KR101178747B1 - 프로톤 펌프 저해제 - Google Patents

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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

우수한 프로톤 펌프 활성을 가지며 생체 내 프로톤 펌프 저해제로 변환되어 항궤양 효과 등을 나타낼 수 있는, 하기 화학식 I 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그를 포함하는 프로톤 펌프 저해제:
[화학식 I]
Figure 112010058144939-pct00552
[식 중,
X 및 Y 각각은 독립적으로 자유 원자가 및 주쇄 내 원자수가 1 내지 20 인 스페이서이며;
R1 는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고;
R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기, 임의 치환된 피리미디닐기, 아실기, 할로게노, 시아노 또는 니트로이고;
R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타낸다].

Description

프로톤 펌프 저해제{PROTON PUMP INHIBITORS}
본 발명은 프로톤 펌프 저해 활성을 갖는 피롤 화합물에 관한 것이다.
소화궤양 및 역류 식도염 등의 치료를 위한, 위산의 분비를 억제하는 오메프라졸로 대표되는 프로톤 펌프 저해제가 광범위하게 임상 현장에서 사용되고 있다. 그러나, 기존의 프로톤 펌프 저해제는 효과 및 부작용 측면에 있어서 문제점이 존재한다. 구체적으로, 기존의 프로톤 펌프 저해제는 산성 조건하에서는 불안정하기 때문에, 상기는 종종 장용 제제로서 제형화되었는데, 그 경우에는, 작용의 발현 전까지 수시간을 필요로 한다. 게다가, 기존의 프로톤 펌프 저해제는 디아제팜 등과 같은 약제와의 약물 상호작용 및 대사 효소다형에 기초하는 불균형한 치료 효과를 나타내기 때문에, 개선이 요구되고 있다.
프로톤 펌프 저해 작용을 갖는 피롤 화합물로서, EP-A-0259085 에는 하기 화학식으로 나타낸 화합물 등이 기재되어 있다:
Figure 112007031753314-pct00001
CCK 길항작용을 가진 화합물의 제조 중간체로서, WO 92/04025 에는 하기 화학식으로 나타낸 화합물이 기재되어 있다:
Figure 112007031753314-pct00002
트롬목산 A2 (TXA2) 길항작용 및 TXA2 합성효소 저해 작용을 갖는 화합물로서, JP-A-8-119936 에는 하기 화학식으로 나타낸 화합물이 기재되어 있다:
Figure 112007031753314-pct00003
[식 중,
r1 는 카르복시, 보호된 카르복시, 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 카르복시(저급)알케닐 또는 보호된 카르복시(저급)알케닐이고, r2 는 수소; 저급 알킬; 아미노이미노 또는 보호된 아미노이미노를 임의로 갖는 헤테로시클릭(저급) 알킬; 헤테로시클릭(저급)알케닐; 또는 헤테로시클릭 카르보닐이고, r3 는 수소 또는 저급 알킬이고, r4 는 아실이고, r5 는 수소이고, A0 는 저급 알킬렌이고, Z0 는 S 또는 NH 이고, 단, r1 가 카르복시 또는 보호된 카르복시인 경우, Z0 는 NH 이다].
더욱이, 신생물병 또는 자가면역 질환용 치료 약물로서, WO 2004/103968 에는 하기 화학식으로 나타낸 화합물이 기재되어 있다:
Figure 112007031753314-pct00004
[식 중, r6 는 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이고, r7 는 아릴 또는 헤테로아릴이고, r8 는 아릴, 헤테로아릴 또는 임의 치환된 아미노메틸을 나타낸다].
공지된 프로톤 펌프 저해제로서 위산의 분비를 효과적으로 억제하는 약제는, 공지된 프로톤 펌프 저해제의 문제점인 산성 조건하에 있어서의 불안정성, 대사 효소 다형에 기초하는 효과의 분산 및 약물 상호작용이 개선되어, 소화궤양 및 역류 식도염 등에 대해서 보다 뛰어난 치료 효과를 나타내는 것으로 기대된다. 그러나, 이들의 요건을 충분히 만족시킬 수 있는 프로톤 펌프 저해제는 현재로서는 발견되어 있지 않다. 따라서, 상기 문제점을 개선한 뛰어난 산 분비 억제 효과 (특히, 프로톤 펌프 저해에 기초하는 산 분비 억제 효과)를 갖는 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
발명의 개시
본 발명자는 각종 연구를 한 결과, 하기 화학식 I 로 나타낸 화합물 또는 그의 염(이하, 화합물 (I)로 지칭됨)이 예상외로 매우 강한 프로톤 펌프 저해 작용을 갖고 있어 약제로서 충분히 만족할 수 있다는 점을 발견하였고, 그 결과로 본 발명자들은 본 발명을 완성했다:
[화학식 I]
Figure 112007031753314-pct00005
[식 중,
X 및 Y 는 상동 또는 상이하며, 각각은 결합 또는 주쇄 내 원자수가 1 내지 20 인 스페이서이며,
R1 는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고,
R2, R3 및 R4 는 상동 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기, 임의 치환된 피리미디닐기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고,
R5 및 R6 는 상동 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타낸다].
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다.
(1) 하기 화학식 I 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그를 포함하는 프로톤 펌프 저해제:
[화학식 I]
Figure 112007031753314-pct00006
[식 중,
X 및 Y 는 상동 또는 상이하며, 각각은 결합 또는 주쇄 내 원자수가 1 내지 20 인 스페이서이며,
R1 는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고,
R2, R3 및 R4 는 상동 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기, 임의 치환된 피리미디닐기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고,
R5 및 R6 는 상동 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타낸다].
(2) (1)에 있어서, X 가 -SO2-, -SO2-N(R7)- (식 중, R7 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R8)-SO2- (식 중, R8 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R9)- (식 중, R9 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), 또는 -O- 인 저해제.
(3) (1)에 있어서, X 가 -SO2-인 저해제.
(4) (1)의 프로톤 펌프 저해제를 포함하는, 소화궤양, 졸링거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군, 위염, 역류 식도염, 식도염을 수반하지 않는 위식도 역류 질환 (증후성 위식도 역류 질환(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease:symptomatic GERD)), NUD (Non Ulcer Dyspepsia; 비궤양성 소화불량), 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증제에 기인하는 궤양 또는 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 및 궤양의 치료 또는 예방제; 또는 소화궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습적 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈의 저해제.
(5) 하기 화학식 (II-a) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 (단, 3-[[2,3-디메틸-1-(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-4-일]-2-메틸-알라닌 메틸 에스테르는 제외됨):
[화학식 II-a]
[식 중,
X1 는 -SO2-, -SO2-N(R7)- (식 중, R7 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R8)-SO2- (식 중, R8 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R9)- (식 중, R9 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), 또는 -O- 이고,
Y1 는 임의 치환된 알킬렌기이고,
R10 는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고,
R11 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기 또는 임의 치환된 피리미디닐기이며,
R12 및 R13 는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고 (단, R12 및 R13 는 동시에 수소 원자는 아니다),
R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타낸다].
(6) 하기 화학식 (II-b) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염:
[화학식 II-b]
Figure 112007031753314-pct00008
[식 중,
X2 는 -SO2-N(R7)- (식 중, R7는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R8)-SO2- (식 중, R8 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R9)- (식 중, R9 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), 또는 -0- 이고,
Y2 는 임의 치환된 알킬렌기이고,
R16 는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고,
R17 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기 또는 임의 치환된 피리미디닐기이고,
R18 및 R19 는 각각 수소 원자이고,
R20 및 R21 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타내나, 단 R17 는 1,3-디옥사인단-6-일기는 아니다].
(7) 하기 화학식 (II-c) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염;
[화학식 II-c]
Figure 112007031753314-pct00009
[식 중,
X3 는 -SO2- 이고,
Y3 는 메틸렌기 (-CH2-) 이고,
R22 는 알킬기, 임의 치환된 페닐기 또는 임의 치환된 티에닐기이고,
R23 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기 또는 임의 치환된 피리미디닐기이고,
R24 및 R25 는 각각 수소 원자이고,
R26 는 수소 원자 또는 메틸기이고,
R27 는 메틸기를 나타낸다].
(8) 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염:
N-메틸-1-[1-(페닐술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민,
N-메틸-1-[5-페닐-1-(3-티에닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민,
N-메틸-1-(1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-일)메탄아민,
1-[1-(1-벤조티엔-2-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민,
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민,
1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(2-플루오로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸 메탄아민, 및
N-메틸-3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤즈아미드.
(9) (5) 내지 (7) 중 어느 한 항에 따른 화합물의 프로드러그.
(10) (5) 내지 (7) 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 프로드러그를 포함하는 약제.
(11) (10)에 있어서, 소화궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류 식도염, 식도염을 수반하지 않는 위식도 역류 질환(증후성 위식도 역류 질환(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease:symptomatic GERD)), NUD (Non Ulcer Dyspepsia; 비궤양성 소화불량), 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증제에 기인하는 궤양 또는 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 및 궤양의 치료 또는 예방제; 또는 소화궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습적 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈의 저해제인 약제.
(12) (5) 내지 (7) 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 프로드러그의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 소화궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류 식도염, 식도염을 수반하지 않는 위식도 역류 질환(증후성 위식도 역류 질환(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease:symptomatic GERD)), NUD (Non Ulcer Dyspepsia; 비궤양성 소화불량), 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증제에 기인하는 궤양 또는 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 및 궤양의 치료 또는 예방 방법; 또는 소화궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습적 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈의 저해 방법.
(13) 소화궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류 식도염, 식도염을 수반하지 않는 위식도 역류 질환(증후성 위식도 역류 질환(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease:symptomatic GERD)), NUD (Non Ulcer Dyspepsia; 비궤양성 소화불량), 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증제에 기인하는 궤양 또는 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 및 궤양의 치료 또는 예방제; 또는 소화궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습적 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈의 저해제 제조를 위한, (5) 내지 (7) 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 프로드러그의 용도.
또 다른 구현예에서, 본 발명(13) 은 하기 화학식 (I0) 으로 나타낸 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그를 포함하는 프로톤 펌프 저해제에 관한 것이다:
[화학식 I0]
Figure 112007031753314-pct00010
[식 중,
X4 및 Y4 는 상동 또는 상이하며, 각각은 결합 또는 주쇄 내 원자수가 1 내지 20 인 스페이서이고,
R28 는 임의 치환된 탄화수소기이고,
R29, R30 및 R31 는 상동 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고,
R32 및 R33 는 상동 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타낸다].
(14) (13) 에 있어서, X4 가 -SO2-, -SO2-N(R7)- (식 중, R7는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R8)-SO2- (식 중, R8 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R9)- (식 중, R9 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), 또는 -0-인 저해제,
(15) (13) 에 있어서, X4 가 -SO2- 인 저해제,
(16) (13) 의 프로톤 펌프 저해제를 포함하는, 소화궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류 식도염, 식도염을 수반하지 않는 위식도 역류 질환 (증후성 위식도 역류 질환(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease:symptomatic GERD)), NUD (Non Ulcer Dyspepsia; 비궤양성 소화불량), 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증제에 기인하는 궤양 또는 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 및 궤양의 치료 또는 예방제; 또는 소화궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습적 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈의 저해제.
(17) 하기 화학식 (II) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염:
[화학식 II]
Figure 112007031753314-pct00011
[식 중,
X5 는 -SO2-, -SO2-N(R7)- (식 중, R7는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R8)-SO2- (식 중, R8 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R9)- (식 중, R9 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), 또는 -O-이고,
Y5 는 임의 치환된 알킬렌기이고,
R34 는 임의 치환된 탄화수소기이고,
R35 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고,
R36 및 R37 는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고,
R38 및 R39 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이나, 단, R35 및/또는 R37 는 1,3-디옥사인단-6-일기는 아니고, 3-[[2,3-디메틸-1-(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-4-일]-2-메틸-알라닌 메틸 에스테르는 제외된다],
(18) (17) 에 있어서, X5 가 -SO2-인 화합물,
(19) (17)의 화합물의 프로드러그,
(20) (17) 의 화합물 또는 그의 프로드러그를 포함하는 약제,
(21) (20) 에 있어서, 소화궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류 식도염, 식도염을 수반하지 않는 위식도 역류 질환 (증후성 위식도 역류 질환(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease:symptomatic GERD)), NUD (Non Ulcer Dyspepsia; 비궤양성 소화불량), 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증제에 기인하는 궤양 또는 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 및 궤양의 치료 또는 예방제; 또는 소화궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습적 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈의 저해제인 약제,
(22) (17) 의 화합물 또는 그의 프로드러그의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 소화궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류 식도염, 식도염을 수반하지 않는 위식도 역류 질환(증후성 위식도 역류 질환(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease:symptomatic GERD)), NUD (Non Ulcer Dyspepsia; 비궤양성 소화불량), 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증제에 기인하는 궤양 또는 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 및 궤양의 치료 또는 예방 방법; 또는 소화궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습적 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈의 저해 방법, 및
(23) 소화궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류 식도염, 식도염을 수반하지 않는 위식도 역류 질환(증후성 위식도 역류 질환(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease:symptomatic GERD)), NUD (Non Ulcer Dyspepsia; 비궤양성 소화불량), 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증제에 기인하는 궤양 또는 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 및 궤양의 치료 또는 예방제; 또는 소화궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습적 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈의 저해제 제조를 위한, (17) 의 화합물 또는 그의 프로드러그의 용도.
본 발명을 실시하기 위한 최선의 형태
화학식 (I) 중, X 또는 Y 에 있어서, "주쇄 내 원자수가 1 내지 20 인 스페이서" 란, 주쇄에서 1 내지 20 개의 인접된 원자를 가진 2가 기를 의미한다. 여기서, "주쇄 내 원자수" 란, 주쇄에서 원자의 개수가 최소가 되도록 세는 것으로 한다.
"주쇄 내 원자수가 1 내지 20 인 스페이서"로서는, 예를 들면 하기로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개)의 인접 기들로 형성될 수 있는 2가기 등이 언급될 수 있다:
-0-;
-S-;
-CO-;
-SO-;
-SO2-;
-NR40- (식 중, R40는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환(예를 들어, 할로겐화)된 C1 - 6알킬-카르보닐 또는 임의 치환(예를 들어, 할로겐화)된 C1 - 6알킬술포닐을 나타냄); 및
치환기를 임의로 갖는 2가의 C1 -6 지방족 탄화수소기.
R40 로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서, 예를 들어 사슬형 또는 환형 탄화수소기 (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 등)을 언급할 수 있다. 이 중, 탄소수 1 내지 16 의 사슬형 또는 환형 탄화수소기 등이 바람직하다.
"알킬"로서는, 예를 들어, C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등이 언급될 수 있다.
"알케닐"로서는, 예를 들어, C2 -6 알케닐 (예를 들어, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐 등) 등이 언급될 수 있다.
"알키닐"로서는, 예를 들어, C2 -6 알키닐 (예를 들어, 에티닐, 프로파르길, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-헥시닐 등) 등이 언급될 수 있다.
"시클로알킬"로서는, 예를 들어, C3 - 7시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 등이 언급될 수 있다.
"아릴"로서는, 예를 들어, C6 - 14아릴 (예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 2-안트릴 등) 등이 언급될 수 있다.
"아르알킬"로서는, 예를 들어, C7 - 16아르알킬 (예를 들어, 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2,2-디페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸과 같은 페닐-C1 - 6알킬, 나프틸-C1 - 6알킬 또는 디페닐-C1 - 4알킬 등) 등이 언급될 수 있다.
상기 탄화수소기가 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우, (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)를 임의로 갖는 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C6 - 14아릴옥시 (예를 들어, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (7) C7 - 16아르알킬옥시 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 메르캅토, (9) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)를 임의로 갖는 C1 - 6알킬티오 (예를 들어, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (1O) C6 - 14아릴티오 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C7-16아르알킬티오 (예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등) (12) 아미노, (13) 모노-C1 - 6알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C6 - 14아릴아미노 (예를 들어, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C7 - 16아르알킬아미노 (예를 들어, 벤질 아미노 등), (16) 디-C1 - 6알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6 - 14아릴아미노 (예를 들어, 디페닐아미노 등), (18) 디-C7 - 16아르알킬아미노 (예를 들어, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (2O) C1 - 6알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C6 - 14아릴-카르보닐 (예를 들어, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C1 - 6알콕시-카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C6-14아릴옥시-카르보닐 (예를 들어, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C1 - 6알킬-카르바모일 (예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C1 - 6알킬-카르바모일 (예를 들어, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C6 - 14아릴-카르바모일 (예를 들어, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (3O) C1 - 6알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (31) C6 -14아릴술포닐(예를 들어, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), (32) C1 - 6알킬술피닐 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (33) C6 - 14아릴술피닐 (예를 들어, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C1 - 6알킬-카르보닐아미노 (예를 들어, 아세틸아미노 등), (36) C6 - 14아릴-카르보닐아미노 (예를 들어, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C1 - 6알콕시-카르보닐아미노 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C1 - 6알킬술포닐아미노 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), (39) C6 - 14아릴술포닐아미노 (예를 들어, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등), (40) C1 - 6알킬-카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C6 - 14아릴-카르보닐옥시 (예를 들어, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C1 - 6알콕시-카르보닐옥시 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C1 - 6알킬-카르바모일옥시 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C1 - 6알킬-카르바모일옥시 (예를 들어, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C6 - 14아릴-카르바모일옥시 (예를 들어, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 1 개의 질소 원자와 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2 종류의 헤테로 원자 1 내지 4개를 임의로 포함하는 5 내지 7원 포화 시클릭 아미노 (예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀 1-일 등), (47) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종류의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함한 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3―인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C1 -3 알킬렌디옥시 (예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), 및 (49) C3 -7 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 등으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된다.
상술된 탄화수소기가 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬 인 경우에는, (1) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)를 임의로 갖는 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C6 - 14아릴옥시 (예를 들어, 페닐 옥시, 나프틸옥시 등), (7) C7 - 16아르알킬옥시 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 메르캅토, (9) 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)를 임의로 갖는 C1 - 6알킬 티오 (예를 들어, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (1O) C6 - 14아릴티오 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C7 - 16아르알킬티오 (예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등) (12) 아미노, (13) 모노-C1 - 6알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C6 - 14아릴 아미노(예를 들어, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C7 - 16아르알킬 아미노(예를 들어, 벤질아미노 등), (16) 디-C1 - 6알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6 - 14아릴아미노 (예를 들어, 디페닐아미노 등), (18) 디-C7 - 16아르알킬아미노 (예를 들어, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (2O) C1 - 6알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C6 - 14아릴-카르보닐 (예를 들어, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C1 - 6알콕시-카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C6 - 14아릴옥시-카르보닐(예를 들어, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C1 -6 알킬-카르바모일 (예를 들어, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C6 - 14아릴-카르바모일 (예를 들어, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)를 임의로 갖는 C1 - 6알킬술포닐 (예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐 등), (31) C6 - 14아릴술포닐 (예를 들어, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), (32) C1 - 6알킬술피닐 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (33) C6 -14 아릴술피닐 (예를 들어, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C1 - 6알킬-카르보닐아미노 (예를 들어, 아세틸아미노 등), (36) C6 - 14아릴-카르보닐아미노 (예를 들어, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C1 - 6알콕시-카르보닐아미노 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C1 - 6알킬술포닐아미노 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), (39) C6 - 14아릴술포닐아미노 (예를 들어, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등), (40) C1 - 6알킬-카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C6 - 14아릴-카르보닐옥시 (예를 들어, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C1 - 6알콕시-카르보닐옥시 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C1 - 6알킬-카르바모일옥시 (예를 들어, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C6 - 14아릴-카르바모일옥시 (예를 들어, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 1 개의 질소 원자와 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종류의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 임의로 포함하는 5 내지 7원 포화 시클릭 아미노 (예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 탄소 원자 이외에 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종류의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 임의로 포함하는 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴롤릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C1 -3 알킬렌디옥시 (예를 들어, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (49) C3 -7 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (50) 히드록시기 또는 1 내지 3 개의 할로겐원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등), (51) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자)를 임의로 갖는 C2 -6 알케닐기 (예를 들어, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등), (52) C2 -6 알키닐기 (예를 들어, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등), (53) 모노-C3 -7 시클로알킬-카르바모일 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일, 시클로부틸카르바모일 등) 및 (54) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2 종류의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함하는 5 내지 10-원 헤테로시클릴-카르보닐 (예를 들어, 4-모르폴리노카르보닐 등) 등으로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개)의 치환기로 임의 치환된다.
본 명세서에 있어서 "임의 치환된 탄화수소기" 의 치환기는 옥소기를 포함하지 않는다.
R40 에 있어서 "임의로 할로겐화된 C1 - 6알킬-카르보닐"로서는, 예를 들어, 치환가능한 위치에 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등)를 임의로 갖는 C1 - 6알킬-카르보닐 등을 들 수 있다. 구체예로서는, 예를 들어, 아세틸, 모노클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일 등을 들 수 있다.
R40 에 있어서 "임의로 할로겐화된 C1 - 6알킬술포닐"로서는, 예를 들어, 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등)를 치환가능한 위치에 임의로 갖는 C1 - 6알킬술포닐 등을 들 수 있다. 구체예로서는, 예를 들어, 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐 등을 들 수 있다.
상기 "치환기(들)를 임의로 갖는 2가의 C1 -6 지방족 탄화수소기"의 "2가의 C1 -6 지방족 탄화수소기"로서는, 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌를 들 수 있고, 예를 들어,
(1) C1 -6 알킬렌(예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CH2)2 C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- 등);
(2) C2 -6 알케닐렌 (예를 들어, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- 등);
(3) C2 -6 알키닐렌 (예를 들어,
Figure 112007031753314-pct00012
Figure 112007031753314-pct00013
등)등을 들 수 있다.
"치환기(들)를 임의로 갖는 2가의 C1 -6 지방족 탄화수소기"의 "치환기"로서는, 예를 들어, 상기 R40 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"에 있어서의 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 치환기로서 예시한 치환기와 동일한 기를 들 수 있으며, 특히, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 히드록시 등이 바람직하다. "치환기"의 개수는, 예를 들어, 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다.
"주쇄 내 원자수가 1 내지 20 인 스페이서"의 바람직한 예로서는, 하기가 언급될 수 있다:
(1) 임의 치환된 알킬렌기: 구체적으로는, 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등)를 임의로 갖는 C1 - 20알킬렌 (예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(OH)-(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CH(CF3)-, -(CH(CH3))2-, -(CF2)2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)9-, -(CH2)10-, -(CH2)11-, -(CH2)12-, -(CH2)13-, -(CH2)14-, -(CH2)15-, -(CH2)16-, -(CH2)17-, -(CH2)18-, -(CH2)19-, -(CH2)20- 등);
(2) 임의 치환된 알케닐렌기: 구체적으로는, 1 내지 3개의 치환기(바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등)를 임의로 갖는 C2 -20 알케닐렌 (예를 들어, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CF=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- 등);
(3) 임의 치환된 알키닐렌: 구체적으로는, 1 내지 3개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등)를 임의로 갖는 C2 - 20알키닐렌 (예를 들어,
Figure 112007031753314-pct00014
Figure 112007031753314-pct00015
등);
(4) -(CH2)w1aO(CH2)w2a-, -(CH2)w1aS(CH2)w2a-, -(CH2)w1aCO(CH2)w2a-, -(CH2)w1aSO(CH2)w2a-, -(CH2)w1aSO2(CH2)w2a-, -(CH2)w1aNR40(CH2)w2a-;
(5) -(CH2)w3aCO-, -(CH2)w3aCONR40(CH2)w4a-, -(CH2)w3aNR40CO(CH2)w4a-, -(CH2)w3aSO2NR40(CH2)w4a-, -(CH2)w3aNR40SO2(CH2)w4a-, -(CH2)w3aCOO(CH2)w4a-;
(6) -(CH2)w5aNR40CONR40b(CH2)w6a-; (식 중, R40 는 상기에서 정의된 바와 같고; R40b 는 R40 으로서 정의된 바와 같고; w1a 및 w2a는 각각 0 내지 19의 정수이고, wla+w2a 가 0 내지 19 이며; w3a 및 w4a는 각각 0 내지 18의 정수이고, w3a+w4a 가 0 내지 18 이며; w5a 및 w6a는 0 내지 17의 정수이고, w5a+w6a 가 0 내지 17 임).
상술된 "주쇄 내 원자 수가 1 내지 20 인 스페이서" 으로서, 하기의 "주쇄 내 원자수가 1 내지 8 인 스페이서"가 바람직하다.
(1) 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등)를 임의로 갖는 C1 -8 알킬렌(예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(OH)-(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CH(CF3)-, -(CH(CH3))2-, -(CF2)2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- 등);
(2) 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등)를 임의로 갖는 C2 - 8알케닐렌 (예를 들어, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CF=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- 등);
(3) 1 내지 3 개의 치환기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등)를 임의로 갖는 C2 -8 알키닐렌 (예를 들어,
Figure 112007031753314-pct00016
Figure 112007031753314-pct00017
등);
(4) -(CH2)w1O(CH2)w2-, -(CH2)w1S(CH2)w2-, -(CH2)w1CO(CH2)w2-, -(CH2)w1SO(CH2)w2-, -(CH2)w1SO2(CH2)w2-, -(CH2)w1NR40(CH2)w2-;
(5) -(CH2)w3CO-, -(CH2)w3CONR40(CH2)w4-, -(CH2)w3NR40CO(CH2)w4-, -(CH2)w3SO2NR40(CH2)w4-, -(CH2)w3NR40SO2CH2)w4-, -(CH2)w3COO(CH2)w4-;
(6) -(CH2)w5NR40CONR40b(CH2)w6-; (식 중, R40 는 상기에서 정의된 바와 같고; R40b 는 R40으로서 정의된 바와 같고; w1 및 w2는 O 내지 5의 정수이고, w1+w2가 0 내지 7이고; w3 및 w4는 각각 0 내지 4의 정수이고, w3+w4가 0 내지 6 이고; w5 및 w6는 각각 0 내지 3의 정수이고, w5+w6가 0 내지 5 임)등을 들 수 있다.
"주쇄 내 원자수가 1 내지 20 인 스페이서"는, 바람직하게는 하기 (1)~ (6)이다:
(1)-SO2-;
(2) -SO2-N(R7)- (식 중, R7는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타내고, R7에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"로서는, 상기 R40에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"와 유사한 기를 들 수 있음)이고;
(3) -N(R8)-SO2- (식 중, R8 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타내고, R8에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"로서는, 상기 R40 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"와 유사한 기를 들 수 있음)이며;
(4) -N(R9)- (식 중, R9 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타내고, R9 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"로서는, 상기 R40 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"와 유사한 기를 들 수 있음)이며;
(5) -O-;
(6) 임의 치환된 알킬렌기, 바람직하게는, 1 내지 3 개의 치환기(바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 등)를 임의로 갖는 C1 - 8알킬렌(예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(OH)-(CH2)2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CH(CF3)-, -(CH(CH3))2-, -(CF2)2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- 등).
화학식 (I) 에 있어서, X 는 -SO2-, -SO2-N(R7)- (식 중, R7 는 상기에 정의된 바와 같음), -N(R8)-SO2- (식 중, R8는 상기에서 정의된 바와 같음), -N(R9)- (식 중, R9는 상기에서 정의된 바와 같음) 또는 -O-가 바람직하고, 특히 -SO2-가 바람직하다.
Y 는 결합 또는 C1 -8 알킬렌 (예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- 등)이 바람직하다.
상술한 화학식 (I) 중, R1 는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기를 나타낸다.
"임의 치환된 탄화수소기"로서는 상기 R40 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기"와 유사한 기를 들 수 있다.
"임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"로서는, 예를 들어, 질소 원자 (임의로는 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로는 모노- 또는 디-산화됨) 등으로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 포함한 3 내지 8-원 헤테로시클릭기(바람직하게는 5 내지 6-원 헤테로시클릭기); 또는 질소 원자(임의로는 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (모노- 또는 디-산화됨) 등으로부터 선택된 헤테로시클릭기를 1 내지 4 개 포함한 3 내지 8-원 헤테로시클릭기(바람직하게는 5 내지 6-원 헤테로시클릭기), 및 벤젠 고리 또는 질소 원자(임의로는 산화됨), 산소 원자, 황 원자(임의로는 모노- 또는 디- 산화됨)등으로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함한 3 내지 8-원 헤테로시클릭기(바람직하게는 5 또는 6-원 헤테로시클릭기)가 축합해 형성된 기, 바람직하게는 5 또는 6-원 헤테로시클릭기 및 질소 원자(임의로는 산화됨), 산소 원자, 황 원자(임의로는 모노- 또는 디-산화됨)등으로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함한 5 또는 6-원 고리가 축합되어 형성된 기를 들 수 있다.
구체적으로는, 아지리디닐 (예를 들어, 1-또는 2-아지리디닐), 아지리닐 (예를 들어, 1- 또는 2-아지리닐), 아제틸 (예를 들어, 2-, 3- 또는 4-아제틸), 아제티디닐 (예를 들어, 1-, 2- 또는 3-아제티디닐), 퍼히드로아제피닐 (예를 들어, 1-, 2-, 3- 또는 4-퍼히드로아제피닐), 퍼히드로아조시닐(예를 들어, 1-, 2-, 3-, 4-또는 5-퍼히드로아조시닐), 피롤릴 (예를 들어, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴(예를 들어, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 이미다졸릴 (예를 들어, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-트리아졸-1-, 4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, 3-, 4- 또는 5-일), 테트라졸릴 (예를 들어, 테트라졸-1-, 2-또는 5-일), 푸릴 (예를 들어, 2- 또는 3-푸릴), 티에닐 (예를 들어, 2- 또는 3-티에닐), 황 원자가 산화된 티에닐 (예를 들어, 2- 또는 3-티에닐-1,1-디옥시드), 옥사졸릴 (예를 들어, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예를 들어, 3-,4- 또는5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아졸릴 (예를 들어, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예를 들어, 3-, 4- 또는 5- 이소티아졸릴), 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 피롤리디닐(예를 들어, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐), 피리딜 (예를 들어, 2-, 3-또는 4-피리딜), 질소 원자가 산화된 피리딜 (예를 들어, 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시드), 피리다지닐 (예를 들어, 3- 또는 4-피리다지닐), 질소 원자의 한쪽 또는 양쪽 모두가 산화된 피리다지닐 (예를 들어, 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐-N-옥시드), 피리미디닐 (예를 들어, 2-,4- 또는 5-피리미디닐), 질소 원자의 한쪽 또는 양쪽 모두가 산화된 피리미디닐 (예를 들어, 2-,4-,5- 또는 6-피리미디닐-N-옥시드), 피라지닐, 피페리디닐 (예를 들어, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐), 피페라지닐 (예를 들어, 1- 또는 2-피페라지닐), 인돌릴 (예를 들어, 3H-인돌-2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-일), 피라닐 (예를 들어, 2-, 3- 또는 4-피라닐), 티오피라닐 (예를 들어, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐), 황 원자가 산화된 티오피라닐 (예를 들어, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐-1,1-디옥시드), 모르폴리닐 (예를 들어, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐), 티오모르폴리닐, 퀴놀릴 (예를 들어, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴, 피리도[2,3-d]피리미디닐 (예를 들어, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일), 나프티리디닐, 예컨대 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐 등(예를 들어, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일), 티에노[2,3-d]피리딜 (예를 들어, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일), 피라지노퀴놀릴 (예를 들어, 피라지노[2,3-d]퀴놀린-2-일), 크로메닐 (예를 들어, 2H-크로멘-2- 또는 3-일), 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5- 또는 -6-일, 1,3-벤조티아졸-6-일, 1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티엔-6-일, 1-벤조티에닐 등이 사용될 수 있다.
헤테로시클릭기의 "치환기"로서는, R40에 있어서 상술된 "탄화수소기"로서 예시된 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬의 치환기와 유사한 것이 언급될 수 있다. 치환기의 개수는 예를 들어 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다.
R1 로서는, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 아르알킬 기 또는 임의 치환된 티에닐기가 바람직하고, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 아르알킬기가 더욱 바람직하며, 임의 치환된 아릴기가 특히 바람직하다. 구체적으로는, R1 는 [1] C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), [2] (i) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3개)로 임의 치환된 C1-6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (vi) 페닐로부터 선택된 1 내지 5개 (바람직하게는 1 내지 3 개)의 치환기로 임의 치환된 C6 - 14아릴기 (예를 들어, 페닐 등), 또는 [3] (비치환) 티에닐기이고, 특히 바람직하게는, 할로겐, 히드록시 및 C1 - 6알킬로부터 선택되는 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개)의 치환기로 임의 치환된 C6 - 14아릴기 (예를 들어, 페닐 등)이다.
상기 화학식 (I) 중, R2, R3 및 R4 는 상동 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기, 임의 치환된 피리미디닐기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기를 나타내지만, 바람직하게는, 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이다.
R2, R3 또는 R4 에 있어서 "임의 치환된 탄화수소기"로서는, 상기 R40 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"와 유사한 기를 들 수 있다.
R2, R3 또는 R4 에 있어서 "임의 치환된 티에닐기"의 "티에닐기"로서는, 2- 또는 3-티에닐을 들 수 있다.
티에닐기의 "치환기"로서는, 상기 R40 에 있어서의 "탄화수소기"로서 예시한 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬의 치환기와 유사한 기를 들 수 있다. 치환기의 개수는 1 내지 3 개이다.
R2, R3 또는 R4 에 있어서 "임의 치환된 벤조[b]티에닐기"의 "벤조[b]티에닐기"로서는, 2- 또는 3-벤조[b]티에닐을 들 수 있다.
벤조[b]티에닐기의 "치환기"로서는, 상기 R40 에 있어서의 "탄화수소기"로서 예시한 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬의 치환기와 유사한 기를 들 수 있다. 치환기의 개수는 예를 들어 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다.
R2, R3 또는 R4 에 있어서 "임의 치환된 푸릴기"의 "푸릴기"로서는, 2- 또는 3-푸릴을 들 수 있다.
푸릴기의 "치환기"로서는, 상기 R40 에 있어서의 "탄화수소기"로서 예시된 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬의 치환기와 유사한 치환기를 들 수 있다. 치환기의 개수는 1 내지 3 개이다.
R2, R3 또는 R4 에 있어서의 "임의 치환된 피리딜기"의 "피리딜기"로서는, 2-,3- 또는 4-피리딜을 들 수 있다.
피리딜기의 "치환기"로서는, 상기 R40 에 있어서의 "탄화수소기"로서 예시된 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬의 치환기와 유사한 치환기를 들 수 있다. 치환기의 개수는 1 내지 3개이다.
R2, R3 또는 R4 에 있어서의 "임의 치환된 피라졸릴기"의 "피라졸릴기"로서는, 3- 또는 4-피라졸릴을 들 수 있다.
피라졸릴기의 "치환기"로서는, 상기 R40 에 있어서의 "탄화수소기"로서 예시된 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬의 치환기와 유사한 치환기를 들 수 있다. 치환기의 개수는 1 내지 3 개이다.
R2, R3 또는 R4 에 있어서의 "임의 치환된 피리미디닐기"의 "피리미디닐기"로서는, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐을 들 수 있다.
피리미디닐기의 "치환기"로서는, 상기 R40 에 있어서의 "탄화수소기"로서 예시된 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬의 치환기와 유사한 치환기를 들 수 있다. 치환기의 개수는 1 내지 3 개이다.
R2, R3 또는 R4 에 있어서의 "아실기"로서는, 유기 카르복실산으로부터 유도되는 탄소수 1 내지 2O 의 아실기를 들 수 있다. 예를 들어, C1 -7 아르카노일기 (예를 들어, 포르밀; 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등의 C1 - 6알킬-카르보닐 등), C6 - 14아릴-카르보닐기 (예를 들어, 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등), C1 - 6알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C6 - 14아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페녹시카르보닐 기), C7 - 19아르알킬-카르보닐기 (예를 들어, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등의 페닐-C1 - 4알킬카르보닐, 벤즈히드릴르카르보닐, 나프틸에틸카르보닐 등의 나프틸-C1 - 4알킬카르보닐 등), C7 -19아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 등의 페닐-C1 - 4알킬옥시카르보닐 등), 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 그의 축합된 헤테로시클릴-카르보닐기 (예를 들어, 2- 또는 3-피롤릴 카르보닐 등의 피롤릴카르보닐; 3-, 4- 또는 5-피라졸릴카르보닐 등과 같은 피라졸릴카르보닐; 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴 카르보닐 등과 같은 이미다졸릴 카르보닐; 1,2,3-트리아졸-4-일카르보닐, 1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐 등의 트리아졸릴카르보닐; 1H- 또는 2H-테트라졸-5-일카르보닐 등의 테트라졸릴카르보닐; 2- 또는 3-푸릴 카르보닐 등의 푸릴카르보닐; 2- 또는 3-티에닐카르보닐 등의 티에닐카르보닐; 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴카르보닐 등의 옥사졸릴 카르보닐; 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴카르보닐 등의 이속사졸릴카르보닐; 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5-옥사디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐 등의 옥사디아졸릴카르보닐; 2-, 4- 또는 5-티아졸릴카르보닐 등의 티아졸릴카르보닐; 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴카르보닐 등의 이소티아졸릴카르보닐; 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-티아디아졸-2-일카르보닐 등의 티아디아졸릴카르보닐; 2- 또는 3-피롤리디닐 카르보닐 등의 피롤리디닐카르보닐; 2-,3- 또는 4-피리딜카르보닐 등의 피리딜카르보닐; 2-,3- 또는 4-피리딜-N-옥시도카르보닐 등의 질소 원자가 산화된 피리딜 카르보닐; 3- 또는 4-피리다지닐카르보닐 등의 피리다지닐 카르보닐; 3-,4-,5- 또는 6-피리다지닐-N-옥시도카르보닐 등의 한쪽 또는 양쪽 모두의 질소 원자가 산화된 피리다지닐; 2-,4- 또는 5-피리미디닐카르보닐 등의 피리미디닐 카르보닐; 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐-N-옥시도카르보닐 등의 한쪽 또는 양쪽 모두의 질소 원자가 산화된 피리미디닐 카르보닐; 피라지닐카르보닐; 2-,3- 또는 4-피페리디닐카르보닐 등의 피페리디닐카르보닐; 피페라지닐카르보닐; 3H-인돌-2- 또는 3-일카르보닐 등의 인돌릴 카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피라닐카르보닐 등의 피라닐카르보닐; 2-, 3- 또는 4-티오피라닐카르보닐 등의 티오피라닐카르보닐; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴카르보닐 등의 퀴놀릴카르보닐; 이소퀴놀릴카르보닐; 피리도[2,3-d]피리미디닐카르보닐(예를 들어, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일카르보닐); 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐카르보닐 등의 나프티리디닐카르보닐 (예를 들어, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일카르보닐); 티에노[2,3-d]피리딜카르보닐 (예를 들어, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일카르보닐); 피라지노퀴놀릴카르보닐 (예를 들어, 피라지노[2,3-b]퀴놀린-2-일카르보닐); 질소 원자(임의로는 산화됨), 산소 원자, 황 원자(임의로는 모노- 또는 디- 산화됨)과 같은 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 (예를 들어, 크로메닐카르보닐 (예를 들어, 2H-크로멘-2- 또는 3-일카르보닐 등) 등), 질소 원자 (임의로는 산화됨), 산소 원자, 황 원자 (임의로는 모노 또는 디-산화됨) 등과 같은 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기 (예를 들어, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기), 예컨대 2-피롤릴아세틸, 3-이미다졸릴아세틸, 5-이속사졸릴아세틸 등, 등이 사용될 수 있다.
아실기의 치환기에 있어서, 예를 들어 상기 아실기가 알카노일기 또는 알콕시-카르보닐기인 경우에는, 상기 아실기는 알킬티오기 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오 등의 C1 - 4알킬티오 등), 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등의 C1 - 6알콕시 등), 니트로기, 알콕시-카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등의 C1 - 6알콕시-카르보닐 등), 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸 아미노, n-프로필아미노, n-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(n-프로필) 아미노, 디-(n-부틸) 아미노등의 모노- 또는 디-C1 - 6알킬아미노 등), 알콕시이미노기 (예를 들어, 메톡시이미노, 에톡시이미노, n-프로폭시이미노, tert-부톡시이미노, n-헥실옥시-이미노 등의 C1 -6 알콕시이미노 등) 및 히드록시이미노로부터 선택된 것 중 1 내지 3 개로 임의 치환된다.
상기 아실기가 아릴-카르보닐기, 아릴옥시-카르보닐기, 아르알킬-카르보닐 기, 아르알킬옥시카르보닐기, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기의 경우에는, 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등의 C1 -6알킬, 시클로헥실 등의 C3 - 6시클로알킬 등), 알케닐기 (예를 들어, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등의 C2 -6 알케닐 등), 알키닐기 (예를 들어, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등의 C2 -6 알키닐 등), 알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실 옥시 등의 C1 - 6알콕시 등), 아실기 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일등의 C1 -7 알카노일; 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등의 C6 - 14아릴-카르보닐; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등의 C1 - 6알콕시-카르보닐; 페녹시카르보닐 등의 C6-14아릴옥시-카르보닐; 페닐-C1 - 4알킬-카르보닐(예를 들어, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등) 등의 C7 - l9 아르알킬-카르보닐; 페닐-C1 - 4알킬옥시-카르보닐(예를 들어, 벤질옥시카르보닐 등)등의 C7 - 19아르알킬 옥시-카르보닐 등], 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 술파모일, 메르캅토, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 또는 알킬티오기(메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소부틸 티오 등의 C1 - 4알킬티오등)로부터 선택된 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개)로 임의 치환된다.
R2, R3 또는 R4 에 있어서의 "할로겐 원자"로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
R2 로서는, 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤노[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기 또는 임의 치환된 피리미디닐기가 바람직하고, 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기 또는 임의 치환된 피리딜기가 더욱 바람직하고, 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기가 보다 더욱 바람직하고, 수소 원자 또는 임의 치환된 아릴기가 특히 바람직하다.
구체적으로는, R2 로서는,
[1] 수소 원자,
[2] (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (ii) 시아노, (iii) C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등) 및 아세틸로부터 선택된 1 또는 2 개로 임의 치환된 아미노, (iv) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (vi) 페녹시, (vii) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬티오 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오 등), (viii) 아세틸 및 (ix) 아미노카르보닐로부터 선택된 1 ~ 5개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)의 치환기로 임의 치환된 C6 - 14아릴기 (예를 들어, 페닐기), 또는
[3] C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등) 및 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등)로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기 (바람직하게는 1 ~ 3 개의 C1 - 6알콕시)로 임의 치환된, 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 푸릴기, 피리딜기, 피라졸릴기 또는 피리미디닐기, [1 ~ 3 개의 C1 - 6알콕시로 임의 치환된, 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 푸릴기 또는 피리딜기가 바람직함]이 바람직하고, 특히, (i) 수소 원자 또는 (ii) 할로겐 원자 (불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자) 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 내지 3 개)로 임의 치환된 C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐기) 가 바람직하다.
R3 및 R4 는 상동 또는 상이한 것이 바람직하고, 각각은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이다.
상기 중에서, 수소 원자, C1 - 6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C6 - 14아릴기 (예를 들어, 페닐 등), C1 - 6알킬-카르보닐기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 시아노기 및 니트로기가 바람직하고, 특히, 수소 원자, C1 - 6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C1 - 6알킬-카르보닐기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 시아노기 및 니트로기가 바람직하다.
상기 화학식 (I) 중에서, R5 및 R6 는 상동 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이다.
R5 또는 R6 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"로서는, 상기 R40 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"와 유사한 기를 들 수 있다.
R5 및 R6 가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등)인 것이 특히 바람직하다.
상기 화학식 (I0) 에서, R28 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"는, 화학식 (I)에 있어서의 R1 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"와 유사한 기를 언급할 수 있다.
상기 화학식 (I0)에서, R29, R30 또는 R31 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기", "아실기" 또는 "할로겐 원자"는 화학식 (I)에서의 R2, R3 또는 R4 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기", "아실기" 또는 "할로겐 원자" 와 동일하다.
상기 화학식 (I0)에 있어서의 R32 또는 R33 로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기"는 화학식 (I)에 있어서의 R5 또는 R6로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기"와 동일하다.
상기 화학식 (I0)에 있어서의 X4 또는 Y4로 나타나는 "주쇄 내 원자수가 1 내지 20 인 스페이서"는, 화학식 (I)에 있어서의 X 또는 Y로 나타나는 "주쇄 내 원자수가 1 내지 20 인 스페이서"와 동일하다.
상기 화학식 (Io)에 있어서의 각 치환기의 바람직한 구현예는 화학식 (I) 에 서의 치환기의 바람직한 구현예에 준한다.
즉, R28 은 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 아르알킬기가 바람직하고, 임의 치환된 아릴기가 특히 바람직하다. 그 중에서도, 할로겐, 히드록시 및 C1 - 6알킬로부터 선택된 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)의 치환기로 임의 치환된 C6 - 14아릴기 (예를 들어, 페닐 등)가 특히 바람직하다.
R29 로서는, 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기가 바람직하고, 수소 원자 또는 임의 치환된 아릴기가 특히 바람직하다.
그 중에서도, 수소 원자 또는 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C6 -14아릴기 (예를 들어, 페닐기)가 바람직하다.
R30 및 R31 은 상동 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, C1 - 6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C1 - 6알킬-카르보닐기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 시아노기 또는 니트로기가 바람직하다.
R32 및 R33 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등)인 것이 바람직하다.
X4 또는 Y4 의 바람직한 구현예로서는, 상기 화학식 (I)에 있어서의 X 또는 Y의 바람직한 구현예와 동일하다.
X4 로서는, -SO2-, -SO2-N(R7)- (식 중, R7는 상기에서 정의된 바와 같음), -N(R8)-SO2- (식 중, R8는 상기에서 정의된 바와 같음), -N(R9)- (식 중, R9 는 상기에서 정의된 바와 같음) 또는 -O- 가 바람직하다. 특히 -SO2- 가 바람직하다.
Y4 로서는, 결합 또는 C1 -8 알킬렌 (예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- 등)가 바람직하다.
화합물(I)로서는, 하기 화학식(II)로 나타낸 화합물 또는 그의 염 (이하, 화합물 (II) 로 지칭함)이 바람직하다:
[화학식 II]
Figure 112007031753314-pct00018
[식 중, X5 는 -SO2-, -SO2-N(R7)- (식 중, R7는 상기에서 정의된 바와 같음), -N(R8)-SO2- (식 중, R8 는 상기에서 정의된 바와 같음), -N(R9)- (식 중, R9 는 상기에서 정의된 바와 같음) 또는 -O-이고,
Y5 는 임의 치환된 알킬렌기이며,
R34 는 임의 치환된 탄화수소기이고,
R35 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고,
R36 및 R37 는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고,
R38 및 R39 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고, R35 및/또는 R37 는 1,3-디옥사인단-6-일기는 아니다]. 그러나, 3-[[2,3-디메틸-1-(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-4-일]-2-메틸-알라닌 메틸 에스테르는 제외된다.
X5 에 있어서의 바람직한 치환기의 구현예는, 상기 X 와 유사한 기를 들 수 있고, 특히 -SO2-가 바람직하다.
Y5 에 있어서의 "임의 치환된 알킬렌기"로서는, 상기 Y 로 예시한 "임의 치환된 알킬렌기"와 유사한 기를 들 수 있다. Y5 로서는, C1 -8 알킬렌 (예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- 등)이 바람직하다.
R34 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"로서는, 상기 R40 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"와 유사한 기를 들 수 있다.
R34 로서는, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 아르알킬기가 바람직하고, 임의 치환된 아릴기가 더욱 바람직하다.
상기 중에서도, [1] (1) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (2) 히드록시, (3) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등) 및 (4) C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소부톡시 등)로부터 선택되는 1 ~ 5개 (바람직하게는 1 ~ 3개)의 치환기로 임의 치환된 C6-14아릴기 (예를 들어, 페닐 등), 또는 [2] C1 - 6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등)가 특히 바람직하다.
R35 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"로서는, 상기 R40에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"와 유사한 기를 들 수 있다. 그러나, 상기는 1,3-디옥사인단-6-일기는 아니다.
R35 로서는, 수소 원자 또는 임의 치환된 아릴기 (아릴기의 치환기는, -O-CH2-O- 기는 아님)가 바람직하다.
상기 중에서도, (i) 수소 원자, 또는 (ii) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등)로부터 선택되는 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)의 치환기로 임의 치환된 C6 -14아릴기 (예를 들어, 페닐 등)가 바람직하다.
R36 또는 R37 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"로서는 상기 R40 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"와 유사한 기를 들 수 있다. 그러나, R37는 1,3-디옥사인단-6-일기는 아니다.
R36 또는 R37 에 있어서의 "아실기"로서는, 상기 R2, R3 또는 R4 에 있어서의 "아실기"와 유사한 기를 들 수 있다.
R36 또는 R37 로서는, 수소 원자, C1 - 6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C1 - 6알킬-카르보닐기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 시아노기 또는 니트로기가 바람직하다.
R38 또는 R39 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"로서는, 상기 R40 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"와 유사한 기를 들 수 있다.
R38 및 R39 이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등)인 것이 바람직하다.
또, 화합물(I)의 바람직한 구현예로서는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 들 수 있다. 하기로 나타낸 화합물이 바람직하다:
Figure 112007031753314-pct00019
[식 중,
X6 는 술포닐이고,
Y6 는 C1 -6 알킬렌기 (예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- 등)이고,
R41 는 [1] (1) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (2) 히드록시, (3) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등) 및 (4) C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소부톡시 등)로부터 선택되는 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)의 치환기로 임의 치환된 C6 -14아릴기 (예를 들어, 페닐 등), 또는 [2] C1 - 6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등)이고,
R42 는 수소 원자, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등)로부터 선택되는 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3개)의 치환기로 임의 치환된 C6 - 14아릴기 (예를 들어, 페닐 등)이고,
R43 및 R44 는 각각 독립적으로 수소 원자이고,
R45 및 R46 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등)이다].
또 다른 구현예로서 화합물(I)에 포함되는 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은 다음의 [a], [b], [c] 및 [d]이다.
[a] 하기 화학식 (II-a) 로 나타낸 화합물 (단, 3-[[2,3-디메틸-1-(4-메틸 페닐)술포닐]-1H-피롤-4-일]-2-메틸-알라닌 메틸 에스테르를 제외함) 또는 그 염:
[화학식 II-a]
Figure 112007031753314-pct00020
[식 중,
X1 는 -SO2-, -SO2-N(R7)- (식 중, R7는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R8)-SO2- (식 중, R8는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R9)- (식 중, R9 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), 또는 -O-이고,
Y1 는 임의 치환된 알킬렌기이고,
R10 는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고,
R11 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기 또는 임의 치환된 피리미디닐기 [바람직하게는, 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기 또는 임의 치환된 피리딜기]이고,
R12 및 R13 는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기(단, R12 및 R13 는 동시에 수소 원자는 아님)이고,
R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타낸다].
R10 로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기" 및 "임의 치환된 헤테로시클릭기"는, 화학식 (I)에 있어서의 R1 로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기" 및 "임의 치환된 헤테로시클릭기"와 동일한 것을 의미한다.
R11 로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기", "임의 치환된 티에닐기", "임의 치환된 벤조[b]티에닐기", "임의 치환된 푸릴기", "임의 치환된 피리딜기", "임의 치환된 피라졸릴기" 및 "임의 치환된 피리미디닐기"는, 각각 화학식 (I)에 있어서의 R2로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기", "임의 치환된 티에닐기", "임의 치환된 벤조[b]티에닐기", "임의 치환된 푸릴기", "임의 치환된 피리딜기", "임의 치환된 피라졸릴기" 및 "임의 치환된 피리미디닐기"와 동일한 것을 의미한다.
R12 또는 R13 로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기", "아실기" 또는 "할로겐 원자"는, 각각 화학식 (I)에 있어서의 R3 또는 R4 로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기", "아실기" 또는 "할로겐 원자"와 동일한 것을 의미한다.
R14 또는 R15 로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기"는, 각각 화학식 (I) 에 있어서의 R5 또는 R6 로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기"와 동일한 것을 의미한다.
X1 의 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I)에 있어서의 X 와 유사한 기를 들 수 있다.
Y1 에 있어서의 "임의 치환된 알킬렌기"로서는, 상기 화학식 (I)에 있어서의 Y 에 대한 "임의 치환된 알킬렌기"와 유사한 기를 들 수 있다.
상기 화학식 (II-a)에 있어서의 각 치환기의 바람직한 구현예는, 화학식 (I) 에 있어서 대응하는 치환기의 바람직한 구현예에 준한다.
즉, R10 로서는 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 아르알킬기 또는 임의 치환된 티에닐기가 바람직하고, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 아르알킬기 또는 (비치환의) 티에닐기가 더욱 바람직하고, 임의 치환된 아릴기가 특히 바람직하다.
구체적으로는,
[1] (i) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3개) 로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1-6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (vi) 페닐로부터 선택되는 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)의 치환기로 임의 치환된 C6 - 14아릴기 (예를 들어, 페닐 등), 또는
[2] (비치환의) 티에닐기가 특히 바람직하다.
R11 로서는, (i) 수소 원자, (ii) 임의 치환된 탄화수소기, 또는 (iii) C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등) 및 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등)로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기로 임의 치환된, 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 푸릴기, 피리딜기, 피라졸릴기 또는 피리미디닐기 [바람직하게는, C1 - 6알콕시 1 ~ 3 개로 임의 치환된, 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 푸릴기 또는 피리딜기]가 바람직하다. 상기의 기 중에서, 임의 치환된 탄화수소기가 더욱 바람직하고, 특히, 임의 치환된 아릴기가 바람직하다.
구체적으로는, R11 로서는,
[1] 수소 원자,
[2] (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (ii) 시아노, (iii) C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등) 또는 아세틸 1 또는 2개로 임의 치환된 아미노, (iv) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (vi) 페녹시, (vii) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬티오 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오 등), (viii) 아세틸 및 (ix) 아미노 카르보닐로부터 선택되는 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)의 치환기로 임의 치환된 C6 - 14아릴기 (예를 들어, 페닐기, 나프틸기), 또는
[3] C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등) 및 C1 -6알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 등)로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기로 임의 치환된, 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 푸릴기, 피리딜기, 피라졸릴기 또는 피리미디닐기 [바람직하게는, C1-6알콕시 1 ~ 3 개로 임의 치환된, 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 푸릴기 또는 피리딜기]가 바람직하고, 특히, (i) 할로겐 원자 및 (ii) 할로겐 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되는 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)의 치환기로 임의 치환된 C6 - 14아릴기 (예를 들어, 페닐기)가 바람직하다.
R12 및 R13 는 상동 또는 상이하며, 각각이 수소 원자, C1 - 6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C6 - 14아릴기 (예를 들어, 페닐 등), C1 -6알킬-카르보닐기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 시아노기 또는 니트로기인 것이 바람직하다. 그러나, R12 및 R13 는 동시에 수소 원자는 아니다.
R12 는 수소 원자, C1 - 6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등) 또는 C6 - 14아릴기 (예를 들어, 페닐 등)인 것이 바람직하다.
R13 은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등)인 것이 바람직하다.
R14 및 R15 이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등)인 것이 바람직하다.
X1 또는 Y1 의 바람직한 구현예로서는, 상기 화학식 (I)에 있어서의 X 또는 Y 의 바람직한 구현예를 언급할 수 있다.
X1 로서는, 특히 -SO2-가 바람직하다.
Y1 로서는, C1 -8 알킬렌 (예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- 등)가 바람직하다.
[b] 하기 화학식 (II-b)로 나타낸 화합물 또는 그의 염:
[화학식 II-b]
Figure 112007031753314-pct00021
[식 중,
X2 는 -SO2-N(R7)- (식 중, R7는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R8)-SO2- (식 중, R8 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R9)- (식 중, R9 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), 또는 -0-이고,
Y2 는 임의 치환된 알킬렌기이고,
R16 는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고,
R17 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기 또는 임의 치환된 피리미디닐기이고,
R18 및 R19 는 각각 독립적으로 수소 원자이고,
R20 및 R21 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기이고, R17는 1,3-디옥사인단-6-일 기는 아니다].
R16 로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기" 및 "임의 치환된 헤테로시클릭기"는, 화학식 (I)에 있어서의 R1 로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기" 및 "임의 치환된 헤테로시클릭기"와 동일한 것을 의미한다.
R17로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기", "임의 치환된 티에닐기", "임의 치환된 벤조[b]티에닐기", "임의 치환된 푸릴기", "임의 치환된 피리딜기", "임의 치환된 피라졸릴기" 또는 "임의 치환된 피리미디닐기"는, 화학식(I)에 있어서의 R2로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기", "임의 치환된 티에닐기", "임의 치환된 벤조[b]티에닐기", "임의 치환된 푸릴기", "임의 치환된 피리딜기", "임의 치환된 피라졸릴기" 또는 "임의 치환된 피리미디닐기"와 동일한 것을 의미한다.
R20 또는 R21 로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기" 는, 화학식 (I)에 있어서의 R5 또는 R6로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기"와 동일한 것을 의미한다.
X2 의 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I)에 있어서의 X 와 유사한 기를 들 수 있다.
Y2 에 있어서의 "임의 치환된 알킬렌기"로서는, 상기 화학식 (I)에 있어서의 Y로 나타난 "임의 치환된 알킬렌기"와 유사한 기를 들 수 있다.
상기 화학식 (II-b)에 있어서의 각 치환기의 바람직한 구현예는, 화학식 (I) 에 있어서 대응하는 치환기의 바람직한 구현예에 준한다.
즉, R16 로서는 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 아르알킬기 또는 임의 치환된 티에닐기가 바람직하고, 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 아릴기, 임의 치환된 아르알킬기 또는 (비치환의) 티에닐기가 더욱 바람직하며, 임의 치환된 아릴기가 특히 바람직하다.
구체적으로는,
[1] (i) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개) 로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1-6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (vi) 페닐로부터 선택되는 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)의 치환기로 임의 치환된 C6 - 14아릴기 (예를 들어, 페닐 등), 또는
[2] (비치환의) 티에닐기가 특히 바람직하다.
R17 로서는 (i) 수소 원자, (ii) 임의 치환된 탄화수소기, 또는 (iii) C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등) 및 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등)로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기로 임의 치환된, 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 푸릴기, 피리딜기, 피라졸릴기 또는 피리미디닐기[특히, C1 - 6알콕시 1 ~ 3 개로 임의 치환된, 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 푸릴기 또는 피리딜기]가 바람직하고, 상기 중에서 임의 치환된 탄화수소기가 더욱 바람직하고, 특히, 임의 치환된 아릴기가 바람직하다.
구체적으로는, R17 로서는,
[1] 수소 원자,
[2] (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (ii) 시아노, (iii) C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등) 또는 아세틸 1 또는 2 개로 임의 치환된 아미노, (iv) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (vi) 페녹시, (vii) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬티오 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오등), (viii) 아세틸 및 (ix) 아미노카르보닐로부터 선택되는 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)의 치환기로 임의 치환된 C6 -14 아릴기 (예를 들어, 페닐기), 또는
[3] C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등) 및 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등)로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기로 임의 치환된, 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 푸릴기, 피리딜기, 피라졸릴기 또는 피리미디닐기 [특히, C1 - 6알콕시 1 ~ 3 개로 임의 치환된, 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 푸릴기 또는 피리딜기]가 바람직하고, 특히, (i) 할로겐 원자 및 (ii) 할로겐 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되는 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)의 치환기로 임의 치환된 C6 - 14아릴기 (예를 들어, 페닐기)가 바람직하다.
R20 및 R21 로서는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등)가 바람직하다.
Y2의 바람직한 구현예로서는, 상기 화학식 (I) 에 있어서의 Y의 바람직한 구현예를 언급할 수 있고, C1 -8 알킬렌 (예를 들어,-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- 등)이 바람직하다.
[c] 하기 화학식 (II-c) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염:
[화학식 II-c]
Figure 112007031753314-pct00022
[식 중,
X3 는 -SO2- 이고,
Y3 는 메틸렌기(-CH2-)이고,
R22 는 알킬기, 임의 치환된 페닐기 또는 임의 치환된 티에닐기이고,
R23 는 임의 치환된 C6 - 14아릴기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기 또는 임의 치환된 피리미디닐기이고,
R24 및 R25 는 각각 독립적으로 수소 원자이고,
R26 는 수소 원자 또는 메틸기이고,
R27 는 메틸기이다].
R22 로 나타나는 "알킬기"로서는, 예를 들어, C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등을 들 수 있다.
R22로 나타나는 "페닐기"의 치환기로서는, 상기 R40로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 "아릴"의 치환기와 유사한 치환기가 언급될 수 있다. 치환기의 개수는 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)이다.
"페닐기"의 치환기로서는, (i) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (vi) 페닐 등이 바람직하다.
R22 로 나타나는 "티에닐기"로서는, 2- 또는 3-티에닐을 들 수 있다.
티에닐기의 치환기로서는, 상기 R40로 나타나는 "탄화수소기"로서 예시된 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬의 치환기와 유사한 치환기가 언급될 수 있다. 치환기의 개수는 1 ~ 3 개이다.
R23 로 나타나는 "임의 치환된 C6 - 14아릴기"에 있어서의 C6 -14 아릴기로서는 페닐, 나프틸을 들 수 있다. 특히, 페닐이 바람직하다.
R23로 나타나는 "C6 - 14아릴기"의 치환기로서는, 상기 R40로 나타나는 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 "아릴"의 치환기와 유사한 치환기가 언급될 수 있다. 치환기의 개수는 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)이다.
"C6 - 14아릴기"의 치환기로서는, (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (ii) 시아노, (iii) 1 또는 2 개의 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등) 또는 아세틸로 임의 치환된 아미노, (iv) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (vi) 페녹시, (vii) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬티오 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오 등), (viii) 아세틸 및 (ix) 아미노카르보닐 등이 바람직하다.
R23 로 나타나는 "임의 치환된 티에닐기"로서는, 상기 R22로 나타나는 "임의 치환된 티에닐기"와 유사한 것을 들 수 있다.
R23 로 나타나는 "임의 치환된 벤조[b]티에닐기"의 "벤조[b]티에닐기"로서는, 2- 또는 3-벤조[b]티에닐을 들 수 있다.
벤조[b]티에닐기의 "치환기"로서는, 상기 R40 로 나타나는 "탄화수소기"로서 예시된 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬의 치환기와 유사한 것을 들 수 있다. 치환기의 개수는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다.
R23 로 나타나는 "임의 치환된 푸릴기"의 "푸릴기"로서는, 2- 또는 3-푸릴을 들 수 있다.
푸릴기의 "치환기"로서는, 상기 R40로 나타나는 "탄화수소기"로서 예시된 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬의 치환기와 유사한 치환기를 들 수 있다. 치환기의 개수는 1 내지 3 개이다.
R23 로 나타나는 "임의 치환된 피리딜기"의 "피리딜기"로서는, 2-,3- 또는 4-피리딜을 들 수 있다.
피리딜기의 "치환기"로서는 상기 R40 로 나타나는 "탄화수소기"로서 예시된 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬의 치환기와 유사한 치환기를 들 수 있다. 치환기의 개수는 1 내지 3 이다.
R23 로 나타나는 "임의 치환된 피라졸릴기"의 "피라졸릴기"로서는, 3- 또는 4-피라졸릴을 들 수 있다.
피라졸릴기의 "치환기"로서는, 상기 R40 로 나타나는 "탄화수소기"로서 예시된 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬의 치환기와 유사한 치환기를 들 수 있다. 치환기의 개수는 1 내지 3 이다.
R23 로 나타나는 "임의 치환된 피리미디닐기"의 "피리미디닐기"로서는, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐을 들 수 있다.
피리미디닐기의 "치환기"로서는, 상기 R40 로 나타나는 "탄화수소기"로서 예시된 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬의 치환기와 유사한 치환기를 들 수 있다. 치환기의 개수는 1 내지 3개이다.
상기 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 푸릴기, 피리딜기, 피라졸릴기, 피리미디닐기의 치환기로서는, C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등) 및 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등) 등이 바람직하고, 특히, C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등)이 바람직하다. 치환기의 개수는 1 ~ 3 개이다.
R22 로서는,
[1] (i) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (vi) 페닐로부터 선택되는 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)의 치환기로 임의 치환된 C6 - 14아릴기 (예를 들어, 페닐 등), 또는
[2] (비치환의) 티에닐기가 특히 바람직하다.
R23 로서는,
[1] (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (ii) 시아노, (iii) 1 또는 2 개의 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등) 또는 아세틸로 임의 치환된 아미노, (iv) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (vi) 페녹시, (vii) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬티오 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오 등), (viii) 아세틸 및 (ix) 아미노카르보닐로부터 선택되는 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)의 치환기로 임의 치환된 페닐기,
[2] 나프틸기, 또는 [3] C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시 등) 및 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등)로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기 (바람직하게는 1 ~ 3 개의 C1 - 6알콕시)로 임의 치환된, 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 푸릴기, 피리딜기, 피라졸릴기 또는 피리미디닐기 [특히, 1 ~ 3 개의 C1 - 6알콕시로 임의 치환된, 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 푸릴기 또는 피리딜기]가 바람직하다.
[d] 하기 화학식 (II-d) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염:
[화학식 II-d]
Figure 112007031753314-pct00023
[식 중, R101 는, 벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기이고, 상기 벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기는 치환기를 가질 수 있으며, R102 는 임의 치환된 C6 - 14아릴기 또는 임의 치환된 티에닐기이고, R103 및 R104 는 각각 수소 원자이거나, 또는 R103 및 R104 중 하나는 수소 원자이고, 나머지 하나가 임의 치환된 저급 알킬기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이며, R105는 알킬기이다].
화학식 (II-d) 중, R101 로 나타나는 "벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기"로서는,
(1) 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기, 및
(2) 하기 화학식으로 나타낸 융합 고리:
Figure 112007031753314-pct00024
[식 중, 고리 A 는 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기이고, 고리 B 는 벤젠 고리 또는 헤테로사이클이고, a 및 b 는 각각 교두의 고리-구성 원자 (예를 들어, 탄소 원자, 질소 원자 등)이고, = 는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내나, 단, 화학식 (II-d) 에서 -SO2- 기에의 결합은, 교두의 고리-구성 원자 a 및 b 이외의 고리 A-구성 원자 (고리 원자)에 존재한다] 를 들 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 고리 A 는, 고리 A-구성 원자 (고리 원자)로서 질소 원자를 1 개 이상 (바람직하게는 1 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개)를 포함하는 것 만이 요구되며, 교두의 고리-구성 원자 a 및 b 중 하나 또는 둘 모두가 질소 원자일 수 있다.
"벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기"는 임의에 치환기(들)를 가지며, 그 치환기(들)는 임의의 고리 A 및 고리 B 에 존재할 수 있다.
"벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" 및 상기 고리 A 에 있어서의 "질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기"로서는, 예를 들어, 고리-구성 원자(고리 원자)로서 질소 원자를 1개 이상 (바람직하게는 1 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개) 포함한 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기, 포화 또는 불포화 비방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기 (지방족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기) 등을 들 수 있다.
"방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기"로서는, 예를 들어, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴(1H-이미다졸-1-일, 1 H-이미다졸-4-일 등), 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴(1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸릴-4-일 등), 테트라졸릴, 피리딜(2-, 3- 또는 4-피리딜 등), 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등과 같은 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기 및 그의 N-옥시드 형태 등을 들 수 있다. 상기 중에서, 5- 또는 6-원의 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기가 바람직하고, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐 및 피리다지닐이 바람직하며, 특히, 피리딜이 바람직하다.
"포화 또는 불포화의 비방향족질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기"로서는, 상기한 "방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기"의 부분 환원 형태(예를 들어, 이미다졸리닐, 테트라히드로피리미디닐 등) 외, 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜 (2-, 3- 또는 4-피페리딜), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 (1-피페라지닐 등), 호모피페라지닐 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 5- 또는 6-원의 비방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기가 바람직하다.
질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기와 임의로 축합된 "헤테로사이클"로서는, 예를 들어, 방향족 헤테로사이클 또는 비방향족 헤테로사이클을 들 수 있다.
"방향족 헤테로사이클"로서는, 예를 들어, 푸란 고리, 티오펜 고리, 피롤 고리, 옥사졸 고리, 이속사졸 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 1,2,3-옥사디아졸 고리, 1,2,4-옥사디아졸 고리, 1,3,4-옥사디아졸 고리, 푸라잔 고리, 1,2,3-티아디아졸 고리, 1,2,4-티아디아졸 고리, 1,3,4-티아디아졸 고리, 1,2,3-트리아졸 고리, 1,2,4-트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 트리아진 고리 등과 같은 5- 또는 6-원의 방향족 모노시클릭 헤테로사이클, 및, 예를 들어, 벤조푸란 고리, 이소벤조푸란 고리, 벤조[b]티오펜 고리, 인돌 고리, 이소인돌 고리, 1H-인다졸 고리, 벤즈인다졸 고리, 벤족사졸 고리, 1,2-벤조이속사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 벤조피란 고리, 1,2-벤조이소티아졸 고리, 1H-벤조트리아졸 고리, 퀴놀린 고리, 이소퀴놀린 고리, 신놀린 고리, 퀴나졸린 고리, 퀴녹살린 고리, 프탈라진 고리, 나프티리딘 고리, 퓨린 고리, 프테리딘 고리, 카르바졸 고리,α-카르볼린 고리, β-카르볼린 고리, γ-카르볼린 고리, 아크리딘 고리, 페녹사진 고리, 페노티아진 고리, 페나진 고리, 페녹사티인 고리, 티안트렌 고리, 페난트리딘 고리, 페난트론 고리, 인돌리진 고리, 피롤로[1,2-b]피리다진 고리, 피라졸로[1,5-a]피리딘 고리, 이미다조[1,2-a]피리딘 고리, 이미다조[1,5-a]피리딘 고리, 이미다조[1,2-b]피리다진 고리, 이미다조[1,2-a]피리미딘 고리, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 고리, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 고리 등과 같은 8- 내지 12-원의 방향족 융합 헤테로사이클 (바람직하게는, 상술한 5- 또는 6-원의 방향족 모노시클릭 헤테로사이클이 벤젠 고리와 융합한 헤테로사이클, 또는 상술한 5- 또는 6-원의 방향족 모노시클릭 헤테로사이클의 상동 또는 상이한 헤테로사이클 2 개가 축합된 헤테로사이클, 더욱 바람직하게는 상술한 5- 또는 6-원의 방향족 모노시클릭 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 축합한 헤테로사이클, 바람직하게는 이미다조피리미디닐 등) 등을 들 수 있다.
"비방향족 헤테로사이클"로서는, 예를 들어, 옥시란 고리, 아제티딘 고리, 옥세탄 고리, 티에탄 고리, 피롤리딘 고리, 테트라히드로푸란 고리, 티오란 고리, 피페리딘 고리, 테트라히드로피란 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 피페라진 고리, 3-헥사히드로시클로펜타[c]피롤 고리, 호모피페리딘 고리, 호모피페라진 고리와 같은 3- 내지 8-원의 포화 또는 불포화의 비방향족 헤테로사이클 등, 또는 디히드로피리딘 고리, 디히드로피리미딘 고리, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 고리, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 고리 등과 같이 상술한 방향족 모노시클릭 헤테로사이클 또는 방향족 융합 헤테로사이클의 이중 결합이 일부 또는 전부가 포화된 비방향족 헤테로사이클 등을 들 수 있다.
벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 축합한 바람직한 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기로서는, 예를 들어, 2- 또는 3-인돌릴, 1- 또는 3-이소인돌릴, 1H-인다졸-3-일, 2-벤즈이미다졸릴, 2-벤족사졸릴, 3-벤조이속사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 3-벤조이소티아조릴, 2-,3- 또는 4-퀴놀릴, 1-,3- 또는 4-이소퀴놀릴, 3- 또는 4-신놀리닐, 2- 또는 4-퀴나졸리닐, 2- 또는 3-퀴녹살리닐, 1- 또는 4-프탈라지닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 1,7-페난트롤린-2-, 3- 또는 4-일, 1-, 2- 또는 3-인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피라졸릴, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[4,5-c]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[1,5-c]피리미디닐, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,5-b]피리다지닐, 피라졸로[3,4-b]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, [1,2,4]트리아졸로[1,2-a]피리다지닐, [1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딜, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딜, 피라졸로[5,1-b]티아졸릴, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리딜, 티에노[3,2-b]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피리딜, 티에노[2,3-c]피리딜, 티에노[3,2-b]피리딜, 티에노[3,2-c]피리딜, 피리도[2,3-b]피라질, 피리도[3,4-b]피라질, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐 등과 같은 8- 내지 16-원 (바람직하게는, 8- 내지 12-원)질소-함유 방향족 바이시클릭 융합 헤테로시클릭기 등과 같은 질소-함유 방향족 융합 헤테로시클릭기 등을 들 수 있다. 질소-함유 방향족 융합 헤테로사이클으로서는, 피리딘 고리가 상술한 5- 또는 6-원의 질소-함유 방향족 모노시클릭 헤테로사이클 1 또는 2개 (바람직하게는 1개) 또는 벤젠 고리 1 또는 2개 (바람직하게는 1개)로 축합된 융합 피리딘 (벤젠 고리와 축합되는 경우에는, 피리딘 고리는 결합을 갖음), 및 피리미딘 고리가 상술한 5- 또는 6-원의 헤테로사이클 1 ~ 2개 (바람직하게는, 1개) 또는 벤젠 고리 1 ~ 2개 (바람직하게는, 1개)로 축합된 융합 피리미딘(벤젠 고리와 축합되는 경우에는, 피리미딘 고리는 결합을 갖음) 등이 바람직하다.
"비방향족 질소-함유 헤테로사이클"로서는, 예를 들어, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 등과 같은 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원)의 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 비방향족 질소-함유 헤테로사이클 (지방족 질소-함유 헤테로사이클) 등, 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 등과 같은 상술한 방향족 모노시클릭 질소-함유 헤테로사이클 또는 방향족 융합 질소-함유 헤테로사이클의 이중 결합이 일부 또는 전부가 포화된 비방향족 질소-함유 헤테로사이클 등을 들 수 있다.
"벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기"로서는, 상기에 언급된 것 중에서, 5- 또는 6-원의 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기가 바람직하다. 이들 중에서도, 피리딜 (예를 들어, 2-, 3- 또는 4-피리딜 등), 피리미디닐 (예를 들어, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐 등), 피리다지닐(예를 들어, 3- 또는 4-피리다지닐 등) 등과 같은 6-원 방향족 질소-함유 헤테로시클릭기가 바람직하고, 피리딜이 특히 바람직하다.
"벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기"가 가질 수 있는 치환기로서는, 상기 R40 로 나타나는 "탄화수소기"로서 예시된 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬의 치환기와 유사한 치환기를 들 수 있다. 치환기의 위치는, 치환가능인 위치이면 특별히 한정되는 것이 아니고, 치환기의 개수는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개이다.
R102 로 나타나는 "임의 치환된 C6 - 14아릴기"에 있어서의 "C6 - 14아릴기"로서는, 예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 2-안 트릴 등을 들 수 있다.
"C6 - 14아릴기"가 임의로 갖는 치환기로서는, 상기 R101 으로 나타나는 "벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기"가 임의로 갖는 치환기와 유사한 기를 들 수 있다. 치환기의 개수는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개이다.
R102 로 나타나는 "임의 치환된 티에닐기"에 있어서의 "티에닐기"로서는, 2- 또는 3-티에닐을 들 수 있다.
"티에닐기"가 임의로 갖는 치환기로서는, 상기 R101로 나타나는 "벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기"가 임의로 갖는 치환기와 유사한 기를 들 수 있다. 치환기의 개수는 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개이다.
R103 또는 R104 로 나타나는 "임의 치환된 저급 알킬기"에 있어서의 "저급 알킬기"로서는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같은 C1 - 4알킬기 등을 들 수 있다.
"저급 알킬기"가 임의로 갖는 치환기로서는, 상기 R40 로 나타나는 "탄화수소기"로서 예시된 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 치환기와 유사한 치환기를 들 수 있다. 치환기의 개수는 1 내지 3개이다.
R103 또는 R104 로 나타나는 "아실기"로서는, 상기 R2, R3 또는 R4로 나타나는 "아실기"와 유사한 기를 들 수 있다.
R103 또는 R104로 나타나는 "할로겐 원자"로서는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다.
R105로 나타나는 "알킬기"로서는, 예를 들어, C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 프틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등을 들 수 있다.
R101으로서는, (i) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (vi) C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등)로 임의 치환된 아미노기 및 (vii) 옥소로부터 선택된 1 ~ 3 개의 치환기로 임의 치환된 "벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 임의로 축합된 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기" (예를 들어, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 등과 같은 5- 또는 6-원의 방향족 질소-함유 모노시클릭 헤테로시클릭기 등)이 바람직하다.
상기 중에서, (i) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (vi) C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등)로 임의 치환된 아미노기로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기로 임의 치환된 6-원 질소-함유 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피리딜기 (예를 들어, 2-, 3- 또는 4-피리딜 등), 피리미디닐기 (예를 들어, 2-,4- 또는 5-피리미디닐 등), 피리다지닐기 (예를 들어, 3- 또는 4-피리다지닐 등) 등)가 바람직하고, (i) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 및 (ii) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등)로부터 선택된 1 ~ 3 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기가 특히 바람직하다.
R102 로서,
[1](i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (ii) 시아노, (iii) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (v) 아세틸로부터 선택되는 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)의 치환기로 임의 치환된 C6 - 14아릴기 (예를 들어, 페닐기), 또는
[2] (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (ii) 시아노, (iii) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (iv) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등) 및 (v) 아세틸로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기가 바람직하고,
특히, [1] (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 및 (ii) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등)로부터 선택된 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)의 치환기로 임의 치환된 페닐기, 또는
[2] (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 및 (ii) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-프틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등)로부터 선택된 1 ~ 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기가 바람직하다.
R102 로서는, 페닐기, 2-플루오로페닐기 또는 2-메틸페닐기가 특히 바람직하다.
R103 및 R104 각각이 수소 원자이거나, 또는 R103 및 R104 중 하나가 수소 원자이고, 나머지 하나가 C1 - 6알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸 등), C1 - 6알킬-카르보닐기 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등), 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 시아노기 또는 니트로기인 것이 바람직하다. 특히, R103 및 R104 양자 모두가 수소 원자인 화합물이 특히 바람직하다.
R105 로서는, 메틸 또는 에틸이 바람직하고, 특히, 메틸이 바람직하다.
화학식 (II-d) 로 표시되는 화합물 중에서, 특히 바람직한 화합물은 예를 들어,
R101 이 (i) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 및 (ii) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등)로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기로 임의 치환된 피리딜기이며,
R102 가 [1] (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 및 (ii) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등)로부터 선택되는 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)의 치환기로 임의 치환된 페닐기, 또는 [2] (i) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 및 (ii) 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 1 ~ 5 개 (바람직하게는 1 ~ 3 개)로 임의 치환된 C1 - 6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등)로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기이며,
R3 및 R4가 각각 수소 원자이고, R5 가 메틸인 화합물이다.
화합물 (I)로서는,
N-메틸-1-[1-(페닐술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민,
N-메틸-1-[5-페닐-1-(3-티에닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민,
N-메틸-1-(1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-일)메탄아민,
1-[1-(1-벤조티엔-2-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민,
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민,
1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(2-플루오로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민,
N-메틸-3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤즈아미드,
또는 그들의 염이 특히 바람직하고, 특히, 화학식 (II-d) 로 나타나는 화합물로서, N-메틸-1-[5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민, 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민, N-메틸-1-[4-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민, N-메틸-1-[1-(피리딘-3-일술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민, N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민, 1-[5-(2,4-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민, 또는 그들의 염이 특히 바람직하다.
화합물 (I)의 염으로서는, 금속염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다. 금속염의 바람직한 예로는, 나트륨 염, 칼륨 염 등의 알칼리금속염; 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등의 알칼리토금속 염; 알루미늄 염 등을 들 수 있다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예로서는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N, N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 들 수 있다. 무기산과의 염의 바람직한 예로서는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다. 유기산과의 염의 바람직한 예로서는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰 산 등과의 염을 들 수 있다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 들 수 있다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 들 수 있다.
이 중에서, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 산성 관능기를 갖는 경우에는, 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등) 등과 같은 무기염, 암모늄염 등; 및 화합물이 염기성 관능기를 갖는 경우에는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 또는 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있다.
화합물 (I) 은, 예를 들어, JP 출원 제 2005-044740 호, 문헌 [Eur . J. Org . Chem., p. 2283 (2001), J. Med . Chem ., vol. 43, p. 1886 (2000), J. Pharm . Pharmacol., vol. 46, p. 740 (1994), WO92/04025, J. Heterocycl . Chem ., vol. 25, p. 635 (1988), J. Med . Chem ., vol. 14, p. 328 (1971), J. Med . Chem ., vol. 35, p. 4195 (1992) 또는 Tetrahedron Lett ., vol. 26, p. 4047 (1985)]에 기재된 방법 또는 이에 준하는 유사 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서의 화합물(I)의 제조 방법은 화합물(VIII), (XI), (XIV), (XVI) 및 (XVII)의 제조 방법을 참고함으로써 설명된다.
본 발명의 화합물 (VIII), (XI), (XIV), (XVI) 및 (XVII)은, 예를 들어, 이하의 반응식에서 나타나는 방법 또는 이것에 준한 방법 등에 의해 제조할 수 있다.
하기 화학식 중의 화합물 (III) ~ (XVII)는 염을 형성할 수 있고, 이러한 염으로서는, 예를 들어, 화합물 (I)의 염과 유사한 것을 들 수 있다.
각 단계로 수득된 화합물은 반응 혼합물 또는 미정제 생성물의 형태로 다음 반응에 사용될 수 있으나, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 공지된 분리 및 정제 수단에 의해 반응 혼합물로부터 용이하게 단리 및 정제될 수 있다.
Figure 112007031753314-pct00025
화합물(III) [식 중, R2, R3 및 R4 는 상기에서 정의된 바와 같고, R47 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등과 같은 C1 - 4알킬기이다] 은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌[Chem . Pharm . Bull., vol. 49, p.1406 (2001), Tetrahedron Letters, vol. 35, p. 5989 (1994)] 등 또는 이에 준한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (III) 에 대해서 아실화, 알킬화 등을 실시함으로써, 화합물(III)의 피롤 고리의 1-위치가 -X-R1로 치환된 화합물 (IV) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음)이 제조될 수 있다.
아실화는, 예를 들어, 카르보닐 할라이드, 술포닐 할라이드 등의 산 할라이드(예를 들어, 벤조일 클로라이드), 산무수물(예를 들어, 무수 벤조산), 클로로카르보네이트 (예를 들어, 클로로벤질 포르메이트), 카르바모일 클로라이드(예를 들어, 페닐카르바모일 클로라이드) 술파모일 클로라이드(예를 들어, 벤질술파모일 클로라이드)등과 같은 아실화제를 이용하여 실시될 수 있다. 알킬화는 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메실옥시기), 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 토실옥시기) 등과 같은 이탈기를 갖는 알킬화제 (예를 들어, 벤질 브로마이드, 벤질 메탄술포네이트 또는 벤질 4-메틸벤젠술포네이트 등)를 이용해 실시할 수 있다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용해 실시하는 것이 유리하다. 이러한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소, 테트라히드로푸란, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
염기의 사용이 본 반응에 효과적이다. 염기로서는, 예를 들어, 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등, 염기성 염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등, 방향족 아민, 예컨대 피리딘, 루티딘 등, 3차 아민, 에컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등 등이 언급될 수 있다. 염기의 사용량은 화합물(III)의 1 몰에 대해 약 0.1 ~ 약 10몰, 바람직하게는 약 1~ 약 5 몰이다.
반응 시간은 이용되는 시약 또는 용매에 따라 가변적이나, 통상 약 30 분 ~ 약 24 시간, 바람직하게는 약 30분 ~ 약 8 시간이다.
반응 온도는 통상 약 0℃ ~ 약 250℃, 바람직하게는 약 25℃ ~ 약 100℃이다.
화합물(IV)은 가수분해에 의해 용이하게 화합물 (V)[식 중의 각 기호는 상기에서 정의된 바대로임]으로 변환하는 것이 가능하다.
가수분해는 문헌[Shin Jikken Kagaku Koza, vol. 14-II, page 930 - 941 (Maruzen Press)]에 기재된 방법에 따라 실시될 수 있다.
본 화합물 (V) 및 하기 화학식 (VI) 로 나타낸 화합물 또는 하기 화학식 (VII) 로 나타낸 화합물의 에스테르화 또는 아미드화로 인해, 화합물 (VIII) [식 중, R48는 -O- 또는 -NR49- (식 중, R49는 상기에서 정의된 바와 같음)이고, 그외 기호는 상기에서 정의된 바와 같음] 이 제조될 수 있다:
[화학식 VI]
Figure 112007031753314-pct00026
[식 중, Y'는 결합 또는 주쇄 내 원자수가 1 내지 20 인 스페이서이고, 그 외의 기호는 상기에서 정의된 바와 같다]
[화학식 VII]
Figure 112007031753314-pct00027
[식 중, R49 는 수소 원자 또는 메틸기, 에틸기 등과 같은 알킬기(바람직하게는 C1 - 6알킬기)이고, 그 외의 기호는 상기에서 정의된 바와 같다].
Y 에 나타나는 "주쇄 내 원자수가 1 내지 20 인 스페이서" 로서는, 상기 Y와 유사한 기를 들 수 있지만, -(CH2)2-6- 등이 바람직하다.
화합물(VI)로서는 예를 들어, N,N-디메틸에탄올아민, 3-디메틸아미노-1-프로판올, 4-디메틸아미노-1-부탄올 등이, 화합물(VII)로서는, 예를 들어, N N-디메틸 에틸렌디아민, N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민, N,N-디메틸-N'-에틸에틸렌디아민 등을 들 수 있다.
반응에 불활성인 용매 중, 예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 및 N-히드록시숙신이미드 또는 1-히드록시벤조트리아졸 등의 조합을 이용한 커플링 반응으로 상기 합성 반응이 실시될 수 있다. 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 아미드(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드등), 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 시간은 이용하는 시약 및 용매에 따라 가변적이나, 통상 약 30 분 ~ 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 ~ 약 8 시간이다.
반응 온도는 통상 약 -20℃ ~ 약 50℃, 바람직하게는 약 0℃~ 약 25℃이다.
화합물 (IV) 을 문헌 [Shin Jikken Kagaku Koza, vol. 14-I, pages 474 - 476 (Maruzen Press)]에 기재된 방법에 따라 환원 반응에 적용시켜, 상기 화합물을 용이하게 화합물 (IX) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음)으로 변환할 수 있다.
본 화합물 (IX) 를 하기 화학식 (X) 로 나타낸 화합물과 반응시켜, 화합물 (XI) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음)를 제조할 수 있다:
[화학식 X]
Figure 112007031753314-pct00028
[식 중, R50 는 할로겐 원자 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메실옥시기), 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 토실옥시기) 등의 이탈기이며, 그 외의 기호는 상기에서 정의된 바와 동일하다].
화합물 (X) 로서는, 예를 들어, 2-디메틸아미노에틸 클로라이드, 3-디메틸 아미노프로필 클로라이드 등을 들 수 있다.
본 반응은, 상기 화합물 (IV)의 제조 방법과 동일한 조건으로 실시하는 것이 가능하다.
화합물 (IX) 은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Synthesis page 639 (1994)] 에 기재된 산화 반응으로 용이하게 화합물 (XII) [식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]로 변환할 수 있다. 본 화합물 (XII) 및 하기 화학식(XIII)로 나타낸 화합물을 문헌 [Shin Jikken Kagaku Koza, vol. 14-III, pages 1380 - 1385 (Maruzen Press)] 에 나타낸 방법에 따라 환원 아미노화 반응에 적용시킴으로써, 상기 화합물은 화합물 (XIV) [식 중, 화학식 내 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]으로 변환될 수 있다:
[화학식 XIII]
Figure 112007031753314-pct00029
[식 중의 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (XVI) [식 중, n 는 2 내지 10의 정수를 나타내고, 그 외의 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]은, 화합물(XII) 및 하기 화학식 (XV) 으로 나타낸 화합물을 예를 들어, 문헌 [J. Am. Chem . Soc ., vol. 107, page 217 (1985)] 또는 문헌 [Shin Jikken Kagaku Koza, vol. 14-I, pages 224 - 243 (Maruzen Press)] 에 기재된 방법에 따라 Witting 반응시켜 제조될 수 있다.
[화학식 XV]
Figure 112007031753314-pct00030
[식 중 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같고, Ph는 페닐이다].
화합물 (XV) 은, 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌[J. Am. Chem . Soc ., vol. 107, page 217 (1985)]등에 기재된 방법 또는 이에 준한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (XVI) 은, 문헌[Shin Jikken Kagaku Koza, vol. 14-I, pages 1 - 5 (Maruzen Press)]에 기재된 방법에 따라 상기 화합물을 환원 반응시켜 화합물 (XVII) [식 중, 화학식 내 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]으로 변환될 수 있다.
본 발명의 화합물 (II)의 제조 방법은 이하에 한층 더 상세하게 말한다.
본 발명의 화합물 (II)은 예를 들어, 이하의 반응식에서 나타나는 방법 또는 이것에 준한 방법 등에 의해 수득될 수 있다.
화학식 중의 화합물 (XVIII) ~ (XXIII)는 염을 형성할 수 있고, 이러한 염으로서는, 예를 들어, 화합물 (I)의 염과 유사한 것이 사용될 수 있다.
또한, 각 단계로 수득된 화합물은 반응 혼합물 형태 또는 원래 형태 또는 미정제 생성물의 형태로 다음 반응에 사용될 수 있다. 그러나, 상기는 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해 반응 혼합물로부터 용이하게 정제될 수 있다.
Figure 112007031753314-pct00031
화합물 (XVIII) [식 중, R51 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 등과 같은 C1 - 4알킬기이고, 그 외의 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]은, 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Chem . Pharm . Bull., vol. 49, page 1406 (2001), Tetrahedron Letters, vol. 35, page 5989 (1994)] 등에 기재된 방법 또는 이에 준한 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물(XIX) [식 중의 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Chem . Ber ., vol. 114, page 564 (1981)] 등에 기재된 방법 또는 이에 준한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (XX)[식 중의 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]은, 화합물 (XVIII) 또는 화합물 (XIX) 을 C1 - 5알킬술포닐 클로라이드(예를 들어, 메실 클로라이드), 아릴술포닐 클로라이드(예를 들어, 토실 클로라이드) 등을 이용한 술포닐화, 또는 화합물 (XVIII) 을 C1 -5 알킬술파모일 클로라이드 (예를 들어, 메틸술파모일 클로라이드, 에틸술파모일 클로라이드 등) 또는 아릴술파모일 클로라이드 (예를 들어, 페닐술파모일 클로라이드 등) 등을 이용한 술파모일화로써 제조될 수 있다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용해 실시하는 것이 유리하다. 이러한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않지만, 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등), 테트라히드로푸란 및 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등) 등과 같은 용매 또는 그들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
특정 반응에서, 염기를 사용하는 것이 유효할 수 있다.
염기로서는 예를 들어, 수산화 나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등과 같은 금속 염기, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸 아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은, 화합물 (XVIII) 또는 (XIX) 의 1 몰에 대해 약 0.1 ~ 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 ~ 약 5 몰이다.
또한, 이러한 반응에 있어서, 크라운 에테르의 첨가는 유효할 수 있다. 크라운 에테르로서는, 예를 들어, 15-크라운-5-에테르, 18-크라운-6-에테르 등을 들 수 있다. 크라운 에테르의 사용량은, 화합물 (II) 1 몰에 대해 약 1 ~ 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 ~ 약 5 몰이다.
반응 시간은 이용하는 시약 및 용매에 따라 가변적이나, 통상 약 30 분 ~ 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 ~ 약 8 시간이다.
반응 온도는 통상 약 0℃ ~ 약 250℃, 바람직하게는 약 25℃ ~ 약 100℃이다.
스페이서 X5 가 산소 원자인 화합물 (XX) 은, 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌[J. Org . Chem ., vol. 53, page 2268 (1988)] 등에 기재의 방법, 또는 이에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
화합물(XXI) [식 중의 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]은 화합물(XX)을 리튬 알루미늄 히드라이드, 디이소부틸 알루미늄 히드라이드, 나트륨 테트라히드로보레이트, 칼슘 비스(테트라히드로보레이트) 등과 같은 환원제를 이용해 환원시킴으로써 합성될 수 있다. 환원제로서는, 특히, 디이소부틸 알루미늄 히드라이드가 특히 바람직하다.
본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용해 실시하는 것이 유리하다. 이러한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않지만, 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등) 및 에테르(예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등) 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 시간은 이용하는 시약 및 용매에 따라 가변적이나, 통상 약 30 분 ~ 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 ~ 약 8 시간이다.
반응 온도는, 통상 약 -78℃ ~ 약 100℃, 바람직하게는 약 -78℃ ~ 약 25℃이다.
화합물(XXII) [식 중의 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]는, 화합물 (XXI)을 크롬 산-피리딘 착물, 피리디늄 클로로크로메이트, 이산화망간, 황 트리옥시드-피리딘 착물 또는 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 등과 같은 산화제와 반응시켜 합성될 수 있다. 산화제로서는, 이산화망간, 황 트리옥시드-피리딘 착물 또는 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트가 특히 바람직하다. 산화 반응은, 예를 들어, 문헌[Synthesis, p. 639 (1994)]에 기재된 방법에 따라 실시될 수 있다.
Y5 가 메틸렌 사슬인 화합물 (II) 는 화합물 (XXII) 및 하기 화학식 (XIII')로 나타낸 화합물을 문헌[Shin Jikken Kagaku Koza, Vols. 14-III, pp. 1380-1385 Maruzen Press)]에 기재된 방법에 따라 환원 아미노화 반응에 적용시켜 제조될 수 있다:
[화학식 XIII']
Figure 112007031753314-pct00032
[식 중의 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같다]
상술한 화합물 (XVI) 의 제조 방법과 유사한 조작으로, 화합물 (XXII)을 하기 화학식 (XV')으로 나타낸 화합물과 반응시킴으로써, 상기 화합물은 화합물 (XXIII)[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]으로 변환될 수 있고, 상술된 화합물 (XVII) 의 제조 방법과 유사한 조작에 따라 환원 반응을 실시하여, 화합물 (XXIII) 는 Y5 가 알킬렌 사슬인 화합물 (II) 로 변환될 수 있다:
[화학식 XV']
Figure 112007031753314-pct00033
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같다].
X가 -SO2-인 화합물 (I)의 제조 방법은 화합물(XXXIII) 및 (XXXX) 의 제조 방법을 참고함으로써 상세히 더 설명하게 된다.
Figure 112007031753314-pct00034
화합물 (XXIV) [식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌[Tetrahedron Letters, vol. 13, page 5337 (1972), Heterocycles, vol. 7, page 77 (1977), Chem. Pharm. Bull., vol. 27, page 2857 (1979), J. Org. Chem., vol. 62, page 2649 (1997)] 등에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
화합물(XXIV)로 N-브로모숙신이미드(NBS)를 반응시킴으로써, 화합물(XXV)[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]이 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용해 실시하는 것이 유리하다. 이러한 용매는, 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않지만, 에테르(예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등), 아미드 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등) 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
반응 시간은 이용되는 시약 또는 용매에 따라 가변적이나, 통상 약 30분 ~ 약 24 시간, 바람직하게는 약 5 ~ 12시간이다.
반응 온도는 통상 약 -78℃ ~ 약 25℃, 바람직하게는 약 -40℃ ~ 약 0℃이다.
N-브로모숙신이미드(NBS)는, 화합물 (XXIV)에 대해서 약 1 당량 사용하는 것이 바람직하고, 반응은 질소 또는 아르곤 등의 불활성 기체의 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다.
상기 반응은, 염기의 첨가로 종종 유효할 수 있다. 사용될 염기는 반응이 진행되는 한 한정되지 않지만, 피리딘, 피콜린, 루티딘 등과 같은 유기 염기 등을 들 수 있다. 유기 염기의 사용량은, 화합물(XXIV) 1 몰에 대해 약 0.001 ~ 약 10 당량, 바람직하게는 약 0.001 ~ 약 O.1 당량이다.
화합물(XXV)을 하기 화학식 (XXVI)로 나타낸 화합물과 반응시킴으로써 화합물 (XXVII) [식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]이 제조될 수 있다:
[화학식 XXVI]
Figure 112007031753314-pct00035
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같다].
이러한 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용해 실시하는 것이 유리하다. 이러한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않지만, 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔 등), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란 등), 아미드(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등) 등의 용매 또는 그들의 혼합 용매 등이 바람직하다.
상기 반응에 있어서, 염기의 사용이 효과적이다. 염기로서는, 예를 들어, 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등과 같은 무기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산 세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염, 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등과 같은 금속 염기, 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은 화합물(XXV) 1 몰에 대해 약 1 ~ 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 ~ 약 5몰 이다.
상기 반응은, 크라운 에테르의 공존하에서 실시될 수도 있다. 크라운 에테르로서는, 예를 들어, 15-크라운-5-에테르, 18-크라운-6-에테르 등을 들 수 있다. 크라운 에테르의 사용량은, 화합물(XXV) 1몰에 대해 약 1 ~ 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 ~ 약 5 몰이다.
반응 시간은 이용되는 시약 또는 용매에 따라 가변적이나, 통상 약 30 분 ~ 약 24시간, 바람직하게는 약 30분 ~ 약 8시간이다.
반응 온도는 통상 약 0℃ ~ 약 100℃, 바람직하게는 약 10℃ ~ 약 50℃이다.
문헌[Synthetic Communications, vol. 11, page 513 (1981)] 에 기재된 방법 또는 이에 준한 방법에 따라, 화합물 (XXVII)를 하기 화학식 (XXVIII)으로 나타낸 화합물(식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음)과 반응시켜, 화합물 (XXIX)(식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음) 를 제조할 수 있다:
Figure 112007031753314-pct00036
또는
Figure 112007031753314-pct00037
화합물 (XXIX)은 화합물(XXI)의 제조방법과 유사한 방법에 따라 화합물(XXX)[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]으로 변환할 수 있다.
화합물(XXX)은 화합물(XXII)의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물(XXXI)[식 중의 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]로 변환할 수 있다.
화합물(XXXI)은 화합물(XII)로부터 화합물(XIV)을 제조하는 방법과 유사한 방법에 따라, 화합물(XXXIII)[식 중의 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같고 Y 는 알킬렌 사슬임]로 변환할 수 있다.
Figure 112007031753314-pct00038
화합물(XXVII)은 화합물(XXI)의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물(XXXIV)로 변환할 수 있다.
화합물(XXXIV)[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]은 화합물(XXII)의 제조 방법과 동일한 방법에 따라 화합물 (XXXV)[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]으로 변환할 수 있다.
화합물 (XXII) 로부터의 화합물 (II) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라, 화합물(XXXV)을 하기 화학식(XXXVI)으로 나타낸 화합물과 반응시킴으로써, 화합물 (XXXVII) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음)이 제조될 수 있다:
[화학식 XXXVI]
Figure 112007031753314-pct00039
[식 중, R56 는 임의 치환된 탄화수소기이다].
R56 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"로서는, 상기 R40 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"와 유사한 기를 들 수 있다.
화합물 (XXXVII)은, 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), pages 494 - 653, Wiley-Interscience, 1999]등에 기재된 방법에 이어, 화합물 (XXIX)의 제조 방법과 유사한 방법에 따라, 아미노기를 보호함으로써 화합물 (XXXVIII) [식 중, R57 는 아미노기-보호기 (예를 들어, tert-부틸카르바메이트기[BOC 기], 벤질 카르바메이트기 (Cbz기) 등)이고, 나머지 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]로 변환시킴으로써, 화합물(XXXIX) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음)으로 변환될 수 있다.
화합물 (XXXIX)은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts), pages 494 - 653, Wiley-Interscience, 1999] 등에 기재된 방법에 따라 아미노-보호기를 제거함으로써 화합물 (XXXX) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음)으로 변환될 수 있다.
Figure 112007031753314-pct00040
화합물 (III)은 화합물(XXI)의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물(XXXXI)[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]으로 변환될 수 있다.
화합물 (XXXXI)은 화합물(XXII)의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물(XXXXII) [식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]으로 변환할 수 있다.
화합물(XXXXII)은 화합물(XXXVII)의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물(XXXXIII)[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]으로 변환할 수 있다.
화합물(XXXXIII)은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), pages 494 - 653, Wiley-Interscience, 1999] 등에 기재된 방법에 따라 아미노기를 보호함으로써 화합물 (XXXXIV) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음)으로 변환시키고 이어서 화합물 (XXVII) 의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XXXIX)로 변환될 수 있다.
화합물(XXXIX)은 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts), pages 494 - 653, Wiley-Interscience, 1999] 등에 기재된 방법에 따라 아미노-보호기를 제거함으로써 화합물 (XXXX) (식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음)으로 변환될 수 있다.
또한, 화합물 (XXXV), (XXXI) 및 (XXXIII)은 이하의 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007031753314-pct00041
화합물 (XXIV)[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]은 화합물(XXVII)의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물 (XXXXV) [식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]로 변환될 수 있다.
화합물 (XXXXV) [식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]는 화합물(XXI)의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물(XXXXVI)[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]로 변환할 수 있다.
화합물 (XXXXVI)[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]는 화합물 (XXII)의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물(XXXXVII)[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]로 변환할 수 있다.
화합물(XXXXVII)[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]는 화합물(XXV)의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물(XXXV)[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]로 변환할 수 있다.
화합물(XXXV)[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]는 화합물(XXIX)의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물(XXXI)[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]로 변환할 수 있다.
화합물(XXXXII)[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]는 화합물(XXVII)의 제조 방법과 유사한 방법에 따라 화합물(XXXI)[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]로 변환할 수 있다.
화합물(XXXI) [식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]는 상기 방법에 따라 화합물(XXXIII)[식 중의 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]로 변환할 수 있다.
상기의 각 반응에 있어서, 출발 화합물이 치환기로서 아미노기, 카르복실기, 히드록실기를 갖는 경우, 이들의 기에 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 보호기가 도입될 수 있다. 이 경우, 반응 후에, 필요에 따라, 보호기를 제거함으로써 목적 화합물을 수득할 수 있다. 상기 보호기의 도입 또는 제거는, 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)] 등에 기재된 방법으로 수행될 수 있다.
화합물(I)은 공지된 수단, 예를 들어, 상 전이, 농축, 용매 추출, 분류, 액체 변환, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
화합물(I)이 유리 화합물로서 수득되는 경우에는, 자체 공지된 방법 또는 이에 준하는 방법에 따라, 목적하는 염으로 변환될 수 있고; 반대로 화합물 (I) 이 염으로 수득된 경우에는, 자체 공지된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해, 유리 형태 또는 목적하는 다른 염으로 변환할 수 있다.
화합물(I) (또는 화합물(II))는 프로드러그로서 이용할 수 있다. 화합물(I)의 프로드러그는 신체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소, 위산 등을 이용한 반응에 의해 화합물(I)로 변환하는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등에 의한 화합물(I)로 변환되는 화합물; 위산 등을 이용한 가수분해에 의한 화합물(I)로 변환된 화합물을 의미한다.
화합물(I) 의 프로드러그에는 화합물(I)의 아미노기가 아실, 알킬 또는 인산으로 개질된 화합물(예를 들어, 화합물(I)의 아미노기가 에이코사노일, 알라닐, 펜틸아미노카르보닐, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메톡시카르보닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리딜메틸, 피발로일옥시메틸 또는 t-부틸 등으로 개질된 화합물); 화합물(I)의 히드록실기가 아실, 알킬, 인산 또는 붕산으로 개질된 화합물(예를 들어, 화합물(I)의 히드록실기가 아세틸, 팔미토일, 프로파노일, 피발로일, 숙시닐, 푸마릴, 알라닐 또는 디메틸아미노메틸카르보닐 등으로 개질된 화합물); 화합물(I)의 카르복시기가 에스테르 또는 아미드로 개질된 화합물 (예를 들어, 화합물(I)의 카르복시기가 에틸 에스테르, 페닐 에스테르, 카르복시메틸 에스테르, 디메틸아미노메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 에스테르, 시클로헥실옥시 카르보닐 에틸 에스테르 또는 메틸아미드 등으로 개질된 화합물); 등을 들 수 있다. 이들의 화합물은 자체 공지된 방법에 따라 화합물(I)로부터 제조될 수 있다.
또한, 화합물(I)의 프로드러그는 문헌 [Pharmaceutical Research and Development, vol. 7 (Molecule Design), pp. 163-198 (1990), Hirokawa Publishing Co. 출판]에 기재된 것 같은 생리적 조건으로 화합물(I)로 변환된 화합물일 수 있다.
화합물(I)이 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체, 회전 이성질체 등과 같은 이성질체를 갖는 경우에는, 어느 쪽의 이성질체 및 이들의 혼합물도 화합물(I)에 포함된다. 예를 들어, 화합물이 (I)이 광학 이성질체를 갖는 경우에는, 라세미체로부터 분할된 광학 이성질체도 화합물(I)에 포함된다. 이들의 이성질체는 그 자체로 공지된 합성 및 분리 방법(농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정화 등)에 따라 각각의 단일 생성물로서 수득될 수 있다.
화합물(I)은 결정일 수 있고, 단일 결정 및 결정 혼합물 양자 모두가 화합물(I)에 포함된다. 결정은 자체 공지된 결정화 방법에 따라 결정화시켜 제조될 수 있다.
화합물(I)은 용매화물(예를 들어, 수화물 등) 또는 무(non)용매화물일 수 있고, 상기 모두는 화합물(I)에 포함된다.
동위 원소 (예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I 등)으로 표지된 화합물도 또한 화합물(I)에 포함된다.
본 발명의 화합물(I) (또는 화합물(II)) 및 그의 프로드러그 (이하, 본 발명의 화합물로서 약어로 종종 사용됨)는 프로톤 펌프 저해 효과를 가져, 효과적으로 위산의 분비를 억제한다. 또한 독성(예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심장독성, 약물 상호작용, 암원성 등)이 낮으며 수용성은 높고, 안정성, 생체내 동태(흡수성, 분포, 대사, 배설 등), 효능 발현의 면에서는 우수하므로 약제로서 유용하다.
본 발명 화합물은 포유동물 (예를 들어, 인간, 원숭이, 양, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등)에 있어서, 소화궤양 (예를 들어, 위궤양, 수술 후 스트레스에 의한 위궤양, 십이지장궤양, 연결궤양, 비스테로이드계 항염증제에 기인하는 궤양 등): 위염; 역류 식도염; 식도염을 수반하지 않는 위식도 역류질환 (증후성 위식도 역류 질환: Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease (Symptomatic GERD)) 등; NUD(Non Ulcer Dyspepsia; 비궤양성 소화불량); 위암 (인터류킨-1의 유전자 다형에 의한 인터루킨-1β의 생성 촉진에 수반하는 위암을 포함); 위 MALT 임파종; 졸링거-엘리슨 증후군; 위산 과다 (예를 들어, 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 및 궤양); 소화궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습적 스트레스(예를 들어, 수술 후에 집중관리를 필요로 하는 대수술, 및 각각 집중 치료를 필요로 하는 뇌혈관 장애, 두부 외상, 다 장기 부전 및 광범위 화상으로부터 야기되는 스트레스) 등에 의한 상부 소화관 출혈; 등의 치료 또는 예방, 마취전 투여, 위나선균 박멸에 유용하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 상기에 언급된 역류 식도염 및 식도염을 수반하지 않는 위식도 역류 질환(증후성 위식도 역류 질환(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease (Symptomatic GERD))은 때때로 집합적으로 간단히 GERD 로 지칭된다.
본 발명의 약제학적 조성물 중에서 본 발명 화합물의 함유량은 조성물 전체에 대해서 약 O.01 내지 100 중량%이다. 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환 등에 따라 변화되지만, 그의 투여량은 예를 들어 항-궤양제로서 성인(60 kg)에 대해 화합물이 경구적으로 투여되는 경우에는 유효 성분으로서 약 0.5 ~ 약 1500 mg/일, 바람직하게는 약 5 ~ 약 150 mg/일이다. 본 발명의 화합물은 1일 1회 또는 2 ~ 3회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명 화합물은, 독성이 낮고, 자체 공지된 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합한 약제학적 조성물, 예를 들어, 정제 (당의정 및 필름-코팅된 정제 포함), 산제, 과립제, 캡슐제(연성 캡슐제 포함), 구강내 붕괴 정제, 액체, 주사제, 좌제, 서방제, 고약 등과 같은 제제로서 또는 그대로 경구적 또는 비경구적(예를 들어, 국소, 직장, 정맥 투여 등)으로 안전하게 투여될 수 있다. 특히, 본 발명은 정제, 과립제, 캡슐제 등의 형태인 구강 제제로서 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제조에 이용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체에는, 약제학적 재료로서 일반적으로 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 포함되며, 여기에는 고형 제제에 있어서의 부형제, 윤활제, 결합제, 붕괴제, 수용성 중합체, 염기성 무기 염; 및 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 연화제(smoothing agent) 등이 포함된다. 필요에 따라, 통상의 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 산미제(souring agent), 발포제, 향료 등의 첨가제가 이용될 수도 있다.
상기 "부형제"에는, 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정질 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 산화티탄 등이 포함된다.
상기 "윤활제"에는, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 스테아르산 등이 포함된다.
상기 "결합제"에는, 예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비안 고무 분말, 젤라틴, 풀루란, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 등이 포함된다.
상기 "붕괴제"에는, (1) 크로스포비돈, (2) 이른바 초붕괴제, 예컨대 크로스카르멜로오스 나트륨 (FMC-Asahi Chemical) 및 카르멜로오스 칼슘(Gotoku Yakuhin) 등 (3) 카르복시메틸 전분 나트륨 (예를 들어, Matsutani Chemical 제품), (4) 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 (예를 들어, Shin-Etsu Chemical 의 제품), (5) 옥수수 전분 등을 들 수 있다. 상기 "크로스포비돈"은 폴리비닐폴리피롤리돈 (PVPP) 및 1-비닐-2-피롤리디논 동종중합체를 포함하는 1-에테닐-2-피롤리디논 동종중합체라고 하는 화학 명칭을 가진 가교된 임의의 중합체일 수 있고, Colidon CL (BASF 제조), Polyplasdon XL (ISP 제조), Polyplasdon XL-10 (ISP 제조), Polyplasdon INF-10 (ISP 제조) 등으로 예시된다.
상기 "수용성 중합체"에는, 예를 들어, 에탄올-가용성 수용성 중합체 [예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스 (이하, HPC 로도 지칭됨) 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 등], 에탄올-불용성 수용성 중합체 [예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀롤로오스 (이하, HPMC 로도 지칭됨), 메틸 셀룰로오스, 카르복시 메틸 셀룰로오스 나트륨 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 나트륨 알기네이트, 구아검 등] 등이 포함된다.
상기 "염기성 무기 염"에는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기 염이 포함된다. 바람직하게는 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기 염이다. 더욱 바람직하게는 마그네슘의 염기성 무기 염이다. 상기 나트륨의 염기성 무기 염으로서는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨 등을 들 수 있다. 상기 칼륨의 염기성 무기 염으로서는, 예를 들어, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다. 상기 마그네슘의 염기성 무기 염으로서는, 예를 들어, 중질 탄산 마그네슘, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 수산화 마그네슘, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 규산 마그네슘, 마그네슘 알루미네이트, 합성 히드로탈사이트 [Mg6Al2(OH)16·CO3·4H2O] 및 수산화 알루미늄 마그네슘이 포함된다. 바람직하게는, 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화 마그네슘, 수산화 마그네슘 등을 들 수 있다. 상기 칼슘의 염기성 무기 염으로서는, 예를 들어, 침강 탄산칼슘, 수산화 칼슘 등을 들 수 있다.
상기 "용제"에는, 예를 들어, 주사용 수, 알콜, 프로필렌 글리리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유, 올리브유 등이 포함된다.
상기 "용해 보조제"에는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올 아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트 등이 포함된다.
상기 "현탁화제"에는, 예를 들어, 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세릴 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알콜, 폴리 비닐피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체 등이 포함된다.
상기 "등장화제"에는, 예를 들어, 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨 등이 포함된다.
상기 "완충제"에는, 예를 들어, 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액 등이 포함된다.
상기 "연화제"에는, 예를 들어, 벤질 알콜 등이 포함된다.
상기 "방부제"에는, 예를 들어, p-옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 데히드로아세트산, 소르브산 등이 포함된다.
상기 "항산화제"에는, 예를 들어, 아황산염, 아스코르브산,α-토코페롤 등이 포함된다.
상기 "착색제"에는, 예를 들어, 식용 색소, 예컨대 Food Color 황색 제 5 호, Food Color 적색 제 2 호, Food Color 청색 제 2 호 등; 식용 레이크 색소, 산화 제2철 적색 등이 포함된다.
상기 "감미제"에는, 예를 들어, 사카린 나트륨, 디포타슘 글리시리지네이트, 아스파탐, 스테비아, 토마틴 등이 포함된다.
상기 "산미제"에는, 예를 들어, 시트르산(시트르산 무수물), 타르타르산, 말산 등이 포함된다.
상기 "발포제"에는 예를 들어, 중탄산나트륨 등이 포함된다.
상기 "향료"는 합성 물질 및 천연 물질일 수 있고, 예를 들어, 레몬, 라임, 오렌지, 멘톨, 딸기 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 통상-공지된 방법, 예를 들어, 부형제, 붕괴제, 결합제, 윤활제 등과 같은 담체를 이용해 압축 성형하고, 후속적으로 필요에 따라 미각 차폐(taste masking), 장관 용해(enteric dissolution) 또는 서방성의 목적으로 일반적으로 공지된 방법으로써 제제를 코팅하여 경구 투여용 제제로서 제조될 수 있다. 장용 제제에 있어서는, 장용 층 및 약제 함유 층과의 사이에 양 층의 분리를 목적으로 하여 일반적으로 공지된 방법에 의해 중간층이 제공될 수 있다.
본 발명 화합물을 경구 붕괴 정제로서 제조하기 위해서, 이용가능한 방법에는, 예를 들어, 결정질 셀룰로오스 및 락토오스를 함유하는 핵을, 본 발명 화합물 및 필요에 따라, 염기성 무기 염으로 코팅하고, 이어서 수용성 중합체를 함유하는 코팅층으로 추가로 코팅해 조성물을 제공하여, 수득한 조성물을 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 장용 코팅 층으로 코팅하고, 트리에틸 시트레이트를 함유하는 장용 코팅층으로 추가로 코팅하고, 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 장용 코팅층으로 한층 더 추가로 코팅하고, 마지막으로 만니톨로 코팅해 세립을 수득하여, 이를 첨가제와 혼합하고 성형하는 방법이 포함된다.
상술된 "장용 코팅층"으로서는, 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체 [예를 들어, Eudragit L30D-55 (상표명; Rohm 제조), Colicoat MAE30DP (상표명; BASF 제조), Polyquid PA30 (상표명; San-yo Chemical 제조) 등), 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 셀락 등과 같은 수용성 장용 중합체 기질; 서방성 물질, 예컨대 메타크릴산 공중합체(예를 들어, Eudragit NE30D (상표명), Eudragit RL30D (상표명), Eudragit RS30D (상표명), 등); 수용성 중합체; 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸화 모노글리세리드, 트리아세틴, 피마자유 등과 같은 가소제 등의 1 종류 이상의 혼합물로 이루어진 층을 들 수 있다.
상기 "첨가제"로서는, 예를 들어, 수용성 당 알코올(예를 들어, 소르비톨, 만니톨 및 말티톨, 환원 전분 당류, 자일리톨, 환원 팔라티노오스, 에리트리톨 등), 결정질 셀룰로오스 (예를 들어, Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (결정질 셀룰로오스 카르멜로오스 나트륨) 등), 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스 (예를 들어, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical), 그의 혼합물 등) 등이 포함된다. 더욱이, 결합제, 산미제, 발포제, 감미제, 향료, 윤활제, 착색제, 안정화제, 부형제, 붕괴제 등도 사용된다.
본 발명 화합물은 1 내지 3 가지의 다른 활성 성분과 조합되어 사용될 수 있다.
상기 "다른 활성 성분"에는 예를 들어, 항-위나선균 활성 물질, 이미다졸 화합물, 비스무스염, 퀴놀론 화합물 등이 포함된다.
상기 "항-위나선균 활성 물질"에는 예를 들어, 항생 물질 페니실린 (예를 들어, 아목시실린, 벤질페니실린, 피페라실린, 메실리남 등), 항생 물질 세펨 (예를 들어, 세픽심, 세파클로르 등), 항생물질 매크로리드 (예를 들어, 에리트로마이신, 클라리트로마이신 등), 항생물질 테트라사이클린 (예를 들어, 테트라사이클린, 미노사이클린, 스트렙토마이신 등), 항생 물질 아미노글리코사이드(예를 들어, 겐타마이신, 아미카신, 등), 이미페넴 등이 포함된다. 상기 중에서, 항생물질 페니실린, 항생물질 매크로리드 등이 바람직하다.
상기 "이미다졸 화합물"에는 예를 들어 메트로니다졸, 미코나졸 등이 포함된다.
상기 "비스무스 염"에는 예를 들어 비스무스 아세테이트, 비스무스 시트레이트 등이 포함된다.
상기 "퀴놀론 화합물"에는 예를 들어 오플록사신, 시플록사신 등이 포함된다.
위나선균의 박멸을 위해, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염과 항생 물질 페니실린 (예를 들어, 아목시실린 등) 및 항생물질 에리트로마이신 (예를 들어, 클라리트로마이신 등)이 바람직하게 사용된다. 본 발명의 화합물이 위나선균을 박멸하기 위해 사용되는 경우, 본 발명의 화합물이 위나선균에 대항해 항균 활성을 가지며, 다른 활성 성분과 공동으로 사용되는 경우에는 상기는 본 발명 그 자체 화합물의 항균 활성에 더하여 위내 pH 조절 작용 등에 의해 다른 항생물질의 항균 작용을 강화할 수 있고 또한 조합되어 사용될 항생물질의 작용에 기초하는 박멸 효과와 같은 보조 효과를 제공한다.
상기 "다른 활성 성분" 및 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염은 자체 공지된 방법에 따라 단일 약제학적 조성물로서 (예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐 (연성 캡슐 포함), 액체, 주사용 제제, 좌제, 서방성 제제 등) 혼합될 수 있거나, 또는 개별 제제로서 제조될 수 있어 동일한 대상체에 동시 또는 시차를 두고 투여될 수 있다.
실시예
본 발명은 한정으로서 해석되지 말아야 할 참고예, 실시예 및 실험예를 참고하여 하기에 상세하게 설명한다.
하기의 참고예 및 실시예에서, "실온" 은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃ 를 의미하나, 이는 특별히 엄격하게 제한되지는 않는다. 액체의 혼합 비율은 부피 비율을 나타낸다. 달리 명시되지 않는다면, % 는 중량% 를 의미한다. 수율은 몰/몰% 로 나타낸다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 MERCK 또는 Fuji Silysia Chemical Ltd. 에서 제작한 실리카 겔 60 (0.063 내지 0.200 mm) Chromatorex (상표명) NH (염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로서 기재됨) 을 이용하여 수행된다. 1H-NMR 스펙트럼에 대해, 테트라메틸실란을 내부 표준으로 사용했으며, Varian Gemini-200 (200 MHz), Mercury-300 (300 MHz) 분광분석기, Bruker AVANCE AV300 (300 MHz) 분광분석기 및 JNM-AL400 (400 MHz) 핵자기 공명 기기 (JEOL DATUM (JEOL DATUM LTD.)) 를 측정에 사용했다. 하기의 약자들이 측정 결과 표시에 사용되었다.
s: 단중항 (singlet), d: 이중항 (doublet), dd: 이중 이중항 (double doublet), ddd: 이중 이중 이중항 (double double doublet), t: 삼중항 (triplet), dt: 이중 삼중항 (double triplet), t: 삼중항 (triplet), q: 사중항 (quartet), m: 다중항 (multiplet), br: 광범위 (broad), brs: 광범위 단중항 (broad singlet), brd: 광범위 이중항 (broad doublet), brt: 광범위 삼중항 (broad triplet), J: 커플링 상수, Hz: 헤르쯔 (Hertz).
참고예 1
에틸 2-시아노-4-옥소-4-페닐부타노에이트
탄산칼륨 (13.82 g) 을 에틸 시아노아세테이트 (37 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 40 내지 45℃ 에서 45 분 동안 교반했다. 페나실 브로마이드 (10.0 g) 의 아세톤 중 용액 (100 mL) 을 30 분에 걸쳐 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 수득한 오일 중에 포함된 과량의 에틸 시아노아세테이트를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=8:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다 (수율 10.41 g, 90%).
Figure 112007031753314-pct00042
참고예 2
에틸 2-클로로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
빙냉 하에 에틸 2-시아노-4-옥소-4-페닐부타노에이트 (5.0 g) 의 테트라히드 로푸란 중 용액 (60 mL) 에 염화수소 (28 g) 를 불어 넣고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 이어서, 질소를 불어 넣어 염화수소를 제거했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=6:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다 (수율 4.24 g, 79%).
Figure 112007031753314-pct00043
참고예 3
에틸 5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 2-클로로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (8.5 g) 의 에탄올 중 용액 (50 mL) 에 10% 팔라듐 카본 (생성물을 함유하는 50% 물, 0.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다 (수율 4.50 g, 62%).
Figure 112007031753314-pct00044
참고예 4
에틸 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
수소화나트륨 (오일 중 60%, 408 mg) 을 헥산으로 세정하고, N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 에틸 5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 용액 (5 mL) 을 첨가했다. 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 토실 클로라이드 (1.94 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 용액 (10 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=6:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득했다 (수율 2.90 g, 84%).
Figure 112007031753314-pct00045
참고예 5
{1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄올
에틸 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.85 g) 의 테트라히드로푸란 중 용액 (50 mL) 을 -78℃ 로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/l 톨루엔 용액 (12.8 mL) 을 30 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 더 교반했다. 1 mol/l 염산 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=6:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (수율 2.29 g, 91%).
Figure 112007031753314-pct00046
참고예 6
1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
{1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄올 (1.50 g) 의 아세토니트릴 중 용액 (10 mL) 에 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (150 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (932 mg) 및 분자체 4A 분말 (1.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=6:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (수율 1.23 g, 82%).
Figure 112007031753314-pct00047
참고예 7
{1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄올
에틸 5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (500 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 용액 (5 mL) 을 0℃ 로 냉각시키고, 헥산으로 세정 후 수소화나트륨 (오일 중 60%, 139 mg) 을 첨가했다. 혼합물을 추가로 0℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (542 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 -78℃ 까지 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/l 톨루엔 용액 (3.86 mL) 을 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 더 교반했다. 1 mol/l 염산 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (수율 410 mg, 53%).
Figure 112007031753314-pct00048
참고예 8
1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
{1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄올 (405 mg), 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (42 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (247 mg) 및 분자체 4A 분말 (1.0 g) 을 이용하여, 참고예 6 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (수율 321 mg, 80%).
Figure 112007031753314-pct00049
참고예 9
[1-(메틸술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄올
에틸 5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (500 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 용액 (5 mL) 을 0℃ 로 냉각시키고, 헥산으로 세정 후 수소화나트륨 (오일 중 60%, 140 mg) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 0℃ 로 냉각시키고, 메실 클로라이드 (0.269 mL) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 1 mol/l 염산 (5 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화시키고, 감압 하에 농축했다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=6:1→1:1) 로 정제했다. 수득한 무색 고체를 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고 -78℃ 까지 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 톨루엔 중 1.5 mol/l 용액 (3.5 mL) 을 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 더 교반했다. 1 mol/l 염산 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다 (수율 230 mg, 39%).
Figure 112007031753314-pct00050
참고예 10
1-(메틸술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
[1-(메틸술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄올 (220 mg), 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (31 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (177 mg) 및 분자체 4A 분말 (500 mg) 을 이용하여, 참고예 6 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (수율 165 mg, 76%).
Figure 112007031753314-pct00051
참고예 11
에틸 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (250 mg), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 60 mg) 및 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (264 mg) 를 이용하여, 참고예 4 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (수율 433 mg, 97%).
Figure 112007031753314-pct00052
참고예 12
1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
에틸 1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (430 mg) 를 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 -78℃ 까지 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 톨루엔 중 1.5 mol/l 용액 (3.36 mL) 을 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 더 교반했다. 1 mol/l 염산 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴 (10 mL) 에 용해시키고, 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (39 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (227 mg) 및 분자체 4A 분말 (500 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고 셀라이트를 통해 여과했다. 여 과액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (수율 249 mg, 65%).
Figure 112007031753314-pct00053
참고예 13
에틸 2-아세틸-4-옥소-4-페닐부타노에이트
에틸 3-옥소부타노에이트 (6.37 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 용액 (20 mL) 을 0℃ 로 냉각시키고, 헥산으로 세정한 후 수소화나트륨 (오일 중 60%, 2.4 g) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 0℃ 로 냉각시키고, 페나실 브로마이드 (10.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 용액 (10 mL) 을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 감압 하에 농축했다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다 (수율 11.52 g, 93%).
Figure 112007031753314-pct00054
참고예 14
에틸 2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 2-아세틸-4-옥소-4-페닐부타노에이트 (3.0 g) 및 암모늄 아세테이트 (1.39 g) 를 아세트산 (20 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득했다 (수율 1.25 g, 45%).
Figure 112007031753314-pct00055
참고예 15
에틸 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (500 mg), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 175 mg) 및 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (848 mg) 를 이용하여, 참고예 4 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (수율 270 mg, 32%).
Figure 112007031753314-pct00056
참고예 16
1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
에틸 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (380 mg) 을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 -78℃ 까지 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 톨루엔 중 1.5 mol/l 용액 (1.96 mL) 을 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 더 교반했다. 1 mol/l 염산 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제했다. 수득한 갈색 오일을 아세토니트릴 (5 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 0℃ 로 냉각시켰다. 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (34 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (172 mg) 및 분자체 4A 분말 (500 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (수율 210 mg, 62%).
Figure 112007031753314-pct00057
참고예 17
5-(4-플루오로페닐)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
페나실 브로마이드 대신 4-플루오로페나실 브로마이드를 이용하여, 참고예 1 에서와 같은 과정을 수행하여 에틸 2-시아노-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부타노에이트를 합성하고, 참고예 2, 3, 4, 5 및 6 에서와 같은 과정을 후속적으로 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00058
참고예 18
5-(3-메틸페닐)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
페나실 브로마이드 대신 3-메틸페나실 브로마이드를 이용하여, 참고예 1 에서와 같은 과정을 수행하여 에틸 2-시아노-4-(3-메틸페닐)-4-옥소부타노에이트를 합성하고, 참고예 2, 3, 4, 5 및 6 에서와 같은 과정을 후속하여 수행하여 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00059
참고예 19
5-(3-플루오로페닐)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
페나실 브로마이드 대신 3-플루오로페나실 브로마이드를 사용하여, 참고예 1 에서와 같은 과정을 수행하여 에틸 2-시아노-4-(3-플루오로페닐)-4-옥소부타노에이트를 합성하고, 참고예 2, 3, 4, 5 및 6 에서와 같은 과정을 후속적으로 수행하여 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00060
참고예 20
1-[(2-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
토실 클로라이드 대신 2-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여, 참고예 4 에서와 같은 과정을 수행하여 에틸 1-[(2-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트를 합성하고, 참고예 5 및 6 에서와 같은 과정을 후속적으로 수행하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00061
참고예 21
5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르브알데히드
토실 클로라이드 대신 4-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여, 참고예 4 에서와 같은 과정을 수행하여 에틸 5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르복실레이트를 합성하고, 참고예 5 및 6 에서와 같은 과정을 후속적으로 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00062
참고예 22
1-[(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
토실 클로라이드 대신 4-플루오로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여, 참고예 4 에서와 같은 과정을 수행하여 에틸 1-[(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트를 합성하고, 참고예 5 및 6 에서와 같은 과정을 후속적으로 수행하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00063
참고예 23
에틸 2-시아노-4-(2-메틸페닐)-4-옥소부타노에이트
2'-메틸아세토페논 (13.42 g) 을 디에틸 에테르 (100 mL) 에 용해시키고, 반응 온도가 25℃ 를 초과하지 않도록 유지하면서 브롬 (16.0 g) 을 적가했다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 1-브로모-1-(2-메틸페닐)에타논 (21.3 g) 을 오일로서 수득했다. 에틸 시아노아세테이트 (79.20 g) 에 탄산칼륨 (27.64 g) 을 첨가하고, 혼합물을 43 내지 45℃ 에서 45 분 동안 교반했다. 미정제 1-브로모-1-(2-메틸페닐)에타논 (21.3 g) 의 아세톤 중 용액 (150 mL) 을 30 분에 걸쳐 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 수득한 오일 중의 과량의 에틸 시아노아세테이트를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=10:1→8:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다 (수율 46.44 g, 약 100%).
Figure 112007031753314-pct00064
참고예 24
에틸 2-시아노-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부타노에이트
4'-메톡시아세토페논 (15.0 g) 을 클로로포름 (70 mL) 및 디에틸 에테르 (50 mL) 에 용해시키고, 반응 온도가 25℃ 를 초과하지 않도록 유지하면서 클로로포름 (20 mL) 중의 브롬 (16.0 g) 의 용액을 적가했다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 1-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논 (수율 22.05 g) 을 결정으로서 수득했다. 에틸 시아노아세테이트 (79.20 g) 에 탄산칼륨 (27.65 g) 을 첨가하고, 혼합물을 45℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 미정제 1-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논 (22.0 g) 의 아세톤 중 용액 (100 mL) 을 20 분에 걸쳐 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 수득한 오일에 포함된 과량의 에틸 시아노아세테이트를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→3:1) 로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득했다 (수율 30.25 g, 약 100%).
Figure 112007031753314-pct00065
참고예 25
에틸 2-시아노-4-옥소-4-[(2-트리플루오로메틸페닐)부타노에이트
2'-(트리플루오로메틸)아세토페논 (10.0 g) 을 클로로포름 (30 mL) 및 디에틸 에테르 (30 mL) 에 용해시키고, 반응 혼합물의 온도가 25℃ 를 초과하지 않도록 유지하면서 클로로포름 (20 mL) 중 브롬 (8.50 g) 의 용액을 적가했다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 1-브로모-1-(2-트리플루오로메틸페닐)에타논을 수득했다. 탄산칼륨 (13.82 g) 을 에틸 시아노아세테이트 (44.44 g) 에 첨가하고, 혼합물을 45℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 아세톤 중 미정제 1-브로모-1-(2-트리플루오로메틸페닐)에타논의 용액 (100 mL) 을 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 물을 잔류 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 수득한 오일에 포함된 과량의 에틸 시아노아세테이트를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→7:1) 로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득했다 (수율 10.43 g, 2'-(트리플루오로메틸)아세토페논으로부터, 66%).
Figure 112007031753314-pct00066
참고예 26
에틸 5-(4-메톡시페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 2-시아노-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부타노에이트를 사용하여, 참고예 2 및 3 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00067
참고예 27
에틸 5-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 2-시아노-4-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페닐)부타노에이트를 사용하여, 참고예 2 및 3 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00068
참고예 28
에틸 5-(4-플루오로페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
페나실 브로마이드 대신 4-플루오로페나실 브로마이드를 사용하여, 참고예 1 에서와 같은 과정을 수행하여 에틸 2-시아노-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부타노에이트를 합성하고, 참고예 2 및 3 에서와 같은 과정을 수행하여 에틸 5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 합성했다. 수소화나트륨 (오일 중 60%, 0.32 g) 을 빙냉 하에 에틸 5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.56 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 용액 (20 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반하고, 벤젠술포닐 클로라이드 (1.41 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→7:2) 로 정제하여 표제 화합물을 결정으로서 수득했다 (수율 1.70 g, 68%).
Figure 112007031753314-pct00069
참고예 29
에틸 5-(4-플루오로페닐)-1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르복실레이트
페나실 브로마이드 대신 4-플루오로페나실 브로마이드를 사용하여, 참고예 1 에서와 같은 과정을 수행하여 에틸 2-시아노-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부타노에이트를 합성하고, 참고예 2 및 3 에서와 같은 과정을 수행하여 에틸 5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 수득했다. 수소화나트륨 (오일 중 60%, 0.58 g) 을 빙냉 하에 에틸 5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.85 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 용액 (20 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 동일 온도에서 15 분 동안 교반하고, 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (2.92 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 결정으로 수득했다 (수율 4.66 g, 97%).
Figure 112007031753314-pct00070
참고예 30
에틸 5-(4-플루오로페닐)-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르복실레이트
페나실 브로마이드 대신 4-플루오로페나실 브로마이드를 사용하여, 참고예 1 에서의 과정을 수행해 에틸 2-시아노-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부타노에이트를 합성하고, 참고예 2 및 3 에서와 같은 과정을 수행하여 에틸 5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 합성했다. 수소화나트륨 (오일 중 60%, 0.28 g) 을 빙냉 하에 에틸 5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.49 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 용액 (20 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반하고, 4-트리플루오로메틸벤젠술포닐 클로라이드 (1.85 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=7:2) 로 정제하여 표제 화합물을 결정으로 수득했다 (수율 1.80 g, 64%).
Figure 112007031753314-pct00071
참고예 31
5-(4-플루오로페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
에틸 5-(4-플루오로페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 사용하여, 참고예 5 및 6 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 오일로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00072
참고예 32
5-(2-메틸페닐)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
에틸 2-시아노-4-(2-메틸페닐)-4-옥소부타노에이트를 사용하여, 참고예 2 에서와 같은 과정을 수행하여 에틸 2-클로로-5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 합성하고, 참고예 3, 4, 5 및 6 에서의 과정을 후속적으로 수행하여 표제 화합물을 결정으로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00073
참고예 33
1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메톡시페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
에틸 5-(4-메톡시페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 및 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여, 참고예 4 에서와 같은 과정을 수행하여 에틸 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메톡시페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 합성하고, 참고예 5 및 6 에서와 같은 과정을 후속적으로 수행하여 표제 화합물을 오일로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00074
참고예 34
5-(4-플루오로페닐)-1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
에틸 5-(4-플루오로페닐)-1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르복실레이트를 사용하여, 참고예 5 및 6 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 고체로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00075
참고예 35
5-(4-플루오로페닐)-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르브알데히드
에틸 5-(4-플루오로페닐)-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르복실레이트를 사용하여, 참고예 5 및 6 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 결정으로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00076
참고예 36
1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
에틸 5-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 및 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여, 참고예 4 에서와 같은 과정을 수행하여 에틸 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실레이트를 합성하고, 참고예 5 및 6 에서와 같은 과정을 후속적으로 수행하여 표제 화 합물을 결정으로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00077
참고예 37
1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
에틸 2-시아노-4-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페닐)부타노에이트를 사용하여, 참고예 2 에서와 같은 과정을 수행하여 에틸 2-클로로-5-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 합성하고, 참고예 3, 4, 5 및 6 에서와 같은 과정을 후속적으로 수행하여 표제 화합물을 결정으로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00078
참고예 38
2-메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
에틸 2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 및 벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여, 참고예 4 에서와 같은 과정을 수행하여 에틸 2-메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 합성하고, 참고예 5 및 6 에서와 같은 과정을 후속적으로 수행하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00079
참고예 39
메틸 1H-피롤-3-카르복실레이트
p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (15.0 g) 및 메틸 아크릴레이트 (6.92 mL) 의 테트라히드로푸란 중 용액 (250 mL) 을 칼륨 tert-부톡시드의 테트라히드로푸란 중 현탁액 (100 mL) 에 30 분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 실리카 겔로 충전된 유리 필터 (직경 8 cm, 높이 4 cm) 를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다 (수율 4.69 g, 49%).
Figure 112007031753314-pct00080
참고예 40
메틸 5-브로모-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 1H-피롤-3-카르복실레이트 (4.48 g) 의 테트라히드로푸란 중 용액 (70 mL) 을 -78℃ 로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드 (6.30 g) 를 첨가하고, 피리딘 (5 방울) 을 첨가하고, 혼합물을 냉동고 (-20℃) 에 3 일 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테 이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다 (수율 3.59 g, 49%).
Figure 112007031753314-pct00081
참고예 41
메틸 5-브로모-1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르복실레이트
수소화나트륨 (오일 중 60%, 681 mg) 을 헥산으로 세정하고, N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 에 첨가했다. -78℃ 로 냉각시킨 후, 메틸 5-브로모-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.90 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 용액 (10 mL) 을 15 분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 및 25℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 다시 -78℃ 로 냉각시켰다. 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (3.23 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 용액 (5 mL) 을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃ 에서 15 분 동안 교반하고, 25℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다 (수율 3.02 g, 57%).
Figure 112007031753314-pct00082
참고예 42
5-브로모-1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
메틸 5-브로모-1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르복실레이트 (3.00 g) 의 테트라히드로푸란 중 용액 (30 mL) 을 -78℃ 로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 톨루엔 중 1.5 mol/l 용액 (11.0 mL) 을 15 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 더 교반했다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 톨루엔 중 1.5 mol/l 용액 (5.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반하고, 25℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 1 mol/l 염산 (40 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃ 에서 15 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 아세토니트릴 중 잔류물의 용액 (30 mL) 을 0℃ 로 냉각시키고, 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (281 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (1.41 g) 및 분자체 4A 분말 (1.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 =9:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (수율 2.07 g, 75%).
Figure 112007031753314-pct00083
참고예 43
tert-부틸 ({5-브로모-1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
5-브로모-1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (3.0 g) 의 메탄올 중 용액 (90 mL) 에 메틸암모늄 클로라이드 (5.88 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 나트륨 시아노트리히드로보레이트 (1.64 g) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과액에 디-tert-부틸 비카르보네이트 (2.28 g) 를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 탄산수소나트륨 (1.10 g) 및 물 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다 (수율 2.25 g, 56%).
Figure 112007031753314-pct00084
참고예 44
4-(아지도메틸)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-2-페닐-1H-피롤
에틸 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (500 mg) 의 테트라히드로푸란 중 용액 (10 mL) 을 -78℃ 로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 톨루엔 중 1.5 mol/l 용액 (2.70 mL) 을 적가하고, 혼합물을 25℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 1 mol/l 염산 (6 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃ 에서 15 분 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 디클로로메탄 중 잔류물의 용액 (2 mL) 을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (612 mg), 트리페닐포스핀 (532 mg) 및 테트라-n-부틸암모늄아자이드 (768 mg) 의 테트라히드로푸란 중 용액 (5 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 25℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합 물을 담황색 고체로서 수득했다 (수율 233 mg, 49%).
Figure 112007031753314-pct00085
참고예 45
에틸 4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (8.55 g), 에틸 크로토네이트 (5.0 g) 및 칼륨 tert-부톡시드 (5.90 g) 를 사용하여, 참고예 39 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다 (수율 4.77 g, 71%).
Figure 112007031753314-pct00086
참고예 46
에틸 5-브로모-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (4.50 g) 및 N-브로모숙신이미드 (5.2 g) 를 사용하여, 참고예 40 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다 (수율 5.20 g, 76%).
Figure 112007031753314-pct00087
참고예 47
에틸 5-브로모-4-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르복실레이트
수소화나트륨 (오일 중 60%, 620 mg), 에틸 5-브로모-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (3.0 g) 및 토실 클로라이드 (2.95 g) 를 사용하여, 참고예 41 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 담황색 결정으로 수득했다 (수율 4.27 g, 86%).
Figure 112007031753314-pct00088
참고예 48
에틸 4-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 5-브로모-4-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.0 g), 페닐붕소산 (473 mg), 탄산나트륨 (823 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (299 mg) 을 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 증류수 (10 mL) 의 혼합물에 현탁시켜, 혼합물을 질소 분위기 하에 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 물을 여과액에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득했다 (수율 430 mg, 42%).
Figure 112007031753314-pct00089
참고예 49
4-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
에틸 4-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (420 mg) 의 테트라히드로푸란 중 용액 (10 mL) 을 -78℃ 로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 톨루엔 중 1.5 mol/l 용액 (2.1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 1 mol/l 염산 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물의 아세토니트릴 중 용액 (15 mL) 을 -78℃ 로 냉각시키고, 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (37 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (185 mg) 및 분자체 4A 분말 (1.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00090
참고예 50
tert-부틸 ({5-브로모-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
메틸 5-브로모-1H-피롤-3-카르복실레이트 및 토실 클로라이드를 사용하여, 참고예 41 에서와 같은 과정을 수행하여 메틸 5-브로모-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르복실레이트를 합성하고, 참고예 42 및 43 에서와 같은 과정을 후속적으로 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00091
참고예 51
메틸 5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
수소화나트륨 (오일 중 60%, 1.1 g) 을 헥산으로 세정하고, N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 메틸 5-브로모-1H-피롤-3-카르복실레이트 (5.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 용액 (10 mL) 을 첨가했다. 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 벤젠술포닐 클로라이드 (3.3 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 용액 (5 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=5:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다 (수율 8.5 g, 99%).
Figure 112007031753314-pct00092
참고예 52
[5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올
메틸 5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (7.1 g) 의 테트라히드로푸란 중 용액 (80 mL) 을 -78℃ 로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 톨루엔 중 1.5 mol/l 용액 (42 mL) 을 30 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 더 교반했다. 1 mol/l 염산 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (수율 7.1 g, 정량).
Figure 112007031753314-pct00093
참고예 53
5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
[5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올 (7.1 g) 의 아세토니트릴 중 용액 (80 mL) 에 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (0.63 g), N-메틸모르폴린 N-옥시드 히드레이트 (4.2 g) 및 분자체 4A 분말 (3.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다 (수율 4.6 g, 71%).
Figure 112007031753314-pct00094
참고예 54
1-[5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민
5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (3.5 g) 의 메탄올 중 용액 (60 mL) 에 메틸암모늄 클로라이드 (7.5 g) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (2.4 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축했다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (수율 4.4 g, 정량).
Figure 112007031753314-pct00095
참고예 55
tert-부틸 {[5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
1-[5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메트아민 (4.4 g) 의 에틸 아세테이트 (60 mL) 중 용액에 디-tert-부틸 비카르보네이트 (2.8 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (수율 3.4 g, 73%).
Figure 112007031753314-pct00096
참고예 56
tert-부틸 메틸{[1-(페닐술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (1.02 g), 3-티에닐붕소산 (0.61 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.41 g) 및 탄산나트륨 (0.75 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (25 mL)-물 (25 mL) 중 현탁액을 105℃ 에서 7 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다 (수율 0.90 g, 88%).
Figure 112007031753314-pct00097
참고예 57
tert-부틸 메틸{[5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (1.04 g), 페닐붕소산 (0.45 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.42 g) 및 탄산나트륨 (0.77 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (25 mL)-물 (25 mL) 중 현탁액을 105℃ 에서 12 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다 (수율 0.97 g, 94%).
Figure 112007031753314-pct00098
참고예 58
tert-부틸 {{5-브로모-1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸}메틸카르바메이트
메틸 5-브로모-1H-피롤-3-카르복실레이트 및 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여, 참고예 55 에서와 같은 과정을 수행하여 메틸 5-브로모-1-[(4-플루 오로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르복실레이트를 합성하고, 참고예 52, 53, 54 및 55 에서의 과정을 후속적으로 수행하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00099
참고예 59
tert-부틸 {{1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일}메틸}메틸카르바메이트
tert-부틸 {{5-브로모-1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸}메틸카르바메이트 (0.60 g), 3-티에닐붕소산 (0.35 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.24 g) 및 탄산나트륨 (0.43 g) 을 사용하여, 참고예 56 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다 (수율 0.42 g, 69%).
Figure 112007031753314-pct00100
참고예 60
tert-부틸 {{5-브로모-1-[(3-클로로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸}메틸카르바메이트
메틸 5-브로모-1H-피롤-3-카르복실레이트 및 3-클로로벤젠술포닐 클로라이드 를 사용하여, 참고예 55 에서와 같은 과정을 수행하여 메틸 5-브로모-1-[(3-클로로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르복실레이트를 합성하고, 참고예 52, 53, 54 및 55 에서의 과정을 후속하여 수행하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
Figure 112007031753314-pct00101
참고예 61
tert-부틸 {{1-[(3-클로로페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸}메틸카르바메이트
tert-부틸 {{5-브로모-1-[(3-클로로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸}메틸카르바메이트 (1 g), 페닐붕소산 (526 mg), 탄산나트륨 (687 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (374 mg) 을 사용하여, 참고예 57 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다 (수율 726 mg, 73%).
Figure 112007031753314-pct00102
참고예 62
tert-부틸 {{1-[(3-클로로페닐)술포닐]-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일}메틸}메틸카르바메이트
tert-부틸 ({5-브로모-1-[(3-클로로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (1 g), 3-티에닐붕소산 (553 mg), 탄산나트륨 (687 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (374 mg) 을 사용하여, 참고예 56 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다 (수율 712 mg, 71%).
Figure 112007031753314-pct00103
참고예 63
tert-부틸 {{1-[(3-클로로페닐)술포닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일}메틸}메틸카르바메이트
tert-부틸 {{5-브로모-1-[(3-클로로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸}메틸카르바메이트 (1 g), (4-플루오로페닐)붕소산 (628 mg), 탄산나트륨 (708 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (388 mg) 을 사용하여, 참고예 56 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다 (수율 930 mg, 87%).
Figure 112007031753314-pct00104
참고예 64
(5-페닐-1H-피롤-3-일)메탄올
에틸 5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.16 g) 의 테트라히드로푸란 중 용액 (100 mL) 을 -78℃ 로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 톨루엔 중 1.5 mol/L 용액 (24 mL) 을 10 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 -78℃ 에서 추가로 1 시간 동안 교반하고, 물 (2 mL) 을 2 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 셀라이트 및 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 담적색 분말로서 수득했다 (수율 1.51 g, 87%).
Figure 112007031753314-pct00105
참고예 65
5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
(5-페닐-1H-피롤-3-일)메탄올 (1.51 g) 의 아세토니트릴 중 용액 (45 mL) 에 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (0.46 g), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (2.36 g) 및 분자체 4A 분말 (4.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득했다 (수율 0.92 g, 62%).
Figure 112007031753314-pct00106
참고예 66
tert-부틸 메틸[(5-페닐-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트
5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.92 g) 의 메탄올 중 용액 (92 mL) 에 40% 메틸아민 용액 (1.26 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물에 나트륨 보로히드라이드 (305 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 물 (200 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 더 교반했다. 포화 염수 (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴 (48 mL) 에 용해시키고, 디-tert-부틸 비카르보네이트 (1.41 g) 를 실온에서 적가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득했다 (수율 0.99 g, 64%).
Figure 112007031753314-pct00107
참고예 67
2-브로모-1-(2-플루오로페닐)프로판-1-온
2'-플루오로프로피오페논 (25.0 g) 의 아세트산 (250 mL) 중 용액에 브롬 (8.4 mL) 을 서서히 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축했다. 잔류물에 물 (200 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 디이소프로필 에테르로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (수율 36.8 g, 97%).
Figure 112007031753314-pct00108
참고예 68
2-브로모-1-(3-티에닐)에타논
3-아세틸티오펜 (3.73 g) 의 디에틸 에테르 (60 mL) 중 용액에 알루미늄 클로라이드 (386 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 상기 혼합물에 브롬 (1.55 mL) 을 실온에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 더 교반했다. 탄산나트륨 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득했다 (수율 3.93 g, 65%).
Figure 112007031753314-pct00109
참고예 69
에틸 2-시아노-4-(2-플루오로페닐)-4-옥소부타노에이트
2'-플루오로아세토페논 (28.6 g) 의 에틸 아세테이트 (400 mL) 중 용액에, 구리 (II) 브로마이드 (92.6 g) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과 제거했다. 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 1-브로모-1-(2-플루오로페닐)에타논 (수율 90.5 g) 을 오일로서 수득했다. 탄산칼륨 (88 g) 을 에틸 시아노아세테이트 (168 g) 에 첨가하고, 혼합물을 45℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 미정제 1-브로모-1-(2-플루오로페닐)에타논 (90.5 g) 의 아세톤 중 용액 (360 mL) 을 20 분에 걸쳐 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물 (300 mL) 및 에틸 아세테이트 (300 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 10% 인산이수소나트륨수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 수득한 오일에 포함된 과량의 에틸 시아노아세테이트를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=20:1→4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득했다 (수율 64.0 g, 약 100%).
Figure 112007031753314-pct00110
참고예 70
메틸 2-시아노-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소부타노에이트
메틸 시아노아세테이트 (15.5 mL) 및 디이소프로필 에틸아민 (64 mL) 의 테트라히드로푸란 (110 mL) 중 용액에 2-브로모-1-(2-플루오로페닐)프로판-1-온 (36.8 g) 의 테트라히드로푸란 (160 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 20 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=5:1) 로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (수율 31.9 g, 80%).
Figure 112007031753314-pct00111
참고예 71
에틸 2-아세틸-3-메틸-4-옥소-4-페닐부타노에이트
에틸 3-옥소부타노에이트 (12.2 g), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 4.24 g) 및 2-브로모프로피오페논 (22.0 g) 을 사용하여, 참고예 13 에서와 같은 과정을 수행 하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (수율 22.1 g, 90%).
Figure 112007031753314-pct00112
참고예 72
에틸 2-아세틸-3-메틸-4-옥소-4-(3-티에닐)부타노에이트
에틸 3-옥소부타노에이트 (2.40 g), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 803 mg) 및 2-브로모-1-(3-티에닐)에타논 (3.80 g) 을 사용하여, 참고예 13 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (수율 1.87 g, 40%).
Figure 112007031753314-pct00113
참고예 73
에틸 2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 2-시아노-4-(2-플루오로페닐)-4-옥소부타노에이트 (19.3 g) 및 4 mol/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (100 mL) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=10:1→3:1) 로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (수율 8.76 g, 53%).
Figure 112007031753314-pct00114
참고예 74
메틸 2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 2-시아노-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소부타노에이트 (31.0 g) 의 에틸 아세테이트 (30 mL) 중 용액에 4 mol/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (150 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반했다. 반응 혼합물에 물 (200 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 (2 회) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로 수득했다 (수율 19.3 g, 58%).
Figure 112007031753314-pct00115
참고예 75
에틸 2,4-디메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 2-아세틸-3-메틸-4-옥소-4-페닐부타노에이트 (20.3 g) 및 암모늄 아세테이트 (6.61 g) 를 사용하여, 참고예 14 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (수율 17.1 g, 91%).
Figure 112007031753314-pct00116
참고예 76
에틸 2-메틸-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 2-아세틸-3-메틸-4-옥소-4-(3-티에닐)부타노에이트 (1.86 g) 및 암모늄 아세테이트 (626 mg) 를 사용하여, 참고예 14 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (수율 1.57 g, 91%).
Figure 112007031753314-pct00117
참고예 77
에틸 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
4'-플루오로아세토페논 (13.8 g) 을 클로로포름 (60 mL) 및 디에틸 에테르 (60 mL) 에 용해시키고, 반응 혼합물의 온도가 25℃ 를 초과하지 않도록 유지하면서 브롬 (16.0 g) 의 클로로포름 (10 mL) 중 용액을 적가했다. 적가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 미정제 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 (23.2 g) 을 결정으로서 수득 했다. 빙냉 하에 교반하면서 에틸 3-옥소부타노에이트 (11.7 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 용액 (20 mL) 을 수소화나트륨 (오일 중 60%, 4.00 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 현탁액 (50 mL) 에 적가했다. 동일한 온도에서 15 분 동안 교반한 후, 상기에서 수득한 미정제 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 (23.2 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 용액 (10 mL) 을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 에틸 2-아세틸-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부타노에이트를 오일로서 수득했다 (수율 23.20 g). 추가 정제없이, 80℃ 에서 20 시간 동안 가열하면서 생성물을 암모늄 아세테이트 (11.56 g, 0.15 mol) 및 아세트산 (100 mL) 과 함께 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=7:2) 로 정제했다. 잔류물을 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 결정으로서 수득했다 (수율 13.6 g, 에틸 3-옥소부타노에이트로부터, 61%).
Figure 112007031753314-pct00118
참고예 78
에틸 2-클로로-5-(피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실레이트 히드로클로라이드
2-브로모-1-(피리딘-2-일)에타논 히드로브로마이드 (20 g) 및 탄산칼륨 (14.8 g) 을 아세톤 (100 mL) 에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 에틸 시아노아세테이트 (60.4 g) 를 아세톤 (100 mL) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (29.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 45℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 초기에 수득한 현탁액을 동일한 온도에서 소량씩 적가했다. 반응 혼합물을 45℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 불용성 물질을 여과 제거했다. 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 4 mol/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (250 mL) 을 수득한 오일에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축했다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 로 정제했다. 4 mol/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하고 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다 (수율 3.08 g, 15%).
Figure 112007031753314-pct00119
참고예 79
에틸 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (8.6 g) 의 에탄올 중 용액 (80 mL) 에 10% 팔라듐 카본 (물을 포함하는 50%, 0.86 g) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 36 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에탄올 (70 mL) 에 용해시키고, 10% 팔라듐 카본 (물을 포함하는 50%, 0.90 g) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 60 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=10:1→5:1) 로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (수율 1.37 g, 18%).
Figure 112007031753314-pct00120
참고예 80
메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 2-클로로-5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (10.2 g) 의 메탄올 (200 mL) 중 용액에 10% 팔라듐 카본 (물을 포함하는 50%, 1.28 g) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 탄산수소나트륨 포화 수용액 (100 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (수율 6.70 g, 76%).
Figure 112007031753314-pct00121
참고예 81
에틸 5-(피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 2-클로로-5-(피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (2.73 g) 를 에탄올 (200 mL) 에 용해시키고, 10% 팔라듐 카본 (물을 포함하는 50%, 2.73 g) 을 질소 분위기 하에 첨가했다. 수소 분위기 하에, 혼합물을 50℃ 에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득했다 (수율 1.73 g, 84%).
Figure 112007031753314-pct00122
참고예 82
메틸 5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
2'-메틸아세토페논 (16.0 g) 을 클로로포름 (50 mL) 및 디에틸 에테르 (50 mL) 에 용해시키고, 반응 혼합물의 온도가 25℃ 를 초과하지 않도록 유지하면서 브롬 (16.0 g) 의 클로로포름 (15 mL) 중 용액을 적가했다. 적가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 미정제 2-브로모-1-(2-메틸페닐)에타논 (21.4 g) 을 오일로서 수득했다. 메틸 시아노아세테이트 (10.9 g) 및 디이소프로필에틸아민 (31.0 g) 의 테트라히드로푸란 중 용액 (700 mL) 에 상기에서 수득한 미정제 2-브로모-1-(2-메틸페닐)에타논 (21.4 g) 의 테트라히드로푸란 중 용액 (100 mL) 을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 70℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 메틸 2-시아노- 4-(2-메틸페닐)-4-옥소부타노에이트를 오일로서 수득했다 (수율 16.0 g). 이것을 에틸 아세테이트 (16 mL) 에 용해시키고, 4 mol/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (80 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물, 6% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 메틸 2-클로로-5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 오일로서 수득했다 (수율 2.7 g). 이것을 메탄올 (15 mL) 에 용해시키고, 10% 팔라듐 카본 (물을 포함하여 50%, 1.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다 (수율 0.66 g, 3%).
Figure 112007031753314-pct00123
참고예 83
에틸 4-클로로-2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 중 용액 (20 mL) 에 N-클로로숙신이미드 (874 mg) 를 0℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 6% 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득했다 (수율 509 mg, 44%).
Figure 112007031753314-pct00124
참고예 84
에틸 2-플루오로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.0 g) 의 테트라히드로푸란 중 용액 (70 mL) 에 제논 디플루오라이드 (944 mg) 를 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담적색 결정으로 수득했다 (수율 350 mg, 32%).
Figure 112007031753314-pct00125
참고예 85
에틸 2-클로로-4-플루오로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 2-클로로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.0 g) 의 테트라히드로푸란 중 용액 (100 mL) 에 제논 디플루오라이드 (1.85 g) 를 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득했다 (수율 350 mg, 15%).
Figure 112007031753314-pct00126
참고예 86
에틸 4-플루오로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 2-클로로-4-플루오로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (300 mg) 의 에탄올 중 용액 (30 mL) 에 10% 팔라듐 카본 (50% 물-포함 생성물, 0.3 g) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오 일로서 수득했다 (수율 100 mg, 38%).
Figure 112007031753314-pct00127
참고예 87
메틸 (2E)-헥스-2-에노에이트
빙냉 하에 (2E)-헥스-2-엔산 (5.0 g) 의 테트라히드로푸란 중 용액 (100 mL) 에 옥살릴 클로라이드 (3.76 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 를 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하고, 메탄올 (10 mL) 을 서서히 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 6% 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하고, 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 (50 Torr, 수조 10℃) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (수율 5.67 g, 약 100%).
Figure 112007031753314-pct00128
참고예 88
메틸 4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (94.6 g), 메틸 크로토네이트 (48.5 g) 및 칼륨 tert-부톡시드 (76.7 g) 를 사용하여, 참고예 39 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다 (수율 16.8 g, 25%).
Figure 112007031753314-pct00129
참고예 89
메틸 4-에틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (10.1 g), 메틸 2-펜테노에이트 (6.01 g) 및 칼륨 tert-부톡시드 (7.01 g) 를 사용하여, 참고예 39 에서의 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 담황색 결정으로 수득했다 (수율 5.05 g, 64%).
Figure 112007031753314-pct00130
참고예 90
메틸 4-프로필-1H-피롤-3-카르복실레이트
p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (8.6 g), 메틸 (2E)-헥스-2-에노에이트 (5.67 g) 및 칼륨 tert-부톡시드 (5.9 g) 를 사용하여, 참고예 39 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득했다 (수율 2.8 g, 38%).
Figure 112007031753314-pct00131
참고예 91
메틸 4-이소프로필-1H-피롤-3-카르복실레이트
p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (7.6 g), 메틸 (2E)-4-메틸펜트-2-에노에이트 (5.0 g) 및 칼륨 tert-부톡시드 (5.25 g) 를 사용하여, 참고예 39 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다 (수율 3.5 g, 54%).
Figure 112007031753314-pct00132
참고예 92
메틸 4-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (10.1 g), 메틸 신나메이트 (8.33 g) 및 칼륨 tert-부톡시드 (6.97 g) 를 사용하여, 참고예 39 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득했다 (수율 5.40 g, 52%).
Figure 112007031753314-pct00133
참고예 93
1-[(1-이소시아노펜틸)술포닐]-4-메틸벤젠
p-톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (9.75 g), 테트라부틸암모늄 요오다이드 (3.69 g), 1-부틸 요오다이드 (11.3 mL), 디클로로메탄 (100 mL) 및 30% 수산화나트륨 수용액 (100 mL) 의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 생성물을 물 (200 mL) 로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 수득한 검형 잔류물을 디에틸 에테르 (100 mL) 로 3 회 추출했다. 추출물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (수율 10.8 g, 86%).
Figure 112007031753314-pct00134
참고예 94
에틸 5-부틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
테트라히드로푸란 중의 1-[(1-이소시아노펜틸)술포닐]-4-메틸벤젠 (10.8 g) 및 에틸 아크릴레이트 (4.78 mL) 의 용액 (120 mL) 을 테트라히드로푸란 중의 칼륨 tert-부톡시드 (5.79 g) 의 용액 (80 mL) 에 실온에서 1 시간에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 추가로 교반하고, 반응 생성물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하 고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→8:2) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(수율 6.56 g, 78%).
Figure 112007031753314-pct00135
참고예 95
에틸 5-시클로헥실-1H-피롤-3-카르복실레이트
아르곤 대기하에서, 이황화탄소 (30 mL) 중의 에틸 1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.09 g) 및 염화알루미늄(III) (4.0 g) 의 용액에 브로모시클로헥산 (1.84 mL) 을 빙냉하에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 50℃가 되도록 가열하고, 2 시간동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→8:2) 로 정제하고, 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(수율 530 mg, 16%).
Figure 112007031753314-pct00136
참고예 96
에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
비닐 아세테이트 (13.4 g) 를 교반하면서 빙냉하에서 브롬 (25 g) 에 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 추가로 교반하였다. 에틸 3-옥소부타노에이트 (18.5 g) 를 첨가하고, 25% 암모니아 수용액 (44 mL) 을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 추가로 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→3:1) 로 정제하고, 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(수율 7.56 g, 35%).
Figure 112007031753314-pct00137
참고예 97
메틸 5-브로모-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.0 g) 및 N-브로모숙신이미드 (1.28 g) 를 사용하여 참고예 40 에서와 동일한 작업에 의해, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(수율 489 mg, 31%).
Figure 112007031753314-pct00138
참고예 98
메틸 5-브로모-4-에틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 4-에틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.32 g) 및 N-브로모숙신이미드 (2.74 g) 를 사용하여, 참고예 40 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(수율 2.96 g, 84%).
Figure 112007031753314-pct00139
참고예 99
메틸 5-브로모-4-프로필-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 4-프로필-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.8 g), N-브로모숙신이미드 (3.0 g) 및 피리딘 (0.5 mL) 을 사용하여, 참고예 40 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(수율 2.96 g, 72%).
Figure 112007031753314-pct00140
Figure 112007031753314-pct00141
참고예 100
메틸 5-브로모-4-이소프로필-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 4-이소프로필-1H-피롤-3-카르복실레이트 (3.5 g), N-브로모숙신이미드 (3.74 g) 및 피리딘 (0.5 mL) 을 사용하여, 참고예 40 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(수율 3.29 g, 64%).
Figure 112007031753314-pct00142
참고예 101
메틸 5-브로모-4-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 4-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.01 g) 및 N-브로모숙신이미드 (1.85 g) 를 사용하여, 참고예 40 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(수율 1.97 g, 70%).
Figure 112007031753314-pct00143
참고예 102
에틸 5-브로모-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.53 g) 의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.78 g) 를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 5℃ 이하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 세정하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(수율 2.26 g, 97%).
Figure 112007031753314-pct00144
Figure 112007031753314-pct00145
참고예 103
메틸 5-브로모-1-(페닐술포닐)-4-프로필-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 5-브로모-4-프로필-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.96 g), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 634 mg) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (2.33 g) 를 사용하여, 참고예 41 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(수율 3.96 g, 85%).
Figure 112007031753314-pct00146
참고예 104
메틸 5-브로모-4-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
수소화나트륨 (오일 중 60%, 281 mg), 에틸 5-브로모-4-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.70 g) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (0.9 mL) 를 사용하여, 참고예 41 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(수율 2.51 g, 93%).
Figure 112007031753314-pct00147
참고예 105
메틸 5-페닐-4-프로필-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 5-브로모-1-(페닐술포닐)-4-프로필-1H-피롤-3-카르복실레이트 (3.96 g), 페닐붕소산 (2.5 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.79 g) 및 탄산나트륨 (3.28 g) 을 사용하여, 참고예 56 에서와 같은 과정을 수행하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(수율 2.0 g, 80%).
Figure 112007031753314-pct00148
참고예 106
메틸 4,5-디페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 5-브로모-4-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.01 g), 페닐붕소산 (439 mg), 탄산나트륨 (771 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (420 mg) 을 사용하여, 참고예 56 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득하였다(수율 506 mg, 76%).
Figure 112007031753314-pct00149
참고예 107
[5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피롤-3-일]메탄올
메틸 5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.63 g) 및 톨 루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (15 mL) 을 사용하여 참고예 64 에서와 동일한 작업에 의해, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(수율 1.18 g, 82%).
Figure 112007031753314-pct00150
Figure 112007031753314-pct00151
참고예 108
[5-(피리딘-2-일)-1H-피롤-3-일]메탄올
테트라히드로푸란 중의 에틸 5-(피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.62 g) 의 용액 (30 mL) 을 -50℃로 냉각시키고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (15 mL) 을 소량씩 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간동안 추가로 교반하고, 반응 혼합물에 물 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 셀라이트 및 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 추가로 교반하고 여과하였다. 수득된 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:3) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(수율 1.15 g, 88%).
Figure 112007031753314-pct00152
참고예 109
5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피롤-3-카르브알데히드
[5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피롤-3-일]메탄올 (1.17 g), 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (101 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (1.01 g) 및 분자체 4A 분말 (572 mg) 을 사용하여, 참고예 65 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 담분홍색 결정으로서 수득하였다(수율 0.67 g, 58%).
Figure 112007031753314-pct00153
참고예 110
5-(피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르브알데히드
아세토니트릴 중의 [5-(피리딘-2-일)-1H-피롤-3-일]메탄올 (0.96 g) 의 용액 (50 mL) 에 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (194 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (2.98 g) 및 분자체 4A 분말 (5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(수율 270 mg, 29%).
Figure 112007031753314-pct00154
참고예 111
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중의 에틸 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (11.6 g) 의 용액 (220 mL) 을 -78℃로 냉각시키고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (100 mL) 을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간동안 교반하고, 물 (10 mL) 을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 셀라이트 및 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 담황색 오일을 수득하였다(수율 8.30 g). 수득된 담황색 오일 (8.30 g) 의 아세토니트릴 중의 용액 (220 mL) 에 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (1.75 g), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (13.5 g) 및 분자체 4A 분말 (5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다(수율 5.6 g, 60%).
Figure 112007031753314-pct00155
참고예 112
5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중의 에틸 5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.38 g) 의 용액 (28 mL) 을 -78℃로 냉각시키고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (13 mL) 을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간동안 추가로 교반하고, 물 (3 mL) 을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 셀라이트 및 무수 황산마그네슘을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 담황색 오일을 수득하였다(수율 1.14 g). 수득된 오일 (1.14 g) 을 아세토니트릴 (50 mL) 에 용해시키고, 상기 용액에 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (0.26 g), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (1.32 g) 및 분자체 4A 분말 (5 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(수율 0.71 g, 61%).
Figure 112007031753314-pct00156
참고예 113
5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
에틸 5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (659 mg) 를 사용하여, 참고예 111 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다(수율 309 mg, 55%).
Figure 112007031753314-pct00157
참고예 114
4-아미노-2-플루오로벤조니트릴
메탄올 (125 mL) 중의 2-플루오로-4-니트로벤조니트릴 (2.51 g) 의 용액에 10% 팔라듐 카본 (50% 함수, 237 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(수율 1.43 g, 70%).
Figure 112007031753314-pct00158
참고예 115
(4-시아노-3-플루오로벤젠)술포닐 클로라이드
4-아미노-2-플루오로벤조니트릴 (433 mg) 및 진한 염산 (4 mL) 의 혼합물에 아질산나트륨 (658 mg) 수용액 (2 mL) 을 0℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 진한 염산 (2 mL) 및 황산구리(II) (53.1 mg) 를 첨가하고, 그 후 물 (6 mL) 중의 중아황산나트륨 (3.58 g) 의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 713 mg, 약 100%).
Figure 112007031753314-pct00159
참고예 116
(3-클로로-4-시아노벤젠)술포닐 클로라이드
4-아미노-2-플루오로벤조니트릴 (461 mg), 아질산나트륨 (626 mg), 황산구리(II) (54.6 mg) 및 중아황산나트륨 (3.41 g) 을 사용하여, 참고예 115 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 679 mg, 95%).
Figure 112007031753314-pct00160
참고예 117
1-벤조티오펜 1,1-디옥시드
테트라히드로푸란 중의 1-벤조티오펜 (11.2 g) 의 용액 (120 mL) 에 0℃의 m-클로로퍼벤조산 (70% 함유, 43.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반하고, 실온에서 1 시간동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨 수용액 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1 mol/L 수산화나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 10.3 g, 74%).
Figure 112007031753314-pct00161
참고예 118
6-니트로-1-벤조티오펜 1,1-디옥시드
질산 (10 mL) 을 0℃에서 황산 (10 mL) 에 서서히 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 상기 용액에 0℃에서 1-벤조티오펜 1,1-디옥시드 (3.99 g) 를 서서히 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 2 회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(수율 4.26 g, 84%).
Figure 112007031753314-pct00162
참고예 119
2,3-디히드로-1-벤조티오펜-6-아민 1,1-디옥시드
에탄올 (200 mL) 및 메탄올 (60 mL) 중의 6-니트로-1-벤조티오펜 1,1-디옥시드 (2.02 g) 의 현탁액에 10% 팔라듐 카본 (50% 함수, 265 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 1.31 g, 75%).
Figure 112007031753314-pct00163
참고예 120
6-(2,3-디히드로-1-벤조티오펜)술포닐 클로라이드 1,1-디옥시드
2,3-디히드로-1-벤조티오펜-6-아민 1,1-디옥시드 (1.06 g), 아질산나트륨 (1.21 g), 황산구리(II) (96.9 mg) 및 중아황산나트륨 (6.48 g) 을 사용하여, 참고예 115 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.92 g, 60%).
Figure 112007031753314-pct00164
Figure 112007031753314-pct00165
참고예 121
1,3-벤조티아졸-6-일술포닐 클로라이드
6-아미노벤조티아졸 (1.55 g), 아질산나트륨 (2.19 g), 황산구리(II) (173 mg) 및 중아황산나트륨 (10.2 g) 을 사용하여, 참고예 115 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 0.30 g, 12%).
Figure 112007031753314-pct00166
참고예 122
메틸 3-(클로로술포닐)벤조에이트
디클로로메탄 중의 3-(클로로술포닐)벤조일 클로라이드 (2.4 g) 의 용액 (20 mL) 을 0℃로 냉각시키고, 피리딘 (791 mg) 및 메탄올 (320 mg) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 에테르의 혼합 용매로 세정하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(수율 2.17 g, 92%).
Figure 112007031753314-pct00167
참고예 123
3-(에틸티오)아닐린
수소화나트륨 (오일 중 60%, 2.3 g) 을 테트라히드로푸란 (35 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 의 혼합 용매에 현탁시키고, 3-아미노벤젠티올 (5.0 g) 을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 5 분간 교반하고, 요오도에탄 (6.86 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(수율 5.0 g, 82%).
Figure 112007031753314-pct00168
참고예 124
3-(에틸술포닐)아닐린
메탄올 중의 3-(에틸티오)아닐린 (5.0 g) 의 용액 (75 mL) 에 0℃ 의 OXONE® (30 g) 의 수용액 (150 mL) 을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고, 메탄올을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 염기화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(수율 4.6 g, 77%).
Figure 112007031753314-pct00169
참고예 125
3-(에틸술포닐)벤젠술포닐 클로라이드
3-(에틸술포닐)아닐린 (1.0 g) 을 사용하여, 참고예 115 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(수율 594 mg, 41%).
Figure 112007031753314-pct00170
참고예 126
4-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤젠술포닐 클로라이드
빙냉하에서, 티오닐 클로라이드 (2.7 mL) 를 30 분에 걸쳐 물 (16 mL) 에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하여 이산화황 함유 용액을 수득하였다. 빙냉하에서, {4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}아민 (2.0 g) 을 진한 염산 (9 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 내부 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 아질산나트륨 (0.67 g) 의 수용액 (3 mL) 을 적가하고 혼합물을 15 분간 추가로 교반하였다. 상기 혼합물을 상기 언급한 이산화황 함유 용액에 염화제1구리 (10 mg) 를 첨가한 혼합물에 5℃에서 서서히 첨가하였다. 빙냉하에서, 혼합물을 추가로 30 분간 교반하였다. 교반 후, 침전된 생성물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 오산화인의 존재하에서 감압하에서 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(수율 2.3 g, 84%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.35 (4H, s).
참고예 127
3-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤젠술포닐 클로라이드
빙냉하에서, 티오닐 클로라이드 (4 mL) 를 30 분에 걸쳐 물 (24 mL) 에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하여 이산화황 함유 용액을 수득하였다. 빙냉하에서, {3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}아민 (1.0 g) 을 진한 염산 (6 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 내부 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 아질산나트륨 (0.34 g) 의 수용액 (2 mL) 을 적가하고 혼합물을 15 분간 추가로 교반하였다. 상기 혼합물을 5℃에서 상기 언급한 이산화황 함유 용액에 염화제1구리 (10 mg) 가 첨가된 혼합물에 서서히 첨가하였다. 빙냉하에서, 혼합물을 추가로 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실 리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→7:3) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(수율 1.08 g, 79%).
Figure 112007031753314-pct00171
참고예 128
2-히드록시-5-피리미딘술폰산
발연 황산 (25% 이산화황 함유, 100 mL) 을 0℃로 냉각시키고, 2-아미노피리미딘 (25 g) 을 1 시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 180℃가 되도록 가열하고, 40 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음 (1 kg) 에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고 물로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다(수율 25.6 g, 55%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 6.20-7.20 (2H, m), 8.71 (2H, s).
참고예 129
2-클로로-5-피리미딘술포닐 클로라이드
2-히드록시-5-피리미딘술폰산 (12.8 g) 및 오염화인 (37.8 g) 의 혼합물을 환류하에 180℃에서 4 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 톨루엔 (200 mL) 을 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여과액을 얼음물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 냉동고에 1 일간 방치하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (수율 14.8 g, 96%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 9.19 (2H, s).
참고예 130
6-클로로피리다진-3-티올
에탄올 중의 황화수소나트륨 (3.78 g) 의 현탁액 (88 mL) 에 3,6-디클로로피리다진 (5.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 1 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 물 (12.5 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 mol/L 수산화나트륨 수용액으로 약 pH 9 로 조절하고, 침전물을 여과 제거하였다. 여과액을 6 mol/L 염산으로 약 pH 2 로 조절하고, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율 4.74 g, 96%).
Figure 112007031753314-pct00172
참고예 131
6-클로로피리다진-3-술포닐 플루오라이드
-20℃로 냉각시킨 메탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL) 의 혼합물에 플루오르화수소칼륨 (16 g) 및 6-클로로피리다진-3-티올 (2.37 g) 을 첨가하였다. 동일 온도에서 20 분간 교반한 후, 염소를 30 분간 불어넣었다. 얼음물 (20 mL) 을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마 그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 결정화하고, 결정들을 헥산으로 세정하여 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다(수율 1.68 g, 53%).
Figure 112007031753314-pct00173
참고예 132
피리딘-3-일술포닐 클로라이드 히드로클로라이드
3-피리딘술폰산 (50.0 g), 오염화인 (80.0 g) 및 옥시염화인 (100 mL) 의 혼합물을 120℃에서 8 시간동안 교반하였다. 질소 대기하에서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 클로로포름 (탈수된 것, 330 mL) 을 첨가하였다. 염화수소를 불어넣고, 침전된 결정을 여과로 수집하고, 클로로포름 (탈수된 것) 으로 세정하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 54.7 g, 81%).
Figure 112007031753314-pct00174
참고예 133
6-메톡시피리딘-3-일술포닐 클로라이드
5-아미노-2-메톡시피리딘 (1.24 g) 을 아세트산 (8.3 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 빙냉하에서 교반하였다. 진한 염산 (8.3 mL) 을 첨가하고, 내부 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 아질산나트륨 (689 mg) 의 수용액 (5 mL) 을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 10 분간 교반하고, 이산화황 기체로 미리 포화시킨 아세트산 (17 mL) 및 염화제1구리 (280 mg) 의 혼합물에 이를 5℃ 에서 서서히 첨 가하였다. 기체 생성이 중단될 때까지 혼합물을 실온으로 점차 가온되도록 방치하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 약 5 mL 로 농축시키고, 침전물을 여과로 수집하여, 표제 화합물 (수율 1.0 g, 51%) 을 미정제 결정으로서 수득하였다. 이 화합물을 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
참고예 134
6-클로로피리딘-3-일술포닐 클로라이드
빙냉하에서, 티오닐 클로라이드 (12 mL) 를 1 시간에 걸쳐 물 (70 mL) 에 적가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하여 이산화황 함유 용액을 수득하였다. 빙냉하에서, 5-아미노-2-클로로피리딘 (5.0 g) 을 진한 염산 (40 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 내부 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 아질산나트륨 (2.88 g) 의 수용액 (12.5 mL) 을 적가하고, 혼합물을 15 분간 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 염화제1구리 (70 mg) 가 첨가된 상기 언급한 이산화황 함유 용액에 5℃에서 서서히 첨가하였다. 빙냉하에서, 혼합물을 추가로 30 분간 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 에탄올로 세정하여 표제 화합물을 수득하였다(수율 4.79 g, 58%).
Figure 112007031753314-pct00175
참고예 135
2-클로로-3-피리딘술포닐 클로라이드
빙냉하에서, 티오닐 클로라이드 (24 mL) 를 1 시간에 걸쳐 물 (140 mL) 에 적가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하여 이산화황 함유 용액을 수득하였다. 빙냉하에서, 5-아미노-2-클로로피리딘 (10 g) 을 진한 염산 (80 mL) 에 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 내부 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 아질산나트륨 (5.75 g) 의 수용액 (25 mL) 을 적가하고, 혼합물을 15 분간 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 염화제1구리 (140 mg) 가 첨가된 상기 언급한 이산화황 함유 용액에 서서히 첨가하였다. 빙냉하에서, 혼합물을 추가로 30 분간 교반하고, 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 에탄올로 세정하여 표제 화합물을 수득하였다(수율 6.99 g, 42%).
Figure 112007031753314-pct00176
참고예 136
6-클로로-5-메틸피리딘-3-아민
암모늄 클로라이드 (1.27 g) 의 수용액 (25 mL) 에 환원철 (793 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하였다. 메탄올 중의 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 (816 mg) 의 용액 (10 mL) 을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 20 분간 및 50℃에서 1.5 시간동안 교반하고, 추가로 1 시간동안 가열하에 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 세정하였다. 감압하에서 농축하여 메탄올을 대부분 제거하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:3) 로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(수율 280 mg, 42%).
Figure 112007031753314-pct00177
참고예 137
6-클로로-5-메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드
빙냉하에서, 티오닐 클로라이드 (0.6 mL) 를 30 분에 걸쳐 물 (3.4 mL) 에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하여 이산화황 함유 용액을 수득하였다. 빙냉하에서, 6-클로로-5-메틸피리딘-3-아민 (278 mg) 을 진한 염산 (6 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 내부 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 아질산나트륨 (148 mg) 의 수용액 (2 mL) 을 적가하고, 혼합물을 15 분간 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 염화제1구리 (5 mg) 가 첨가된 상기 언급한 이산화황 함유 용액에 5℃에서 서서히 첨가하였다. 빙냉하에서, 혼합물을 추가로 30 분간 교반하고, 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(수율 271 mg, 62%).
Figure 112007031753314-pct00178
참고예 138
2-피리딘술포닐 클로라이드
빙냉하에서, 2-메르캅토피리딘 (2.0 g) 을 황산 (50 mL) 에 첨가하였다. 상기 혼합물에 차아염소산나트륨 수용액 (염소 함량 5%, 126 mL) 을 1.5 시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(수율 2.45 g, 77%).
Figure 112007031753314-pct00179
참고예 139
에틸 2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (8.81 g), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 2.58g) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (7.8 mL) 를 사용하여, 참고예 41 에서와 동일한 작업에 의해 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(수율 14.3 g, 85%).
Figure 112007031753314-pct00180
참고예 140
메틸 5-브로모-4-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
수소화나트륨 (오일 중 60%, 202 mg) 을 헥산으로 세정하고, N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 에 현탁시켰다. N,N-디메틸포름아미드 중의 메틸 5-브로모-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.0 g) 의 용액 (10 mL) 을 -78℃에서 적가하였다. 적가 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 이를 N,N-디메틸포름아미드 중의 벤젠술포닐 클로라이드 (0.71 mL) 의 빙냉 용액 (10 mL) 에 적가하였다. 적가 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(수율 1.13 g, 69%).
Figure 112007031753314-pct00181
참고예 141
메틸 5-브로모-1-[(3-클로로페닐)술포닐]-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
수소화나트륨 (오일 중 60%, 202 mg) 을 헥산으로 세정하고, 이를 N,N-디메틸포름아미드 용액 (10 mL) 에 첨가하고, N,N-디메틸포름아미드 중의 메틸 5-브로모-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.0 g) 의 용액 (10 mL) 을 -78℃에서 적가하였다. 적가 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 이를 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (0.78 mL) 의 빙냉 용액 (10 mL) 에 적가하였다. 적가 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 부터 재결정화하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(수율 1.00 g, 56%).
Figure 112007031753314-pct00182
Figure 112007031753314-pct00183
참고예 142
에틸 5-브로모-4-메틸-1-[(3-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르복실레이트
아르곤 대기하에서, 수소화나트륨 (오일 중 60%, 452 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 에 현탁시키고, N,N-디메틸포름아미드 중의 에틸 5-브로모-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.20 g) 의 용액 (10 mL) 을 -78℃에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 중의 (3-메틸벤젠)술포닐 클로라이드 (1.64 mL) 의 빙냉 용액 (10 mL) 에 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1) 로 정제하고, 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(수율 3.02 g, 83%).
Figure 112007031753314-pct00184
참고예 143
메틸 5-브로모-1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트
아르곤 대기하에서, N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 수소화나트륨 (오일 중 60%, 405 mg) 의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 중의 메틸 5-브로모-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.84 g) 의 용액 (10 mL) 을 -78℃에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 중의 (4-플루오로벤젠)술포닐 클로라이드 (1.97 g) 의 빙냉 용액 (10 mL) 에 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→3:2) 로 정제하고, 수득된 고체를 헥산-디에틸 에테르 (1:1) 로 세정하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(수율 2.21 g, 70%).
Figure 112007031753314-pct00185
참고예 144
메틸 5-브로모-4-에틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
수소화나트륨 (오일 중 60%, 393 mg), 메틸 5-브로모-4-에틸-1H-피롤-3-카르 복실레이트 (2.00 g) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (1.25 mL) 를 사용하여, 참고예 41 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(수율 2.93 g, 91%).
Figure 112007031753314-pct00186
참고예 145
메틸 5-브로모-4-이소프로필-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 5-브로모-4-이소프로필-1H-피롤-3-카르복실레이트 (3.29 g), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 708 mg), 및 벤젠술포닐 클로라이드 (2.60 g) 를 사용하여, 참고예 41 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(수율 4.8 g, 93%).
Figure 112007031753314-pct00187
참고예 146
메틸 5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
수소화나트륨 (오일 중 60%, 1.60 g) 을 헥산으로 2 회 세정하고, 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 현탁시켰다. 빙냉하에서, 테트라히드로푸란 중의 메틸 5- 브로모-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.67 g) 의 용액 (10 mL) 을 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 15-크라운-5 (8.83 g) 및 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (4.21 g) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(수율 4.21 g, 93%).
Figure 112007031753314-pct00188
참고예 147
메틸 5-브로모-1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 5-브로모-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.89 g), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 850 mg), 15-크라운-5 (4.69 g) 및 3-메틸술포닐벤젠술포닐 클로라이드 (4.38 g) 를 사용하여, 참고예 146 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(수율 5.50 g, 92%).
Figure 112007031753314-pct00189
참고예 148
에틸 5-브로모-2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 5-브로모-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.26 g) 를 테트라히드로푸란 (100 mL) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (오일 중 60%, 1.16 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 15-크라운-5 (5.90 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분간 추가로 교반하고, 3-피리딘술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (3.13 g) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:3) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(수율 2.31 g, 64%).
Figure 112007031753314-pct00190
참고예 149
에틸 1-[(3-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.53 g), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 303 mg) 및 3-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (848 mg) 를 사용하여, 참고예 41 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(수율 800 mg, 30%).
Figure 112007031753314-pct00191
참고예 150
에틸 2-메틸-1-[(3-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
테트라히드로푸란 중의 에틸 2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (630 mg) 의 용액 (10 mL) 에 수소화나트륨 (오일 중 60%, 73 mg) 을 헥산으로 세정한 후 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 3-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (0.479 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(수율 254 mg, 24%).
Figure 112007031753314-pct00192
참고예 151
에틸 5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르복실레이트
수소화나트륨 (오일 중 60%, 0.20 g) 을 테트라히드로푸란 중의 에틸 5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (0.71 g) 의 용액 (20 mL) 에 빙냉하에서 첨가하였다. 동일 온도에서 15 분간 교반한 후, [4-(트리플루오로메톡시)벤젠]술포닐 클로라이드 (1.00 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=7:2) 로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(수율 1.36 g, 94%).
Figure 112007031753314-pct00193
참고예 152
에틸 5-페닐-1-(2-티에닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
테트라히드로푸란 중의 에틸 5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (440 mg) 의 용액 (20 mL) 에 수소화나트륨 (오일 중 60%, 123 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 15-크라운-5 (675 mg) 를 적가하고 혼합물을 30 분간 교반하였다. 2-티오펜술포닐 클로라이드 (485 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:3) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르ㆍ헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(수율 710 mg, 96%).
Figure 112007031753314-pct00194
Figure 112007031753314-pct00195
참고예 153
에틸 1-[(2-클로로-5-피리미딘)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.60 g) 를 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (오일 중 60%, 446 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 15-크라운-5 (2.24 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분간 추가로 교반하였다. 2-클로로-5-피리미딘술포닐 클로라이드 (2.06 g) 를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:3) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(수율 2.03 g, 70%).
Figure 112007031753314-pct00196
참고예 154
에틸 1-[(2-메틸-5-피리미딘)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
질소 대기하에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (87 mg) 및 2 mol/L 트리메틸알루미늄-헥산 용액 (1.5 mL) 을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 에틸 1-[(2-클로로-5-피리미딘)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (588 mg) 의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하고, 2 mol/L 트리메틸알루미늄-헥산 용액 (1 mL) 을 첨가하였다. 동일 온도에서 20 분간 교반한 후, 얼음물 (100 mL) 및 암모늄 클로라이드 (2.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(수율 350 mg, 63%).
Figure 112007031753314-pct00197
참고예 155
에틸 1-[(2-아미노-5-피리미딘)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
7 mol/L 암모니아-메탄올 용액 (1.0 mL) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 에틸 1-[(2-클로로-5-피리미딘)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (392 mg) 의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(수율 373 mg, 약 100%).
Figure 112007031753314-pct00198
참고예 156
에틸 1-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 1-[(2-아미노-5-피리미딘)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (373 mg), 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (394 mg) 및 아세트산 (20 mL) 의 혼합물을 마이크로파 반응 장치에서 130℃에서 30 분간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(수율 157 mg, 40%).
Figure 112007031753314-pct00199
참고예 157
에틸 1-(피리다진-3-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.06 g) 를 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (오일 중 60%, 300 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 15-크라운-5 (1.52 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분간 추가로 교반하였다. 6-클로로피리다진-3-술포닐 플루오라이드 (1.28 g) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 히드라진 (1.60 g) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, 이산화망간 (75% 화학 처리 제품, 5.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(수율 613 mg, 24%).
Figure 112007031753314-pct00200
Figure 112007031753314-pct00201
참고예 158
에틸 2,4-디메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 2,4-디메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (3.0 g), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 596 mg) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (1.92 mL) 를 사용하여, 참고예 4 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(수율 506 mg, 37%).
Figure 112007031753314-pct00202
참고예 159
에틸 2-메틸-1-(페닐술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 2-메틸-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.25 g), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 255 mg) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (1.22 mL) 를 사용하여, 참고 예 4 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(수율 0.80 g, 40%).
Figure 112007031753314-pct00203
참고예 160
에틸 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (4.95 g) 를 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (오일 중 60%, 1.20 g) 을 빙냉하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하고, 벤젠술포닐 클로라이드 (5.30 g) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하고, 얼음물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=7:2) 로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(수율 2.75 g, 35%).
Figure 112007031753314-pct00204
참고예 161
메틸 5-페닐-1-(페닐술포닐)-4-프로필-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 5-페닐-4-프로필-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.0 g), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 434 mg) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (1.60 g) 를 사용하여, 참고예 4 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(수율 2.73 g, 69%).
Figure 112007031753314-pct00205
참고예 162
메틸 4,5-디페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 4,5-디페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (428 mg), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 74 mg) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (0.24 mL) 를 사용하여, 참고예 4 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(수율 506 mg, 79%).
Figure 112007031753314-pct00206
참고예 163
에틸 4-클로로-2-메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 4-클로로-2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (509 mg), 수소화나 트륨 (오일 중 60%, 139 mg) 및 벤젠술포닐 클로라이드 (511 mg) 를 사용하여, 참고예 4 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(수율 610 mg, 78%).
Figure 112007031753314-pct00207
참고예 164
에틸 2-클로로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
테트라히드로푸란 중의 에틸 2-클로로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.0 g) 의 용액 (40 mL) 에 수소화나트륨 (오일 중 60%, 488 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 15-크라운-5 (2.65 g) 를 적가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 벤젠술포닐 클로라이드 (1.84 g) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=85:15) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(수율 1.27 g, 81%).
Figure 112007031753314-pct00208
참고예 165
에틸 2-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
테트라히드로푸란 중의 에틸 2-플루오로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (300 mg) 의 용액 (20 mL) 에 수소화나트륨 (오일 중 60%, 155 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 15-크라운-5 (850 mg) 를 적가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 벤젠술포닐 클로라이드 (591 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=85:15) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(수율 390 mg, 81%).
Figure 112007031753314-pct00209
참고예 166
에틸 2-클로로-4-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
테트라히드로푸란 중의 에틸 2-클로로-4-플루오로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (330 mg) 의 용액 (60 mL) 에 수소화나트륨 (오일 중 60%, 296 mg) 을 실 온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 15-크라운-5 (1.63 g) 를 적가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 벤젠술포닐 클로라이드 (1.13 g) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 120 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→8:2) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(수율 260 mg, 52%).
Figure 112007031753314-pct00210
참고예 167
에틸 4-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
테트라히드로푸란 중의 에틸 4-플루오로-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (100 mg) 의 용액 (10 mL) 에 수소화나트륨 (오일 중 60%, 52 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 15-크라운-5 (284 mg) 를 적가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 벤젠술포닐 클로라이드 (151 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1) 로 정제하여 표제 화합 물을 무색 오일로서 수득하였다(수율 60 mg, 38%).
Figure 112007031753314-pct00211
참고예 168
에틸 5-부틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
아르곤 대기하에서, 에틸 5-부틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (976 mg) 를 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (오일 중 60%, 240 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 벤젠술포닐 클로라이드 (0.77 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→8:2) 로 정제하고, 수득된 고체를 헥산으로 세정하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(수율 780 mg, 47%).
Figure 112007031753314-pct00212
참고예 169
에틸 5-시클로헥실-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 5-시클로헥실-1H-피롤-3-카르복실레이트 (530 mg) 를 사용하여, 참고예 168 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(수율 651 mg, 75%).
Figure 112007031753314-pct00213
참고예 170
메틸 4-메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 5-브로모-4-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.1 g), 페닐붕소산 (487 mg), 탄산나트륨 (488 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (355 mg) 을 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 증류수 (10 mL) 의 혼합물에 현탁시키고, 혼합물을 마이크로파 반응기 (Emrys Optimizer, Personal Chemistry, 140℃, 4 분) 에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 상기 여과액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(수율 947 mg, 87%).
Figure 112007031753314-pct00214
참고예 171
메틸 1-[(3-클로로페닐)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
메틸 5-브로모-1-[(3-클로로페닐)술포닐]-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.0 g), 페닐붕소산 (403 mg), 탄산나트륨 (405 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (295 mg) 을 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 증류수 (10 mL) 의 혼합물에 현탁시키고, 혼합물을 마이크로파 반응기 (Emrys Optimizer, Personal Chemistry, 140℃, 4 분) 에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 상기 여과액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득하였다(수율 724 mg, 73%).
Figure 112007031753314-pct00215
참고예 172
에틸 4-메틸-1-[(3-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
아르곤 대기하에서, 에틸 5-브로모-4-메틸-1-[(3-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.80 g), 페닐붕소산 (1.84 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔 라듐 (0.84 g), 탄산나트륨 (2.31 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (12 mL)-물 (12 mL) 중의 현탁액을 70℃에서 12 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 상기 여과액으로부터 유기층을 분리시키고, 이를 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→7:3) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(수율 2.67 g, 96%).
Figure 112007031753314-pct00216
참고예 173
메틸 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트
아르곤 대기하에서, 메틸 5-브로모-1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.10 g), 페닐붕소산 (1.42 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.65 g), 탄산나트륨 (1.77 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (11 mL)-물 (11 mL) 중의 현탁액을 70℃에서 12 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 상기 여과액으로부터 유기층을 분리하고, 이를 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:3) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(수율 1.75 g, 84%).
Figure 112007031753314-pct00217
참고예 174
에틸 2-메틸-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
에틸 5-브로모-2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.26 g), 페닐붕소산 (1.54 g), 디클로로[비스(트리페닐포스핀)]팔라듐 (211 mg) 및 탄산나트륨 (1.91 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (20 mL)-물 (10 mL) 중의 현탁액을 80℃에서 40 분간 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 상기 여과액으로부터 유기층을 분리하여, 이를 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→6:4) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(수율 2.39 g, 약 100%).
Figure 112007031753314-pct00218
참고예 175
메틸 5-시클로프로필-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트
아르곤 대기하에서, 메틸 5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.11 g), 시클로프로필붕소산 (683 mg), 팔라듐(II) 아세테이트 (69 mg), 트리시클로헥실포스핀 (174 mg) 및 트리포타슘 포스페이트 (4.55 g) 의 톨루엔 (27 mL)-물 (1.3 mL) 중의 현탁액을 100℃에서 4 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→8:2) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(수율 406 mg, 22%).
Figure 112007031753314-pct00219
참고예 176
[2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올
에틸 2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (8.05 g) 및 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (55 mL) 을 사용하여, 참고예 5 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(수율 6.61 g, 96%).
Figure 112007031753314-pct00220
참고예 177
(5-브로모-1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일)메탄올
메틸 5-브로모-1-{3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르복실레이트 (5.41 g) 및 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (26 mL) 을 사용하여, 참고예 5 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(수율 4.83 g, 96%).
Figure 112007031753314-pct00221
참고예 178
[5-브로모-4-에틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올
메틸 5-브로모-4-에틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.35 g) 및 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (7.5 mL) 을 사용하여, 참고예 5 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(수율 1.10 g, 88%).
Figure 112007031753314-pct00222
참고예 179
{1-[(3-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄올
에틸 1-[(3-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (0.80 g) 및 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (4.0 mL) 을 사용하여, 참고예 5 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(수율 345 mg, 48%).
Figure 112007031753314-pct00223
참고예 180
(5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일)메탄올
테트라히드로푸란 중의 에틸 5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.33 g) 의 용액 (30 mL) 을 -78 ℃로 냉각시키고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (8.0 mL) 을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 3 시간동안 추가로 교반하였다. 1 mol/L 염산 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하 였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=3:2) 로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(수율 0.71 g, 59%).
Figure 112007031753314-pct00224
참고예 181
[5-페닐-1-(2-티에닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올
테트라히드로푸란 중의 에틸 5-페닐-1-(2-티에닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (650 mg) 의 용액 (20 mL) 을 -70℃로 냉각시키고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (5 mL) 을 소량씩 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간동안 추가로 교반하고, 1 mol/L 염산 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담적색 오일로서 수득하였다(수율 480 mg, 84%).
Figure 112007031753314-pct00225
참고예 182
[2-메틸-1-(페닐술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄올
메틸 2-메틸-1-(페닐술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (0.75 g) 및 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (4.0 mL) 을 사용하여, 참고예 5 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(수율 0.42 g, 63%).
Figure 112007031753314-pct00226
참고예 183
[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올
에틸 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.70 g) 를 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 톨루엔 용액 (13.1 mL) 을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2 시간동안 추가로 교반하였다. 1 mol/L 염산 (15 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=2:3) 로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(수율 1.09 g, 45%).
Figure 112007031753314-pct00227
참고예 184
[2,4-디메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올
에틸 2,4-디메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.01 g) 및 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (6.0 mL) 을 사용하여, 참고예 5 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(수율 0.84 g, 94%).
Figure 112007031753314-pct00228
참고예 185
[5-페닐-1-(페닐술포닐)-4-프로필-1H-피롤-3-일]메탄올
메틸 5-페닐-1-(페닐술포닐)-4-프로필-1H-피롤-3-카르복실레이트 (3.0 g), 및 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (16.1 mL) 을 사용하여, 참고예 5 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 담적색 오일로서 수득하였다(수율 2.73 g, 95%).
Figure 112007031753314-pct00229
참고예 186
[4,5-디페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올
메틸 4,5-디페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (439 mg) 및 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (3.2 mL) 을 사용하여, 참고예 5 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(수율 361 mg, 88%).
Figure 112007031753314-pct00230
참고예 187
[2-클로로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올
테트라히드로푸란 중의 에틸 2-클로로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.27 g) 의 용액 (30 mL) 을 -70℃로 냉각시키고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (7.6 mL) 을 소량씩 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간동안 추가로 교반하고, 1 mol/L 염산 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담적색 결정으로서 수득하였다(수율 882 mg, 78%).
Figure 112007031753314-pct00231
참고예 188
[2-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올
테트라히드로푸란 중의 에틸 2-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (390 mg) 의 용액 (20 mL) 을 -70℃로 냉각시키고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (3.5 mL) 을 소량씩 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간동안 추가로 교반하고, 1 mol/L 염산 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담적색 오일로서 수득하였다(수율 330 mg, 95%).
Figure 112007031753314-pct00232
참고예 189
[2-클로로-4-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올
테트라히드로푸란 중의 에틸 2-클로로-4-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)- 1H-피롤-3-카르복실레이트 (250 mg) 의 용액 (20 mL) 을 -70℃로 냉각시키고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (6 mL) 을 소량씩 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간동안 추가로 교반하고, 1 mol/L 염산 (50 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(수율 210 mg, 94%).
Figure 112007031753314-pct00233
참고예 190
[4-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올
테트라히드로푸란 중의 에틸 4-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (60 mg) 의 용액 (10 mL) 을 -70℃로 냉각시키고, 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (0.5 mL) 을 소량씩 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간동안 추가로 교반하고, 1 mol/L 염산 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(수율 40 mg, 75%).
Figure 112007031753314-pct00234
참고예 191
2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
[2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올 (6.35 g), 디메틸 술폭시드 (50 mL) 및 트리에틸아민 (25 mL) 의 혼합물에 삼산화황·피리딘 착물 (4.57 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여 백색 표제 화합물을 수득하였다(수율 5.27 g, 84%).
Figure 112007031753314-pct00235
참고예 192
5-브로모-4-에틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
[5-브로모-4-에틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올 (1.05 g), 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (54.3 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (543 mg) 및 분자체 4A 분말 (522 mg) 을 사용하여, 참고예 6 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화 합물을 백색 결정으로서 수득하였다(수율 0.51 g, 49%).
Figure 112007031753314-pct00236
참고예 193
5-브로모-1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르브알데히드
{5-브로모-1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일}메탄올 (4.88 g) 및 삼산화황·피리딘 착물 (2.19 g) 을 사용하여, 참고예 191 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 2.80 g, 58%).
Figure 112007031753314-pct00237
참고예 194
2-클로로-5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르브알데히드 (300 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 에 용해시키고, 실온에서 N-클로로숙신이미드 (116 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 3% 황산 수소칼륨 용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(수율 200 mg, 61%).
Figure 112007031753314-pct00238
참고예 195
1-[(3-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
{1-[(3-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄올 (340 mg), 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (17.7 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (179 mg) 및 분자체 4A 분말 (189 mg) 을 사용하여, 참고예 6 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(수율 237 mg, 70%).
Figure 112007031753314-pct00239
참고예 196
5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메톡시페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
아세토니트릴 중의 (5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일)메탄올 (0.70 g) 의 용액 (15 mL) 에 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (55 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.69 g) 및 분자체 4A 분말 (0.45 g) 을 첨가 하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=3:1) 로 정제하여 표제 화합물을 결정으로서 수득하였다(수율 0.42 g, 60%).
Figure 112007031753314-pct00240
참고예 197
5-페닐-1-(2-티에닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
아세토니트릴 중의 [5-페닐-1-(2-티에닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올 (480 mg) 의 용액 (20 mL) 에 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (80 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (407 mg) 및 분자체 4A 분말 (500 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→3:2) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(수율 272 mg, 57%).
Figure 112007031753314-pct00241
참고예 198
2-메틸-1-(페닐술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
[2-메틸-1-(페닐술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄올 (307 mg), 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (26.4 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (216 mg) 및 분자체 4A 분말 (215 mg) 을 사용하여, 참고예 6 에서와 같은 절차를 수행하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(수율 309 g, 76%).
Figure 112007031753314-pct00242
참고예 199
5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올 (1.08 g) 을 아세토니트릴 (20 mL) 에 용해시키고, 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (100 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.52 g) 및 분자체 4A 분말 (1.00 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=3:1), 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다 (수율: 0.71 g, 66 %).
Figure 112007031753314-pct00243
참고예 200
2,4-디메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
[2,4-디메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올 (0.84 g), 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (57.3 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (437 mg) 및 분자체 4A 분말 (422 mg) 을 이용하고, 참고예 6 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (수율: 0.59 g, 71 %).
Figure 112007031753314-pct00244
참고예 201
5-페닐-1-(페닐술포닐)-4-프로필-1H-피롤-3-카르브알데히드
[5-페닐-1-(페닐술포닐)-4-프로필-1H-피롤-3-일]메탄올 (2.73 g), 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (142 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (1.04 g) 및 분자체 4A 분말 (1.5 g) 을 이용하고, 참고예 6 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 담적색 오일로서 수득하였다 (수율: 1.33 g, 47 %).
Figure 112007031753314-pct00245
참고예 202
4,5-디페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
[4,5-디페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올 (352 mg), 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (13.8 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (159 mg) 및 분자체 4A 분말 (177 mg) 을 이용하고, 참고예 6 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (수율: 250 mg, 72 %).
Figure 112007031753314-pct00246
참고예 203
2-클로로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
아세토니트릴 중 [2-클로로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올 (830 mg) 의 용액 (50 mL) 에 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (84 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (484 mg) 및 분자체 4A 분말 (2.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실 리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→4:1), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 440 mg, 53 %).
Figure 112007031753314-pct00247
참고예 204
2-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
아세토니트릴 중 [2-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올 (330 mg) 의 용액 (20 mL) 에 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (53 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (270 mg) 및 분자체 4A 분말 (500 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→4:1), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 110 mg, 34 %).
Figure 112007031753314-pct00248
참고예 205
2-클로로-4-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
아세토니트릴 중 [2-클로로-4-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올 (210 mg) 의 용액 (15 mL) 에 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (31 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (156 mg) 및 분자체 4A 분말 (500 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=90:10→85:15), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 140 mg, 67 %).
Figure 112007031753314-pct00249
참고예 206
4-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
아세토니트릴 중 [4-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄올 (40 mg) 의 용액 (10 mL) 에 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (21 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (82 mg) 및 분자체 4A 분말 (1.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 10 mg, 25 %).
Figure 112007031753314-pct00250
참고예 207
5-브로모-4-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
메틸 5-브로모-4-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 이용하고, 참고예 49 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (1.78 g, 수율: 54 %).
Figure 112007031753314-pct00251
참고예 208
4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
1,2-디메톡시에탄 (30 mL)-물 (10 mL) 중 5-브로모-4-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (1.78 g), 페닐붕소산 (1.37 g), 디클로로[비스(트리페닐포스핀)]팔라듐 (0.19 g) 및 탄산나트륨 (1.72 g) 의 현탁액을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 8 mol/L 수산화 나트륨 수용액 (15 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1), 수득된 고체를 헥산으로 세정하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (수율: 815 mg, 69 %).
Figure 112007031753314-pct00252
참고예 209
5-브로모-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 메틸 5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (4.16 g) 의 용액에 톨루엔 중 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (26 mL) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 물 (100 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 추가 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물, 디메틸 술폭사이드 (25 mL) 및 트리에틸아민 (13 mL) 의 혼합물에 삼산화황·피리딘 복합체 (2.20 g) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 물 (100 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 1.24 g, 59 %).
Figure 112007031753314-pct00253
참고예 210
2-메틸-1-[(3-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중 에틸 2-메틸-1-[(3-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (588 mg) 의 용액 (10 mL) 을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 톨루엔 용액 (3.00 mL) 을 적가했다. 적가 완료 후, 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안, 및 실온에서 30 분 동안 교반했다. 1 mol/l 염산 (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 아세토니트릴 중 잔류물의 용액 (10 mL) 을 0 ℃ 로 냉각시키고, 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (53 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (358 mg) 및 분자체 4A 분말 (1.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 에 현탁시키고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1), 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율: 250 mg, 48 %).
Figure 112007031753314-pct00254
참고예 211
1-[(2-메틸-5-피리미딘)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 에틸 1-[(2-메틸-5-피리미딘)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (280 mg) 의 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 교반하면서 톨루엔 중 디이소부틸알루미늄의 1.5 mol/L 용액 (3.0 mL) 을 첨가했다. 동일 온도에서 15 분 동안의 교반 후, 혼합물을 -40 ℃ 로 30 분에 걸쳐 가온했다. 물 (50 mL) 을 첨가하고, 동일 온도에서 5 분 동안 교반한 후, 혼합물을 0 ℃ 로 10 분에 걸쳐 가온했다. 에틸 아세테이트 (30 mL) 를 첨가하고, 동일 온도에서 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 겔형 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정했다. 유기층을 여과액으로부터 분리시키고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해시키고, 이산화망간 (75 % 화학적 처리 생성물, 3.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1), 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (수율: 150 mg, 61 %).
Figure 112007031753314-pct00255
참고예 212
4-메틸-1-[(3-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 중 에틸 4-메틸-1-[(3-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (2.48 g) 의 용액 (60 mL) 을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 톨루엔 중 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (13 mL) 을 15 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 추가 교반했다. 1 mol/L 염산 (60 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 용액 (100 mL) 에 용해시키고, 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (0.21 g), N-메틸모르폴린 N-옥시드 히드레이트 (1.31 g) 및 분자체 4A 분말 (6.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 (300 mL) 를 잔류물에 첨가하고, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→3:1), 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율: 1.76 g, 80 %).
Figure 112007031753314-pct00256
참고예 213
1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 중 메틸 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (1.48 g) 의 용액 (40 mL) 을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 톨루엔 중 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (7.9 mL) 을 15 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 추가 교반했다. 1 mol/L 염산 (40 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 용액 (60 mL) 에 용해시키고, 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (0.14 g), N-메틸모르폴린 N-옥시드 히드레이트 (0.80 g) 및 분자체 4A 분말 (4.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL) 를 잔류물에 첨가하고, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→3:1), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 721 mg, 53 %).
참고예 214
2-메틸-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중 에틸 2-메틸-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (980 mg) 의 용액 (15 mL) 을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 톨루엔 중 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (5.3 mL) 을 10 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간에 걸쳐 가온했다. 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 분리시키고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 용액 (25 mL) 에 용해시키고, 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (93 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 히드레이트 (466 mg) 및 분자체 4A 분말 (500 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 를 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1), 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율: 235 mg, 27 %).
Figure 112007031753314-pct00258
참고예 215
4-클로로-2-메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
에틸 4-클로로-2-메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (610 mg), 톨루엔 중 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (6.0 mL), 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (53 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (195 mg) 및 분자체 4A 분말 (300 mg) 을 이용하고, 참고예 49 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (수율: 301 mg, 55 %).
Figure 112007031753314-pct00259
참고예 216
5-부틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
에틸 5-부틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (780 mg) 를 이용하고, 참고예 212 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (수율: 553 mg, 82 %).
Figure 112007031753314-pct00260
Figure 112007031753314-pct00261
참고예 217
5-시클로헥실-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
에틸 5-시클로헥실-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (640 mg) 를 이용하고, 참고예 212 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (수율: 424 mg, 75 %).
Figure 112007031753314-pct00262
참고예 218
5-시클로프로필-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
메틸 5-시클로프로필-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (406 mg) 를 이용하고, 참고예 212 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (수율: 247 mg, 68 %).
Figure 112007031753314-pct00263
참고예 219
1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (100 mg) 의 용액 (10 mL) 에 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 47 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 15-크라운-5 (257 mg) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, [3-(메틸술포닐)벤젠]술포닐 클로라이드 (223 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 추가 교반했다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3→1:1), 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율: 160 mg, 70 %).
Figure 112007031753314-pct00264
참고예 220
1-{[3-(에틸술포닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (171 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 58 mg), 15-크라운-5 (264 mg) 및 [3-(에틸술포닐)벤젠]술포닐 클로라이드 (322 mg) 를 이용하고, 참고예 219 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율: 348 mg, 86 %).
Figure 112007031753314-pct00265
Figure 112007031753314-pct00266
참고예 221
1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (171 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 72 mg), 15-크라운-5 (330 mg) 및 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-술포닐 클로라이드 (352 mg) 를 이용하고, 참고예 219 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율: 258 mg, 70 %).
Figure 112007031753314-pct00267
참고예 222
2-[(4-포르밀-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조니트릴
5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (171 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 72 mg), 15-크라운-5 (330 mg) 및 (2-시아노벤젠)술포닐 클로라이드 (302 mg) 를 이용하고, 참고예 219 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율: 253 mg, 75 %).
Figure 112007031753314-pct00268
참고예 223
4-[(4-포르밀-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조니트릴
5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (171 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 72 mg), 15-크라운-5 (330 mg) 및 (4-시아노벤젠)술포닐 클로라이드 (302 mg) 를 이용하고, 참고예 219 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율: 303 mg, 90 %).
Figure 112007031753314-pct00269
참고예 224
메틸 2-[(4-포르밀-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조에이트
5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (513 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 216 mg), 15-크라운-5 (990 mg) 및 메틸 2-(클로로술포닐)벤조에이트 (1.06 g) 를 이용하고, 참고예 219 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 오일로 서 수득하였다 (수율: 664 mg, 60 %).
Figure 112007031753314-pct00270
참고예 225
메틸 3-[(4-포르밀-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조에이트
5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (1.32 g), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 444 mg), 15-크라운-5 (2.04 g) 및 메틸 3-(클로로술포닐)벤조에이트 (2.17 g) 를 이용하고, 참고예 219 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율: 1.96 g, 69 %).
Figure 112007031753314-pct00271
참고예 226
2-플루오로-4-[(4-포르밀-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조니트릴
5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (172 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 61.4 mg), 15-크라운-5 (0.30 mL) 및 (4-시아노-3-플루오로벤젠)술포닐 클로라이드 (433 mg) 를 이용하고, 참고예 219 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (수율: 283 mg, 79 %).
Figure 112007031753314-pct00272
참고예 227
2-클로로-4-[(4-포르밀-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조니트릴
5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (175 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 63.6 mg), 15-크라운-5 (0.31 mL) 및 (3-클로로-4-시아노벤젠)술포닐 클로라이드 (675 mg) 를 이용하고, 참고예 219 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (수율: 310 mg, 82 %).
Figure 112007031753314-pct00273
참고예 228
1-[(1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티엔-6-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (172 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 61.6 mg), 15-크라운-5 (0.30 mL) 및 6-(2,3-디히드로-1-벤조티오펜)술포닐 클로라이드 1,1-디옥시드 (394 mg) 를 이용하고, 참고예 219 에서와 같은 과정을 수행하 여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (수율: 116 mg, 29 %).
Figure 112007031753314-pct00274
참고예 229
1-(1,3-벤조티아졸-6-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (135 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 38.3 mg), 15-크라운-5 (0.18 mL) 및 6-벤조티아졸술포닐 클로라이드 (206 mg) 를 이용하고, 참고예 219 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (수율: 248 mg, 85 %).
Figure 112007031753314-pct00275
Figure 112007031753314-pct00276
참고예 230
1-(1-벤조티엔-2-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (100 mg) 의 용액 (10 mL) 에 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 47 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 15-크라운-5 (257 mg) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 2-벤조티오펜술포닐 클로라이드 (204 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가 교반했다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→3:2), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 180 mg, 84 %).
Figure 112007031753314-pct00277
참고예 231
1-{[4-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (140 mg) 의 용액 (14 mL) 에 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 66 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 15-크라운-5 (361 mg) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, [4-(메틸술포닐)벤젠]술포닐 클로라이드 (313 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가 교반했다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬 럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3→1:1), 에틸 아세테이트·디이소프로필 에테르 혼합 용매 (1:1) 로부터 결정화하여, 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다 (수율: 67 mg, 21 %).
Figure 112007031753314-pct00278
참고예 232
1-[(3-아세틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (200 mg) 의 용액 (20 mL) 에 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 94 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 15-크라운-5 (514 mg) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, (3-아세틸벤젠)술포닐 클로라이드 (384 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 추가 교반했다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3), 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율: 200 mg, 48 %).
Figure 112007031753314-pct00279
참고예 233
1-[(3-니트로페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (520 mg) 의 용액 (40 mL) 에 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 364 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 15-크라운-5 (2.0 g) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, (3-니트로벤젠)술포닐 클로라이드 (1.35 g) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가 교반했다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→2:3), 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득하였다 (수율: 810 mg, 75 %).
Figure 112007031753314-pct00280
참고예 234
5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
아르곤 분위기 하에서, 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (342 mg) 를 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 240 mg) 을 실온에서 교반하면서 첨가했다. 동일 온도에서 15 분 동안의 교반 후, 15-크라운-5 (1.21 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분 동안 추가 교반했다. 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (642 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 추가 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 포화 염수로 연속 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1), 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (수율: 470 mg, 75 %).
Figure 112007031753314-pct00281
참고예 235
1-[(6-메톡시피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
아르곤 분위기 하에서, 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (171 mg) 를 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 200 mg) 을 실온에서 교반하면서 첨가했다. 동일 온도에서 15 분 동안의 교반 후, 15-크라운-5 (1.01 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분 동안 추가 교반했다. 6-메톡시피리딘-3-일술포닐 클로라이드 (623 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 포화 염수로 연속 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1), 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (수율: 59 mg, 17 %).
Figure 112007031753314-pct00282
참고예 236
1-(6-클로로피리딘-3-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
아르곤 분위기 하에서, 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (514 mg) 를 무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 180 mg) 을 첨가했다. 동일 온도에서 15 분 동안의 교반 후, 15-크라운-5 (0.90 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분 동안 추가 교반했다. 6-클로로피리딘-3-일술포닐 클로라이드 (827 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 추가 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 포화 염수로 연속 세정하고, 무수 황산 마 그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:3), 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (수율: 762 mg, 73 %).
Figure 112007031753314-pct00283
참고예 237
1-(2-클로로피리딘-3-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
참고예 234 에서와 유사한 조건 하에서, 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (514 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 180 mg), 15-크라운-5 (0.90 mL) 및 2-클로로-3-피리딘술포닐 클로라이드 (716 mg) 를 이용한 반응에 의해, 표제 화합물을 비정질 형태로서 수득하였다 (수율: 716 mg, 69 %).
Figure 112007031753314-pct00284
참고예 238
1-(2-클로로피리미딘-5-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
참고예 234 에서와 유사한 조건 하에서, 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (342 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 120 mg), 15-크라운-5 (0.60 mL) 및 2-클로로-5-피리미딘술포닐 클로라이드 (554 mg) 를 이용한 반응에 의해, 표제 화합물 을 황색 고체로서 수득하였다 (수율: 390 mg, 56 %).
Figure 112007031753314-pct00285
참고예 239
1-[(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
참고예 234 에서와 유사한 조건 하에서, 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (171 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 60 mg), 15-크라운-5 (0.30 mL) 및 6-클로로-5-메틸피리딘-3-술포닐 클로라이드 (270 mg) 를 이용한 반응에 의해, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (수율: 244 mg, 68 %).
Figure 112007031753314-pct00286
참고예 240
5-(2-플루오로페닐)-1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (475 mg) 의 용액 (48 mL) 에 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 302 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 15-크라운-5 (1.66 g) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, [3-(메틸술포닐)벤젠]술포닐 클로라이드 (1.28 g) 를 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 추가 교반했다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3→2:3), 디이소프로필 에테르 에틸 아세테이트 혼합 용매 (4:1) 로부터 결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다 (수율: 576 mg, 56 %).
Figure 112007031753314-pct00287
참고예 241
1-{[3-(에틸술포닐)페닐]술포닐}-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (147 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 45 mg), 15-크라운-5 (205 mg) 및 [3-(에틸술포닐)벤젠]술포닐 클로라이드 (250 mg) 를 이용하고, 참고예 219 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율: 181 mg, 55 %).
Figure 112007031753314-pct00288
참고예 242
2-{[2-(2-플루오로페닐)-4-포르밀-1H-피롤-1-일]술포닐}벤조니트릴
테트라히드로푸란 중 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (284 mg) 의 용액 (28 mL) 에 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 181 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 15-크라운-5 (992 mg) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, (2-시아노벤젠)술포닐 클로라이드 (606 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가 교반했다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→2:3), 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다 (수율: 410 mg, 77 %).
Figure 112007031753314-pct00289
참고예 243
4-{[2-(2-플루오로페닐)-4-포르밀-1H-피롤-1-일]술포닐}벤조니트릴
테트라히드로푸란 중 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (284 mg) 의 용액 (28 mL) 에 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 181 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 15-크라운-5 (992 mg) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, (4-시아노벤젠)술포닐 클로라이드 (606 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가 교반했다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→2:3), 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다 (수율: 420 mg, 79 %).
Figure 112007031753314-pct00290
Figure 112007031753314-pct00291
참고예 244
5-(2-플루오로페닐)-1-[(2-플루오로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (250 mg) 의 용액 (25 mL) 에 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 106 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 15-크라운-5 (583 mg) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, (2-플루오로벤젠)술포닐 클로라이드 (386 mg) 를 첨 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가 교반했다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→3:2), 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다 (수율: 360 mg, 78 %).
Figure 112007031753314-pct00292
참고예 245
5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중 5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (475 mg) 의 용액 (96 mL) 에 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 503 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 15-크라운-5 (2.77 g) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 피리딘-3-술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (1.35 g) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 추가 교반했다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3→2:3), 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트 (4:1) 로부터 결정화하 여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다 (수율: 680 mg, 82 %).
Figure 112007031753314-pct00293
참고예 246
1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중 5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (240 mg) 의 용액 (24 mL) 에 실온에서 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 121 mg) 을첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 15-크라운-5 (663 mg) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, [3-(메틸술포닐)벤젠]술포닐 클로라이드 (512 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 추가 교반했다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3→1:1), 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다 (수율: 340 mg, 74 %).
Figure 112007031753314-pct00294
참고예 247
1-(피리딘-3-일술포닐)-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중 5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (240 mg) 의 용액 (36 mL) 에 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 201 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 15-크라운-5 (1.11 g) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 피리딘-3-술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (537 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 추가 교반했다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→2:3), 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다 (수율: 380 mg, 약 100 %).
Figure 112007031753314-pct00295
참고예 248
5-(2-메틸페닐)-1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중 5-(2-메틸페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (150 mg) 의용액 (30 mL) 에 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 98 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 15-크라운-5 (540 mg) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, [3-(메틸술포닐)벤젠]술포닐 클로라이드 (413 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가 교반했다. 1 mol/L 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르=1:4 로부터 결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다 (수율: 309 mg, 95 %).
Figure 112007031753314-pct00296
참고예 249
1-(페닐술포닐)-5-(피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중 5-(피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (80 mg) 의 용액 (16 mL) 에 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 56 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 15-크라운-5 (307 mg) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 벤젠술포닐 클로라이드 (165 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가 교반했다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→1:1), 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다 (수율: 85 mg, 59 %).
Figure 112007031753314-pct00297
참고예 250
1-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 중 5-(피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (80 mg) 의용액 (16 mL) 에 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 56 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 15-크라운-5 (307 mg) 를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 3,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (198 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가 교반했다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→1:1), 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다 (수율: 114 mg, 70 %).
Figure 112007031753314-pct00298
참고예 251
1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일술포닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (185 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 116 mg), 15-크라운-5 (881 mg) 및 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-술포닐 클로라이드 (516 mg) 를 이용하고, 참고예 219 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 비정질로서 수득하였다 (수율: 295 mg, 77 %).
Figure 112007031753314-pct00299
참고예 252
1-[(2,5-디메톡시페닐)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (185 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 72 mg), 15-크라운-5 (330 mg) 및 2,5-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (355 mg) 를 이용하고, 참고예 219 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (수율: 330 mg, 86 %).
Figure 112007031753314-pct00300
참고예 253
1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일술포닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (185 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 72 mg), 15-크라운-5 (330 mg) 및 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-술포닐 클로라이드 (352 mg) 를 이용하고, 참고예 219 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율: 391 mg, 약 100 %).
Figure 112007031753314-pct00301
참고예 254
4-메틸-1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (185 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 60 mg), 15-크라운-5 (0.30 mL) 및 [3-(메틸술포닐)벤젠]술포닐 클로라이드 (331 mg) 를 이용하고, 참고예 219 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (수율: 191 mg, 47 %).
Figure 112007031753314-pct00302
참고예 255
4-메틸-5-페닐-1-(3-티에닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (185 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 60 mg), 15-크라운-5 (0.30 mL) 및 (3-티에닐)술포닐 클로라이드 (237 mg) 를 이용하고, 참고예 219 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (수율: 290 mg, 88 %).
Figure 112007031753314-pct00303
참고예 256
4-메틸-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (185 mg) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 60 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 15-크라운-5 (0.30 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분 동안 추가 교반했다. 3-피리딘술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (231 mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1), 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (수율: 172 mg, 53 %).
Figure 112007031753314-pct00304
참고예 257
4-메틸-5-페닐-1-(피리딘-2-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
참고예 256 에서와 유사한 조건 하에서 4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (185 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 60 mg), 15-크라운-5 (0.30 mL) 및 2-피리딘술포닐 클로라이드 (231 mg) 를 이용한 반응에 의해, 표제 화합물을 비정질 형태로서 수득하였다 (수율: 262 mg, 80 %).
Figure 112007031753314-pct00305
참고예 258
1-[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
참고예 256 에서와 유사한 조건 하에서 4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (185 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 60 mg), 15-크라운-5 (0.30 mL) 및 (1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐 클로라이드 (253 mg) 를 이용한 반응에 의해, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (수율: 294 mg, 86 %).
Figure 112007031753314-pct00306
Figure 112007031753314-pct00307
참고예 259
1-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
참고예 256 에서와 유사한 조건 하에서 4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (185 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 60 mg), 15-크라운-5 (0.30 mL) 및 (5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐 클로라이드 (298 mg) 를 이용한 반응에 의해, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (수율: 379 mg, 약 100 %).
Figure 112007031753314-pct00308
참고예 260
1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드
참고예 256 에서와 유사한 조건 하에서 4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (185 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 60 mg), 15-크라운-5 (0.30 mL) 및 (2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐 클로라이드 (275 mg) 를 이용한 반응에 의해, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (수율: 27.8 mg, 8 %).
Figure 112007031753314-pct00309
참고예 261
5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
참고예 256 에서와 유사한 과정에 의하고, 5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피롤-3-카르브알데히드 (301 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 179 mg), 15-크라운-5 (0.88 mL) 및 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 (476 mg) 를 이용하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (수율: 440 mg, 87 %).
Figure 112007031753314-pct00310
참고예 262
2-[(2-브로모-4-포르밀-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조니트릴
5-브로모-1H-피롤-3-카르브알데히드 (801 mg), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 282 mg), 15-크라운-5 (1.57 g) 및 (2-시아노벤젠)술포닐 클로라이드 (1.43 g) 를 이용하고, 참고예 146 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 1.09 g, 70 %).
Figure 112007031753314-pct00311
참고예 263
2-메틸-1H-피롤-3-카르브알데히드
테트라히드로푸란 (20 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (4.59 g) 의 용액에 8 mol/L 수산화 나트륨 수용액 (2.5 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 1.06 g, 54 %).
Figure 112007031753314-pct00312
참고예 264
2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
참고예 146 에서와 유사한 과정에 의하고, 2-메틸-1H-피롤-3-카르브알데히드 (1.10 g), 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 1.20 g), 15-크라운-5 (6.0 mL) 및 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 (3.22 g) 를 이용하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (수율: 1.10 g, 44 %).
Figure 112007031753314-pct00313
참고예 265
5-브로모-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (2.00 g) 의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.56 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=3:1), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 2.28 g, 86 %).
Figure 112007031753314-pct00314
참고예 266
5-브로모-2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (974 mg) 의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.17 g) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1), 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (수율: 675 mg, 53 %).
Figure 112007031753314-pct00315
참고예 267
2-메틸-1-(페닐술포닐)-5-(3-피리딜)-1H-피롤-3-카르브알데히드
아르곤 분위기 하에서, 1,2-디메톡시에탄 (12 mL) 및 물 (6 mL) 중 5-브로모-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (497 mg), 3-피리딘붕소산 (376 mg), 탄산나트륨 (481 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (89.2 mg) 의 현탁액을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=1:4), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 353 mg, 72 %).
Figure 112007031753314-pct00316
참고예 268
2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
5-브로모-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (497 mg), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보란-2-일)-1H-피라졸 (630 mg), 탄산나트륨 (480 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (88.3 mg) 을 이용하고, 참고예 267 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 466 mg, 94 %).
Figure 112007031753314-pct00317
참고예 269
4-메틸-1-(페닐술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드
아르곤 분위기 하에서, 1,2-디메톡시에탄 (10 mL)-물 (3 mL) 중 5-브로모-4-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (656 mg), 3-티오펜붕소산 (511 mg), 디클로로[비스(트리페닐포스핀)]팔라듐 (70 mg) 및 탄산나트륨 (636 mg) 의 현탁액을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정했다. 유기층을 여과액으로부터 분리시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래 피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:3), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 549 mg, 83 %).
Figure 112007031753314-pct00318
참고예 270
1-[5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민
메탄올 중 5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (3.5 g) 의 용액 (60 mL) 에 메틸암모늄 클로라이드 (7.5 g) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (2.4 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물 감압 하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (수율: 4.4 g, 약 100 %).
Figure 112007031753314-pct00319
Figure 112007031753314-pct00320
참고예 271
1-[5-브로모-4-이소프로필-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민
메틸 5-브로모-4-이소프로필-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (4.8 g), 및 톨루엔 중 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 mol/L 용액 (50 mL), 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (218 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (1.6 g) 및 분자체 4A 분말 (2.5 g) 를 이용하고, 참고예 6 에서와 같은 과정을 수행하여, 미정제 5-브로모-4-이소프로필-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (3.83 g) 를 오일로서 수득했다. 또한, 40 % 메틸아민 메탄올 용액 (877 mg), 나트륨 보로히드라이드 (474 mg) 및 미정제 5-브로모-4-이소프로필-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (3.83 g) 를 이용하고, 참고예 66 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 502 mg, 11 %).
Figure 112007031753314-pct00321
참고예 272
tert-부틸 {[5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
에틸 아세테이트 (60 mL) 중 1-[5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (4.4 g) 용액에 디-tert-부틸 비카르보네이트 (2.8 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키 고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 3.4 g, 73 %).
Figure 112007031753314-pct00322
참고예 273
tert-부틸 {[5-브로모-1-(2-시아노페닐)술포닐-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
테트라히드로푸란 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 2-[(2-브로모-4-포르밀-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조니트릴 (1.18 g) 의 용액에 40 % 메틸아민 메탄올 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 나트륨 보로히드라이드 (152 mg) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 추가 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 물 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.8 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반했다. 물 (100 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아 세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1), 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율: 296 mg, 38 %).
Figure 112007031753314-pct00323
Figure 112007031753314-pct00324
참고예 274
tert-부틸 [(5-브로모-1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트
5-브로모-1-{3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르브알데히드 (4.88 g) 를 이용하고, 참고예 273 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율: 0.96 g, 27 %).
Figure 112007031753314-pct00325
참고예 275
tert-부틸 {[5-브로모-4-에틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
5-브로모-4-에틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (1.91 g) 를 이용하고, 참고예 273 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (수율: 1.13 g, 44 %).
Figure 112007031753314-pct00326
참고예 276
tert-부틸 {[5-브로모-4-이소프로필-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
1-[5-브로모-4-이소프로필-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 (502 mg) 및 디-tert-부틸 비카르보네이트 (442 mg) 를 이용하고, 참고예 55 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 596 mg, 94 %).
Figure 112007031753314-pct00327
참고예 277
tert-부틸 {[4-에틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-4-에틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (1.13 g), 페닐붕소산 (462 mg), 탄산나트륨 (789 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (431 mg) 을 이용하고, 참고예 56 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (수율: 602 mg, 54 %).
Figure 112007031753314-pct00328
참고예 278
tert-부틸 {[4-이소프로필-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-4-이소프로필-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (596 mg), 페닐붕소산 (307 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (218 mg) 및 탄산나트륨 (401 mg) 를 이용하고, 참고예 56 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 담적색 오일로서 수득하였다 (수율: 218 mg, 37 %).
Figure 112007031753314-pct00329
참고예 279
메틸 2-[(4-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조에이트
메틸 2-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤조에이트 (367 mg) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (250 mg) 를 이용하고, 참고예 55 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 524 mg, 약 100 %).
Figure 112007031753314-pct00330
참고예 280
메틸 3-[(4-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조에이트
메틸 3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤조에이트 (577 mg) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (393 mg) 를 이용하고, 참고예 55 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 710 mg, 98 %).
Figure 112007031753314-pct00331
Figure 112007031753314-pct00332
참고예 281
2-[(4-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조산
메틸 2-[(4-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조에이트 (524 mg) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 메탄올 (3 mL) 에 용해시키고, 1 mol/L 수산화 나트륨 수용액 (3 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안, 및 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 다시 냉각시키고, 1 mol/L 염산으로 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→0:1), 표제 화합물을 무색 비정질로서 수득하였다 (수율: 256 mg, 50 %).
Figure 112007031753314-pct00333
참고예 282
3-[(4-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-2-페닐-1H-피롤-1-일)술 포닐]벤조산
메틸 3-[(4-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조에이트 (710 mg) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 메탄올 (3 mL) 에 용해시키고, 1 mol/L 수산화 나트륨 수용액 (3 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안, 및 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 다시 냉각시키고, 1 mol/L 염산으로 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류 결정을 이소프로필 에테르 및 헥산의 혼합 용매로 세정하고, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득했다 (수율: 577 mg, 83 %).
Figure 112007031753314-pct00334
참고예 283
tert-부틸 [(1-{[3-(아미노카르보닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-일)메틸]메틸카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 중 3-[(4-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조산 (205 mg) 의 용액 (5 mL) 에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (125 mg) 및 1-히드록시-1H 벤조트리아졸 암모늄 염 (100 mg) 을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→1:1→1:4), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 193 mg, 94 %).
Figure 112007031753314-pct00335
참고예 284
tert-부틸 {[1-({3-[(시클로프로필아미노)카르보닐]페닐}술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 중 3-[(4-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조산 (150 mg) 의 용액 (5 mL) 에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (92 mg), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 (73 mg) 및 시클로프로필아민 (27 mg) 을 실온에서 첨가했다. 동일 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래 피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1), 표제 화합물을 무색 비정질로서 수득하였다 (수율: 162 mg, 정량적).
Figure 112007031753314-pct00336
참고예 285
tert-부틸 메틸{[1-({3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트
3-[(4-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조산 (150 mg) 및 2 mol/L 메틸아민-테트라히드로푸란 용액 (5 mL) 을 이용하고, 참고예 284 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 99 mg, 64 %).
Figure 112007031753314-pct00337
Figure 112007031753314-pct00338
참고예 286
tert-부틸 {[1-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
테트라히드로푸란 중 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 36 mg) 의 현탁액 (3 mL)에 N,N-디메틸포름아미드 중 tert-부틸 메틸{[1-({3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트 (240 mg) 의 용액 (2 mL) 을 실온에서 첨가했다. 동일 온도에서 15 분 동안의 교반 후, 요오도메탄 (106 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→1:1), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 168 mg, 68 %).
Figure 112007031753314-pct00339
참고예 287
tert-부틸 메틸[(1-{[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트
3-[(4-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조산 (150 mg) 및 모르폴린 (42 mg) 을 이용하고, 참고예 284 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 164 mg, 95 %).
Figure 112007031753314-pct00340
참고예 288
tert-부틸 [(1-{[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 3-[(4-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조에이트 (513 mg) 의 용액에 디에틸 에테르 중 메틸리튬의 약 1 mol/L 용액 (4.5 mL) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 물 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1), 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율: 337 mg, 66 %).
Figure 112007031753314-pct00341
참고예 289
tert-부틸 ({1-[(4-시아노-3-플루오로페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)카르바메이트
2-플루오로-4-[(4-포르밀-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조니트릴 (223 mg) 을 이용하고, 참고예 273 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율: 57.3 mg, 24 %).
Figure 112007031753314-pct00342
참고예 290
tert-부틸 ({1-[(3-시아노페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
에틸 아세테이트 중 3-({(메틸아미노)메틸-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤조니트릴 (0.23 g) 의 용액 (16 mL) 에 디-tert-부틸 비카르보네이트 (0.19 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 포화 염수로 연속 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→2:1), 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (수율: 0.30 g, 약 100 %).
Figure 112007031753314-pct00343
참고예 291
tert-부틸 메틸[(5-페닐-1-{[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트
tert-부틸 ({1-[(3-시아노페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (0.29 g), 나트륨 아지드 (70 mg), 트리에틸아민 히드로클로라이드 (0.19 g) 및 톨루엔 (10 ml) 의 혼합물을 7 일 동안 환류 하에서 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올=10:1), 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (수율: 0.052 g, 16 %).
Figure 112007031753314-pct00344
참고예 292
tert-부틸 [(5-브로모-1H-피롤-3-일)메틸]메틸카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (1.0 g) 를 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 메탄올 (5 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 8 mol/L 수산화 나트륨 수용액 (1.5 mL) 을 10 ℃ 이하에서 적가했다. 동일 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1), 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율: 410 mg, 61 %).
Figure 112007031753314-pct00345
참고예 293
tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 중 tert-부틸 [(5-브로모-1H-피롤-3-일)메틸]메틸카르바메이트 (410 mg) 의 용액 (3 mL) 을 테트라히드로푸란 중 수소화 나트륨 (오일 중 60 %, 204 mg) 의 현탁액 (10 mL) 에 0 ℃ 에서 첨가하고, 15-크라운-5 (938 mg) 및 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (456 mg) 를 동일 온도에서 첨가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=8:1→3:1), 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (수율: 522 mg, 85 %).
Figure 112007031753314-pct00346
참고예 294
tert-부틸 {[(2-시아노페닐)술포닐-5-(3-피리딜)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-1-(2-시아노페닐)술포닐-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (296 mg), 3-피리딘붕소산 (162 mg), 탄산나트륨 (208 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (38.2 mg) 를 이용하고, 참고예 267 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 187 mg, 63 %).
Figure 112007031753314-pct00347
Figure 112007031753314-pct00348
참고예 295
tert-부틸 메틸[(1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트
tert-부틸 [(5-브로모-1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일)메틸]메틸카르바메이트 (437 mg), 3-티오펜붕소산 (223 mg), 탄산나트륨 (275 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (50.8 mg) 을 이용하고, 참고예 267 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 305 mg, 69 %).
Figure 112007031753314-pct00349
참고예 296
tert-부틸 [(1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-(3-피리딜)-1H-피롤-3-일)메틸]메틸카르바메이트
tert-부틸 [(5-브로모-1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일)메틸]메틸카르바메이트 (459 mg), 3-피리딘붕소산 (222 mg), 탄산나트륨 (287 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (53.1 mg) 을 이용하고, 참고예 267 에서와 같은 과정을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 305 mg, 67 %).
Figure 112007031753314-pct00350
참고예 297
tert-부틸{[1-(2-클로로-3-피리딘술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
1-(2-클로로-3-피리딘술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (443 mg) 를 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 2 mol/L 용액 (0.74 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 메탄올 (2.5 mL) 중 나트륨 보로히드라이드 (97 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 및 포화 염수로 연속 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, 디-tert-부틸 비카르보네이트 (1.40 g), 탄산수소나트륨 (0.54 g) 및 물 (13 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화수용액, 물 및 포화 염수로 연속 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→3:1), 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (수율: 361 mg, 61 %).
Figure 112007031753314-pct00351
참고예 298
tert-부틸 {[1-(6-클로로-5-메틸-3-피리딘술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
1-[(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (244 mg)를 무수 테트라히드로푸란 (6.8 mL)에 용해하고, 메틸아민의 2 mol/L 테트라히드로푸란 용액 (0.34 mL)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 보로히드라이드 (51 mg)의 메탄올 용액 (3 mL)에 첨가한 다음, 그 혼합물을 등온에서 3분 동안 교반하였다. 디-tert-부틸 비카르보네이트 (654 mg)를 첨가하고, 3분 후 물 (5 mL)과 탄산수소나트륨 (420 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 추가로 교반하고, 반응 혼합물에 물을 첨가한 다음, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액:헥산-에틸 아세테이트=19:1→3:1)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 오일로 수득하였다 (수율 247 mg, 77 %).
Figure 112007031753314-pct00352
참고예 299
tert-부틸 ({[1-(6-클로피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트
1-[(6-클로로피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (1.27 g)를 무수 테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해하고, 메틸아민의 2 mol/L 테트라히드로푸란 용액 (2.1 mL)에 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 보로히드라이드 (277 mg)의 메탄올 용액 (10 mL)에 첨가한 다음, 그 혼합물을 등온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 연이어 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 디-tert-부틸 비카르보네이트 (3.99 g)를 첨가하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL)에 용해하고, 탄산수소나트륨 (1.53 g) 및 물 (36 mL)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 연이어 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액:헥산-에틸 아세테이트=19:1→3:1)로 잔류물 을 정제하여 표제 화합물을 고체로 수득하였다 (수율 544 mg, 32 %).
Figure 112007031753314-pct00353
참고예 300
tert-부틸 메틸({[1-(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)카르바메이트
아르곤 대기 하에, tert-부틸 ({[1-(6-클로로피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (100 mg), 메틸붕소산 (14 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (25 mg), 탄산칼륨 (90 mg) 및 디옥산 (3 mL)의 혼합물을 80 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 메틸붕소산 (14 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (25 mg)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 메틸붕소산 (14 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (25 mg), 탄산칼륨 (90 mg) 및 디옥산 (2 mL) 을 첨가한 다음, 그 혼합물을 90 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 연이어 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시킨 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액:헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 오일로 수득하였다 (수율 85.8 mg, 36 %).
Figure 112007031753314-pct00354
참고예 301
tert-부틸 메틸{[1-(피리딘-3-일술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트
아르곤 대기 하에, tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (232 mg), 3-티에닐붕소산 (138 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (31.3 mg) 및 탄산나트륨 (175 mg)의 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중의 현탁액을 105 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가한 다음, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액:헥산-에틸 아세테이트=1:1)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다 (수율 189 mg, 81 %).
Figure 112007031753314-pct00355
참고예 302
tert-부틸 {[5-(4-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참고예 301과 유사한 작업에 의해 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (4-플루오로페닐)붕소산 (195 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 탄산나트륨 (222 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다 (수율 293 mg, 94 %).
Figure 112007031753314-pct00356
참고예 303
tert-부틸 메틸{[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트
참고예 301과 유사한 작업에 의해 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (2-메틸페닐)붕소산 (190 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 탄산나트륨 (222 mg)을 사용하여, 표제 화합물 담황색 오일로 수득하였다 (수율 210 mg, 68 %).
Figure 112007031753314-pct00357
참고예 304
tert-부틸 {[5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (4-플루오로-2-메틸페닐)붕소산 (215 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 탄산나트륨 (222 mg)을 사용하여, 참고예 301과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다 (수율 216 mg, 67 %).
Figure 112007031753314-pct00358
참고예 305
tert-부틸 메틸{[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트
tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바 메이트 (300 mg), (4-메틸-3-티에닐)붕소산 (198 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 탄산나트륨 (222 mg)을 사용하여, 참고예 301과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다 (수율 200 mg, 64 %).
Figure 112007031753314-pct00359
참고예 306
tert-부틸 {[5-(3-시아노페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참고예 301과 유사한 작업에 의해 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (3-시아노페닐)붕소산 (205 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 탄산나트륨 (222 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다 (수율 298 mg, 94 %).
Figure 112007031753314-pct00360
참고예 307
tert-부틸 {[5-(2-클로로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메 틸카르바메이트
참고예 301과 유사한 작업에 의해 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (2-클로로페닐)붕소산 (218 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 탄산나트륨 (222 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 담청색 오일로 수득하였다 (수율 171 mg, 53 %).
Figure 112007031753314-pct00361
참고예 308
tert-부틸 {[5-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참고예 301과 유사한 작업에 의해 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (2,4-디플루오로페닐)붕소산 (198 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 탄산나트륨 (220 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (수율 113 mg, 50 %).
Figure 112007031753314-pct00362
참고예 309
tert-부틸 {[5-(2,5-디플루오로페닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참고예 301과 유사한 작업에 의해 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (2,5-디플루오로페닐)붕소산 (220 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 탄산나트륨 (220 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (수율 135 mg, 60 %).
Figure 112007031753314-pct00363
참고예 310
tert-부틸 {[5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참고예 301과 유사한 작업에 의해 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (4-클로로-2-플루오로페닐)붕소산 (243 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 탄산나트륨 (220 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (수율 127 mg, 54 %).
Figure 112007031753314-pct00364
참고예 311
tert-부틸 {[5-(2,4-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일] 메틸}메틸카르바메이트
참고예 146과 유사한 작업에 의해 tert-부틸 {[5-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (113 mg), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 51 mg), 15-크라운-5 (0.21 mL) 및 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (113 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다 (수율 110 mg, 68 %).
Figure 112007031753314-pct00365
참고예 312
tert-부틸 {[5-(2,5-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참고예 146과 유사한 작업에 의해 tert-부틸 {[5-(2,5-디플루오로페닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (135 mg), 수소화나트륨 (오일 중 60%, 60 mg), 15-크라운-5 (0.25 mL) 및 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (135 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (수율 105 mg, 54 %).
Figure 112007031753314-pct00366
참고예 313
tert-부틸 {[5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참고예 146과 유사한 작업에 의해 tert-부틸 {[5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (127 mg), 수소화나트륨 (오일 중 60 %, 54 mg), 15-크라운-5 (0.22 mL) 및 피리딘-3-일술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (120 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (수율 103 mg, 57 %).
Figure 112007031753314-pct00367
참고예 314
tert-부틸 {[5-(3-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
참고예 301과 유사한 작업에 의해 tert-부틸 {[5-브로모-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (300 mg), (3-플루오로페닐)붕소산 (195 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (40 mg) 및 탄산나트륨 (222 mg)을 사용하여, 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다 (수율 280 mg, 90 %).
Figure 112007031753314-pct00368
참고예 315
tert-부틸 {1-[5-브로모-2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트
5-브로모-2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (565 mg)를 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL)에 용해하고, 실온에서 메틸아민의 40% 메탄올 용액 (1.5 mL)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 실온에서 상기 반응 혼합물에 나트륨 보로히드라이드 (130 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가한 다음, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (6 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸 비카르보네이트 (0.45 mL)를 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1 mol/L 염산 (10 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 상기 반응 혼합물을 중화하고, 에틸 아세 테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액:헥산-에틸 아세테이트=4:1→1:1)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 및 5-브로모-2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해하고, 메틸아민의 2 mol/L 테트라히드로푸란 용액 (4 mL)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 보로히드라이드 (131 mg)의 메탄올 용액 (1 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가한 다음, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (6 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸 비카르보네이트 (0.45 mL)를 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용액:헥산-에틸 아세테이트=2:1)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (수율 384 mg, 50 %).
Figure 112007031753314-pct00369
참고예 316
N-({1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)-1,1-디페닐메탄아민
1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (1.2 g), 디페닐메틸아민 (1.35 g) 및 분말 분자체 4A (5.0 g)의 디클로로메탄 현탁액 (12 mL)을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 트리아세톡시나트륨 보로히드라이드 (1.56 g)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트-탄산수소나트륨 포화 수용액을 사용하여 여과물을 분배하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액:헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1)로 잔류물을 정제하였다. 수득한 오일을 냉동실 (온도: -20 ℃)에 방치하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (수율 1.61 g, 89 %).
Figure 112007031753314-pct00370
참고예 317
2,2,2-트리플루오로-N-({1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)아세트아미드
N-({1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)-1,1-디페닐메탄아민 (362 mg)을 에틸 아세테이트 (3 mL)에 용해하고, 메탄올 (5 mL)을 첨가하였다. 10 % 팔라듐 카본 (50 % 함수 생성물, 200 mg) 및 1 mol/L 염산 (0.73 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란(3 mL)에 용해하고 0 ℃로 냉각시킨 후, 트라이에틸아민 (0.203 mL) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.159 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액:헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (수율 321 mg, 100 %).
Figure 112007031753314-pct00371
실시예 1
N-메틸-1-{1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민
1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (200 mg)의 메탄올 용액 (10 mL)에 메틸암모늄 클로라이드 (207 mg) 및 시아노나트륨 보로히드라이드 (39 mg)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액:헥산-에틸 아세테이트=6:1→1:1)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다 (수율 15 mg, 7 %).
Figure 112007031753314-pct00372
실시예 2
1-{1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민
1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (160 mg)의 테트라히드로푸란 용액 (5 mL)에 벤질메틸아민 (88 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 트리아세톡시나트륨 보로히드라이드 (329 mg)을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감 압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (5 mL)에 용해하고, 10 % 팔라듐 카본 (50 % 함수 생성물, 180 mg) 및 포름산 (0.027 mL)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 여과물을 농축하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염소로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액:헥산-에틸 아세테이트=6:1→2:1)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (수율 55 mg, 33 %).
Figure 112007031753314-pct00373
실시예 3
1-[1-(메틸술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민
1-(메틸술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (160 mg)의 테트라히드로푸란 용액 (5 mL)에 벤질메틸아민 (117 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트리아세톡시나트륨 보로히드라이드 (435 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (10 mL)에 용해하고, 10 % 팔라듐 카본 (50 % 함수 생성물, 200 mg) 및 1 mol/l 염산 (1 mL)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 여과물을 농축하였다. 잔류물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액:헥산-에틸 아세테이트=6:1→에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (수율 62 mg, 37 %).
Figure 112007031753314-pct00374
Figure 112007031753314-pct00375
실시예 4
1-{1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (240 mg)를 메탄올 (5 mL)에 용해하고, 메틸암모늄 클로라이드 (856 mg) 및 시아노나트륨 보로히드라이드 (131 mg)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가한 다음, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액:헥산-에틸 아세테이트=6:1→에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하였다. 수득한 오일을 에틸 아세테이트 (5 mL)에 용해하고, 4 mol/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (0.5 mL)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 148 mg, 54 %).
Figure 112007031753314-pct00376
실시예 5
1-{1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (205 mg)의 테트라히드로푸란 용액 (5 mL)에 벤질메틸아민 (108 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트리아세톡시나트륨 보로히드라이드 (303 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (10 mL)에 용해하고, 10 % 팔라듐 카본 (50 % 함수 생성물, 100 mg) 및 1 mol/l 염산 (0.60 mL)을 첨가한 다음, 그 혼 합물을 수소 대기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10 % 팔라듐 카본 (50 % 함수 생성물, 200 mg)를 첨가하고, 그 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 여과물을 농축하였다. 잔류물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 mL)에 용해하고, 4 mol/L 염화수소-에틸 아세테이트 (0.5 mL)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 비결정질 고체로 수득하였다 (수율 100 mg, 42 %).
Figure 112007031753314-pct00377
실시예 6
1-{5-(4-플루오로페닐)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민
5-(4-플루오로페닐)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.49 g)를 메탄올 (12 mL)에 용해하고, 메틸암모늄 클로라이드 (1.17 g) 및 시아노나트륨 보로히드라이드 (0.27 g)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 그 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고, 그 용액 을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 알칼리화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올=5:1)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (수율 0.42 g, 82 %).
Figure 112007031753314-pct00378
실시예 7
N-메틸-1-{5-(3-메틸페닐)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
5-(3-메틸페닐)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.36 g), 메틸암모늄 클로라이드 (0.89 g) 및 시아노나트륨 보로히드라이드 (0.21 g)을 사용하여, 실시예 4와 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다 (수율 0.22 g, 52 %).
Figure 112007031753314-pct00379
실시예 8
N-메틸-1-{5-(3-플루오로페닐)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
5-(3-플루오로페닐)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.57 g), 메틸암모늄 클로라이드 (1.38 g) 및 시아노나트륨 보로히드라이드 (0.32 g)을 사용하여, 실시예 4와 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다 (수율 0.45 g, 69 %).
Figure 112007031753314-pct00380
Figure 112007031753314-pct00381
실시예 9
N-메틸-1-{1-[(2-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
1-[(2-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (390 mg)를 메탄올 (10 mL)에 용해하고, 40 % 메틸아민 메탄올 용액 (280 mg)을 실온에서 첨가한 다음, 그 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 실온에서 반응 혼합물에 나트륨 보로히드라이드 (70 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이에 1 mol/l 염산 (10 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 알칼리화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액:헥산-에틸 아세테이트=50:50→0:100)로 잔류물을 정제하고, 수득한 오일을 에틸 아세테이트 (5 mL)에 용해하였다. 4 mol/l 염산-에틸 아세테이트 (1 mL)을 첨가하고 그 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 342 mg, 76 %).
Figure 112007031753314-pct00382
실시예 10
N-메틸-1-(5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르브알데히드 (65 mg), 40 % 메틸아민 메탄올 용액 (50 mg) 및 나트륨 보로히드라이드 (24 mg)을 사용하여, 실시예 9와 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 50 mg, 68 %).
Figure 112007031753314-pct00383
실시예 11
1-{1-[(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
1-[(4-플루오로-2-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (165 mg), 40 % 메틸아민 메탄올 용액 (112 mg) 및 나트륨 보로히드라이드 (28 mg)을 사용하여, 실시예 9와 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 106 mg, 56 %).
Figure 112007031753314-pct00384
실시예 12
N,N-디메틸-1-(5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르브알데히드 (80 mg), 2 mol/l 디메틸아민-테트라히드로푸란 용액 (1 mL) 및 나트륨 보로히드라이드 (24 mg)을 사용하여, 실시예 9와 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 59 mg, 63 %).
Figure 112007031753314-pct00385
실시예 13
1-[5-(4-플루오로페닐)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
1-(4-페닐술포닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.60 g), 메틸암모늄 클로라이드 (1.48 g) 및 시아노나트륨 보로히드라이드 (0.33 g)을 사용하여, 실시예 4와 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 0.35 g, 51 %).
Figure 112007031753314-pct00386
실시예 14
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
5-(2-메틸페닐)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.46 g), 메틸암모늄 클로라이드 (1.11 g) 및 시아노나트륨 보로히드라이드 (0.26 g)을 사용하여, 실시예 4와 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 0.37 g, 80 %).
Figure 112007031753314-pct00387
실시예 15
1-{5-(4-플루오로페닐)-1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민
5-(4-플루오로페닐)-1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.52 g), 메틸암모늄 클로라이드 (1.20 g) 및 시아노나트륨 보로히드라이드 (0.28 g)을 사용하여, 실시예 6과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (수율 0.39 g, 72 %).
Figure 112007031753314-pct00388
실시예 16
1-(5-(4-플루오로페닐)-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민
5-(4-플루오로페닐)-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.55 g)의 메탄올 용액 (12 mL)에 메틸암모늄 클로라이드 (1.11 g) 및 시아노나트륨 보로히드라이드 (0.26 g)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가한 다음, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액:헥산-에틸 아세테이트=1:1)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 0.39 g, 68 %).
Figure 112007031753314-pct00389
실시예 17
1-[1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(4-메톡시페닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민
1-(4-플루오로페닐술포닐)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.28 g), 메틸암모늄 클로라이드 (0.62 g) 및 시아노나트륨 보로히드라이드 (0.15 g)을 사용하여, 실시예 6과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (수율 0.13 g, 44 %).
Figure 112007031753314-pct00390
실시예 18
1-{1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.55 g), 메틸암모늄 클로라이드 (1.17 g) 및 시아노나트륨 보로히드라이드 (0.27 g)을 사용하여, 실시예 4와 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 0.33 g, 53 %).
Figure 112007031753314-pct00391
실시예 19
N-메틸-1-{1-(4-메틸페닐)술포닐}-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.28 g), 메틸암모늄 클로라이드 (0.58 g) 및 시아노나트륨 보로히드라이드 (0.14 g)을 사용하여, 실시예 4와 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 0.11 g, 35 %).
Figure 112007031753314-pct00392
실시예 20
N-메틸-1-[2-메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
2-메틸-5-페닐-1-페닐술포닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.27 g), 메틸암모늄 클로라이드 (0.68 g) 및 시아노나트륨 보로히드라이드 (0.28 g)을 사용하여, 실 시예 4와 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 0.11 g, 35 %).
Figure 112007031753314-pct00393
실시예 21
1-{5-(2,4-디플루오로페닐)-1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 ({5-브로모-1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (150 mg)를 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 및 증류수 (5 mL)의 혼합물에 용해하고, (2,4-디플루오로페닐)붕소산 (103 mg) 및 탄산나트륨 (104 mg)을 첨가하였다. 질소 치환 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (57 mg)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 질소 대기 하에 105 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물에 물을 첨가한 다음, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 (5 mL)에 용해하고, 그 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감 압 하에 농축하였다. 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액:헥산-에틸 아세테이트=9:1→1:1)로 잔류물을 정제한 후, 수득한 오일을 에틸 아세테이트 (5 mL)에 용해하고, 4 mol/l 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (0.5 mL)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물을 담적색 결정으로 수득하였다 (수율 58 mg, 41 %).
Figure 112007031753314-pct00394
실시예 22
1-[1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 ({5-브로모-1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (150 mg), (4-페녹시페닐)붕소산 (140 mg), 탄산나트륨 (104 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (57 mg)을 사용하여, 실시예 21과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 담황색 결정으로 수득하였다 (수율 88 mg, 55 %).
Figure 112007031753314-pct00395
실시예 23
1-[1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-5-(2-나프틸)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 ({5-브로모-1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (150 mg), 2-나프틸붕소산 (112 mg), 탄산나트륨 (104 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (57 mg)을 사용하여, 실시예 21과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 담청색 결정으로 수득하였다 (수율 64 mg, 44 %).
Figure 112007031753314-pct00396
Figure 112007031753314-pct00397
실시예 24
3-{1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-2-일}아닐린 디히드로클로라이드
tert-부틸 ({5-브로모-1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카 르바메이트 (150 mg), (3-아미노페닐)붕소산 (122 mg), 탄산나트륨 (104 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (57 mg)을 사용하여, 실시예 21과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 45 mg, 31 %).
Figure 112007031753314-pct00398
실시예 25
1-{1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-5-피리딘-3-일-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 ({5-브로모-1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (150 mg), 피리딘-3-일붕소산 (96 mg), 탄산나트륨 (104 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (57 mg)을 사용하여, 실시예 21과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 담황색 결정으로 수득하였다 (수율 16 mg, 11 %).
Figure 112007031753314-pct00399
Figure 112007031753314-pct00400
실시예 26
1-{1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
4-(아지도메틸)-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-2-페닐-1H-피롤 (230 mg)의 메탄올 용액 (10 mL)에 10 % 팔라듐 카본 (50 % 함수 생성물, 150 mg)를 첨가하고, 그 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 여과물에 첨가한 다음, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액:헥산-에틸 아세테이트=9:1→에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제한 후, 수득한 오일을 에틸 아세테이트 (5 mL)에 용해하고, 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (0.5 mL)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 10 mg, 4 %).
Figure 112007031753314-pct00401
실시예 27
N-메틸-1-{4-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
4-메틸-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (310 mg), 메틸암모늄 클로라이드 (617 mg) 및 시아노나트륨 보로히드라이드 (172 mg)을 사용하여, 실시예 4와 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 179 mg, 50 %).
Figure 112007031753314-pct00402
실시예 28
3-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-2-일}벤조니트릴 히드로클로라이드
tert-부틸 ({5-브로모-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (250 mg), (3-시아노페닐)붕소산 (103 mg), 탄산나트륨 (83 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (65 mg)을 사용하여, 실시예 21과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 담청색 결정으로 수득하였다 (수율 96 mg, 43 %).
Figure 112007031753314-pct00403
실시예 29
4-{4-[(메틸아미노)메틸]-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-2-일}벤조니트릴 히드로클로라이드
tert-부틸 ({5-브로모-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (250 mg), (4-시아노페닐)붕소산 (103 mg), 탄산나트륨 (83 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (65 mg)을 사용하여, 실시예 21과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 담청색 결정으로 수득하였다 (수율 75 mg, 33 %).
Figure 112007031753314-pct00404
실시예 30
N-메틸-1-[1-(페닐술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 메틸{[1-(페닐술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트 (0.62 g)의 메탄올 용액 (10 mL)에 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (6 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 활성 탄소를 반응 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 여과한 다음, 감압 하에 여과물을 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (수율 0.38 g, 71 %).
Figure 112007031753314-pct00405
실시예 31
N-메틸-1-[5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 메틸{[5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트 (0.64 g)를 사용하여, 실시예 30과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (수율 0.39 g, 73 %).
Figure 112007031753314-pct00406
실시예 32
1-{1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 {{1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일}메틸}메틸카르바메이트 (0.44 g)를 사용하여, 실시예 30과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (수율 92 mg, 32 %).
Figure 112007031753314-pct00407
실시예 33
1-{1-[(3-클로로페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 {{1-[(3-클로로페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸}메틸카르바메이트 (726 mg)를 디클로로메탄 (3 ml)에 용해하고, 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 (2 ml)을 첨가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 용액을 6 % 탄산수소나트륨 수용액에 적가하여 염기성화하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 대해 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 에틸 아세테이트-메탄올 (19:1)로 용출하였다. 수득한 담황색 오일을 에틸 아세테이트에 용해하고, 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액을 첨가한 다음, 활성 탄소를 첨가하여, 그 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 셀라이트를 메탄올로 충분히 세정하고, 감압 하에 여과물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화하고 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 324 mg, 52 %).
Figure 112007031753314-pct00408
실시예 34
1-[1-[(3-클로로페닐)술포닐]-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 {[1-[(3-클로로페닐)술포닐]-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (712 mg)를 사용하여, 실시예 33과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 388 mg, 63 %).
Figure 112007031753314-pct00409
실시예 35
1-[1-[(3-클로로페닐)술포닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 {[1-[(3-클로로페닐)술포닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (930 mg)를 사용하여, 실시예 33과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 50 mg, 6 %).
Figure 112007031753314-pct00410
실시예 36
1-{1-[(4-클로로페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 메틸[(5-페닐-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트 (70 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (7 mL)에 수소화나트륨 (오일 중 60 %, 13 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (62 mg)를 실온에서 첨가하고, 그 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액:헥산-에틸 아세테이트=19:1→4:1)로 정제한 다음, 메탄올 (10 mL)에 용해하였다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1.5 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 65 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 담적색 결정으로 수득하였다 (수율 39 mg, 40 %).
Figure 112007031753314-pct00411
실시예 37
1-{1-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
실온에서 tert-부틸 메틸[(5-페닐-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트 (70 mg)의 테트라히드로푸란 용액 (7 mL)에 tert-부톡시칼륨 (42 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 3,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (68 mg)를 실온에서 첨가하고, 그 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액:헥산-에틸 아세테이트=19:1→4:1)로 정제한 다음, 메탄올 (15 mL)에 용해하였다. 4 mol/l 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1.5 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 65 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 표제 화합물을 담갈색 결정으로 수득하였다 (수율 32 mg, 33 %).
Figure 112007031753314-pct00412
실시예 38
1-[1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 0.5 옥살산염
실온에서 tert-부틸 메틸[(5-페닐-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트 (28 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (5 mL)에 수소화나트륨 (오일 중 60 %, 40 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-술포닐 클로라이드 (65 mg)를 실온에서 첨가하고, 그 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액:헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1)로 정제한 다음, 메탄올 (10 mL)에 용해하였다. 4 mol/l 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1.5 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 65 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 0.5 옥살산염으로 자유 형태를 수득함으로써 표제 화합물을 담적색 결정으로 수득하였다 (수율 26 mg, 63 %).
Figure 112007031753314-pct00413
실시예 39
1-[1-(부틸술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 0.5 옥살산염
tert-부틸 메틸[(5-페닐-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트 (70 mg), 수소화나트륨 (오일 중 60 %, 98 mg) 및 부탄-1-술포닐 클로라이드 (230 mg)를 사용하여, 실시예 38과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 담적자색 결정으로 수득하였다 (수율 18 mg, 21 %).
Figure 112007031753314-pct00414
실시예 40
1-{1-[(4-이소프로폭시페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 0.5 옥살산염
tert-부틸 메틸[(5-페닐-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트 (70 mg), 수소화나트륨 (오일 중 60 %, 98 mg) 및 4-이소프로폭시벤젠술포닐 클로라이드 (201 mg)를 사용하여, 실시예 38과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 담적색 결정으로 수득하였다 (수율 47 mg, 45 %).
Figure 112007031753314-pct00415
실시예 41
1-{1-[(3-메톡시페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 메틸[(5-페닐-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트 (200 mg), 수소화나트륨 (오일 중 60 %, 140 mg) 및 3-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (433 mg)를 사용하여, 실시예 36과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 담자색 결정으로 수득하였다 (수율 186 mg, 68 %).
Figure 112007031753314-pct00416
실시예 42
3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤조니트릴 히드로클로라이드
tert-부틸 메틸[(5-페닐-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트 (250 mg), 수소화나트륨 (오일 중 60 %, 175 mg) 및 3-시아노벤젠술포닐 클로라이드 (528 mg)를 사용하여, 실시예 36과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 담자색 결정으로 수득하였다 (수율 195 mg, 58 %).
Figure 112007031753314-pct00417
실시예 43
N-메틸-1-[5-페닐-1-(3-티에닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 메틸[(5-페닐-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트 (250 mg), 수소화나트륨 (오일 중 60 %, 140 mg) 및 티오펜-3-술포닐 클로라이드 (340 mg)를 사용하여, 실시예 36과 같은 절차를 수행함으로써 표제 화합물을 담자색 결정으로 수득하였다 (수율 114 mg, 35 %).
Figure 112007031753314-pct00418
참고예에 기재된 화합물들의 구조는 표 1 내지 표 17에서 확인할 수 있다.
Figure 112007031753314-pct00419
Figure 112007031753314-pct00420
표 2에 계속
Figure 112007031753314-pct00421
Figure 112007031753314-pct00422
Figure 112007031753314-pct00423
Figure 112007031753314-pct00424
표 3에 계속
Figure 112007031753314-pct00425
표 4에 계속
Figure 112007031753314-pct00426
Figure 112007031753314-pct00427
표 5에 계속
Figure 112007031753314-pct00428
Figure 112007031753314-pct00429
표 6에 계속
Figure 112007031753314-pct00430
Figure 112007031753314-pct00431
표 7에 계속
Figure 112007031753314-pct00432
Figure 112007031753314-pct00433
표 8에 계속
Figure 112007031753314-pct00434
Figure 112007031753314-pct00435
표 9에 계속
Figure 112007031753314-pct00436
Figure 112007031753314-pct00437
표 10에 계속
Figure 112007031753314-pct00438
Figure 112007031753314-pct00439
표 11에 계속
Figure 112007031753314-pct00440
Figure 112007031753314-pct00441
표 12에 계속
Figure 112007031753314-pct00442
Figure 112007031753314-pct00443
표 13에 계속
Figure 112007031753314-pct00444
Figure 112007031753314-pct00445
표 14에 계속
Figure 112007031753314-pct00446
Figure 112007031753314-pct00447
표 15에 계속
Figure 112007031753314-pct00448
Figure 112007031753314-pct00449
표 16에 계속
Figure 112007031753314-pct00450
Figure 112007031753314-pct00451
표 17에 계속
Figure 112007031753314-pct00452
Figure 112007031753314-pct00453
실시예에 기재된 화합물들의 구조는 표 18 내지 표 19에서 확인할 수 있다.
Figure 112007031753314-pct00454
Figure 112007031753314-pct00455
Figure 112007031753314-pct00456
표 19에 계속
Figure 112007031753314-pct00457
Figure 112007031753314-pct00458
실시예 44 ~ 116 의 화합물을 하기의 방법으로 합성하였다.
LC-MS 측정 조건: 하기의 실시예에서, HPLC-질량 스펙트럼 (LC-MS) 는 하기의 조건하에서 측정되었다.
측정 장치: ZMD Micromass, 및 HP1100 Agilent Technologies
컬럼: CAPCELL PAK C18UG120, S-3 ㎛, 1.5X35 mm
용매: 용액 A; 물을 함유하는 0.05% 트리플루오로아세트산, 용액 B; 아세토니트릴을 함유하는 0.04% 트리플루오로아세트산
구배 사이클: 0.00 분 (용액 A/용액 B = 90/10), 2.00 분 (용액 A/용액 B = 5/95), 2.75 분 (용액 A/용액 B = 5/95), 2.76 분 (용액 A/용액 B = 90/10), 3.45 분 (용액 A/용액 B = 90/10)
주사 부피: 2 ㎕
유속: 0.5 mL/분, 검출: UV 220 nm
이온화 방법: 전자 충격 이온화 방법 (전자 분사 이온화: ESI)
제조용 HPLC 조건: 하기 참고예 및 실시예에서 제조용 HPLC 를 통한 정제는 하기의 조건하에서 수행되었다.
설비: 고속 정제 시스템 Gilson
컬럼: YMC CombiPrep ODS-A, S-5 ㎛, 50X20 mm
용매: 용액 A; 물을 함유하는 0.1% 트리플루오로아세트산, 용액 B; 아세토니트릴을 함유하는 0.1% 트리플루오로아세트산
구배 사이클: 0.00 분 (용액 A/용액 B = 90/10), 1.00 분 (용액 A/용액 B = 90/10), 4.00 분 (용액 A/용액 B = 10/95), 8.50 분 (용액 A/용액 B = 10/95), 8.60 분 (용액 A/용액 B = 90/10), 8.70 분 (용액 A/용액 B = 90/10)
유속: 20 mL/분, 검출: UV 220 nm
기타 조건:
1H-NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란을 내부 표준으로 사용하여 Mercury 300 (300 MHz) 로 측정하였고, 모든 δ 수치는 ppm 으로 나타낸다. 달리 특정하지 않는 한, 혼합 용매에 대한 수치는 해당 용매들의 부피 혼합 비율이다. 달리 특정하지 않는 한, % 는 중량% 를 의미한다. 본 원에서 실온 (상온) 은 약 10 ℃ 내지 약 35 ℃ 의 온도를 나타낸다. 부가적으로, 마이크로파 반응기로서, Personal Chemistry 의 Emrys Optimizer 가 사용되었다.
실시예 44
1-[5-(3-푸릴)-1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
tert-부틸 ({5-브로모-1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (0.053 mmol), 푸란-3-붕소산 (0.100 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.0025 mmol) 을 디메톡시에탄 (1.0 mL), 에탄올 (0.3 mL) 및 아세토니트릴 (0.2 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 0.5 mol/l 탄산 나트륨 수용액 (0.3 mL) 을 첨가하고, 혼합물에 밀봉된 반응 용기내에서 마이크로파 조사를 수행하였고, 150 ℃ 에서 4 분 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 물 (2 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 잠시 교반하였다. 유기층을 PTFE 튜브 (폴리테트라플루오로에틸렌 멤브레인 프로세스된 튜브) 를 통과시켜 목적 화합물을 포함하는 용액을 수득하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 디클로로메탄 중 테트라플루오로아세트산의 10% 용액 (0.5 mL) 을 잔류물에 첨가한 후, 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 정치시켰다. 농축 후, 잔류물을 제조용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (13.5 mg, LC-MS 순도 97%).
실시예 45 - 86
실시예 45 내지 실시예 86 의 화합물은 실시예 44 에서와 동일한 방식으로 다양한 붕소산과의 반응을 통해 수득하였다 (표 20 및 21). 대표 화합물의 프로톤 NMR 데이터를 하기 표 22 에 나타내었다.
Figure 112007031753314-pct00459
Figure 112007031753314-pct00460
Figure 112007031753314-pct00461
Figure 112007031753314-pct00462
Figure 112007031753314-pct00463
실시예 87
1-{1-[(2,5-디클로로-3-티에닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
DMF (1.8 mL) 중 tert-부틸 메틸[(5-페닐-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트 (0.06 mmol) 의 용액을 수소화 나트륨 (오일 중 60%, 0.6 mmol) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 2,5-디클로로티오펜-3-술포닐 클로라이드 (0.18 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 디클로로메탄 (3 mL) 으로 추출하였다. 추출물을 물 (2 mL) 로 2 회 세정하고, 아미노메틸 스캐빈저 랜턴(scavenger Lantern) (상표) 수지 (Mimotopes Pty Ltd., 0.25 mmol) 를 수득된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 랜턴을 제거하였다. 트리플루오로아세트산 (0.4 mL) 을 수득된 용액에 첨가하였고 혼합물을 실온에서 3 일 동안 정치시켰다. 용매를 증발시키고, 수득된 잔류물을 제조용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (8.1 mg, LC-MS 순도 100%).
실시예 88 - 116
실시예 88 내지 실시예 116 의 화합물을 실시예 87 (표 23) 에서와 동일한 방식으로 다양한 술포닐 클로라이드와의 반응을 통해 수득하였다. 대표 화합물의 프로톤 NMR 데이터를 하기 표 24 에 나타내었다.
Figure 112007031753314-pct00464
Figure 112007031753314-pct00465
Figure 112007031753314-pct00466
Figure 112007031753314-pct00467
실시예 117
1-(2-클로로-5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
2-클로로-5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르브알데히드 (160 mg) 를 메탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (150 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (44 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 = 1:4 → 0:1), 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 98 mg, 55%).
Figure 112007031753314-pct00468
실시예 118
1-{1-[(3-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
1-[(3-클로로페닐)술포닐]-2-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (171 mg), 메틸암모늄 클로라이드 (311 mg) 및 나트륨 시아노브로히드라이드 (103 mg) 를 사용하여, 실시예 4 에서와 같은 공정을 수행하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (수율 64 mg, 34%).
Figure 112007031753314-pct00469
실시예 119
N-메틸-1-(5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
메탄올 중 5-페닐-1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.41 g) 의 용액 (12 mL) 에 메틸암모늄 클로라이드 (0.86 g) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.27 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 = 2:1 → 1:1) 표제 화합물의 유리 염기를 오일로 수득하였다 (0.32 g). 수득한 오일 (0.32 g) 을 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다 (수율 0.29 g, 63%).
Figure 112007031753314-pct00470
실시예 120
N-메틸-1-[5-페닐-1-(2-티에닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
5-페닐-1-(2-티에닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (180 mg) 를 메탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (220 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (64 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 = 1:4 → 0:1), 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 171 mg, 82%).
Figure 112007031753314-pct00471
실시예 121
N-메틸-1-[2-메틸-1-(페닐술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
2-메틸-1-(페닐술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (307 mg)의 테트라히드로푸란 (5 mL) 의 용액에 40% 메틸아민 메탄올 용액 (0.4 mL) 및 무수 황산마그네슘 (268 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 나트륨 보로히드라이드 (45 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 에틸 아세테이트) 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로 수득하였다. 메탄올 중 수득된 유리 염기의 용액 (5 mL) 에 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (2.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다 (수율 85 mg, 23%).
Figure 112007031753314-pct00472
실시예 122
1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
메탄올 중 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.40 g) 의 용액 (20 mL) 에 메틸암모늄 클로라이드 (0.95 g) 및 나트륨 시아노보로히드라이드(0.30 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 = 1:0 → 1:2) 표제 화합물의 유리 염기를 오일로 수득하였다 (0.30 g). 수득한 오일 (0.30 g) 을 에틸 아세테이트 (6 mL) 에 용해시키고, 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 0.31 g, 92%).
Figure 112007031753314-pct00473
실시예 123
N-에틸-1-[5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸아민 히드로클로라이드
메탄올 중 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.30 g) 의 용액 (15 mL) 에 에틸아민 (함량: 약 70%, 0.17 g) 및 나트륨 시아노보로히드라이드(0.16 g, 2.6 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 = 1:0 → 1:2) 표제 화합물의 유리 염기를 오일로 수득하였다 (0.095 g). 수득한 오일 (0.095 g) 을 에틸 아세테이트 (3 mL) 에 용해시켰다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 0.082 g, 23%).
Figure 112007031753314-pct00474
실시예 124
1-[2,4-디메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
2,4-디메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (585 mg) 를 사용하여, 실시예 121 에서와 같은 공정을 수행하여 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다 (수율 140 mg, 22%).
Figure 112007031753314-pct00475
실시예 125
N-메틸-1-[5-페닐-1-(페닐술포닐)-4-프로필-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
5-페닐-1-(페닐술포닐)-4-프로필-1H-피롤-3-카르브알데히드 (1.33 g), 40% 메틸아민 메탄올 용액 (877 mg) 및 나트륨 보로히드라이드 (474 mg) 를 사용하여, 실시예 9 에서와 같은 공정을 수행하였다. 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 515 mg, 34%).
Figure 112007031753314-pct00476
실시예 126
1-[4,5-디페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민
4,5-디페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (202 mg) 를 메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (0.5 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 보로히드라이드 (22 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다 (수율 181 mg, 87%).
Figure 112007031753314-pct00477
실시예 127
1-[2-클로로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
2-클로로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (440 mg) 를 메탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (494 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (144 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 = 3:7 → 0:1), 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 308 mg, 61%).
Figure 112007031753314-pct00478
실시예 128
1-[2-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
2-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (110 mg) 를 메탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (130 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (38 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 = 3:7 → 0:1), 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 담황색 결정으로 수득하였다 (수율 32 mg, 25%).
Figure 112007031753314-pct00479
실시예 129
1-[2-클로로-4-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
2-클로로-4-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (140 mg) 를 메탄올 (10 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (150 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (44 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 = 3:7 → 0:10), 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 19 mg, 12%).
Figure 112007031753314-pct00480
실시예 130
1-[4-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
4-플루오로-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (10 mg) 를 메탄올 (5 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (236 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (12 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 1 mg, 9%).
MS(ESI+):345 (M+H)
실시예 131
N-메틸-1-{2-메틸-1-[(3-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
메탄올 중 2-메틸-1-[(3-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (245 mg) 의 용액 (5 mL) 에 40% 메틸아민-메탄올 용액 (0.17 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 테트라히드로보레이트 (82 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 = 9:1 → 에틸 아세테이트). 수득된 무색 오일을 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시키고, 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (0.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 -20 ℃ 의 냉동고에 18 시간 동안 정치시켰다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 진공 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (수율 42 mg, 15%).
Figure 112007031753314-pct00481
실시예 132
N-메틸-1-[1-(2-메틸피리미딘-5-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드
1-[(2-메틸-5-피리미딘)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (148 mg) 를 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 2 mol/L 메틸아민-테트라히드로푸란 용액 (1.25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (3.0 mL) 중 나트륨 보로히드라이드 (95 mg) 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, 디-tert-부틸 비카르보네이트 (0.55 g), 탄산수소 나트륨 (0.25 g) 및 물 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소 나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, 이산화망간 (75% 화학 처리 제품, 1.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 = 19:1 → 1:1) 표제 화합물의 N-Boc 화합물을 수득하였다. 수득된 N-Boc 화합물을 에탄올 (1 mL) 에 용해시키고, 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 고체를 수득하였다 (67 mg). 고체를 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (수율 34 mg, 18%).
Figure 112007031753314-pct00482
실시예 133
N-메틸-1-{4-메틸-[1-(3-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
메탄올 중 4-메틸-1-[(3-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.50 g) 의 용액 (15 mL) 에 메틸암모늄 클로라이드 (1.0 g) 및 나트륨 시아노보로히드라이드(0.28 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 = 9:1 → 0:1) 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 에틸 아세테이트 중 수득된 유리 염기의 용액 (10 mL) 에 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (수율 208 mg, 36%).
Figure 112007031753314-pct00483
실시예 134
1-{[1-(4-플루오로페닐)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 중 1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (0.23 g) 용액 (3 mL) 에 2 mol/L 메틸아민-테트라히드로푸란 용액 (0.9 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 중 나트륨 보로히드라이드 (68 mg) 의 용액 (5 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 = 9:1 → 0:1) 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 에틸 아세테이트 중 수득된 유리 염기의 용액 (3 mL) 에 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (0.5 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 정치시키고, 침전된 결정을 여과로 수집하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (수율 172 mg, 48%).
Figure 112007031753314-pct00484
Figure 112007031753314-pct00485
실시예 135
N-메틸-1-[2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드
2-메틸-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (235 mg) 를 사용하여, 실시예 9 에서와 같은 공정을 수행하여 1 당량의 표제 화합물의 에탄올레이트를 고체로 수득하였다 (수율 110 mg, 39%).
Figure 112007031753314-pct00486
실시예 136
1-[4-클로로-2-메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
4-클로로-2-메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (301 mg), 40% 메틸아민 메탄올 용액 (195 mg) 및 나트륨 보로히드라이드 (106 mg) 을 사용하여, 실시예 9 에서와 같은 공정을 수행하였다. 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 146 mg, 42%).
Figure 112007031753314-pct00487
실시예 137
1-[5-부틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
5-부틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (553 mg) 를 사용하여, 실시예 134 에서와 같은 공정을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (수율 425 mg, 65%).
Figure 112007031753314-pct00488
실시예 138
1-[5-시클로헥실-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
5-시클로헥실-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (424 mg) 를 사용하여, 실시예 134 에서와 같은 공정을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (수율 321 mg, 49%).
Figure 112007031753314-pct00489
실시예 139
1-[5-시클로프로필-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
5-시클로프로필-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (247 mg) 를 사용하여, 실시예 134 에서와 같은 공정을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다. (수율 175 mg, 59%).
Figure 112007031753314-pct00490
실시예 140
N-메틸-1-(1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (160 mg) 를 메탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (160 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (32 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (5 mL) 에 용해시키고 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 150 mg, 83%).
Figure 112007031753314-pct00491
실시예 141
1-(1-{[3-(에틸술포닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
1-{[3-(에틸술포닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (348 mg), 40% 메틸아민 메탄올 용액 (201 mg) 및 나트륨 보로히드라이드 (109 mg) 을 사용하여, 실시예 9 에서와 같은 공정을 수행하였다. 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 250 mg, 64%).
Figure 112007031753314-pct00492
Figure 112007031753314-pct00493
실시예 142
1-[1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (258 mg), 40% 메틸아민 메탄올 용액 (163 mg) 및 나트륨 보로히드라이드 (87 mg) 을 사용하여, 실시예 9 에서와 같은 공정을 수행하였다. 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 130 mg, 44%).
Figure 112007031753314-pct00494
실시예 143
2-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤조니트릴 히드로클로라이드
2-[(4-포르밀-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조니트릴 (253 mg), 40% 메틸아민 메탄올 용액 (175 mg) 및 나트륨 보로히드라이드 (95 mg) 을 사용하여, 실시예 9 에서와 같은 공정을 수행하였다. 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 112 mg, 38%).
Figure 112007031753314-pct00495
실시예 144
4-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤조니트릴 히드로클로라이드
4-[(4-포르밀-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조니트릴 (303 mg), 40% 메틸아민 메탄올 용액 (210 mg) 및 나트륨 보로히드라이드 (113 mg) 을 사용하여, 실시예 9 에서와 같은 공정을 수행하였다. 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 36 mg, 10%).
Figure 112007031753314-pct00496
실시예 145
메틸 2-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤조에이트
메틸 2-[(4-포르밀-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조에이트 (664 mg) 를 메탄올 (10 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (419 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 보로히드라이드 (227 mg) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 = 1:1 → 0:1) 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다 (수율 472 mg, 68%).
Figure 112007031753314-pct00497
실시예 146
메틸 2-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤조에이트 히드로클로라이드
에틸 아세테이트 중 메틸 2-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤조에이트 (105 mg) 의 용액 (1 mL) 에 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (0.5 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 2-프로판올 및 이소프로필 에테르로부터 결정화하였다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 68 mg, 60%).
Figure 112007031753314-pct00498
실시예 147
메틸 3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤조에이트
메틸 3-[(4-포르밀-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조에이트 (1.32 g), 40% 메틸아민 메탄올 용액 (416 mg) 및 나트륨 보로히드라이드 (100 mg) 을 사용하여, 참고예 145 에서와 같은 공정을 수행하여 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다 (수율 668 mg, 49%).
Figure 112007031753314-pct00499
실시예 148
메틸 3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤조에이트 히드로클로라이드
메틸 3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤조에이트 (91 mg) 를 사용하여, 실시예 146 에서와 같은 공정을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 58 mg, 58%).
Figure 112007031753314-pct00500
실시예 149
2-클로로-4-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤조니트릴 히드로클로라이드
2-클로로-4-[(4-포르밀-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조니트릴 (248 mg), 40% 메틸아민 메탄올 용액 (1.4 mL) 및 나트륨 보로히드라이드 (28.9 mg) 을 사용하여, 실시예 9 에서와 같은 공정을 수행하여 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다 (수율 67.8 mg, 24%).
Figure 112007031753314-pct00501
실시예 150
[1-(1,3-벤조티아졸-6-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 옥살산 염
1-(1,3-벤조티아졸-6-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (247 mg), 40% 메틸아민 메탄올 용액 (0.7 mL) 및 나트륨 보로히드라이드 (31.3 mg) 을 사용하여, 실시예 126 에서와 같은 공정을 수행하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로 수득하였다. 에탄올 중 수득된 유리 염기의 용액 (3 mL) 에 옥살산 (10 mg) 을 첨가하고, 반응 혼합물이 균일해질 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다 (수율 20.3 mg, 11%).
Figure 112007031753314-pct00502
실시예 151
1-{1-[(1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티엔-6-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민
1-[(1,1-디옥시도-2,3-디히드로-1-벤조티오펜-6-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (114 mg), 40% 메틸아민 메탄올 용액 (0.3 mL) 및 나트륨 보로히드라이드 (10.8 mg) 을 사용하여, 실시예 126 에서와 같은 공정을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (수율 76.3 mg, 65%).
Figure 112007031753314-pct00503
실시예 152
1-[1-(1-벤조티엔-2-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
1-(1-벤조티엔-2-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (180 mg) 를 메탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (190 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (56 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 = 3:7 → 0:1), 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 126 mg, 61%).
Figure 112007031753314-pct00504
실시예 153
N-메틸-1-(1-{[4-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
1-{[4-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (60 mg) 를 메탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (120 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (30 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 = 1:0 → 7:3), 메탄올 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 42 mg, 62%).
Figure 112007031753314-pct00505
실시예 154
1-[3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)페닐]에타논 0.5 옥살산 염
1-[(3-아세틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (200 mg) 를 메탄올 (30 mL) 에 용해시키고, 메틸아민 히드로클로라이드 (192 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(360 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 = 1:0 → 7:3), 에틸 아세테이트 (10 mL) 에 용해시켰다. 옥살산 (50 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 결정화된 결정을 여과하여 수집하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 6.7 mg, 3%). MS(ESI+):369 (M+H)
실시예 155
N-메틸-1-{1-[(3-니트로페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
1-[(3-니트로페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (750 mg) 를 메탄올 (50 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (1.64 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (240 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물의 유리 염기를 미정제 생성물로 수득하였다. 수득된 미정제 유리 염기의 일부 (50 mg) 를 메탄올 (10 mL) 에 용해시키고, 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 43 mg, 5%).
Figure 112007031753314-pct00506
실시예 156
N-메틸-1-[5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드
5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (230 mg) 를 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 2 mol/L 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로히드라이드 (76 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소 나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 연이어 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 = 1:0 → 1:1), 추가적으로 HPLC 로 정제하여 (ODS, 0.1% 트리플루오로아세트산-함유수 → 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴 = 97:3 → 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴) 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 수득된 트리플루오로아세테이트를 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 탄산수소 나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 연이어 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 및 에탄올 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 85 mg, 29%).
Figure 112007031753314-pct00507
실시예 157
1-{1-[(6-메톡시피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
1-[(6-메톡시피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (59 mg) 을 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 2 mol/L 용액 (0.25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 중 나트륨 보로히드라이드 (19 mg) 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 연속하여 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 = 1:0 → 1:1) 표제 화합물의 유리 염기 (48 mg) 를 수득하였다. 수득된 유리 염기를 에틸 아세테이트 (2 mL) 에 용해시키고, 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 정치시켰다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 39 mg, 58%).
Figure 112007031753314-pct00508
실시예 158
N-메틸-1-[1-(4-메틸아미노피리딘-3-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드
1-(6-클로로-3-피리딘술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (100 mg) 를 사용하여, 실시예 157 에서와 같은 공정을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 58 mg, 47%).
Figure 112007031753314-pct00509
실시예 159
N-메틸-1-[1-(2-메틸아미노피리딘-3-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드
1-(2-클로로피리딘-3-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (173 mg) 를 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 2 mol/L 용액 (1.25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 중 나트륨 보로히드라이드 (76 mg) 의 용액 (2 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트-메탄올 = 1:4) 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 에탄올 중 수득된 유리 염기의 용액 (3 mL) 에 첨가하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다 (수율 126 mg, 59%).
Figure 112007031753314-pct00510
실시예 160
N-메틸-1-[1-(2-메틸아미노피리미딘-5-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
1-(2-클로로피리미딘-5-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (100 mg) 를 사용하여, 실시예 157 에서와 같은 공정을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 64 mg, 57%).
Figure 112007031753314-pct00511
실시예 161
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
5-(2-플루오로페닐)-1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르브알데히드 (550 mg) 를 메탄올 (55 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (1.05 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (154 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL) 에 용해시켰다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 400 mg, 65%).
Figure 112007031753314-pct00512
실시예 162
1-[1-{[3-(에틸술포닐)페닐]술포닐}-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
1-{[3-(에틸술포닐)페닐]술포닐}-5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (181 mg), 40% 메틸아민 메탄올 용액 (100 mg) 및 나트륨 보로히드라이드 (54 mg) 을 사용하여, 실시예 9 에서와 같은 공정을 수행하였다. 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 107 mg, 53%).
Figure 112007031753314-pct00513
실시예 163
2-{[2-(2-플루오로페닐)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일]술포닐}벤조니트릴 히드로클로라이드
2-{[2-(2-플루오로페닐)-4-포르밀-1H-피롤-1-일]술포닐}벤조니트릴 (370 mg) 를 메탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (811 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (120 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 = 1:0 → 7:3), 메탄올 (10 mL) 에 용해시켰다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 280 mg, 66%).
Figure 112007031753314-pct00514
실시예 164
4-{[2-(2-플루오로페닐)-4-[(메틸아미노)메틸]-1H-피롤-1-일]술포닐}벤조니트릴 히드로클로라이드
4-{[2-(2-플루오로페닐)-4-포르밀-1H-피롤-1-일]술포닐}벤조니트릴 (385 mg) 를 메탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (844 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (124 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 정제하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼 크로마토그래프로 세정하고 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 = 1:0 → 7:3), 메탄올 (10 mL) 에 용해시켰다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 274 mg, 62%).
Figure 112007031753314-pct00515
실시예 165
1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(2-플루오로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
5-(2-플루오로페닐)-1-[(2-플루오로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (330 mg) 를 메탄올 (33 mL) 중에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (370 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (108 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 = 1:0 → 7:3), 메탄올 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 266 mg, 70%).
Figure 112007031753314-pct00516
실시예 166
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트
5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (1.52 g) 를 메탄올 (30 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (3.57 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (523 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 염기화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 = 1:0 → 7:3) 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 오일로 수득하였다 (수율 1.30 g). 수득된 유리 염기 (750 mg) 를 에틸 아세테이트 (30 mL) 에 용해시키고, 메탄올 (3 mL) 중 푸마르산 (278 mg) 의 용액을 실온에서 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 수득된 결정을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 912 mg, 74%).
Figure 112007031753314-pct00517
실시예 167
N-메틸-1-(1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (300 mg)를 메탄올 (30 mL)에 용해하고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (510 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (75 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 = 1:0 → 7:3), 메탄올 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 214 mg, 64%).
Figure 112007031753314-pct00518
실시예 168
N-메틸-1-{1-(피리딘-3-일술포닐)-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-일}메탄아민 디히드로클로라이드
1-(피리딘-3-일술포닐)-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-3-카르브알데히드 (340 mg) 를 메탄올 (34 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (695 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (102 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 염기화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 = 1:0 → 7:3), 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 담적색 결정으로 수득하였다 (수율 288 mg, 69%).
Figure 112007031753314-pct00519
실시예 169
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
5-(2-메틸페닐)-1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-카르브알데히드 (250 mg) 를 메탄올 (25 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (482 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (71 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 = 1:0 → 7:3), 메탄올 (5 mL) 에 용해시켰다. 용액에 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 156 mg, 55%).
Figure 112007031753314-pct00520
실시예 170
N-메틸-1-[1-(페닐술포닐)-5-(피리딘-2-일)-1H-피롤-3-일]메탄아민 옥살산 염
1-(페닐술포닐)-5-(피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (78 mg) 를 메탄올 (10 mL) 에 첨가하고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (100 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (29 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 = 1:0 → 7:3) 에틸 아세테이트 (10 mL) 에 용해시켰다. 용액에 옥살산 (50 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 결정화된 결정을 여과하여 수집하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 47 mg, 45%).
Figure 112007031753314-pct00521
실시예 171
1-{1-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(피리딘-2-일)-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
1-[(3,4-디플루오로페닐)술포닐]-5-(피리딘-2-일)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (100 mg) 를 메탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민 메탄올 용액 (112 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (33 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 1 mol/L 염산 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸 아세테이트), 메탄올 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올-테트라히드로푸란 혼합 용매 (1:10) 로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 89 mg, 71%).
Figure 112007031753314-pct00522
실시예 172
1-[1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일술포닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일술포닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (295 mg), 40% 메틸아민 메탄올 용액 (179 mg) 및 나트륨 보로히드라이드 (87 mg) 를 사용하여, 실시예 9 에서와 같은 공정을 수행하였다. 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 159 mg, 48%).
Figure 112007031753314-pct00523
실시예 173
1-{1-[(2,5-디메톡시페닐)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
1-[(2,5-디메톡시페닐)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (330 mg), 40% 메틸아민 메탄올 용액 (199 mg) 및 나트륨 보로히드라이드 (97 mg) 을 사용하여, 실시예 9 에서와 같은 공정을 수행하였다. 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 201 mg, 54%).
Figure 112007031753314-pct00524
실시예 174
1-[1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일술포닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일술포닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (391 mg), 40% 메틸아민 메탄올 용액 (233 mg) 및 나트륨 보로히드라이드 (126 mg) 을 사용하여, 실시예 9 에서와 같은 공정을 수행하였다. 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 194 mg, 45%).
Figure 112007031753314-pct00525
실시예 175
1-(1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일)-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
4-메틸-1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (191 mg) 를 사용하여, 실시예 134 에서와 같은 공정을 수행하여 표제 화합물을 고체로 수득하였다 (수율 159 mg, 74%).
Figure 112007031753314-pct00526
실시예 176
N-메틸-1-{4-메틸-5-페닐-1-(3-티에닐술포닐)-1H-피롤-3-일}메탄아민 히드로클로라이드
4-메틸-5-페닐-1-(3-티에닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (290 mg) 를 사용하여, 실시예 134 의 합성에서와 같은 공정을 수행하여 표제 화합물을 고체로 수득하였다 (수율 208 mg, 62%).
Figure 112007031753314-pct00527
실시예 177
N-메틸-1-[4-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드
4-메틸-5-페닐-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (171 mg) 를 사용하여, 실시예 157 에서와 같은 공정을 수행하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 110 mg, 50%).
Figure 112007031753314-pct00528
실시예 178
N-메틸-1-[4-메틸-1-(피리딘-2-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
4-메틸-5-페닐-1-(피리딘-2-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (262 mg) 를 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 2 mol/L 용액 (1.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 중 나트륨 보로히드라이드 (76 mg) 의 용액 (5 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 = 1:0 → 1:1), 추가적으로 HPLC 로 정제하여 (ODS, 0.1% 트리플루오로아세트산-함유수 - 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴 = 9:1 → 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴) 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 수득된 트리플루오로아세테이트를 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 탄산수소 나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 연이어 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 mL) 에 용해시키고, 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 정치시켰다. 침전 생성물을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 141 mg, 47%).
Figure 112007031753314-pct00529
Figure 112007031753314-pct00530
실시예 179
1-{1-[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
1-[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (294 mg) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 2 mol/L 용액 (1.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40 ℃ 로 가열하고, 혼합물을 추가적으로 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 중 나트륨 보로히드라이드 (76 mg) 용액 (5 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 = 9:1 → 0:1) 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 에틸 아세테이트 중 수득된 유리 염기의 용액 (3 mL) 에 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 정치시키고, 침전 생성물을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 196 mg, 53%).
Figure 112007031753314-pct00531
실시예 180
1-{1-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
1-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (378 mg) 를 사용하여, 실시예 179 에서와 같은 공정을 수행하여 표제 화합물을 고체로 수득하였다 (수율 238 mg, 55%).
Figure 112007031753314-pct00532
실시예 181
1-{1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
1-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (295 mg) 를 사용하여, 실시예 180 의 화합물의 유리 염기 (297 mg) 를 오일로 수득하였다. 수득한 오일을 톨루엔 (10 mL)에 용해하고 메탄올 (10 mL), 10% 팔라듐 카본 (50% 물을 함유함, 30 mg) 및 20% 나트륨 에톡시드-에탄올 용액 (309 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 용액 (5 mL) 에 용해시키고, 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 정치시키고, 침전 생성물을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 221 mg, 72%).
Figure 112007031753314-pct00533
실시예 182
1-{1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 트리플루오로아세테이트
테트라히드로푸란 중 1-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데히드 (27.7 mg) 의 용액 (1 mL) 에 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 2 mol/L 용액 (0.1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 중 나트륨 보로히드라이드 (7.6 mg) 의 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 로 정제하고 (ODS, 0.1% 트리플루오로아세트산-함유수 - 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴 (97:3) → 아세토니트릴만을 함유하는 0.1% 트리플루오로아세트산), 디이소프로필 에테르와 함께 분말화하여 표제 화합물을 고체로 수득하였다 (수율 12.1 mg, 33%).
Figure 112007031753314-pct00534
실시예 183
[5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
메탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 5-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (382 mg) 의 용액에 40% 메틸아민 메탄올 용액 (1.1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 보로히드라이드 (51 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 추가적으로 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 탄산수소 나트륨 포화 수용액 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 에틸 아세테이트) 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (수율 342 mg). 에탄올 (5 mL) 중 수득된 유리 염기 (336 mg) 의 용액에 4 mol/L 염화 수소-에틸 아세테이트 용액 (5.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다 (수율 197 mg, 46%).
Figure 112007031753314-pct00535
실시예 184
N-메틸-[2-메틸-1-(페닐술포닐)-5-(3-피리딜)-1H-피롤-3-일]메탄아민 0.5 옥살산 염
메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 2-메틸-1-(페닐술포닐)-5-(3-피리딜)-1H-피롤-3-카르브알데히드 (276 mg) 의 용액에 40% 메틸아민 메탄올 용액 (1.0 mL) 및 무수 황산마그네슘 (270 mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 보로히드라이드 (43 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (용출액: 에틸 아세테이트) 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로 수득하였다. 에탄올 중 수득된 유리 염기의 용액 (4 mL) 에 에탄올 중 옥살산 (18 mg) 의 용액 (2 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다 (수율 103 mg, 59%).
Figure 112007031753314-pct00536
실시예 185
N-메틸-[2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 옥살산염
메탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 2-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데하이드 (386 mg) 의 용액에 40% 메틸아민 메탄올 용액 (1.5 mL) 및 무수 황산마그네슘 (319 mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 보로히드라이드 (62 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 황색 오일로 수득하였다. 에탄올 중 수득된 유리 염기의 용액 (4 mL) 에 에탄올 중 옥살산 (29 mg) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 10 분간 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다 (수율 59.6 mg, 44%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.46 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.90 (2H, s), 6.26 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.45-7.48 (2H, m), 7.53-7.60 (3H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 3H 미검출.
실시예 186
N-메틸-1-[4-메틸-1-(페닐술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 중 4-메틸-1-(페닐술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-카르브알데하이드 (549 mg) 의 용액 (10 mL) 에 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 2 몰/L 용액 (1.7 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 중 나트륨 보로히드라이드 (126 mg) 의 용액 (10 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올=1:0→4:1) 로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 에틸 아세테이트 중, 수득된 유리 염기의 용액 (10 mL) 에 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 방치하였다. 침전된 생성물을 여과로 수집하고, 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 고체 (수율 400 mg, 63%) 로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.81 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.96 (2H, s), 6.83-6.85 (1H, m), 7.19-7.21 (1H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.67-7.74 (2H, m), 9.01 (2H, br).
실시예 187
1-[5-페닐-1-({4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
아르곤 대기 하에서, 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데하이드 (171 mg) 를 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해하고, 수소화나트륨 (오일 중 60%, 60 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 15-크라운-5 (0.30 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가의 15 분 동안 교반하였다. 4-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤젠술포닐 클로라이드 (432 mg) 를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1) 로 정제하여 5-페닐-1-({4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데하이드 (191 mg) 를 오렌지색 고체로 수득하였다. 수득된 5-페닐-1-({4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데하이드 (191 mg) 에, 실시예 179 의 합성에서와 유사한 작업을 수행하여, 표제 화합물을 고체 (수율 86 mg, 40%) 로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 4.00 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.08-7.10 (2H, m), 7.31-7.44 (3H, m), 7.75-7.81 (3H, m), 8.26-8.29 (2H, m), 8.89 (2H, br).
실시예 188
1-[5-페닐-1-({3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
3-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 187 과 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 고체 (수율 90 mg, 28%) 로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.11-7.14 (2H, m), 7.33-7.45 (3H, m), 7.75 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.01-8.05 (1H, m), 8.12-8.15 (1H, m), 8.15-8.52 (1H, m), 8.91 (2H, br).
실시예 189
1-[5-(2-플루오로페닐)-1-({3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
5-(2-플루오로페닐)-1H-피롤-3-카르브알데하이드 (189 mg) 및 3-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤젠술포닐 클로라이드 (432 mg) 를 사용하여, 실시예 187 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 고체 (수율 78 mg, 15%) 로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 4.00 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.10-7.25 (3H, m), 7.51-7.60 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.06-8.11 (1H, m), 8.22-8.25 (1H, m), 8.54-8.56 (1H, m), 8.91 (2H, br).
실시예 190
N-메틸-1-[4-메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 중 메틸 4-메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (920 mg) 의 용액 (20 mL) 을 -78℃ 로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 몰/L 톨루엔 용액 (6.3 mL) 을 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 30 분 간 추가로 교반하였다. 1 몰/L 염산 (25 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 아세토니트릴 중 잔류물의 용액 (20 mL) 을 0℃ 로 냉각시키고, 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (110 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (554 mg) 및 분자체 4A 분말 (2.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하여 4-메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데하이드를 갈색 오일 (수율 461 mg, 55%) 로 수득하였다. 4-메틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데하이드 (460 mg) 를 메탄올 (25 mL) 에 용해시키고, 메틸암모늄 클로라이드 (952 mg) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (266 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (0.5 mL) 을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 진공-건조하여 표제 화합물을 무색 고체 (수율 196 mg, 37%) 로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.78 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.99 (2H, s), 6.95-7.10 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.30-7.65 (6H, m), 7.70-7.90 (2H, m), 8.91 (2H, br).
실시예 191
1-{1-[(3-클로로페닐)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 중 메틸 1-[(3-클로로페닐)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (700 mg) 의 용액 (15 mL) 을 -78℃ 로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1.5 몰/L 톨루엔 용액 (4.3 mL) 을 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 추가로 30 분간 교반하였다. 1 몰/L 염산 (20 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 아세토니트릴 중 잔류물의 용액 (20 mL) 을 0℃ 로 냉각시키고, 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (76 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (377 mg) 및 분자체 4A 분말 (1.5 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁하고, 현탁액을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하여 1-[(3-클로로페닐)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데하이드를 갈색 고체 (수율 565 mg, 88%) 로 수득하였다. 1-[(3-클로로페닐)술포닐]-4-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데하이드 (560 mg) 를 메탄올(25 mL) 에 용해시키고, 메틸암모늄 클로라이드 (1.05 g) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (294 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 알칼리화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해하고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (0.5 mL) 을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하고 진공-건조하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (수율 154 mg, 24%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.77 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.30-7.60 (6H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 8.99 (2H, br).
실시예 192
5-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)피리미딘-2-아민
테트라히드로푸란 중 1-(2-클로로피리미딘-5-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데하이드 (139 mg) 의 용액 (4 mL) 에, 암모니아의 0.5 몰/L 옥산 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 용액 (5 mL) 에 용해시키고, 메틸아민의 2 몰/L 테트라히드로푸란 용액 (0.75 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 중 나트륨 보로히드라이드 (38 mg) 의 용액 (2 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC (ODS, 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 물-0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴=9:1→0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴) 로 정제하여 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 수득된 트리플루오로아세테이트를 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발하고, 결정을 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (수율 23 mg, 17%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.27 (3H, s), 3.52 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.26-7.40 (6H, m), 7.94 (2H, br), 8.00 (2H, s), 1H 미검출.
실시예 193
1-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
질소 대기 하에서, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에틸 1-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (242 mg) 의 용액을 -78℃ 로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄의 1.5 몰/L 톨루엔 용액 (2.0 mL) 을 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 온도를 1 시간에 걸쳐 -20℃ 으로 승온시켰다. 물 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 5 분간 교반하고, 온도를 10 분에 걸쳐 0℃ 로 승온시켰다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15 분간 교반한 후, 실온에서 20 분간 교반하였다. 겔화 반응 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기층을 여과액에서 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해하고, 이산화망간 (75% 화학 처리된 생성물, 2.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시켰다. 메틸아민의 2 몰/L 테트라히드로푸란 용액 (0.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2 mL) 중 나트륨 보로히드라이드 (45 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL), 디-tert-부틸 비카르보네이트 (0.22 g), 탄산수소나트륨 (84 mg) 및 물 (5 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL), 이산화망간 (75% 화학 처리된 생성물, 1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→0:1) 로 정제하여 표제 화합물의 N-Boc 화합물을 수득하였다. 수득된 N-Boc 화합물을 에탄올 (1 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올로 분말화(triturate)시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (수율 8.5 mg, 3%) 로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 4.02-4.05 (2H, m), 6.49 (1H, s), 7.16-7.19 (2H, m), 7.32-7.44 (3H, m), 7.79 (1H, s), 7.92-7.99 (2H, m), 8.29-8.30 (1H, m), 8.97 (2H, br), 9.23-9.24 (1H, m), 1H 미검출.
실시예 194
N-메틸-1-[1-(피리다진-3-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 푸마레이트
질소 대기 하에서, 테트라히드로푸란 (16 mL) 중 에틸 1-(피리다진-3-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-카르복실레이트 (567 mg) 의 용액을 -78℃ 로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄의 1.5 몰/L 톨루엔 용액 (6.4 mL) 을 교반하며 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 1 시간에 걸쳐 -20℃ 로 승온시켰다. 물 (75 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 5 분간 교반하고, 온도를 10 분에 걸쳐 0℃ 로 승온시켰다. 에틸 아세테이트 (75 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 15 분간 교반한 후, 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기층을 여과액으로부터 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, 이산화망간 (75% 화학 처리된 생성물, 5.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시켰다. 메틸아민의 2 몰/L 테트라히드로푸란 용액 (1.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (5 mL) 중 나트륨 보로히드라이드 (66 mg) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC (ODS, 0.1% 트리플루오로아세트산-함유 물-0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴=9:1→0.1% 트리플루오로아세트산-함유 아세토니트릴) 로 정제하여 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 수득된 트리플루오로아세테이트를 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발하여 표제 화합물의 유리 염기 (59 mg) 를 수득하였다. 수득된 유리 염기 (59 mg) 를 메탄올 (2 mL) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (2 mL), 및 푸마르산 (21 mg) 을 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (수율 41 mg, 6%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.42 (3H, s), 3.82 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.47 (2H, s), 7.09-7.12 (2H, m), 7.29-7.38 (3H, m), 7.63 (1H, s), 7.80-7.83 (1H, m), 7.91-7.96 (1H, m), 9.48-9.50 (1H, m), 3H 미검출.
실시예 195
N,N-디메틸-1-[5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 중 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데하이드 (140 mg) 의 용액 (10 mL) 에, 수소화나트륨 (오일 중 60%, 66 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 15-크라운-5 (361 mg) 를 적가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 벤젠술포닐 클로라이드 (217 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1) 로 정제하여 5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데하이드를 무색의 오일로 수득하였다. 수득된 오일을 메탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 디메틸아민의 2 몰/L 테트라히드로푸란 용액 (4.1 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (93 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 교반하였다. 1 몰/L 염산 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 알칼리화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올=4:1) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색의 결정으로 수득하였다 (수율 200 mg, 65%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.67 (6H, s), 4.12 (2H, s), 6.48 (1H, br), 7.13-7.17 (2H, m), 7.32-7.43 (5H, m), 7.48-7.54 (2H, m), 7.58-7.73 (1H, m), 7.80 (1H, br).
실시예 196
N,N-디메틸-1-[5-페닐-1-(3-티에닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 중 5-페닐-1H-피롤-3-카르브알데하이드 (100 mg) 의 용액 (10 mL) 에 수소화나트륨 (오일 중 60%, 47 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 15-크라운-5 (257 mg) 을 적가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. (3-티에닐)술포닐 클로라이드 (160 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→3:2) 로 정제하여 5-페닐-1-(3-티에닐술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데하이드를 무색의 오일로 수득하였다. 수득된 오일을 메탄올 (10 mL) 에 용해시키고, 디메틸아민의 2 몰/L 테트라히드로푸란 용액 (2.1 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드(47 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 1 몰/L 염산 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 알칼리화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올=4:1) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 70 mg, 45%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.67 (6H, s), 4.12 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.00-7.02 (1H, m), 7.18-7.21 (2H, m), 7.33-7.44 (3H, m), 7.72-7.74 (1H, m), 7.76 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.99-8.00 (1H, m), 10.84 (1H, br).
실시예 197
N,N-디메틸-1-{5-페닐-1-(3-피리딘술포닐)-1H-피롤-3-일}메탄아민 디히드로클로라이드
5-페닐-1-(3-피리딘술포닐)-1H-피롤-3-카르브알데하이드 (230 mg) 을 디클로로메탄 (20 mL), 트리에틸아민 (0.52 mL), 디메틸아민 히드로클로라이드 (302 mg), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(1.06 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트-메탄올=1:0→1:1) 로 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로 수득하였다. 수득된 유리 염기를 에틸 아세테이트 (3 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 및 에탄올 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다 (수율 138 mg, 45%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.67-2.69 (6H, m), 4.12-4.14 (2H, m), 6.54 (1H, s), 7.16-7.18 (2H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 7.64-7.84 (2H, m), 8.48 (1H, s), 8.84-8.86 (1H, m), 10.50 (1H, br).
실시예 198
1-[4-에틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 {[4-에틸-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (589 mg) 를 사용하여, 실시예 33 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 담황색 고체 (수율 149 mg, 30%) 로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ:0.87 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.25 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.71 (3H, brs), 4.09 (2H, brs), 6.97-7.00 (2H, m), 7.25-7.45 (7H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.93 (1H, s), 9.92 (2H, brs).
실시예 199
1-[4-이소프로필-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 {[4-이소프로필-5-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (218 mg) 를 사용하여, 실시예 33 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 57 mg, 30%).
1H-NMR (CDCl3)δ:0.96 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.60-2.70 (1H, m), 2.83 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.92-6.96 (2H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.32-7.40 (3H, m), 7.45-7.54 (3H, m), 8.02 (1H, s), 10.2 (1H, br), 1H 미검출.
실시예 200
2-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤조산 히드로클로라이드
2-[(4-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조산 (256 mg) 을 에틸 아세테이트 (1 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 메탄올로 균질화시키고, 활성 탄소를 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 110 mg, 50%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.49-2.55 (3H, m), 4.01 (2H, br), 6.50 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.99 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.07-7.10 (2H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.66-7.77 (2H, m), 9.15 (2H, br).
실시예 201
3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤조산 히드로클로라이드
3-[(4-{[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]메틸}-2-페닐-1H-피롤-1-일)술포닐]벤조산 (105 mg) 을 사용하여, 실시예 200 과 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 58 mg, 58%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50-2.51 (3H, m), 3.99 (2H, brs), 6.45 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.11-7.13 (2H, m), 7.32-7.42 (3H, m), 7.64-7.66 (2H, m), 7.76 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.81 (1H, s), 8.19-8.22 (1H, m), 8.95 (2H, br), 1H 미검출.
실시예 202
3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 [(1-{[3-(아미노카르보닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-일)메틸]메틸카르바메이트 (193 mg) 를 사용하여, 실시예 33 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 95 mg, 57%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.49-2.51 (3H, m), 3.98 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.12 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.32-7.47 (4H, m), 7.57-7.64 (2H, m), 7.77 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.94 (1H, s), 8.14-8.21 (2H, m), 9.00 (2H, br).
실시예 203
N-시클로프로필-3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 {[1-({3-[(시클로프로필아미노)카르보닐]페닐}술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (162 mg) 를 사용하여, 실시예 33 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 42 mg, 30%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ:0.57-0.74 (4H, m), 2.48 (3H, brs), 2.80-2.88 (1H, m), 3.97 (2H, brs), 6.46 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.11-7.13 (2H, m), 7.32-7.48 (4H, m), 7.59 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.77 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.74 (1H, d, J=3.9 Hz), 9.12 (2H, br).
실시예 204
N-메틸-3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 메틸{[1-({3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트 (157 mg) 를 사용하여, 실시예 33 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 59 mg, 43%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.48-2.52 (3H, m), 2.78 (3H, d, J=4.5 Hz), 3.97 (2H, brs), 6.46 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.10-7.13 (2H, m), 7.31-7.47 (4H, m), 7.60 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.91-7.92 (1H, m), 8.13 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.75 (1H, q, J=4.5 Hz), 9.07 (2H, br).
실시예 205
N,N-디메틸-3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 {[1-({3-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트(168 mg) 를 사용하여, 실시예 33 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 80 mg, 55%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.49-2.51 (3H, m), 2.77 (3H, brs), 2.97 (3H, brs), 3.97 (2H, brs), 6.47 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.13-7.16 (2H, m), 7.32-7.47 (5H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.73-7.76 (2H, m), 9.02 (2H, br).
실시예 206
N-메틸-1-(1-{[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 메틸[(1-{[3-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트 (164 mg) 를 사용하여, 실시예 33 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 95 mg, 66%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.54 (3H, s), 3.26 (2H, br), 3.50-3.80 (6H, m), 3.96 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.15-7.18 (2H, m), 7.24-7.40 (5H, m), 7.48-7.49 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=2.1 Hz), 2H 미검출.
실시예 207
2-[3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)페닐]프로판-2-올
에탄올 (4 mL) 중 tert-부틸 [1-(5-페닐-1-{[3-(1-메틸-1-히드록시에틸)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트 (334 mg) 의 용액에 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (4.0 mL) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 수득하였다 (수율 203 mg, 76%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.44 (6H, s), 2.44 (3H, s), 3.59 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.23-7.37 (8H, m), 7.44-7.46 (1H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 2H 미검출.
실시예 208
2-플루오로-4-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤조니트릴 히드로클로라이드
tert-부틸 ({1-[(4-시아노-3-플루오로페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)카르바메이트 (54.7 mg) 및 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (4 mL) 을 사용하여, 실시예 30 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (수율 6.9 mg, 14%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.65 (3H, brs), 4.01 (2H, brs), 6.49 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.15-7.17 (3H, m), 7.31-7.35 (3H, m), 7.40-7.43 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.93 (2H, brs).
실시예 209
N-메틸-1-(5-페닐-1-{[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
메탄올 중 tert-부틸 메틸[(5-페닐-1-{[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트 (52 mg) 의 용액에 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 65℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 결정으로 수득하였다 (수율 42 mg, 86%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 4.00 (2H, t, J=5.6 Hz), 6.45 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.14 (1H, s), 7.27-7.37 (3H, m), 7.55 (1H, dd, J=1.1, 10.0 Hz), 7.72-7.81 (2H, m), 8.08 (1H, t, J=1.7 Hz), 8.37 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.98 (2H, brs).
실시예 210
2-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-(피리딘-3-일)-1H-피롤-1-일}술포닐)벤조니트릴 0.5 옥살산염
tert-부틸 {[(2-시아노페닐)술포닐-5-(3-피리딜)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (178 mg) 를 사용하여, 실시예 30 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물의 유리염기를 황색 오일로 수득하였다. 에탄올 중 수득된 유리 염기의 용액 (4 mL) 에 에탄올 중 옥살산 (10 mg) 의 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (수율 49 mg, 32%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.40 (3H, s), 3.77 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.73-7.79 (1H, m), 7.86-7.92 (1H, m), 8.10-8.13 (1H, m), 8.23 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.55-8.57 (1H, m), 2H 미검출.
실시예 211
N-메틸-1-(1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일)메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 메틸[(1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트 (302 mg) 를 사용하여, 실시예 33 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (수율 46 mg, 18%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.98-7.00 (1H, m), 7.37-7.38 (1H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 7.77-7.87 (4H, m), 8.25-8.28 (1H, m), 9.00 (2H, brs).
실시예 212
N-메틸-1-(1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-(피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일)메탄아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 메틸[(1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-(피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일)메틸]카르바메이트 (300 mg) 를 사용하여, 실시예 30 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (수율 85 mg, 42%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.46 (3H, t, J=5.4 Hz), 3.30 (3H, s), 3.99 (2H, t, J=5.4 Hz), 5.67 (1H, brs), 6.73 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.66-7.70 (1H, m), 7.78 (1H, brs), 7.86-7.95 (4H, m), 8.28-8.32 (1H, m), 8.52 (1H, brs), 8.75-8.76 (1H, m), 9.31 (2H, brs).
실시예 213
1-[1-(2-클로로피리딘-3-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
에틸 아세테이트 중 tert-부틸 {[1-(2-클로로-3-피리딘술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (70 mg) 의 용액 (3 mL) 에 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (수율 29 mg, 49%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.56 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.99-7.02 (2H, m), 7.25-7.36 (4H, m), 7.66-7.69 (1H, m), 7.83 (1H, s), 8.60-8.62 (1H, m), 8.79 (2H, br).
실시예 214
N-메틸-1-[1-(5-메틸-3-피리딘술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메탄아민 푸마레이트
테트라히드로푸란 중 tert-부틸 {[1-(6-클로로-5-메틸-3-피리딘술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (237 mg) 의 용액 (5 mL) 에, 실온에서 교반하며 히드라진 (160 mg) 을 첨가하였다. 동일한 온도에서 3 시간 교반 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, 이산화망간 (75% 화학 처리된 생성물, 1.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 생성물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→1:1) 로 정제하여 표제 화합물의 N-Boc-화합물 (129 mg) 를 수득하였다. 수득한 N-Boc 화합물을 에탄올 (2 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 용매를 감압 하에서 증발하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물 (93 mg) 을 메탄올(3 mL) 에 용해시키고, 푸마르산 (29 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 방치하고, 침전된 결정을 여과로 수집하고 메탄올로 세정하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다 (수율 91 mg, 40%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.27 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.75 (2H, s), 6.37 (1H, s), 6.47 (2H, s), 7.15-7.17 (2H, m), 7.36-7.45 (4H, m), 7.58 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.68 (1H, s), 3H 미검출.
실시예 215
5-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)피리딘-2-올 히드로클로라이드
tert-부틸 {[1-(6-클로로-3-피리딘술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (175 mg) 를 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 8 몰/L 수산화나트륨 수용액 (3.8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→0:1) 로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 에탄올 중 수득된 유리 염기의 용액 (1 mL) 에 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다 (수율 40 mg, 27%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 3.97-4.01 (2H, m), 6.32-6.36 (1H, m), 6.47 (1H, s), 7.20-7.23 (4H, m), 7.37-7.48 (3H, m), 7.66 (1H, s), 8.94 (2H, br), 12.35 (1H, br).
실시예 216
5-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)피리딘-2-카르보니트릴 히드로클로라이드
아르곤 대기 하에서, tert-부틸 {[1-(6-클로로-3-피리딘술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (100 mg), 아연 (II) 시아니드 (51 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (50 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:3) 로 정제하여 표제 화합물의 N-Boc 화합물을 수득하였다. 수득된 N-Boc 화합물을 에틸 아세테이트 (2 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다 (수율 57 mg, 68%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.52 (1H, s), 7.15-7.17 (2H, m), 7.37-7.47 (3H, m), 7.79 (1H, s), 8.04-8.07 (1H, m), 8.22-8.24 (1H, m), 8.61-8.62 (1H, m), 9.03 (2H, br).
실시예 217
N-메틸-1-{1-[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메탄아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 ({[1-(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (113 mg, 0.26 mmol) 를 에탄올 (2 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발하고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다 (수율 40 mg, 38%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50-2.53 (6H, m), 3.97-3.99 (2H, m), 6.46 (1H, s), 7.16-7.18 (2H, m), 7.38-7.44 (4H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 8.34 (1H, s), 8.98 (2H, br), 1H 미검출.
실시예 218
N-메틸-1-[1-(피리딘-3-일술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 {[1-(피리딘-3-일술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (182 mg) 를 사용하여, 실시예 217 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 64 mg, 41%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.60 (3H, s), 3.98 (2H, brs), 6.57 (1H, brs), 7.00 (1H, brd, J=4.5 Hz), 7.16 (1H, brs), 7.26-7.31 (2H, m), 7.70 (2H, brs), 8.61 (1H, brs), 8.73 (1H, brs), 9.86 (2H, brs).
실시예 219
1-[5-(4-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 {[5-(4-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (293 mg) 를 디클로로메탄 (1 mL) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 6% 탄산수소나트륨 수용액에 적가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:9) 로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 오일로 수득하였다. 수득된 유리 염기를 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 110 mg, 40%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.47-2.51 (3H, m), 3.97 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.52-6.53 (1H, m), 7.15-7.26 (4H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.79-7.85 (2H, m), 8.00 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.85-8.87 (1H, m), 9.22 (2H, br), 1H 미검출.
실시예 220
N-메틸-1-[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 메틸{[5-(2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트 (210 mg) 를 사용하여, 실시예 219 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 67 mg, 34%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.80 (3H, s), 2.49-2.53 (3H, m), 4.00 (2H, t, J=5.4 Hz), 6.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.83 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.13-7.22 (2H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.80-7.85 (2H, m), 8.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.88-8.90 (1H, m), 9.27 (2H, br), 1H 미검출.
실시예 221
1-[5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 {[5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (216 mg), 실시예 219 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 81 mg, 40%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.80 (3H, s), 2.49-2.51 (3H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.47 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 6.98-7.12 (2H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 7.81-7.88 (2H, m), 8.51 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.89-8.91 (1H, m), 9.29 (2H, br), 1H 미검출.
실시예 222
N-메틸-1-[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 메틸{[5-(4-메틸-3-티에닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}카르바메이트 (200 mg) 를 사용하여, 실시예 219 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 125 mg, 67%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.71 (3H, s), 2.49-2.51 (3H, m), 3.98 (2H, t, J=5.7 Hz), 6.49 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.79-7.86 (2H, m), 8.50-8.51 (1H, m), 8.87-8.89 (1H, m), 9.30 (2H, br), 1H 미검출.
실시예 223
3-[4-[(메틸아미노)메틸]-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-2-일]벤조니트릴 히드로클로라이드
tert-부틸 {[5-(3-시아노페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (298 mg) 를 사용하여, 실시예 219 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 132 mg, 52%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.48-2.51 (3H, m), 3.98 (2H, brs), 6.65 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.51-7.65 (4H, m), 7.85-7.95 (3H, m), 8.55 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.88-8.90 (1H, m), 9.25 (2H, br).
실시예 224
1-[5-(2-클로로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 {[5-(2-클로로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (171 mg) 를 사용하여, 실시예 219 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 74 mg, 46%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, br), 4.01 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.40 (1H, br), 6.55 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 7.84-7.93 (2H, m), 8.57 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.89-8.91 (1H, m), 9.23 (2H, br).
실시예 225
1-[5-(2,4-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 {[5-(2,4-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트(110 mg) 를 사용하여, 실시예 219 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 58 mg, 56%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.48-2.51 (3H, m), 3.98 (2H, t, J=5.7 Hz), 6.62 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.86-7.95 (2H, m), 8.61 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.89-8.91 (1H, m), 9.31 (2H, br), 1H 미검출.
실시예 226
1-[5-(2,5-다플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 {[5-(2,5-디플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (105 mg) 를 사용하여, 실시예 219 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 39 mg, 43%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50-2.51 (3H, m), 3.99 (2H, brs), 6.62 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.00-7.06 (1H, m), 7.27-7.44 (2H, m), 7.63-7.67 (1H, m), 7.86 (1H, br), 7.94-7.97 (1H, m), 8.65 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.90-8.92 (1H, m), 9.08 (2H, m).
실시예 227
1-[5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 {[5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (103 mg), 실시예 219 에서와 같은 방법을 수행하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 32 mg, 33%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.47-2.52 (3H, m), 3.97 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.10 (1H, br), 6.64 (1H, brs), 7.15 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.34-7.36 (1H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 7.62-7.67 (1H, m), 7.88 (1H, brs), 7.95-7.98 (1H, m), 8.64 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.90 (1H, d, J=4.8 Hz), 9.33 (2H, br).
실시예 228
1-[5-(3-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 {[5-(3-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (280 mg) 를 에틸 아세테이트 (3 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 6% 탄산수소나트륨 수용액으로의 적가에 의해 반응 용액을 염기화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트-헥산=1:1→9:1) 로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 오일로 수득하였다. 수득된 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화시키고, 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 84 mg, 35%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.49-2.51 (3H, m), 3.97 (2H, s), 6.57 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.98-7.02 (2H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.40-7.47 (1H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.80-7.87 (2H, m), 8.54 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.86-8.88 (1H, m), 9.06 (2H, br).
실시예 229
N-메틸-1-[1-(페닐술포닐)-5-(피리미딘-5-일)-1H-피롤-3-일]메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 {[5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트(170 mg), 피리미딘-5-일붕소산 (123 mg), 탄산나트륨 (147 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (46 mg) 을 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (5 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식힌 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→1:3) 로 정제하여 표제 화합물의 N-Boc 화합물을 무색 오일로 수득하였다. 수득된 오일을 메탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 70℃ 에서 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁하고 여과로 수집하여 표제 화합물을 무색 분말 (수율 42 mg, 29%) 로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.50 (3H, m), 4.00 (2H, t, J=5.8 Hz), 6.71 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.44-7.47 (2H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.62 (2H, s), 9.18 (2H, br), 9.23 (1H, s).
실시예 230
N-메틸-1-[1-(페닐술포닐)-5-(피리딘-3-일)-1H-피롤-3-일]메탄아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 {[5-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (170 mg), 피리딘-3-일붕소산 (244 mg), 탄산나트륨 (294 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (92 mg) 을 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (5 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:3) 로 정제하여 표제 화합물의 N-Boc 화합물을 무색의 오일로 수득하였다. 수득된 오일을 메탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (4 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 30 분간 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 및 테트라히드로푸란의 혼합 용매에 현탁시키고 여과로 수집하여 표제 화합물을 무색 분말로 수득하였다 (수율 77 mg, 49%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.47 (3H, t, J=5.5 Hz), 3.98 (2H, t, J=5.5 Hz), 6.72 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.45-7.58 (4H, m), 7.70-7.76 (2H, m), 7.88 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.95-7.98 (1H, m), 8.53 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.76 (1H, dd, J=1.3, 5.3 Hz), 9.34 (2H, br).
실시예 231
{1-[5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민 푸마레이트
1,2-디메녹시에탄 (15 mL) 및 물 (7.5 mL) 중 tert-부틸 {1-[5-브로모-2-메틸-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]메틸}메틸카르바메이트 (369 mg), (2-플루오로페닐)붕소산 (234 mg), 탄산나트륨 (265 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (48.9 mg) 의 현탁액을 105℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=1:4) 로 정제하여 표제 화합물의 N-Boc 화합물을 수득하였다. 상기를 에탄올 (5 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (50 mL) 으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트) 로 정제하고, HPLC (ODS, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물-0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴=9:1→0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴) 로 추가로 정제하여 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 수득된 트리플루오로아세테이트를 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (수율 65 mg). 유리 염기 (62 mg) 를 에틸 아세테이트 (2 mL) 에 용해시키고, 메탄올 (2 mL) 중 푸마르산 (17 mg) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다 (수율 25 mg, 7%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.35 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.75 (2H, s), 6.46 (3H, s), 7.20-7.28 (3H, s), 7.44-7.52 (1H, m), 7.63-7.67 (1H, m), 7.88-7.92 (1H, m), 8.61 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.88-8.90 (1H, m), 3H 미검출.
실시예 232
2,2,2-트리플루오로-N-({1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)에탄아민 트리플루오로아세테이트
테트라히드로푸란 중 2,2,2-트리플루오로-N-({1-[(4-메틸페닐)술포닐]-5-페닐-1H-피롤-3-일}메틸)아세트아미드 (300 mg) 의 용액 (15 mL) 을 0℃ 에서 냉각시키고, 보란 (2.84 mL) 의 1 몰/L 테트라히드로푸란 용액을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하고, 수득된 오일을 제조용 HPLC 로 정제하였다. 정제된 생성물을 감압 하에서 농축하고, 그 과정 중 침전된 결정을 여과로 수집하였다. 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로 수득하였다 (수율 70 mg, 20%).
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.35 (3H, s), 3.37 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.02 (2H, s), 4.80 (2H, br), 6.22 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.05-7.40 (9H, m), 7.50 (1H, d, J=1.8 Hz).
실시예에서 기술된 화합물의 구조는 표 25 - 표 33 에 나타내었다.
Figure 112007031753314-pct00537
Figure 112007031753314-pct00538
Figure 112007031753314-pct00539
Figure 112007031753314-pct00540
Figure 112007031753314-pct00541
Figure 112007031753314-pct00542
Figure 112007031753314-pct00543
Figure 112007031753314-pct00544
Figure 112007031753314-pct00545
실험예 1
프로톤 칼륨-아데노신 트리포스파타아제 (H+, K+-ATPase) 억제 활성 시험
Wallmark 등의 [Biochem . Biophys . Acta., 728, 31 (1983)] 의 방법에 따라, 위 점막 마이크로솜 분획을 돼지의 위로부터 제조하였다. 첫째로 위를 제거하고, 수돗물로 세정하고, 3 몰/L 염수에 담그고, 점막의 표면을 종이 타월로 닦았다. 위 점막을 떼어내고, 절단하고, 폴리트론 (Kinematica) 을 사용하여 1 mmol/L EDTA 및 10 mmol/L 트리스-염산을 함유하는 0.25 몰/L 사카로스 용액 (pH 6.8) 중 균질화시켰다. 수득된 균질액을 20,000 x g 에서 30 분간 원심분리하고 상청액을 100,000 x g 에서 90 분간 원심분리하였다. 침전물을 0.25 몰/L 사카로스 용액에 현탁시키고, 7.5% Ficoll 을 포함하는 0.25 몰/L 사카로스 용액을 첨가하고, 100,000 x g 에서 5 시간 동안 원심분리하였다. 양쪽 층 사이의 접점을 포함하는 분획을 회수하고, 0.25 몰/L 사카로스 용액으로 원심 세정하였다.
수득된 마이크로솜 분획을 프로톤으로 사용하고, 칼륨-아데노신 트리포스파타아제 표준 생성물을 사용하였다.
2.5 ㎍/mL (단백질 농도에 기초함) 의 효소 표준 생성물을 함유하는 50 mmol/L HEPES-트리스 완충액 (5 mmol/L 염화마그네슘, 10 mmol/L 염화칼륨, 10 μmol/L 발리노마이신, pH=6.5) 40 ㎕에 10% 디메틸 술폭시드 수용액에 용해된 시험 화합물 (5 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 37℃ 에서 30 분간 항온배양하였다. 효소 반응은 5 ㎕ 의 2 mmol/L 아데노신 트리포스페이트 트리스 염 용액 (50 mmol/L HEPES-트리스 완충액 (5 mmol/L 염화마그네슘, pH 6.5)) 을 첨가하여 시작하였다. 효소 반응을 37℃ 에서 20 분간 수행하고, 15 ㎕ 의 말라카이트 그린 용액 (황산 (2.5 몰/L) 중 0.12% 말라카이트 그린 용액, 7.5% 암모늄 몰리브데이트 및 11% 트윈 20 을 100:25:2 의 비율로 혼합함) 을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 15 분간 실온에서 방치시킨 후, 말라카이트 그린과 무기 인의 결과적으로 수득되는 반응 생성물을 610 nm 의 파장에서 비색 측정하였다. 부가적으로, 염화칼륨가 없는 반응 용액 내의 무기 인산의 양을 동일한 방식으로 측정하였고, 이를 염화칼륨의 존재 하에서 무기 인산 양으로부터 감하여 프로톤, 칼륨-아데노신 트리포스파타아제 활성을 측정하였다. 억제율 (%) 을 대조군의 활성 값 및 시험 화합물의 다양한 농도의 활성 값으로부터 측정하고, 프로톤, 칼륨 아데노신 트리포스파타아제의 50% 억제 농도 (IC50) 를 측정하였다. 결과는 표 34 및 35 에 나타내었다.
Figure 112007031753314-pct00546
Figure 112007031753314-pct00547
표 34 및 35 의 결과로부터, 본 발명의 화합물 (I) 이 우수한 H+/K+-ATPase 억제 활성을 가짐이 명백하다.
화합물 (I) 이 우수한 프로톤 펌프 저해 효과를 나타내므로, 이는 소화 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류성 식도염, 식도염을 수반하지 않는 위식도 역류 질환 (증후성 위식도 역류 질환 (Symptomatic Gastroesphageal Reflux Disease: symptomatic GERD)), NUD (Non Ulcer Dyspepsia; 비궤양 소화불량), 위암, 위 MALT 림프종, 비-스테로이드계 항염증제에 기인하는 궤양 또는 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 및 궤양 등의 예방 및/또는 치료를 위한 임상적으로 유용한 약제; 위나선균 박멸제; 소화 궤양, 급성 스트레스성 궤양, 출혈성 위염 또는 침습적 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈의 저해제를 제공할 수 있다. 화합물 (I) 이 낮은 독성을 나타내며 수용성, 생체내 동태 및 효능 발현에서 우수하므로, 이는 약제로 유용하다. 또한, 화합물 (I) 이 산성 조건 하에서 안정적이므로, 이는 장용 코팅 제제의 제형 없이, 통상적인 정제 등으로서 화합물의 경구 투여를 가능하게 한다. 이는 정제 등의 제조가 더욱 작게 만들어질 수 있는 결과를 가지며, 삼킴에 어려움을 갖는 환자, 특히 노인 및 아동에 의해 쉽게 섭취될 수 있는 점에서 유리하다. 부가적으로, 장용 코팅된 제제에 의해 부여되는 서방 효과가 없기 때문에, 위산 분비-저해 작용의 발현이 빠르고, 통증 등과 같은 증상의 완화가 빠르다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2004-289169 및 2005-44740 를 기초로 하였으며, 그 내용은 여기에 참조로서 전부 포함되어 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그를 포함하는 프로톤 펌프 저해제:
    [화학식 I]
    Figure 112010058144939-pct00548
    [식 중,
    X 및 Y 는 상동 또는 상이하며, 각각은 결합 또는 주쇄 내 원자수가 1 내지 20 인 스페이서이며,
    R1 는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고,
    R2, R3 및 R4 는 상동 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기, 임의 치환된 피리미디닐기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고,
    R5 및 R6 는 상동 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서, X 가 -SO2-, -SO2-N(R7)- (식 중, R7 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R8)-SO2- (식 중, R8 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R9)- (식 중, R9 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), 또는 -O- 인 저해제.
  3. 제 1 항에 있어서, X 가 -SO2-인 저해제.
  4. 제 1 항의 프로톤 펌프 저해제를 포함하는, 소화궤양, 졸링거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군, 위염, 역류 식도염, 식도염을 수반하지 않는 위식도 역류 질환 (증후성 위식도 역류 질환(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease:symptomatic GERD)), NUD (Non Ulcer Dyspepsia; 비궤양성 소화불량), 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증제에 기인하는 궤양 또는 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 및 궤양의 치료 또는 예방제; 또는 소화궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습적 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈의 저해제.
  5. 하기 화학식 (II-a) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 (단, 3-[[2,3-디메틸-1- (4-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤-4-일]-2-메틸-알라닌 메틸 에스테르는 제외됨):
    [화학식 II-a]
    Figure 112007031753314-pct00549
    [식 중,
    X1 는 -SO2-, -SO2-N(R7)- (식 중, R7 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R8)-SO2- (식 중, R8 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R9)- (식 중, R9 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), 또는 -O- 이고,
    Y1 는 임의 치환된 알킬렌기이고,
    R10 는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고,
    R11 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기 또는 임의 치환된 피리미디닐기이며,
    R12 및 R13 는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고 (단, R12 및 R13 는 동시에 수소 원자는 아니다),
    R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타낸다].
  6. 하기 화학식 (II-b) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 II-b]
    Figure 112007031753314-pct00550
    [식 중,
    X2 는 -SO2-N(R7)- (식 중, R7는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R8)-SO2- (식 중, R8 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R9)- (식 중, R9 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), 또는 -0- 이고,
    Y2 는 임의 치환된 알킬렌기이고,
    R16 는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고,
    R17 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기 또는 임의 치환된 피리미디닐기이고,
    R18 및 R19 는 각각 수소 원자이고,
    R20 및 R21 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타내나, 단 R17 는 1,3-디옥사인단-6-일기는 아니다].
  7. 하기 화학식 (II-c) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 II-c]
    Figure 112007031753314-pct00551
    [식 중,
    X3 는 -SO2- 이고,
    Y3 는 메틸렌기 (-CH2-) 이고,
    R22 는 알킬기, 임의 치환된 페닐기 또는 임의 치환된 티에닐기이고,
    R23 는 임의 치환된 C6 -14 아릴기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기 또는 임의 치환된 피리미디닐기이고,
    R24 및 R25 는 각각 수소 원자이고,
    R26 는 수소 원자 또는 메틸기이고,
    R27 는 메틸기를 나타낸다].
  8. 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염:
    N-메틸-1-[1-(페닐술포닐)-5-(3-티에닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민,
    N-메틸-1-[5-페닐-1-(3-티에닐술포닐)-1H-피롤-3-일]메탄아민,
    N-메틸-1-(1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-5-페닐-1H-피롤-3-일)메탄아민,
    1-[1-(1-벤조티엔-2-일술포닐)-5-페닐-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민,
    1-[5-(2-플루오로페닐)-1-{[3-(메틸술포닐)페닐]술포닐}-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민,
    1-{5-(2-플루오로페닐)-1-[(2-플루오로페닐)술포닐]-1H-피롤-3-일}-N-메틸 메탄아민, 및
    N-메틸-3-({4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-피롤-1-일}술포닐)벤즈아미드.
  9. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 프로드러그.
  10. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 프로드러그를 포함하는 약제.
  11. 제 10 항에 있어서, 소화궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류 식도염, 식도염을 수반하지 않는 위식도 역류 질환(증후성 위식도 역류 질환(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease:symptomatic GERD)), NUD (Non Ulcer Dyspepsia; 비궤양성 소화불량), 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증제에 기인하는 궤양 또는 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 및 궤양의 치료 또는 예방제; 또는 소화궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습적 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈의 저해제인 약제.
  12. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 프로드러그의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 소화궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류 식도염, 식도염을 수반하지 않는 위식도 역류 질환(증후성 위식도 역류 질환(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease:symptomatic GERD)), NUD (Non Ulcer Dyspepsia; 비궤양성 소화불량), 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증제에 기인하는 궤양 또는 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 및 궤양의 치료 또는 예방 방법; 또는 소화궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습적 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈의 저해 방법.
  13. 소화궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류 식도염, 식도염을 수반하지 않는 위식도 역류 질환(증후성 위식도 역류 질환(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease:symptomatic GERD)), NUD (Non Ulcer Dyspepsia; 비궤양성 소화불량), 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증제에 기인하는 궤양 또는 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 및 궤양의 치료 또는 예방제; 또는 소화궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습적 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈의 저해제 제조를 위한, 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 프로드러그의 용도.
  14. 하기 화학식 I 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그를 포함하는 산 분비 저해제:
    [화학식 I]
    Figure 112010058144939-pct00553
    [식 중,
    X 및 Y 는 상동 또는 상이하며, 각각은 결합 또는 주쇄 내 원자수가 1 내지 20 인 스페이서이며,
    R1 는 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고,
    R2, R3 및 R4 는 상동 또는 상이하며, 각각은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기, 임의 치환된 피리미디닐기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고,
    R5 및 R6 는 상동 또는 상이하며, 각각은 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타낸다].
  15. 제 14 항에 있어서, X 가 -SO2-, -SO2-N(R7)- (식 중, R7 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R8)-SO2- (식 중, R8 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), -N(R9)- (식 중, R9 는 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기를 나타냄), 또는 -O- 인 저해제.
  16. 제 14 항에 있어서, X 가 -SO2- 인 저해제.
  17. 제 14 항에 따른 산 분비 저해제를 포함하는, 소화궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류 식도염, 식도염을 수반하지 않는 위식도 역류 질환(증후성 위식도 역류 질환(Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease:symptomatic GERD)), NUD (Non Ulcer Dyspepsia; 비궤양성 소화불량), 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증제에 기인하는 궤양 또는 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 및 궤양의 치료 또는 예방제; 또는 소화궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습적 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈의 저해제.
KR1020077009534A 2004-09-30 2005-09-30 프로톤 펌프 저해제 KR101178747B1 (ko)

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