실시예 132Example 132

2,6-디플루오로-N-{3-[5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드의 합성2,6-difluoro-N- {3- [5- (4-methyl-piperazin-1-sulfonyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} Synthesis of Benzamide

132A. 1-(4-클로로-3-니트로-벤젠설포닐)-4-메틸-피페라진의 합성132A. Synthesis of 1- (4-chloro-3-nitro-benzenesulfonyl) -4-methyl-piperazine

4-클로로-3-니트로-벤젠설포닐 클로라이드(2.56 g, 10 mmol)을 0℃에서DCM(25 ml)중의 N-메틸 피페라진(1.33 ml, 12 mmol)용액에 작은 부분들로 나누어 가하였다. 이 용액에 트리에틸아민(2.08 ml, 15 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고 유기층을 식염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하였다. 에틸 아세테이트중의 메탄올을 0-20% 농도 기울기로 용출액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아이보리색의 고체로서 1-(4-클로로- 3-니트로-벤젠설포닐)-4-메틸-피페라진을 수득하였다(1.84 g, 58%).4-Chloro-3-nitro-benzenesulfonyl chloride (2.56 g, 10 mmol) was added in small portions to a solution of N-methyl piperazine (1.33 ml, 12 mmol) in DCM (25 ml) at 0 ° C. . Triethylamine (2.08 ml, 15 mmol) was added dropwise to this solution. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure. Methanol in ethyl acetate was purified by column chromatography using eluent at a 0-20% concentration gradient to give 1- (4-chloro-3-nitro-benzenesulfonyl) -4-methyl-piperazine as an ivory solid. Obtained (1.84 g, 58%).

(LC/MS: R_t 1.84, [M+H]⁺ 319.97)(LC / MS: R _t 1.84, [M + H] ⁺ 319.97)

132B. 벤질-[4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-2-니트로-페닐]-아민의 합성132B. Synthesis of benzyl- [4- (4-methyl-piperazin-1-sulfonyl) -2-nitro-phenyl] -amine

1-(4-클로로-3-니트로-벤젠설포닐)-4-메틸-피페라진(0.50 g, 1.57 mmol) 및 벤질아민(0.502 g, 4.70 mmol)을 THF(10 ml)에 녹이고 3시간 동안 가열환류하였다.Dissolve 1- (4-chloro-3-nitro-benzenesulfonyl) -4-methyl-piperazine (0.50 g, 1.57 mmol) and benzylamine (0.502 g, 4.70 mmol) in THF (10 ml) for 3 hours. It was heated to reflux.

상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하여 잔사를 에틸 아세테이트중의 메탄올을 0-10% 농도 기울기로 용출액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질-[4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-2-니트로-페닐]-아민을 황색 고체로서 수득하였다(0.53 g, 86%).The solvent was distilled off from the reaction mixture and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine and dried (MgSO ₄ ), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography using methanol in ethyl acetate as an eluent at a concentration gradient of 0-10%, and benzyl- [4- (4- Methyl-piperazine-1-sulfonyl) -2-nitro-phenyl] -amine was obtained as a yellow solid (0.53 g, 86%).

(LC/MS: R_t 2.21, [M+H]⁺ 391.05)(LC / MS: R _t 2.21, [M + H] ⁺ 391.05)

132C. 4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-벤젠-1,2-디아민의 합성132C. Synthesis of 4- (4-methyl-piperazin-1-sulfonyl) -benzene-1,2-diamine

벤질-[4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-2-니트로-페닐]-아민(0.53 g, 1.35 mmol)을 DMF(10 ml)에 녹이고 Pd/C(10%, 0.05 g)을 질소하 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 대기하 16시간 동안 진탕한 후 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물로부터 용매를 감압제거하여 부분적으로 농축된 N-1- 벤질-4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-벤젠-1,2-디아민을 얻었다. 이 조 물질을 에탄올(15 ml)에 녹이고 진한 염산(1 ml)을 가하고 이어서 Pd/C(10%, 0.05 g)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 대기하 16시간 동안 진탕한 후 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하면서 메탄올로 세척하였다. 여과물로부터 용매를 감압제거하고 톨루엔과의 공비혼합물을 통해 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하여 아이보리색 고체로서 4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-벤젠-1,2-디아민을 얻었다(0.114 g, 31%)Benzyl- [4- (4-methyl-piperazin-1-sulfonyl) -2-nitro-phenyl] -amine (0.53 g, 1.35 mmol) was dissolved in DMF (10 ml) and Pd / C (10%, 0.05 g) was added under nitrogen. The reaction mixture was shaken for 16 h under hydrogen atmosphere and then diluted with ethyl acetate and filtered through celite. The solvent was evaporated from the filtrate to obtain a partially concentrated N-1-benzyl-4- (4-methyl-piperazine-1-sulfonyl) -benzene-1,2-diamine. This crude material was taken up in ethanol (15 ml) and concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added followed by Pd / C (10%, 0.05 g). The reaction mixture was shaken for 16 h under hydrogen atmosphere and then diluted with ethyl acetate and washed with methanol, filtered through celite. The solvent was distilled off from the filtrate and dried through an azeotrope with toluene. The residue was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated under reduced pressure to yield 4- (4-methyl-piperazine-1-sulfonyl) -benzene-1,2-diamine as an ivory solid (0.114 g, 31%)

(LC/MS: R_t 0.37, [M+H]⁺ 271.02)(LC / MS: R _t 0.37, [M + H] ⁺ 271.02)

132D. 2,6-디플루오로-N-{3-[5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드의 합성132D. 2,6-difluoro-N- {3- [5- (4-methyl-piperazin-1-sulfonyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} Synthesis of Benzamide

4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-벤젠-1,2-디아민(0.083 g, 0.31 mmol), 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(0.069 g, 0.26 mmol), EDC(0.060 g, 0.31 mmol) 및 HOBt(0.041 g, 0.31 mmol)를 DMF(2 ml)에 용해하고 실 온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(50 ml)와 중탄산나트륨 포화 수용액(50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하여 아미드 중간체를 얻었다. 아세트산(3 ml)을 조 아미드에 가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브에서 가열하고(120℃, 110W, 20분) 용매를 감압제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 ml)와 물(50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거한후 분취용 LC/MS로 정제하여 포르메이트 염으로서 2,6-디플루오로-N-{3-[5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드를 흰색 고체로 수득하였다(0.031 g, 20%).4- (4-Methyl-piperazine-1-sulfonyl) -benzene-1,2-diamine (0.083 g, 0.31 mmol), 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1 H-pyrazole 3-carboxylic acid (0.069 g, 0.26 mmol), EDC (0.060 g, 0.31 mmol) and HOBt (0.041 g, 0.31 mmol) were dissolved in DMF (2 ml) and stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was evaporated from the reaction mixture and the residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 ml). The organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure to obtain an amide intermediate. Acetic acid (3 ml) was added to the crude amide, the mixture was heated in microwave (120 ° C., 110 W, 20 minutes) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and water (50 ml). The organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ), the solvent was evaporated under reduced pressure and purified by preparative LC / MS to give 2,6-difluoro-N- {3- [5- (4-methyl- as a formate salt. Piperazin-1-sulfonyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -benzamide was obtained as a white solid (0.031 g, 20%).

(LC/MS: R_t 2.04, [M+H]⁺ 502.06)(LC / MS: R _t 2.04, [M + H] ⁺ 502.06)

실시예 133Example 133

2,6-디플루오로-N-{3-[5-(피페리딘-4-일메톡시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드의 합성2,6-difluoro-N- {3- [5- (piperidin-4-ylmethoxy) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -benzamide Synthesis of

4-{2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸- 5-일옥시메틸}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(0.024 g, 0.043 mmol)(실시예 130과 유사한 방법으로 제조)를 1:1 TFA:DCM(2 ml)로 20분 동안 처리하였다. 상기 용액으로부터 용매를 감압제거하고 톨루엔(x 3)과의 공비혼합 공정을 거쳤다. 분취용 LC/MS로 정제하여 흰색 고체로서 2,6-디플루오로-N-{3-[5-(피페리딘-4-일메톡시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드를 수득하였다(8 mg, 41%).4- {2- [4- (2,6-Difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-benzimidazole-5-yloxymethyl} -piperidine-1- Carboxylic acid tert-butyl ester (0.024 g, 0.043 mmol) (prepared in a similar manner to Example 130) was treated with 1: 1 TFA: DCM (2 ml) for 20 minutes. The solvent was removed under reduced pressure from the solution and subjected to an azeotropic mixing process with toluene (x 3). Purified by preparative LC / MS to give 2,6-difluoro-N- {3- [5- (piperidin-4-ylmethoxy) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H as a white solid. -Pyrazol-4-yl} -benzamide was obtained (8 mg, 41%).

(LC/MS: R_t 1.99, [M+H]⁺ 453.06)(LC / MS: R _t 1.99, [M + H] ⁺ 453.06)

실시예 134Example 134

2,6-디플루오로-N-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드의 합성2,6-difluoro-N- {3- [5- (1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl } -Synthesis of Benzamide

134A: 1-메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르의 합성134A: Synthesis of 1-methyl-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

티오닐 클로라이드(0.80 ml, 11 mmol)를 에탄올(25 ml)중의 1-메틸-피페리딘-4-카복실산(1.80 g, 10 mmol)의 염산염의 현탁액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 용매를 감압제거하고 톨루엔(x 3)과의 공비혼합물을 통해 건조시켜 1-메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 무색 고체로 수득하였다(1.7 g, 100%).Thionyl chloride (0.80 ml, 11 mmol) was added dropwise to a suspension of hydrochloride of 1-methyl-piperidine-4-carboxylic acid (1.80 g, 10 mmol) in ethanol (25 ml). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then the solvent was evaporated under reduced pressure and dried through an azeotrope with toluene (x 3) to give 1-methyl-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester as a colorless solid (1.7 g). , 100%).

(LC/MS: R_t 0.41, [M+H]⁺ 172.08)(LC / MS: R _t 0.41, [M + H] ⁺ 172.08)

134B: (1-메틸-피페리딘-4-일)-메탄올의 합성134B: Synthesis of (1-methyl-piperidin-4-yl) -methanol

THF(30 ml)중의 1-메틸-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(0.855 g, 5 mmol)의 얼음-냉각시킨 용액에 THF(20 ml, 20 mmol)중의 1M의 LiAlH₄용액을 적가하였다. 온도를 실온으로 올리는 동안에 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 물(0.75 ml), 10% NaOH 수용액(0.75 ml), 이어서 물(3 x 0.75 ml)을 조심스레 첨가함으로써 반응을 종결하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 결과 생긴 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 에틸 아세테이트와 함께 진탕하고 여과하여 무기물 잔사를 제거하였다. 상기 여과물로부터 용매를 감압제거하여 무색의 오일로서 (1-메틸-피페리딘-4-일)-메탄올을 수득하였다(0.468 g, 73%).To an ice-cooled solution of 1-methyl-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester (0.855 g, 5 mmol) in THF (30 ml) was added dropwise 1M LiAlH ₄ solution in THF (20 ml, 20 mmol). . The reaction mixture was stirred for 18 hours while raising the temperature to room temperature, then the reaction was terminated by careful addition of water (0.75 ml), 10% aqueous NaOH solution (0.75 ml) followed by water (3 x 0.75 ml) and room temperature Stirred for 2 h. From the resulting mixture, the solvent was distilled off under reduced pressure, shaken with ethyl acetate and filtered to remove the inorganic residue. The solvent was evaporated from the filtrate to give (1-methyl-piperidin-4-yl) -methanol as a colorless oil (0.468 g, 73%).

(LC/MS: R_t 0.33, [M+H]⁺ 130.20)(LC / MS: R _t 0.33, [M + H] ⁺ 130.20)

134C. 2,6-디플루오로-N-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드의 합성134C. 2,6-difluoro-N- {3- [5- (1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl } -Synthesis of Benzamide

2,6-디플루오로-N-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드의 합성을 실시예 130과 유사한 방법으로 수행하였다. 그러나 출발 알콜로서 (1-메틸-피페리딘-4-일)-메탄올을 사용하여 표제 화합물을 얻었다(1.0 mg)2,6-difluoro-N- {3- [5- (1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl } -Benzamide synthesis was carried out in a similar manner as in Example 130. However, the title compound was obtained (1.0 mg) using (1-methyl-piperidin-4-yl) -methanol as starting alcohol.

(LC/MS: R_t 1.99, [M+H]⁺ 467.09)(LC / MS: R _t 1.99, [M + H] ⁺ 467.09)

실시예 135Example 135

2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-6-에톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르의 합성Synthesis of 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -6-ethoxy-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester

135A. 4,5-디니트로-2-에톡시-벤조산의 합성135A. Synthesis of 4,5-dinitro-2-ethoxy-benzoic acid

진한 황산(20 ml)중의 질산 칼륨(4.80 g, 47.4 mmol)의 혼합물에 0℃에서 2-에톡시-4-니트로벤조산(4.00 g, 19.0 mmol)을 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃-실온에서 3시간 동안 교반한 후 얼음(120 ml) 위에 붓고 1시간 더 추가로 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하여 모으고 물로 세척하여 톨루엔과의 공비혼합물을 통해 건조시켜 표제 화합물(4.28 g)을 흰색고체로 수득하였다.To a mixture of potassium nitrate (4.80 g, 47.4 mmol) in concentrated sulfuric acid (20 ml) was added 2-ethoxy-4-nitrobenzoic acid (4.00 g, 19.0 mmol) in several portions at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C.-room temperature for 3 hours, then poured onto ice (120 ml) and stirred for an additional hour. The precipitate formed was collected by filtration, washed with water and dried through an azeotrope with toluene to give the title compound (4.28 g) as a white solid.

¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ8.50(s,1H), 7.95(s,1H), 4.35(q,2H), 1.35(t,3H) ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ8.50 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 1.35 (t, 3H)

135B. 4,5-디니트로-2-에톡시-벤조산 메틸 에스테르의 합성135B. Synthesis of 4,5-dinitro-2-ethoxy-benzoic acid methyl ester

티오닐 클로라이드(315㎕, 4.30 mmol)를 실온에서 메탄올(10 ml)중의 4,5-디니트로-2-에톡시-벤조산(1.00 g, 3.91 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 용매를 감압제거하고 톨루엔과의 공비혼합 공정을 거쳤다. 상기 잔사를 P.E.-EtOAc(1:0-1:1)를 사용하여 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물(606 mg)을 흰색 고체로서 수득하였다.Thionyl chloride (315 μl, 4.30 mmol) was added slowly to a mixture of 4,5-dinitro-2-ethoxy-benzoic acid (1.00 g, 3.91 mmol) in methanol (10 ml) at room temperature. After stirring the mixture for 16 hours, the solvent was removed under reduced pressure and subjected to azeotropic mixing with toluene. The residue was purified by column chromatography using P.E.-EtOAc (1: 0-1: 1) to give the title compound (606 mg) as a white solid.

¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ8.55(s,1H), 8.00(s,1H), 4.35(q,2H), 3.85(s,3H), 1.35(t,3H) ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)

135C. 4,5-디아미노-2-에톡시-벤조산 메틸 에스테르의 합성135C. Synthesis of 4,5-diamino-2-ethoxy-benzoic acid methyl ester

MeOH(8 ml)중의 10% Pd/C(40 mg) 및 4,5-디니트로-2-에톡시-벤조산 메틸 에스테르(320 mg)의 혼합물을 수소가스 대기하 실온에서 4시간 동안 교반하고 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고 용매를 감압제거하여 표제화합물(234 mg)을 검은색 검(gum)으로 얻었다.A mixture of 10% Pd / C (40 mg) and 4,5-dinitro-2-ethoxy-benzoic acid methyl ester (320 mg) in MeOH (8 ml) was stirred at room temperature under hydrogen gas atmosphere for 4 hours and the cell Filtration through a plug of light and removal of the solvent under reduced pressure gave the title compound (234 mg) as a black gum.

¹H NMR(300 MHz, MeOD-d₆)δ7.30(s,1H), 6.40(s,1H), 4.00(q,2H), 3.80(s,3H), 1.35(t,3H) ¹ H NMR (300 MHz, MeOD-d ₆ ) δ7.30 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)

135D, 2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-6-에톡시-1H-벤 즈이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르의 합성 Synthesis of 135D, 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -6-ethoxy-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid methyl ester

DMF(10 ml)중의 HOBt(169 mg, 1.25 mmol), 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(254 mg, 0.95 mmol), 4,5-디아미노-2-에톡시-벤조산 메틸 에스테르(234 mg, 1.11 mmol) 및 EDC (240 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하여 아미드 중간체를 얻었다. 아세트산(10 ml)을 조 아미드에 가하고 상기 혼합물을 3시간 동안 가열환류하고 실온까지 냉각시킨 후 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시킨후 유기층을 식염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하였다. 잔사에 물을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하여 수집한 후 톨루엔과의 공비혼합물을 통해 건조시켜 표제 화합물(182 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.HOBt (169 mg, 1.25 mmol), 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (254 mg, 0.95 mmol), 4,5- in DMF (10 ml) A mixture of diamino-2-ethoxy-benzoic acid methyl ester (234 mg, 1.11 mmol) and EDC (240 mg, 1.25 mmol) was stirred at rt for 14 h. The solvent was evaporated from the mixture and the residue was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure to obtain an amide intermediate. Acetic acid (10 ml) was added to the crude amide and the mixture was heated to reflux for 3 hours, cooled to room temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure. Water was added to the residue, the solid formed was collected by filtration and dried through an azeotrope with toluene to give the title compound (182 mg) as a brown solid.

(LC/MS: R_t2.94, [M+H]⁺ 442.02)(LC / MS: R _t 2.94, [M + H] ⁺ 442.02)

실시예 136Example 136

N-{3-[6-에톡시-5-(모르폴린-4-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-2,6-디플루오로-벤즈아미드의 합성N- {3- [6-ethoxy-5- (morpholin-4-carbonyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -2,6-difluoro Synthesis of Rho-benzamide

136A. 2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-6-에톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산의 합성136A. Synthesis of 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -6-ethoxy-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid

MeOH-2M NaOH 수용액(1:1, 10ml)중의 2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-6-에톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르(90 mg)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 MeOH를 감압제거하고 물(30 ml)을 가하였다. 2M HCl 수용액을 사용하여 혼합물의 pH를 3으로 맞추고 EtOAc(x 3)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물로부터 용매를 감압제거하고 톨루엔과의 공비혼합물을 통해 건조시켜 표제 화합물(72 mg)을 회색 고체로서 수득하였다.2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -6-ethoxy-1H-benzimi in aqueous MeOH-2M NaOH solution (1: 1, 10 ml) A mixture of dazol-5-carboxylic acid methyl ester (90 mg) was stirred for 14 hours at room temperature. The MeOH was removed under reduced pressure and water (30 ml) was added. The pH of the mixture was adjusted to 3 using 2M aqueous HCl solution and extracted with EtOAc (x 3). The solvent was removed from the mixed organic extracts under reduced pressure and dried through an azeotrope with toluene to give the title compound (72 mg) as a gray solid.

(LC/MS: R_t2.70, [M+H]⁺ 428.04)(LC / MS: R _t 2.70, [M + H] ⁺ 428.04)

136B. N-{3-[6-에톡시-5-(모르폴린-4-카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-2,6-디플루오로-벤즈아미드의 합성136B. N- {3- [6-ethoxy-5- (morpholin-4-carbonyl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -2,6-difluoro Synthesis of Rho-benzamide

DMF(5 ml)중의 HOBt(21 mg, 0.15 mmol),2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-6-에톡시-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(50 mg, 0.12 mmol), 모르폴린(13 ㎕, 0.14 mmol) 및 EDC (29 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 식염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하여 표제 화합물(29 mg)을 회색 고체로서 수득하였다.HOBt (21 mg, 0.15 mmol), 2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1 H-pyrazol-3-yl] -6-ethoxy-1H- in DMF (5 ml) A mixture of benzimidazole-5-carboxylic acid (50 mg, 0.12 mmol), morpholine (13 μl, 0.14 mmol) and EDC (29 mg, 0.15 mmol) was stirred at room temperature for 48 hours. The solvent was evaporated from the reaction mixture and the residue was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (29 mg) as a gray solid.

(LC/MS: R_t2.56, [M+H]⁺ 497.03)(LC / MS: R _t 2.56, [M + H] ⁺ 497.03)

실시예 137Example 137

2,6-디플루오로-N-[3-(5-피페라진-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성Synthesis of 2,6-difluoro-N- [3- (5-piperazin-1-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

137A. 4-{2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일메틸}-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 합성137A. 4- {2- [4- (2,6-Difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-benzimidazol-5-ylmethyl} -piperazine-1-carboxylic acid tert Synthesis of -butyl Ester

실온에서 교반중인, 무수 THF(1.5 ml)중의 2,6-디플루오로-N-[3-(5-포르밀-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(50 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 연속적으로 3Å 분자사, 피페라진-1-카복실산-tert-부틸 에스테르(52 mg, 0.28 mmol) 및 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(90 mg, 0.42 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 교반시키고 MeOH(3 ml)를 가한 후 혼합물로부터 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 EtOAc에 녹이고 식염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거한 후 분취용 LC/MS로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(84 mg)을 수득하였다. 2,6-difluoro-N- [3- (5-formyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl in dry THF (1.5 ml), stirring at room temperature ] -Benzamide (50 mg, 0.14 mmol) in series with 3 μg molecular yarn, piperazine-1-carboxylic acid-tert-butyl ester (52 mg, 0.28 mmol) and sodium triacetoxy borohydride (90 mg, 0.42 mmol) was added. The mixture was stirred for 4 hours, MeOH (3 ml) was added and the solvent was removed under reduced pressure from the mixture. The residue was taken up in EtOAc, washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated under reduced pressure and purified by preparative LC / MS to give the title compound (84 mg) as a yellow oil.

(LC/MS: R_t2.22, [M+H]⁺ 538.15)(LC / MS: R _t 2.22, [M + H] ⁺ 538.15)

137B. 2,6-디플루오로-N-[3-(5-피페라진-1-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성137B. Synthesis of 2,6-difluoro-N- [3- (5-piperazin-1-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

4-{2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일메틸}-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(84 mg), MeOH(3 ml) 및 포화 HCl/EtOAc (3 ml)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 용매를 감압제거한 후 톨루엔과의 공비혼합 공정을 거쳐 황색 고체로서 표제 화합물(21 mg)을 수득하였다.4- {2- [4- (2,6-Difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-benzimidazol-5-ylmethyl} -piperazine-1-carboxylic acid tert The mixture of -butyl ester (84 mg), MeOH (3 ml) and saturated HCl / EtOAc (3 ml) was stirred at room temperature for 16 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure and then subjected to an azeotrope with toluene as a yellow solid. (21 mg) was obtained.

(LC/MS: R_t1.60, [M+H]⁺ 438.09)(LC / MS: R _t 1.60, [M + H] ⁺ 438.09)

실시예 138Example 138

2-플루오로-6-메톡시-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성Of 2-fluoro-6-methoxy-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide synthesis

138A. 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르의 합성138A. Synthesis of 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester

티오닐 클로라이드(3.8 ml, 52.5 mmol)를 EtOH(150 ml)중의 4-니트로피라졸-3-카복실산(7.5 g, 47.7 mmol)의, 교반하고 얼음-냉각한 혼합물에 조심스럽게 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 3시간 동안 가열환류하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 감압증발시킨 후, 톨루엔과의 공비혼합 공정을 거 쳐 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르(8.8 g)을 수득하였다.Thionyl chloride (3.8 ml, 52.5 mmol) was carefully added to a stirred and ice-cooled mixture of 4-nitropyazole-3-carboxylic acid (7.5 g, 47.7 mmol) in EtOH (150 ml). The mixture was stirred at rt for 1 h and heated to reflux for 3 h. The reaction mixture was cooled and evaporated under reduced pressure, followed by azeotropic mixing with toluene to obtain 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester (8.8 g).

138B. 1-(4-메톡시-벤질)-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르의 합성138B. Synthesis of 1- (4-methoxy-benzyl) -4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester

MeCN(100 ml)중의 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르(8.8 g, 47.5 mmol)의 용액에 K₂CO₃(7.9 g, 57.0 mmol)를 가하고 이어서 4-메톡시벤질 클로라이드(7.1 ml, 52.3 mmol)을 가한 후 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압 증발시키고 잔사를 EtOAc와 2M 염산 수용액 사이에 분배시킨 후 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압증발하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, EtOAc-헥산(1:4)]로 정제하여, 무색의 검으로서 1-(4-메톡시-벤질)-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르(11 g)를 수득하였다.To a solution of 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester (8.8 g, 47.5 mmol) in MeCN (100 ml) was added K ₂ CO ₃ (7.9 g, 57.0 mmol) followed by 4-methoxybenzyl chloride (7.1 ml, 52.3 mmol) was added and the mixture was stirred at rt for 20 h. The solvent was evaporated from the mixture under reduced pressure, the residue was partitioned between EtOAc and 2M aqueous hydrochloric acid solution, the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography [SiO ₂ , EtOAc-hexane (1: 4)] to give 1- (4-methoxy-benzyl) -4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid as a colorless gum. Ethyl ester (11 g) was obtained.

138C. 1-(4-메톡시-벤질)-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산의 합성138C. Synthesis of 1- (4-methoxy-benzyl) -4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid

2M의 NaOH/MeOH(1:1, 400 ml) 수용액중의 1-(4-메톡시-벤질)-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르(15.9 g, 52 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동 안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압제거하고 잔사를 EtOAc(200 ml)에 녹인후 물(100 ml)을 첨가하고 1M HCl 수용액을 사용하여 혼합물의 pH를 3으로 맞추었다. 상기 층들을 분리시키고 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. EtOAc를 pH 3-4로 산성화시킨 수용액층에 가하고, 혼합된 유기층을 건조시킨후(MgSO₄) 용매를 감압제거하여 1-(4-메톡시-벤질)-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산을 흰색 고체로서 수득하였다(13 g, 86%).A mixture of 1- (4-methoxy-benzyl) -4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester (15.9 g, 52 mmol) in 2M aqueous NaOH / MeOH (1: 1, 400 ml) solution Was stirred for 14 hours at room temperature. The volatiles were removed under reduced pressure, the residue was dissolved in EtOAc (200 ml), water (100 ml) was added and the mixture was adjusted to pH 3 with 1M aqueous HCl solution. The layers were separated and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. EtOAc was added to the aqueous solution layer acidified to pH 3-4, the mixed organic layer was dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure to yield 1- (4-methoxy-benzyl) -4-nitro-1H-pyrazole- 3-carboxylic acid was obtained as a white solid (13 g, 86%).

(LC/MS: R_t2.63, [M+H]⁺ 292)(LC / MS: R _t 2.63, [M + H] ⁺ 292)

138D. 4-(3,4-디니트로-벤질)-모르폴린의 합성138D. Synthesis of 4- (3,4-dinitro-benzyl) -morpholine

0℃에서 무수 THF(50 ml)중의 3,4-디니트로-페닐)-모르폴린-4-일-메탄온(실시예 94A)(4.5 g, 16 mmol)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(1.2 g, 32 mmol)를 가하고 이어서 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르산(4 ml, 32 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 질소 대기하 2.5시간 동안 교반하였다. 건조 MeOH를 가스 발생이 멈출때까지 조심스럽게 가하고 상기 혼합물로부터 용매를 감압 제거하였다. 잔사를 EtOAc와 식염수 사이에 분배시키고 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 용매를 감압제거하여 황색-오렌지색 고체를 얻었는데, 이는 MeOH로 재결정하여 4-(3,4-디니트로-벤질)-모르폴린을 황색 고체로서 수득하였다(3.5 g, 82%).Sodium borohydride (1.2 g) in a solution of 3,4-dinitro-phenyl) -morpholin-4-yl-methanone (Example 94A) (4.5 g, 16 mmol) in dry THF (50 ml) at 0 ° C. g, 32 mmol) was then added dropwise to boron trifluoride diethyl ether acid (4 ml, 32 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C. under nitrogen atmosphere for 2.5 h. Dry MeOH was carefully added until gas evolution ceased and the solvent was removed under reduced pressure from the mixture. The residue was partitioned between EtOAc and brine and the organic layer was dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated under reduced pressure to yield a yellow-orange solid, which was recrystallized from MeOH to give 4- (3,4-dinitro-benzyl) -mor Pauline was obtained as a yellow solid (3.5 g, 82%).

(LC/MS: R_t1.52, [M+H]⁺ 268)(LC / MS: R _t 1.52, [M + H] ⁺ 268)

138E. 4-모르폴린-4-일메틸-벤젠-1,2-디아민의 합성138E. Synthesis of 4-morpholin-4-ylmethyl-benzene-1,2-diamine

4-(3,4-디니트로-벤질)-모르폴린(2.5 g, 9.3 mmol), Fe 분말(5.2 g, 93 mmol) 및 FeSO₄.7H₂O(1.3 g, 4.6 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산:물(5:1, 60 ml)을 가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 환류하고 셀라이트를 통해 여과한 후, MeOH로 세척하고 톨루엔과의 공비혼합 공정을 하면서 용매를 감압제거하였다. EtOAc(100 ml)을 가하고 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과물로부터 용매를 감압제거하여 어두운 갈색 고체로서 4-모르폴린-4-일메틸-벤젠-1,2-디아민을 수득하였다(1.4 g, 73%).4- (3,4-dinitro-benzyl) To a mixture of morpholine (2.5 g, 9.3 mmol), Fe powder (5.2 g, 93 mmol) and _{_{FeSO 4 .7H 2 O (1.3 g}} , 4.6 mmol) 1 , 4-dioxane: water (5: 1, 60 ml) was added. The mixture was refluxed for 3 hours, filtered through celite, washed with MeOH and subjected to azeotropic mixing with toluene to remove the solvent under reduced pressure. EtOAc (100 ml) was added and the insoluble material was filtered off. The solvent was distilled off under reduced pressure from the filtrate to give 4-morpholin-4-ylmethyl-benzene-1,2-diamine as a dark brown solid (1.4 g, 73%).

(LC/MS: R_t0.40, 이온화 없음)(LC / MS: R _t 0.40, no ionization)

138F. 2-[1-(4-메톡시-벤질)-4-니트로-1H-피라졸-3-일]-5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸의 합성138F. Synthesis of 2- [1- (4-methoxy-benzyl) -4-nitro-1H-pyrazol-3-yl] -5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazole

건조 DMF(40 ml)중의 HOBt (1.62 g, 12 mmol), 4-모르폴린-4-일메틸-벤젠-1,2-디아민(2.5 g, 12 mmol), 1-(4-메톡시-벤질)-4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산(2.91 g, 10 mmol) 및 EDC (2.3 g, 12 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 잔사를 EtOAc(100 ml)와 물(50 ml) 사이에 분배시키고 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한후 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 AcOH(70 ml)에 녹이고 3시간 동안 가열환류하였다. 용매를 감압제거하고 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, MeOH:DCM(5:95)]로 정제하여, 황색 폼(foam)으로서 2-[1-(4-메톡시-벤질)-4-니트로-1H-피라졸-3-일]-5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸을 수득하였다(2 g, 37%).HOBt (1.62 g, 12 mmol) in dry DMF (40 ml), 4-morpholin-4-ylmethyl-benzene-1,2-diamine (2.5 g, 12 mmol), 1- (4-methoxy-benzyl A mixture of) -4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (2.91 g, 10 mmol) and EDC (2.3 g, 12 mmol) was stirred at rt for 24 h. The solvent was removed from the mixture under reduced pressure, the residue was partitioned between EtOAc (100 ml) and water (50 ml), the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in AcOH (70 ml) and heated to reflux for 3 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by flash column chromatography [SiO ₂ , MeOH: DCM (5:95)] to give 2- [1- (4-methoxy-benzyl) -4- as a yellow foam. Nitro-1H-pyrazol-3-yl] -5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazole was obtained (2 g, 37%).

(LC/MS: R_t1.91, [M+H]⁺ 449)(LC / MS: R _t 1.91, [M + H] ⁺ 449)

138G. 1-(4-메톡시-벤질)-3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민의 합성138G. Synthesis of 1- (4-methoxy-benzyl) -3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine

2-[1-(4-메톡시-벤질)-4-니트로-1H-피라졸-3-일]-5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸(1.6 g, 3.57 mmol), Fe 분말(2 g, 35 mmol) 및 FeSO₄.7H₂O(0.496 g, 1.78 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산:물(5:1, 120 ml)을 가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 환류하고 셀라이트를 통해 여과한 후, MeOH로 세척하고 톨루엔과의 공비혼합 공정을 하면서 용매를 감압제거하였다. EtOAc(100 ml)을 가하고 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과물로부터 용매를 감압제거하여 어두운 갈색 고체로서 1-(4-메톡시-벤질)-3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민을 얻었다(1.4 g, 94%)2- [1- (4-methoxy-benzyl) -4-nitro-1H-pyrazol-3-yl] -5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazole (1.6 g, 3.57 mmol) was added to: (1, 120 ml 5) water:, Fe powder (2 g, 35 mmol) and FeSO ₄ .7H ₂ O 1,4- dioxane to a mixture of (0.496 g, 1.78 mmol). The mixture was refluxed for 3 hours, filtered through celite, washed with MeOH and subjected to azeotropic mixing with toluene to remove the solvent under reduced pressure. EtOAc (100 ml) was added and the insoluble material was filtered off. The solvent was distilled off under reduced pressure from the filtrate to give 1- (4-methoxy-benzyl) -3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyra as a dark brown solid. Obtained zol-4-ylamine (1.4 g, 94%)

(LC/MS: R_t1.72, [M+H]⁺ 419)(LC / MS: R _t 1.72, [M + H] ⁺ 419)

138H. 2-플루오로-6-메톡시-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2- 일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성138H. Of 2-fluoro-6-methoxy-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide synthesis

2-플루오로-6-메톡시-벤조산(20 mg, 0.12 mmol), 1-(4-메톡시-벤질)-3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(50 mg, 0.12 mmol), EDC (116 mg, 0.14 mmol) 및 HOBt (81 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 DMF(2 ml)에서 실온하 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 잔사를 EtOAc(5 ml)와 물(2 ml) 사이에 분배시키고 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한후 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, EtOAc]로 정제하여, 흰색 고체로서 2-플루오로-6-메톡시-N-[1-(4-메톡시-벤질)-3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드를 수득하였다(80 mg, 61%).2-Fluoro-6-methoxy-benzoic acid (20 mg, 0.12 mmol), 1- (4-methoxy-benzyl) -3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazole-2 A mixture of -yl) -1H-pyrazol-4-ylamine (50 mg, 0.12 mmol), EDC (116 mg, 0.14 mmol) and HOBt (81 mg, 0.14 mmol) in DMF (2 ml) at room temperature 20 Stir for hours. The solvent was removed from the mixture under reduced pressure, the residue was partitioned between EtOAc (5 ml) and water (2 ml), the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography [SiO ₂ , EtOAc] to yield 2-fluoro-6-methoxy-N- [1- (4-methoxy-benzyl) -3- (5-morpholine) as a white solid. -4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] benzamide was obtained (80 mg, 61%).

트리플루오로아세트산(1 ml)중의 아니솔(25 ㎕) 및 2-플루오로-6-메톡시-N-[1-(4-메톡시-벤질)-3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(80 mg)의 혼합물을 CEM 디스커버^TM 마이크로웨이브 합성기에서 20분간 140 ℃(100W)로 가열하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 증발시키고 톨루엔(2 x 10 ml)과의 공비혼합 공정을 거쳤다. 디에틸 에테르(5 ml)을 조 물질에 가하 여 2-플루오로-6-메톡시-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 트리플루오로아세테이트 염을 흰색 고체로서 수득하였다(30 mg, 32%).Anisole (25 μl) and 2-fluoro-6-methoxy-N- [1- (4-methoxy-benzyl) -3- (5-morpholine-4- in trifluoroacetic acid (1 ml) A mixture of ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide (80 mg) was heated to 140 ° C. (100 W) for 20 minutes in a CEM Discover ^™ microwave synthesizer. It was. The solvent was evaporated from the reaction mixture and subjected to an azeotrope process with toluene (2 × 10 ml). Diethyl ether (5 ml) was added to the crude to afford 2-fluoro-6-methoxy-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl)- Trifluoroacetate salt of 1H-pyrazol-4-yl] -benzamide was obtained as a white solid (30 mg, 32%).

(LC/MS: R_t1.96, [M+H]⁺ 451)(LC / MS: R _t 1.96, [M + H] ⁺ 451)

실시예 139Example 139

N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2-trifluoromethoxy-benzamide

상기 화합물을 실시예 138F와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 2-플루오로-6-메톡시-벤조산 대신에 2-트리플루오로메톡시-벤조산을 사용하고, 피라졸 고리의 파라-메톡시 벤질 치환체의 탈보호를 위해 이하의 공정을 사용하였다.The compound was prepared in a similar manner to Example 138F. However, instead of 2-fluoro-6-methoxy-benzoic acid, 2-trifluoromethoxy-benzoic acid was used, and the following process was used for deprotection of the para-methoxy benzyl substituent of the pyrazole ring.

트리플루오로아세트산(1 ml)중의 아니솔(25 ㎕) 및 N-[1-(4-메톡시-벤질)-3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드(50 mg)의 혼합물을 CEM 디스커버^TM 마이크로웨이브 합성기에서 20분간 140 ℃(100W)로 가열하였다. 상기 반응 혼합물로부터 용매를 증발시키고 톨루엔 (2 x 10 ml)과의 공비혼합 공정을 거쳤다. 상기 조 물질에 EtOAc(5 ml)를 가하고 상기 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 상기 유기층을 물로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, CH₂Cl₂-MeOH(100:0-95:5)]로 정제하여 흰색 고체로서 N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드(12 mg)를 수득하였다.Anisole (25 μl) and N- [1- (4-methoxy-benzyl) -3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazole-2 in trifluoroacetic acid (1 ml) -Yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2-trifluoromethoxy-benzamide (50 mg) was heated to 140 ° C. (100 W) for 20 minutes on a CEM Discover ^™ microwave synthesizer. The solvent was evaporated from the reaction mixture and subjected to an azeotrope process with toluene (2 × 10 ml). EtOAc (5 ml) was added to the crude and the mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography [SiO ₂ , CH ₂ Cl ₂ -MeOH (100: 0-95: 5)] to give N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H- as a white solid. Benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2-trifluoromethoxy-benzamide (12 mg) was obtained.

(LC/MS: R_t2.06, [M+H]⁺ 487)(LC / MS: R _t 2.06, [M + H] ⁺ 487)

실시예 140Example 140

벤조[c]이속사졸-3-카복실산[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-H-피라졸-4-일]아미드의 합성Synthesis of benzo [c] isoxazole-3-carboxylic acid [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1-H-pyrazol-4-yl] amide

140A. 5-모르폴린-4-일메틸-2-(4-니트로-1H-피라졸-3-일)1H-벤즈이미다졸의 합성140A. Synthesis of 5-morpholin-4-ylmethyl-2- (4-nitro-1H-pyrazol-3-yl) 1H-benzimidazole

건조 DMF(25 ml)중의 HOBt (1.50 g, 11.1 mmol), 4-모르폴린-4-일메틸-벤젠-1,2-디아민(2.30 g, 11.1 mmol), 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산(1.57 g, 10.0 mmol) 및 EDC (2.13 g, 11.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 조 잔사를 AcOH(40 ml)에 녹인후 3시간 동 안 가열환류하였다. 용매를 감압제거하고 잔사를 EtOAc중의 0-20% MeOH 용출액으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-모르폴린-4-일메틸-2-(4-니트로-1H-피라졸-3-일)1H-벤즈이미다졸을 황색 고체로서 수득하였다(1.0 g, 61%)HOBt (1.50 g, 11.1 mmol), 4-morpholin-4-ylmethyl-benzene-1,2-diamine (2.30 g, 11.1 mmol) in dry DMF (25 ml), 4-nitro-1H-pyrazole- A mixture of 3-carboxylic acid (1.57 g, 10.0 mmol) and EDC (2.13 g, 11.1 mmol) was stirred at rt for 24 h. The solvent was distilled off under reduced pressure from the mixture, and the crude residue was dissolved in AcOH (40 ml) and heated to reflux for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash column chromatography with 0-20% MeOH eluent in EtOAc to give 5-morpholin-4-ylmethyl-2- (4-nitro-1H-pyrazol-3-yl) 1H. Benzimidazole was obtained as a yellow solid (1.0 g, 61%).

(LC/MS: R_t1.83, [M+H]⁺ 329)(LC / MS: R _t 1.83, [M + H] ⁺ 329)

140B. 3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-일아민의 합성140B. Synthesis of 3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-ylamine

Pd/C(10%, 0.08 g)을 DMF(30 ml) 중의 5-모르폴린-4-일메틸-2-(4-니트로-1H-피라졸-3-일)1H-벤즈이미다졸(0.82 g, 2.5 mmol) 용액에 질소 대기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 대기하 4시간 동안 진탕한 후 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여과물로부터 용매를 감압제거하여 갈색 고체로서 3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민을 수득하였다(530 mg, 71%).Pd / C (10%, 0.08 g) was added 5-Morpholin-4-ylmethyl-2- (4-nitro-1H-pyrazol-3-yl) 1H-benzimidazole (0.82 in DMF (30 ml). g, 2.5 mmol) was added to the solution under nitrogen atmosphere. The mixture was shaken for 4 h under hydrogen atmosphere, filtered through celite and washed with methanol. The solvent was distilled off under reduced pressure from the filtrate to obtain 3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine (530 mg) as a brown solid. , 71%).

(LC/MS: R_t1.94, [M+H]⁺ 299)(LC / MS: R _t 1.94, [M + H] ⁺ 299)

140C. 벤조[c]이속사졸-3-카복실산[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-H-피라졸-4-일]-아미드의 합성140C. Synthesis of benzo [c] isoxazole-3-carboxylic acid [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1-H-pyrazol-4-yl] -amide

벤조[c]이속사졸-3-카복실산(46 mg, 0.28 mmol), 3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(100 mg, 0.33 mmol), EDC (64 mg, 0.33 mmol) 및 HOBt (45 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 DMF(2.5 ml) 중에서 실온하 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 잔사를 EtOAc(5 ml)와 물(2 ml) 사이에 분배시키고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한후 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, EtOAc-MeOH(100:0-90:10)]로 정제하여 흰색 고체로서 벤조[c]이속사졸-3-카복실산[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아미드를 수득하였다(40 mg, 32%).Benzo [c] isoxazole-3-carboxylic acid (46 mg, 0.28 mmol), 3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl A mixture of amine (100 mg, 0.33 mmol), EDC (64 mg, 0.33 mmol) and HOBt (45 mg, 0.33 mmol) was stirred in DMF (2.5 ml) for 20 hours at room temperature. The solvent was evaporated from the mixture, the residue was partitioned between EtOAc (5 ml) and water (2 ml), the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography [SiO ₂ , EtOAc-MeOH (100: 0-90: 10)] to yield benzo [c] isoxazole-3-carboxylic acid [3- (5-morpholine-4- as white solid). Ilmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -amide was obtained (40 mg, 32%).

(LC/MS: R_t2.13, [M+H]⁺ 444)(LC / MS: R _t 2.13, [M + H] ⁺ 444)

실시예 141Example 141

N-[3-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드의 합성Of N- [3- (4-bromo-6-trifluoromethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro-benzamide synthesis

DMF(20 ml)중의 HOBt (290 mg, 2.15 mmol), 4-(2,6-디플루오로벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(520 mg, 1.96 mmol)(실시예 16D), 3-브로모-5-트리플루오로메틸-1,2-벤젠디아민(500 mg, 1.96 mmol) 및 EDC (413 mg, 2.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 EtOAc와 식염수 사이에 분배시키고 유기층을 건조시키고(MgSO₄) 여과하여 증발시켰다. 상기 아미드 중간체를 EtOAc-P.E.(1:4-1:0)를 사용하여 크로마토그래프하였다. 아미드 중간체(271 mg),(LC/MS: R_t3.31, [M+H]⁺ 505)를 AcOH(3 ml)에 녹이고 1시간 동안 가열환류하였다. 상기 반응 혼합물을, 고체로 결정화되어 나올때까지 냉각시키고 여과하여 P.E.로 세척하고 건조시켜 표제화합물(50 mg)을 수득하였다. HOBt (290 mg, 2.15 mmol), 4- (2,6-difluorobenzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (520 mg, 1.96 mmol) in DMF (20 ml) (Example 16D), A mixture of 3-bromo-5-trifluoromethyl-1,2-benzenediamine (500 mg, 1.96 mmol) and EDC (413 mg, 2.15 mmol) was stirred at rt for 16 h and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and brine and the organic layer was dried (MgSO ₄ ) and filtered and evaporated. The amide intermediate was chromatographed with EtOAc-PE (1: 4-1: 0). Amide intermediate (271 mg), (LC / MS: R _t 3.31, [M + H] ⁺ 505) was dissolved in AcOH (3 ml) and heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled until crystallized to solid, filtered, washed with PE and dried to give the title compound (50 mg).

(LC/MS: R_t3.42, [M+H]⁺ 486,488)(LC / MS: R _t 3.42, [M + H] ⁺ 486,488)

실시예 142Example 142

N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-fluoro-2-methoxy-benzamide

142A. 5,6-디메톡시-2-(4-니트로-1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸의 합성142A. Synthesis of 5,6-dimethoxy-2- (4-nitro-1H-pyrazol-3-yl) -1H-benzimidazole

DMF(100 ml)중의 트리에틸아민(4.67 g, 46 mmol), EDC (4.81 g, 25 mmol) 및 HOBt (3.40 g, 25 mmol)의 용액에 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산(3.63 mg, 23.09 mmol), 4,5-디메톡시-벤젠-1,2-디아민, 디히드로클로라이드(5.06 g, 20.99 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압제거하고 그 결과 생성된 고체를 에틸 아세테이트(50 ml)와 중탄산나트륨(50 ml) 사이에 분배시켰다. 침전물을 형성시킨후 여과하여 제거하였다. 이것을 물로, 이어서 디에틸 에테르로 세척하고 메탄올 및 톨루엔과의 공비혼합 공정을 거쳐 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산(2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-아미드를 얻었다(2.35 g, 36%).In a solution of triethylamine (4.67 g, 46 mmol), EDC (4.81 g, 25 mmol) and HOBt (3.40 g, 25 mmol) in DMF (100 ml), 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ( 3.63 mg, 23.09 mmol), 4,5-dimethoxy-benzene-1,2-diamine, dihydrochloride (5.06 g, 20.99 mmol) were added and the mixture was stirred at rt overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting solid was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and sodium bicarbonate (50 ml). A precipitate formed and was filtered off. This was washed with water and then with diethyl ether to give 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (2-amino-4,5-dimethoxy-phenyl) -amide via an azeotrope process with methanol and toluene. (2.35 g, 36%).

4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산(2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-아미드(2.35 g, 7.65 mmol)을 아세트산(150 ml)에 녹이고 140℃에서 5시간 동안 환류하였다. 상기 용액을 방치하여 냉각시키고 용매를 감압제거하였다. 그 결과로 생성된 고체를 에틸 아세테이트(25 ml)와 식염수(25 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고 건조시키고(MgSO₄) 여과시키고 용매를 감압제거하여 5,6-디메톡시-2-(4-니트로-1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸을 수득하였다(2.08 g, 94%)4-Nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (2-amino-4,5-dimethoxy-phenyl) -amide (2.35 g, 7.65 mmol) was dissolved in acetic acid (150 ml) and refluxed at 140 ° C. for 5 hours. It was. The solution was left to cool and the solvent was removed under reduced pressure. The resulting solid was partitioned between ethyl acetate (25 ml) and brine (25 ml). The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ) filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure to afford 5,6-dimethoxy-2- (4-nitro-1H-pyrazol-3-yl) -1H-benzimidazole ( 2.08 g, 94%)

142B. 3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민의 합성142B. Synthesis of 3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine

에탄올(150 ml) 및 DMF(50 ml)중의 10% Pd/C (200 mg), 5,6-디메톡시-2-(4-니트로-1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸(2.08 g, 7.2 mmol)의 혼합물을 밤새 실온과 상압에서 수소화(hydrogenated)하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 용매를 감압제거하였다. 그 결과 생성된 고체를 메탄올 및 톨루엔과의 공비혼합 공정을 거친 후 용매를 감압제거하였다. 상기 조 물질을 DCM, 메탄올, 아세트산, 물(120:18:3:2)[DMAW120]에서 컬럼(column)하고 이어서 디클로로메탄 90ml, 메탄올 18 ml, 아세트산 3 ml, 물 2ml (90:18:3:2)(DMAW 90)에서 컬럼하였다. 생성물 분획들을 혼합시키고 용매를 감압제거하여 3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민을 수득하였다(~1 g, ~53%).10% Pd / C (200 mg), 5,6-dimethoxy-2- (4-nitro-1H-pyrazol-3-yl) -1H-benzimi in ethanol (150 ml) and DMF (50 ml) A mixture of dozol (2.08 g, 7.2 mmol) was hydrogenated overnight at room temperature and atmospheric pressure. The reaction mixture was filtered through celite and the solvent was removed under reduced pressure. The resulting solid was subjected to an azeotropic mixing process with methanol and toluene, and then the solvent was removed under reduced pressure. The crude was columned in DCM, methanol, acetic acid, water (120: 18: 3: 2) [DMAW120] followed by 90 ml of dichloromethane, 18 ml of methanol, 3 ml of acetic acid, 2 ml of water (90: 18: 3 : 2) (DMAW 90). The product fractions were mixed and the solvent was evaporated under reduced pressure to afford 3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine (~ 1 g, ~ 53 %).

142C. N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드의 합성142C. Synthesis of N- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-fluoro-2-methoxy-benzamide

DMF(5 ml)중의 HOBt (31 mg, 0.23 mmol) 및 EDC (44 mg, 0.23 mmol)의 용액에 3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(50 mg, 0.19 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시-벤조산(36 mg, 0.21 mmol)을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 감압제거하고 그 결과 생성된 고체를 DCM(20 ml) 과 포화 중탄산나트륨 수용액(20 ml) 사이에 분배시켰다. 침전물을 형성시키고 여과하여 제거한후 오븐 건조하여 N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드를 수득하였다(64 mg, 81%).To a solution of HOBt (31 mg, 0.23 mmol) and EDC (44 mg, 0.23 mmol) in DMF (5 ml) 3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyra Zol-4-ylamine (50 mg, 0.19 mmol) and 5-fluoro-2-methoxy-benzoic acid (36 mg, 0.21 mmol) were added and the mixture was stirred at rt overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting solid was partitioned between DCM (20 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20 ml). A precipitate was formed, filtered off and dried in an oven to yield N- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-fluoro- 2-methoxy-benzamide was obtained (64 mg, 81%).

(LC/MS: R_t2.64, [M+H]⁺ 412)(LC / MS: R _t 2.64, [M + H] ⁺ 412)

실시예 143Example 143

1-(2,6-디플루오로-페닐)-3-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-우레아의 합성Of 1- (2,6-difluoro-phenyl) -3- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -urea synthesis

DMF 및 EtOH(5 ml)의 혼합물에 현탁한, 3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(50 mg, 0.19 mmol), 2,4 디플루오로페닐 이소시아네이트(31.4 mg, 0.20 mmol) 및 Et₃N(0.027 ml)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 1-(2,6-디플루오로-페닐)-3-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-우레아(11 mg)를 흰색 고체로서 수득하였다.3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine (50 mg, 0.19 mmol) suspended in a mixture of DMF and EtOH (5 ml). , A mixture of 2,4 difluorophenyl isocyanate (31.4 mg, 0.20 mmol) and Et ₃ N (0.027 ml) was stirred at 70 ° C. for 1 hour and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to give 1- (2,6-difluoro-phenyl) -3- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyra Zol-4-yl] -urea (11 mg) was obtained as a white solid.

(LC/MS: R_t2.10, [M+H]⁺ 415)(LC / MS: R _t 2.10, [M + H] ⁺ 415)

실시예 144Example 144

4-아미노-N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-에톡시-벤즈아미드의 합성Synthesis of 4-amino-N- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2-ethoxy-benzamide

EtOH(10 ml)중의 10% Pd/C (20 mg) 및 4-니트로-N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-에톡시-벤즈아미드(115 mg)의 혼합물을 수소 대기하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 감압제거하여 표제 화합물(95 mg)을 수득하였다.10% Pd / C (20 mg) and 4-nitro-N- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazole-4 in EtOH (10 ml) -Yl] -2-ethoxy-benzamide (115 mg) was stirred for 2 h at room temperature under a hydrogen atmosphere. The mixture was filtered through celite and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (95 mg).

(LC/MS: R_t2.11, [M+H]⁺ 423)(LC / MS: R _t 2.11, [M + H] ⁺ 423)

실시예 145-239Example 145-239

선행 실시예들에 기술된 공정에 따라서, 필요한 경우 변경하여 표3에 제시된 화합물들을 제조하였다. 앞에서의 "방법" 칼럼에서는, 화합물들을 제조하는 일반 공정이 선행 실시예 또는 공정을 참고하여 제시되고 있다. 앞의 "차이점" 칼럼에서는, 참조예에서 기재하고 있는 일반 공정과 그 경우의 화합물을 제조하는 특정 공 정 사이의 주요 차이점을 열거하고 있다. Following the process described in the previous examples, modifications were made if necessary to produce the compounds shown in Table 3. In the "method" column above, the general process for preparing the compounds is presented with reference to the preceding examples or processes. The previous "Differences" column lists the main differences between the general process described in the reference examples and the specific process for preparing the compounds in that case.

실시예 216을 위한 출발물질의 제조: Preparation of Starting Material for Example 216 :

2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-벤조산2-Methoxy-5- (4-methyl-piperazine-1-sulfonyl) -benzoic acid

아세톤(5 ml)중의 5-클로로설포닐-2-메톡시-벤조산(0.5 g, 1.99 mmol) 용액에 N-메틸피페라진(0.219 g, 2.19 mmol) 및 트리에틸아민 (0.33 ml, 2.3 mmol)을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후에 반응 혼합물을 여과시키고, 모은 고체를 아세톤, 물, 그 후 디에틸에테르로 세척하여 2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-벤조산을 수득하였다(150 mg, 24%). To a solution of 5-chlorosulfonyl-2-methoxy-benzoic acid (0.5 g, 1.99 mmol) in acetone (5 ml) N-methylpiperazine (0.219 g, 2.19 mmol) and triethylamine (0.33 ml, 2.3 mmol) Was added and the mixture was stirred at room temperature. After 2 hours the reaction mixture was filtered and the combined solids were washed with acetone, water and then diethyl ether to afford 2-methoxy-5- (4-methyl-piperazine-1-sulfonyl) -benzoic acid ( 150 mg, 24%).

(LC/MS(산성법): R_t 0.34, [M+H]⁺ 315)(LC / MS (acid method): R _t 0.34, [M + H] ⁺ 315)

실시예 270 Example 270

1-(2,6-디플루오로페닐)-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-우레아의 합성1- (2,6-difluorophenyl) -N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl]- Synthesis of Urea

톨루엔(2 ml) 및 IPA(1 ml)의 혼합물에 현탁한, 3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(50 mg, 0.16 mmol), 2,4 디플루오로페닐 이소시아네이트 (26 mg, 0.16 mmol) 및 Et₃N(0.024 ml)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하였다. 상기 반응 혼합물을 물, 그후 식염수로 세척하고 유기층을 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, CH₂Cl₂-MeOH(90:10)]로 정제하여 무색 고체로서 1-(2,6-디플루오로페닐)-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-우레아(AT7787)를 수득하였다(30 mg, 39%)3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine suspended in a mixture of toluene (2 ml) and IPA (1 ml) (50 mg, 0.16 mmol), a mixture of 2,4 difluorophenyl isocyanate (26 mg, 0.16 mmol) and Et ₃ N (0.024 ml) was stirred at 80 ° C. for 1 h and then diluted with EtOAc. The reaction mixture was washed with water, then brine, the organic layer was dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography [SiO ₂ , CH ₂ Cl ₂ -MeOH (90:10)] to give 1- (2,6-difluorophenyl) -N- [3- (5- as a colorless solid. Morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -urea (AT7787) was obtained (30 mg, 39%).

(LC/MS(산성법): R_t 1.80, [M+H]⁺ 454)(LC / MS (acid method): R _t 1.80, [M + H] ⁺ 454)

실시예 271-278Example 271-278

실시예 270에 기술된 공정에 따라 표4에 제시된 화합물들을 제조하였다.The compounds set forth in Table 4 were prepared following the process described in Example 270.

실시예 279Example 279

N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-트란스-1,4-아미노사이클로헥산카복사미드의 합성Synthesis of N- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -trans-1,4-aminocyclohexanecarboxamide

279A: N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-N-BOC-트란스-1,4-아미노사이클로헥산카복사미드의 합성279A: N- [3- (5,6-Dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -N-BOC-trans-1,4-aminocyclohexaneca Synthesis of Radiation

THF(2 ml)중의 BOC-트란스-1,4-카복실산-세슘 염(95 mg, 0.25 mmol)의 현탁액에 DMF(1.9 ㎕, 0.025 mmol)을, 이어서 옥살일클로라이드(30 ㎕, 0.3 mmol)를 가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 증발시켜 건조한 상태로 만들고 THF(2 ml)에 다시 재현탁하였다. 그 후 THF(1 ml)중의 디이소프로필에틸아민(62 ㎕, 0.5 mmol) 및 3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(50 mg, 0.17 mmol)의 용액을 가하고 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후에 MeOH(1 ml)을 가하고 그 혼합물을 클로로포름과 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분배시키고, 건조시키고(MgSO₄), 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, EtOAc]로 정제하여 N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-N-BOC-트란스-1,4-아미노사이클로헥산 카복사미드를 흰색 고체로서 수득하였다(45 mg, 55%).To a suspension of BOC-trans-1,4-carboxylic acid-cesium salt (95 mg, 0.25 mmol) in THF (2 ml) was added DMF (1.9 μl, 0.025 mmol) followed by oxalyl chloride (30 μl, 0.3 mmol). Was added. After stirring for 20 minutes at room temperature, the mixture was evaporated to dryness and resuspended in THF (2 ml). Then diisopropylethylamine (62 μl, 0.5 mmol) and 3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl in THF (1 ml) A solution of amine (50 mg, 0.17 mmol) was added and the reaction stirred at room temperature for 1 hour. After 1 hour MeOH (1 ml) was added and the mixture was partitioned between chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography [SiO ₂ , EtOAc] to give N- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl]- N-BOC-trans-1,4-aminocyclohexane carboxamide was obtained as a white solid (45 mg, 55%).

(LC/MS(염기법): R_t 2.79분, [M+H]⁺ 485)(LC / MS (Base Method): R _t 2.79 min, [M + H] ⁺ 485)

279B: N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-트란스-1,4-아미노사이클로헥산 카복사미드의 합성279B: Synthesis of N- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -trans-1,4-aminocyclohexane carboxamide

N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-N-BOC-트란스-1,4-아미노사이클로헥산 카복사미드(45 mg, 0.093 mmol) 및 아니솔(40 ㎕, 0.28 mmol)을 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄(1:2; 3 ml)의 혼합물에 녹였다. 실온에서 3시간 후에 상기 혼합물을 증발시켜 건조한 상태로 만들어 N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-트란스-1,4아미노사이클로헥산 카복사미드(AT8241)를 흰색 고체로서 수득하였다(49 mg).N- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -N-BOC-trans-1,4-aminocyclohexane carboxamide (45 mg, 0.093 mmol) and anisole (40 μl, 0.28 mmol) were dissolved in a mixture of trifluoroacetic acid and dichloromethane (1: 2; 3 ml). After 3 hours at room temperature the mixture was evaporated to dryness, whereby N- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -trans- 1,4aminocyclohexane carboxamide (AT8241) was obtained as a white solid (49 mg).

(LC/MS(염기법): R_t 2.03분, [M+H]⁺ 385)(LC / MS (Base Method): R _t 2.03 min, [M + H] ⁺ 385)

실시예 280Example 280

피롤리딘-2-카복실산[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아미드Pyrrolidine-2-carboxylic acid [3- (5,6-dimethoxy-1 H-benzimidazol-2-yl) -1 H-pyrazol-4-yl] -amide

실시예 279에 제시된 공정에 따라 표제 화합물을 수득하였다. The title compound was obtained following the procedure given in Example 279.

[M+H]+ 357 R_t 2.23(염기법)[M + H] + 357 R _t 2.23 (Base method)

실시예 281Example 281

N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-rac-4-벤질-2-모르폴린 카복사미드의 합성Synthesis of N- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -rac-4-benzyl-2-morpholine carboxamide

THF(2 ml)중의 rac-4-벤질-2-모르폴린카복실산-하이드로클로라이드(77 mg, 0.30 mmol)의 현탁액에 DMF(2.0 ㎕, 0.025 mmol)를 가하고, 이어서 옥살일 클로라이드(36 ㎕, 0.41 mmol)를 가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 증발시켜 건조한 상태로 만들고, THF(2 ml)에 재현탁하였다. THF(1 ml)중의 디이소프로필에틸아민(110 ㎕, 0.9 mmol) 및 3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(60 mg, 0.2 mmol)의 용액을 가하고, 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후에 MeOH(1 ml)을 가하고, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취용 LC/MS로 정제하여 N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-rac-4-벤질-2-모르폴린카복사미드(AT8769)를 흰색 고체로서 수득하였다(10 mg, 9%).To a suspension of rac-4-benzyl-2-morpholinecarboxylic acid-hydrochloride (77 mg, 0.30 mmol) in THF (2 ml) was added DMF (2.0 μl, 0.025 mmol) followed by oxalyl chloride (36 μl, 0.41). mmol) was added. After stirring for 20 minutes at room temperature, the mixture was evaporated to dryness and resuspended in THF (2 ml). Diisopropylethylamine (110 μl, 0.9 mmol) and 3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine in THF (1 ml) 60 mg, 0.2 mmol) solution was added and the reaction was stirred at rt for 1 h. After 1 hour MeOH (1 ml) was added, the mixture was concentrated and the residue was purified by preparative LC / MS to give N- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -rac-4-benzyl-2-morpholinecarboxamide (AT8769) was obtained as a white solid (10 mg, 9%).

(LC/MS(염기법): R_t 2.86분, [M+H]⁺ 463)(LC / MS (Base Method): R _t 2.86 min, [M + H] ⁺ 463)

실시예 282Example 282

N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-D-페닐글리신 아미드의 합성Synthesis of N- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -N-methyl-D-phenylglycine amide

상기 화합물을 N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드(실시예 142C)와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 5-플루오로-2-메톡시-벤조산 대신에 N-BOC-N-메틸-D-페닐글리신을, HOBt 대신 HOAt를 사용하였다. 상기 조 반응 혼합물을 EtOAc와 H₂O사이에 분배시켰다. 상기 EtOAc층을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 식염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 대신 분취용 LC/MS로 정제하여 N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-N-BOC-N-메틸-D-페닐글리신 아미드를 흰색 고체로서 얻었다(10 mg, 10%).The compound was converted to N- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-fluoro-2-methoxy-benzamide ( Prepared in a similar manner to Example 142C). However, N-BOC-N-methyl-D-phenylglycine was used instead of 5-fluoro-2-methoxy-benzoic acid and HOAt instead of HOBt. The crude reaction mixture was partitioned between EtOAc and H ₂ O. The EtOAc layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by preparative LC / MS instead of flash chromatography to give N- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -N- BOC-N-methyl-D-phenylglycine amide was obtained as a white solid (10 mg, 10%).

(LC/MS(염기): R_t 3.07분, [M+H]⁺ 507)(LC / MS (base): R _t 3.07 min, [M + H] ⁺ 507)

실시예 279B와 유사한 방법으로 탈보호화를 수행하여 N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-D-페닐글리신(AT8768)을 흰색 고체로서 수득하였다(10 mg).Deprotection was carried out in a similar manner to Example 279B to give N- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -N-methyl- D-phenylglycine (AT8768) was obtained as a white solid (10 mg).

(LC/MS(염기법): R_t 2.54분, [M+H]⁺ 407)(LC / MS (Base Method): R _t 2.54 min, [M + H] ⁺ 407)

실시예 283Example 283

4-모르폴리닐-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-H-피라졸-4-일]-우레아의 합성Synthesis of 4-morpholinyl-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1-H-pyrazol-4-yl] -urea

THF(2 ml) 중의 디이소프로필에틸아민(170 ㎕, 0.92 mmol), 3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(70 mg, 0.23 mmol) 및 모르폴린-4-카보닐 클로라이드(80 ㎕, 0.7 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하고 16시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 진한 NH₃ 수용액을 첨가함으로써 상기 반응을 종결시킨 후 감압농축시켰다. 잔사를 분취용 LC/MS로 정제하여 흰색고체로서 4-모르폴리닐-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1-H-피라졸-4-일]-우레아를 수득하였다(35 mg).Diisopropylethylamine (170 μl, 0.92 mmol) in THF (2 ml), 3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazole-4- A mixture of amine (70 mg, 0.23 mmol) and morpholine-4-carbonyl chloride (80 μl, 0.7 mmol) was stirred at 0 ° C. and warmed to room temperature over 16 h. The reaction was terminated by addition of concentrated aqueous NH ₃ solution and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative LC / MS to give 4-morpholinyl-N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1-H- as a white solid. Pyrazol-4-yl] -urea was obtained (35 mg).

(LC/MS(염기법): R_t 2.28분, [M-H⁺]^-415)(LC / MS (Base Method): R _t 2.28 min, [MH ⁺ ] ^- 415)

실시예 284Example 284

2,6-디플루오로-N-[3-(4-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-1,3,5-트리아자-아줄렌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성2,6-difluoro-N- [3- (4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-1,3,5-triaza-azulen-2-yl)- Synthesis of 1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

284A. [7-에톡시-4,6-디옥소-5-(트리페닐-람다284A. [7-ethoxy-4,6-dioxo-5- (triphenyl-lambda) ^** 55 ^** -포스파닐리덴)-헵틸]카바믹산 tert-부틸 에스테르의 합성-Phosphanilidene) -heptyl] carbamic acid tert-butyl ester

디클로로메탄 중의 DMAP(0.812 g, 1.49 mmoles), (에톡시카보닐메틸렌)트리페닐 포스포란 (5.2 g, 14.91 mmoles), 4-tert-부톡시카보닐아미노-부티르산(3.3 g, 16.26 mmoles) 및 EDC (3.4 g, 17.89 mmoles)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄) 여과하고, 용매를 감압증발하였다. 상기 잔사를 정제하여[Biotage SP4, 40M, 유속 40 ml/분, 농도기울기(gradient) 3:2 EtOAc/Petrol로부터 EtOAc로], [7-에톡시-4,6-디옥소-5-(트리페닐-람다^*5^*-포스파닐리덴)-헵틸]카바믹산 tert-부틸 에스테르를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(4.7 g, 59%).DMAP in dichloromethane (0.812 g, 1.49 mmoles), (ethoxycarbonylmethylene) triphenyl phosphorolane (5.2 g, 14.91 mmoles), 4-tert-butoxycarbonylamino-butyric acid (3.3 g, 16.26 mmoles) and A solution of EDC (3.4 g, 17.89 mmoles) was stirred at rt for 48 h. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and water. The organic layer was dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified [Biotage SP4, 40M, flow rate 40 ml / min, gradient 3: 2 EtOAc / Petrol to EtOAc], [7-ethoxy-4,6-dioxo-5- (tri Phenyl-lamda ^* 5 ^* -phosphanilidene) -heptyl] carbamic acid tert-butyl ester was obtained as a light brown solid (4.7 g, 59%).

284B. (7-에톡시-4,5,6-트리옥소-헵틸)-카바믹산 tert-부틸 에스테르의 합성284B. Synthesis of (7-ethoxy-4,5,6-trioxo-heptyl) -carbamic acid tert-butyl ester

THF(75 ml) 및 물(20 ml) 중의 [7-에톡시-4,6-디옥소-5-(트리페닐-람다^*5^*-포스파닐리덴)-헵틸]카바믹산 tert-부틸 에스테르(4.7 g, 8.82 mmoles)의 용액에 옥손^TM(Oxone^TM, 6.5 g, 10.58 mmoles)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄) 여과하고, 용매를 감압증발하였다. 상기 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여[실리카, EtOAc:Petrol(1:2)] 무색 오일로서 (7-에톡시-4,5,6-트리옥소-헵틸)-카바믹산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다(1.7 g, 67%).[7-ethoxy-4,6-dioxo-5- (triphenyl-lamda ^* 5 ^* -phosphanilidene) -heptyl] carbamic acid tert-butyl ester in THF (75 ml) and water (20 ml) To a solution of (4.7 g, 8.82 mmoles) was added Oxone ^TM (Oxone ^TM , 6.5 g, 10.58 mmoles). The suspension was stirred at rt for 3 h. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and water. The organic layer was dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography [silica, EtOAc: Petrol (1: 2)] to give (7-ethoxy-4,5,6-trioxo-heptyl) -carbamic acid tert-butyl ester as a colorless oil. Obtained (1.7 g, 67%).

284C. 5-(3-tert-부톡시카보닐아미노-프로필)-2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노-1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]-1H-이미다졸-4-카복실산 메틸 에스테르의 합성284C. 5- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl) -2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino-1- (tetrahydro-pyran-2-yl) -1H-pyrazole Synthesis of 3-yl] -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester

메탄올릭 암모니아(2N, 20 ml)중의 2,6-디플루오로-N-[3-포르밀-1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(0.99 g, 2.96 mmoles) 및 (7-에톡시-4,5,6-트리옥소-헵틸)-카바믹산 tert-부틸 에스테르(1.7 g, 5.92 mmoles)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압제거하였다.상기 잔사를 정제하여[Biotage SP4, 40M, 유속 40 ml/분, 농도기울기 1:4 EtOAc/Petrol로부터 4:1 EtOAc/Petrol로] 5-(3-tert-부톡시카보닐아미노-프로필)-2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노-1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]-1H-이미다졸-4-카복실산 메틸 에스테르를 연한 황색 고체로서 수득하였다(320 mg, 18%)2,6-difluoro-N- [3-formyl-1- (tetrahydro-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benz in methanolic ammonia (2N, 20 ml) A solution of amide (0.99 g, 2.96 mmoles) and (7-ethoxy-4,5,6-trioxo-heptyl) -carbamic acid tert-butyl ester (1.7 g, 5.92 mmoles) was stirred at room temperature for 2 hours. . The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified [Biotage SP4, 40M, flow rate 40 ml / min, gradient 1: 4 EtOAc / Petrol to 4: 1 EtOAc / Petrol] 5- (3-tert-butoxycarbo Nylamino-propyl) -2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino-1- (tetrahydro-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-imidazole 4-carboxylic acid methyl ester was obtained as a pale yellow solid (320 mg, 18%)

(LC/MS: R_t3.36, [M+H]⁺ 589.16)(LC / MS: R _t 3.36, [M + H] ⁺ 589.16)

284D. 5-(tert-부톡시카보닐아미노-프로필)-2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]-1H-이미다졸-4-카복실산의 합성284D. 5- (tert-butoxycarbonylamino-propyl) -2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1- (tetrahydro-pyran-2-yl) -1H-pyrazole- Synthesis of 3-yl] -1H-imidazole-4-carboxylic acid

메탄올(10 ml)중의 5-(3-tert-부톡시카보닐아미노-프로필)-2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]-1H-이미다졸-4-카복실산 메틸 에스테르(320 mg, 0.544 mmoles)의 용액에 NaOH 용액(2N, 10 ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 메탄올을 감압제거하였다. 상기 잔사를 EtOAc와 5% 시트르산 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄) 여과하고, 용매를 감압증발시켜 연한 황색 고체로서 5-(tert-부톡시카보닐아미노-프로필)-2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]-1H-이미다졸-4-카복실산을 수득하였다(300 mg, 96%)5- (3-tert-butoxycarbonylamino-propyl) -2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1- (tetrahydro-pyran-2- in methanol (10 ml) To a solution of yl) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (320 mg, 0.544 mmoles) was added NaOH solution (2N, 10 ml). The reaction mixture was stirred at rt for 24 h. The methanol was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between EtOAc and 5% citric acid solution. Dry the organic layer (MgSO ₄ ), filter and evaporate the solvent under reduced pressure to give 5- (tert-butoxycarbonylamino-propyl) -2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino as light yellow solid). ) -1- (tetrahydro-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained (300 mg, 96%)

(LC/MS: R_t3.03, [M+H]⁺ 575.17)(LC / MS: R _t 3.03, [M + H] ⁺ 575.17)

284E. 5-(3-아미노-프로필)-2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-이미다졸 카복실산의 합성284E. Synthesis of 5- (3-amino-propyl) -2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-imidazole carboxylic acid

TFA(3 ml) 중의 아니솔(114 ㎕, 1.04 mmoles) 및 5-(tert-부톡시카보닐아미노-프로필)-2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노-1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일]-1H-이미다졸-4-카복실산(300 mg, 0.52 mmoles)의 용액을 CEM 디스커버 마이크로웨이브 합성기에서 10분간 100 ℃(80W)로 가열하였다. 톨루엔(10 ml)을 가하고 용매를 감압제거하여 황색/갈색 고체로서 5-(3-아미노-프로필)-2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-이미다졸 카복실산을 수득하였다(200 mg, 99%)Anisole (114 μl, 1.04 mmoles) and 5- (tert-butoxycarbonylamino-propyl) -2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino-1- (2) in TFA (3 ml) A solution of tetrahydro-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-imidazole-4-carboxylic acid (300 mg, 0.52 mmoles) was incubated at 100 ° C. for 10 minutes in a CEM Discover microwave synthesizer. 80 W) Toluene (10 ml) was added and the solvent was evaporated under reduced pressure to yield 5- (3-amino-propyl) -2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) as a yellow / brown solid. -1H-pyrazol-3-yl] -1 H-imidazole carboxylic acid was obtained (200 mg, 99%)

(LC/MS: R_t1.58, {M+H]⁺ 391.00)(LC / MS: R _t 1.58, {M + H] ⁺ 391.00)

284F. 2,6-디플루오로-N-[3-(4-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-1,3,5-트리아자-아줄렌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성284F. 2,6-difluoro-N- [3- (4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydro-1,3,5-triaza-azulen-2-yl)- Synthesis of 1H-pyrazol-4-yl] -benzamide

DMF(10 ml) 및 디클로로메탄(10 ml) 중의 5-(3-아미노-프로필)-2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-이미다졸 카복실산(200 mg, 0.51 mmoles)의 교반된 용액에 EDC (118 mg, 0.62 mmoles), HOBt(84 mg, 0.62 mmoles) 및 NEM(260 ㎕, 2.04 mmoles)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하고 EtOAc와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄) 여과하고, 용매를 감압증발시켰다. 상기 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여[실리카, 3% MeOH in DCM to 5% to 10%], 연한 황색 고체로서 2,6-디플루오로-N-[3-(4-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-1,3,5-트리아자-아줄렌-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드를 수득하였다(10 mg, 13%)5- (3-amino-propyl) -2- [4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1 H-pyrazol-3-yl] in DMF (10 ml) and dichloromethane (10 ml) To a stirred solution of -1H-imidazole carboxylic acid (200 mg, 0.51 mmoles) was added EDC (118 mg, 0.62 mmoles), HOBt (84 mg, 0.62 mmoles) and NEM (260 μL, 2.04 mmoles). The solution was stirred at rt for 48 h and partitioned between EtOAc and water. The organic layer was dried (MgSO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography [silica, 3% MeOH in DCM to 5% to 10%], yielding 2,6-difluoro-N- [3- (4-oxo-1, as a pale yellow solid. 4,5,6,7,8-hexahydro-1,3,5-triaza-azulen-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide was obtained (10 mg, 13 %)

(LC/MS: R_t1.93, [M+H]⁺ 372.99)(LC / MS: R _t 1.93, [M + H] ⁺ 372.99)

실시예 285Example 285

2-아미노-N-[3-(5-모르폴린-4-일-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페닐-아세트아미드의 합성Synthesis of 2-amino-N- [3- (5-morpholin-4-yl-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2-phenyl-acetamide

{[3-(5-모르폴린-4-일-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일-카바모일]-페닐-메틸}-카바믹산 tert--부틸 에스테르(실시예 232)(30 mg)을 4M HCl/디옥산 및 3 ml의 메탄올에 녹이고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 감압 제거하고 잔사를 디에틸에테르로 트리터레이트(triturated)하여 2-아미노-N-[3-(5-모르폴린-4-일-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-페닐-아세트아미드(AT8162)를 흰색 고체로서 수득하였다(20 mg, 83%).{[3- (5-Morpholin-4-yl-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl-carbamoyl] -phenyl-methyl} -carbamic acid tert-- Butyl ester (Example 232) (30 mg) was dissolved in 4M HCl / dioxane and 3 ml of methanol and stirred overnight at room temperature. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was triturated with diethyl ether to give 2-amino-N- [3- (5-morpholin-4-yl-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2-phenyl-acetamide (AT8162) was obtained as a white solid (20 mg, 83%).

(LC/MS(산성법): R_t2.39분, [M+H]⁺ 432)(LC / MS (acidic method): R _t 2.39 min, [M + H] ⁺ 432)

실시예 286-287Example 286-287

실시예 285에 기술된 공정에 따라, 표5에 제시된 화합물들을 제조하였다.Following the procedure described in Example 285, the compounds shown in Table 5 were prepared.

실시예 288 Example 288

N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-5-tert-부틸-2-메톡시-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-tert-butyl-2-methoxy-benzamide

288A: 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르의 합성288A: Synthesis of 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester

상기 화합물을 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르(실시예 16A)와 유사한 방법으로 제조하였다. 단, EtOH 대신에 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산(100 g, 636 mmol), 티오닐 클로라이드(55.5 ml, 764 mmol) 및 MeOH(750 ml)을 사용하였다. 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르를 아이보리색 고체로서 수득하였다(109 g, 100%)The compound was prepared in a similar manner to 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester (Example 16A). However, 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (100 g, 636 mmol), thionyl chloride (55.5 ml, 764 mmol) and MeOH (750 ml) were used instead of EtOH. 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester was obtained as an ivory solid (109 g, 100%)

(LC/MS(산성법): R_t1.82분, [M+H]⁺ 172)(LC / MS (acidic method): R _t 1.82 min, [M + H] ⁺ 172)

288B. 4-아미노-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르의 합성288B. Synthesis of 4-amino-1H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester

에탄올(150 ml) 및 DMF(30 ml) 중의 10% Pd/C(500 mg) 및 4-니트로-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르(10 g, 58 mmol)의 혼합물을 수소 대기하 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압제거한 후 톨루엔 및 메탄올과의 공비혼합물을 통해 건조시켜 4-아미노-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르를 어두운 호박색 타르(tar)로서 수득하였다(9.35 g)A mixture of 10% Pd / C (500 mg) and 4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester (10 g, 58 mmol) in ethanol (150 ml) and DMF (30 ml) overnight under hydrogen atmosphere Stirred. The reaction mixture was filtered through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure and dried through an azeotrope with toluene and methanol to give 4-amino-1H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester as dark amber tar. (9.35 g)

(LC/MS(산성): R_t0.39분, [M+H]⁺ 142)(LC / MS (acidic): R _t 0.39 min, [M + H] ⁺ 142)

288C. 4-(5-tert-부틸-2-메톡시-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르의 합성288C. Synthesis of 4- (5-tert-butyl-2-methoxy-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester

DMF(100 ml)중의 4-아미노-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르(7.84 g, 55.6 mmol), EDC (11.59 g, 60.7 mmol) 및 HOBt(8.19 g, 60.7 mmol)의 용액에 5-tert-부틸-2-메톡시-벤조산(10.52 g, 50.6 mmol)을 가하고 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 잔사를 EtOAc(500 ml)와 식염수(200 ml)사이에 분배시키고 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액(200 ml)으로 세척한후, 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하여 4-(5-tert-부틸-2-메톡시-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르를 연한 황색 고체로서 수득하였다(17.07 g, 93%) To a solution of 4-amino-1 H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester (7.84 g, 55.6 mmol), EDC (11.59 g, 60.7 mmol) and HOBt (8.19 g, 60.7 mmol) in DMF (100 ml) tert-Butyl-2-methoxy-benzoic acid (10.52 g, 50.6 mmol) was added and the mixture was stirred at rt overnight. The solvent was distilled off from the mixture, the residue was partitioned between EtOAc (500 ml) and brine (200 ml), the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 ml), dried (MgSO ₄ ) and the solvent was depressurized. To give 4- (5-tert-butyl-2-methoxy-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester as a pale yellow solid (17.07 g, 93%)

(LC/MS(산성법): R_t3.12분, [M+H]⁺ 332)(LC / MS (acidic method): R _t 3.12 min, [M + H] ⁺ 332)

288D. 4-(5-tert-부틸-2-메톡시-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산의 합성288D. Synthesis of 4- (5-tert-butyl-2-methoxy-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid

상기 화합물을 실시예 16D와 유사한 방법으로 제조하였다. 단, 출발 물질로서 4-(5-tert-부틸-2-메톡시-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르(17.068 g)를 사용하였다. 4-(5-tert-부틸-2-메톡시-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산을 갈색 고체로서 수득하였다(~15.6 g, 95%). The compound was prepared in a similar manner to Example 16D. However, 4- (5-tert-butyl-2-methoxy-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester (17.068 g) was used as a starting material. 4- (5-tert-butyl-2-methoxy-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid was obtained as a brown solid (˜15.6 g, 95%).

(LC/MS(산성법): R_t2.79분, [M+H]⁺ 318)(LC / MS (acidic method): R _t 2.79 min, [M + H] ⁺ 318)

288E. 4-(5-tert-부틸-2-메톡시-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(2-아미노-페닐)-아미드의 합성288E. Synthesis of 4- (5-tert-butyl-2-methoxy-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (2-amino-phenyl) -amide

DMF(25 ml)중의 4-(5-tert-부틸-2-메톡시-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(1 g, 3.16 mmol), EDC (720 mg, 3.8 mmol) 및 HOBt(510 mg, 3.8 mmol)의 용액에 벤젠-1,2-디아민(375 mg, 3.5 mmol)을 가하고 상기 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 잔사를 EtOAc(50 ml)와 식염수(2 x 50 ml)사이에 분배시켰다. 녹지 않은 침전물을 여과하여 제거하고 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ml)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하여 연한 황색 분말로서 4-(5-tert-부틸-2-메톡시-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(2-아미노-페닐)-아미드를 수득하였다(848 mg, 66%)4- (5-tert-butyl-2-methoxy-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (1 g, 3.16 mmol) in DMF (25 ml), EDC (720 mg, 3.8 mmol) and HOBt To a solution of (510 mg, 3.8 mmol) was added benzene-1,2-diamine (375 mg, 3.5 mmol) and the mixture was stirred for 5 hours at room temperature. The solvent was distilled off from the mixture and the residue was partitioned between EtOAc (50 ml) and brine (2 x 50 ml). The insoluble precipitate was filtered off and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml), dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated under reduced pressure to yield 4- (5-tert-butyl-2-meth). Toxoxy-benzoylamino) -1 H-pyrazole-3-carboxylic acid (2-amino-phenyl) -amide was obtained (848 mg, 66%)

(LC/MS(산성법): R_t3.21분, [M+H]⁺ 408)(LC / MS (acidic method): R _t 3.21 min, [M + H] ⁺ 408)

288F. N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-5-tert-부틸-2-메톡시-벤즈아미드의 합성288F. Synthesis of N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-tert-butyl-2-methoxy-benzamide

4-(5-tert-부틸-2-메톡시-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(2-아미노-페닐)-아미드(848 mg, 2.08 mmol)를 아세트산(150 ml)에 녹이고 140℃에서 3시간 동안 환류하였다. 상기 용액을 방치하여 냉각시키고, 용매를 감압제거한 후 그 결과 생성된 고체를 톨루엔 및 메탄올과의 공비혼합물을 통해 건조시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, EtOAc/Petrol(2:1)]로 정제하여, N-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-5-tert-부틸-2-메톡시-벤즈아미드를 연한 황색 분말로서 수득하였다(500 mg, 62% 수득).4- (5-tert-butyl-2-methoxy-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (2-amino-phenyl) -amide (848 mg, 2.08 mmol) was dissolved in acetic acid (150 ml). It was refluxed at 140 ° C. for 3 hours. The solution was left to cool, the solvent was evaporated under reduced pressure and the resulting solid was dried through an azeotrope with toluene and methanol. The crude product was purified by column chromatography [SiO ₂ , EtOAc / Petrol (2: 1)] to give N- [3- (1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl]. -5-tert-butyl-2-methoxy-benzamide was obtained as a pale yellow powder (500 mg, 62% obtained).

(LC/MS: R_t3.44, [M+H]⁺ 390, 산성법)(LC / MS: R _t 3.44, [M + H] ⁺ 390, Acid Method)

실시예 289Example 289

4-(2-클로로-5-(메틸티오)-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성4- (2-Chloro-5- (methylthio) -N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] Synthesis of Benzamide

289A: 4-(2-클로로-5-(메틸티오)-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르의 합성289A: Synthesis of 4- (2-chloro-5- (methylthio) -benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester

표제화합물을 실시예 288C와 유사한 방법으로 제조하였다. 단, 5-tert-부틸-2-메톡시-벤조산 대신 2-클로로-5-(메틸티오)-벤조산(15.34 g, 72.7 mmol)을 사용하였다. 상기 생성물을, 주요 성분으로서 4-(2-클로로-5-(메틸티오)-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르를 함유하는 베이지색 고체로서 수득하였다(25 g)The title compound was prepared in a similar manner to Example 288C. However, 2-chloro-5- (methylthio) -benzoic acid (15.34 g, 72.7 mmol) was used instead of 5-tert-butyl-2-methoxy-benzoic acid. The product was obtained as a beige solid containing 4- (2-chloro-5- (methylthio) -benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester as main component (25 g).

(LC/MS(산성법): R_t2.78, [M+H]⁺ 325.94)(LC / MS (acid method): R _t 2.78, [M + H] ⁺ 325.94)

289B. 4-(2-클로로-5-(메틸티오)-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산의 합성289B. Synthesis of 4- (2-chloro-5- (methylthio) -benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid

화합물을 실시예 16D와 유사한 방법으로 제조하였다. 단, 출발 에스테르로서 4-(2-클로로-5-(메틸티오)-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스테르(11.8 g)를 사용하였다. 베이지색 고체로서 4-(2-클로로-5-(메틸티오)-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(5.82 g)을 수득하였다.Compounds were prepared in a similar manner to Example 16D. However, 4- (2-chloro-5- (methylthio) -benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid methyl ester (11.8 g) was used as a starting ester. 4- (2-Chloro-5- (methylthio) -benzoylamino) -1 H-pyrazole-3-carboxylic acid (5.82 g) was obtained as a beige solid.

(LC/MS(산성법): R_t2.46, [M+H]⁺ 311.99)(LC / MS (acid method): R _t 2.46, [M + H] ⁺ 311.99)

289C. 4-(2-클로로-5-(메틸티오)-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드의 합성289C. 4- (2-Chloro-5- (methylthio) -N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] Synthesis of Benzamide

DMF(20 ml) 중의 HOBt(0.96 g, 7.07 mmol), 4-(2-클로로-5-(메틸티오)-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(2 g, 6.43 mmol), 4-모르폴린-4-일메틸-벤젠-1,2-디아민(1.33 g, 6.43 mmol)(실시예 138C) 및 EDC (1.36 g, 7.07 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 잔사로부터 용매를 감압제거하고 포화 NaHCO₃용액(150 ml)과 EtOAc(3 x 150 ml) 사이에 분배시켰다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄) 여과하고, 용매를 감압증발시켜 조 오일을 얻었다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피[SiO₂, 용출액: CH₂Cl₂:MeOH(100:0-95:5)]로 정제하여 베이지색 고체로서 생성물을 수득하였다(1.23 g). HOBt (0.96 g, 7.07 mmol) in DMF (20 ml), 4- (2-chloro-5- (methylthio) -benzoylamino) -1 H-pyrazole-3-carboxylic acid (2 g, 6.43 mmol), 4 A mixture of morpholin-4-ylmethyl-benzene-1,2-diamine (1.33 g, 6.43 mmol) (Example 138C) and EDC (1.36 g, 7.07 mmol) was stirred at rt for 18 h. The solvent was removed from the residue under reduced pressure and partitioned between saturated NaHCO ₃ solution (150 ml) and EtOAc (3 × 150 ml). The mixed organic layer was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a crude oil. This was purified by flash chromatography [SiO ₂ , eluent: CH ₂ Cl ₂ : MeOH (100: 0-95: 5)] to give the product as a beige solid (1.23 g).

(LC/MS(산성법): R_t2.10, [M+H]⁺ 501.09)(LC / MS (acid method): R _t 2.10, [M + H] ⁺ 501.09)

빙AcOH(20 ml)중의 상기 생성물(1.23 g, 2.46 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물로부터 용매를 감압제거하고 포화 NaHCO₃용액(150 ml)과 EtOAc(2 x 150 ml) 사이에 분배시켰다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄) 여과하고, 용매를 감압증발시켜 조 오일을 얻었다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피[SiO₂, 용출액: CH₂Cl₂:MeOH(100:0-95:5)]로 정제하여, 베이지색 고체로서 4-(2-클로로-5-(메틸티오)-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-벤즈아미드(AT8608)를 수득하였다(0.9 g, 29%).A mixture of this product (1.23 g, 2.46 mmol) in ice AcOH (20 ml) was heated at 120 ° C. for 1.5 h. The solvent was depressurized from the mixture and partitioned between saturated NaHCO ₃ solution (150 ml) and EtOAc (2 × 150 ml). The mixed organic layer was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a crude oil. This was purified by flash chromatography [SiO ₂ , eluent: CH ₂ Cl ₂ : MeOH (100: 0-95: 5)] to obtain 4- (2-chloro-5- (methylthio) -N- as a beige solid. [3- (5-Morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -benzamide (AT8608) was obtained (0.9 g, 29%). .

(LC/MS(산성법): R_t2.14, [M+H]⁺ 483.13)(LC / MS (acidic method): R _t 2.14, [M + H] ⁺ 483.13)

실시예 290Example 290

[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카바믹산,4-플루오로-페닐 에스테르의 합성Synthesis of [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -carbamic acid, 4-fluoro-phenyl ester

CH₂Cl₂(1 ml)및 THF(1 ml)의 혼합물에 녹인, 3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일아민(50 mg, 0.16 mmol) 및 피리딘 (0.02 ml, 0.24 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반한 후 4-플루오로페닐클로로포르메이트(30.7 mg, 0.168 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반하고 CH₂Cl₂로 희석하였다. 상기 CH₂Cl₂ 분획을 포화 중탄산, 식염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, CH₂Cl₂-MeOH(90:10)]로 정제하여 무색 고체로서 [3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-카바믹산 4-플루오로-페닐 에스테르(AT8428)를 수득하였다(5 mg, 7%)CH₂Cl₂(1 ml)And 3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-ylamine (50 mg, 0.16 mmol) dissolved in a mixture of THF (1 ml). ) And pyridine (0.02 ml, 0.24 mmol) were stirred at 0 ° C. and then treated with 4-fluorophenylchloroformate (30.7 mg, 0.168 mmol). The reaction mixture is stirred at room temperature until the reaction is complete and CH₂Cl₂Diluted with. CH₂Cl₂ Fractions were washed with saturated bicarbonate, brine and dried (MgSO₄) The solvent was removed under reduced pressure. The residue was subjected to flash column chromatography [SiO]₂, CH₂Cl₂-MeOH (90:10)] and [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -carba as a colorless solid Obtained mymic 4-fluoro-phenyl ester (AT8428) (5 mg, 7%).

(LC/MS(산성법): R_t2.08, [M+H]⁺ 437)(LC / MS (acid method): R _t 2.08, [M + H] ⁺ 437)

실시예 291Example 291

N-[3-(6-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,6-디플루오로-벤즈아미드의 합성Synthesis of N- [3- (6-chloro-1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2,6-difluoro-benzamide

DMF(20 ml) 중의 Et₃N(0.075 ml, 0.55 mmol), 4-(2,6-디플루오로벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(100 mg, 0.37 mmol)(실시예 16D), 6-클로로-피리딘-3,4-디아민(54 mg, 0.37 mmol), EDC (72 mg, 0.40 mmol) 및 HOBt(57.3 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 EtOAc와 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시킨 후, 유기층을 건조시키고(MgSO₄) 여과하고, 증발시켰다. 상기 아미드 중간체를 AcOH(3 ml)에 녹이고 1시간 동안 가열환류한 다음, 마이크로웨이브(150W)내에서 160℃로 반응이 완결될 때까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시켜 고체를 결정화하고 여과한 후, 석유 에테르로 세척하고 건조시켜, 요구된 생성물(9 mg)을 수득하였다. Et ₃ N (0.075 ml, 0.55 mmol), 4- (2,6-difluorobenzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (100 mg, 0.37 mmol) in DMF (20 ml) (Example 16D ), A mixture of 6-chloro-pyridine-3,4-diamine (54 mg, 0.37 mmol), EDC (72 mg, 0.40 mmol) and HOBt (57.3 mg, 0.40 mmol) was stirred at room temperature for 48 hours and stirred with EtOAc. After partitioning between saturated aqueous sodium bicarbonate solutions, the organic layer was dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated. The amide intermediate was dissolved in AcOH (3 ml) and heated to reflux for 1 hour and then heated to 160 ° C. in the microwave (150 W) until completion of the reaction. The reaction mixture was cooled to crystallize the solid, filtered, washed with petroleum ether and dried to give the required product (9 mg).

(LC/MS: R_t2.74, [M+H]⁺ 375)(LC / MS: R _t 2.74, [M + H] ⁺ 375)

실시예 292-293Example 292-293

표6에서 나타내는 바대로 일반 공정 A를 사용하여 이하의 화합물들을 제조하였다.As shown in Table 6, the following compounds were prepared using General Process A.

실시예 294-303Example 294-303

실시예 294-303의 화합물들을 앞선 실시예들의 방법에 의해서 제조하였다.The compounds of Examples 294-303 were prepared by the method of the previous examples.

실시예 294Example 294

4-(2-{2-[4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시}-에틸)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르4- (2- {2- [4- (2,6-Difluoro-benzoylamino) -1 H-pyrazol-3-yl] -1 H-benzimidazol-5-yloxy} -ethyl) -pi Ferridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

실시예 295Example 295

5-메틸-2-트리플루오로메틸-푸란-3-카복실산[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아미드5-Methyl-2-trifluoromethyl-furan-3-carboxylic acid [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1 H-benzimidazol-2-yl) -1 H-pyrazol-4-yl] -amides

실시예 296Example 296

이소벤조푸란-1-카복실산[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아미드Isobenzofuran-1-carboxylic acid [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -amide

실시예 297Example 297

2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-카복실산[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아미드2- (4-Chloro-phenyl) -4-methyl-thiazol-5-carboxylic acid [3- (5,6-dimethoxy-1 H-benzimidazol-2-yl) -1 H-pyrazol-4-yl ]-amides

실시예 298Example 298

2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아미드2- (4-Fluoro-phenyl) -5-methyl-2H- [1,2,3] triazole-4-carboxylic acid [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl ) -1H-pyrazol-4-yl] -amide

실시예 299Example 299

바이페닐-2-카복실산[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아미드Biphenyl-2-carboxylic acid [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -amide

실시예 300Example 300

4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카복실산[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아미드4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyra Zol-4-yl] -amide

실시예 301Example 301

2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카복실산[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아미드2-oxo-1,2-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -amides

실시예 302Example 302

3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-카복실산[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-아미드3- (4-Fluoro-phenyl) -5-methyl-isoxazole-4-carboxylic acid [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazole -4-yl] -amide

실시예 303Example 303

2-(4-클로로-페닐설파닐)-N-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-니코틴아미드2- (4-Chloro-phenylsulfanyl) -N- [3- (5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -nicotine amides

실시예 304Example 304

N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시-5-모르폴린-4-일-벤즈아미드의 합성N- [3- (5,6-Dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2-methoxy-5-morpholin-4-yl-benzamide Synthesis of

304A: 2-메톡시-5-모르폴린-4-일-벤조산 메틸 에스테르의 합성304A: Synthesis of 2-methoxy-5-morpholin-4-yl-benzoic acid methyl ester

5-아이오도-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(500 mg, 1.7 mmol), 모르폴린 (223 ㎕, 2.5 mmol), 세슘 카보네이트(850 mg, 2.7 mmol), 잔트포스(xantphos)(60 mg, 0.1 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(35 mg, 0.04 mmol)을 디옥산 (5 ml)에 현탁하고 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 여과한 후 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, EtOAc]로 정제하여, 2-메톡시-5-모르폴린-4-일-벤조산 메틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다(170 mg).5-iodo-2-methoxy-benzoic acid methyl ester (500 mg, 1.7 mmol), morpholine (223 μl, 2.5 mmol), cesium carbonate (850 mg, 2.7 mmol), xantphos (60 mg, 0.1 mmol) and bis (dibenzylideneacetone) dipalladium (35 mg, 0.04 mmol) were suspended in dioxane (5 ml) and heated at 100 ° C. for 5 hours. The mixture was cooled and filtered and the residue was purified by flash column chromatography [SiO ₂ , EtOAc] to give 2-methoxy-5-morpholin-4-yl-benzoic acid methyl ester as a colorless solid (170 mg). ).

(LC/MS(염기법): R_t2.35분, [M+H]⁺ 252)(LC / MS (Base Method): R _t 2.35 min, [M + H] ⁺ 252)

304B. 2-메톡시-5-모르폴린-4-일-벤조산의 합성304B. Synthesis of 2-methoxy-5-morpholin-4-yl-benzoic acid

2-메톡시-5-모르폴린-4-일-벤조산 메틸 에스테르(170 mg)를 MeOH(5 ml) 및 H₂O(5 ml)에 녹이고 1M의 수산화나트륨 수용액(2 ml)을 처리하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 농축하여 EtOAc와 H₂O 사이에 분배시켰다. 상기 수용액층을 산성화시키고(pH 2.0) 추가로 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 혼합된 유기층 분획을 식염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 감압제거하여 2-메톡시-5-모르폴린-4-일-벤조산(90 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.2-methoxy-5-morpholin-4-yl-benzoic acid methyl ester (170 mg) was dissolved in MeOH (5 ml) and H ₂ O (5 ml) and treated with 1 M aqueous sodium hydroxide solution (2 ml). After stirring for 16 hours at room temperature, the mixture was concentrated and partitioned between EtOAc and H ₂ O. The aqueous layer was acidified (pH 2.0) and further extracted with EtOAc (x 3). The combined organic layer fractions were washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and the solvent was evaporated under reduced pressure to afford 2-methoxy-5-morpholin-4-yl-benzoic acid (90 mg) as a yellow oil.

(LC/MS(염기법): R_t0.91분, [M+H]⁺ 238)(LC / MS (Base Method): R _t 0.91 min, [M + H] ⁺ 238)

304C. N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시-5-모르폴린-4-일-벤즈아미드의 합성304C. N- [3- (5,6-Dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2-methoxy-5-morpholin-4-yl-benzamide Synthesis of

화합물을 실시예 142C와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 워크 업 동안에 CH₂Cl₂ 대신 EtOAc를 사용하였다. 조 생성물을 직접 분취용 LC/MS를 통해 정제하여 N-[3-(5,6-디메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시-5-모르폴린-4-일-벤즈아미드(AT8659)를 무색 고체로서 수득하였다(20 mg).Compounds were prepared in a similar manner to Example 142C. However, EtOAc was used instead of CH ₂ Cl ₂ during the work up. The crude product was purified directly via preparative LC / MS to give N- [3- (5,6-dimethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -2-meth Toxy-5-morpholin-4-yl-benzamide (AT8659) was obtained as a colorless solid (20 mg).

(LC/MS(산성법): R_t2.34분, [M+H]⁺ 479)(LC / MS (acidic method): R _t 2.34 min, [M + H] ⁺ 479)

실시예 305Example 305

5-클로로-2-메톡시-N-{3-[6-메톡시-5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드5-chloro-2-methoxy-N- {3- [6-methoxy-5- (1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H- Pyrazol-4-yl} -benzamide

305A. N-[4-메톡시-5-(4-메틸-피페리딘-1-일메톡시)-2-니트로-페닐]-아세트아미드305A. N- [4-methoxy-5- (4-methyl-piperidin-1-ylmethoxy) -2-nitro-phenyl] -acetamide

0℃에서 THF(25 ml) 중의 1-메틸-4-피페리딘메탄올(0.566 g, 4.3 mmol)의 용액에 60% NaH(0.63 g, 15.48 mmol)을 부분으로 나누어 첨가하고 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. THF(40 ml)중의 N-(5-플루오로-4-메톡시-2-니트로-페닐)-아세트아미드[US 4431807](1 g, 4.38 mmol)를 반응물에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반한 후 이어서 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 물로 종결시킨 후 EtOAc로 두번 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시킨 후 여과하고 용매를 감압제거하여 N-[4-메톡시-5-(4-메틸-피페리딘-1-일메톡시)-2-니트로-페닐]-아세트아미드(1.34 g)를 수득하였다.To a solution of 1-methyl-4-piperidinemethanol (0.566 g, 4.3 mmol) in THF (25 ml) at 0 ° C. was added in portions of 60% NaH (0.63 g, 15.48 mmol) and the mixture was stirred for 15 minutes. Was stirred. N- (5-fluoro-4-methoxy-2-nitro-phenyl) -acetamide [US 4431807] (1 g, 4.38 mmol) in THF (40 ml) was added to the reaction and stirred at room temperature for 30 minutes. Then heated at 50 ° C. for 1 h. The reaction was terminated with water and then extracted twice with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO ₄ , filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure to yield N- [4-methoxy-5- (4-methyl-piperidin-1-ylmethoxy) -2-nitro-phenyl]. -Acetamide (1.34 g) was obtained.

(LC/MS(산성법): R_t1.84, [M+H]⁺ 338)(LC / MS (acid method): R _t 1.84, [M + H] ⁺ 338)

305B. 4-메톡시-5-(4-메틸-피페리딘-1-일메톡시)-2-니트로-페닐아민305B. 4-methoxy-5- (4-methyl-piperidin-1-ylmethoxy) -2-nitro-phenylamine

MeOH(40 ml) 중의 N-[4-메톡시-5-(4-메틸-피페리딘-1-일메톡시)-2-니트로-페닐]-아세트아미드(1.34 g, 3.97 mmol)의 용액에 소듐 메톡사이드(1 g, 18.5 mmol)를 가하고 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 물로 트리터레이트하고 여과한 고체를 추가로 물로 세척하였다.고체를 건조시켜 4-메톡시-5-(4-메틸-피페리딘-1-일메톡시)-2-니트로-페닐아민(0.9 g)을 얻었다.To a solution of N- [4-methoxy-5- (4-methyl-piperidin-1-ylmethoxy) -2-nitro-phenyl] -acetamide (1.34 g, 3.97 mmol) in MeOH (40 ml). Sodium methoxide (1 g, 18.5 mmol) was added and the reaction was stirred at rt for 48 h before the solvent was removed under reduced pressure. The residue was triturated with water and the filtered solid was further washed with water. The solid was dried to 4-methoxy-5- (4-methyl-piperidin-1-ylmethoxy) -2-nitro-phenylamine (0.9 g) was obtained.

(LC/MS(산성법): R_t1.72, [M+H]⁺ 296)(LC / MS (acid method): R _t 1.72, [M + H] ⁺ 296)

305C. 4-메톡시-5-(4-메틸-피페리딘-1-일메톡시)-벤젠-1,2-디아민305C. 4-methoxy-5- (4-methyl-piperidin-1-ylmethoxy) -benzene-1,2-diamine

MeOH(20 ml) 중의 10% Pd/C(90 mg) 및 4-메톡시-5-(4-메틸-피페리딘-1-일메톡시)-2-니트로-페닐아민(0.9 g, 3.0 mmol)의 혼합물을 수소 대기하 4시간 동안 진탕하였다. 상기 반응 혼합물을 GF/A 페이퍼를 통해 여과시키고 직접 포화 EtOAc/HCl에 넣어 보라색의 용액을 얻고, 용매를 감압제거하여 4-메톡시-5-(4-메틸-피페리딘-1-일메톡시)-벤젠-1,2-디아민(0.8 g)을 보라색 폼으로 수득하였다. 10% Pd / C (90 mg) and 4-methoxy-5- (4-methyl-piperidin-1-ylmethoxy) -2-nitro-phenylamine (0.9 g, 3.0 mmol in MeOH (20 ml) ) Was shaken for 4 hours under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through GF / A paper and directly added to saturated EtOAc / HCl to give a purple solution, and the solvent was evaporated under reduced pressure to 4-methoxy-5- (4-methyl-piperidin-1-ylmethoxy ) -Benzene-1,2-diamine (0.8 g) was obtained in a purple foam.

(LC/MS(산성법): R_t0.34, [M+H]⁺ 266)(LC / MS (acid method): R _t 0.34, [M + H] ⁺ 266)

305D. 4-(5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산의 합성305D. Synthesis of 4- (5-chloro-2-methoxy-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid

화합물을 4-(2,6-디플루오로-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 16D)와 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나 출발 산으로 5-클로로-2-메톡시-벤조산을 사용하여, 4-(5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(12 g)을 무색 고체로서 수득하였다.The compound was prepared in a similar manner to 4- (2,6-difluoro-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (Example 16D). However, using 5-chloro-2-methoxy-benzoic acid as starting acid, 4- (5-chloro-2-methoxy-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (12 g) as a colorless solid Obtained.

(LC/MS: R_t2.48, [M-H⁺]^- 294) _{(LC / MS: R t 2.48} , [MH +] - 294)

305E. 5-클로로-2-메톡시-N-{3-[6-메톡시-5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드305E. 5-chloro-2-methoxy-N- {3- [6-methoxy-5- (1-methyl-piperidin-4-ylmethoxy) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H- Pyrazol-4-yl} -benzamide

DMF(20 ml)중의 HOBt(0.122 g, 0.89 mmol), 4-(5-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카복실산(0.22 g, 0.745 mmol), 4-메톡시-5-(4-메틸-피페리딘-1-일메톡시)-벤젠-1,2-디아민(0.2 g, 0.745 mmol) 및 EDC (0.173 g, 0.89 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후 용매를 감압제거하였다. 상기 잔사를 EtOAc와 포화 중탄산 사이에 분배시킨후, 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 여과하고, 증발시켰다. 상기 아미드 중간체(150 mg)(LC/MS(산성법): R_t2.13, [M+H]⁺ 543)를 AcOH(5 ml)에 녹이고 4시간 동안 가열환류하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압제거한 후 잔사를 분취용 TLC로 정제하여 5-클로로-2-메톡시-N-{3-[6-메톡시-5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-피라졸-4-일}-벤즈아미드(2 mg)를 수득하였다. HOBt (0.122 g, 0.89 mmol), 4- (5-chloro-2-methoxy-benzoylamino) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (0.22 g, 0.745 mmol) in 4-MF DMF (20 ml) A mixture of oxy-5- (4-methyl-piperidin-1-ylmethoxy) -benzene-1,2-diamine (0.2 g, 0.745 mmol) and EDC (0.173 g, 0.89 mmol) was heated at 80 ° C. for 1 hour. Stirring for 16 hours at room temperature and then the solvent was depressurized. After partitioning the residue between EtOAc and saturated bicarbonate, the organic layer was washed with brine, dried (MgSO ₄ ), filtered and evaporated. The amide intermediate (150 mg) (LC / MS (acidic method): R _t 2.13, [M + H] ⁺ 543) was dissolved in AcOH (5 ml) and heated to reflux for 4 hours. After cooling the reaction mixture and removing the solvent under reduced pressure, the residue was purified by preparative TLC to give 5-chloro-2-methoxy-N- {3- [6-methoxy-5- (1-methyl-piperidine- 4-ylmethoxy) -1H-benzimidazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -benzamide (2 mg) was obtained.

(LC/MS(산성법): R_t2.25, [M+H]⁺ 525)(LC / MS (acid method): R _t 2.25, [M + H] ⁺ 525)

생물 활성Biological activity

실시예 306Example 306

CDK2 키나제 억제 활성(ICCDK2 kinase inhibitory activity (IC ₅₀₅₀ )의 측정)

본 발명의 화합물들을 프로토콜 A 또는 프로토콜 B를 사용하여 키나제 억제 활성에 대해 시험하였다.Compounds of the invention were tested for kinase inhibitory activity using Protocol A or Protocol B.

프로토콜 AProtocol A

1.7 ㎕의 활성 CDK2/사이클린A(Upstate Biotechnology, 10 U/㎕)를 분석 완충액[250 ㎕의 10 배 농도 분석 완충액(10 x strength assay buffer)(200 mM MOPS pH 7.2, 250 mM β-글리세로포스페이트, 50 mM EDTA, 150 mM MgCl₂), 11.27 ㎕의 10 mM ATP, 2.5 ㎕의 1 M DTT, 25 ㎕의 100 mM 나트륨 오르토바나데이트, 708.53 ㎕의 H₂O]에 희석하고, 상기 희석물 10 ㎕를 히스톤 기질 혼합물(60 ㎕의 소 히스톤 H1(Upstate Biotechnology, 5 ㎎/㎖), 940 ㎕의 H₂O, 35 μCi γ³³ P-ATP) 10 ㎕와 혼합하고 DMSO 중의 시험 화합물(2.5% 이하)의 다양한 희석액 5 ㎕와 함께 96 웰 플레이트에 가한다. 상기 반응을 5 시간 동안 진행시킨 후에 과잉의 오르토인산(2%, 30 ㎕)으로 정지시킨다.1.7 μl of active CDK2 / Cyclin A (Upstate Biotechnology, 10 U / μl) was analyzed in assay buffer [250 μl of 10 × strength assay buffer (200 mM MOPS pH 7.2, 250 mM β-glycerophosphate). , 50 mM EDTA, 150 mM MgCl ₂ ), 11.27 μl 10 mM ATP, 2.5 μl 1 M DTT, 25 μl 100 mM sodium orthovanadate, 708.53 μl H ₂ O] and dilute 10 above Μl is mixed with 10 μl histone substrate mixture (60 μl bovine histone H1 (Upstate Biotechnology, 5 mg / ml), 940 μl H ₂ O, 35 μCi γ ³³ P-ATP) and the test compound in DMSO (2.5% or less) Add 5 μl of various dilutions of) to a 96 well plate. The reaction is allowed to proceed for 5 hours before stopping with excess orthophosphoric acid (2%, 30 μl).

상기 히스톤 H1에 통합되지 않은 채로 남아있는 γ³³ P-ATP를 밀리포어(Millipore) MAPH 필터 플레이트 상의 인산화된 히스톤 H1로부터 분리시킨다. 상기 MAPH 플레이트의 웰들을 0.5% 오르토인산으로 습윤시키고 이어서 상기 반응의 결과물을 상기 웰을 통해 밀리포어 진공 여과 유닛으로 여과한다. 여과에 이어서, 잔사를 0.5% 오르토인산 200 ㎕로 2 회 세척한다. 일단 상기 필터가 건조되었으면, 25 ㎕의 마이크로신트(Microscint) 20 섬광제를 가하고 이어서 팩카드 탑카운트(Packard Topcount) 상에서 30 초 동안 카운트한다.Γ ³³ P-ATP, which remains unintegrated with the histone H1, is isolated from phosphorylated histone H1 on a Millipore MAPH filter plate. The wells of the MAPH plate are wetted with 0.5% orthophosphoric acid and the resultant of the reaction is then filtered through the wells into a Millipore vacuum filtration unit. Following filtration, the residue is washed twice with 200 μl 0.5% orthophosphoric acid. Once the filter is dry, 25 μl of Microscint 20 scintillant is added and then counted for 30 seconds on the Packard Topcount.

상기 CDK2 활성을 50% 억제하는데 필요한 시험 화합물의 농도(IC₅₀)를 측정하기 위해서 상기 CDK2 활성의 억제%를 계산하여 플롯팅한다.The percent inhibition of CDK2 activity is calculated and plotted to determine the concentration of test compound (IC ₅₀ ) required to inhibit the CDK2 activity by 50%.

실시예 3 내지 128의 화합물들은 각각 20 μM 미만의 IC₅₀ 값을 갖거나 또는 10 μM의 농도에서 CDK2 활성을 50% 이상 억제시킨다. 바람직한 화합물들은 1 μM 미만의 IC₅₀ 값을 갖는다.The compounds of Examples 3 to 128 each have an IC ₅₀ value of less than 20 μM or inhibit at least 50% of CDK2 activity at a concentration of 10 μM. Preferred compounds have IC ₅₀ values of less than 1 μM.

프로토콜 BProtocol B

활성화된 CDK2/사이클린A(Brown et al. Nat. Cell Biol., 1, pp438-443, 1999; Lowe, E.D., et al Biochemistry, 41, pp15625-15634, 2002)를 2.5 배 농도의 분석 완충액(50 mM MOPS pH 7.2, 62.5 mM β-글리세로포스페이트, 12.5 mM EDTA, 37.5 mM MgCl₂, 112.5 mM ATP, 2.5 mM DTT, 2.5 mM 나트륨 오르토바나데이트, 0.25 ㎎/㎖ 소 혈청 알부민)에서 125 pM 로 희석하고, 상기 희석물 10 ㎕를 10 ㎕의 히스톤 기질 혼합물(60 ㎕의 소 히스톤 H1(Upstate Biotechnology, 5 ㎎/㎖), 940 ㎕의 H₂O, 35 μCi γ³³ P-ATP)과 혼합하고 DMSO 중의 시험 화합물(2.5% 이하)의 다양한 희석액 5 ㎕와 함께 96 웰 플레이트에 가한다. 상기 반응을 2 내지 4 시간 동안 진행시킨 후에 과잉의 오르토인산(2%, 5 ㎕)으로 정지시킨다.Activated CDK2 / cyclin A (Brown et al. Nat. Cell Biol., 1, pp438-443, 1999; Lowe, ED, et al Biochemistry, 41, pp15625-15634, 2002) was added to 2.5-fold assay buffer (50). diluted to 125 pM in 6 mM mM PSPS, 62.5 mM β-glycerophosphate, 12.5 mM EDTA, 37.5 mM MgCl ₂ , 112.5 mM ATP, 2.5 mM DTT, 2.5 mM sodium orthovanadate, 0.25 mg / ml bovine serum albumin) 10 μl of the dilution was mixed with 10 μl of histone substrate mixture (60 μl of bovine histone H1 (Upstate Biotechnology, 5 mg / ml), 940 μl of H ₂ O, 35 μCi γ ³³ P-ATP) and DMSO 5 μl of various dilutions of test compound (up to 2.5%) in water are added to a 96 well plate. The reaction is allowed to proceed for 2 to 4 hours before stopping with excess orthophosphoric acid (2%, 5 μl).

상기 히스톤 H1에 통합되지 않은 채로 남아있는 γ³³ P-ATP를 밀리포어 MAPH 필터 플레이트 상의 인산화된 히스톤 H1로부터 분리시킨다. 상기 MAPH 플레이트의 웰들을 0.5% 오르토인산으로 습윤시키고 이어서 상기 반응의 결과물을 상기 웰을 통해 밀리포어 진공 여과 유닛으로 여과한다. 여과에 이어서, 잔사를 0.5% 오르토인산 200 ㎕로 2 회 세척한다. 일단 상기 필터가 건조되었으면, 20 ㎕의 마이크로신트 20 섬광제를 가하고 이어서 팩카드 탑카운트 상에서 30 초 동안 카운트한다.Γ ³³ P-ATP remaining unintegrated in the histone H1 is isolated from phosphorylated histone H1 on a Millipore MAPH filter plate. The wells of the MAPH plate are wetted with 0.5% orthophosphoric acid and the resultant of the reaction is then filtered through the wells into a Millipore vacuum filtration unit. Following filtration, the residue is washed twice with 200 μl 0.5% orthophosphoric acid. Once the filter is dry, 20 μl of microcint 20 scintillant is added and then counted for 30 seconds on the packcard top count.

CDK1/사이클린B 분석CDK1 / Cyclin B Assay

CDK1/사이클린B 분석은, CDK1/사이클린B(Upstate Discovery)를 사용하고 상기 효소를 6.25 nM로 희석함을 제외하고 상기 CDK2/사이클린A의 경우와 동일하다.CDK1 / Cyclin B assay is the same as for CDK2 / Cyclin A, except that CDK1 / Cyclin B (Upstate Discovery) was used and the enzyme was diluted to 6.25 nM.

실시예 307Example 307

GSK3-B/오로라 키나제 억제 활성 분석GSK3-B / Aurora Kinase Inhibition Activity Assay

오로라A(Upstate Discovery) 또는 GSK3-β(Upstate Discovery)를 25 mM MOPS, pH 7.00, 25 ㎎/㎖ BSA, 0.0025% 브리즈(Brij)-35, 1.25% 글리세롤, 0.5 mM EDTA, 25 mM MgCl₂, 0.025% β-머캅토에탄올, 37.5 mM ATP에서 각각 10 nM 및 7.5 nM로 희석하고 상기 10 ㎕를 기질 혼합물 10 ㎕와 혼합한다. 상기 오로라에 대한 기질 혼합물은 35 μCi γ³³ P-ATP와 함께 물 1 ㎖ 중의 500 μM 켐프티드(Kemptide) 펩티드(LRRASLG, Upstate Discovery)이다. GSK3-β에 대한 기질 혼합물은 35 μCi γ³³ P-ATP와 함께 물 1 ㎖ 중의 12.5 μM 포스포글리코겐 신타제 펩티드-2(Upstate Discovery)이다. 효소 및 기질을 DMSO 중의 시험 화합물(2.5% 이하)의 다양한 희석액 5 ㎕와 함께 96 웰 플레이트에 가한다. 상기 반응을 30 분(오로라) 또는 3 시간(GSK3-β) 동안 진행시킨 후에 과잉의 오르토인산(2%, 5 ㎕)으로 정지시킨다. 상기 여과 과정은 상기 활성화된 CDK2/사이클린A에 대한 것과 같다.Aurora A (Upstate Discovery) or GSK3-β (Upstate Discovery) was treated with 25 mM MOPS, pH 7.00, 25 mg / ml BSA, 0.0025% Brij-35, 1.25% glycerol, 0.5 mM EDTA, 25 mM MgCl ₂ , Dilute to 10 nM and 7.5 nM in 0.025% β-mercaptoethanol, 37.5 mM ATP, respectively and mix the 10 μl with 10 μl of the substrate mixture. The substrate mixture for the aurora is 500 μM Kemptide peptide (LRRASLG, Upstate Discovery) in 1 mL of water with 35 μCi γ ³³ P-ATP. The substrate mixture for GSK3-β is 12.5 μM phosphoglycogen synthase peptide-2 (Upstate Discovery) in 1 mL of water with 35 μCi γ ³³ P-ATP. Enzymes and substrates are added to 96 well plates with 5 μl of various dilutions of test compound (up to 2.5%) in DMSO. The reaction is allowed to proceed for 30 minutes (Aurora) or 3 hours (GSK3-β) before stopping with excess orthophosphoric acid (2%, 5 μl). The filtration process is the same as for the activated CDK2 / cyclin A.

실시예 309Example 309

비교 시험Comparison test

CDK 억제제로서 본 발명의 신규 화합물의 활성을 WO 03/035065(아벤티스)에 개시된 화합물의 활성과 비교하였다. WO 03/035065에 개시된 다수의 화합물 중에는 4-벤조일아미노-3-(2-벤즈이미다졸릴)-피라졸 고리 골격을 함유하는 화합물이 있다.The activity of the novel compounds of the invention as CDK inhibitors was compared with that of the compounds disclosed in WO 03/035065 (Aventis). Among the many compounds disclosed in WO 03/035065 are compounds containing 4-benzoylamino-3- (2-benzimidazolyl) -pyrazole ring backbones.

하기의 비교 실시예들은 CDK 억제 활성에 대한 벤조일아미노 그룹의 페닐 고리 상의 상이한 치환 패턴의 효과를 예시한다.The comparative examples below illustrate the effect of different substitution patterns on the phenyl ring of the benzoylamino group on CDK inhibitory activity.

비교 실시예 AComparative Example A

하기 화합물 A는 WO 03/035065의 110 페이지, 표 2의 컬럼 2에 조합 A1-B32로서 개시되어 있다.The following compound A is disclosed as combination A1-B32 in column 2 of Table 2, page 110 of WO 03/035065.

상기 화합물을 WO 03/035065에 설명된 일반적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 한편으로, 상기를 본 원의 실시예 3에 설명된 방법에 의해 제조할 수 있다.The compound can be prepared by the general method described in WO 03/035065. On the one hand, the above can be produced by the method described in Example 3 herein.

하기 표에서, 화합물 A의 CDK 억제 활성(상기 실시예 306에 설명된 프로토콜을 사용하여 측정됨)을, 유사하게 비치환 벤즈이미다졸 그룹을 갖지만 페닐 고리는 치환된 본 발명의 신규 화합물의 CDK 억제 활성과 비교한다.In the table below, the CDK inhibitory activity of Compound A (measured using the protocol described in Example 306 above), CDK inhibition of the novel compounds of the invention having similarly unsubstituted benzimidazole groups but with a phenyl ring substituted Compare with activity.

화합물/실시예 번호Compound / Example Number 페닐 고리 치환Phenyl ring substitution IC₅₀(μM) 또는 억제%IC ₅₀ (μM) or% inhibition 화합물 ACompound A 치환되지 않음Unsubstituted 0.0967 μM0.0967 μM 실시예 6Example 6 2,6-디플루오로페닐2,6-difluorophenyl 0.0048 μM0.0048 μM 실시예 43Example 43 2-클로로-6-플루오로페닐2-chloro-6-fluorophenyl 52% @ 0.003 μM52% @ 0.003 μM 실시예 44Example 44 2-플루오로-6-메톡시페닐2-fluoro-6-methoxyphenyl 57% @ 0.003 μM57% @ 0.003 μM 실시예 56Example 56 2,4,6-트리플루오로페닐2,4,6-trifluorophenyl 58% @ 0.003 μM58% @ 0.003 μM 실시예 57Example 57 2-클로로-6-메틸페닐2-chloro-6-methylphenyl 41% @ 0.003 μM41% @ 0.003 μM 실시예 59Example 59 2,6-디클로로페닐2,6-dichlorophenyl 67% @ 0.003 μM67% @ 0.003 μM

비교 실시예 BComparative Example B

하기 화합물 B는 WO 03/035065의 페이지 117 표의 컬럼 1에 조합 A9-B101로서 개시되어 있으며 WO 03/035065의 페이지 428에 실시예(y)로서 예시되어 있다. 화합물 B를 WO 03/035065에 개시된 방법 또는 본 원의 실시예 128의 방법에 의해 제조할 수 있다.The following compound B is disclosed as combination A9-B101 in column 1 of the page 117 table of WO 03/035065 and illustrated as example (y) on page 428 of WO 03/035065. Compound B can be prepared by the method disclosed in WO 03/035065 or by the method of Example 128 herein.

화합물 B는 실시예 306에 개시된 CDK 억제 분석에서 3 μM의 IC₅₀을 갖는다. 대조적으로, 화합물 B의 2,6-디플루오로페닐 동족체인 실시예 73의 화합물은 0.0046 μM의 IC₅₀을 갖는다.Compound B has an IC ₅₀ of 3 μM in the CDK inhibition assay described in Example 306. In contrast, the compound of Example 73, which is the 2,6-difluorophenyl homologue of Compound B, has an IC ₅₀ of 0.0046 μM.

본 발명 화합물의 증식 억제 활성을 HCT-116 세포 주의 세포 성장 억제를 측정함으로써 결정하였다. 실시예 73은, HCT-116 세포 주에서 5.7 μM의 IC₅₀을 갖는 화합물 B에 비해 HCT-116 세포 주(하기 실시예 310에 설명된 프로토콜을 사용하여 측정됨)에서 0.49 μM의 IC₅₀을 갖는다.The proliferative inhibitory activity of the compounds of the invention was determined by measuring cell growth inhibition of HCT-116 cell line. Example 73 has the HCT-116 cells (as measured using the protocol described in Example 310) in the state as compared to compound B having an IC ₅₀ of 5.7 μM HCT-116 cell line in a 0.49 μM of IC ₅₀ .

실시예 310Example 310

CDK 선택성 분석CDK Selectivity Analysis

본 발명의 화합물을, 실시예 129에 개시되었지만, 하기 설명하는 바와 같이 변경된 일반적인 프로토콜을 사용하여 다수의 상이한 키나제들에 대한 키나제 억제 활성에 대해 시험하였다.Compounds of the present invention were tested for kinase inhibitory activity against a number of different kinases using the general protocols disclosed in Example 129, but as described below.

키나제를 20 mM MOPS pH 7.0, 1 mM EDTA, 0.1% γ-머캅토에탄올, 0.01% 브리즈-35, 5% 글리세롤, 1 ㎎/㎖ BSA에서 10 배 작업용 모액(10 x working stock)으로 희석한다. 1 단위(one unit)는, 100 uM의 최종 ATP 농도로 30 ℃에서 분당 1 나노몰의 포스페이트가 0.1 ㎎/㎖ 히스톤 H1 또는 CDK7 기질 펩티드에 결합되는 것과 같다.Kinase is diluted with 10 × working stock in 20 mM MOPS pH 7.0, 1 mM EDTA, 0.1% γ-mercaptoethanol, 0.01% Breeze-35, 5% glycerol, 1 mg / ml BSA. One unit equals 1 nanomolar phosphate per minute bound to 0.1 mg / ml histone H1 or CDK7 substrate peptide at 30 ° C. with a final ATP concentration of 100 uM.

모든 CDK 분석들(CDK7 제외)에 대한 기질은, 사용 전 20 mM MOPS pH 7.4에 10 배 작업용 모액으로 희석된 히스톤 H1이다. CDK7에 대한 기질은 탈이온수 중의 10 배 작업용 모액으로 희석된 특정 펩티드이다.The substrate for all CDK assays (except CDK7) is histone H1 diluted with 10-fold working mother liquor at 20 mM MOPS pH 7.4 before use. The substrate for CDK7 is a specific peptide diluted with 10 times working mother liquor in deionized water.

CDK1/사이클린B, CDK2/사이클린A, CDK2/사이클린E, CDK3/사이클린E, CDK5/p35, CDK6/사이클린D3에 대한 분석 과정Analytical Procedures for CDK1 / CyclinB, CDK2 / CyclinA, CDK2 / CyclinE, CDK3 / CyclinE, CDK5 / p35, CDK6 / CyclinD3

25 ㎕의 최종 반응 부피로, 상기 효소(5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 ㎎/㎖ 히스톤 H1, 10 mM Mg 아세테이트 및 [γ-³³P-ATP](비 활성(specific activity) 대략 500 cpm/pmol, 필요에 따른 농도)와 함께 배양한다. 상기 반응을 Mg²⁺[γ-³³P-ATP]의 첨가에 의해 개시시킨다. 실온에서 40 분간 배양 후에, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 가하여 반응을 정지시킨다. 상기 반응물 10 ㎖을 P30 필터 매트에 스폿팅하고 75 mM 인산으로 5 분간 3 회 세척하고, 건조 및 카운팅 전에 메탄올로 1 회 세척한다.At 25 μl final reaction volume, the enzyme (5-10 mU) was added with 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg / ml histone H1, 10 mM Mg acetate and [γ- ³³ P-ATP] (inactive). (specific activity) approximately 500 cpm / pmol, concentration as required). The reaction is initiated by the addition of Mg ²⁺ [γ- ³³ P-ATP]. After incubation for 40 minutes at room temperature, 5 μl of 3% phosphoric acid solution is added to stop the reaction. 10 ml of the reaction is spotted onto a P30 filter mat and washed three times for 5 minutes with 75 mM phosphoric acid and once with methanol before drying and counting.

CDK7/사이클린H/MAT1에 대한 분석 과정Analytical Procedures for CDK7 / Cyclin H / MAT1

25 ㎕의 최종 반응 부피로, 상기 효소(5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 500 μM 펩티드, 10 mM Mg 아세테이트 및 [γ-³³P-ATP](비 활성 대략 500 cpm/pmol, 필요에 따른 농도)와 함께 배양한다. 상기 반응을 Mg²+[γ-³³P-ATP]의 첨가에 의해 개시시킨다. 실온에서 40 분간 배양 후에, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 가하여 반응을 정지시킨다. 상기 반응물 10 ㎖을 P30 필터 매트에 스폿팅하고 75 mM 인산으로 5 분간 3 회 세척하고, 건조 및 카운팅 전에 메탄올로 1 회 세척한다.At 25 μl final reaction volume, the enzyme (5-10 mU) was transferred to 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 500 μM peptide, 10 mM Mg acetate and [γ- ³³ P-ATP] (inactive approximately 500 cpm). / pmol, concentration as required). The reaction is started by the addition of ^{^{Mg 2 + [γ- 33 P-}} ATP]. After incubation for 40 minutes at room temperature, 5 μl of 3% phosphoric acid solution is added to stop the reaction. 10 ml of the reaction is spotted onto a P30 filter mat and washed three times for 5 minutes with 75 mM phosphoric acid and once with methanol before drying and counting.

실시예 6, 12, 13, 14, 21 및 41의 화합물들은 CDK 1, 3 및 5에 대해 <1 μM의 IC50 값을 갖는다.The compounds of Examples 6, 12, 13, 14, 21 and 41 have IC50 values of <1 μM for CDKs 1, 3 and 5.

실시예 311Example 311

증식 억제 활성Proliferation inhibitory activity

본 발명 화합물의 증식 억제 활성을, 다수의 세포 주에서 세포 성장을 억제하는 화합물의 능력을 측정함으로써 측정하였다. 세포 성장의 억제를 알라마 블루(Alamar Blue) 분석을 사용하여 측정하였다(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167). 상기 방법은 레사주린을 그의 형광 산물인 레소루핀으로 환원시키는 생육 가능한 세포(viable cell)의 능력에 기초 한다. 각각의 증식 분석을 위해서 세포를 96 웰 플레이트에 도말하고 16 시간 동안 리커버 하도록 한 후에 억제제 화합물을 가한 후추가로 72 시간 동안 가하였다. 상기 배양 기간의 끝에서 10%(v/v) 알라마 블루를 가하고 추가로 6 시간 동안 배양한 후에 535nM ex/590 nM em에서 형광 산물을 측정하였다. 비-증식성 세포 분석의 경우에 세포를 96 시간 동안 합류점에서 유지시킨 후에 억제제 화합물을 가한 후 추가로 72 시간 동안 유지시켰다. 상기 생육 가능한 세포의 수를 이전과 같이 알라마 블루에 의해 측정하였다. 모든 세포 주들을 ECACC(유럽의 세포 배양물 수집기관)로부터 수득하였다.The proliferative inhibitory activity of the compounds of the invention was measured by measuring the ability of the compounds to inhibit cell growth in many cell lines. Inhibition of cell growth was measured using the Alamar Blue assay (Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167 ). The method is based on the ability of viable cells to reduce lesazurin to its fluorescence product, resorupine. For each proliferation assay, cells were plated in 96 well plates and allowed to recover for 16 hours followed by addition of the inhibitor compound followed by an additional 72 hours. At the end of the incubation period 10% (v / v) Alamar Blue was added and incubated for an additional 6 hours before the fluorescence product was measured at 535 nM ex / 590 nM em. For non-proliferative cell assays the cells were maintained at the confluence point for 96 hours followed by an additional 72 hours after addition of the inhibitor compound. The number of viable cells was measured by Alamar Blue as before. All cell lines were obtained from ECACC (European Cell Culture Collector).

상기 설명된 프로토콜에 따라, 본 발명의 화합물이 다수의 세포 주에서 세포 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다.According to the protocol described above, it has been found that the compounds of the present invention inhibit cell growth in many cell lines.

실시예 312Example 312

글리코겐 신타제 키나제-3(GSK-3)에 대한 억제 활성의 측정Determination of Inhibitory Activity Against Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3)

GSK3β(인간)를 50 mM 트리스 pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 0.1 mM 나트륨 바나데이트, 0.1% β-머캅토에탄올, 1 ㎎/㎖ BSA에서 10 배 작업용 모액으로 희석한다. 1 단위는 분당 1 나노몰의 포스페이트가 분당 포스포-글리코겐 신타제 펩티드 2에 결합되는 것과 같다.GSK3β (human) is diluted with 10-fold working mother liquor in 50 mM Tris pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 0.1 mM sodium vanadate, 0.1% β-mercaptoethanol, 1 mg / ml BSA. One unit equals one nanomolar phosphate per minute bound to phospho-glycogen synthase peptide 2 per minute.

25 ㎕의 최종 반응 부피로, GSK3β(5-10 mU)를 8 mM MOPS 7.0, 0.2 mM EDTA, 20 μM YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE(포스포 GS2 펩티드), 10 mM Mg아세테이트 및 [γ-³³P-ATP](비 활성 대략 500 cpm/pmol, 필요에 따른 농도)와 함께 배양한다. 상기 반응을 Mg²+[γ-³³P-ATP]의 첨가에 의해 개시시킨다. 실온에서 40 분간 배양 후에, 3% 인산 용액 5 ㎕를 가하여 반응을 정지시킨다. 상기 반응물 10 ㎕를 P30 필터 매트에 스폿팅하고 50 mM 인산으로 5 분간 3 회 세척하고, 건조 및 카운팅 전에 메탄올로 1 회 세척한다.With 25 μl final reaction volume, GSK3β (5-10 mU) was added to 8 mM MOPS 7.0, 0.2 mM EDTA, 20 μM YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS (p) EDEEE (phospho GS2 peptide), 10 mM Mg acetate and [γ- ³³ P- ATP] (inactive approximately 500 cpm / pmol, concentration as needed). The reaction is started by the addition of ^{^{Mg 2 + [γ- 33 P-}} ATP]. After 40 minutes of incubation at room temperature, 5 μl of 3% phosphoric acid solution is added to stop the reaction. 10 μl of the reaction is spotted onto a P30 filter mat and washed three times for 5 minutes with 50 mM phosphoric acid and once with methanol before drying and counting.

실시예 6 및 12의 화합물들은 GSK3β에 대해 <1 μM의 IC50 값을 갖는다.The compounds of Examples 6 and 12 have IC50 values of <1 μM for GSK3β.

약제학적 제형Pharmaceutical formulation

실시예 313Example 313

(i) 정제 제형(i) tablet formulation

화학식 I의 화합물을 함유하는 정제 조성물을 상기 화합물 50 ㎎과, 희석제로서 락토오즈(BP) 197 ㎎ 및 윤활제로서 스테아르산 마그네슘 3 ㎎을 혼합하고 공지된 방식으로 압착시켜 정제를 형성시킴으로써 제조한다.A tablet composition containing a compound of formula (I) is prepared by mixing 50 mg of the compound with 197 mg of lactose (BP) as a diluent and 3 mg of magnesium stearate as a lubricant and pressing in a known manner to form a tablet.

(ii) 캡슐 제형(ii) capsule formulation

캡슐 제형을 화학식 I의 화합물 100 ㎎과 락토오즈 100 ㎎을 혼합하고 생성 혼합물을 표준 불투명 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켜 제조한다.Capsule formulations are prepared by mixing 100 mg of the compound of formula I with 100 mg of lactose and filling the resulting mixture into standard opaque hard gelatin capsules.

실시예 314Example 314

항진균 활성의 측정Determination of Antifungal Activity

화학식 I의 화합물의 항진균 활성을 하기 프로토콜을 사용하여 측정한다.The antifungal activity of the compounds of formula (I) is determined using the following protocol.

상기 화합물들을 칸디다 파르프실로시스, 칸디다 트로피칼리스, 칸디다 알비칸스-ATCC 36082 및 크립토코커스 네오포르만스를 포함한 진균 패널에 대해 시험한다. 상기 시험 미생물들을 4 ℃에서 사부어래드(Sabourahd) 덱스트로즈 아가 슬랜트에서 유지시킨다. 각 미생물의 단일 현탁액을, 상기 효모를 아미노산(Difco, Detroit, Mich.), pH 7.0과 0.05 M 모르폴린 프로판설폰산(MOPS)이 있는 효모-질소 염기 브로쓰(YNB)에서 회전 드럼 상에서 27 ℃에서 밤새 증식시켜 제조한다. 이어서 상기 현탁액을 원심분리하고 0.85% NaCl로 2 회 세척한 후에 상기 세척된 세포 현탁액을 4 초간 초음파 처리한다(Branson Sonifier, 모델 350, Danbury, Conn.). 상기 단일의 분아 포자(blastospores)를 혈구계에서 카운트하고 0.85% NaCl에서 목적하는 농도로 조절한다.The compounds are tested against fungal panels, including Candida parfxysis, Candida tropicalis, Candida albicans-ATCC 36082 and Cryptococcus neoformans. The test microorganisms are maintained in a Sabourahd dextrose agar slant at 4 ° C. A single suspension of each microorganism was obtained at 27 ° C. on a rotating drum in yeast-nitrogen base broth (YNB) with amino acids (Difco, Detroit, Mich.), PH 7.0 and 0.05 M morpholine propanesulfonic acid (MOPS). Produced overnight at. The suspension is then centrifuged and washed twice with 0.85% NaCl followed by sonication of the washed cell suspension for 4 seconds (Branson Sonifier, Model 350, Danbury, Conn.). The single blastospores are counted on a hemocytometer and adjusted to the desired concentration at 0.85% NaCl.

상기 시험 화합물들의 활성을 브로쓰 미세희석 기법을 변경시켜 측정한다. 시험 화합물을 DMSO에 1.0 ㎎/㎖의 비로 희석하고, 이어서 MOPS를 함유하는 YNB 브로쓰, pH 7.0에서 64 ㎍/㎖로 희석하여(플루코나졸은 대조군으로서 사용된다) 각 화합물의 작업용 용액을 제공한다. 96-웰 플레이트를 사용하여, YNB 브로쓰가 있는 웰 1 및 3 내지 12를 제조하고, 상기 화합물 용액의 10 배 희석액을 웰 2 내지 11로 제조한다(농도 범위는 64 내지 0.125 ㎍/㎖이다). 웰 1은 분광광도측정 분석을 위한 불모 대조군 및 블랭크로 한다. 웰 12는 성장 대조군으로 한다. 상기 미세적정 플레이트를 각 웰 2 내지 11의 10 ㎕로 접종한다(최종 접종 크기는 10⁴ 미생물/㎖이다). 접종된 플레이트를 35 ℃에서 48 시간 동안 배양한다. IC50 값을, 상기 플레이트를 와동-혼합기(Vorte-Genie 2 혼합기, Scientific Industries, Inc., Bolemia, N.Y.)로 2 분간 교반한 후에 420 ㎚에서 흡광도를 측정함으로써 분광광도 측정에 의해 측정한다. 상기 IC50 최종점은 대조용 웰에 비해 성장의 약 50%(또는 그 이상)를 감소시키는 최저 약물 농도로서 정의된다. 혼탁도 분석은 상기 웰의 혼탁도가 대조용의 <50%인 최저 약물 농도(IC50)로서 정의된다. 최소 세포용해 농도(MCC)를, 상기 96-웰 플레이트로부터의 모든 웰을 사부어래드 덱스트로즈 아가(SDA) 플레이트 상에서 계대 배양하고, 35 ℃에서 하루 내지 2 일 동안 배양하고 이어서 생육력을 검사함으로써 측정한다.The activity of the test compounds is determined by altering the broth microdilution technique. Test compounds are diluted in DMSO at a ratio of 1.0 mg / ml and then diluted to 64 μg / ml in YNB broth, pH 7.0, containing MOPS (fluconazole is used as a control) to provide a working solution of each compound. Using a 96-well plate, prepare wells 1 and 3 to 12 with YNB broth and prepare 10-fold dilutions of the compound solution into wells 2 to 11 (concentration range is 64 to 0.125 μg / ml). . Well 1 serves as a barren control and blank for spectrophotometric analysis. Well 12 serves as a growth control. The microtiter plates are inoculated with 10 μl of each well 2-11 (final inoculation size is 10 ⁴ microorganisms / ml). Inoculated plates are incubated at 35 ° C. for 48 hours. IC50 values are determined by spectrophotometric measurement by measuring the absorbance at 420 nm after the plate is stirred for 2 minutes with a Vorte-Genie 2 mixer, Scientific Industries, Inc., Bolemia, NY. The IC50 end point is defined as the lowest drug concentration that reduces about 50% (or more) of growth compared to the control wells. Turbidity analysis is defined as the lowest drug concentration (IC50) in which the turbidity of the wells is <50% of control. The minimum cytolysis concentration (MCC) was passaged to all wells from the 96-well plates on a Sardorrad dextrose agar (SDA) plate, incubated at 35 ° C. for one to two days and then tested for viability. Measure by

실시예 315Example 315

생체 내 전체 식물 진균 감염의 억제에 대한 생물 평가를 위한 프로토콜Protocol for Biological Evaluation of Inhibition of Whole Plant Fungal Infections in Vivo

화학식 I의 화합물을 아세톤에 용해시키고, 이어서 아세톤으로 일련의 희석을 수행하여 목적하는 농도 범위를 얻는다. 최종 처리 부피를, 병원균에 따라 9 부피의 0.05% 수성 트윈-20^TM 또는 0.01% 트리톤 X-100^TM을 가하여 수득한다.The compound of formula (I) is dissolved in acetone, followed by a series of dilutions with acetone to obtain the desired concentration range. The final treatment volume is obtained by adding 9 volumes of 0.05% aqueous Tween-20 ^™ or 0.01% Triton X-100 ^™ depending on the pathogen.

이어서 상기 조성물을 사용하여 하기 프로토콜에 따라 토마토 마름병(파이토프토라 인페스탄스)에 대한 본 발명 화합물의 활성을 시험한다. 토마토(룻거스 품종)를 묘목이 10 내지 20 ㎝ 크기가 될 때까지 비토양 이탄-기재 화분용 혼합물(soil-less peat-based potting mixture)에서 종자로부터 키운다. 이어서 상기 식물에 시험 화합물을 100 ppm의 비율로 분무한다. 24 시간 후에 상기 시험 식물에 파이토프토라 인페스탄스의 수성 포자낭 현탁액을 분무하여 접종하고 이슬 챔버에서 밤새 유지시킨다. 이어서 상기 식물을 온실로 옮겨, 처리되지 않은 대조용 식물이 발병할 때까지 유지한다.The composition is then used to test the activity of the compounds of the invention against tomato blight (Pytophthora infestans) according to the following protocol. Tomatoes (Rugus cultivar) are grown from seeds in seedling-less peat-based potting mixtures until the seedlings are 10-20 cm in size. The plants are then sprayed with the test compound at a rate of 100 ppm. After 24 hours the test plants are inoculated with a spray of an aqueous spore sac suspension of Phytoptora infestans and kept in a dew chamber overnight. The plant is then transferred to a greenhouse and maintained until an untreated control plant develops.

유사한 프로토콜을 또한 사용하여 밀의 붉은 녹병균(Brown Rust, 푸키니아), 밀의 백분병(에르브시페 브라미니스), 밀(컬티바 모논), 밀의 잎마름병(세프토리아 트리티시), 및 밀의 껍질마름병(렙토스파에리아 노도륨)에 대항하는 본 발명 화합물의 활성을 시험한다.Similar protocols can also be used to use wheat rust (Brown Rust, Puknia), wheat powder (Ervucifer braminis), wheat (Cultiva monon), wheat leaf blight (Ceftoria tritici), and wheat The activity of the compounds of the present invention against bark blight (Leptosperia nodorium) is tested.

등가물Equivalent

상기 실시예들은 본 발명을 예시할 목적으로 제공하며 본 발명의 범위에 대한 어떠한 제한을 가하는 것으로 해석해서는 안 된다. 본 발명의 기초를 이루는 원리로부터 이탈됨 없이 상기에 개시되고 실시예에 예시된 본 발명의 특정한 실시태양에 대해 다수의 변경과 변화를 수행할 수 있음은 쉽게 자명할 것이다. 모든 상기와 같은 변경 및 변화를 본 원에 포함시키고자 한다.The above examples are provided for the purpose of illustrating the invention and should not be construed as adding any limitation to the scope of the invention. It will be readily apparent that numerous modifications and variations can be made to the specific embodiments of the invention disclosed above and illustrated in the examples without departing from the principles underlying the invention. All such modifications and variations are intended to be included herein.

Claims

화학식 VII의 화합물, 또는 그의 염, N-옥사이드 또는 용매화물을 포함하는 화합물:Compounds comprising formula (VII), or salts, N-oxides or solvates thereof:

상기 식에서,Where

A는 -(CH₂)_m-(B)_n-이고;A is-(CH ₂ ) _m- (B) _n- ;

B는 C=O 또는 NR^g(C=O)이고, 여기에서 R^g는 수소이고;B is C═O or NR ^g (C═O), where R ^g is hydrogen;

m은 0 또는 1이고;m is 0 or 1;

n은 1이고;n is 1;

R^1d는 그룹 R¹이고, 그룹 R¹은 수소, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹(여기에서, 헤테로사이클릭 그룹은 O, N 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 3개 이하 함유한다), 또는 임의로 치환된 C_1-8 하이드로카빌 그룹이고, 상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹의 임의의 치환체는 하이드록시, 옥소, 알콕시, 카복시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 및 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹(여기에서, 헤테로사이클릭 그룹은 O, N 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 3개 이하 함유한다) 중에서 선택되고; 그리고R ^1d is a group R ¹ and group R ¹ is hydrogen, a carbocyclic or heterocyclic group having 3 to 12 ring members, wherein the heterocyclic group is a heteroatom selected from O, N and S Up to three), or optionally substituted C _1-8 hydrocarbyl groups, wherein any substituent of the C _1-8 hydrocarbyl group is hydroxy, oxo, alkoxy, carboxy, halogen, cyano, nitro, amino , Mono- or di-C _1-4 hydrocarbylamino, and monocyclic or bicyclic carbocyclic and heterocyclic groups having 3 to 12 ring members, wherein the heterocyclic groups are O, N And 3 or less heteroatoms selected from S); And

상기에서 각각의 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹은 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹(여기에서, 헤테로사이클릭 그룹은 O, N 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 3개 이하 함유한다); 그룹 R^a-R^b중에서 선택된 하나 이상의 치환체 R¹⁰으로 치환된다(여기에서, R^a는 결합, O, CO, X¹C(X²), C(X²)X¹, X¹C(X²)X¹, S, SO, SO₂, NR^c, SO₂NR^c 또는 NR^cSO₂이고; 그리고 R^b는 수소, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹(여기에서, 헤테로사이클릭 그룹은 O, N 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 3개 이하 함유한다), 그리고 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중에서 선택되고, Wherein each carbocyclic and heterocyclic group is unsubstituted or halogen, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or di-C _1-4 hydrocarbylamino, 3 Carbocyclic and heterocyclic groups having from 12 to 12 ring members, wherein the heterocyclic group contains 3 or less heteroatoms selected from O, N, and S; Is substituted with one or more substituents R ¹⁰ selected from the groups R ^a -R ^b , wherein R ^a is a bond, O, CO, X ¹ C (X ² ), C (X ² ) X ¹ , X ¹ C (X ² ) X ¹ , S, SO, SO ₂ , NR ^c , SO ₂ NR ^c or NR ^c SO ₂ ; and R ^b is hydrogen, a carbocyclic and heterocyclic group having 3 to 12 ring members, wherein Wherein the heterocyclic group contains no more than three heteroatoms selected from O, N and S), and a C _1-8 hydrocarbyl group,

이때 C_1-8 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 3 내지 12 개의 고리 구성원을 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, NR^c, X¹C(X²), C(X²)X¹ 또는 X¹C(X²)X¹에 의해 임의로 대체될 수 있으며; 또는 Wherein the C _1-8 hydrocarbyl group is hydroxy, oxo, halogen, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or di-C _1-4 hydrocarbylamino, carbocyclic having 3 to 12 ring members and Optionally substituted by one or more substituents selected from heterocyclic groups, one or more carbon atoms of the C _1-8 hydrocarbyl group is O, S, SO, SO ₂ , NR ^c , X ¹ C (X ² ), C Optionally substituted by (X ² ) X ¹ or X ¹ C (X ² ) X ¹ ; or

2 개의 인접한 그룹 R¹⁰은,그것이 결합되어 있는 헤테로원자 또는 탄소 원자와 함께, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 5- 또는 6-원 비 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이때 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 그룹은, N, O 및 S 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하고;Two adjacent groups R ¹⁰ , Together with the heteroatom or carbon atom to which it is attached, it may form a 5-membered heteroaryl ring or 5- or 6-membered non-aromatic carbocyclic or heterocyclic ring, wherein said heteroaryl and heterocyclic group Silver contains up to 3 heteroatom ring members selected from N, O and S;

R^c는 수소 및 C_1-4 하이드로카빌 중에서 선택되고; 그리고R ^c is selected from hydrogen and C _1-4 hydrocarbyl; And

X¹은 O, S 또는 NR^c이고, X²는 =O, =S 또는 =NR^c이며,X ¹ is O, S or NR ^c , X ² is = O, = S or = NR ^c ,

R¹⁰이 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 함유 또는 포함할 때, 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹은 비치환되거나, 또는 하나 이상의 치환체 그룹 R¹⁰으로 추가로 치환될 수 있으며, 여기에서 (a) 상기 추가의 치환체 그룹 R¹⁰은 더이상 치환되지 않은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 포함하거나; 또는 (b) 상기 추가의 치환체들은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹을 포함하지 않고, 상기 정의된 그룹 R¹⁰으로부터 선택된다).When R ¹⁰ contains or comprises a carbocyclic or heterocyclic group, the carbocyclic or heterocyclic group may be unsubstituted or further substituted with one or more substituent groups R ¹⁰ , wherein ( a) said further substituent group R ¹⁰ comprises a carbocyclic or heterocyclic group which is no longer substituted; Or (b) said further substituents do not comprise a carbocyclic or heterocyclic group and are selected from group R ^{10 as} defined above).

제1항에 있어서, The method of claim 1,

B가 C=O인 것인 화합물.B is C = O.

제1항에 있어서, The method of claim 1,

B가 NR^g(C=O)인 것인 화합물.B is NR ^g (C═O).

제1항에 있어서, The method of claim 1,

R¹이 임의로 치환된 3 내지 12개의 고리 구성원을 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹인 것인 화합물.R ¹ is a monocyclic or bicyclic carbocyclic or heterocyclic group having 3 to 12 ring members optionally substituted.

제4항에 있어서, 5. The method of claim 4,

상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 것인 화합물.And said carbocyclic or heterocyclic group is an aryl or heteroaryl group.

제5항에 있어서, The method of claim 5,

상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹이The aryl and heteroaryl groups

피라졸로[1,5-a]피리디닐, 푸라닐, 인돌릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신, 벤조[1,3]디옥솔, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 이미다졸릴 및 티오페닐 그룹으로부터 선택되어지는 것인 화합물.Pyrazolo [1,5-a] pyridinyl, furanyl, indolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, pyridyl, quinolinyl, 2,3-dihydro-benzo [1,4 ] Dioxine, benzo [1,3] dioxol, 2,3-dihydrobenzofuranyl, imidazolyl and thiophenyl group.

제6항에 있어서, The method of claim 6,

상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹이The aryl and heteroaryl groups

치환되거나 비치환된 페닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 티오페닐, 인돌릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 및 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신 그룹으로부터 선택되어지는 것인 화합물.Substituted or unsubstituted phenyl, pyrazolo [1,5-a] pyridinyl, furanyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, thiophenyl, indolyl, thiazolyl, isoxazolyl and 2,3-di Wherein the compound is selected from the hydro-benzo [1,4] dioxin group.

제6항에 있어서, The method of claim 6,

상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹이The aryl and heteroaryl groups

치환 또는 비치환된 페닐, 푸라닐, 인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴 및 티오페닐 그룹으로부터 선택되어지는 것인 화합물.Substituted or unsubstituted phenyl, furanyl, indolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, quinolinyl, 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxine, benzo [1,3] di Compound selected from the group of oxol, imidazolyl and thiophenyl.

제7항에 있어서, The method of claim 7, wherein

R¹이 치환되거나 비치환된 페닐 고리인 것인 화합물.R ¹ is a substituted or unsubstituted phenyl ring.

제4항에 있어서, 5. The method of claim 4,

R¹이 아자사이클로알킬 그룹 및 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되는 비 방향족 그룹인 것인 화합물.R ¹ is a non-aromatic group selected from azacycloalkyl groups and monocyclic cycloalkyl groups.

제4항에 있어서, 5. The method of claim 4,

상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹 R¹이 비치환된 그룹인 것인 화합물.And said carbocyclic or heterocyclic group R ¹ is an unsubstituted group.

제4항에 있어서, 5. The method of claim 4,

상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹 R¹이, 제1항에서 정의한 바와 같은 그룹 R¹⁰에서 선택된 하나 이상의 치환체를 가지는 것인 화합물.Wherein said carbocyclic or heterocyclic group R ¹ has one or more substituents selected from group R ¹⁰ as defined in claim 1.

제12항에 있어서, The method of claim 12,

R¹상의 상기 치환체가 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 5 또는 6 개의 고리 구성원 및 O, N 및 S 중에서 선택된 2 개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 그룹, 그룹 R^a-R^b으로 이루어진 그룹 R^10a 에서 선택되어지는 것이며,The substituent on R ¹ is halogen, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, 5 or 6 ring members and a heterocyclic group having up to 2 heteroatoms selected from O, N and S, Selected from the group R ^10a consisting of the groups R ^a -R ^b ,

이때 R^a는 결합, O, CO, X³C(X⁴), C(X⁴)X³, X³C(X⁴)X³, S, SO, 또는 SO₂이고, R^b는 수소, 5 또는 6 개의 고리 구성원 및 O, N 및 S 중에서 선택된 2 개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 그룹, 및 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중에서 선택되고, Wherein R ^a is a bond, O, CO, X ³ C (X ⁴ ), C (X ⁴ ) X ³ , X ³ C (X ⁴ ) X ³ , S, SO, or SO ₂ , and R ^b is hydrogen, A heterocyclic group having 5 or 6 ring members and up to 2 heteroatoms selected from O, N and S, and a C _1-8 hydrocarbyl group,

상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복시, 아미노, 모노- 또는 디-C_1-4 하이드로카빌아미노, 5 또는 6 개의 고리 구성원 및 O, N 및 S 중에서 선택된 2 개 이하의 헤테로원자를 갖는 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 것이며; 이때 상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, X³C(X⁴), C(X⁴)X³ 또는 X³C(X⁴)X³에 의해 임의로 대체될 수 있고; X³은 O 또는 S이고; X⁴는 =O 또는 =S인 것인 화합물.Wherein said C _1-8 hydrocarbyl group is hydroxy, oxo, halogen, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or di-C _1-4 hydrocarbylamino, 5 or 6 ring members and O, N and S Optionally substituted by one or more substituents selected from carbocyclic and heterocyclic groups having up to 2 heteroatoms selected from: Wherein at least one carbon atom of the C _1-8 hydrocarbyl group is selected from O, S, SO, SO ₂ , X ³ C (X ⁴ ), C (X ⁴ ) X ³ or X ³ C (X ⁴ ) X ³ May be optionally replaced by; X ³ is O or S; X ⁴ is = O or = S.

제13항에 있어서, 14. The method of claim 13,

R¹상의 상기 치환체가 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 그룹 R^a-R^b으로 이루어진 그룹 R^10b 에서 선택되어지는 것이며, The substituent on R ¹ is selected from group R ^10b consisting of halogen, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, group R ^a -R ^b ,

이때 R^a는 결합, O, CO, X³C(X⁴), C(X⁴)X³, X³C(X⁴)X³, S, SO, 또는 SO₂이고, R^b는 수소, 및 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중에서 선택되고, Wherein R ^a is a bond, O, CO, X ³ C (X ⁴ ), C (X ⁴ ) X ³ , X ³ C (X ⁴ ) X ³ , S, SO, or SO ₂ , and R ^b is hydrogen, And C _1-8 hydrocarbyl group,

상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹은 하이드록시, 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 카복시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 것이며; 이때 상기 C_1-8 하이드로카빌 그룹 중 하나 이상의 탄소 원자는 O, S, SO, SO₂, X³C(X⁴), C(X⁴)X³ 또는 X³C(X⁴)X³에 의해 임의로 대체될 수 있고; X³은 O 또는 S이고; X⁴는 =O 또는 =S인 것인 화합물.The C _1-8 hydrocarbyl group is optionally substituted by one or more substituents selected from hydroxy, oxo, halogen, cyano, nitro, carboxy; Wherein at least one carbon atom of the C _1-8 hydrocarbyl group is selected from O, S, SO, SO ₂ , X ³ C (X ⁴ ), C (X ⁴ ) X ³ or X ³ C (X ⁴ ) X ³ May be optionally replaced by; X ³ is O or S; X ⁴ is = O or = S.

제14항에 있어서, The method of claim 14,

R¹상의 상기 치환체가 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 그룹 R^a-R^b중에서 선택되어지는 것이며,The substituent on R ¹ is selected from halogen, hydroxy, trifluoromethyl, group R ^a -R ^b ,

이때 R^a는 결합 또는 O이고, R^b는 수소, 및 C_1-4 하이드로카빌 그룹 중에서 선택되며, Wherein R ^a is a bond or O, R ^b is selected from hydrogen, and a C _1-4 hydrocarbyl group,

상기 C_1-4 하이드로카빌 그룹은 하이드록실 및 할로겐 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.Wherein said C _1-4 hydrocarbyl group is optionally substituted by one or more substituents selected from hydroxyl and halogen.

제12항에 있어서,The method of claim 12,

R¹이 1 또는 2 또는 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환되어지는 것인 화합물.R ¹ is substituted by 1 or 2 or 3 or 4 substituents.

제16항에 있어서,17. The method of claim 16,

R¹이 2,6-이치환, 2,3-이치환, 2,4-이치환 2,5-이치환, 2,3,6-삼치환 또는 2,4,6-삼치환되는 페닐 그룹인 것인 화합물.R ¹ is a 2,6-disubstituted, 2,3-disubstituted, 2,4-disubstituted 2,5-disubstituted, 2,3,6-trisubstituted or 2,4,6-trisubstituted phenyl group .

제17항에 있어서, 18. The method of claim 17,

상기 R¹이 2- 및 6-번 위치에서 불소, 염소 및 그룹 R^a-R^b중에서 선택된 치환체로 이치환시킨 페닐 그룹이며, 이때 R^a는 O이고, R^b는 C_1-4 알킬인 것인 화합물.Wherein R ¹ is a phenyl group disubstituted with a substituent selected from fluorine, chlorine and groups R ^a -R ^b at 2- and 6-positions, wherein R ^a is O and R ^b is C _1-4 alkyl compound.

제1항에 있어서, The method of claim 1,

R^1d는 그룹 R^1a이고, R^1a는R ^1d is a group R ^1a , and R ^1a is

?질소인 단일 헤테로원자 고리 구성원을 함유하고, 헤테로아릴 그룹이 하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 치환되는, 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹;A 6-membered monocyclic heteroaryl group containing a single heteroatom ring member which is nitrogen and the heteroaryl group is substituted by one to three substituents R ^10c ;

?단일의 산소 헤테로원자 고리 구성원 및 임의로 질소 헤테로원자 고리 구성원을 함유하고, 하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 치환되나, 단 헤테로아릴 그룹이 질소 고리 구성원을 함유하고 메틸 그룹에 의해 치환되는 경우 메틸 이외의 하나 이상의 치환체가 존재하는 5-원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹;Methyl containing one oxygen heteroatom ring member and optionally a nitrogen heteroatom ring member, substituted by one to three substituents R ^10c , provided that the heteroaryl group contains a nitrogen ring member and is substituted by a methyl group 5-membered monocyclic heteroaryl group in which at least one substituent is present;

?4 개 이하의 헤테로원자 고리 구성원을 갖고, 하나의 고리가 방향족이고 다른 고리는 비 방향족이거나 또는 두 고리가 모두 방향족이고, 바이사이클릭 그룹이 하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 임의로 치환되는 바이사이클릭 아릴 및 헤테로아릴 그룹;A bicyclic group having up to 4 heteroatom ring members, one ring being aromatic and the other ring being non-aromatic or both rings aromatic, and wherein the bicyclic group is optionally substituted by one to three substituents R ^10c Cyclic aryl and heteroaryl groups;

?질소, 산소 및 황 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하는 4-원, 6-원 및 7-원 모노사이클릭 C-결합된 포화된 헤테로사이클릭 그룹, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 그룹은 하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 임의로 치환되나, 단 상기 헤테로사이클릭 그룹이 6 개의 고리 구성원을 가지며 산소인, 단지 하나의 헤테로원자를 함유하는 경우 하나 이상의 치환체 R^10c가 존재함;4-, 6- and 7-membered monocyclic C-bonded saturated heterocyclic groups containing up to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein said heterocyclic groups Optionally substituted by one to three substituents R ^10c , provided that at least one substituent R ^10c is present if the heterocyclic group contains only one heteroatom having 6 ring members and is oxygen;

?질소, 산소 및 황 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 5-원 모노사이클릭 C-결합된 포화된 헤테로사이클릭 그룹, 여기에서 상기 헤테로사이클릭 그룹은 하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 임의로 치환되나, 단 상기 헤테로사이클릭 그룹이 5 개의 고리 구성원을 가지며 질소인, 단지 하나의 헤테로원자를 함유하는 경우 하이드록시 이외의 하나 이상의 치환체 R^10c가 존재함;A 5-membered monocyclic C-bonded saturated heterocyclic group containing up to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the heterocyclic group is one to three substituents R ^10c Optionally substituted with one or more substituents R ^10c other than hydroxy when the heterocyclic group contains only one heteroatom, having five ring members and being nitrogen;

?하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 임의로 치환된, 4 및 6 원 사이클로알킬 그룹;4 and 6 membered cycloalkyl groups, optionally substituted by one to three substituents R ^10c ;

?하나 내지 3 개의 치환체 R^10c에 의해 치환된, 3 및 5 원 사이클로알킬 그룹;3 and 5 membered cycloalkyl groups, substituted by one to three substituents R ^10c ;

?비 치환된 페닐 및, 하나 이상의 메틸 그룹에 의해 치환된 페닐;Unsubstituted phenyl and phenyl substituted by one or more methyl groups;

?비 치환된 푸릴;Unsubstituted furyl;

중에서 선택되고;Is selected from;

R^10c는R ^10c is

?할로겐;?halogen;

?하이드록실;Hydroxyl;

?S-C_1-4 하이드로카빌;SC _1-4 hydrocarbyl;

?C_1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 하나 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐;C _1-4 phenyl optionally substituted with one to three substituents selected from alkyl, trifluoromethyl, fluoro and chloro;

?5 또는 6 개의 고리 구성원을 갖고 N, O 및 S 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하며, C_1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 하나 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되는 헤테로아릴 그룹;? 5 or 6 ring members and up to 3 heteroatoms selected from N, O and S, optionally with one to three substituents selected from C _1-4 alkyl, trifluoromethyl, fluoro and chloro Substituted heteroaryl groups;

?N, O 및 S 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하고, C_1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로 중에서 선택된 하나 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되는 5- 및 6-원 비 방향족 헤테로사이클릭 그룹;? 5- and 6-membered containing up to 3 heteroatoms selected from N, O and S and optionally substituted with one to three substituents selected from C _1-4 alkyl, trifluoromethyl, fluoro and chloro Non-aromatic heterocyclic groups;

중에서 선택되는 화합물.Compound selected from among.

제1항에 있어서, The method of claim 1,

A는 NH(C=O) 또는 C=O이고;A is NH (C═O) or C═O;

R^1d는 그룹 R^1b이고, R^1b는 하나 내지 4 개의 치환체를 갖는 치환된 페닐 그룹이고 이때:R ^1d is a group R ^1b and R ^1b is a substituted phenyl group having one to four substituents:

(i) R^1b가 단일 치환체를 갖는 경우, 상기 단일 치환체는 할로겐; 하이드록실; 하이드록실 및 할로겐 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C_1-4 하이드로카빌옥시; 하이드록실 및 할로겐 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C_1-4 하이드로카빌; 5 개의 고리 구성원을 갖는 헤테로아릴 그룹; 및 5- 및 6-원 비 방향족 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택되고, 이때 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 그룹은 N, O 및 S 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하며;(i) when R ^1b has a single substituent, said single substituent is halogen; Hydroxyl; C _1-4 hydrocarbyloxy optionally substituted by one or more substituents selected from hydroxyl and halogen; C _1-4 hydrocarbyl substituted by one or more substituents selected from hydroxyl and halogen; Heteroaryl groups having 5 ring members; And 5- and 6-membered non-aromatic heterocyclic groups, wherein the heteroaryl and heterocyclic groups contain up to 3 heteroatoms selected from N, O and S;

(ii) R^1b가 2, 3 또는 4 개의 치환체를 함유하는 경우, 이들은 각각 할로겐; 하이드록실; 하이드록실 및 할로겐 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C_1-4 하이드로카빌옥시; 하이드록실 및 할로겐 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C_1-4 하이드로카빌; 5 개의 고리 구성원을 갖는 헤테로아릴 그룹; 아미노; 및 5- 및 6-원 비 방향족 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택되거나; 또는 2 개의 인접한 치환체들이, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5-원 헤테로아릴 고리 또는 5- 또는 6-원 비 방향족 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 이때 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 그룹은 N, O 및 S 중에서 선택된 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하는 것인 화합물.(ii) when R ^1b contains 2, 3 or 4 substituents, they are each halogen; Hydroxyl; C _1-4 hydrocarbyloxy optionally substituted by one or more substituents selected from hydroxyl and halogen; C _1-4 hydrocarbyl optionally substituted by one or more substituents selected from hydroxyl and halogen; Heteroaryl groups having 5 ring members; Amino; And 5- and 6-membered non-aromatic heterocyclic groups; Or two adjacent substituents together with the carbon atom to which they are attached form a 5-membered heteroaryl ring or 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring; Wherein the heteroaryl and heterocyclic group contain up to 3 heteroatoms selected from N, O and S.

제1항에 있어서,The method of claim 1,

R^1d는 그룹 R^1c이고, 그룹 R^1c는R ^1d is a group R ^1c , and group R ^1c is

(i) 하나 또는 2 개의 C_1-4 알킬 그룹에 의해 치환된 이속사졸릴;(i) isoxazolyl substituted by one or two C _1-4 alkyl groups;

(j) 4,5,6,7-테트라하이드로-벤즈[d]이속사졸-3-일;(j) 4,5,6,7-tetrahydro-benz [d] isoxazol-3-yl;

(l) 퀴녹살리닐;(l) quinoxalinyl;

(m) 벤즈[c]이속사졸-3-일;(m) benz [c] isoxazol-3-yl;

(o) 3-페닐아미노-2-피리딜;(o) 3-phenylamino-2-pyridyl;

(p) 1-톨루엔설포닐피롤-3-일;(p) 1-toluenesulfonylpyrrole-3-yl;

(r) 이미다조[2,1-b]티아졸-6-일;(r) imidazo [2,1-b] thiazol-6-yl;

(t) 3-메톡시-나프트-2-일;(t) 3-methoxy-naphth-2-yl;

(u) 2,3-디하이드로-벤즈[1,4]디옥신-5-일;(u) 2,3-dihydro-benz [1,4] dioxin-5-yl;

(v) 5 원 고리가 하나 또는 2 개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 2,3-디하이드로-벤즈푸라닐 그룹;(v) a 2,3-dihydro-benzfuranyl group in which the 5-membered ring is optionally substituted by one or two methyl groups;

(w) 2-메틸-벤즈옥사졸-7-일;(w) 2-methyl-benzoxazol-7-yl;

(x) 4-아미노사이클로헥스-1-일;(x) 4-aminocyclohex-1-yl;

(z) 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤즈푸란-3-일;(z) 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzfuran-3-yl;

(ab) 1-시아노사이클로프로필;(ab) 1-cyanocyclopropyl;

(ac) N-벤질모르폴린-2-일(ac) N-benzylmorpholin-2-yl

중에서 선택되고;Is selected from;

A가 NH(C=O)인 경우, R^1c는:When A is NH (C = O), R ^1c is:

(ad) 비 치환된 페닐로부터 추가로 선택되는 것인 화합물.(ad) further selected from unsubstituted phenyl.

제1항에 있어서, The method of claim 1,

화학식 VIIa를 가지는 화합물:Compounds having Formula VIIa:

상기 식에서, R^1d 및 A는 제1항에 정의된 바와 같다.Wherein R ^1d and A are as defined in claim 1.

제1항에 있어서, The method of claim 1,

피라졸 고리의 4-위치에 결합된 R^1d-A-NH 그룹이 R^1d-C(=O)NH인 아미드 또는 R^1d-NHC(=O)NH인 우레아인 화합물.An amide in which the R ^1d -A-NH group bonded to the 4-position of the pyrazole ring is R ^1d -C (= 0) NH or a urea in which R ^1d -NHC (= 0) NH.

제23항에 있어서,24. The method of claim 23,

A가 NH(C=O)인 화합물.A is NH (C = O).

제23항에 있어서,24. The method of claim 23,

A가 C=O인 화합물.A is C = O.

포유동물에서 증식(proliferation), 분화(differentiation), 세포사멸(apoptosis), 운동성(motility), 전사(transcription), 번역(translation) 및 다른 신호전달 과정의 결과물인 비정상적인 세포 성장의 억제에 유효한 양의, 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물을 인간을 제외한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 비정상적인 세포 성장을 포함하거나 이로부터 발생하는 질병 또는 증상인 암을 치료하는 방법.Amounts effective in the inhibition of abnormal cell growth as a result of proliferation, differentiation, apoptosis, motility, transcription, translation and other signaling processes in mammals Treating a cancer that is a disease or condition comprising or arising from such abnormal cell growth, comprising administering a compound as defined in any one of claims 1 to 25 to a mammal other than a human. How to.

유방암, 난소암, 결장암, 전립선암, 식도암, 편평 상피세포 암, 및 비-소세포 폐암중에서 선택되어지는 암인 질병 상태의 예방 및 치료를 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제.The compound of any one of claims 1 to 25 for the prevention and treatment of a disease state that is a cancer selected from breast cancer, ovarian cancer, colon cancer, prostate cancer, esophageal cancer, squamous cell carcinoma, and non-small cell lung cancer. Medicine to do.

제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는, 동물에서 진균 감염의 예방 또는 치료용 약제.26. A medicament for the prophylaxis or treatment of fungal infections in an animal comprising a compound as defined in any one of claims 1-25.

항진균 유효량의, 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물을 인간을 제외한 동물 또는 식물에 투여함을 포함하는, 상기 동물 또는 식물의 진균 감염 예방 또는 치료 방법. A method for preventing or treating a fungal infection of an animal or plant, comprising administering an antifungal effective amount of a compound as defined in any one of claims 1 to 25 to an animal or plant, except for humans.

제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 오로라 키나제의 상향 조절을 특징으로 하는 질병 또는 증상인 암의 예방 또는 치료용 약제.A medicament for the prophylaxis or treatment of cancer, which is a disease or condition characterized by upregulation of aurora kinases comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 25.

(i) 오로라 키나제의 상향 조절을 특징으로 하는 마커를 검출하기 위한 진단 시험을 인간을 제외한 동물 환자에게 가하고; (i) subjecting animal patients, except humans, a diagnostic test to detect markers characterized by upregulation of aurora kinases;

(ii) 상기 진단 시험이 오로라 키나제의 상향 조절을 가리키는 경우, 그 후에 상기 환자에게 오로라 키나제 억제 활성을 갖는 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물을 투여함(ii) if the diagnostic test indicates upregulation of aurora kinase, then administering to the patient a compound as defined in any one of claims 1 to 25 having aurora kinase inhibitory activity.

을 포함하는; Comprising;

상기 오로라 키나제의 상향 조절을 특징으로 하는 질병 상태 또는 증상인 암의 치료 또는 예방 또는 그의 발생률의 완화 또는 감소 방법.A method of treating or preventing or reducing or reducing the incidence of a cancer, which is a disease state or symptom characterized by upregulation of said aurora kinase.

의약품에 있어서의 사용을 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서 정의된 바와 같은 화합물. A compound as defined in any one of claims 1 to 25 for use in medicine.

제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 25 and a pharmaceutically acceptable carrier.

(i) 하기 화학식을 갖는 화합물과: (i) a compound having the formula:

화학식 R^1d-A'를 갖는 화합물의 반응(상기에서 A'는 이소시아네이트 그룹 N=C=O, 또는 그룹 CO₂H 또는 그들의 활성된 무수물 또는 산 클로라이드 유도체이고, R^1d는 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 정의된 R¹, R^1a, R^1b, 또는 R^1c이다); Reaction of a compound having the formula R ^1d -A 'wherein A' is an isocyanate group N═C═O, or a group CO ₂ H or an activated anhydride or acid chloride derivative thereof, and R ^1d is a compound according to ^claims 1 to 25 R ¹ , R ^1a , R ^1b , or R ^1c as defined in any one of the claims);

또는or

(ii) 하기 화학식을 갖는 화합물과:(ii) a compound having the formula:

하기 화학식을 갖는 디아민 화합물의 반응:Reaction of diamine compounds having the formula:

(상기에서 R^1d는 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 정의된 R¹, R^1a, R^1b, 또는 R^1c이다)을 포함하는, ^Wherein R ^1d is R ¹ , R ^1a , R ^1b , or R ^1c as defined in any one of claims 1-25.

제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물의 제조 공정.A process for preparing a compound as defined in any one of claims 1 to 25.

제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제. A pharmaceutical for the prophylaxis or treatment of cancer comprising the compound as defined in any one of claims 1 to 25.

제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제로서, 상기 암이 방광, 유방, 결장, 신장, 표피, 간, 폐, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 경부, 갑상선, 전립선 또는 피부 암종; 림프 계통의 혈액 종양; 골수 계통의 혈액 종양; 갑상선 소포 암종(thyroid follicular cancer); 중간엽 기원의 종양(tumour of mesenchymal origin); 중추 또는 말초 신경계의 종양; 흑색종(melanoma); 생식세포종(seminoma); 기형암종(teratocarcinoma); 골육종(osteosarcoma); 제로더마 피그멘토섬(xeroderma pigmentosum); 케라톡탄토마(keratoctanthoma); 또는 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)인 것인 약제.A drug for the prophylaxis or treatment of cancer comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 25, wherein the cancer is bladder, breast, colon, kidney, epidermis, liver, lung, esophagus, gallbladder Ovarian, pancreas, stomach, neck, thyroid, prostate or skin carcinoma; Blood tumors of the lymphatic system; Blood tumors of the bone marrow system; Thyroid follicular cancer; Tumor of mesenchymal origin; Tumors of the central or peripheral nervous system; Melanoma; Seminoma; Teratocarcinoma; Osteosarcoma; Xeroderma pigmentosum; Keratoctanthoma; Or Kaposi's sarcoma.

제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제로서, 상기 암이 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종, 털 세포 림프종(hairy cell lymphoma) 및 버켓 림프종(Burkett's lymphoma)으로부터 선택되는 림프 계통의 혈액 종양 또는 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상증후군(myelodysplastic syndrome) 및 전골수구 백혈병(promyelocytic leukemia)으로부터 선택되는 골수 계통의 혈액 종양인 것인 약제. A pharmaceutical agent for the prophylaxis or treatment of cancer comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 25, wherein the cancer is leukemia, acute lymphocytic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hematological tumors of the lymphatic system selected from Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hairy cell lymphoma and Burkett's lymphoma or acute and chronic myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome syndrome) and a blood tumor of the bone marrow system selected from promyelocytic leukemia.

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