KR101184797B1 - 모다피닐 조성물 - Google Patents

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KR101184797B1
KR101184797B1 KR1020067004425A KR20067004425A KR101184797B1 KR 101184797 B1 KR101184797 B1 KR 101184797B1 KR 1020067004425 A KR1020067004425 A KR 1020067004425A KR 20067004425 A KR20067004425 A KR 20067004425A KR 101184797 B1 KR101184797 B1 KR 101184797B1
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매튜 피터슨
오른 알마슨
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세파론, 인코포레이티드
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    • C07C65/10—Salicylic acid

Abstract

라세미, 에난티오머적으로 순수한, 및 에난티오머적으로 혼합된 모다피닐의 공-결정 및 용매화물을 형성하고, 몇 가지 중요한 물리적 특성들을 조정하였다. 모다피닐의 용해도, 용해성, 생체내 이용 효율, 용량 반응 및 안정성을 조정하여 제약 조성물에서의 효능을 증진시킬 수 있다.
모다피닐, 공-결정, 용매화물, 용해도, 용해성, 생체내 이용 효율, 용량 반응, 안정성, 제약 조성물

Description

모다피닐 조성물 {Modafinil compositions}
관련 출원에 대한 참고
본 출원은 미국 특허원 제10/378,956호 (2003년 3월 3일자로 출원됨), 미국 가특허원 제60/463,962호 (2003년 4월 18일자로 출원됨), 미국 가특허원 제60/451,213호 (2003년 2월 28일자로 출원됨), 및 미국 가특허원 제60/487,064호 (2003년 7월 11일자로 출원됨)의 이권을 청구하고 있는 국제특허출원 PCT/US03/27772 (2003년 9월 4일자로 출원됨)의 부분 연속 출원이다. 상기 미국 특허원 제10/378,956호 (2003년 3월 3일자로 출원됨)는 미국 가특허원 제60/360,768호 (2002년 3월 1일자로 출원됨)의 이권을 청구하고 있다.
본 출원은 또한, 국제특허출원 PCT/US03/27772 (2003년 9월 4일자로 출원됨)의 이권을 청구하고 있는 미국 특허원 제10/660,202호 (2003년 9월 11자로 출원됨)의 부분 연속 출원이다. 상기 미국 특허원 제10/660,202호 (2003년 9월 11자로 출원됨)은 또한, 미국 가특허원 제60/406,974호 (2002년 8월 30일자로 출원됨), 미국 가특허원 제60/380,288호 (2002년 5월 15일자로 출원됨) 및 미국 가특허원 제60/356,764호 (2002년 2월 15일자로 출원됨)의 이권을 청구하고 있는 미국 특허원 제10/232,589호 (2002년 9월 3일자로 출원됨)의 연속 출원인 미국 특허원 제10/295,995호 (2002년 11월 18일자로 출원됨)의 분할 출원인 미국 특허원 제 10/637,829호 (2003년 8월 8일자로 출원됨)의 이권을 청구하고 있다. 상기 미국 특허원 제10/660,202호 (2003년 9월 11일자로 출원됨)는 또한, 미국 가특허원 제60/463,962호 (2003년 4월 18일자로 출원됨), 미국 가특허원 제60/444,315 (2003년 1월 31일자로 출원됨), 미국 가특허원 제60/439,282호 (2003년 1월 10일자로 출원됨) 및 미국 가특허원 제60/384,152호 (2002년 5월 31일자로 출원됨)의 이권을 청구하고 있는 미국 특허원 제10/449,307호 (2003년 5월 30일자로 출원됨)의 부분 연속 출원이다. 상기 미국 특허원 제10/660,202호 (2003년 9월 11일자로 출원됨)는 또한, 미국 특허원 제10/601,092호 (2003년 6월 20일자로 출원됨)의 부분 연속 출원이다. 상기 미국 특허원 제10/660,202호 (2003년 9월 11일자로 출원됨)는 미국 가특허원 제60/451,213호 (2003년 2월 28일자로 출원됨), 미국 가특허원 제60/463,962호 (2003년 4월 18일자로 출원됨) 및 미국 가특허원 제60/487,064호 (2003년 7월 11일자로 출원됨)의 이권을 청구하고 있다.
본 출원은 또한, 미국 가특허원 제60/451,213호 (2003년 2월 28일자로 출원됨), 미국 가특허원 제60/487,064호 (2003년 7월 11일자로 출원됨), 국제특허출원PCT/US03/27772 (2003년 9월 4일자로 출원됨), 미국 특허원 제10/660,202호 (2003년 9월 11일자로 출원됨), 국제특허출원 PCT/US03/06662 (2003년 3월 3일자로 출원됨), 미국 가특허원 제60/508,208호 (2003년 10월 2일자로 출원됨), 미국 가특허원 제60/542,752호 (2004년 2월 6일자로 출원됨), 미국 가특허원 제60/463,962호 (2003년 4월 18일자로 출원됨), 미국 특허원 제10/449,307호 (2003년 5월 30일자로 출원됨), 미국 가특허원 제60/456,027호 (2003년 3월 18일자로 출원됨), 미국 특허 원 제10/601,092호 (2003년 6월 20일자로 출원됨), 국제특허출원 PCT/US03/19574 (2003년 6월 20일자로 출원됨) 및 국제특허출원 PCT/US03/41273 (2003년 12월 24일자로 출원됨)의 이권을 청구하고 있는 국제특허출원 PCT/US04/06288 (2004년 2월 26일자로 출원됨)의 부분 연속 출원이다.
본 출원은 또한, 미국 가특허원 제60/508,208호 (2003년 10월 2일자로 출원됨), 미국 가특허원 제60/542,752호 (2004년 2월 6일자로 출원됨), 미국 가특허원 제60/560,411호 (2004년 4월 6일자로 출원됨), 미국 가특허원 제60/573,412호 (2004년 5월 21일자로 출원됨), 미국 가특허원 제60/579,176호 (2004년 6월 12일자로 출원됨), 미국 가특허원 제60/581,992호 (2004년 6월 22일자로 출원됨), 미국 가특허원 제60/586,752호 (2004년 7월 9일자로 출원됨), 및 미국 가특허원 제60/588,236호 (2004년 7월 15일자로 출원됨)의 이권을 청구하고 있다.
이권이 청구된 상기 출원 모두는 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
본 발명은 API-함유 조성물, 이러한 APIs를 포함하는 제약 조성물, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
제약 조성물 중의 활성 제약 성분 (API 또는 APIs)은 각종의 상이한 형태로 제조할 수 있다. 이러한 APIs는 화학적 유도체, 용매화물, 수화물, 공-결정 또는 염을 포함한 각종의 상이한 화학적 형태를 지니도록 제조될 수 있다. 상기 APIs는 또한, 상이한 물리적 형태를 지니도록 제조될 수 있다. 예를 들어, APIs는 무정형 일 수 있거나, 상이한 결정성 다형체를 지닐 수 있거나, 또는 상이한 용매화 또는 수화 상태로 존재할 수 있다. API의 형태를 다양하게 함으로써, 그의 물리적 성질을 변화시키는 것이 가능하다. 예를 들어, 결정성 다형체는 전형적으로, 서로 상이한 용해도를 지니기 때문에, 열역학적으로 보다 안정한 다형체가 열역학적으로 덜 안정한 다형체 보다 용해도가 떨어진다. 제약 다형체는 저장 수명, 생체내 이용 효율, 형태학, 증기압, 밀도, 색상 및 압축성과 같은 특성 면에서 상이할 수도 있다. 따라서, API의 결정성 상태를 변동시키는 것이 그의 물리적 성질을 조정하기 위한 수 많은 방법들 중의 하나이다.
특히 경구용 제형으로서 개선된 특성을 지니고 있는, 상기 APIs의 새로운 형태가 유리할 것이다. 구체적으로 언급하면, 수용해도 증가와 안정성 증가를 포함하여 상당히 개선된 특성을 나타내는 개선된 형태의 APIs를 동정하는 것이 요망된다. 추가로, 제약 제형의 제조 또는 가공성을 개선시키는 것이 요망된다. 예를 들어, 침상형 결정 형태 또는 외형의 APIs는, API를 기타 물질과 혼합시킨 조성물에서 조차도 응집을 유발시켜 균일하지 못한 혼합물이 수득된다. 침상형 형태는 여과 문제를 일으킬 수도 있다 [참고: Mirmehrabi et al. J. Pharm. Sci. Vol. 93, No. 7, pp. 1692-1700, 2004]. API-함유 제약 조성물의 수중 용해 속도를 증가시키고, 경구 투여된 조성물의 생체내 이용 효율을 증가시키며 보다 신속하게 치료 효과를 개시시켜 주는 것이 또한 요망된다. 또한, 대상체에게 투여되는 경우에, 현재 공지되어 있는 형태의 등량의 API와 비교해서, 피크 혈장 수준에 보다 신속하게 도달시켜 주고, 치료적 혈장 농도를 보다 장기간 지속시켜 주며, 전반적인 노출 이 보다 많아지도록 해주는 API의 특정 형태가 요망된다.
발작성 수면 증상이 있는 대상체를 치료하기 위해 사용되고 있는 API인 모다피닐 (modafinil)은 실제적으로 물에 불용성이다. 모다피닐 (CAS 등록 번호 제68693-11-8호)는 다음 화학식 I로써 나타낸다:
Figure 112006015437145-pct00001
모다피닐는 키랄 S=O 기로 인해 키랄 분자이다. 따라서, 모다피닐은 2개의 이성체, 즉 R-(-)-모다피닐과 S-(+)-모다피닐로서 존재한다. 특히 경구용 제형으로서 개선된 특성을 지니고 있는 새로운 형태의 모다피닐이 유리할 것이다. 구체적으로 언급하면, 수용해도가 상당히 증가되고 화학적 안정성과 형태 안정성 모두가 상당히 증가된 개선된 형태의 모다피닐을 동정하는 것이 요망된다. API-함유 제약 조성물의 수중 용해 속도를 증가시키고, 경구 투여된 조성물의 생체내 이용 효율을 증가시키며, 보다 신속하게 치료 효과를 개시시켜 주는 것이 또한 요망된다. 또한, 대상체에게 투여되는 경우에, 현재 공지되어 있는 형태의 등량의 API와 비교해서, 피크 혈장 수준에 보다 신속하게 도달시켜 주고/주거나 혈장 농도를 고 용량 하에 보다 장기간 지속시켜 주며 전반적인 노출이 보다 많아지도록 해주는 API의 특정 형태가 요망된다.
발명의 요약
자유 형태의 API와 비교해서 상당 수가 상이한 특성을 지니고 있는, 모다피닐의 공-결정 및 용매화물을 수득할 수 있다는 사실이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
따라서, 제1 국면에서 본 발명은 모다피닐의 공-결정을 제공하는데, 공-결정 형성제는 에테르, 티오에테르, 알코올, 티올, 알데히드, 케톤, 티오케톤, 니트레이트 에스테르, 포스페이트 에스테르, 티오포스페이트 에스테르, 에스테르, 티오에스테르, 설페이트 에스테르, 카르복실산, 포스폰산, 포스핀산, 설폰산, 아미드, 1차 아민, 2차 아민, 암모니아, 3차 아민, sp2 아민, 티오시아네이트, 시안아미드, 옥심, 니트릴, 디아조, 오가노할라이드, 니트로, S-헤테로사이클릭 환, 티오펜, N-헤테로사이클릭 환, 피롤, O-헤테로사이클릭 환, 푸란, 에폭시드, 히드록삼산, 이미다졸 또는 피리딘이다.
본 발명은 추가로, 모다피닐의 공-결정을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 전형적으로, 이러한 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함한다. 본 발명에 따르는 제약 조성물은 다음에 추가로 상세히 기재된다.
추가의 국면에서, 본 발명은
(a) 모다피닐을 제공하는 단계;
(b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계;
(c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및
(d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계
를 포함하는, 모다피닐의 공-결정을 제조하는 방법을 제공한다.
한 양태에서는, 공-결정 형성제가 에테르, 티오에테르, 알코올, 티올, 알데히드, 케톤, 티오케톤, 니트레이트 에스테르, 포스페이트 에스테르, 티오포스페이트 에스테르, 에스테르, 티오에스테르, 설페이트 에스테르, 카르복실산, 포스폰산, 포스핀산, 설폰산, 아미드, 1차 아민, 2차 아민, 암모니아, 3차 아민, sp2 아민, 티오시아네이트, 시안아미드, 옥심, 니트릴, 디아조, 오가노할라이드, 니트로, S-헤테로사이클릭 환, 티오펜, N-헤테로사이클릭 환, 피롤, O-헤테로사이클릭 환, 푸란, 에폭시드, 히드록삼산, 이미다졸 또는 피리딘으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 관능기를 갖는다.
공-결정, 다형체 및 용매화물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 본 발명의 양태들은 라세미 모다피닐, 에난티오머적으로 순수한 모다피닐 (즉, R-(-)-모다피닐 또는 S-(+)-모다피닐), 또는 강화된 모다피닐 (예를 들면, 약 55 내지 약 90% ee)를 포함할 수 있다. 유사하게, 공-결정 형성제와 용매 분자 (예를 들면, 용매화물에서)는 본 발명의 양태에서 라세미 형태, 에난티오머적으로 순수한 형태, 또는 강화된 형태로서 존재할 수도 있다.
추가의 국면에서, 본 발명은
(a) 모다피닐을 제공하는 단계;
(b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계;
(c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및
(d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계
를 포함하는, 제약 조성물 또는 약물에 사용하기 위하여 물, 모의 위액 (SGF) 또는 모의 장액 (SIF) 중에서의 모다피닐의 용해도를 증가시키는 방법을 제공한다.
추가의 국면에서, 본 발명은
(a) 모다피닐을 제공하는 단계;
(b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계;
(c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및
(d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계
를 포함하는, 모다피닐의 용해성을 조정함으로써, 수용해 속도를 증가시키거나 또는 모의 위액 또는 모의 장액, 또는 용매 또는 복수 개의 용매 중에서의 용해 속도를 증가시키는 방법을 제공한다.
추가의 국면에서, 본 발명은
(a) 모다피닐을 제공하는 단계;
(b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계;
(c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및
(d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계
를 포함하는, 모다피닐의 생체내 이용 효율을 조정함으로써, AUC를 증가시키거나, Tmax 시간을 단축시키거나, 모다피닐의 농도가 1/2 Tmax 이상이 되는 시간을 증가시키거나, 또는 Cmax를 증가시키는 방법을 제공한다.
추가의 국면에서, 본 발명은
(a) 모다피닐을 제공하는 단계;
(b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계;
(c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및
(d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계
를 포함하는, 제약 조성물 또는 약물에 사용하기 위해 모다피닐의 용량 반응을 조정하는 방법을 제공한다.
또한, 추가의 국면에서, 본 발명은
(a) 모다피닐을 제공하는 단계;
(b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계;
(c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및
(d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계
를 포함하는, (모다피닐의 자유 형태와 같은 기준 형태와 비교해서) 모다피닐의 안정성을 개선시키는 방법을 제공한다.
또한 추가의 국면에서, 본 발명은
(a) 모다피닐을 제공하는 단계;
(b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계;
(c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및
(d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계
를 포함하는, 모다피닐의 형태를 변형시키는 방법을 제공한다.
또한 추가의 국면에서, 본 발명은
(a) 모다피닐 (i)과 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제 (ii)를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계; 및
(b) 모다피닐과 공-결정 형성제의 각 조합물을 대상으로 하여,
(i) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 과정; 및
(ii) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 과정
을 수행함으로써, 모다피닐과 공-결정 형성제와의 공-결정에 대해 스크리닝하는 단계
를 포함하는, 공-결정 화합물에 대해 스크리닝하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태는
(a) 모다피닐 (i)과 모다피닐의 관능기와 화합성인 복수 개의 상이한 공-결정 형성제 (ii)를 제공하여, 각 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계; 및
(b) 모다피닐과 공-결정 형성제의 각 조합물을 대상으로 하여,
(i) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 과 정; 및
(ii) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 과정
을 수행함으로써, 모다피닐과 공-결정 형성제와의 공-결정에 대해 스크리닝하는 단계
를 포함하는, 공-결정 화합물에 대해 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
추가의 국면에서, 본 발명은 공-결정을 포함하는 공-결정 조성물을 제공하는데, 이러한 공-결정은 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함한다. 추가의 양태에서는, 상기 공-결정이 자유 형태 (이에는 수화물 및 용매화물이 포함된다)와 비교해서 개선된 특성을 지니고 있다. 추가의 양태에서는, 개선된 특성이 용해도 증가, 용해성 증가, 생체내 이용 효율 증가, 용량 반응 증가, 또는 본원에 기재된 기타 특성으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
또 다른 양태에서는, 본 발명이 말론산, 글리콜산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 겐티신산, 옥살산, 1-히드록시-2-나프토산, 오로트산, 글루타르산, L-타르타르산, 팔미트산, L-프롤린, 살리실산, 라우르산, L-말산 및 말레산으로 이루어진 군 중에서 선택된 공-결정 형성제와 모다피닐을 포함하는 공-결정을 제공한다.
추가의 양태에서는, 본 발명이 다음 공-결정을 제공한다: 모다피닐:말론산, 모다피닐:글리콜산, 모다피닐:말레산, 모다피닐:L-타르타르산, 모다피닐:시트르산, 모다피닐:숙신산, 모다피닐:DL-타르타르산, 모다피닐:푸마르산 (형태 I), 모다피닐:푸마르산 (형태 II), 모다피닐:겐티신산, 모다피닐:옥살산, 모다피닐:1-히드록 시-2-나프토산, R-(-)-모다피닐:말론산, R-(-)-모다피닐:숙신산, R-(-)-모다피닐:시트르산, R-(-)-모다피닐:DL-타르타르산, R-(-)-모다피닐:1-히드록시-2-나프토산, R-(-)-모다피닐:오로트산, R-(-)-모다피닐:글루타르산, R-(-)-모다피닐:L-타르타르산, R-(-)-모다피닐:팔미트산, R-(-)-모다피닐:L-프롤린, R-(-)-모다피닐:살리실산, R-(-)-모다피닐:라우르산, R-(-)-모다피닐:L-말산, 및 R-(-)-모다피닐:겐티신산.
또 다른 양태에서, 본 발명은 라세미 모다피닐 (형태 VII)의 신규한 다형체 또는 공-결정을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음 모다피닐 용매화물을 제공한다: 아세트산, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 메탄올, 니트로메탄, 아세톤, o-크실렌, 벤젠, 에탄올, 벤질 알코올, 이소프로판올, 아세토니트릴 및 톨루엔.
본 발명에 따르는 방법은 각각, 이로써 제조되는 모다피닐 공-결정을 제약 조성물 내로 혼입시키는 추가의 단계(들)를 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 제약 조성물은 라세미 모다피닐, R-(-)-모다피닐 및 S-(+)-모다피닐 중의 하나 이상의 변형된 방출 프로파일을 포함한다. 이와 같이 변형된 방출 프로파일은, 예를 들어, 2개 이상의 혈장 농도 최대치, 예들 들면, 이중-방출 프로파일을 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로, 모다피닐의 공-결정을 포함하는 약물; 및 이의 제조 방법을 제공한다. 전형적으로, 상기 약물은 하나 이상의 제약상 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함한다. 본 발명에 따르는 약물은 다음에 추가로 상 세히 기재되어 있다.
본 발명에 따르는 방법은 각각, 이로써 제조된 모다피닐 공-결정을 약물 내로 혼입시키는 추가의 단계(들)를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 국면에서는, 모다피닐이 다음 질환에 대해 유효한 활성 제약인, 발작성 수면과 연관된 과도한 주간 졸림증, 다발성 경화증 관련 피로, 불임증, 섭식 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 실금, 수면 무호흡 또는 근육병증으로 고통받는 대상체, 바람직하게는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 상기 대상체에게, 모다피닐 또는 모다피닐의 다형체를 포함하는 공-결정 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
도 1은 모다피닐과 말론산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 2는 모다피닐과 말론산을 포함하는 공-결정의 DSC 온도 기록도이다.
도 3은 모다피닐과 말론산을 포함하는 공-결정의 TGA 온도 기록도이다.
도 4A 및 4B는 모다피닐과 말론산을 포함하는 공-결정의 라만 (Raman) 스펙트럼 (도 4A), 및 모다피닐 (바닥 스펙트럼), 말론산 (중간 스펙트럼) 및 모다피닐과 말론산을 포함하는 공-결정 (상부 스펙트럼)의 3가지 라만 스펙트럼 (도 4B)이다.
도 5A 및 5B는 모다피닐과 말론산을 포함하는 공-결정의 적외선 스펙트럼 (도 5A), 및 모다피닐 (상부 스펙트럼), 말론산 (중간 스펙트럼) 및 모다피닐과 말 론산을 포함하는 공-결정 (바닥 스펙트럼)의 3가지 적외선 스펙트럼 (도 5B)이다.
도 6A는 모다피닐과 말론산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 6B는 모다피닐과 말론산을 포함하는 공-결정 (연마시킴으로써 수득함)의 DSC 온도 기록도이다.
도 7은 모다피닐:말론산 공-결정에 대한 패킹 (packing) 다이아그램이다.
도 8A 및 8B는 각각, 배경 제거되고 수집된 바와 같은, 모다피닐과 글리콜산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 9A 및 9B는 각각, 배경 제거되고 수집된 바와 같은, 모다피닐과 말레산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 10은 모다피닐과 L-타르타르산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 11A는 모다피닐과 시트르산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 11B는 모다피닐과 시트르산을 포함하는 공-결정의 DSC 온도 기록도이다.
도 12A 및 12B는 각각, 배경 제거되고 수집된 바와 같은, 모다피닐과 숙신산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 13은 모다피닐과 숙신산을 포함하는 공-결정의 DSC 온도 기록도이다.
도 14는 모다피닐과 숙신산을 포함하는 공-결정의 패킹 다이아그램이다.
도 15는 모다피닐과 DL-타르타르산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 16은 모다피닐과 푸마르산 (형태 I)을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 17은 모다피닐과 푸마르산 (형태 I)을 포함하는 공-결정의 패킹 다이아그 램이다.
도 18은 모다피닐과 푸마르산 (형태 II)을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 19는 모다피닐과 겐티신산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 20은 모다피닐과 옥살산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 21은 모다피닐과 1-히드록시-2-나프토산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 22는 R-(-)-모다피닐과 말론산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 23은 R-(-)-모다피닐과 말론산을 포함하는 공-결정의 DSC 온도 기록도이다.
도 24는 R-(-)-모다피닐과 숙신산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 25는 R-(-)-모다피닐과 숙신산을 포함하는 공-결정의 DSC 온도 기록도이다.
도 26은 R-(-)-모다피닐과 시트르산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 27은 R-(-)-모다피닐과 시트르산을 포함하는 공-결정의 DSC 온도 기록도이다.
도 28은 R-(-)-모다피닐과 DL-타르타르산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 29는 R-(-)-모다피닐과 DL-타르타르산을 포함하는 공-결정의 DSC 온도 기록도이다.
도 30은 R-(-)-모다피닐과 1-히드록시-2-나프토산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 31은 R-(-)-모다피닐과 1-히드록시-2-나프토산을 포함하는 공-결정의 DSC 온도 기록도이다.
도 32는 고 처리량 실험으로부터 수득된 R-(-)-모다피닐과 1-히드록시-2-나프토산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 33은 R-(-)-모다피닐과 오로트산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 34는 R-(-)-모다피닐과 오로트산을 포함하는 공-결정의 DSC 온도 기록도이다.
도 35는 모다피닐과 아세트산을 포함하는 용매화물의 PXRD 회절도이다.
도 36은 모다피닐과 아세트산을 포함하는 용매화물의 TGA 온도 기록도이다.
도 37은 모다피닐과 아세트산을 포함하는 용매화물의 DSC 온도 기록도이다.
도 38은 모다피닐과 아세트산을 포함하는 용매화물의 라만 스펙트럼이다.
도 39는 모다피닐과 테트라히드로푸란을 포함하는 용매화물의 PXRD 회절도이다.
도 40은 모다피닐과 1,4-디옥산을 포함하는 용매화물의 PXRD 회절도이다.
도 41은 모다피닐과 메탄올을 포함하는 용매화물의 PXRD 회절도이다.
도 42는 모다피닐과 메탄올을 포함하는 용매화물의 TGA 온도 기록도이다.
도 43은 모다피닐과 메탄올을 포함하는 용매화물의 DSC 온도 기록도이다.
도 44는 모다피닐과 니트로메탄을 포함하는 용매화물의 PXRD 회절도이다.
도 45는 모다피닐과 아세톤을 포함하는 용매화물의 PXRD 회절도이다.
도 46은 모다피닐과 아세톤을 포함하는 가능한 용매화물의 PXRD 회절도이다.
도 47은 모다피닐과 1,2-디클로로에탄을 포함하는 가능한 용매화물의 PXRD 회절도이다.
도 48은 모다피닐의 다형체 (형태 VII)의 PXRD 회절도이다.
도 49는 26주간에 걸친 모다피닐:말론산 공-결정의 안정성 플롯이다.
도 50은 26주간에 걸친 모다피닐:말론산 공-결정의 안정성 플롯을 보다 가까이에서 관찰한 것이다.
도 51은 몇 가지 환경적 조건을 견디어 낸 후, 모다피닐:말론산 공-결정의 PXRD 회절도를 비교한 것이다.
도 52는 모다피닐 자유 형태와 모다피닐:말론산의 몇 가지 제형의 용해성 프로파일이다.
도 53은 SGF 및 SIF 중에서의 모다피닐:말론산 공-결정의 시험관내 용해성 프로파일이다.
도 54는 HCl 중에서의 모다피닐:말론산 공-결정의 시험관내 용해성 프로파일이다.
도 55는 모다피닐:말론산 공-결정의 DVS 플롯이다.
도 56은 개 (dog)에게서의 모다피닐:말론산 공-결정의 약동학이다.
도 57은 R-(-)-모다피닐과 겐티신산을 포함하는 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 58은 모다피닐의 아세톤 채널 용매화물의 패킹 다이아그램이다.
도 59는 모다피닐의 아세톤 채널 용매화물의 부가의 패킹 다이아그램이다.
도 60은 o-크실렌 용매화물의 PXRD 회절도이다.
도 61은 o-크실렌 용매화물의 라만 스펙트럼 (중간 스펙트럼)이다.
도 62는 o-크실렌 용매화물의 TGA 온도 기록도이다.
도 63은 o-크실렌 용매화물의 DSC 온도 기록도이다.
도 64는 벤젠 용매화물의 PXRD 회절도이다.
도 65는 벤젠 용매화물의 라만 스펙트럼 (중간 스펙트럼)이다.
도 66은 벤젠 용매화물의 TGA 온도 기록도이다.
도 67은 벤젠 용매화물의 DSC 온도 기록도이다.
도 68은 톨루엔 용매화물의 PXRD 회절도이다.
도 69는 톨루엔 용매화물의 라만 스펙트럼 (중간 스펙트럼)이다.
도 70은 톨루엔 용매화물의 TGA 온도 기록도이다.
도 71은 톨루엔 용매화물의 DSC 온도 기록도이다.
도 72는 R-(-)-모다피닐 에탄올 용매화물의 PXRD 회절도이다.
도 73은 R-(-)-모다피닐 에탄올 용매화물의 TGA 온도 기록도이다.
도 74는 R-(-)-모다피닐 벤질 알코올 용매화물의 PXRD 회절도이다.
도 75는 R-(-)-모다피닐 벤질 알코올 용매화물의 DSC 온도 기록도이다.
도 76은 R-(-)-모다피닐 벤질 알코올 용매화물의 TGA 온도 기록도이다.
도 77은 R-(-)-모다피닐 이소프로판올 용매화물의 PXRD 회절도이다.
도 78은 R-(-)-모다피닐 아세토니트릴 용매화물의 PXRD 회절도이다.
도 79는 R-(-)-모다피닐:글루타르산 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 80은 R-(-)-모다피닐:시트르산 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 81은 R-(-)-모다피닐:L-타르타르산 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 82A 및 82B는 R-(-)-모다피닐:옥살산 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 83은 R-(-)-모다피닐:팔미트산 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 84는 R-(-)-모다피닐:L-프롤린 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 85는 R-(-)-모다피닐:살리실산 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 86은 R-(-)-모다피닐:라우르산 공-결정의 PXRD 회절도이다.
도 87은 R-(-)-모다피닐:L-말산 공-결정의 PXRD 회절도이다.
모다피닐의 구조는 입체중심을 포함하므로, 라세메이트, 2개의 순수한 이성체 중의 하나, 또는 2개의 이성체성 쌍의 어떠한 비율로도 존재할 수 있다. 라세미 모다피닐의 화학명은 (±)-2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트아미드이다. 라세미 모다피닐의 이성체성 쌍은 R-(-)-2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트아미드 또는 R-(-)-모다피닐과 S-(+)-2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트아미드 또는 S-(+)-모다피닐이다.
본원에서 사용된 바와 같고 달리 규정되지 않는 한, 용어 "에난티오머적으로 순수한"에는 실질적으로 에난티오머적으로 순수한 조성물이 포함되고, 이에는, 예를 들어, 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99% 이상의 에난티오머성 과량을 수반하는 조성물이 포함된다. 에난티오머성 과량은 % 에난티오머 A - % 에난티오머 B로써 정의되거나, 또는 다음 방적식: ee % = 100* ([R]-[S]/([R]+[S])로써 정의된다 [여기서, R은 R-(-)-모다피닐의 몰이고, S는 S-(+)-모다피닐의 몰이다].
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "모다피닐"에는 라세메이트, R-이성체와 S-이성체의 기타 혼합물, 및 단일 에난티오머가 포함되지만, 구체적으로는 라세메이트, R-이성체, S-이성체, 또는 R-이성체와 S-이성체 둘 다의 모든 혼합물로서 기재될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같고 달리 규정되지 않는 한, 용어 "라세미 공-결정"은 모다피닐의 에난티오머, 공-결정 형성제, 또는 둘 다의 등몰 혼합물로 구성되는 공-결정을 지칭한다. 예를 들어, 모다피닐과 비-입체이성체성 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정은 모다피닐 에난티오머의 등몰 혼합물이 존재하는 경우에만 "라세미 공-결정"이다. 유사하게, 모다피닐과 입체이성체성 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정은 모다피닐 에난티오머의 등몰 혼합물 및 공-결정 형성제 에난티오머의 등몰 혼합물이 존재하는 경우에만 "라세미 공-결정"이다.
본원에서 사용된 바와 같고 달리 규정되지 않는 한, 용어 "에난티오머적으로 순수한 공-결정"은 모다피닐과 입체이성체성 또는 비-입체이성체성 공-결정 형성제로 구성되는 공-결정을 지칭하는데, 상기 입체이성체성 종의 에난티오머성 과량은 약 90% ee (에난티오머성 과량) 이상이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "공-결정"은 각각 특유의 물리적 특징들, 예를 들면, 구조, 융점 및 융합 열을 함유하는, 실온 (22℃) 하에서 2가지 이상의 독특한 고형물로 구성된 결정성 물질을 의미하는데, 단 API가 실온 하에서 액상물일 수 있다고 구체적으로 언급된 경우는 제외한다. 본 발명의 공-결정은 모다피닐에 H-결합된 공-결정 형성제 또는 이의 유도체를 포함한다. 공-결정 형성제는 모다피닐에 직접적으로 H-결합될 수 있거나, 또는 모다피닐에 결합되는 부가의 분자에 H-결합될 수 있다. 이러한 부가의 분자는 모다피닐에 H-결합될 수 있거나 또는 모다피닐에 이온적으로 결합될 수 있다. 부가의 분자는 상이한 API일 수도 있다. 공-결정 형성제를 추가로 포함하지 않는 모다피닐 화합물의 용매화물은 본 발명에 따르는 공-결정이 아니다. 그러나, 공-결정에는 결정성 격자의 하나 이상의 용매화물 분자가 포함될 수 있다. 즉, 실온 하에서 액상인 화합물 또는 용매를 추가로 포함하는 공-결정, 또는 공-결정의 용매화물은 본 발명에 따르는 공-결정이지만, 단지 모다피닐과 하나 이상의 액상물 (실온하) 로만 구성된 결정성 물질은 본 발명의 목적을 위한 공-결정이 아니다. pi-적층, 게스트-호스트 복합체형성 및 반 데르 발스 상호작용을 포함한 기타 분자상 인식 방법이 존재할 수도 있다. 상기 열거된 상호작용 중에서, 수소 결합이 공-결정 형성에 있어 우세한 상호작용이고 본 발명에 따라 요구되는 상호작용이기 때문에, 해당 부분들 중의 하나의 수소 결합 공여자와 다른 부분의 수소 결합 수용자 간에는 비-공유 결합이 형성된다. 수소 결합으로 인해, 몇 가지 상이한 분자간 입체배치가 발생할 수 있다. 예를 들어, 수소 결합으로 인해, 이량체, 선형 쇄 또는 사이클릭 구조가 형성될 수 있다. 이들 입체배치에는 연장된 (2차원) 수소 결합 네트워크 (망상구조)와 분리된 3원소 (triad)가 추가로 포함될 수 있다. 또 다른 양태는 공-결정 형성제가 제2의 API인 공-결정을 제공해준다. 또 다른 양태에서는, 공-결정 형성제가 API가 아니다.
본 발명의 목적상, 공-결정 형태의 모다피닐의 화학적 및 물리적 특성을, 상이한 형태의 모다피닐인 기준 화합물과 비교할 수 있다. 이러한 기준 화합물은 자유 형태로서 명시 (구체화)될 수 있거나, 보다 구체적으로는 자유 형태의 무수물 또는 수화물일 수 있거나, 보다 구체적으로는 예를 들어, 자유 형태의 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물, 오수화물 또는 용매화물일 수 있다. 예를 들어, 공-결정 형성제와 공-결정화된 자유 형태의 모다피닐에 대한 기준 화합물은 자유 형태의 모다피닐일 수 있다. 기준 화합물은 결정성 또는 무정형으로서 명시될 수도 있다. 또한, 기준 화합물은 상기 명시된 형태의 기준 화합물 중에서 가장 안정한 것으로 공지된 다형체로서 구체화될 수도 있다.
모다피닐 대 공-결정 형성제의 비율은 본 발명에 따라서 화학량적 또는 비-화학량적일 수 있다. 모다피닐:공-결정 형성제의 1:1, 1:1.5, 1.5:1, 1:2 및 2:1 비율과 같은 비-제한적 예가 허용 가능하다. 또한, 결정성 격자 내에 공간이 있는 공-결정이 본 발명에 포함된다. 예를 들어, 결정성 격자 내에 약 0.01, 0.1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20% 이하의 공간이 있는 공-결정이 본 발명에 포함된다. 이들 공간은 결정성 격자로부터 모다피닐 분자가 결여되었거나 공-결정 형성제가 결여되었거나, 또는 이들 둘 다가 결여되었기 때문일 수 있다.
놀랍게도, 모다피닐과 선택된 공-결정 형성제가 공-결정을 형성할 수 있는 경우에는, 이로써 생성되는 공-결정이 종종 자유 형태의 모다피닐과 비교해서, 특히 다음 측면에 있어서 모다피닐의 개선된 특성을 유발시킨다는 사실이 밝혀졌다: 용해도, 용해성, 생체내 이용 효율, 안정성, Cmax, Tmax, 가공성 (압축성 포함), 보다 장기간 지속되는 치료적 혈장 농도 등. 예를 들어, 모다피닐의 수중 용해도가 낮기 때문에, 모다피닐의 공-결정 형태가 특히 유리하다. 부가적으로, 모다피닐에 부여된 공-결정 특성들이 또한 유용한데, 이는 모다피닐의 생체내 이용 효율을 개선시킬 수 있고 모다피닐의 혈장 농도 및/또는 혈청 농도를 개선시킬 수 있기 때문이다. 이는 경구-투여 가능한 제형에 대해 특히 유리하다. 더우기, 예를 들어, 투약 당량당 생물학적 활성을 증가시킴으로써 모다피닐의 효력을 증가시키고/시키거나 최대 획득 가능한 반응을 증가시킴으로써, 모다피닐의 용량 반응을 개선시킬 수 있다.
따라서, 제1 국면에서 본 발명은 모다피닐과 공-결정 형성제가 결정화 조건 하에서 용액 상으로부터 공-결정화될 수 있거나 또는 예를 들어, 연마 또는 가열을 통하여 고형 상태로부터 공-결정화될 수 있도록, 이러한 모다피닐과 공-결정 형성제의 공-결정을 포함하는 제약 조성물 (또는 약물)을 제공한다. 또 다른 국면에서는, 모다피닐과 공-결정 형성제가 결정화 조건 하에서 용액 상으로부터 공-결정화될 수 있도록, 공-결정 형성제가 에테르, 티오에테르, 알코올, 티올, 알데히드, 케톤, 티오케톤, 니트레이트 에스테르, 포스페이트 에스테르, 티오포스페이트 에스테르, 에스테르, 티오에스테르, 설페이트 에스테르, 카르복실산, 포스폰산, 포스핀산, 설폰산, 아미드, 1차 아민, 2차 아민, 암모니아, 3차 아민, sp2 아민, 티오시아네이트, 시안아미드, 옥심, 니트릴, 디아조, 오가노할라이드, 니트로, S-헤테로사이클릭 환, 티오펜, N-헤테로사이클릭 환, 피롤, O-헤테로사이클릭 환, 푸란, 에폭시드, 히드록삼산, 이미다졸 및 피리딘으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 관능기, 또는 본원의 표 중의 관능기를 갖는다.
또 다른 양태에서는, 과량 (1:1 공-결정에 대해 1몰 당량 초과)의 공-결정 형성제를 사용하여, 화학량적 공-결정의 형성을 구동시킬 수 있다. 예를 들어, 소정의 공-결정에 대한 화학량적 양 보다 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100배 이상의 양으로 공-결정 형성제를 부가함으로써, 1:1, 2:1 또는 1:2의 화학량론비를 갖는 공-결정을 생성시킬 수 있다. 공-결정을 형성하기 위해 상기와 같이 과량의 공-결정 형성제를 사용하는 것은 용액 중에서 이용하거나 또는 모다피닐과 공-결정 형성제를 연마하여 공-결정 형성을 유발시키는 경우에 이용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 모다피닐 공-결정이 2개 이상의 관능기들 간의 바람직한 상호작용을 통하여 수소 결합되는 공-결정 형성제를 추가로 포함한다. 예를 들어, 모다피닐과 말론산은 공-결정 형성제의 카르복실산 관능기와 모다피닐의 설폭시드 및 아미드 관능기 간의 상호작용을 통하여 공-결정화된다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 공-결정이 R2 2(8) 모티프를 갖는 수소 결합을 통하여 이량체성 1차 아미드 구조를 형성하는 모다피닐을 포함한다 [참고: 예를 들어, J. Bernstein, Polymorphism in Molecular Crystals, Oxford University Press, 2002, pp. 55-59, or M. C. Etter, Acct. Chem. Res., 1990, 23, 120, or M. C. Etter, J. Phys. Chem., 1991, 95, 4601]. 이러한 구조에서는, NH2 부분이, 예를 들어, 공-결정 형성제 또는 부가의 (제3) 분자로부터의 공여자 또는 수용자 부분과 함께 수소 결합에 참여할 수도 있고, C=O 부분은 공-결정 형성제 또는 부가의 분자로부터의 공여자 부분과 함께 수소 결합에 참여할 수 있다. 추가의 양태에서는, 이량체성 1차 아미드 구조 (2개의 모다피닐 분자에 의해 형성됨)가 1, 2, 3 또는 4개의 수소 결합 공여자 (1, 2, 3, 또는 4개의 공-결정 형성제로부터 유래함)를 추가로 포함한다. 추가의 양태에서는, 이량체성 1차 아미드 구조가 1 또는 2개의 수소 결합 수용자 (1 또는 2개의 공-결정 형성제로부터 유래함)를 추가로 포함한다. 추가의 양태에서는, 이량체성 1차 아미드 구조가 수소 결합 공여자와 수용자의 조합물을 추가로 포함한다. 예를 들어, 이량체성 1차 아미드 구조는 1개의 수소 결합 공여자와 1개의 수소 결합 수용자, 1개의 수소 결합 공여자와 2개의 수소 결합 수용자, 2개의 수소 결합 공여자와 1개의 수소 결합 수용자, 2개의 수소 결합 공여자와 2개의 수소 결합 수용자, 또는 3개의 수소 결합 공여자와 1개의 수소 결합 수용자를 추가로 포함할 수 있다.
모다피닐과 공-결정 형성제가 수소 결합을 통하여 함께 결합되는 본 발명의 공-결정이 형성된다. pi-적층 및 반 데르 발스 상호작용을 포함한 기타 비-공유 상호작용이 존재할 수도 있다.
한 가지 양태에서는, 공-결정 형성제가 표 I 및 표 II의 공-결정 형성제 중에서 선택된다. 기타 양태에서는, 표 I의 공-결정 형성제가 클래스 1, 클래스 2, 또는 클래스 3 공-결정 형성제 (표 I에서 "클래스"로 표식된 칼럼 참고)로서 구체화된다. 표 I에는 다중 작용성기를 갖는 공-결정 형성제에 대한 다중 pKa 값이 기재되어 있다. 특정한 pKa 값에 상응하는 특정한 작용성기가 당업자에게는 용이하게 명백하다.
또 다른 양태에서는, 모다피닐과 상호작용하는 공-결정 형성제의 특정한 작용성기가 구체화된다 [예를 들어, "작용성" 및 "분자 구조"로 표식된 표 I의 칼럼과, "공-결정 형성제 작용성기"로 표식된 표 II의 칼럼 참고].
또 다른 양태에서는, 공-결정이 1개 이상의 공-결정 형성제를 포함한다. 예를 들어, 2, 3, 4, 5개 이상의 공-결정 형성제가 모다피닐과의 공-결정에 혼입될 수 있다. 2개 이상의 공-결정 형성제와 API를 포함하는 공-결정은 수소 결합을 통하여 함께 결합된다. 한 가지 양태에서는, 혼입된 공-결정 형성제가 모다피닐 분자에 수소 결합된다. 또 다른 양태에서는, 공-결정 형성제가 모다피닐 분자 또는 혼입된 공-결정 형성제에 수소 결합된다.
본 발명에 따르는 각 방법에서는, 모다피닐을 공-결정 형성제와 접촉시킬 필요가 있다. 이는 2개의 고형물을 함께 연마시키거나 하나 또는 둘 다의 성분을 용융시키고, 이들을 재결정화시키는 것을 포함할 수 있다. 이는 또한, 모다피닐을 가용화시킨 다음 공-결정 형성제를 부가하거나, 또는 공-결정 형성제를 가용화시킨 다음 모다피닐을 부가하는 것을 포함할 수 있다. 결정화 조건을 모다피닐과 공-결정 형성제에 적용한다. 이는 pH 또는 온도 등의 용액 특성을 변경시켜줄 수 있고, 전형적으로 용액을 건조시킴으로써 통상 용매를 제거하여 용질을 농축시키는 것을 요구할 수 있다. 용매를 제거하면, 시간이 지남에 따라 모다피닐와 공-결정 형성제 둘 다가 농축되어 결정화가 촉진된다. 예를 들어, 증발, 냉각, 또는 항용매의 부가를 이용하여 공-결정을 결정화시킬 수 있다. 또 다른 양태에서는, 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 슬러리를 사용하여 공-결정을 형성시킨다. 어떠한 결정도 포함하는 고형 상이 일단 형성되면, 이는 본원에 기재된 바와 같이 시험할 수 있다.
상기 공정 단계에 따른 결과로서 수득된 공-결정은 통상적인 수단에 의해 제약 조성물 (또는 약물) 내로 용이하게 혼입시킬 수 있다. 제약 조성물 및 약물은 일반적으로, 다음에 추가로 상세히 논의되며, 이는 제약상 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
추가의 국면에서, 본 발명은
(a) 모다피닐을 제공하는 단계;
(b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계;
(c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및
(d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계
를 포함하는, 모다피닐의 공-결정을 제조하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서는, 공-결정 형성제가 에테르, 티오에테르, 알코올, 티올, 알데히드, 케톤, 티오케톤, 니트레이트 에스테르, 포스페이트 에스테르, 티오포스페이트 에스테르, 에스테르, 티오에스테르, 설페이트 에스테르, 카르복실산, 포스폰산, 포스핀산, 설폰산, 아미드, 1차 아민, 2차 아민, 암모니아, 3차 아민, sp2 아민, 티오시아네이트, 시안아미드, 옥심, 니트릴, 디아조, 오가노할라이드, 니트로, S-헤테로사이클릭 환, 티오펜, N-헤테로사이클릭 환, 피롤, O-헤테로사이클릭 환, 푸란, 에폭시드, 히드록삼산, 이미다졸 또는 피리딘으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 관능기를 갖는다.
추가 국면에서, 본 발명은
(a) 모다피닐을 제공하는 단계;
(b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계;
(c) 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계;
(d) 이로써 형성된 공-결정을 분리시키는 단계; 및
(e) 상기 공-결정을 제약 조성물 또는 약물 내로 혼입시키는 단계
를 포함하는, 제약 조성물 또는 약물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서는, 공-결정의 형성 방법에 준안정 형태의 모다피닐, 공-결정 형성제 또는 둘 다가 포함된다. 준안정 형태는, 예를 들어, 모다피닐 또는 공-결정 형성제의 다형체, 용매화물, 또는 수화물일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 준안정 형태를 혼입시키면, 열역학적 구동력 증가를 통하여 공-결정 형성이 촉진될 수 있다.
모다피닐과 공-결정 형성제의 공-결정이 존재하는지를 알아보기 위해 고형 상을 검정하는 것은 당해 분야에 공지된 통상적인 방법에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, 공-결정의 존재를 평가해주는 분말 X-선 회절 기술을 이용하는 것이 편리하고 통상적이다. 이는 진짜 공-결정이 형성되었는지를 확립하기 위해 모다피닐, 공-결정 형성제 및 추정상의 공-결정의 회절도를 비교함으로써 작용할 수 있다. 유사한 방식으로 사용되는 기타 기술에는 시차 주사 열계량법 (DSC), 열중량 분석 (TGA), 적외선 분광법 (IR) 및 라만 분광법이 포함된다. 공-결정 구조를 확인하는데 있어, 단결정 (single crystal) X-선 회절법이 특히 유용하다.
추가 국면에서, 본 발명은
(a) 모다피닐 (i)과 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제 (ii)를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계; 및
(b) 모다피닐과 공-결정 형성제의 각 조합물을 대상으로 하여,
(i) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 과정; 및
(ii) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 과정
을 수행함으로써, 모다피닐과 공-결정 형성제와의 공-결정에 대해 스크리닝하는 단계
를 포함하는, 공-결정 화합물에 대해 스크리닝하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태는
(a) 모다피닐 (i)과 모다피닐의 관능기와 화합성인 복수 개의 상이한 공-결정 형성제 (ii)를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계; 및
(b) 모다피닐과 공-결정 형성제의 각 조합물을 대상으로 하여,
(i) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 각 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 과정; 및
(ii) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 과정
을 수행함으로써, 모다피닐과 공-결정 형성제와의 공-결정에 대해 스크리닝하는 단계
를 포함하는, 공-결정 화합물에 대해 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 모다피닐과 카르복실산 공-결정 형성제를 포함하는 몇 가지의 공-결정을 포함한다. 이의 몇몇 예에는 말론산, 타르타르산 (L- 및 DL-), 숙신산, 시트르산, 푸마르산, 겐티신산, 옥살산, 및 1-히드록시-2-나프토산을 포함하는 모다피닐 공-결정이 포함된다. 이들 예는 모노-, 디- 및 트리-카르복실산 공-결정 형성제를 나타낸다. 카르복실산을 포함한 기타 산을 공-결정 형성제로서 모다피닐과 함께 사용할 수 있는데, 이에는 팔미트산, 오로트산 및 아디프산 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 이들 공-결정 형성제는 1, 2, 3개 이상의 카르복실산 관능기를 포함할 수 있다. 공-결정 형성제에는 또한, 우레아, 삭카린 및 카페인을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 비-카르복실산 분자가 포함될 수 있다.
또 다른 양태에서는, 공-결정이 모다피닐과 공-결정 형성제로서의 카르복실산을 포함한다. 또 다른 양태에서는, 이러한 카르복실산 공-결정 형성제가 1, 2, 3개 이상의 카르복실산 관능기를 갖는다.
여러 개의 공-결정은 모다피닐과 카르복실산 공-결정 형성제 간에 한 가지 이상의 특정한 상호작용을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 카르복실산 관능기는 모다피닐의 1차 아미드 및/또는 S=O 관능기와 수소 결합을 통하여 상호작용할 수 있다. 또 다른 양태에서는, 공-결정 형성제로부터의 카르복실산 관능기가 모다피닐의 1차 아미드 관능기 또는 S=O 관능기와 수소 결합을 통하여 상호작용한다. 또 다른 양태에서는, 공-결정 형성제로부터의 카르복실산 관능기가 모다피닐의 아미드 이량체의 말단과 수소 결합을 통하여 상호작용한다. 또 다른 양태에서는, 공-결정 형성제로부터의 카르복실산 관능기가 모다피닐의 아미드 이량체 및 S=O 관능기와 수소 결합을 통하여 상호작용한다. 또 다른 양태에서는, 공-결정 형성제로부터의 카르복실산 관능기가 모다피닐의 2개의 아미드 이량체와 수소 결합을 통하여 상호작용한다.
본 발명의 모다피닐과 몇몇 공-결정 형성제는 1개 이상의 키랄 중심을 가지므로, 각종의 입체이성체성 입체 배치로 존재할 수 있다. 이들 키랄 중심으로 인해, 본 발명의 모다피닐과 몇 가지 공-결정 형성제는 라세메이트, 에난티오머의 혼합물 및 개개의 에난티오머로서 존재할 뿐만 아니라 부분입체 이성체 및 부분입체 이성체의 혼합물로서도 존재한다. 예를 들어, 시스- 및 트랜스-이성체, R- 및 S-에난티오머, 및 (D)- 및 (L)-이성체를 포함한, 상기 모든 라세메이트, 에난티오머 및 부분입체 이성체가 본 발명의 범위 내에 속한다. 본 발명의 공-결정에는 모다피닐 또는 공-결정 형성제, 또는 둘 다의 이성체성 형태가 포함될 수 있다. 모다피닐과 공-결정 형성제의 이성체성 형태에는 입체이성체, 예를 들면, 에난티오머 및 부분입체 이성체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 한 가지 양태에서는, 공-결정이 라세미 모다피닐 및/또는 공-결정 형성제를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서는, 공-결정이 에난티오머적으로 순수한 R- 또는 S-모다피닐 및/또는 공-결정 형성제를 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서는, 본 발명의 공-결정이 에난티오머성 과량이 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99% 초과, 또는 이들 사이의 모든 중간 값인 공-결정 형성제 또는 모다피닐을 포함할 수 있다. 입체이성체성 공-결정 형성제의 몇 가지 비-제한적 예에는 타르타르산 및 말산이 포함된다. 또 다른 양태에서는, 본 발명의 다형체 또는 용매화물이, 에난티오머성 과량이 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99% 초과, 또는 이들 사이의 모든 중간 값인 모다피닐을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르는 "강화된" 모다피닐은 모다피닐의 R-(-)-이성체와 S-(+)-이성체 둘 다를, 약 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 중량% 이상 내지 약 90, 91, 92, 93, 94 또는 95 중량% 이하의 양으로 포함한다. 예를 들어, 67 중량%의 R-(-)-모다피닐과 33 중량%의 S-(+)-모다피닐을 포함하는 조성물이 강화된 모다피닐 조성물이다. 이러한 예에서는, 조성물이 라세미도 아니고 에난티오머적으로 순수하지도 않다. 용어 "강화된 R-(-)-모다피닐"은 R-(-)-모다피닐을 50% 초과 함유하고 S-(+)-모다피닐을 50% 미만 함유하는 모다피닐의 조성물을 기재하기 위해 이용될 수 있다. 마찬가지로, 용어 "강화된 S-(+)-모다피닐"은 S-(+)-모다피닐을 50% 초과 함유하고 R-(-)-모다피닐을 50% 미만 함유하는 모다피닐의 조성물을 기재하기 위해 이용될 수 있다.
용어 "R-(-)-모다피닐" 및 "S-(+)-모다피닐"은 강화된 모다피닐, 에난티오머적으로 순수한 모다피닐, 또는 실질적으로 에난티오머적으로 순수한 모다피닐을 기재하기 위해 이용될 수 있지만, 구체적으로는 강화된 모다피닐, 에난티오머적으로 순수한 모다피닐, 및/또는 실질적으로 에난티오머적으로 순수한 모다피닐을 배제할 수도 있다.
에난티오머적으로 순수한 및/또는 에난티오머적으로 강화된 성분들 (예를 들면, 모다피닐 또는 공-결정 형성제)을 포함하는 공-결정, 용매화물 및 다형체는 라세미 성분을 포함하는 상응하는 공-결정과 비교해서 그의 화학적 및/또는 물리적 특성이 조정될 수 있다. 예를 들어, 실시예 1로부터의 모다피닐:말론산 공-결정은 라세미 모다피닐을 포함한다. 에난티오머적으로 순수한 R-(-)-모다피닐:말론산이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 마찬가지로, 에난티오머적으로 순수한 S-(+)-모다피닐:말론산도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 에난티오머적으로 순수한 성분을 포함하는 공-결정은 라세미 성분을 포함하는 상응하는 공-결정과 비교해서, 예를 들어 활성, 생체내 이용 효율 또는 용해도 측면에서 조정될 수 있다. 한 예로서, 공-결정 R-(-)-모다피닐:말론산은 라세미 모다피닐:말론산 공-결정과 비교해서 조정된 특성을 지닐 수 있다.
모다피닐의 다형체 및 용매화물은 본 발명에 따르는 라세미 모다피닐, 에난티오머적으로 순수한 모다피닐, 또는 R-(-)-모다피닐과 S-(+)-모다피닐의 모든 혼합물로 제조할 수도 있다.
또 다른 양태에서는, 본 발명이 생체내 이용 효율 측면에서 라세미 공-결정과 비교해 조정된, 에난티오머적으로 순수한 모다피닐 및/또는 공-결정 형성제를 수반한 공-결정을 포함하는 제약 조성물 또는 약물을 포함한다. 또 다른 양태에서는, 본 발명이 활성 측면에서 라세미 공-결정과 비교해 조정된, 에난티오머적으로 순수한 모다피닐 및/또는 공-결정 형성제를 수반한 공-결정을 포함하는 제약 조성물 또는 약물을 포함한다. 또 다른 양태에서는, 본 발명이 용해도 측면에서 라세미 공-결정과 비교해 조정된, 에난티오머적으로 순수한 모다피닐 및/또는 공-결정 형성제를 수반한 공-결정을 포함하는 제약 조성물 또는 약물을 포함한다.
또 다른 양태에서는, 제약 조성물 또는 약물이 공-결정 형태의 모다피닐을 미분화 또는 나노-크기 입자로서 함유하도록 제형화할 수 있다. 보다 구체적으로 언급하면, 또 다른 양태는 순수한 모다피닐을 공-결정 형태로 가공시키는 것을, 제약 투여 형태가 되도록 조작하기 위해 제어된 입자 크기를 만드는 공정과 연계하는 것이다. 이러한 양태는 2가지 가공 단계를 연마, 합금 또는 소결 (즉, 분말 혼합물을 가열함) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 기술을 통하여, 단일 단계가 되도록 합하는 것이다. 이들 공정을 연계하는 것은, 몇몇 경우에는 분리시키기가 곤란할 수 있는 (예를 들면, 무정형, 화학적 또는 물리적으로 불안정함), 특정 제형에 요구되는 벌크 약물의 분리 및 저장에 있어 심각한 문제점 (한계 사항)을 극복시켜 준다.
용해도 조정
추가의 국면에서, 본 발명은
(a) 모다피닐을 제공하는 단계;
(b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계;
(c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및
(d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계
를 포함하는, 제약 조성물 또는 약물에 사용하기 위하여 물, 모의 위액 (SGF) 또는 모의 장액 (SIF) 중에서의 모다피닐의 용해도를 증가시키는 방법을 제공한다.
한 가지 양태에서는, 수용해도 (mg/mL)가 자유 형태 보다 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 2.0, 5.0, 10.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 또는 100.0배 이상 증가되도록 모다피닐의 용해도를 조정시킨다. 모다피닐의 용해도는 크로마토그래피 (예: HPLC), 또는 포화 용액 중에서의 모다피닐의 양을 분광법으로 측정하는 방법, 예를 들면, UV-분광법, IR-분광법, 라만 분광법, 정량적 질량 분광법 또는 기체 크로마토그래피 등의 통상적인 모든 방법에 의해 측정할 수 있다.
또 다른 양태에서는, 본 발명의 공-결정, 용매화물 및 다형체를 포함한 조성물 또는 약물을 PROVIGIL®(Cephalon, Inc.)에서 밝혀진 바와 같은 자유 형태 모다피닐과 비교할 수 있다 [참고: 미국 재허여 특허 제RE 37,516호]. 예를 들어, 본 발명의 조성물 또는 약물의 생체내 이용 효율을 PROVIGIL의 생체내 이용 효율과 비교할 수 있다. 본 발명의 양태로서, 기준 형태 (예: 결정성 또는 무정형 자유 형태, 수화물 또는 용매화물)의 공-결정을 만듬으로써 용해도를 2, 3, 4, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 또는 100배 증가시킬 수 있다. 추가의 수용해도는 물 보다는 오히려 모의 위액 (SGF) 또는 모의 장액 (SIF)에서 측정할 수 있다. 본 발명의 SGF (희석되지 않음)는 수중에서 1 g/L 트리톤 (Triton) X-100과 2 g/L NaCl을 합한 다음, 20 mM HCl을 이용하여 pH를 조정하여 최종 pH가 1.7인 용액을 수득함으로써 제조한다. 최종 용액의 pH가 7.5인 경우에는, SIF가 0.68% 1가 인산칼륨, 1% 판크레아틴 및 수산화나트륨이다. 사용된 용매의 pH는 또한, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5 또는 12이거나, 또는 연속 값 사이의 어떠한 pH로도 명시될 수 있다.
상기 양태의 예에는 37℃ 및 pH 7.0에서의 수용해도가 기준 형태에 비해 5배 이상 증가된 공-결정 조성물; SGF 중에서의 용해도가 기준 형태에 비해 5배 이상 증가된 공-결정 조성물; SIF 중에서의 용해도가 기준 형태에 비해 5배 이상 증가된 공-결정 조성물이 포함된다.
용해성 조정
본 발명의 또 다른 국면에서는, 모다피닐의 용해성 프로파일을 조정함으로써, 수용해 속도를 증가시키거나, 또는 모의 위액 또는 모의 장액, 또는 용매 또는 복수 개의 용매 중에서의 용해 속도를 증가시킨다. 용해 속도는 API 고형물이 용해 매질에서 용해되는 속도이다. 흡수 속도가 용해 속도 보다 더 빠른 APIs (예: 스테로이드)의 경우에는, 흡수 공정에서의 속도 제한 단계가 종종 용해 속도이다. 흡수 부위에서의 제한된 체류 시간 때문에, 이들 APIs를 장내 흡수 부위로부터 제거하기 전에는 용해되지 않는 APIs가 쓸모없는 것으로 간주된다. 따라서, 용해 속도가 불충분한 수준으로 용해되는 APIs의 성능에 상당한 영향을 미친다. 이러한 요인으로 인해, 고형 투여 형태의 APIs의 용해 속도는 APIs 제작 공정에 사용되고 있는 중요하고도 통상적인 양질 제어 파라미터이다. 다음 방정식은 근사치 용해 속도이다:
용해 속도 = KS(Cs-C)
상기에서, K는 용해 속도 상수이고, S는 표면적이며, Cs는 겉보기 용해도이고, C는 용해 매질 중에서의 API의 농도이다.
신속한 API 흡수를 위해서는, Cs-C가 Cs와 대략 동일하다.
모다피닐의 용해 속도는 당해 분야에 공지된 통상적인 방법에 의해 측정할 수 있다.
기준 형태 (예: 자유 형태)와 비교한 바와 같은, 공-결정의 용해 속도 증가는 동일한 용액 중에서 기준 형태 (예: 자유 형태) 보다, 예를 들어 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100%로써 명시될 수 있거나, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 500, 1000, 10,000, 또는 100,000배 이상으로써 명시될 수 있다. 용해 속도를 측정하는 조건은 상기 논의된 바와 동일하다. 용해성 증가는 조성물이 평형 용해도에 도달하기 전에 과포화된 채로 유지되는 시간으로써 추가로 명시될 수 있다.
추가의 국면에서, 본 발명은
(a) 모다피닐을 제공하는 단계;
(b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계;
(c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및
(d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계
를 포함하는, 모다피닐의 용해성을 조정함으로써, 수용해 속도를 증가시키거나, 또는 모의 위액 또는 모의 장액, 또는 용매 또는 복수 개의 용매 중에서의 용해 속도를 증가시키는 방법을 제공한다.
상기 양태의 예에는 37℃ 및 pH 7.0 하에서, 수용액 중에서의 용해 속도가 기준 형태에 비해 5배 이상 증가된 공-결정 조성물; SGF 중에서의 용해 속도가 기준 형태에 비해 5배 이상 증가된 공-결정 조성물; SIF 중에서의 용해 속도가 기준 형태에 비해 5배 이상 증가된 공-결정 조성물이 포함된다.
생체내 이용 효율 조정
본 발명의 방법을 사용하여 용해도, 용해 속도 및 생체내 이용 효율이 보다 높은 제약 모다피닐 제형을 제조한다. 생체내 이용 효율은 AUC의 증가, Tmax (피크 혈액 혈청 수준에 도달하는 시간) 단축, 또는 Cmax 증가를 통하여 개선시킬 수 있다. 본 발명은 자유 형태 (기준 형태)와 비교해서 보다 높은 모다피닐 혈장 농도를 생성시킬 수 있다.
AUC는 API 투여 후 시간에 대한 API의 혈장 농도 플롯 (이러한 농도의 로그 (대수)가 아니다) 아래 면적이다. 이러한 면적은 다음 "사다리꼴 공식"에 의해 측정하는 것이 편리하다: 데이터 점을 직선 절편으로써 연결하고, 가로좌표로부터 각 데이터 점까지 수직선을 그리며, 이와 같이 구축된 삼각형과 사다리꼴의 면적 합을 컴퓨터로 계산한다. 마지막으로 측정된 농도 (시간 tn 하에서의 Cn)는 제로(0)가 아니며, tn으로부터 무한 시간까지의 AUC는 Cn/kel로써 평가한다.
AUC는 APIs의 생체내 이용 효율을 평가하고, APIs의 총 청소율 (ClT)을 평가하는데 있어 특히 유용하다. 단일 정맥내 투여한 후, 일차 소거 역학에 따르는 단일 구획 시스템의 경우 AUC는 D/ClT (여기서, D는 투여량이다)이고; 또 다른 한편으론, AUC가 Co/kel (여기서, kel 은 API 소거 속도 상수이다)이다. 정맥내 이외의 경로를 사용하는 경우에는, AUC가 F·D/ClT (여기서, F는 API의 절대 생체내 이용 효율이다).
추가의 국면에서, 본 발명은
(a) 모다피닐을 제공하는 단계;
(b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계;
(c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및
(d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계
를 포함하는, 모다피닐의 생체내 이용 효율을 조정함으로써, AUC를 증가시키거나, Tmax 시간을 단축시키거나, 모다피닐의 농도가 1/2 Tmax 이상이 되는 시간을 증가시키거나, 또는 Cmax를 증가시키는 방법을 제공한다.
상기 양태의 예에는 Tmax 시간이 기준 형태와 비교해서 5% 이상 증가된 공-결정 조성물; Tmax 시간이 기준 형태와 비교해서 10% 이상 증가된 공-결정 조성물; Tmax 시간이 기준 형태와 비교해서 15% 이상 증가된 공-결정 조성물; Tmax 시간이 기준 형태와 비교해서 20% 이상 증가된 공-결정 조성물; Tmax 시간이 기준 형태와 비교해서 25% 이상 증가된 공-결정 조성물; Tmax 시간이 기준 형태와 비교해서 30% 이상 증가된 공-결정 조성물; Tmax 시간이 기준 형태와 비교해서 35% 이상 증가된 공-결정 조성물; Tmax 시간이 기준 형태와 비교해서 40% 이상 증가된 공-결정 조성물; AUC가 기준 형태와 비교해서 5% 이상 증가된 공-결정 조성물; AUC가 기준 형태와 비교해서 10% 이상 증가된 공-결정 조성물; AUC가 기준 형태와 비교해서 15% 이상 증가된 공-결정 조성물; AUC가 기준 형태와 비교해서 20% 이상 증가된 공-결정 조성물; AUC가 기준 형태와 비교해서 25% 이상 증가된 공-결정 조성물; AUC가 기준 형태와 비교해서 30% 이상 증가된 공-결정 조성물; AUC가 기준 형태와 비교해서 35% 이상 증가된 공-결정 조성물; AUC가 기준 형태와 비교해서 40% 이상 증가된 공-결정 조성물이 포함된다. 기준 형태가 결정성이거나, 기준 형태가 무정형이거나, 또는 기준 형태가 모다피닐의 무수 결정 형태인 기타 예들이 포함된다.
용량 반응 조정
추가의 국면에서, 본 발명은
(a) 모다피닐을 제공하는 단계;
(b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계;
(c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및
(d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계
를 포함하는, 제약 조성물 또는 약물에 사용하기 위해 모다피닐의 용량 반응을 조정하는 방법을 제공한다.
용량 반응은 반응 크기와 이러한 반응을 유도하는 용량 간의 정량적 상관 관계이며, 당해 분야에 공지된 통상적인 수단에 의해 측정할 수 있다. API-세포 시스템의 경우 (독립 변수로서의) 용량에 대한 (종속 변수로서의) 효과에 관한 곡선이 "용량-반응 곡선"이다. 전형적으로, 용량-반응 곡선은 소정의 API 용량 (mg/kg)에 대하여 플롯팅된 API에 대해 측정된 반응이다. 이러한 용량 반응 곡선은 또한, 소정의 API 용량에 대항한 AUC의 곡선일 수 있다.
본 발명의 양태에서는, 본 발명의 공-결정이 상응하는 기준 화합물 보다 증가된 용량 반응 곡선을 나타내거나 또는 보다 선형인 용량 반응 곡선을 나타낸다.
안정성 증가
또한, 추가의 국면에서, 본 발명은
(a) 모다피닐을 제공하는 단계;
(b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계;
(c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및
(d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계
를 포함하는, (모다피닐의 자유 형태와 같은 기준 형태와 비교해서) 모다피닐의 안정성을 개선시키는 방법을 제공한다.
바람직한 양태에서는, 모다피닐 공-결정, 용매화물, 및 모다피닐을 포함하는 제형을 포함한 본 발명의 조성물이 제약용으로 적합하게 안정적이다. 바람직하게는, 본 발명의 모다피닐 또는 그의 제형이, 이들을 30℃에서 2년 동안 저장한 경우에 어느 한 분해물이 0.2% 미만 형성되는 정도로 안정적이다. 용어 분해물은 본원에서 단일 유형의 화학 반응 생성물 (들)로 지칭된다. 예를 들어, 본 발명의 목적상, 특정 분자를 2개의 생성물로 분할시키는 가수분해 사건이 일어난 경우에는, 이것이 단일 분해물로서 간주될 것이다. 보다 바람직하게는, 40℃에서 2년간 저장한 경우에, 어느 한 분해물이 0.2% 미만 형성된다. 또 다른 한편, 30℃에서 3개월간 저장한 경우에, 어느 한 분해물이 0.2% 또는 0.15% 미만, 또는 0.1% 형성되거나, 또는 40℃에서 3개월간 저장한 경우에, 어느 한 분해물이 0.2% 또는 0.15% 미만, 또는 0.1% 형성된다. 추가로 또한, 60℃에서 4주간 저장한 경우에, 어느 한 분해물이 0.2% 또는 0.15% 미만, 또는 0.1% 형성된다. 상대 습도 (RH)는 주위 RH, 75% RH로서 명시되거나, 1 내지 99% RH 사이의 모든 단일 정수로서 명시될 수 있다. 또 다른 양태에서는, 본 발명의 단일 용량이 특정 대상체에게 투여시 분해물을 0.5%, 0.2% 또는 0.1% 미만 포함한다.
형태 조정
또한 추가의 국면에서, 본 발명은
(a) 모다피닐을 제공하는 단계;
(b) 모다피닐의 관능기와 화합성인 공-결정 형성제를 제공하여, 이러한 공-결정 형성제와 모다피닐이 공-결정을 형성할 수 있도록 하는 단계;
(c) 고형 상을 형성하도록 하기 위해, 결정화 조건 하에 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 용액 중에서 연마, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 접촉시키는 단계; 및
(d) 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 분리시키는 단계
를 포함하는, 모다피닐의 형태를 변형시키는 방법을 제공한다.
특정 양태에서는, 공-결정이, 모다피닐과 공-결정 형성제 간의 상호작용, 예를 들어 H-결합이 모다피닐의 아미노기와 표 III의 상응하는 상호작용성 기를 수반하는 공-결정 형성제 간에 일어나는, 모다피닐과 공-결정 형성제를 포함하거나 이들로 이루어진다. 추가의 양태에서는, 공-결정이 모다피닐과 표 I 또는 II의 공-결정 형성제를 포함한다. 본 발명의 한 국면에서는, 제1 분자 상에 H-결합 수용자를 갖고 제2 분자 상에 H-결합 공여자를 갖는 (여기서, 제1 분자와 제2 분자는 각각 공-결정 형성제와 모다피닐이거나, 또는 모다피닐과 공-결정 형성제이다) 공-결정 만이 본 발명에 포함된다.
공-결정은 그의 공-결정성 구조 내에 2개 이상의 화학물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 공-결정은 용매 분자, 물 분자, 염 등을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 공-결정은 API와 2개 이상의 공-결정 형성제, 공-결정 형성제와 2개 이상의 APIs, 2개 이상의 APIs, 또는 2개 이상의 공-결정 형성제를 포함할 수 있다.
본원에 정의된 바와 같이, 3차 공-결정은 3가지 별개의 화학물질을 화학량적 비율로 포함하는 공-결정인데, 이들 각각은 실온에서 고형물이다 (단, API는 실온 하에서 액상물일 수 있다). 구체적으로 언급하면, 3차 공-결정은 3가지 별개의 화학물질, 예를 들면, API:공-결정 형성제 (1):공-결정 형성제 (2)를 포함하는데, 이들 성분의 비율은 예를 들어, 1:1:1, 2:1:1, 2:1:2, 2:1:0.5, 2:2:1 등일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 3차 공-결정은 기타 성분 조합물, 예를 들면, API (l):API (2):공-결정 형성제, API (1):API (2):API (3), 및 공-결정 형성제 (1):공-결정 형성제 (2):공-결정 형성제 (3) 등을 포함할 수도 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 모다피닐과 다음으로 이루어진 군 중에서 선택된 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정을 제공한다: 말론산, 글리콜산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 겐티신산, 옥살산, 1-히드록시-2-나프토산, 오로트산, 글루타르산, L-타르타르산, 팔미트산, L-프롤린, 살리실산, 라우르산, L-말산 및 말레산.
추가의 양태에서, 본 발명은 다음 공-결정을 제공한다: 모다피닐:말론산, 모다피닐:글리콜산, 모다피닐:말레산, 모다피닐:L-타르타르산, 모다피닐:시트르산, 모다피닐:숙신산, 모다피닐:DL-타르타르산, 모다피닐:푸마르산 (형태 I), 모다피닐:푸마르산 (형태 II), 모다피닐:겐티신산, 모다피닐:옥살산, 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산, R-(-)-모다피닐:말론산, R-(-)-모다피닐:숙신산, R-(-)-모다피닐:시트르산, R-(-)-모다피닐:DL-타르타르산, R-(-)-모다피닐:1-히드록시-2-나프토산, R-(-)-모다피닐:오로트산, R-(-)-모다피닐:글루타르산, R-(-)-모다피닐:L-타르타르산, R-(-)-모다피닐:팔미트산, R-(-)-모다피닐:L-프롤린, R-(-)-모다피닐:살리실산, R-(-)-모다피닐:라우르산, R-(-)-모다피닐:L-말산, 및 R-(-)-모다피닐:겐티신산.
또 다른 양태에서, 본 발명은 라세미 모다피닐 (형태 VII)의 신규한 다형체 또는 공-결정을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음 모다피닐 용매화물을 제공한다: 아세트산, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 메탄올, 니트로메탄, 아세톤, o-크실렌, 벤젠 및 톨루엔.
제약상 허용 가능한 공-결정은 제어식 또는 지연식 방출 수단에 의해 투여할 수 있다. 제어식 방출 제약 생성물은 비-제어식 방출 대응물에 의해 달성된 것에 비해 약물 요법을 개선시키는 것을 공통의 목표로 한다. 이상적으로는, 의료시 최적으로 고안된 제어식 방출 제제를 사용하는 것은, 최소한 시간 내에 해당 질환을 치료하거나 억제하는데 최소한의 약물을 이용하는 것을 특징으로 한다. 제어식 방출 제형의 이점에는 다음이 포함된다: 1) 약물 활성이 연장되고; 2) 투여 횟수가 감소되며; 3) 환자의 치료 순응도가 증가되고; 4) 총 약물 투여량이 보다 적은 양으로 활용되며; 5) 국소 또는 전신 부작용이 감소되고; 6) 약물 축적이 최소화되며; 7) 혈액 수준 변동이 저하되며; 8) 치료 효능이 개선되고; 9) 약물 활성의 증강 또는 상실을 저하시키며; 10) 질병 또는 질환의 제어 속도를 개선시켜 준다 [참고: Kim, Cherng-ju, Controlled Release Dosage Form Design, 2 Technomic Publishing, Lancaster, Pa.: 2000].
통상적인 투여 형태는 일반적으로, 해당 제형으로부터 신속하거나 즉각적인 약물 방출을 제공해준다. 약물의 약리학 및 약동학에 따라서, 통상적인 투여 형태를 사용하게 되면 환자의 혈액 및 기타 조직 중에서의 약물 농도가 광범위하게 변동될 수 있다. 이러한 변동은 수 많은 파라미터, 예를 들면, 투여 횟수, 작용 개시, 효능 지속 기간, 치료적 혈액 수준 유지, 독성, 부작용 등에 영향을 미칠 수 있다. 유리하게는, 제어식 방출 제형을 사용하여, 약물의 작용 개시, 작용 기간, 적정 약물 농도 내의 혈장 수준 및 피크 혈액 수준을 제어할 수 있다. 특히, 제어식 또는 연장식 방출 투여 형태 또는 제형을 사용하여, 특정 약물을 투약하는 동안 (즉, 최소 치료적 수준 아래로 진행된다) 뿐만 아니라 이러한 약물에 대한 독성 수준을 초과하는 경우 모두로부터 발생할 수 있는, 잠재적으로 불리한 효과 및 안전성 우려를 최소화시키면서 해당 약물의 최대 효능을 달성시킬 수 있다.
대부분의 제어식 방출 제형은 목적하는 치료 효과를 즉시 가져다 주는 일정 량의 약물 (활성 성분)을 초기에 방출시키고, 이러한 치료 또는 예방 효과 수준을 장기간에 걸쳐 유지시키기 위해 기타 량의 약물을 점차적이면서 지속적으로 방출시키도록 고안된다. 이와 같이 일정한 수준의 약물이 체내에 유지되도록 하기 위해서는, 대사되어 체내로부터 분비되는 약물의 양을 대체할 수 있을 정도의 속도로 약물이 투여 형태로부터 방출되어야만 한다. 활성 성분의 제어식 방출은 pH, 이온 강도, 삼투압, 온도, 효소, 물, 및 기타 생리적 조건 또는 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 각종 조건에 의해 자극될 수 있다.
각종의 공지된 제어식 또는 연장식 방출 투여 형태, 제형 및 장치가 본 발명의 공-결정 및 조성물에 이용하기 적합하도록 적응시킬 수 있다. 이의 예에는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,733,566호; 및 제6,365,185 B1호 (이들 각각이 본원에 참고로 도입된다)에 기재된 것들이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 투여 형태를 이용하여, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템 [예: OROS® (공급처: Alza Corporation, Mountain View, Calif. USA)], 다층 피복재, 미립자, 리포솜 또는 미세구, 또는 이들의 조합물을 사용하여 한 가지 이상의 활성 성분을 서서히 또는 제어식 방출시킴으로써, 목적하는 방출 프로파일을 다양한 비율로 제공할 수 있다. 부가적으로, 이온 교환 물질을 사용하여 고정화되고 흡착된 공-결정을 제조함으로써, 해당 약물을 제어식으로 전달할 수 있다. 구체적인 음이온 교환제의 예에는 두올라이트 (Duolite®) A568 및 두올라이드 AP143 (공급처: Rohm & Haas, Spring House, PA. USA)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 한 가지 양태는 제약상 허용 가능한 공-결정, 또는 이의 용매화물, 수화물, 탈수화물, 무수 또는 무정형 형태와, 하나 이상의 제약상 허용 가능한 부형제 또는 희석제를 포함하는 단위 투여 형태를 포괄하는데, 여기서 제약 조성물, 약물 또는 투여 형태는 제어식 방출되도록 제형화된다. 특이적 투여 형태는 삼투압 약물 전달 시스템을 활용한다.
널리 공지된 특정한 삼투압 약물 전달 시스템은 OROS® (공급처: Alza Corporation, Mountain View, Calif. USA)로서 지칭된다. 이러한 기술은 본 발명의 화합물 및 조성물을 전달시키는데 용이하게 적응시킬 수 있다. 상기 기술의 각종 국면이 미국 특허 제6,375,978 Bl호; 제6,368,626 B1호; 제6,342,249 B1호; 제6,333,050 B2호; 제6,287,295 B1호; 제6,283,953 B1호; 제6,270,787 B1호; 제6,245,357 B1호; 및 제6,132,420호 (이들 각각이 본원에 참고로 도입된다)에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있는 OROS®의 구체적인 적응에는 OROS®Push- Pull™, 지연식 Push-Pull™, 다층 Push-Pull™, 및 Push-Stick™ 시스템 (이들 모두는 널리 공지되어 있다)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다 [참고: http://www.alza.com]. 본 발명의 화합물 및 조성물을 제어식 경구 전달하기 위해 사용될 수 있는 부가의 OROS® 시스템에는 OROS®-CT 및 L-OROS®가 포함된다 [참고: 상기 문헌; 및 Delivery Times, vol.II, issue II (Alza Corporation)].
통상적인 OROS® 경구 투여 형태는 약물 분말 (예: 공-결정)을 경질 정제가 되도록 압축시키고, 이러한 정제를 셀룰로스 유도체로 피복시켜 반-투과성 막을 형성시킨 다음, 이러한 피막 내에 구멍을 뚫음으로써 (예를 들어, 레이저를 사용함) 제조한다 [참고: Kim, Cherng-ju, Controlled Release Dosage Form Design, 231-238 (Technomic Publishing, Lancaster, Pa.: 2000)]. 이러한 투여 형태의 이점은 약물의 전달 속도가 생리적 또는 실험적 조건에 의해 영향을 받지 않는다는 것이다. pH-의존성 용해도를 나타내는 약물 조차도, 전달 매질의 pH에 상관없이 일정한 속도로 전달될 수 있다. 그러나, 이러한 이점들도 투여 후 투여 형태 내에서의 삼투압 증가에 의해 제공되기 때문에, 통상적인 OROS® 약물 전달 시스템을 사용해서는, 수용해도가 낮은 약물을 효과적으로 전달할 수가 없다 (상기 문헌 at 234 참고). 본 발명의 공-결정은 모다피닐 그 자체 보다 수중 용해도가 상당히 더 높을 수 있기 때문에, 이들은 삼투압에 근거하여 환자에게 전달하는데 매우 적합하다. 그러나, 본 발명은 통상적인 결정성 모다피닐 (예를 들면, 공-결정 형성제를 수반하지 않는 순수한 모다피닐), 및 이의 이성체 및 이성체성 혼합물을 OROS® 투여 형태 내로 혼입시키는 것을 포괄한다.
본 발명의 특이적 투여 형태는 공동(cavity)을 규정하는 벽 (이러한 벽은 그 내부에 형성되었거나 형성 가능한 배출 오리피스를 갖고 있고 벽의 적어도 일부가 반-투과성이다); 배출 오리피스로부터 멀리 떨어진 공동 내에 위치하고 상기 벽의 반-투과성 부분과 유체로 전달되는 팽창성 층; 배출 오리피스와 인접한 공동 내에 위치하고 상기 팽창성 층과 직접 또는 간접적인 접촉 상관 관계의 무수 또는 실질적으로 무수 상태의 약물 층; 및 벽의 내부 표면과, 공동 내에 위치한 약물 층의 적어도 외부 표면 사이에 삽입된 유동성-증진 층을 포함하는데, 상기 약물 층은 공-결정, 또는 이의 용매화물, 수화물, 탈수화물, 무수 또는 무정형 형태를 포함한다 [참고: 미국 특허 제6,368,626호 (그 전문이 본원에 참고로 도입된다)].
본 발명의 또 다른 특이적 투여 형태는 공동을 규정하는 벽 (이러한 벽은 그 내부에 형성되었거나 형성 가능한 배출 오리피스를 갖고 있고 벽의 적어도 일부가 반-투과성이다); 배출 오리피스로부터 멀리 떨어진 공동 내에 위치하고 상기 벽의 반-투과성 부분과 유체로 전달되는 팽창성 층; 배출 오리피스와 인접한 공동 내에 위치하고 상기 팽창성 층과 직접 또는 간접적인 접촉 상관 관계의 약물 층을 포함하는데, 상기 약물 층은 다공성 입자 내에 흡수된 액상의 활성제 제형을 포함하고, 이러한 다공성 입자는 상기 액상의 활성제 제형을 상당히 삼출시키지 않고서도 조밀화 약물 층을 형성시키기에 충분한 조밀화 힘에 견디도록 적응시키며, 상기 투여 형태는 배출 오리피스와 약물 층 사이에 위약 (placebo) 층을 임의로 가지는데, 상기 활성제 제형은 공-결정, 또는 이의 용매화물, 수화물, 탈수화물, 무수 또는 무정형 형태를 포함한다 [참고: 미국 특허 제6,342,249호 (그 전문이 본원에 참고로 도입된다)].
또 다른 양태에서는, 제약 조성물 또는 약물이 본 발명의 신규한 형태의 모다피닐 (예: 공-결정)과 자유 형태의 모다피닐의 혼합물을 포함한다. 이러한 양태는, 예를 들어, 제어식, 지속식 또는 연장식 방출 투여 형태로서 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서는, 연장식 방출 투여 형태가 자유 형태 모다피닐, 및 본 발명의 공-결정 또는 용매화물을 포함한다. 이러한 연장식 방출 투여 형태는 생체내 이용 효율이 자유 형태 모다피닐 보다 큰 형태의 모다피닐 (예: 모다피닐:말론산 공-결정)을 함유한다. 또한, 이러한 형태의 Cmax는 자유 형태 모다피닐 보다 클 수 있으므로, 자유 형태 모다피닐 단독 보다는 장기간 동안 치료 효과를 촉진시켜 준다.
또 다른 양태에서는, 제약 조성물 또는 약물이 라세미 모다피닐, R-(-)-모다피닐 및 S-(+)-모다피닐 중의 하나 이상의 변형된 방출 프로파일을 포함한다. 이와 같이 변형된 방출 프로파일은 예를 들어, 2개 이상의 최대 혈장 농도, 예를 들면, 이중-방출 프로파일을 포함할 수 있다. 이러한 변형된 방출 프로파일은 오후가 되면 각성 상태를 상실하게 되는 환자를 본 발명의 조성물 또는 약물로 치료하는 것을 도와줄 수 있다. 투여한지 적어도 2, 3, 4, 5 또는 6시간 후에 API를 제2의 "집단 방출" 또는 방출시키는 것은 이러한 효과를 극복해주는데 도움을 줄 수 있다. 또 다른 양태에서는, 투여 후 즉시 방출되는 소량의 적하 용량을 포함하는 제약 조성물 또는 약물을 이용할 수 있는데, 그 후에는 후속 2, 3, 4, 5 또는 6시간에 걸쳐 대략 제로-차수 방출 프로파일을 이용할 수 있다. 이러한 조성물에서는, 대략 정오가 되면 피크 혈장 수준에 도달할 수 있다.
또 다른 양태에서는, 모다피닐의 변형된 방출 프로파일을 포함하는 제약 조성물 또는 약물이 R-(-)-모다피닐 및 S-(+)-모다피닐을 포함할 수 있는데, 이러한 R-(-)-모다피닐은 혈장 농도에 있어 초기 증가 (R-(-)-모다피닐에 기인한 초기 Cmax)를 제공해주고, S-(+)-모다피닐은 혈장 농도에 있어 지연식 증가 (S-(+)-모다피닐에 기인한 후속 Cmax)를 제공해준다. S-(+)-모다피닐에 기인한 Cmax 상의 지연식 증가는 R-(-)-모다피닐에 기인한 초기 Cmax에 도달한지 2, 3, 4, 5, 6시간이 더 지난 후일 수 있다. 또 다른 양태에서는, 지연식 Cmax가 초기 Cmax와 대략 등가이다. 또 다른 양태에서는, 지연식 Cmax가 초기 Cmax 보다 더 크다. 또 다른 양태에서는, 지연식 Cmax가 초기 Cmax 보다 더 작다. 또 다른 양태에서는, 지연식 Cmax가 S-(+)-모다피닐 대신 라세미 모다피닐에 기인한 것이다. 또 다른 양태에서는, 지연식 Cmax가 S-(+)-모다피닐 대신 R-(-)-모다피닐에 기인한 것이다. 또 다른 양태에서는, 초기 Cmax가 R-(-)-모다피닐 대신 라세미 모다피닐에 기인한 것이다. 또 다른 양태에서는, 초기 Cmax가 R-(-)-모다피닐 대신 S-(+)-모다피닐에 기인한 것이다. 또 다른 양태에서는, 변형된 방출 프로파일이 혈장 농도에 있어 3, 4, 5, 또는 더 많은 "집단 방출"을 나타낸다.
또 다른 양태에서는, 제약 조성물 또는 약물이, 라세미 모다피닐, R-(-)-모다피닐 또는 S-(+)-모다피닐 중의 하나 이상이 그의 공-결정, 용매화물, 자유 형태 또는 다형체 형태로 존재하는, 모다피닐의 변형된 방출 프로파일을 포함한다.
또 다른 양태에서는, 제약 조성물 또는 약물이, R-(-)-모다피닐이 경구 제형으로 사용되는 변형된 방출 프로파일을 포함한다. 이러한 조성물은 모다파닐이 설폰으로 되는 일차 통과 대사 작용을 최소화할 수 있다. 또 다른 양태에서는, 제약 조성물 또는 약물이, 라세미 모다피닐이 경구 제형으로 사용되는 변형된 방출 프로파일을 포함한다. 또 다른 양태에서는, 제약 조성물 또는 약물이, S-(+)-모다피닐이 경구 제형으로 사용되는 변형된 방출 프로파일을 포함한다. 또 다른 양태에서는, 제약 조성물 또는 약물이, 라세미 모다피닐 및 R-(-)-모다피닐이 경구 제형으로 사용되는 변형된 방출 프로파일을 포함한다. 또 다른 양태에서는, 제약 조성물 또는 약물이, 라세미 모다피닐 및 S-(+)-모다피닐이 경구 제형으로 사용되는 변형된 방출 프로파일을 포함한다. 또 다른 양태에서는, 제약 조성물 또는 약물이, S-(+)-모다피닐 및 R-(-)-모다피닐이 경구 제형으로 사용되는 변형된 방출 프로파일을 포함한다. 또 다른 양태에서는, 제약 조성물 또는 약물이, 라세미 모다피닐, S-(+)-모다피닐 및 R-(-)-모다피닐이 경구 제형으로 사용되는 변형된 방출 프로파일을 포함한다.
또 다른 양태에서는, 모다피닐의 변형된 방출 프로파일을 포함하는 제약 조성물 또는 약물이 경피적으로 투여된다. 이러한 경피 (TD) 전달은 일차 통과 대사 작용을 피할 수 있다. 부가적으로, "환약-및-패치" 전략을 취할 수 있는데, 여기서는 단지 일정 분획의 1일 용량 만을 피부를 통하여 전달하여 기저 전신 수준을 발생시키고, 이에 덧붙여 경구 요법을 가하여 각성 효과를 보장한다.
본 발명의 제약 조성물 및 약물에 이용된 부형제는 고형물, 반-고형물, 액상물 또는 이들의 조합물일 수 있다. 바람직하게는, 부형제가 고형물이다. 부형제를 함유하는 본 발명의 조성물 및 약물은 부형제를 API 또는 치료제와 혼합하는 것을 포함하는, 조제학 분야에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 또는 약물은 투여 단위당 목적량의 API를 포함하고, 경구 투여용으로 사용하고자 하는 경우에는, 예를 들어 정제, 카플릿, 환제, 경질 또는 연질 캅셀제, 로젠지, 카키제, 분산성 산제, 과립제, 현탁제, 엘릭서제, 분산제, 액상제, 또는 이러한 투여를 위해 합리적으로 적응시킨 기타 모든 형태일 수 있다. 비경구 투여용으로 사용하고자 하는 경우에는, 예를 들어 현탁제 또는 경피용 패치 형태일 수 있다. 직장 투여용으로 사용하고자 하는 경우에는, 예를 들어 좌제 형태일 수 있다. 각각 예정량의 API를 함유하는 별개의 투여 단위인 경구 투여 형태, 예를 들면, 정제 또는 캅셀제가 현재 바람직하다.
본 발명의 제약 조성물 또는 약물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 부형제의 비-제한적 예는 다음과 같다:
본 발명의 제약 조성물 및 약물은 임의로, 부형제로서 하나 이상의 제약상 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함한다. 적합한 담체 또는 희석제의 예에는 무수 락토스 및 락토스 일수화물을 포함한 락토스; 직접적으로 압축 가능한 전분 및 가수분해된 전분 (예: Celutab™ 및 Emdex™)을 포함한 전분; 만니톨; 솔비톨; 크실리톨; 덱스트로스 (예: Cerelose™ 2000) 및 덱스트로스 일수화물; 2가 인산칼슘 이수화물; 슈크로스-기재 희석제; 정제 설탕; 1가 황산칼슘 일수화물; 황산칼슘 이수화물; 과립상 칼슘 락테이트 삼수화물; 덱스트레이트; 이노시톨; 가수분해된 곡류 고형뮬; 아밀로스; 미세결정성 셀룰로스, 알파- 및 무정형 셀룰로스의 식품 등급원 (예: RexdelJ), 분말형 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 (HPC) 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)를 포함한 셀룰로스; 탄산칼슘; 글리신; 벤토나이트; 블록 공중합체; 폴리비닐피롤리돈 등이 개별적으로 또는 조합하여 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 담체 또는 희석제가 존재하는 경우, 이는 조성물 총 중량을 기준으로 하여 총 약 5 내지 약 99%, 바람직하게는 약 10% 내지 약 85%, 보다 바람직하게는 약 20% 내지 약 80%를 차지한다. 선택된 담체 (들) 또는 희석제 (들)는 바람직하게는, 적합한 유동 특성을 나타내고, 정제가 요망되는 경우에는 압축성을 나타낸다.
락토스, 만니톨, 2가 인산나트륨, 및 미세결정성 셀룰로스 [특히 아비셀 (Avicel) PH 미세결정성 셀룰로스, 예를 들면, 아비셀 PH 101]가 개별적으로 또는 조합된 것이 바람직한 희석제이다. 이들 희석제는 APIs와 화학적으로 화합성이다. 과립외 미세결정성 셀룰로스 (즉, 과립형 조성물에 부가된 미세결정성 셀룰로스)를 사용하여 경도 (정제에 대한 경도) 및/또는 붕해 시간을 개선시킬 수 있다. 락토스, 특히 락토스 일수화물이 특히 바람직하다. 락토스는 전형적으로, APIs의 적합한 방출 속도, 안정성, 예비-압축 유동성, 및/또는 비교적 저단가의 희석제 하에서의 건조 특성을 지닌 조성물을 제공해준다. 이는 (습식 과립화가 이용되는 경우) 과립화 동안 고밀화를 도와주므로, 블렌드 유동 특성과 정제 특성을 개선시켜 주는 고밀도 기질을 제공해준다.
본 발명의 제약 조성물 및 약물은 임의로, 특히 정제 제형화용 부형제로서 하나 이상의 제약상 허용 가능한 붕해제를 포함한다. 적합한 붕해제에는 나트륨 전분 글리콜레이트 (예: Pen West의 Explotab™) 및 예비겔화 옥수수 전분 (예: National Starch and Chemical Company의 National™ 1551, National™ 1550, 및 Colocorn™ 1500), 점토 (예: R. T. Vanderbilt의 Veegum™ HV), 셀룰로스, 예를 들면, 정제된 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 및 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨 (예: FMC의 Ac-Di-Sol™), 알지네이트, 크로스포비돈, 및 검, 예를 들면, 한천, 구아, 로커스트 빈 (locust bean), 카라야, 펙틴 및 트라가칸드 검이 개별적으로 또는 조합하여 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
붕해제는 본 발명의 조성물을 제조하는 동안 적합한 어떠한 단계에서도 부가할 수 있는데, 특히 과립화 이전, 또는 압축 이전의 윤활 단계 동안에 부가할 수 있다. 상기 붕해제가 존재하는 경우, 이는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 총 약 0.2% 내지 약 30%, 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 10%, 보다 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 5%를 차지한다.
크로스카멜로스 나트륨이 정제 또는 캅셀제 붕해를 위해 바람직한 붕해제인데, 이것이 존재하는 경우, 이는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 10%, 보다 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 7%, 보다 더 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 5%를 차지한다. 크로스카멜로스 나트륨은 본 발명의 과립형 제약 조성물 및 약물에 탁월한 과립내 붕해 능력을 부여해준다.
본 발명의 제약 조성물 및 약물은 임의로, 특히 정제 제형화용 부형제로서 하나 이상의 제약상 허용 가능한 결합제 또는 접착제를 포함한다. 이러한 결합제 및 접착제는 바람직하게는, 정제가 정상적인 가공 작업, 예를 들면 사이징, 윤활, 압축 및 패키징을 허용하기에 충분하지만, 정제가 붕해될 수 있게 해주고 조성물이 섭취시 흡수될 수 있도록 하기에 충분한 응집성을 분말에 부여해준다. 상기 결합제는 염이 용액에 일단 용해되면 본 발명의 API의 결정화 또는 재결정화를 방지 또는 억제시켜줄 수도 있다. 적합한 결합제 및 접착제에는 아카시아; 트라가칸드; 슈크로스; 젤라틴; 글루코스; 전분, 예를 들면, 예비-겔화 전분 (예: National™ 1511 및 National™ 1500) 등; 셀룰로스, 예를 들면, 메틸셀룰로스 및 카멜로스 나트륨 (예: Tylose™) 등; 알진산 및 알진산의 염; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; PEG; 구아 검; 다당류 산; 벤토나이트; 포비돈, 예를 들면, 포비돈 K-15, K-30 및 K-29/32; 폴리메타크릴레이트; HPMC; 히드록시프로필셀룰로스 (예: Aqualon의 Klucel™); 및 에틸셀룰로스 (예: the Dow Chemical Company의 Ethocel™)이 개별적으로 또는 조합되어 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 결합제 및/또는 접착제가 존재하는 경우, 이는 본 발명의 제약 조성물 또는 약물의 총 중량을 기준으로 하여 총 약 0.5% 내지 약 25%, 바람직하게는 약 0.75% 내지 약 15%, 보다 바람직하게는 약 15 내지 약 10%를 차지한다.
많은 결합제가 아미드, 에스테르, 에테르, 알코올 또는 케톤 기를 포함하는 중합체이므로, 그 자체가 바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물 및 약물에 포함된다. 폴리비닐피롤리돈, 예를 들면, 포비돈 K-30이 특히 바람직하다. 중합체성 결합제는 다양한 분자량, 가교결합도, 및 중합체 등급을 지닐 수 있다. 중합체성 결합제는 공중합체, 예를 들면 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드 단위의 혼합물을 함유하는 블록 공중합체일 수도 있다. 소정의 중합체 중에서의 이들 단위 비율 상의 변동이 특성과 성능에 영향을 미친다. 다양한 조성의 블록 단위를 수반한 블록 공중합체의 예는 폴록사머 (Poloxamer) 188 및 폴록사머 237 (공급처: BASF Corporation)이다.
본 발명의 제약 조성물 및 약물은 임의로, 부형제로서 하나 이상의 제약상 허용 가능한 습윤제를 포함한다. 이러한 습윤제는 조성물의 생체내 이용 효율을 증진시키는 것으로 여겨지는 조건인, API가 물과 밀접하게 연합되어 유지되도록 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제약 조성물 및 약물에서 습윤제로서 사용될 수 있는 계면활성제의 비-제한적 예에는 4차 암모늄 화합물, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 예를 들면, 노녹시놀 9, 노녹시놀 10 및 옥톡시놀 9, 폴옥사머 (폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 오일, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 (8) 카프릴/카프르 모노- 및 디글리세라이드 (예: Gattefosse의 Labrasol™), 폴리옥시에틸렌 (35) 피마자유 및 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화 피마자유; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 (20) 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스테르, 예를 들면, 폴리솔베이트 20 및 폴리솔베이트 80 (예: ICI의 Tween™ 80), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 라우레이트 (예: Gattefosse의 Lauroglycol™), 나트륨 라우릴 설페이트, 지방산 및 그의 염, 예를 들면, 올레산, 나트륨 올레에이트 및 트리에탄올아민 올레에이트, 글리세릴 지방산 에스테르, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트, 솔비탄 에스테르, 예를 들면, 솔비탄 모노라우레이트, 솔비탄 모노올레에이트, 솔비탄 모노팔미테이트 및 솔비탄 모노스테아레이트, 틸옥사폴, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 상기 습윤제가 존재하는 경우, 이는 본 발명의 제약 조성물 또는 약물의 총 중량을 기준으로 하여 총 약 0.25% 내지 약 15%, 바람직하게는 약 0.4% 내지 약 10%, 보다 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 5%를 차지한다.
음이온성 계면활성제인 습윤제가 바람직하다. 나트륨 라우릴 설페이트가 특히 바람직한 습윤제이다. 나트륨 라우릴 설페이트가 존재하는 경우, 이는 본 발명의 제약 조성물 또는 약물의 총 중량을 기준으로 하여 총 약 0.25% 내지 약 7%, 보다 바람직하게는 약 0.4% 내지 약 4%, 보다 더 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 2%를 차지한다.
본 발명의 제약 조성물 및 약물은 임의로, 부형제로서 하나 이상의 제약상 허용 가능한 윤활제 (이에는 항접착제 및/또는 활탁제가 포함된다)를 포함한다. 적합한 윤활제에는 글리세릴 베하페이트 (예: Gattefosse의 Compritol™ 888); 스테아르산 및 이의 염 (이에는 마그네슘, 칼슘 및 나트륨 스테아레이트가 포함된다); 수소화 식물성 오일 (예: Abitec의 Sterotex™); 콜로이드상 실리카; 탈크; 왁스; 붕산; 나트륨 벤조에이트; 나트륨 아세테이트; 나트륨 푸마레이트; 염화나트륨; DL-루이신; PEG (예: the Dow Chemical Company의 Carbowax™ 4000 및 Carbowax™ 6000); 나트륨 올레에이트; 나트륨 라우릴 설페이트; 및 마그네슘 라우릴 설페이트가 개별적으로 또는 조합되어 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 윤활제가 존재하는 경우, 이는 본 발명의 제약 조성물 또는 약물의 총 중량을 기준으로 하여 총 약 0.1% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 8%, 보다 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 5%를 차지한다.
정제 제형을 압축하는 동안 장비와 과립형 혼합물 간의 마찰력을 저하시키기 위해 사용되는데 바람직한 윤활제가 마그네슘 스테아레이트이다.
적합한 항접착제에는 탈크, 옥수수 전분, DL-루이신, 나트륨 라우릴 설페이트 및 금속성 스테아레이트가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 장비 표면에 대한 제형 접착성을 저하시키고, 또한 블렌드 내의 정전기를 감소시키는데 사용하기 바람직한 항접착제 또는 활탁제는 탈크이다. 탈크가 존재하는 경우, 이는 제약 조성물 또는 약물의 총 중량을 기준으로 하여, 총 약 0.1% 내지 약 10%, 보다 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 5%, 보다 더 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 2%를 차지한다.
활탁제를 사용하여 고형 제형의 분말 유동성을 증진시킬 수 있다. 적합한 활탁제에는 콜로이드상 이산화규소, 전분, 탈크, 3가 인산칼슘, 분말형 셀룰로스 및 마그네슘 트리실리케이트가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 콜로이드상 이산화규소가 특히 바람직하다.
착색제, 향미제 및 감미제 등의 기타 부형제가 제약 분야에 공지되어 있고, 이들을 본 발명의 제약 조성물 및 약물에 사용할 수 있다. 정제는, 예를 들어 장 피복제로 피복시키거나, 또는 피복시키지 않을 수 있다. 본 발명의 조성물은 예를 들어, 완충제를 추가로 포함할 수 있다.
임의로, 하나 이상의 발포제를 붕해제로서 사용하고/하거나 본 발명의 제약 조성물 및 약물의 관능적 특성을 증강시키기 위해 사용할 수 있다. 투여 형태 붕해를 증진시키기 위해 본 발명의 제약 조성물 및 약물에 존재하는 경우에는, 하나 이상의 발포제가 본 발명의 제약 조성물 또는 약물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 총 약 30% 내지 약 75%, 바람직하게는 약 45% 내지 약 70%, 예를 들면, 약 60%의 양으로 존재한다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에 따르면, 해당 투여 형태의 붕해를 증진시키는데 유효한 양 보다 적은 양으로 고형 투여 형태 내에 존재하는 발포제는, 수성 매질 중에서의 API의 분산성을 개선시켜 준다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 발포제는 위장관 내의 투여 형태로부터의 API의 분산을 가속화시켜 주는데 유효하므로, 흡수를 증강시켜 주고 치료 효과를 신속히 개시시켜 주는 것으로 여겨진다. 위장내 분산은 증진시켜 주지만, 붕해를 증강시키지 않기 위해 본 발명의 제약 조성물 또는 약물에 존재하는 경우, 발포제는 이러한 제약 조성물 또는 약물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 약 1% 내지 약 20%, 보다 바람직하게는 약 2.5% 내지 약 15%, 보다 더 바람직하게는 약 5% 내지 약 10%의 양으로 존재한다.
본원에서의 "발포제"는 함께 또는 개별적으로 작용하여, 물과의 접촉시 기체를 방출하는 하나 이상의 화합물을 포함하는 작용제이다. 방출된 기체는 일반적으로, 산소이거나, 가장 통상적으로는 이산화탄소이다. 바람직한 발포제는 물의 존재 하에 반응하여 이산화탄소 기체를 발생시키는 염기와 산을 포함한다. 바람직하게는, 염기가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염을 포함하고, 산이 지방족 카르복실산을 포함한다.
본 발명에 유용한 발포제의 성분으로서 적합한 염기의 비-제한적 예에는 탄산염 (예: 탄산칼슘), 중탄산염 (예: 중탄산나트륨), 세스퀴-탄산염, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 탄산칼슘이 바람직한 염기이다.
본 발명에 유용한 발포제의 성분으로서 적합한 산 및/또는 고형 산의 비-제한적 예에는 시트르산, 타르타르산 (D-, L- 또는 D/L-타르타르산), 말산, 말레산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 이러한 산의 산 무수물, 상기 산의 산 염, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 시트르산이 바람직한 산이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 발포제가 산과 염기를 포함하는 경우, 이러한 산 대 염기의 중량비는 약 1:100 내지 약 100:1, 보다 바람직하게는 약 1:50 내지 약 50:1, 보다 더 바람직하게는 약 1:10 내지 약 10:1이다. 본 발명의 추가의 바람직한 양태에서, 발포제가 산과 염기를 포함하는 경우, 이러한 산 대 염기의 비는 대략 화학량적비이다.
APIs의 금속 염을 가용화시키는 부형제는 전형적으로, 친수성 영역과 소수성 영역 둘 다를 가지거나, 또는 바람직하게는 양친매성이거나 또는 양친매성 영역을 갖는다. 한 가지 유형의 양친매성 또는 부분적으로 양친매성인 부형제는 양친매성 중합체를 포함하거나, 또는 양친매성 중합체이다. 구체적인 양친매성 중합체로는 에틸렌 글리콜 및/또는 프로필렌 글리콜 소단위로 통상 구성되는 폴리알킬렌 글리콜이다. 이러한 폴리알킬렌 글리콜은 카르복실산, 에스테르, 산 무수물 또는 기타 적합한 부분에 의해 그의 말단에서 에스테르화될 수 있다. 이러한 부형제의 예에는 폴옥사머 (에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 대칭성 블록 공중합체, 예를 들면, 폴옥사머 237), 토코페롤의 폴리알킬렌 글리콜화 에스테르 (이에는 이관능성 또는 다관능성 카르복실산으로부터 형성된 에스테르가 포함되는데, 예를 들면, d-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜-1000 석시네이트이다) 및 매크로졸글리세라이드 (모노-, 디- 및 트리-글리세라이드와 모노- 및 디-에스테르의 혼합물을 제조하기 위해 폴리알킬렌 글리콜을 에스테르화시키고 오일을 가알코올분해시킴으로써 형성됨; 예를 들면, 스테아로일 매크로졸-32 글리세라이드)가 포함된다. 상기 제약 조성물 및 약물은 경구 투여하는 것이 유리하다.
본 발명의 제약 조성물 및 약물은 API 약 10 내지 약 50 중량%, 약 25 내지 약 50 중량%, 약 30 내지 약 45 중량%, 또는 약 30 내지 35 중량%; 결정화를 억제시키는 부형제 약 10 내지 약 50 중량%, 약 25 내지 약 50 중량%, 약 30 내지 약 45 중량%, 또는 약 30 내지 약 35 중량%; 및 결합제 약 5 내지 약 50 중량%, 약 10 내지 약 40 중량%, 약 15 내지 약 35 중량%, 또는 약 30 내지 약 35 중량%를 포함할 수 있다. 한 예에서는, API 대 결정화를 억제시키는 부형제 대 결합제의 중량비가 약 1 대 1 대 1이다.
본 발명의 고형 투여 형태는 본원에 기재된 방법으로 제한되지 않는, 적합한 어떠한 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
예시되는 방법은 (a) 본 발명의 염을 하나 이상의 부형제와 블렌딩하여 블렌드를 형성하는 단계; 및 (b) 이러한 블렌드를 정제화 또는 피막형성시켜 정제 또는 캅셀제를 각각 형성시키는 단계를 포함한다.
바람직한 방법에서는, (a) 본 발명의 API 염을 하나 이상의 부형제와 블렌딩하여 블렌드를 형성하는 단계; (b) 이러한 블렌드를 과립화하여 과립체를 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 정제화 또는 피막형성시켜 정제 또는 캅셀제를 각각 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해, 고형 투여 형태를 제조한다. 단계 (b)는 당해 분야에 공지된 모든 건식 또는 습식 과립화 기술에 의해 수행될 수 있지만, 건식 과립화 단계에 의해 수행되는 것이 바람직하다. 본 발명의 염을 유리하게는 과립화시켜 크기가 약 1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터, 약 5 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터, 또는 약 10 마이크로미터 내지 약 25 마이크로미터인 입자를 형성시킨다. 예를 들어, 블렌딩 단계에서는 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕해제 및 하나 이상의 결합제를 가하는 것이 바람직하고; 예를 들어, 과립화 단계에서는 습윤제를 임의로 가할 수 있고; 과립화시킨 후, 정제화 또는 피막형성시키기 전에, 하나 이상의 붕해제를 가하는 것이 바람직하다. 정제화 전에 윤활제를 가하는 것이 바람직하다. 블렌딩과 과립화 단계는 저 전단 또는 고 전단 하에 독립적으로 수행할 수 있다. 용이하게 붕해되고, 캡슐 충전 또는 정제화 동안 중량 변동이 신뢰할 만한 수준으로 제어될 수 있도록 충분히 용이하게 유동하며, 특수 캡슐이나 정제 다이에 맞도록 선택된 장비와 개개 용량에서 특정 배치를 가공 처리할 수 있도록 벌크 상태에서 충분히 조밀한, API 함량이 균일한 과립체를 형성시키는 방법을 선택하는 것이 바람직하다.
또 다른 양태에서는, API를 하나 이상의 부형제와 함께, 하나 이상의 분무 가능한 액상물, 바람직하게는 비-양성자성 (예: 비-수성 또는 비-알코올성) 분무 가능한 액상물에서 현탁시킨 다음, 온기 상에서 신속하게 분무 건조시키는 분무 건조 단계를 포함하는 방법에 의해, 고형 투여 형태를 제조한다.
상기 예시 방법들 중의 어느 것으로부터 비롯되는 과립체 또는 분무 건조형 분말을 압축 또는 성형시켜 정제를 제조하거나 또는 피막형성시켜 캅셀제를 제조할 수 있다. 당해 분야에 공지된 통상적인 정제화 및 피막형성 기술을 이용할 수 있다. 제피정을 제조하고자 하는 경우에는, 통상적인 피복 기술이 적합하다.
본 발명의 정제 조성물용 부형제는 표준 붕해 검정에서, 약 30분 미만, 바람직하게는 약 25분 이하, 보다 바람직하게는 약 20분 이하, 보다 더 바람직하게는 약 15분 이하의 붕해 시간을 제공해주는 것을 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 모다피닐과 부가의 API를 포함하는 제약 조성물 또는 약물을 제조할 수 있다. 모다피닐과 부가의 API는 공-결정 형태일 수 있거나, 또는 활성 제약 성분의 혼합물 또는 조합물로서 포함될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 조합물로서 모다피닐과 카페인을 포함할 수 있다. 모다피닐과 카페인을 포함하는 조성물은 모다피닐과 동일한 질환을 치료하기 위한 치료제로서 사용할 수 있다. 이와 같이 모다피닐과 카페인을 포함하는 조성물에서는, 카페인이 용해성 프로파일에 대한 신속한 방출 특징 (모다피닐에 비해 Tmax가 작다)을 산출시킬 수 있는 반면, 모다피닐은 치료 효과가 투여 후 수 시간 동안 지속되도록 한다. 예를 들어, 카페인의 Tmax는 모다피닐의 0.001, 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 또는 0.8배일 수 있다. 조합 요법은 2개 이상의 APIs를 동일한 제형으로 투여하거나 또는 2개 이상의 동시-투여되는 제형으로 투여하는 것을 포함한다. APIs는 동일한 시간에 함께 투여할 수 있거나, 또는 명시된 간격으로 개별적으로 투여할 수 있다.
모다피닐에 대한 용도는 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 이에는 발작성 수면, 다발성 경화증 관련 피로, 불임증, 섭식 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD), 파킨슨병, 실금, 수면 무호흡 또는 근육병증을 치료하는 것이 포함된다. 또 다른 양태에서는, 본 발명의 모다피닐 조성물 중의 한 가지 이상을 상기 질환들 중의 한 가지 이상의 질환 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 모다피닐 조성물에 대한 투여량과 투여는 당해 분야에서 통상적인 방법을 이용하여 결정할 수 있지만, 일반적으로, 1일 약 50 내지 약 700 mg 내에 속할 것이다.
또 다른 양태에서는, 본 발명의 조성물을 주사를 통하여 포유류에게 투여할 수 있다. 주사에는 정맥내, 피하 및 근육내 주사가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 또 다른 양태에서는, 본 발명의 조성물을, 치료 효과를 필요로 하는 포유류에게 주사하도록 제형화시킨다.
공-결정을 제조하기 위한 일반적인 방법
a) CrystalMax® 플랫폼을 이용한 고 처리량 결정화 공정
CrystalMax®는 APIs와 API 후보물의 다형체, 염 및 공-결정을 연속해서 신속하게 생성, 확인 및 성상 확인할 수 있는 자동화되고 통합된 고 처리량 로봇 스테이션을 포함한다. 특허 의장 소프트웨어 아르키테크™ (Architect™)을 사용하여, 워크시트 생성과 조합 혼합 설계를 수행하였다. 전형적으로, API 또는 API 후보물은 유기 용매로부터 튜브 내로 분배하고, 질소 스트림 하에 건조시켰다. 염 및/또는 공-결정 형성제를 또한 분배할 수 있고, 이를 동일한 방식으로 건조시킬 수 있다. 다중-채널 분배기를 사용하여, 물과 유기 용매를 조합적으로 튜브 내로 분배할 수 있다. 이어서, 96-튜브 어레이 내의 각 튜브를, 상기와 같이 조합 분배한지 15초 이내에 밀봉시켜 용매가 증발되지 못하게 하였다. 이어서, 상기 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열한 다음, 분당 1℃씩 냉각시키는 램프에 의해 5℃로 냉각시킴으로써, 과포화되도록 하였다. 이어서, 결정 및/또는 고형 물질을 검출하기 위해 광학적 검사를 수행하였다. 고형물이 튜브 내에서 일단 확인되면, 이를 흡인 및 건조시켜 분리시켰다. 이어서, 이러한 고형물에 대한 라만 스펙트럼을 수득하고, 특허 소프트웨어 (Inquire™)를 사용하여, 스펙트럼 패턴을 군집별로 분류하였다.
b) 용액으로부터의 결정화 공정
별개의 성분들을 특정 용매에 용해시킨 다음, 하나를 다른 것에 부가함으로써 공-결정을 수득할 수 있다. 이어서, 용매 혼합물이 서서히 증발됨에 따라, 상기 공-결정은 침전되거나 결정화될 수 있다. 2개의 성분을 동일한 용매 또는 용매 혼합물에 용해시킴으로써 공-결정을 수득할 수도 있다. 2개 성분의 포화 용액을 시딩하고, 공-결정의 연마 혼합물과 함께 시딩함으로써 공-결정을 수득할 수도 있다.
c) 용융물로부터의 결정화 공정 (공-용융)
2개 성분을 함께 용융시킨 다음 (즉, 공-용융) 재결정화가 일어나도록 함으로써 공-결정을 수득할 수 있다. 몇몇 경우에는, 항-용매를 부가하여 결정화를 촉진시킬 수 있다.
d) 열 현미경사용
융점이 보다 높은 성분을 유리 슬라이드 상에서 용융시킨 다음, 이를 재결정화시킴으로써 공-결정을 수득할 수 있다. 이어서, 제2 성분을 용융시키고, 이를 또한 재결정화시켰다. 공-결정은 분리된 상/2개의 본래 성분의 공융 (eutectic) 밴드들 간의 밴드로서 형성될 수 있다.
e) 혼합 및/또는 연마
2개의 성분을 고형 상태로 함께 혼합 또는 연마함으로써 공-결정을 수득할 수 있다. 예를 들어, 실시예 12에는 소량의 적당한 용매를 부가하면서 분쇄 (습식 연마)시킴으로써 수득되는 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정의 합성법이 기재되어 있다. 유사하게, 실시예 5에는 소량의 적당한 용매를 부가하면서 분쇄시키거나 용매를 부가하지 않으면서 분쇄시킴으로써 수득되는 모다피닐:시트르산 일수화물 공-결정의 합성법이 기재되어 있다. 한 가지 양태에서, 공-결정은 모다피닐을 공-결정 형성제와 함께 분쇄 또는 연마 (건식 연마)시킴으로써 제조한다. 또 다른 양태에서는, 모다피닐, 공-결정 형성제 및 소량의 용매를 분쇄 또는 연마 (습식 연마)시킴으로써, 공-결정을 제조한다.
또 다른 양태에서는, 용매를 부가하면서, 용매를 부가하지 않으면서, 또는 이들 둘 다를 수행하면서 공-결정을 제조한다. 이러한 공-결정화 공정에 사용된 용매는, 예를 들어, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 니트로메탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 프로필렌 글리콜, 디메틸 설폭시드 (DMSO), 디메틸 포름아미드 (DMF), 디에틸 에테르 (에테르), 에틸 포르메이트, 헥산, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 물, 또는 알코올을 포함한 또 다른 유기 용매일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
f) 공-승화 (co-sublimation)
API와 공-결정 형성제의 혼합물을 가열 또는 혼합하거나, 이 혼합물을 진공 하에 놓아둠으로써, 상기 API와 공-결정 형성제의 혼합물을 친밀한 혼합물로서 동 일한 샘플 셀 내에서 공-승화시켜 공-결정을 수득할 수 있다. API와 공-결정 형성제가, 단일 손가락 냉각기(cold finger)에 접속된 별개의 샘플 셀에 함유되어 있고, 이러한 샘플 셀 각각을 진공 대기 하에 동일하거나 상이한 온도 하에 유지시켜, 목적하는 공-결정을 형성하는 손가락 냉각기 상에서 상기 2개 성분을 공-승화시키도록 하는 네우드센 (Kneudsen) 장치를 이용하여 공-승화시킴으로써 공-결정을 수득할 수도 있다.
분석 방법
샘플의 시차 주사 열계량 (DSC) 분석은 QW-시리즈에 대한 어드밴티즈 (Advantage) [버젼 1.0.0.78, Thermal Advantage Release 2.0 (2001 TA Instruments-Water LLC)]를 이용하는, Q1000 시차 주사 열량계 (공급처: TA Instruments, New Castle, DE, U. S. A.)를 사용하여 수행하였다. 또한, 사용된 분석용 소프트웨어는 Windows 95/98/2000/NT용 유니버셜 어날리시스 (Universal Analysis) 2000 [버젼 3.1E; Build 3.1.0.40 (2001 TA Instruments-Water LLC)]이었다.
DSC 분석용으로 사용된 퍼어지 기체는 무수 질소이고, 기준 물질은 크림프된 빈 알루미늄 팬이고, 샘플 퍼어지는 분당 50 mL이었다.
모다피닐 샘플을 크림프된 팬 칸막이가 있는 알루미늄 팬에 놓아둠으로써, 샘플의 DSC 분석을 수행하였다. 출발 온도는 전형적으로 20℃인데, 이를 분당 10℃씩 가열시키며, 종결 온도는 200℃였다. 보고된 모든 DSC 전이는 이들 각각의 피크에서 흡열 또는 발열성 전이 온도를 나타내는데, 오차는 달리 지시되지 않는 한 ±2℃이다.
샘플의 열중량 분석 (TGA)은 QW-시리즈에 대한 어드밴티즈 [버젼 1.0.0.78, Thermal Advantage Release 2.0 (2001 TA Instruments-Water LLC)]를 이용하는, Q500 열중량 분석기 (공급처: TA Instruments, New Castle, DE, U. S. A.)를 사용하여 수행하였다. 또한, 사용된 분석용 소프트웨어는 Windows 95/98/2000/NT용 유니버셜 어날리시스 2000 [버젼 3.1E; Build 3.1.0.40 (2001 TA Instruments-Water LLC)]이었다.
TGA 실험을 위해 사용된 퍼어지 기체는 무수 질소이고, 발란스 퍼어지는 분당 40 mL N2이며, 샘플 퍼어지는 분당 60 mL N2이었다.
모다피닐 샘플을 백금 팬에 놓아둠으로써, 샘플 상에서 TGA를 수행하였다. 출발 온도는 전형적으로 20℃인데, 이를 분당 10℃씩 가열시키며, 종결 온도는 300℃였다.
대조용 소프트웨어로서 다음 소프트웨어 [RINT Rapid Control Software, Rigaku Rapid/XRD, 버젼 1.0.0 (1999 Rigaku Co.)]를 이용하는, D/Max Rapid, Contact (Rigaku/MSC, The Woodlands, TX, U. S. A.)를 사용하여, 샘플에 대한 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴을 수득하였다. 또한, 사용된 분석용 소프트웨어는 RINT 래피드 (Rapid) 디스플레이 소프트웨어 [버젼 1.18 (Rigaku/MSC)], 및 JADE XRD 패턴 프로세싱 (Pattern Processing) [버젼 5.0 및 6.0 (1995-2002, Materials Data, Inc.)]이었다.
PXRD 분석을 위한, 취득 파라미터는 다음과 같다: 공급원은 1.5406Å에서 K 라인을 갖는 Cu이고; x-y 단 (stage)은 수동이며; 시준기 (collimator) 크기는 0.3 mm이고; 모세관 (공급처: Charles Supper Company, Natick, MA, U. S. A.)은 0.3 mm ID이며; 반사 모드를 사용하였고; X-선 튜브에 대한 전력은 46 kV이며; X-선 튜브에 대한 전류는 40 mA이고; 오메가-축은 분당 1도의 속도로 0 내지 5도 범위에서 진동하며; 파이-축은 초당 2도의 속도로 360도 각도에서 방사하며; 0.3 mm 시준기; 수집 시간은 60분이고; 온도는 실온이며; 가열기는 사용하지 않았다. 샘플은 붕소 풍부 유리 모세관에서 X-선 공급원에 제시되었다.
또한, 분석용 파라미터는 다음과 같다: 통합 2-세타 범위는 2 내지 60도이고; 통합 카이 (chi) 범위는 0 내지 360도이며; 카이 절편 수는 1개이고; 사용된 스텝 크기는 0.02이며; 통합 유틸리티는 실린트 (cylint)이고; 규격화를 사용하였고; 암 (dark) 계수치는 8이며; 오메가 오프셋 (offset)는 180이며; 카이 및 파이 오프셋은 0이다.
브루커 (Bruker) AXS D8 디스커버 (Discover) X-선 회절계를 통하여, PXRD 회절도를 또한 획득하였다. 이 기기에는 GADDS™ (General Area Diffraction Detection System), 시스템 교정에 따라서 15.05 cm 간격을 둔 브루커 AXS HI-STAR 영역 검출기, 구리 공급원 (Cu/Kα 1.54056 옹스트롬), 자동화 x-y-z 단, 및 0.5mm 시준기가 장착되어 있다. 샘플을 치밀화시켜 펠릿 형태로 만들고, 이를 x-y-z 단 상에 놓아두었다. 샘플을 정지 상태로 유지시키면서 분말을 반사 모드의 40 kV 및 40 mA로 설정하고 주위 조건 (25℃) 하에 회절도를 획득하였다. 각 샘플에 대한 노출 시간을 다양하게 하고 명시하였다. 수득된 회절도는 상기 영역 검출기의 기하 방석 변형 이유를 밝히기 위한 공간적 재지도화 과정을 진행한 다음, 규정화하도록 설정된 규정화 과정을 수반하면서 0.02도의 스텝 크기에서 2-세타 2.1 내지 37도 및 카이를 따라 -118.8도에서 -61.8도로 통합되었다.
회절도에서 피크의 상대 세기가 PXRD 패턴을 반드시 제한하지는 않는데, 이는 예를 들어, 결정성 불순물로 인해 피크 세기가 샘플 마다 다양할 수 있기 때문이다. 추가로, 각 피크 각도는 약 ±0.1도, 바람직하게는 ±0.05로써 다양할 수 있다. 전체 패턴 또는 대부분의 패턴 피크는 교정 상의 차이, 세팅 상의 차이, 및 기기 마다 다르고 작동자 마다 변동이 있기 때문에, 약 ±0.1도 내지 약 ±0.2도 정도 이동할 수도 있다. 본원의 도면, 실시예 및 명세서 어디서든 제시된 모든 PXRD 피크는 약 ±0.1 도 2-세타의 오차를 지니는 것으로 보고되었다.
표와 도면을 포함한, 본원의 PXRD 데이터에 대해서는, 본 발명의 각 조성물이 2 세타각 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개 이상으로써 특징지워질 수 있다. 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 DSC 전이를 사용하여 본 발명의 조성물을 성상 확인할 수도 있다. PXRD 피크와 DSC 전이의 상이한 조합을 사용하여 본 발명의 조성물을 성상 확인할 수도 있다.
열 (열단) 현미경 검사는 메틀러 톨레도 (Mettler Toledo) FP90 제어기가 장착된 짜이스 악시오플란 (Zeiss Axioplan) 2 현미경 상에서 완료하였다. 사용된 열단은 메틀러 톨레도 FP82HT였다. 샘플을 현미경 슬라이드 상에 놓아두고 커버슬 립으로 덮음으로써, 모든 융점 측정을 완료하였다. 초기 온도는 30℃로 설정되었고, 이 온도는 분당 10℃씩 상승시켰다. 5x 현미경 대물렌즈를 통하여 용융을 관찰하였다.
HPLC 방법: 문헌 [참고: Donovan et al. Therapeutic Drug Monitoring 25: 197-202]의 방법으로부터 적응시킴.
칼럼: Astec Cyclobond I 2000 RSP 250x4.6mm (부품 번호 411121)
이동 상 A: 20 mM 인산나트륨, pH 3.0
B: 70:30 이동상 A:아세토니트릴
유속: 1.0 mL/min (약 1500 PSI)
유동 프로그램: 구배
수행 시간: 35분
탐지: UV @ 225 nm
주사 용적: 10 마이크로리터
칼럼 온도: 30±1 ℃
표준 희석제: 90:10 (v/v) 이동 상 A:아세토니트릴
침상 세척액: 아세토니트릴
퍼어지 용매 & 실 (seal) 세척액: 90:10 (v/v) 물:아세토니트릴
이동 상 제조:
1. 1 M 1가 인산나트륨의 제조: 120 g의 1가 인산나트륨을 물에 용해시키고 1000 mL가 되도록한 다음, 여과시킨다.
2. 이동 상 A (20 mM 인산나트륨, pH 3.0)의 제조: 물을 사용하여, 각 리터당 20 mL 1 M 인산나트륨을 희석시켜 1000 mL가 되도록 하고; 인산을 사용하여 pH가 3.0이 되도록 조정한다.
3. 이동 상 B (70:30 (v/v) 20 mM 인산나트륨, pH 3.0:아세토니트릴)의 제조: 각 리터당, 700 mL 이동 상 A와 300 mL의 아세토니트릴을 혼합한다.
샘플 제조:
1. 샘플을 90:10 (v/v) 20 mM 인산나트륨, pH 3.0:아세토니트릴에 용해시켜 대략 20 마이크로그램/mL 농도가 되도록 한다.
라만 획득:
샘플을 유리 바이알 내에 정치시켜 두고 이 안에서 가공 처리하거나, 또는 분취량의 샘플을 유리 슬라이드에 옮겼다. 이러한 유리 바이알 또는 슬라이드를 샘플 챔버 내에 위치시켰다. 785 nm 레이저원이 고정된 알메가 (Almega™) 분산성 라만 (Almega™ Dispersive Raman, Thermo-Nicolet, 5225 Verona Road, Madison, WI 53711-4495) 시스템을 사용하여 측정하였다. (달리 명시되지 않는 한) 10x 배율 대물렌즈가 장착된 장치의 현미경 부분을 이용하여, 샘플에 수동으로 초점을 맞춤으로써 레이저가 샘플 표면을 향하도록 하였다. 표 A에 요약된 파라미터를 사용하여 스펙트럼을 획득하였다 (노출 시간과 노출 수는 다양할 수 있고; 파라미터에 대한 변화는 각 획득에 대해 기시될 것이다):
라만 스펙트럼 획득 파라미터
파라미터 사용된 세팅
노출 시간 (s) 2.0
노출 수 10
레이저원 파장 (nm) 785
레이저 전력 (%) 100
구경 외형 핀 홀
구경 크기 (㎛) 100
스펙트럼 범위 104-3428
격자 위치 단일
획득시 온도 (℃) 24.0
IR 획득:
다음 기기 [NexusTM 470 FT-IR, Thermo-Nicolet, 5225 Verona Road, Madison, WI 53711-4495]를 사용하여 IR 스펙트럼을 수득하고, 대조 및 분석용 소프트웨어 [OMNIC, 버젼 6.0a, (C) Thermo-Nicolet, 1995-2004]를 이용하여 분석하였다.
상기 공-결정에 대한 데이터가 표 IV 및 도면에 제시되었다.
실시예 1
라세미 모다피닐:말론산 공-결정
아세트산 (600 마이크로리터) 중의 라세미 모다피닐 (150 mg, 0.549 mmol)을 함유하는 용액에 말론산 (114.9 mg, 1.104 mmol)을 가하였다. 이어서, 상기 혼합물을, 모든 물질이 용해될 때까지 67℃ 하의 열판 상에서 가열하였다. 상기 용액을 질소 유동 하에 건조시켜 1:1 모다피닐:말론산 공-결정을 무색 고형물로서 수득하였다. 이 고형 물질은 PXRD를 사용하여 성상 확인하였다. 이어서, 상기 물질을 추가의 질소 유동 하에 밤새 건조시켜 약간 과량의 말론산을 수반한 동일한 물질을 수득하였다. PXRD (Bruker), DSC, TGA, IR 및 라만 분광법을 이용하여, 무색 고형물을 성상 확인하였다. 모다피닐:말론산 (1:1) 공-결정에 대한 PXRD 데이터가 표 IV에 기재되어 있고, 그 회절도는 도 1에 도시되었다 (수집되고/수용된 바와 같은 데이터), DSC는 약 106℃에서 흡열성 전이를 나타내었고, 그 온도 기록도가 도 2에 도시되었다. TGA 온도 기록도가 도 3에 도시되었다. 도 4A 및 4B는 모다피닐:말론산 공-결정의 라만 스펙트럼과, 모다피닐, 말론산 및 공-결정의 3가지 라만 스펙트럼을 각각 도시하였다. 도 5A 및 5B는 모다피닐:말론산 공-결정의 IR 스펙트럼과, 모다피닐, 말론산 및 공-결정의 3가지 IR 스펙트럼을 각각 도시하였다. 모다피닐:말론산 공-결정은 5.00, 9.17, 10.08, 16.81, 18.26, 19.43, 21.36, 21.94, 22.77, 24.49, 25.63, 26.37, 및 28.45 °2-세타를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 1 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
모다피닐:말론산 공-결정은 API와 공-결정 형성제를 함께 연마시킴으로써 또한 제조하였다. 라세미 모다피닐 (2.50 g, 0.009 mol)과 말론산 (1.01 g, 0.0097 mmol)을 7일 간에 걸쳐 큰 유발과 유봉에서 혼합하였다 (말론산은 7일 동안 증액시키면서 부가하였는데, 첫째 날에 약 1:1.05 비율이 만들어지도록 하고, 그 다음 7일 간에 걸쳐 1:2 모다피닐:말론산 비율이 되도록 증액시키면서 부가하였다). 이 혼합물을 초기에는 45분 동안 연마시키고, 20분 마다 말론산을 더 가하였다. 7일째에, 공-결정과 출발 성분의 혼합물을 80℃ 하의 밀봉된 20 ml용 바이알 내에서 약 35분 동안 가열하여 공-결정 형성을 완료시켰다. 이로써 생성된 물질의 PXRD 분석 (Bruker)을 완료하였고, 그 결과가 도 6A에 도시되었다 (수용된 바와 같은 데이터). 모다피닐:말론산 공-결정은 5.08, 9.28, 16.81, 18.27, 19.45, 21.39, 21.99, 22.83, 23.50, 24.58, 25.12, 및 28.49 °2-세타를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 6A 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. 상기 공-결정에 대한 DSC 온도 기록도는 도 6B에서, 약 116℃에서의 흡열성 전이를 나타내었다. 모다피닐:말론산 공-결정의 단결정 데이터를 획득하고, 이를 다음에 보고하였다. 도 7은 모다피닐:말론산의 패킹 다이아그램을 도시한 것이다.
결정 데이터: C18H19N06S, M = 377.40, 단사 (monoclinic) C2/c; a = 18.728(8) 옹스트롬, b = 5.480(2) 옹스트롬, c = 33.894(13) 옹스트롬, 알파 = 90°, 베타 = 91.864 (9)°, 감마 = 90°, T= 100 (2) K, Z = 8, Dc = 1.442 Mg/㎥, V = 3477 (2) 입방 옹스트롬, λ = 0.71073 옹스트롬, 6475 측정된 반사수, 3307 유일 (unique) (Rint = 0.1567). 최종 잔차 (residual)는 다음과 같다: I > 2시그마(I)에 대해서는 R1 = 0.1598, wR2 = 0.3301이고; 모든 3307 데이터에 대해서는 Rl = 0.2544, wR2 = 0.3740이었다.
기타 방법을 사용하여 모다피닐:말론산 공-결정을 제조하기도 하였다. 모다피닐 (30 mg, 0.0001 mol)과 과량의 말론산을 스텐레스 스틸 바이알 내에 놓아둠으로써 제3의 제조 방법을 수행하였다. 20 마이크로리터의 아세톤을 상기 바이알에 가하였다. 이어서, 바이알을 연마기 (wig-l-bug, Bratt Technologies, 115V/60Hz) 내에 놓아둔 다음, 고형 혼합물을 5분 동안 분쇄시켰다. 이로써 생성된 분말을 수집하고, PXRD 및 DSC를 사용하여 성상 확인하였다. 모다피닐:말론산 공-결정의 또 다른 제조 방법에서는, 용매를 부가하지 않고서도 상기 제3의 제조 방법을 완료하였다. 말론산을 이용한 상기 방법 모두는 PXRD 및 DSC 분석을 통하여 동일한 공-결정을 생성시키는 것으로 밝혀졌다.
실시예 2
라세미 모다피닐:글리콜산 공-결정
라세미 모다피닐 (1 mg, 0.0037 mmol)과 글리콜산 (0.30 mg, 0.0037 mmol)을 아세톤 (400 마이크로리터)에 용해시켰다. 이 용액을 증발 건조시키고, 이로써 생성된 고형물을 PXRD (Rigaku)를 이용하여 성상 확인하였다. 모다피닐:글리콜산 공-결정에 대한 PXRD 데이터는 표 IV에 기재되었다 (도 8A 및 8B 참고). 도 8A는 배경 소음을 공제한 후의 PXRD 회절도를 도시한 것이다. 도 8B는 수집된 바와 같은 PXRD 원자료를 도시한 것이다.
모다피닐:글리콜산 공-결정을 제조하기 위한 또 다른 방법을 또한 완료하였다. 아세톤과 메탄올의 혼합물 (3:1, 100 마이크로리터)에 용해된 모다피닐 (1 mg, 0.0037 mmol) 용액에, 메탄올 (500 마이크로리터)에 용해된 글리콜산 (0.28 mg, 0.0037 mmol)을 가하였다. 이어서, 용매를 질소 유동 하에 증발 건조시켜 상기 2가지 출발 성분의 혼합물을 수득하였다. 이어서, 아세톤 (200 마이크로리터)을 상기 혼합물에 가하고, 이를 70℃로 가열한 다음, 70℃ 하에서 2시간 동안 유지시켰다. 이어서, 샘플을 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1일 동안 유지시켰다. 1일 후, 상기 바이알로부터 뚜껑을 제거하고 용매를 증발 건조시켜 모다피닐:글리콜산 공-결정을 무색 고형물로서 수득하였다. 모다피닐:글리콜산 공-결정을 PXRD에 의해 성상 확인하였다. 모다피닐:글리콜산 공-결정은 9.51, 14.91, 15.97, 19.01, 20.03, 21.59, 22.75, 25.03, 및 25.71 °2-세타를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 8A 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. 모다피닐:글리콜산 공-결정은 또한, 9.53, 14.93, 15.99, 19.05, 20.05, 21.61, 22.77, 및 25.05 °2-세타를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 8B 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 3
라세미 모다피닐:말레산 공-결정
아세트산 (600 마이크로리터) 중의 모다피닐 (150 mg, 0.549 mmol) 용액에 말레산 (30.7 mg, 0.264 mmol)을 가하였다. 이어서, 이 혼합물을 모든 물질이 용해될 때까지 67℃ 하의 열판 상에서 가열하였다. 이어서, 용액을 질소 유동 하에 건조시켜 청정한 무정형 물질을 수득하였다. 이러한 무정형 물질을 실온 하에 밀봉된 바이알에 저장하였다. 2일 후, 고형 물질이 형성되기 시작하였고, 이를 수집한 다음, 도 9A 및 9B에 도시된 바와 같이, PXRD (Rigaku)를 사용하여 모다피닐:말레산 공-결정인 것으로 성상 확인하였다. 도 9A는 배경 소음을 공제한 후의 PXRD 회절도를 도시한 것이다. 도 9B는 PXRD 원자료를 도시한 것이다. 모다피닐:말레산 공-결정에 대한 PXRD 데이터가 표 IV에 기재되었다. 모다피닐:말레산 공-결정은 4.69, 6.15, 9.61, 10.23, 15.65, 16.53, 17.19, 18.01, 19.97, 21.83, 및 22.45 °2-세타를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 9A 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. 모다피닐:말레산 공-결정은 또한, 4.69, 6.17, 9.63, 10.25, 15.67, 16.53, 17.21, 18.05, 19.99, 21.85, 및 22.47 °2-세타를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 9B 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 4
라세미 모다피닐:L-타르타르산 공-결정
메탄올 (2 mL) 중의 라세미 모다피닐 (10.12 mg, 0.037 mmol) 용액에 L-타르타르산 (5.83 mg, 0.039 mmol)을 가하였다. 이어서, 이 용액을 실온 하에 증발시켜 청정한 점성 물질을 수득하였다. 이 물질을 추가의 질소 유동 하에 2일 동안 건조시킨 다음, 바이알 내에 놓아두고 뚜껑을 닫았다. 6일 후, 소량의 무색 고형물이 형성되었다. 제1 고형물이 관찰된지 1일 후에, 나머지 청정한 무정형 용적의 대략 60%가 고형물 형태로 전환되었다. 이러한 물질의 샘플을 도 10에 도시된 바와 같이 PXRD (Bruker)에 의해 분석하였다. 모다피닐:L-타르타르산 공-결정은 6.10, 7.36, 9.38, 14.33, 16.93, 17.98, 18.81, 20.15, 20.71, 22.49, 및 25.04 °2-세타를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 10 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 5
라세미 모다피닐:시트르산 공-결정
라세미 모다피닐 (25.3 mg, 93 mmol)과 시트르산 일수화물 (26.8 mg, 128 mmol)을 3분 동안 함께 연마시켰다. 이어서, 이로써 생성된 혼합물 1 mg을 아세톤 (100 마이크로리터)에 용해시키고, 70℃로 가열한 다음, 이 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. 이어서, 용액을 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2일 동안 방치시켰다. 2일 후, 상기 바이알로부터 뚜껑을 제거하고 1 방울의 물을 가하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 모다피닐:시트르산 일수화물 공-결정을 무색 고형물로서 수득하였다. 모다피닐:시트르산 일수화물 공-결정을 도 11A에 제시된 바와 같이 (배경 공제됨), PXRD (Rigaku)에 의해 성상 확인하였다. 모다피닐:시트르산 공-결정은 5.29, 7.29, 9.31, 12.41, 13.29, 17.29, 17.97, 18.79, 21.37, 및 23.01 °2-세타를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 11A 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
기타 방법을 사용하여 모다피닐:시트르산 일수화물 공-결정을 제조하기도 하였다. 모다피닐 (30 mg, 0.0001 mol)과 과량의 시트르산 일수화물을 스텐레스 스틸 바이알 내에 놓아둠으로써 제2의 제조 방법을 수행하였다. 20 마이크로리터의 아세톤을 상기 바이알에 가하였다. 이어서, 바이알을 연마기 (wig-l-bug, Bratt Technologies, 115V/60Hz) 내에 놓아둔 다음, 고형 혼합물을 5분 동안 분쇄시켰다. 이로써 생성된 분말을 수집하고, PXRD 및 DSC를 사용하여 성상 확인하였다. DSC 온도 기록도가 도 11B에 도시되었다. 모다피닐:시트르산 일수화물 공-결정의 또 다른 제조 방법에서는, 용매를 부가하지 않고서도 상기 제2의 제조 방법을 완료하였다. 시트르산 일수화물을 이용한 상기 방법 모두는 PXRD 및 DSC 분석을 통하여 동일한 공-결정을 생성시키는 것으로 밝혀졌다.
실시예 6
라세미 모다피닐:숙신산 공-결정
라세미 모다피닐 (25 mg, 90 mmol)과 숙신산 (10.6 mg, 90 mmol)을 유리 바이알 내에 놓아두고, 메탄올 (20 마이크로리터)에 용해시켰다. 이로써 생성된 용액을 70℃ 하에 2시간 동안 가열한 다음, 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2일 동안 유지시켰다. 2일 후, 상기 바이알로부터 뚜껑을 제거하고, 용매를 65℃ 하에 증발시켜 2:1 모다피닐:숙신산 공-결정을 무색 고형물로서 수득하였다. 이러한 공-결정은 숙신산 1몰 당 모다피닐 2몰을 포함하는 2:1 공-결정이었다. 모다피닐:숙신산 공-결정을 도 12A, 12B 및 13에 도시된 바와 같이, PXRD (Rigaku) 및 DSC에 의해 성상 확인하였다. 도 12A는 배경 소음을 공제한 후의 PXRD 회절도를 도시한 것이다. 도 12B는 PXRD 원자료를 도시한 것이다. 도 13은 DSC 온도 기록도를 도시한 것이다.
모다피닐:숙신산 공-결정을 제조하기 위한 또 다른 방법을 또한 완료하였다. 환저 플라스크 내의 라세미 모다피닐 (49.7 mg, 0.182 mmol)과 숙신산 (21.6 mg, 0.182 mmol)에 메탄올 (1.5 mL)을 가하였다. 이어서, 이 혼합물을 65℃ 하의 열판 상에서 용해시켰다. 이어서, 상기 제조 방법으로부터의 모다피닐:숙신산 공-결정의 시드 결정을 상기 플라스크에 가하였다. 이어서, 회전 증발기와 65℃ 온수 욕을 이용하여 메탄올을 증발시켜 모다피닐:숙신산 공-결정을 무색 고형물로서 수득하였다. 수집된 고형물을 PXRD (Rigaku) 분석한 결과, 모다피닐:숙신산 공-결정이 합성된 것으로 확인되었다. 모다피닐:숙신산 공-결정은 5.45, 9.93, 15.85, 17.97, 18.73, 19.95, 21.33, 21.93, 23.01, 및 25.11 °2-세타를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 12A 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. 모다피닐:숙신산 공-결정은 또한, 5.45, 9.93, 15.87, 17.99, 18.75, 19.95, 21.95, 23.03, 및 25.07 °2-세타를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 12B 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. 모다피닐:숙신산 공-결정의 단결정 데이터를 획득하고, 이를 다음에 보고하였다. 도 14는 모다피닐:숙신산 공-결정의 패킹 다이아그램을 도시한 것이다.
결정 데이터: C17H18N04S, 삼사 (triclinic) P-1; a = 5.672(4) 옹스트롬, b = 8.719(6) 옹스트롬, c = 16.191(11) 옹스트롬, 알파 = 93.807(14)°, 베타 = 96.471(17)°, 감마 = 92.513(13)°, T= 100 (2) K, Z = 2, Dc = 1.392 Mg/㎥, V = 792.8(9) 입방 옹스트롬, λ = 0.71073 옹스트롬, 2448 측정된 반사수, 1961 유일 (unique) (Rint = 0.0740). 최종 잔차는 다음과 같다: I > 2시그마(I)에 대해서는 R1 = 0.1008, wR2 = 0.2283이고; 모든 1961 데이터에 대해서는 Rl = 0.1593, wR2 = 0.2614이었다.
제3의 방법을 사용하여 모다피닐:숙신산 공-결정을 제조하기도 하였다. 이 방법은 모다피닐 (30 mg, 0.0001 mol)과 과량의 숙신산을 스텐레스 스틸 바이알 내에 놓아둠으로써 수행하였다. 20 마이크로리터의 아세톤을 상기 바이알에 가하였다. 이어서, 바이알을 연마기 (wig-l-bug, Bratt Technologies, 115V/60Hz) 내에 놓아둔 다음, 고형 혼합물을 5분 동안 분쇄시켰다. 이로써 생성된 분말을 수집하고, PXRD 및 DSC를 사용하여 성상 확인하였다. 숙신산을 이용한 상기 방법 모두는 PXRD 및 DSC 분석을 통하여 동일한 공-결정을 생성시키는 것으로 밝혀졌다.
실시예 7
라세미 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정
아세톤 (10 mL) 중의 라세미 모다피닐 (162 mg; 0.591 mmol) 및 DL-타르타르산 (462 mg; 3.08 mmol)의 현탁액을 1분 동안 환류 가열하였다. 이러한 현탁액을 계속 가열하면서 0.2 마이크로미터 PTFE 필터를 통하여, 용해되지 않은 DL-타르타르산을 여과 제거하였다. 나머지 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 1시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 1시간 후, 큰 무색 결정이 관찰되었다. 모액을 경사 제거하고, 고형물을 공기 건조시킨 다음, 도 15에 도시된 바와 같이 PXRD (Rigaku)에 의해 성상 확인하였다. 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정은 4.75, 9.53, 10.07, 15.83, 17.61, 19.37, 20.25, 21.53, 22.55, 및 23.75 °2-세타 (수집된 바와 같음)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 15 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 8
라세미 모다피닐:푸마르산 공-결정 (형태 I)
라세미 모다피닐 (30 mg, 0.0001 mol)과 푸마르산 (2.3 mg, 0.0002 mol)을 스텐레스 스틸 바이알 내에 놓아두었다. 20 마이크로리터의 아세톤을 상기 바이알에 가하였다. 이어서, 바이알을 연마기 (wig-l-bug, Bratt Technologies, 115V/60Hz) 내에 놓아둔 다음, 고형 혼합물을 5분 동안 분쇄시켰다. 이로써 생성된 분말을 수집하고, 도 16에 도시된 바와 같이 PXRD (Rigaku)를 사용하여 모다피닐:푸마르산 공-결정 (형태 I)으로서 성상 확인하였다. 이러한 공-결정은 푸마르산 1몰 당 모다피닐 2몰을 포함하는 2:1 공-결정이었다. 모다피닐:푸마르산 공-결정 (형태 I)은 5.45, 9.95, 10.91, 15.93, 18.03, 18.81, 19.93, 20.25, 21.37, 21.95, 23.09, 및 25.01 °2-세타 (수집된 바와 같음)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 16 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. 모다피닐:푸마르산 공-결정 (형태 I)의 단결정 데이터를 획득하고, 이를 다음에 보고하였다. 도 17은 모다피닐:푸마르산 공-결정 (형태 I)의 패킹 다이아그램을 도시한 것이다.
결정 데이터: C17H17N04S, M = 331.38, 삼사 P-1; a = 5.7000(15) 옹스트롬, b = 8.735(2) 옹스트롬, c = 16.204(4) 옹스트롬, 알파 = 93.972(6)°, 베타 = 99.024(6)°, 감마 = 93.119(7)°, T= 100 (2) K, Z = 2, Dc = 1.381 Mg/㎥, V = 797.2(4) 입방 옹스트롬, λ = 0.71073 옹스트롬, 4047 측정된 반사수, 2615 유일 (Rint = 0.0475). 최종 잔차는 다음과 같다: I > 2시그마(I)에 대해서는 R1 = 0.0784, wR2 = 0.1584이고; 모든 2615 데이터에 대해서는 Rl = 0.1154, wR2 = 0.1821이었다.
실시예 9
라세미 모다피닐:푸마르산 공-결정 (형태 II)
라세미 모다피닐 (30 mg, 0.0001 mol)과 푸마르산 (1.2 mg, 0.0001 mol)을 스텐레스 스틸 바이알 내에 놓아두었다. 20 마이크로리터의 아세톤을 상기 바이알에 가하였다. 이어서, 바이알을 연마기 (wig-l-bug, Bratt Technologies, 115V/60Hz) 내에 놓아둔 다음, 고형 혼합물을 5분 동안 분쇄시켰다. 이로써 생성된 분말을 수집하고, 도 18에 도시된 바와 같이 PXRD (Rigaku)를 사용하여 모다피닐:푸마르산 공-결정 (형태 II)으로서 성상 확인하였다. 모다피닐:푸마르산 공-결정 (형태 II)은 6.47, 8.57, 9.99, 13.89, 14.53, 16.45, 17.13, 17.51, 18.39, 20.05, 20.79, 25.93, 및 27.95 °2-세타 (수집된 바와 같음)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 18 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 10
라세미 모다피닐:겐티신산 공-결정
라세미 모다피닐 (30 mg, 0.0001 mol)과 겐티신산 (1.5 mg, 0.0001 mol)을 스텐레스 스틸 바이알 내에 놓아두었다. 20 마이크로리터의 아세톤을 상기 바이알에 가하였다. 이어서, 바이알을 연마기 (wig-l-bug, Bratt Technologies, 115V/60Hz) 내에 놓아둔 다음, 고형 혼합물을 5분 동안 분쇄시켰다. 이로써 생성된 분말을 수집하고, 도 19에 도시된 바와 같이 PXRD (Rigaku)를 사용하여 성상 확인하였다. 모다피닐:겐티신산 공-결정은 6.96, 12.92, 14.76, 17.40, 18.26, 20.10, 20.94, 23.46, 및 24.36 °2-세타 (수집된 바와 같음)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 19 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 11
라세미 모다피닐:옥살산 공-결정
라세미 모다피닐 (30 mg, 0.0001 mol)과 옥살산 (1-2 mg, 0,0001-0.0002 mol)을 스텐레스 스틸 바이알 내에 놓아둠으로써, 모다피닐:옥살산 공-결정의 제조 방법을 수행하였다. 20 마이크로리터의 아세톤을 상기 바이알에 가하였다. 이어서, 바이알을 연마기 (wig-l-bug, Bratt Technologies, 115V/60Hz) 내에 놓아둔 다음, 고형 혼합물을 5분 동안 분쇄시켰다. 이로써 생성된 분말을 수집하고, 도 20에 도시된 바와 같이, PXRD (Bruker)를 사용하여 성상 확인하였다. 모다피닐:옥살산 공-결정의 또 다른 제조 방법에서는, 용매를 부가하지 않고서도 상기 제조 방법을 완료하였다. 양 방법은 PXRD 분석을 통하여 동일한 공-결정을 생성시키는 것으로 밝혀졌다. 모다피닐:옥살산 공-결정은 5.98, 13.68, 14.80, 17.54, 19.68, 21.12, 21.86, 및 28.90 °2-세타 (수집된 바와 같음)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 20 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 12
라세미 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정
라세미 모다피닐 (30 mg, 0.0001 mol)과 1-히드록시-2-나프토산 (21 mg, 0.0001 mol)을 스텐레스 스틸 바이알 내에 놓아두었다. 20 마이크로리터의 아세톤을 상기 바이알에 가하였다. 이어서, 바이알을 연마기 (wig-l-bug, Bratt Technologies, 115V/60Hz) 내에 놓아둔 다음, 고형 혼합물을 5분 동안 분쇄시켰다. 이로써 생성된 분말을 수집하고, 도 21에 도시된 바와 같이 PXRD (Bruker)를 사용하여 성상 확인하였다. 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정은 5.72, 7.10, 11.48, 14.16, 15.66, 17.92, 19.18, 20.26, 21.28, 21.94, 24.38, 및 26.86 °2-세타 (수집된 바와 같음)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 21 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. 10.05 및 26.36 °2-세타 하의 PXRD 피크는 과량의 공-결정 형성제로부터 비롯된 것일 수 있다.
실시예 13
R-(-)-모다피닐:말론산 공-결정
R-(-)-모다피닐 (29.7 mg, 0.109 mmol, 82.2% R-이성체)를 말론산 (11.9 mg, 0.114 mmol)과 함께 연마함으로써, R-(-)-모다피닐:말론산 공-결정을 제조하였다. 이어서, 이와 같이 연마된 혼합물을 10분 동안 80℃로 가열하였다. 분말을 도 22 및 23에 각각 도시된 바와 같이, PXRD (Bruker) 및 DSC에 의해 분석하였다. PXRD 패턴은 공-결정이 만들어졌다는 것을 확인시켜 주었고, 라세미 모다피닐:말론산 공-결정에 대한 PXRD 패턴과 많이 유사한 것으로 나타났다. R-(-)-모다피닐:말론산 공-결정은 5.04, 9.26, 16.73, 18.23, 19.37, 21.90, 22.74, 24.44, 및 25.67 °2-세타 (수집된 바와 같음)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 22 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. DSC는 112.9 J/g의 융합 열을 수반하면서 융점 범위가 111.5 - 114.7℃란 것을 나타내었다.
실시예 14
R-(-)-모다피닐:숙신산 공-결정
R-(-)-모다피닐 (30.9 mg, 0.113 mmol, 82.2% R-이성체)를 숙신산 (14.8 mg, 0.125 mmol)과 함께 연마함으로써, R-(-)-모다피닐:숙신산 공-결정을 제조하였다. 이어서, 이와 같이 연마된 혼합물을 5분 동안 145℃로 가열하였다. 분말을 도 24 및 25에 각각 도시된 바와 같이, PXRD (Bruker) 및 DSC에 의해 분석하였다. PXRD 패턴은 공-결정이 만들어졌다는 것을 확인시켜 주었고, 용액으로부터 만든 라세미 모다피닐:숙신산 공-결정에 대한 PXRD 패턴과 많이 유사한 것으로 나타났다. R-(-)-모다피닐:숙신산 공-결정은 5.36, 9.83, 15.80, 17.88, 18.70, 19.87, 21.21, 21.85, 및 25.96 °2-세타 (수집된 바와 같음)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 24 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. DSC는 140.7 J/g의 융합 열을 수반하면서 융점 범위가 143.3 - 145.2℃란 것을 나타내었다.
실시예 15
R-(-)-모다피닐:시트르산 공-결정
R-(-)-모다피닐 (30.0 mg, 0.110 mmol, 82.2% R-이성체)를 시트르산 일수화물 (27.1 mg, 0.129 mmol)과 함께 연마함으로써, R-(-)-모다피닐:시트르산 공-결정을 제조하였다. 분말을 도 26 및 27에 각각 도시된 바와 같이, PXRD (Bruker) 및 DSC에 의해 분석하였다. PXRD 패턴은 공-결정이 만들어졌다는 것을 확인시켜 주었고, 라세미 모다피닐:시트르산 공-결정에 대한 PXRD 패턴과 많이 유사한 것으로 나타났다. R-(-)-모다피닐:시트르산 공-결정은 5.18, 7.23, 9.23, 12.32, 13.23, 17.25, 17.92, 18.76, 20.25, 21.30, 및 23.71 °2-세타 (수집된 바와 같음)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 26 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. DSC는 39.8 J/g의 융합 열을 수반하면서 융점 범위가 83.5 - 89.0℃란 것을 나타내었다.
실시예 16
R-(-)-모다피닐:DL-타르타르산 공-결정
디클로로메탄으로부터 고 처리량 결정화 장비를 통하여 R-(-)-모다피닐:DL-타르타르산 공-결정을 밝혀내었다. 바이알은 R-(-)-모다피닐 (98% 초과 R-이성체)과 DL-타르타르산의 1:2 혼합물을 함유하였다. 니트로메탄 중의 R-(-)-모다피닐 (98% 초과 R-이성체)과 DL-타르타르산의 1:1 혼합물로부터 공-결정이 또한 밝혀졌다. 고형 물질을 수집하고, 이를 대상으로 하여 도 28 및 29에 각각 도시된 바와 같이, PXRD (Bruker) 및 DSC를 사용하여 성상 확인하였다. R-(-)-모다피닐:DL-타르타르산 공-결정은 4.67, 15.41, 17.97, 19.46, 20.50, 22.91, 및 24.63 °2-세타 (수집된 바와 같음)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 28 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. 흡열 전이가 약 107, 152 및 187℃ 하에 존재하였다.
실시예 17
R-(-)-모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정
R-(-)-모다피닐 (98.6 mg; 0.361 mmol, 98% 초과 R-이성체)와 1-히드록시-2-나프토산 (71.2 mg; 0.378 mmol)의 고형 혼합물에 o-크실렌 (4.5 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 1분 미만 동안 환류 가열하였는데, 이때 양 고형물이 용해되었다. 이어서, 용액을 실온으로 서서히 냉각시켰는데, 이때 고형물이 결정화되었다. 고형물을 여과시켜 수집하고 공기 건조시켰다. 분말을 도 30에 도시된 바와 같이, PXRD (Bruker)를 사용하여 성상 확인하였다. 상기 과정을 사용하여, 벤젠, 톨루엔 및 아세톤으로부터 동일한 물질을 제조하였다. R-(-)-모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정은 5.27, 8.85, 10.60, 12.11, 14.47, 17.80, 18.80, 21.20, 23.03, 및 25.61 °2-세타 (수집된 바와 같음)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 30 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
R-(-)-모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정은 또한, 니트로메탄 중의 R-(-)-모다피닐 (98% 초과 R-이성체)와 1-히드록시-2-나프토산의 1:1 혼합물을 함유하는 바이알로부터 고 처리량 결정화 장비 하에 수득하였다. 고형 물질을 수득하고, 이를 대상으로 하여 도 31 및 32에 각각 도시된 바와 같이, DSC 및 PXRD (Bruker)를 사용하여 성상 확인하였다. R-(-)-모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정은 5.34, 8.99, 10.68, 12.15, 14.51, 21.28, 23.14, 및 24.50 °2-세타 (수집된 바와 같음)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 32 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. DSC는 약 118 및 179℃ 하에서의 흡열 전이를 나타내었다.
실시예 18
R-(-)-모다피닐:오로트산 공-결정
R-(-)-모다피닐:오로트산 공-결정은 아세톤 (100 마이크로리터) 중의 R-(-)-모다피닐 (1 mg, 0.0036 mmol, 98% 초과 R-이성체)와 오로트산 (1.14 mg, 0.0073 mmol)을 함유하는 바이알로부터 고 처리량 결정화 장비 하에 수득하였다. 수득된 고형 물질을 도 33 및 34에 각각 도시된 바와 같이, PXRD (Bruker) 및 DSC를 사용하여 성상 확인하였다. R-(-)-모다피닐:오로트산 공-결정은 9.77, 17.85, 20.52, 20.95, 24.03, 및 26.80 °2-세타 (수집된 바와 같음)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 33 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. 14.61 및 28.60 하의 PXRD 피크는 과량의 공-결정 형성제에 상응할 수 있다. 흡열 전이가 약 116, 130 및 169℃ 하에 존재하였다.
Figure 112006015437145-pct00002
실시예 19
라세미 모다피닐의 아세트산 용매화물
라세미 모다피닐 (12.9 mg, 0.047 mmol)에 아세트산 (40 마이크로리터)를 가하였다. 혼합물을 50℃ 하에 가열하여 고형물을 완전히 용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 밤새 정치시켜 두면, 침전물이 전혀 생성되지 않았다. 이어서, 침전이 관찰될 때까지 용액을 질소 유동 하에 증발시켰다. 이로써 생성된 고형물을 질소 유동 하에 추가로 건조시켰다. 도 35 내지 38에 각각 도시된 바와 같이, PXRD (Rigaku), TGA, DSC, 및 라만 분광법을 통하여, 생성물의 성상 확인을 달성하였다. 모다피닐의 아세트산 용매화물을 제조하기 위한 또 다른 방법을 또한 완료하였다. 라세미 모다피닐 (12.9 mg, 0.047 mmol)을 아세트산 (40 마이크로리터)에 용해시키고 65℃ 하에 30분 동안 항온 배양하여 용해시킨 다음, 25℃로 냉각시켜 밤새 항온 배양함으로써, 모다피닐 아세트산 용매화물 샘플을 제조하였다. 이어서, 상기 샘플을 증발시켜 대략 1/3 용적으로 만들었다. 샘플을 원심분리시킨 후, 신속한 핵 형성과 결정 성장이 관찰되었다. 이어서, 아세트산 20 마이크로리터를 더 가하였다. 결정의 부분 용해가 관찰될 때까지 상기 샘플을 50℃ 하에 가열하였다. 이어서, 샘플을 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시킨 다음, 3시간 동안 5℃로 냉각시켜 결정 성장을 유도하고자 하였다. 이어서, 샘플을 질소 기체 하에 건조시켰다. 결정의 신속한 출현이 관찰되었다. 모다피닐 아세트산 용매화물은 6.17, 9.63, 15.69, 17.97, 19.99, 및 21.83 °2-세타 (수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 35 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 20
라세미 모다피닐의 테트라히드로푸란 용매화물
라세미 모다피닐 (10.4 mg, 0.038 mmol)을 테트라히드로푸란 (1 mL)에 놓아둠으로써, 모다피닐의 테트라히드로푸란 (THF) 용매화물을 제조하였다. 분말은 THF에 완전히 용해되지 않았고, 밤새 길고 가는 침상형 결정으로 전환되었는데, 이를 수집하여 도 39에 도시된 바와 같이 PXRD (Rigaku)에 의해 분석하였다. 모다피닐 테트라히드로푸란 용매화물은 6.97, 9.79, 10.97, 16.19, 19.03, 19.71, 20.59, 22.25, 및 25.13 °2-세타 (수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 39 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 21
라세미 모다피닐의 1,4-디옥산 용매화물
라세미 모다피닐 (11.6 mg, 0.042 mmol)에 1,4-디옥산 (1 mL)를 가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 정치시켜 두면, 길고 가는 침상형 결정으로 전환되었는데, 이를 수집하여 도 40에 도시된 바와 같이 PXRD (Rigaku)에 의해 분석하였다. 모다피닐 1,4-디옥산 용매화물은 6.93, 9.85, 10.97, 16.19, 18.97, 19.61, 20.33, 20.65, 및 22.07 °2-세타 (수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 40 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. PXRD 패턴은 또한, 기기 오차의 결과인 몇 가지 스파이크를 함유하였는데, 이는 제거할 수 없었다.
실시예 22
라세미 모다피닐의 메탄올 용매화물
메탄올 중의 30 mg/mL 라세미 모다피닐 용액 2 mL을 질소 유동 하에 밤새 증발시킴으로써, 모다피닐의 메탄올 용매화물을 수득하였다. 메탄올 용매화물은 도 41, 42 및 43에 각각 도시된 바와 같이, PXRD (Rigaku), TGA, 및 DSC에 의해 성상 확인하였다. 모다피닐 메탄올 용매화물은 6.15, 9.89, 12.25, 15.69, 17.97, 20.07, 21.85, 및 22.73 °2-세타 (수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 41 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 23
라세미 모다피닐의 니트로메탄 용매화물
라세미 모다피닐 (12.9 mg, 0.047 mmol)에 니트로메탄 (1 mL)을 가하였다. 완전히 용해되지 않은 혼합물을 밤새 정치시켜 두면, 큰 사각형 결정으로 전환되었다. 고형물을 수집하여 도 44에 도시된 바와 같이 PXRD (Rigaku)에 의해 분석하였다. 모다피닐 니트로메탄 용매화물은 6.17, 9.77, 15.89, 18.11, 20.07, 22.17, 22.91, 25.31, 및 25.83 °2-세타 (수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 44 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 24
라세미 모다피닐의 아세톤 용매화물
아세톤 (3 mL) 중에서 라세미 모다피닐 (300 mg, 0.001 mol)과 글루타르산 (150 mg, 0.001 mol)을 함유하는 용액을, 모든 고형 물질이 용해되도록 비등될 때까지 가열하였다. 고형물이 일단 용해되면, 용액을 5℃ 하의 알루미늄 블록 위에 놓아두었다. 5℃ 하에 놓아둔지 15분 후에, 바이알 바닥에 결정이 형성되기 시작하였다. 이어서, 용액을 경사 제거하고, 단결정을 수집한 다음, 이를 대상으로 하여 도 45에 도시된 바와 같이, PXRD (Rigaku)를 사용하여 분석하였다. 이 결정이 모다피닐의 아세톤 용매화물인 것으로 결정되었다. 모다피닐의 아세톤 용매화물은 6.11, 9.53, 15.81, 18.11, 20.03, 21.63, 22.45, 25.23, 25.65, 28.85, 30.23, 및 32.93 °2-세타 (수집된 바와 같음)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 45 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. 아세톤 용매화물은 또한, 아디프산, 락토비온산, 말레산 및 글리콜산을 포함한 기타 여러 개의 공-결정 형성제를 사용하여 상기 공정에 따라서 수득할 수도 있다.
실시예 25
라세미 모다피닐 (1 mg, 0.0037 mmol)과 만델산 (0.55 mg, 0.0037 mmol)을 아세톤 (400 마이크로리터)에 용해시켰다. 용액을 증발 건조시키고, 이로써 생성된 고형물을 도 46에 도시된 바와 같이, PXRD (Rigaku)을 사용하여 성상 확인하였다. 이로써 수득된 고형물은 아세톤 용매화물과 모다피닐의 또 다른 생성물의 혼합물이었다. 이러한 형태는 6.11, 9.53, 15.77, 18.03, 20.01, 및 21.61 °2-세타 (배경 제거됨)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 46 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. 6.75, 10.31, 14.77, 및 23.27을 포함한 기타 피크가 모다피닐 다형체에 상응할 수 있다.
실시예 26
라세미 모다피닐 (1 mg, 0.0037 mmol)과 푸마르산 (0.42 mg, 0.0037 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (400 마이크로리터)에 용해시켰다. 용액을 증발 건조시키고, 이로써 생성된 고형물을 도 47에 도시된 바와 같이, PXRD (Rigaku)을 사용하여 성상 확인하였다. 이로써 수득된 고형물은 모다피닐의 용매화물일 수 있다. 이러한 형태는 5.87, 8.95, 12.49, 13.99, 18.19, 19.99, 21.57, 및 25.01 °2-세타 (배경 제거됨)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 47 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 27
라세미 모다피닐의 신규한 형태
20 mL의 15:5 아세톤/메탄올 혼합물 중에 50 mg의 모다피닐을 함유하는 스톡 용액으로부터 라세미 모다피닐을 분배하였다. 이어서, 용액을 질소 유동 하에 증발 건조시켰다. 아세톤 용액으로부터 벤조산을 분배하고, 혼합물을 다시 증발 건조시켰다. 이어서, 200 마이크로리터의 이소프로필 알코올 또는 메탄올을 가하고, 바이알에 뚜껑을 덮었다. 실온에서 1일 동안 정치시켜 둔 후, 뚜껑을 제거하고 용매를 증발시켰다. 도 48에 도시된 바와 같이, PXRD (Rigaku)를 상기 샘플 상에서 수행하였다. 다형체 또는 공-결정일 수 있는, 라세미 모다피닐의 신규한 형태가 형태 VII로서 지정되었다. 형태 VII는 5.47, 9.99, 15.73, 17.85, 18.77, 20.05, 21.23, 22.05, 23.15, 및 25.13 °2-세타 (수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 48 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 28
개에서 라세미 모다피닐:말론산 공-결정의 약동학적 연구
라세미 모다피닐:말론산 공-결정 (실시예 1로부터 수득함)을 약동학적 연구에서 개에게 투여하였다. 평균 입자 크기가 약 16 마이크로미터인 모다피닐:말론산 공-결정 입자를 본 연구에서 투여하였다. 기준물로서, 평균 입자 크기가 약 2 마이크로미터인 미분화 모다피닐을 본 연구에서 또한 투여하였다. 모다피닐:말론산 공-결정의 AUC는 순수한 모다피닐 보다 40 내지 60% 더 높은 것으로 측정되었다. 이러한 보다 높은 생체내 이용 효율은 본 발명의 양태로 인해 중요한 약동학적 파라미터가 조정되었다는 것을 예시해준다. 동물 연구시 측정된 중요한 약동학적 파라미터에 관한 편집이 다음 표 V에 제시되었다:
개에서 모다피닐:말론산 공-결정과 순수한 모다피닐의 약동학적 파라미터
파라미터 순수한 모다피닐 모다피닐:말론산 공-결정
평균 입자 크기 2 마이크로미터 16 마이크로미터
Cmax (ng/ml) 11.0±5.9 10.3±3.4
Tmax (hr) 1.3±0.6 1.7±0.6
AUC (상대) 1.0 1.4 - 1.6
반감기 (hr) 2.1±0.7 5.1±2.4
실시예 29
라세미 모다피닐:말론산 공-결정 고형-상태 안정성
라세미 모다피닐:말론산 공-결정의 안정성을 4주간에 걸쳐 각종 온도 및 상대 습도 하에 측정하였다. 20 또는 40℃ 하에서는 분해가 전혀 발견되지 않았다. 60℃ 하에서는, 단일 지수 모델을 기준으로 하여 1일 약 0.14% 분해율이 측정되었다. 80℃ 하에서는, 1일 약 8% 분해율이 측정되었다.
모다피닐:말론산 공-결정의 안정성을 또한, 26주간에 걸쳐 각종 온도 및 상대 습도 하에 측정하였다. 도 49 및 50은 25℃, 60% RH; 40℃, 75% RH; 40℃, 주위 RH; 60℃, 주위 RH; 80℃, 주위 RH; 및 -20℃를 포함한 각종 조건 하에서 저장한 샘플에 대한 HPLC 대 시간 (주)를 통하여 측정한 바와 같은 불순물 면적 %를 도시하고 있다. 이들 데이터는 해당 화합물을 40℃ 이하에서 최소한 26주 동안 저장하는 경우에 안정적이었다는 사실을 제시하고 있다. 도 51은 몇 가지 온도와 RH 수준에 대한 모다피닐:말론산 공-결정의 초기 샘플과 26주생 샘플의 PXRD 패턴을 비교한 것이다.
실시예 30
라세미 모다피닐:말론산 공-결정의 제형화
락토스를 사용하여, 라세미 모다피닐:말론산 공-결정의 제형화를 완료하였다. 2가지 혼합물, 즉 모다피닐과 락토스의 혼합물과, 모다피닐:말론산 공-결정과 락토스의 제2 혼합물을 약절구에서 함께 연마하였다. 상기 혼합물은 모다피닐 대 락토스의 1:1 중량비를 표적으로 하였다. 모다피닐과 락토스의 혼합물에서는, 901.2 mg의 모다피닐과 901.6 mg의 락토스를 함께 연마하였다. 모다피닐:말론산 공-결정과 락토스의 혼합물에서는, 1221.6 mg의 공-결정과 871.4 mg의 락토스를 함께 연마하였다. 이로써 생성된 분말을 PXRD 및 DSC에 의해 분석하였다. 상기 혼합물의 PXRD 패턴과 DSC 온도 기록도는 양 개개 성분들을 비교한 결과 변화가 거의 없다는 것을 나타내었다. 공-결정 혼합물의 DSC는 단지 75.9 J/g의 융합 열을 수반하면서 113.6℃ 하에서 공-결정 용융 피크를 나타내었다. 이러한 융합 열은 공-결정 단독에 대해 밝혀진 것 (127.5 J/g)의 59.5%이다. 이 결과는 혼합물 중에서의 공-결정의 58.4 중량% 비와 일치하였다. 모다피닐과 락토스 혼합물의 DSC는 융점이 165.7℃였다. 이는 모다피닐에 대해 측정된 융점 (168.7℃) 보다 약간 낮은 것이다. 상기 혼합물의 융합 열 (59.3 J/g)은 모다피닐 단독의 융합 열 (126.6 J/g)의 46.9%인데, 이는 50%로 추정되는 수치와 일치하였다.
모다피닐:말론산 공-결정과 순수한 모다피닐 둘 다의 시험관내 용해성을 캡슐에서 시험하였다. 젤라틴과 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC) 캡슐 둘 다를 본 용해성 연구에 사용하였다. 락토스를 사용하고 사용하지 않으면서 상기 캡슐을 제형화하였다. 모든 제제를 캡슐에 옮기기에 앞서 이들을 약절구에서 연마시켰다. 캡슐의 용해성을 0.01 M HCl에서 시험하였다 (도 52 참고).
O.O1 N HCl에서, 시빙되고 연마된 물질을 젤라틴 캡슐에 사용하였다:
모다피닐과 모다피닐:말론산 공-결정을 38 마이크로미터 시브 내로 통과시켰다. 젤라틴 캡슐 (크기 0, B&B Pharmaceuticals, Lot # 15-01202)에 200.0 mg의 시빙된 모다피닐, 280.4 mg의 시빙된 모다피닐:말론산 공-결정, 200.2 mg의 연마된 모다피닐 또는 280.3 mg의 연마된 모다피닐:말론산 공-결정을 충전시켰다. 37℃로 설정된 VK750D 가열기/순환기가 장착된 반켈 (Vankel) VK 7000 벤츠사버 (Benchsaver) 용해성 시험용 장치에서 용해성 연구를 수행하였다. 0분에서는, 900 mL 0.01 M HCl을 함유하는 용기 내에 상기 캡슐을 내려놓고 패들에 의해 교반시켰다.
다음 시점에서 캐리 (Cary) 50 분광광도계 (260 nm 하에 설정된 파장)를 사용하여, 흡광도를 판독하였다: 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 및 60분. 이러한 흡광도를 표준물과 비교하고, 상기 용액의 모다피닐 농도를 산정하였다.
O. O1 N HCl 에서, 락토스를 사용하거나 사용하지 않으면서, 연마된 물질을 젤라틴 또는 HPMC 캡슐에 사용하였다:
모다피닐과 모다피닐:말론산 공-결정을 대략 5분 동안 등량의 락토스 (Spectrum, Lot QV0460)와 혼합하였다. 젤라틴 캡슐 (크기 0, B&B Pharmaceuticals, Lot # 15-01202)에 400.2 mg의 모다피닐과 락토스 (대략 200 mg 모다피닐), 또는 561.0 mg의 모다피닐:말론산 공-결정과 락토스 (대략 200 mg 모다피닐)을 충전시켰다. HPMC 캡슐 (크기 0, Shionogi, Lot # A312A6)에 399.9 mg의 모다피닐과 락토스, 560.9 mg의 모다피닐:말론산 공-결정과 락토스, 199.9 mg의 모다피닐, 또는 280.5 mg의 모다피닐:말론산 공-결정을 충전시켰다. 용해성 연구를 앞서 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 31
시험관내 용해성
도 53은 모의 위액 (SGF) 및 모의 장액 (SIF)에서 미분화 라세미 모다피닐:말론산 공-결정과 미분화 모다피닐의 시험관내 용해성 데이터를 도시한 것이다. 양 샘플을 락토스와 함께 블렌딩하고, HPMC 캡슐 내로 충전시켰다. 상기 공-결정은 자유 형태의 모다피닐 보다 SGF와 SIF 둘 다에서 보다 신속하게 모다피닐을 용액 내로 방출시켰다. 도 54는 락토스와 블렌딩된 모다피닐:말론산 공-결정을 충전시킨 HPMC 캡슐의 용해성과 PROVIGIL 정제의 용해성을 비교한 것이다. 도 55는 모다피닐:말론산 공-결정의 동적 증기 흡착 (DVS) 등온 플롯을 도시한 것이다. 이러한 플롯은 26℃ 하의 적어도 40% 까지의 RH에서는 인지할 만한 수준의 물 흡착이 없었다는 것을 제시해준다.
실시예 32
생체내 연구
락토스로 제형화시킨 라세미 모다피닐:말론산과 PROVIGIL 정제 (200 mg) 둘 다를 사용하여, 개에게서 약동학적 연구를 완료하였다. 7개 캡슐에 모다피닐:말론산 공-결정과 락토스를 476.24±2 mg (각각 200 mg의 모다피닐을 함유함)이 되도록 충전시켰다. 도 56은 공-결정 제형이 증가된 Cmax와 증가된 생체내 이용 효율을 나타내었다는 것을 제시하고 있다. 몇 가지 중요한 약동학적 파라미터가 표 VI에 기재되었다. 표 VI에서, "Cmax"는 최대 혈액 혈장 농도이고, "AUC (inf)"는 곡선 아래 외삽된 면적이며, "t1/2"는 투여 시점으로부터 혈액 혈장 수준을 Cmax 수준의 절반이 되도록 감소시키는데 소요되는 시간이고, "Tmax"는 투여 시점으로부터 최대 혈액 혈장 농도에 도달하는 시간이고, "CL"은 모다피닐의 청소율이며 "F%"는 생체내 이용 효율 (%)이다.
생체내 연구로부터의 모다피닐:말론산 공-결정과 PROVIGIL의 PK 파라미터
PROVIGIL (200 mg)
C max AUC (inf) t 1/2 T max CL F%
평균 7838.33 41193.33 1.76 2.00 524.17 66.48
SD 2734.35 8104.32 0.88 0.63 146.98 13.08
% CV 34.9 19.7 49.7 31.6 28.0 19.7
모다피닐:말론산 (200 mg 모다피닐)
C max AUC (inf) t 1/2 T max CL F%
평균 11246.67 50545.00 1.63 2.00 368.33 81.57
SD 1662.13 10635.46 0.64 0.89 165.60 17.16
% CV 14.8 21.0 39.5 44.7 45.0 21.0
실시예 33
R-(-)-모다피닐:겐티신산 공-결정
R-(-)-모다피닐 (50 mg, 0.183 mmol, 98% 초과 R-이성체)과 겐티신산 (28.2 mg, 0.183 mmol)을 스텐레스 스틸 바이알에 놓아두었다. 10 마이크로리터의 아세톤을 상기 바이알에 가하였다. 이어서, 이 바이알을 연마기 (wig-l-bug, Bratt Technologies, 115V/60Hz) 내에 놓아두고, 고형 혼합물을 5분 동안 분쇄시켰다. 이어서, 이로써 생성된 분말을 수집하고, 도 57에 도시된 바와 같이 PXRD (Rigaku)를 사용하여 성상 확인하였다. R-(-)-모다피닐:겐티신산 공-결정은 7.07, 9.07, 12.31, 13.03, 14.09, 18.93, 19.83, 및 21.27 °2-세타 (수집된 바와 같음)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 57에서의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. 7.51, 16.03, 17.63, 18.39, 23.57, 26.93, 및 28.85 °2-세타에서의 기타 PXRD 피크는 과량의 공-결정 형성제에 상응한다.
실시예 34
라세미 모다피닐의 채널 용매화물
모다피닐의 채널 용매화물이 예상치 못하게도 발견되었다. 채널 용매화물은 60℃ 열판 상에서 용해된, 아세톤 (3.15 mL) 중의 라세미 모다피닐 (97.9 mg, 0.358 mmol)과 1-히드록시-2-나프토산 (68.8 mg, 0.366 mmol)의 용액으로부터 만들어졌다. 이어서, 이 용액을 총 용적이 1.6 ml가 되도록 가열하면서 질소 유동 하에 증발시켰다. 일단 냉각되면, 이 용액에 라세미 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정을 연마시키면서 시딩하였다. 단결정을 수득하고, 단일 x-선 분석을 이용하여 성상 확인하였다. 단결정 x-선 파라미터: P2(1)/n, a = 12.737(3) 옹스트롬, b = 5.5945(11) 옹스트롬, c = 22.392(5) 옹스트롬, 알파 = 90°, 베타 = 104.140(4)°, 감마 = 90°, V = 1547.3(5) 입방 옹스트롬, Z = 2. 도 58 및 59는 모다피닐의 아세톤 채널 용매화물의 패킹 다이아그램을 도시한 것이다. 이러한 패킹 다이아그램은 채널 구조 내에 가변 위치를 나타낸 아세톤을 도시하였다. 아세톤 대신 에틸 아세테이트를 사용하여 상기 방법에 따라서 에틸 아세테이트 채널 용매화물을 또한 제조하였다.
실시예 35
라세미 모다피닐의 o-크실렌 반-용매화물
o-크실렌 (4.5 ml) 중에서 라세미 모다피닐 (49.6 mg, 0.181 mmol)과 1-히드록시-2-나프토산 (68.3 mg, 0.363 mmol)의 1:2 용액을 제조함으로써, o-크실렌 반-용매화물을 형성시켰다. 이 혼합물을 모든 고형물이 용해될 때까지 와동시키면서 열판 상에서 가열하였다. 이어서, 용액을 밀봉된 바이알 내에서 결정화되도록 방치시켰다. 이로써 생성된 분말을 원심분리용 필터 상에서 수집하고, 도 60에 도시된 바와 같이 PXRD (Bruker)에 의해 분석하였다. 라만 분광법 (도 61), TGA (도 62), 및 DSC (도 63)를 또한 사용하여 상기 반-용매화물을 분석 및 성상 확인하였다. o-크실렌 용매화물은 5.31, 6.53, 6.96, 10.68, 14.20, 17.64, 19.93, 25.69, 및 26.79 °2-세타를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 60 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. o-크실렌 용매화물은 또한, 1641, 1407, 1379, 1211, 1024, 및 721 cm-1를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 61 내의 피크들 (중앙 스펙트럼) 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 36
라세미 모다피닐의 벤젠 반-용매화물
벤젠 (1.8 ml) 중에서 라세미 모다피닐 (50.6 mg, 0.181 mmol)과 1-히드록시-2-나프토산 (70.1 mg, 0.373 mmol)의 1:2 용액을 제조함으로써, 벤젠 반-용매화물을 형성시켰다. 이 혼합물을 모든 고형물이 용해될 때까지 와동시키면서 열판 상에서 가열하였다. 이어서, 용액을 밀봉된 바이알 내에서 결정화되도록 방치시켰다. 이로써 생성된 분말을 원심분리용 필터 상에서 수집하고, 도 64에 도시된 바와 같이 PXRD (Bruker)에 의해 분석하였다. 라만 분광법 (도 65), TGA (도 66), 및 DSC (도 67)를 또한 사용하여 상기 반-용매화물을 분석 및 성상 확인하였다. 벤젠 용매화물은 5.82, 6.09, 8.11, 10.28, 12.06, 13.28, 14.73, 17.03, 19.11, 19.93, 21.23, 25.38, 및 26.43 °2-세타를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 64 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. 벤젠 용매화물은 또한, 1637, 1600, 1409, 1380, 1214, 1025, 998, 및 721 cm-1를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 65 내의 피크들 (중앙 스펙트럼) 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 37
라세미 모다피닐의 톨루엔 반-용매화물
톨루엔 (1 ml) 중에서 라세미 모다피닐 (37.3 mg, 0.136 mmol)과 1-히드록시-2-나프토산 (51.3 mg, 0.273 mmol)의 1:2 용액을 제조함으로써, 톨루엔 반-용매화물을 형성시켰다. 이 혼합물을 모든 고형물이 용해될 때까지 와동시키면서 열판 상에서 가열하였다. 이어서, 용액을 밀봉된 바이알 내에서 결정화되도록 방치시켰다. 이로써 생성된 분말을 원심분리용 필터 상에서 수집하고, 도 68에 도시된 바와 같이 PXRD (Bruker)에 의해 분석하였다. 라만 분광법 (도 69), TGA (도 70), 및 DSC (도 71)를 또한 사용하여 상기 반-용매화물을 분석 및 성상 확인하였다. 톨루엔 용매화물은 5.30, 5.96, 10.65, 12.90, 14.51, 17.60, 및 18.15 °2-세타를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 68 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. 톨루엔 용매화물은 또한, 1640, 1581, 1408, 1380, 1209, 1024, 1001, 및 722 cm-1를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 69 내의 피크들 (중앙 스펙트럼) 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 38
모다피닐의 이성체의 약동학
R-(-)-모다피닐의 단일 정맥내 용량의 개 약동학적 연구 (N=6)를 완료하였다. 투여된 제형 중의 R-(-)-모다피닐의 순도는 약 80%였다. 이러한 제형을 크로스오버 디자인 (crossover design)에서 동일한 개에게 정맥내 경로로 또한 투여된, 라세미 모다피닐의 제형과 비교하였다. 그 결과가 표 VII에 보고되었다. 표 VII에서, "Cmax"는 최대 혈액 혈장 농도이고, "AUC (inf)"는 곡선 아래 외삽된 면적이며, "t1/2"는 투여 시점으로부터 혈액 혈장 수준을 Cmax 수준의 절반이 되도록 감소시키는데 소요되는 시간이고, "Vd"는 분포 용량이고, "CL"은 모다피닐의 청소율이다.
생체내 연구로부터의 라세미 모다피닐과 R-(-)-모다피닐의 PK 파라미터
라세미 모다피닐 (5 mg/kg IV)
C max
(ng/ml) 		AUC (inf)
(ng/ml x hr) 		t 1/2
(hr) 		V d
(ml/kg) 		CL
(ml/hr x kg)
평균 8682.83 15117.50 1.05 588.83 341.00
SD 1413.71 2870.24 0.16 96.41 65.63
% CV 16.3 19.0 15.4 16.4 19.2
R-(-)-모다피닐 (5 mg/kg IV)
평균 7806.67 15905.17 1.53 646.67 340.33
SD 827.97 4958.47 1.11 68.10 102.39
% CV 10.6 31.2 72.5 10.5 30.1
이들 결과는 정맥내 투여 후 R-(-)-모다피닐과 라세미 모다피닐의 약동학 간에는 상당한 차이 (유의차)가 없었다는 것을 제시하고 있다.
이들 결과는 경구 경로로 투여된 경우의 이성체의 약동학과 대조적이었다 [그 전문이 본원에 참고로 도입된 미국 특허 제4,927,855호 참고]. 상기 연구에서는, 4마리의 개에게 R-(-)-모다피닐 (40-982), S-(+)-모다피닐 (40-983), 또는 라세미 모다피닐 (40-476)을 30 mg/kg 경구 용량으로 투여하였다. 양 형태 (40-476)의 혈장 농도로부터 AUC를 산정하고, 설폰 대사물을 용량 투여 후 2 내지 9시간째에 측정하였다. 표 VIII는 약동학적 데이터를 나타내었다.
생체내 연구로부터의 라세미 모다피닐, R-(-)-모다피닐 및 S-(+)-모다피닐의 PK 파라미터
투여된 화합물
(30 mg/kg)		 평균 AUC (라세메이트)
(mg/L x hr)		 평균 AUC (설폰)
(mg/L x hr)
40-476 (라세메이트) 46.76±6.95 35.12±6.93
40-982 (R-(-)-모다피닐) 97.22±12.58 8.69±1.22
40-983 (S-(+)-모다피닐) 50.94±8.77 83.12±21.66
이들 결과는 모다피닐의 양 이성체의 대사 간에서 현격한 차이가 있어, 불활성 설폰 대사물 형성에 있어 차이를 유발시킴으로써, 결과적으로 R-(-)-모다피닐로서 투여된 경우에는 API에 대한 노출이 더 많아졌다는 것을 제시하고 있다. 정맥내 경로와 경구 경로 간에 관찰된 상이한 프로파일은, 설폰 대사물의 형성이 장 및 간 수준으로 둘 다 존재하는 시토크롬 CYP3A4에 의해 주로 촉매된다는 사실과, S-(+)-모다피닐에 대한 CYP3A4의 친화도가 R-(-)-모다피닐에 대한 친화도 보다 더 높다는 사실 (입체선택적 대사 작용)로써 설명될 수 있었다.
실시예 39
R-(-)-모다피닐 에탄올 용매화물
에탄올 (3 ml) 중에서 R-(-)-모다피닐 (100 mg, 0.366 mmol, 85.4% R-이성체)와 라세미 모다피닐 (40 mg, 0.146 mmol)을 함유하는 용액을 제조하였다. 이 혼합물을 환류 가열하여 전 고형물을 용해시킨 다음, 실온 (25℃)으로 냉각시켰다. 실온 하에 15분 동안 유지시켜 둔 후, 용액을 5℃ 하에 밤새 놓아두었다. 1일 후에 고형 침전물이 관찰되었으며, 이를 수집하고, 건조시킨 다음, PXRD 및 TGA를 사용하여 성상 확인하였다 (도 72 및 73). 이 고형물은 R-(-)-모다피닐의 에탄올 용매화물인 것으로 결정되었다.
R-(-)-모다피닐 에탄올 용매화물은 6.13, 9.59, 15.69, 17.97, 20.05, 21.55, 22.35, 25.77, 및 29.07 °2-세타 (Rigaku PXRD, 수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 72 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
도 73에서 성상 확인된 R-(-)-모다피닐 에탄올 용매화물의 TGA는 약 25℃와 약 140℃ 간의 약 5.4% 중량 손실을 나타내었다.
실시예 40
R-(-)-모다피닐 벤질 알코올 용매화물
R-(-)-모다피닐 (100 mg, 0.366 mmol)을 벤질 알코올 (40 마이크로리터)와 함께 5분 동안 분쇄시켰다. 이어서, 이와 같이 분쇄시킨 분말을 PXRD, DSC, 및 TGA (도 74, 75 및 76)에 의해 분석하였다. 이 분말은 R-(-)-모다피닐의 벤질 알코올 용매화물인 것으로 결정되었다.
R-(-)-모다피닐 벤질 알코올 용매화물은 5.77, 7.76, 10.48, 15.78, 17.80, 18.57, 21.53, 22.97, 및 27.73 °2-세타 (Bruker PXRD, 수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 74 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
도 75에서 성상 확인된 R-(-)-모다피닐 벤질 알코올 용매화물의 DSC는 약 83℃ 하에서의 흡열 전이를 나타내었다.
도 76에서 성상 확인된 R-(-)-모다피닐 벤질 알코올 용매화물의 TGA는 약 25℃와 약 125℃ 간의 약 28.5% 중량 손실을 나타내었다.
실시예 41
R-(-)-모다피닐 이소프로판올 용매화물
R-(-)-모다피닐을 이소프로판올 중에서 밤새 슬러리화하였다. 액상물을 원심분리용 필터에서 여과시킨 다음, 5℃ 하에서 유동성 질소 기체 하에 건조시켰다. 이로써 생성된 고형물을 PXRD에 의해 분석하였다.
R-(-)-모다피닐 이소프로판올 용매화물은 5.76, 7.77, 10.49, 15.79, 18.58, 21.53, 25.76, 및 27.74 °2-세타 (Bruker PXRD, 수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 77 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 42
R-(-)-모다피닐 아세토니트릴 용매화물
100 mg의 R-(-)-모다피닐을 아세토니트릴 중에서 2일 동안 슬러리화하였다. 고형물을 현탁액으로부터 여과시키고 PXRD에 의해 분석하였다.
R-(-)-모다피닐 아세토니트릴 용매화물은 5.29, 6.17, 8.16, 10.19, 11.19, 및 21.86 °2-세타 (Bruker PXRD, 수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 78 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 43
R-(-)-모다피닐:글루타르산 공-결정
R-(-)-모다피닐 (20 내지 30 mg, 98% 초과 R-이성체)와 글루타르산 (15-20 mg)을 1 방울의 벤질 알코올의 존재 하에 함께 연마시켰다.
이로써 생성된 고형물을 PXRD에 의해 성상 확인하였고 (도 79 참고), 이는 공-결정을 포함할 수 있다. R-(-)-모다피닐:글루타르산 공-결정은 4.30, 8.67, 9.78, 17.99, 18.92, 19.74, 20.50, 21.36, 22.25, 23.87, 27.16, 29.24, 및 32.46 °2-세타 (Bruker PXRD, 수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 79 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
아세톤 및 물과 함께 습식 연마를 또한 사용하였다 (이 둘 다로부터 공-결정이 형성되었다).
실시예 44
R-(-)-모다피닐:시트르산 공-결정
R-(-)-모다피닐 (20 내지 30 mg, 98% 초과 R-이성체)과 시트르산 (15-20 mg)을 1 방울의 벤질 알코올의 존재 하에 함께 연마시켰다.
이로써 생성된 고형물을 PXRD에 의해 성상 확인하였고 (도 80 참고), 이는 공-결정을 포함할 수 있다. R-(-)-모다피닐:시트르산 공-결정은 5.23, 7.06, 9.10, 12.43, 13.18, 14.37, 17.34, 17.95, 20.85, 21.39, 22.03, 22.96, 23.54, 및 24.93 °2-세타 (Bruker PXRD, 수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 80 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
아세톤과 함께 습식 연마를 또한 사용하였다 (이로써 공-결정이 형성되었다).
실시예 45
R-(-)-모다피닐:L-타르타르산 공-결정
R-(-)-모다피닐 (20 내지 30 mg, 98% 초과 R-이성체)과 L-타르타르산 (15-20 mg)을 1 방울의 벤질 알코올의 존재 하에 함께 연마시켰다.
이로써 생성된 고형물을 PXRD에 의해 성상 확인하였고 (도 81 참고), 이는 공-결정을 포함할 수 있다. R-(-)-모다피닐:L-타르타르산 공-결정은 4.56, 10.33, 14.45, 17.29, 19.91, 21.13, 23.10, 24.10, 및 26.76 °2-세타 (Bruker PXRD, 수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 81 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
아세톤 및 물과 함께 습식 연마를 또한 사용하였다 (이 둘 다로부터 공-결정이 형성되었다).
실시예 46
R-(-)-모다피닐:옥살산 공-결정
R-(-)-모다피닐 (20 내지 30 mg, 98% 초과 R-이성체)과 옥살산 (15-20 mg)을 1 방울의 벤질 알코올의 존재 하에 함께 연마시켰다.
이로써 생성된 고형물을 PXRD에 의해 성상 확인하였고 (도 82A 및 82B 참고), 이는 하나 이상의 공-결정을 포함할 수 있다. R-(-)-모다피닐:옥살산 (형태 I) 공-결정은 5.99, 14.73, 16.59, 17.38, 18.64, 25.66, 및 28.85 °2-세타 (Bruker PXRD, 수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 82A 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다. R-(-)-모다피닐:옥살산 (형태 II) 공-결정은 5.66, 14.76, 17.20, 17.63, 19.60, 24.90, 및 28.84 °2-세타 (Bruker PXRD, 수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 82B 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
아세톤 및 물과 함께 습식 연마를 또한 사용하였다 (이 둘 다로부터 공-결정이 형성되었다).
실시예 47
R-(-)-모다피닐:팔미트산 공-결정
R-(-)-모다피닐 (20 내지 30 mg, 98% 초과 R-이성체)과 팔미트산 (15-20 mg)을 1 방울의 벤질 알코올의 존재 하에 함께 연마시켰다.
이로써 생성된 고형물을 PXRD에 의해 성상 확인하였고 (도 83 참고), 이는 공-결정을 포함할 수 있다. R-(-)-모다피닐:팔미트산 공-결정은 3.80, 6.55, 7.66, 10.24, 11.49, 19.48, 21.09, 21.74, 22.20, 22.97, 및 23.99 °2-세타 (Bruker PXRD, 수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 83 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 48
R-(-)-모다피닐:L-프롤린 공-결정
R-(-)-모다피닐 (20 내지 30 mg, 98% 초과 R-이성체)과 L-프롤린 (15-20 mg)을 1 방울의 벤질 알코올의 존재 하에 함께 연마시켰다.
이로써 생성된 고형물을 PXRD에 의해 성상 확인하였고 (도 84 참고), 이는 공-결정을 포함할 수 있다. R-(-)-모다피닐:L-프롤린 공-결정은 6.52, 8.53, 10.25, 14.69, 19.06, 19.71, 20.75, 22.29, 22.75, 25.08, 및 26.27 °2-세타 (Bruker PXRD, 수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 84 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
아세톤 및 메탄올과 함께 습식 연마를 또한 사용하였다 (이 둘 다로부터 공-결정이 형성되었다).
실시예 49
R-(-)-모다피닐:살리실산 공-결정
R-(-)-모다피닐 (20 내지 30 mg, 98% 초과 R-이성체)과 살리실산 (15-20 mg)을 1 방울의 벤질 알코올의 존재 하에 함께 연마시켰다.
이로써 생성된 고형물을 PXRD에 의해 성상 확인하였고 (도 85 참고), 이는 공-결정을 포함할 수 있다. R-(-)-모다피닐:살리실산 공-결정은 8.92, 10.85, 12.18, 14.04, 17.07, 17.59, 18.81, 21.24, 23.32, 25.22, 및 28.59 °2-세타 (Bruker PXRD, 수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 85 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 50
R-(-)-모다피닐:라우르산 공-결정
R-(-)-모다피닐 (20 내지 30 mg, 98% 초과 R-이성체)과 라우르산 (15-20 mg)을 1 방울의 벤질 알코올의 존재 하에 함께 연마시켰다.
이로써 생성된 고형물을 PXRD에 의해 성상 확인하였고 (도 86 참고), 이는 공-결정을 포함할 수 있다. R-(-)-모다피닐:라우르산 공-결정은 3.12, 6.55, 10.24, 13.97, 16.40, 17.62, 19.02, 20.05, 21.38, 22.24, 23.81, 및 25.96 °2-세타 (Bruker PXRD, 수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 86 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
아세톤 및 메탄올과 함께 습식 연마를 또한 사용하였다 (이 둘 다로부터 공-결정이 형성되었다).
실시예 51
R-(-)-모다피닐:L-말산 공-결정
R-(-)-모다피닐 (20 내지 30 mg, 98% 초과 R-이성체)과 L-말산 (15-20 mg)을 1 방울의 아세톤의 존재 하에 함께 연마시켰다.
이로써 생성된 고형물을 PXRD에 의해 성상 확인하였고 (도 87 참고), 이는 공-결정을 포함할 수 있다. R-(-)-모다피닐:L-말산 공-결정은 4.62, 9.32, 10.32, 15.83, 16.71, 17.38, 19.30, 19.93, 21.48, 23.07, 24.26, 및 27.25 °2-세타 (Bruker PXRD, 수집된 바와 같은 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 도 87 내의 피크들 중의 어느 하나, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이상으로써 특징지워질 수 있다.
실시예 52
벤즈히드롤로부터 벤즈히드릴티오아세트산의 제조
실온 (약 22℃) 하에서 트리플루오로아세트산 (300 ml) 중의 벤즈히드롤 (100 g, 0.542 mol) 용액에, 티오글리콜산 (50 g, 0.542 mol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 진행 과정을 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링하였다. 이 반응을 1시간 이내에 완료시키는데, 이때 물 (1000 ml)을 반응 혼합물 내로 서서히 가하여 생성물을 침전시켰다. 이로써 생성된 침전물을 여과시키고, 물로 세척한 다음, 고 진공 하에 밤새 건조시켜 벤즈히드릴티오아세트산 (139.3 g, 99.3%)을 담황색 고형물로서 수득하였다 [참고: Prisinzano, T. et al, Tetrahedron Asymm., 2004, 15, 1053-1058].
실시예 53
브로모디페닐메탄으로부터 벤즈히드릴티오아세트산의 제조 (원 포트 과정)
수 (200 ml) 중의 티오우레아 (30.4 g, 0.399 mol) 용액에 브로모디페닐메탄 (98.8 g, 0.399 mol)을 42℃ 하에 가하였다. 혼합물을 10분 동안 점차적으로 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고 5 N NaOH (200 mL)을 연속해서 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30분 동안 환류 가열 (101 내지 102℃)한 다음, 연속해서 60℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 수 (150 ml) 중의 클로로아세트산 (53.4 g, 0.565 mol)과 NaOH (22.2 g)의 용액을 45분에 걸쳐 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 30분 더 교반시켰다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, t-부틸메틸에테르 (200 ml)로 세척하여 모든 비-카르복실산 불순물을 제거하였다. 진한 HCl (50 ml)을 사용하여 수성 층을 산성화시켰다 (pH 2.0). 이로써 생성된 침전물을 여과시키고, 물로 세척한 다음 (2 x 200 mL) 헵탄으로 세척하며 (200 mL), 공기 건조시켜 벤즈히드릴티오아세트산 (116.8 g, 100%)을 무색 고형물로서 수득하였다 [참고: 미국 특허 제4,066,686호].
실시예 54
디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 벤즈히드롤로부터 벤즈히드릴티오아세트산을 제조함
디클로로메탄 (300 ml) 중의 벤즈히드릴 (90 g, 0.488 mol)과 트리플루오로아세트산 (90 ml)의 용액에 디클로로메탄 (60 ml) 중의 티오글리콜산 (40 g, 0.488 mol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응을 1시간 내에 완료시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 (crude) 고형물을 수득하고, 이를 고 진공 하에 밤새 건조시켰다. 고형물을 2 N NaOH (1.0 L)로 처리하고, t-부틸메틸에테르 (200 ml)로 세척하여 비-카르복실산 불순물을 제거하였다. 이어서, 진한 HCl을 사용하여 수용액을 산성화시키고, 이로써 생성된 침전물을 수집하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 벤즈히드릴티오아세트산 (128.5 g)을 무색 고형물로서 수득하였다.
실시예 55
벤즈히드릴티오아세트산으로부터 벤즈히드릴설피닐아세트산을 제조함
메탄올 (250 ml) 중의 벤즈히드릴티오아세트산 (63.7 g, 0.246 mol)의 현탁액에 이소프로필 알코올 (65 ml) 중의 진한 H2S04 (1.6 mL) 용액을 실온 (약 22℃) 하에 가하였다. 이 현탁액에 수중 30% H202 (65 ml)를 25분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 2시간 내에 완료하였다. 이 용액을 수 (700 ml) 중의 NaHS03 (125 mg) 용액으로 희석시켰다. 이로써 생성된 침전물을 여과시키고, 물로 세척한 다음 메탄올:물 (1:1)로 세척하고, 건조시켜 벤즈히드릴설피닐아세트산 (47.6g)을 수득하였다. 1H-NMR은 목적 생성물이 대략 10% 출발 물질 및 몇몇 불순물과 함께 수득되었다는 것을 지시해주었다. 이 화합물을 에탄올 (100 ml)로 연마하고, 여과시킨 다음 건조시켜 순수한 벤즈히드릴설피닐아세트산 (33.4 g, 49.4%)을 무색 고형물로서 수득하였다 [참고: Prisinzano, T. et al, Tetrahedron Asymm., 2004, 15, 1053-1058].
실시예 56
벤즈히드릴티오아세트산의 산화 반응
기계적 교반기, 2 L 적가용 깔대기, 질소 유입구 및 내부 온도 프로브가 장착된 50 L용의 3-목 환저 플라스크에, 이소프로필 알코올 (6.5 L) 중의 벤즈히드릴티오아세트산 (3.5 kg, 13.54 mol), 메탄올 (14 L) 및 H2SO4 (72 g) 용액을 충전시켰다. 이 혼합물에 수 중의 30% H2O2 용액 (3.75 L)을 30℃ 아래 온도로 유지시키면서 80분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 추가로 교반시키면, 결정성 고형물이 형성되었다. TLC 및 HPLC를 사용하여 상기 반응을 모니터링하였다. 이로써 생성된 고형물을 여과시키고, 물 (4.0 L)로 세척하여 벤즈히드릴설피닐아세트산 (2.5 kg)을 무색 고형물로서 수득하였다. 과산화물을 NaHSO3 용액으로 켄칭하였다.
실시예 57
S-(-)-α- 메틸벤질아민을 사용하여 벤즈히드릴설피닐아세트산을 분리함
80℃ 하에 수 (300 ml) 중의 (±)-벤즈히드릴설피닐아세트산 (62.4 g, 0.227 mol) 용액에 S-(-)-α-메틸벤질 아민 (30 ml, 0.236 mol)을 가하고, 10분 동안 환류 (101 내지 102℃) 하에 교반시켰다. 이 용액을 점차적으로 40℃로 냉각시키고, 이로써 생성된 침전물을 여과시키며, 물로 세척한 다음 건조시켜 무색 고형물 (71.4 g)을 수득하였다. 염을 물 (500 ml)에서 재결정화시켜 또 다른 무색 고형물 (53.5 g)을 수득하였다. 이어서, 상기 염을 물 (200 ml)에 현탁시키고, 진한 HCl (50 mL)로 산성화시킨 다음, 10분 동안 교반시켰다. 이로써 생성된 현탁액을 여과시키고, 물로 세척하여 R-(-)-벤즈히드릴설피닐아세트산 (21.5 g)을 무색 고형물로서 수득하였다. HPLC에 의해 측정된 바와 같은 키랄 순도는 > 99.9% ee였다 [참고: 미국 특허 제4,927,855호].
실시예 58
N,N-카보닐 디이미다졸을 사용하여 R-(-)-벤즈히드릴설피닐아세트산을 아미드화시켜 R-(-)-모다피닐을 수득함
기계적 교반기, 질소 유입구 및 내부 온도 프로브가 장착된 50 L용의 3-목 환저 플라스크에 R-(-)-벤즈히드릴설피닐아세트산 (1.32 kg, 4.81 mol) 및 테트라히드로푸란 (7.0 L)을 충전시켰다. 이 슬러리에 테트라히드로푸란 (7 L) 중의 N,N-카보닐 디이미다졸 (1.215 kg, 7.49 mol)을 가하여 청정한 용액을 수득하였다. 이어서, 이 용액을 30분 동안 교반시킨 다음, NH3 기체 (191 g, 2.5 당량)를 3.5시간 동안 상기 반응 혼합물 내로 버블링시켰다. 이 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 고형물을 수득하고, 이를 t-부틸메틸에테르 중의 20% 메탄올 용액 (7.0 L)으로 밤새 연마시켰다. 이어서, 고형 물질을 수집하고, 이러한 고형물을 에탄올과 t-부틸메틸에테르의 1:1 혼합물 (3 L)에서 환류시킴으로써 추가로 정제하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고형 물질을 여과시킨 다음 건조시켜 R-(-)-모다피닐 (501 g, 99.6% 화학적 순도 및 100% ee)을 무색 고형물로서 수득하였다.
실시예 59
N,N-카보닐 디이미다졸 (CDI)을 사용하여 활성화를 통하여 라세미 모다피닐을 제조함
테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 (±)-벤즈히드릴설피닐아세트산 (10.0 g, 0.036 mol)의 현탁액에 N,N-카보닐 디이미다졸 (7.1 g, 0.043 mol)을 가하면, 청정한 용액이 생성되었다. 이 용액을 10분 동안 교반시켰는데, CO2 방출시 침전물이 형성되었다. 이어서, 반응 온도를 16℃에서 33℃로 상승시키면서 NH3 기체를 반응 혼합물 내로 10분 동안 버블링시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다 (3 x 50 mL). 유기 층을 합하고, 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, Na2SO4 상으로 건조시켰다. 이어서, 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조 모다피닐 (11.5 g)을 수득하였다. 60% 수성 메탄올로부터 재결정화하여 순수한 모다피닐 (6.0 g)을 무색 고형물로서 수득하였다.
실시예 60
벤즈히드롤로부터 (±)-모다피닐을 합성함
디클로로메탄 (120 ml) 중의 벤즈히드롤 (30 g, 0.162 mol)과 트리플루오로아세트산 (15 ml)의 용액에, 디클로로메탄 (30 ml) 중의 메틸 티오글리콜레이트 (0.178 mol) 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온 하에서 교반시키고, 포화 NaHCO3 용액을 서서히 가하였다. 유기 층을 분리시키고, 진공 하에 농축시켜 조 벤즈히드릴티오아세테이트 (38.2 g, 89%)를 수득하였다.
온도를 20℃ 아래로 유지시키면서 메탄올 (200 ml) 중의 NH4Cl (0.29 mol, 2.0 당량)과 NH40H (300 ml)의 용액에, 메탄올 (50 ml) 중의 벤즈히드릴티오아세테이트 (38.2 g, 0.145 mol) 용액을 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시키고, 물 (100 ml)로 희석시키면, 침전물이 형성되었다. 이러한 침전물을 수집하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 벤즈히드릴티오아세트아미드 (31 g)를 무색 고형물로서 수득하였다.
R-(-)-모다피닐을 제조하는데 있어서 벤즈히드릴티오아세트산의 산화 반응에 사용된 바와 동일한 방법에 따라서 H202을 사용하여 벤즈히드릴티오아세트아미드를 산화 반응시켜 라세미 모다피닐을 수득하였다.
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Claims (85)

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  8. 말론산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 겐티신산, 옥살산, 1-히드록시-2-나프토산, 오로트산, 글루타르산, L-타르타르산, 팔미트산, L-프롤린, 살리실산, 라우르산, L-말산 및 말레산으로 이루어진 군 중에서 선택된 공-결정 형성제와 모다피닐로 이루어지는 공-결정.
  9. 제8항에 있어서,
    (a) 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.08, 9.28 및 16.81도에서의 피크를 포함하거나;
    (ii) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 16.81, 18.27 및 19.45도에서의 피크를 포함하거나;
    (iii) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.28, 19.45 및 22.83도에서의 피크를 포함하거나;
    (iv) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.08 및 9.28도에서의 피크를 포함하거나;
    (v) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 16.81 및 19.45도에서의 피크를 포함하거나;
    (vi) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 18.27 및 22.83도에서의 피크를 포함하거나;
    (vii) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.08도에서의 피크를 포함하거나;
    (viii) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.28도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (ix) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 16.81도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 공-결정이 DSC 온도 기록도로써 특징지워지는데, 여기서 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 DSC 온도 기록도가 116±2℃에서의 흡열 전이를 포함하거나; 또는
    (c) 공-결정이 cm-1으로 표현된 피크를 포함하는 라만 스펙트럼으로써 특징지워지는데, 여기서
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 라만 스펙트럼이 1004, 633 및 265에서의 피크를 포함하거나;
    (ii) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 라만 스펙트럼이 1032, 1601 및 767에서의 피크를 포함하거나;
    (iii) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 라만 스펙트럼이 1004 및 633에서의 피크를 포함하거나;
    (iv) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 라만 스펙트럼이 1183 및 767에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (v) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 라만 스펙트럼이 1601 및 718에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
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  11. 제8항에 있어서,
    (a) 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:말레산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.69, 6.15 및 9.61도에서의 피크를 포함하거나;
    (ii) 상기 공-결정이 모다피닐:말레산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 10.23, 19.97 및 21.83도에서의 피크를 포함하거나;
    (iii) 상기 공-결정이 모다피닐:말레산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.69, 10.23 및 21.83도에서의 피크를 포함하거나;
    (iv) 상기 공-결정이 모다피닐:말레산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.69 및 19.97도에서의 피크를 포함하거나;
    (v) 상기 공-결정이 모다피닐:말레산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.15 및 9.61도에서의 피크를 포함하거나;
    (vi) 상기 공-결정이 모다피닐:말레산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.69 및 6.15도에서의 피크를 포함하거나;
    (vii) 상기 공-결정이 모다피닐:말레산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.69도에서의 피크를 포함하거나;
    (viii) 상기 공-결정이 모다피닐:말레산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.61도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (ix) 상기 공-결정이 모다피닐:말레산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 19.97도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (b) 공-결정이 DSC 온도 기록도로써 특징지워지는데, 여기서 상기 공-결정이 모다피닐:말레산 공-결정이고 상기 DSC 온도 기록도가 168±2℃에서의 흡열 전이를 포함하는
    공-결정.
  12. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.10, 14.33 및 20.71도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 16.93, 20.15 및 22.49도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 16.93, 20.71 및 29.72도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.10 및 20.15도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 14.33 및 20.71도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 7.36 및 25.04도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패 턴이 6.10도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 16.93도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 20.71도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  13. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.29, 7.29 및 9.31도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 12.41, 13.29 및 14.61도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.29, 17.97 및 21.37도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.29 및 17.29도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 7.29 및 9.31도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 12.41 및 21.37도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.29도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 7.29도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 12.41도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  14. 제8항에 있어서,
    (a) 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.45, 9.93 및 17.99도에서의 피크를 포함하거나;
    (ii) 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 19.95, 21.95 및 25.07도에서의 피크를 포함하거나;
    (iii) 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.45, 17.99 및 21.35도에서의 피크를 포함하거나;
    (iv) 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.45 및 9.93도에서의 피크를 포함하거나;
    (v) 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.99 및 21.95도에서의 피크를 포함하거나;
    (vi) 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.93 및 19.95도에서의 피크를 포함하거나;
    (vii) 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.45도에서의 피크를 포함하거나;
    (viii) 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.93도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (ix) 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.99도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (b) 공-결정이 DSC 온도 기록도로써 특징지워지는데, 여기서 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 DSC 온도 기록도가 149±2℃에서의 흡열 전이를 포함하는
    공-결정.
  15. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.75, 9.53 및 15.83도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패 턴이 17.61, 20.25 및 22.55도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 10.07, 17.61 및 21.53도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.75 및 15.83도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.53 및 17.61도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 21.53 및 22.55도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.75도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.53도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 15.83도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  16. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:푸마르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.45, 9.95 및 18.03도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:푸마르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 15.93, 18.81 및 21.95도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:푸마르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.95, 19.93 및 23.09도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:푸마르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.45 및 9.95도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:푸마르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.45 및 18.03도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:푸마르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 15.93 및 21.95도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:푸마르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.45도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:푸마르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.95도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:푸마르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 18.03도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  17. 제16항에 있어서, 모다피닐:푸마르산 형태 I인 공-결정.
  18. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:푸마르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.47, 8.57 및 9.99도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:푸마르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 13.89, 14.53 및 20.79도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:푸마르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 16.45, 18.39 및 20.05도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:푸마르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.47 및 20.79도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:푸마르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.99 및 14.53도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:푸마르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 13.89 및 20.05도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:푸마르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.47도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:푸마르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 13.89도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:푸마르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 20.79도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  19. 제18항에 있어서, 모다피닐:푸마르산 형태 II인 공-결정.
  20. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.96, 12.92 및 14.76도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 14.76, 18.26 및 20.10도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.96, 17.40 및 20.94도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.96 및 14.76도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 12.92 및 17.40도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.96 및 18.26도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.96도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 14.76도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 18.26도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  21. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.98, 17.54 및 19.68도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 13.68, 14.80 및 21.12도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.54, 19.68 및 21.86도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.98 및 19.68도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 13.68 및 14.80도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.98 및 17.54도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.98도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 19.68도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.54도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  22. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.72, 7.10 및 14.16도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 11.48, 15.66 및 20.26도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.72, 7.10 및 20.26도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.72 및 7.10도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 14.16 및 20.26도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.72 및 14.16도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.72도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 7.10도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 14.16도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  23. 제8항에 있어서,
    (a) 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.04, 9.26 및 16.73도에서의 피크를 포함하거나;
    (ii) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 18.23, 19.37 및 22.74도에서의 피크를 포함하거나;
    (iii) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.04, 16.73 및 19.37도에서의 피크를 포함하거나;
    (iv) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.04 및 9.26도에서의 피크를 포함하거나;
    (v) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 16.73 및 19.37도에서의 피크를 포함하거나;
    (vi) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.26 및 18.23도에서의 피크를 포함하거나;
    (vii) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.04도에서의 피크를 포함하거나;
    (viii) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.26도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (ix) 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 19.37도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (b) 공-결정이 DSC 온도 기록도로써 특징지워지는데, 여기서 상기 공-결정이 모다피닐:말론산 공-결정이고 상기 DSC 온도 기록도가 115±2℃에서의 흡열 전이를 포함하는
    공-결정.
  24. 제23항에 있어서, 모다피닐이 R-(-)-모다피닐인 공-결정.
  25. 제8항에 있어서,
    (a) 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.36, 9.83 및 17.88도에서의 피크를 포함하거나;
    (ii) 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 15.80, 19.87 및 21.85도에서의 피크를 포함하거나;
    (iii) 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.36, 9.83 및 21.85도에서의 피크를 포함하거나;
    (iv) 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.36 및 9.83도에서의 피크를 포함하거나;
    (v) 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.88 및 19.87도에서의 피크를 포함하거나;
    (vi) 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.83 및 15.80도에서의 피크를 포함하거나;
    (vii) 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.36도에서의 피크를 포함하거나;
    (viii) 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.83도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (ix) 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.88도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (b) 공-결정이 DSC 온도 기록도로써 특징지워지는데, 여기서 상기 공-결정이 모다피닐:숙신산 공-결정이고 상기 DSC 온도 기록도가 145±2℃에서의 흡열 전이를 포함하는
    공-결정.
  26. 제25항에 있어서, 모다피닐이 R-(-)-모다피닐인 공-결정.
  27. 제8항에 있어서,
    (a) 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.18, 7.23 및 9.23도에서의 피크를 포함하거나;
    (ii) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 12.32, 13.23 및 17.25도에서의 피크를 포함하거나;
    (iii) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.23, 17.92 및 21.30도에서의 피크를 포함하거나;
    (iv) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.18 및 9.23도에서의 피크를 포함하거나;
    (v) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 7.23 및 13.23도에서의 피크를 포함하거나;
    (vi) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.25 및 17.92도에서의 피크를 포함하거나;
    (vii) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.18도에서의 피크를 포함하거나;
    (viii) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 7.23도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (ix) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.23도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (b) 공-결정이 DSC 온도 기록도로써 특징지워지는데, 여기서 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 DSC 온도 기록도가 89±2℃에서의 흡열 전이를 포함하는
    공-결정.
  28. 제27항에 있어서, 모다피닐이 R-(-)-모다피닐인 공-결정.
  29. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.27, 8.85 및 10.60도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 10.60, 14.47 및 21.20도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.27, 14.47 및 23.03도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.27 및 8.85도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 10.60 및 23.03도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 14.47 및 21.20도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.27도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 8.85도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:1-히드록시-2-나프토산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 14.47도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  30. 제29항에 있어서, 모다피닐이 R-(-)-모다피닐인 공-결정.
  31. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.67, 15.41 및 19.46도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.79, 19.46 및 22.91도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.67, 22.91 및 24.63도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.67 및 19.46도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.97 및 22.91도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 15.41 및 24.63도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.67도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 19.46도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:DL-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 22.91도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  32. 제31항에 있어서, 모다피닐이 R-(-)-모다피닐인 공-결정.
  33. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:오로트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.77, 17.85 및 20.52도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:오로트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.85, 24.03 및 26.80도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:오로트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.77, 20.52 및 24.03도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:오로트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.77 및 17.85도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:오로트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.85 및 24.03도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:오로트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.77 및 26.80도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:오로트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.77도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:오로트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.85도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:오로트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 24.03도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  34. 제33항에 있어서, 모다피닐이 R-(-)-모다피닐인 공-결정.
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  48. 제8항에 있어서, 모다피닐이 R-(-)-모다피닐인 공-결정.
  49. 제8항에 있어서, 모다피닐이 S-(+)-모다피닐인 공-결정.
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  76. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 7.07, 9.07 및 12.31도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.07, 18.39 및 21.27도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.63, 23.57 및 26.93도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.07 및 16.03도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 7.51 및 21.27도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 7.07 및 7.51도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.07도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 7.07도에서의 피크를 포함하거나;
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 16.03도에서의 피크를 포함하거나;
    (j) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 7.07, 9.07, 16.03, 18.39, 21.27 및 23.57도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (k) 상기 공-결정이 모다피닐:겐티신산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 7.51, 12.31, 14.09, 16.03, 17.63 및 23.57도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  77. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:글루타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.78, 18.92 및 21.36도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:글루타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 20.50, 22.25 및 23.87도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:글루타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 8.67, 19.74 및 27.16도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:글루타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 8.67 및 18.92도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:글루타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.78 및 20.50도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:글루타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 21.36 및 23.87도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:글루타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 23.87도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:글루타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 8.67도에서의 피크를 포함하거나;
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:글루타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.78도에서의 피크를 포함하거나;
    (j) 상기 공-결정이 모다피닐:글루타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 8.67, 9.78, 18.92, 20.50 및 23.87도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (k) 상기 공-결정이 모다피닐:글루타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 18.92, 20.50, 21.36, 22.25 및 23.87도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  78. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 7.06, 9.10 및 17.95도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 12.43, 13.18 및 20.85도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.23, 7.06 및 9.10도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.23 및 12.43도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.10 및 17.95도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.10 및 12.43도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 7.06도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.10도에서의 피크를 포함하거나;
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.95도에서의 피크를 포함하거나;
    (j) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 7.06, 12.43, 13.18, 17.95 및 20.85도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (k) 상기 공-결정이 모다피닐:시트르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 7.06, 9.10, 17.95, 21.39 및 22.96도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  79. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.56, 10.33 및 17.29도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.29, 19.91 및 21.13도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.56, 14.45 및 19.91도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.56 및 10.33도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.29 및 19.91도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 19.91 및 21.13도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.56도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 10.33도에서의 피크를 포함하거나;
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 19.91도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (j) 상기 공-결정이 모다피닐:L-타르타르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.56, 10.33, 17.29, 19.91 및 21.13도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  80. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.99, 14.73 및 17.38도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.38, 18.64 및 28.85도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 14.73, 18.64 및 25.66도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.99 및 14.73도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.38 및 18.64도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.99 및 28.85도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.99도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 14.73도에서의 피크를 포함하거나;
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 28.85도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (j) 상기 공-결정이 모다피닐:옥살산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 5.99, 14.73, 17.38, 18.64 및 28.85도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  81. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:팔미트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 3.80, 6.55 및 7.66도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:팔미트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 10.24, 19.48 및 21.09도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:팔미트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 3.80, 19.48 및 23.99도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:팔미트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 3.80 및 6.55도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:팔미트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.55 및 7.66도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:팔미트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 19.48 및 23.99도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:팔미트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 3.80도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:팔미트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.55도에서의 피크를 포함하거나;
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:팔미트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 7.66도에서의 피크를 포함하거나;
    (j) 상기 공-결정이 모다피닐:팔미트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 3.80, 7.66, 10.24 및 19.48도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (k) 상기 공-결정이 모다피닐:팔미트산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 3.80, 6.55, 7.66, 10.24, 19.48 및 23.99도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  82. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:L-프롤린 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.52, 8.53 및 10.25도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:L-프롤린 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 19.06, 22.75 및 25.08도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:L-프롤린 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.52, 10.25 및 19.06도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:L-프롤린 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.52 및 8.53도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:L-프롤린 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.52 및 10.25도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:L-프롤린 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 19.06 및 22.29도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:L-프롤린 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.52도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:L-프롤린 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 8.53도에서의 피크를 포함하거나;
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:L-프롤린 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 19.06도에서의 피크를 포함하거나;
    (j) 상기 공-결정이 모다피닐:L-프롤린 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.52, 10.25, 19.06, 22.75 및 25.08도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (k) 상기 공-결정이 모다피닐:L-프롤린 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 8.53, 10.25, 19.06, 22.29 및 25.08도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  83. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:살리실산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 8.92, 10.85 및 17.07도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:살리실산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 12.18, 21.24 및 23.32도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:살리실산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 8.92, 18.81 및 25.22도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:살리실산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 8.92 및 10.85도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:살리실산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 17.07 및 21.24도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:살리실산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 23.32 및 25.22도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:살리실산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 8.92도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:살리실산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 10.85도에서의 피크를 포함하거나;
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:살리실산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 21.24도에서의 피크를 포함하거나;
    (j) 상기 공-결정이 모다피닐:살리실산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 8.92, 12.18, 17.07, 21.24 및 23.32도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (k) 상기 공-결정이 모다피닐:살리실산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 10.85, 14.04, 21.24 및 23.32도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  84. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:라우르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 3.12, 6.55 및 10.24도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:라우르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.55, 13.97 및 17.62도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:라우르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 3.12, 21.38 및 23.81도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:라우르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 3.12 및 6.55도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:라우르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 10.24 및 17.62도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:라우르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 21.38 및 23.81도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:라우르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 3.12도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:라우르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 6.55도에서의 피크를 포함하거나;
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:라우르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 21.38도에서의 피크를 포함하거나;
    (j) 상기 공-결정이 모다피닐:라우르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 3.12, 10.24, 16.40, 19.02 및 21.38도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (k) 상기 공-결정이 모다피닐:라우르산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 3.12, 6.55, 10.24, 21.38 및 23.81도에서의 피크를 포함하는
    공-결정.
  85. 제8항에 있어서, 공-결정이 2-세타각으로 표현된 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴으로써 특징지워지는데, 여기서
    (a) 상기 공-결정이 모다피닐:L-말산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.62, 9.32 및 19.30도에서의 피크를 포함하거나;
    (b) 상기 공-결정이 모다피닐:L-말산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.32, 10.32 및 21.48도에서의 피크를 포함하거나;
    (c) 상기 공-결정이 모다피닐:L-말산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 19.30, 21.48 및 24.26도에서의 피크를 포함하거나;
    (d) 상기 공-결정이 모다피닐:L-말산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.62 및 9.32도에서의 피크를 포함하거나;
    (e) 상기 공-결정이 모다피닐:L-말산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.32 및 10.32도에서의 피크를 포함하거나;
    (f) 상기 공-결정이 모다피닐:L-말산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 19.30 및 21.48도에서의 피크를 포함하거나;
    (g) 상기 공-결정이 모다피닐:L-말산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.62도에서의 피크를 포함하거나;
    (h) 상기 공-결정이 모다피닐:L-말산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.32도에서의 피크를 포함하거나;
    (i) 상기 공-결정이 모다피닐:L-말산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 19.30도에서의 피크를 포함하거나;
    (j) 상기 공-결정이 모다피닐:L-말산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 4.62, 15.83, 17.38, 19.30 및 21.48도에서의 피크를 포함하거나; 또는
    (k) 상기 공-결정이 모다피닐:L-말산 공-결정이고 상기 X-선 회절 패턴이 9.32, 10.32, 17.38, 19.30, 21.48 및 24.26도에서의 피크를 포함하는 공-결정.
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