KR101169614B1 - 상승한 방출 속도를 나타내는 제어 방출 제제 - Google Patents

Abstract

서방성 제형은 약제학적 활성제제 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하고, 연장된 기간에 걸쳐 침식성 고체로 방출되기에 적합하며, 여기서, 제형은 적어도 약 4 시간 동안 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다. 제형은 불충분한 용해성의 또는 느리게 용해되는 활성제제의 고용량을 송달할 수 있다. 추가적 약제학적 활성 제제가 존재할 때, 제제는 제형 중의 각 활성제제의 각 중량에 대해 비례하는 속도로 제형으로부터 방출된다. 인간 환자의 질병 또는 상태를 치료하기 위해 제형을 사용하는 방법이 또한 개시되어 있다.

Description

상승한 방출 속도를 나타내는 제어 방출 제제{CONTROLLED RELEASE FORMULATIONS EXHIBITING AN ASCENDING RATE OF RELEASE}

본 발명은 일반적으로 약제학적 제제를 투여하기 위한 고체 제형, 제형을 제조하는 방법, 및 필요로 하는 환자에게 치료제를 제공하는 방법 등에 관한 것이다.

약제학적 활성 제제의 서방성을 제공하기 위한 경구 제형은 당해 분야에 공지되어 있다. 이들 제형은 약물의 최소 유효 농도에 따른 좁은 범위 내에서 환자의 치료적 농도를 유지하기 위한 목적에서, 통상 몇 시간부터 몇 일까지에 이르는 기간 동안 활성제제의 제로 차수 방출 속도를 제공하도록 의도된다. 그러나, 특정 약물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 1일 여러회 고용량으로 투여되어야 한다. 고용량은 조성물 중량의 90% 이상으로 제형의 약물 조성물에서 약물 부하(loading)가 요구될 수 있다. 그러한 고 부하의 필요는 경구 투여에 적절하고, 과도한 어려움 없이 팽창될 수 있는 조제 조성물 및 제작 제형에서 문제가 된다. 고 약물 부하는 고 단위 제형이 필요되기 때문에, 1일 1회 투여와 같은, 1일 제한된 횟수로 투여되는 제형을 조제할 때, 더 큰 문제가 된다. 약물의 많은 1일 용량이 하루에 걸쳐 다회 투약(multiple dosing)에 의해 투여될 때, 다회 투약 레지멘(regimen)은 종종 환자 적응 문제, 강력한 부작용 및 과복용의 위험 때문에 바람직하지 못 하 다. 따라서, 약물 제조자는 약물의 고투여량이 연장된 기간, 예를 들어 12 시간 내지 24 시간에 걸쳐 송달되는 것이 요구될 경우라도, 가능한 경우, 1일 1회 또는 1일 2회 투약 레지멘에 적합한 제제를 제조하려고 시도한다.

추가로, 약물이 대사되거나 신속히 중화되거나 톨러런스(tolerance)가 발현될 때, 환자에게 필요한 약물 농도를 제공하기에 적절한 특정 송달 특성을 제공하려는 시도가 있다. 상승한 방출 속도에서 활성제제를 송달하는 능력은 환자의 혈장 약물 농도를 유지하고 조절하는 하나의 방법이다. 최근에, 알자 코포레이션의 Concerta^® 메틸페니데이트 제품과 같은 방출의 대략 상승한 속도에서 특정 약물을 송달하기 위한 제형이 개시되었고, 출원계속 중인 Lam에 의해 출원된 미국 특허 출원 공개 제2001/0012847호 내지 PCT 공개 출원 제US 99/11920호 (WO 9/62496); 제US 97/13816호(WO 98/06380); 및 제US 97/16599호 (WO 98/14168)에 기재되어 있다. 이와 같이 개시된 제형은 시간에 걸쳐 약물의 증가된 송달 속도를 생성하기 위해, 각 약물층에 약물의 결과적으로 증가된 농도, 또는 푸쉬층 내의 삼투적으로 유효한 용질의 상대적으로 증가 농도 (적어도 약 35%)를 가진 다중 약물층의 용도를 포함한다. 그러한 다층 정제 구조가 당 분야에 현저한 진보를 의미하지만, 이들 장치들은 또한 환자가 삼킬 수 있는 크기에서, 용해도가 낮은 약제학적 제제, 특히 그러한 제제의 상대적인 고용량과 관련된 제제를 송달하는데 제한된 성능을 가진다. 2층 또는 3층 정제 코어가 사용된 상승한 방출 속도를 제공하는 제형이 개발되어, 상승한 방출 속도를 형성하는 약물 농도 구배를 제공하였다. 일정한-방출 레지멘 이 두번째 즉시-방출 투여량의 투여 후, 평가 기간에 즉시-방출 레지멘과 비교할 때 감소된 임상적 유효성, 하루의 치료 과정에 걸쳐 약물에 급성 톨러런스(tolerance)의 발전으로 인한 효과를 가지는 것으로 관찰되었다. 한편, 상승한-방출 레지멘은 이들 평가 기간 동안 즉시-방출 레지멘에 대한 비교가능한 임상 효능을 입증하였다. 따라서, 상승한-방출 레지멘은 톨러런스(tolerance)의 발전으로 인한 일정한-방출 레지멘에서 보여진 치료적 효능에서의 감소를 피하는 약물 농도 구배를 사용하여 제공된다.

미국 특허 제 6,245, 357호는 이층 내벽 및 외벽 내에 포함되고, 통로를 가지는 약물 구획 및 약제학적으로 허용되는 중합체 수화겔 (말토덱스트린, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 카르복시알킬셀룰로스)을 포함하는 삼투성 제형을 개시하고 있으며, 여기서 중합체는 내벽 및 외벽을 관통하는 삼투압을 나타내어, 약물 구획으로 액체를 흡수시켜 제형으로부터 통로를 통해 유체역학적이고 삼투적으로 송달되는 약물을 포함하는 용액 또는 현탁액을 형성한다. 특정 구체예에서, 제형은 추가로 제형으로부터 약물을 방출시켜 팽창하는 푸쉬 이동층(push displacement layer)을 포함한다. 이 특허는 이들 제형의 내벽이 물에 대한 제형의 증가된 투과성을 제공하여 삼투제(osmagent) 및/또는 약물 용해로서 일어나고 제형으로부터 방출되는 삼투 원동력에서의 감소를 보충하는, 공극 형성자(pore former)을 포함한는 것으로 기재하고 있다. 제형은 삼투적으로-민감한 공극 형성자가 용해되거나 내벽으로부터 여과될 때까지 느린 약물 송달을 나타내는 것으로 보고되었다. 용리된 공극 형성자는 내벽 투과성을 증가시켜, 상대적으로 2층인 내 벽-외벽의 네트 투과성을 시간에 걸쳐 증가시켰다. 이러한 투과성의 증가는 삼투활성에서 감소를 상쇄시키는 것으로 보고되었고, 선형 약물 송달 특성을 제공하였다. 추가로, 이 특허는 공극 형성자를 포함하는 내벽 및 외벽으로 코팅된, 오피오이드 진통제 및 비오피오이드 진통제를 포함하는 약물 구획 및 중합체 수화겔을 가지는 진통제 제제를 투여하기에 적합한 제형을 기재하고 있다.

다양한 장치 및 방법이 고 약물 부하의 적용에 대한 의도된 사용을 가지는 것으로 기재되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,892,778호 및 제4,940,465호는 벽에 의해 형성된 구획 밖으로 약물층을 밀어내는 팽창성 물질층을 포함하는 구획으로 정의된 반투과성 벽을 포함하는, 사용환경에 유익한 약물을 송달하기 위한 디스펜서를 개시하고 있다. 이 장치의 출구 오리피스(exit orifice)는 실질적으로 벽에 의해 형성된 구획의 내부 직경과 동일한 직경이다.

미국 특허 제6,368,626호는 활성제제의 제어방출을 제공하는 고 약물 부하 제형을 개시하고 있다. 이 특허는 활성제제는 연장된 기간에 걸쳐 제형으로부터 일정하게 방출되고, 활성제제의 제형으로부터의 방출은 USP 타입 7 인터벌 방출 장치로 측정할 때 연장된 기간에 걸쳐 활성제제의 평균 방출 속도로부터 30% 이상 내외로 변화되지 않는다고 기재하고 있다. 이 특허는 또한 원하는 환자 반응을 유도하기 위해 고 약물 부하가 요구되지만, 활성 화합물의 일정한 방출 속도를 제공하는 제형은 1일 즉시 방출 제품을 투여하도록 추천되는 횟수로 즉시 방출 제품의 활성제제 투여량을 단순히 증가시켜 계산된 것보다 1일 제형당 더 적은 양의 화합물의 사용이 가능할 수 있다고 지적한다. 추가로, 이 특허는 약물층 조성물의 40 중 량% 내지 90 중량%로 존재하는 활성제제에서 고 투여량 농도를 개시하고 있지만, 바람직하게는, 본 발명의 제형 중 활성제제의 중량 퍼센트는 75% 이하로, 제형을 용이하게 삼킬 수 있게 하고, 약물층 조성물의 75%를 초과하는 약물량을 투여하는 것이 바람직한 경우, 단일 정제에서 사용될 수 있는 더 큰 함량과 동일한 총 약물 부하로 2개 정제 또는 그 이상의 제형을 동시에 투여하는 것이 통상 바람직하다.

그러나, 톨러런스(tolerance)의 발전을 보충하거나, 약물 등의 빠른 대사를 보충하기 위해, 상승한 방출 속도에서 약물을 송달할 수 있는 제형에 대한 필요가 당 분야에 여전히 존재한다. 상승한 방출 속도에서, 불충분한 용해도 및/또는 약물 제형화의 어려움을 포함하는, 약물의 고 투여량을 송달할 수 있는 제형이 특히 필요하다.

발명의 요약

따라서, 본 발명의 일차 목적은 연장된 기간에 걸쳐 상승한 방출 속도에서 약물을 송달하기 위한 신규 방법 및 제형을 제공하여, 상기 언급된 당 분야에서의 필요에 대처하기 위한 것이다.

서방성 제형은 약제학적 활성제제 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하도록 제공되고, 연장된 기간에 걸쳐, 침식성 고체로서, 방출되기에 적합하며, 여기서 제형은 적어도 약 4 시간 동안 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 서방성 제형은 약 5시간부터 약 8 내지 10 시간 동안, 또는 몇몇 경우에서, 더 긴 시간 동안, 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다. 서방성 제형은 약제학적 활성제제가 고용량으로 환자에게 투여할 필요가 있거나, 활성제제가 낮은 용해도 및/또는 불충분한 용해속도를 가지는 경우, 활성제제를 송달하는데 유용하다.

바람직하게는, 최대 방출 속도에서 제형에 의해 나타나는 방출 속도는 최소 방출 속도, 통상 투여 후 1시간 또는 2시간, 또는 용출 시험의 초기 동안 관찰되는 방출 속도보다 적어도 20% 이상이다. 통상, 최대 방출 속도는 활성 약물의 약 70%가 방출될 때 나타난다. 다른 구체예에서, 제형에 의해 나타나는 최대 방출 속도는 제형에 의해 나타나는 최소 방출 속도보다 적어도 40% 이상이다. 추가적 구체예에서, 제형에 의해 나타나는 최대 방출 속도는 제형에 의해 나타나는 최소 방출 속도보다 적어도 60% 이상이다.

특정 구체예에서, 침식성 고체는 결합제, 및 붕해제를 추가로 포함하거, 계면활성제 및 삼투제를 포함할 수 있다. 바람직한 결합제는 폴리옥시알킬렌, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬알킬셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다. 바람직한 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 알지네이트, 소듐 스타치 글리콜레이트 등을 포함한다.

바람직하게는, 서방성 제형은 활성제제의 약 70%가 방출될 때까지, 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공하고, 상승한 방출 속도 후에, 방출 속도의 신속한 감소가 있다. 바람직하게는, 제형은 약 12 시간 이내에 활성제제의 적어도 90%를 방출시킨다.

특정 구체예에서, 침식성 고체는 추가로 계면활성제를 포함하며, 비이온성 또는 이온성 계면활성제 중 하나일 수 있다. 비이온성 계면활성제는 바람직하게는 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 에스테르, 당 에스테르 계면활성제, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 분자량 지방족 알콜의 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시에틸렌 40 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 75 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 50 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 6 소르비톨 밀랍 유도체, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨 밀랍 유도체, 소르비탄 지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 및 그의 혼합물을 포함한다. 바람직한 비이온성 계면활성제는 폴록사머, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 및 당 에스테르 계면활성제를 포함한다.

서방성 제형은 임의의 약물 부하시, 상승한 방출 속도에서, 약제학적 활성 제제를 송달할 수 있다. 바람직하게는, 침식성 고체 중의 약물 부하는 적어도 약 20중량%이고 더욱 바람직하게는 적어도 약 40중량%이다.

특정 구체예에서, 서방성 제형은 활성제제의 고용량을 송달하고 활성제제의 고부하량을 제공하기에 적합하다. 특정 구체예에서, 약제학적 활성제제는 적어도 60 중량%의 퍼센트 조성물에서, 침식성 고체 중에 존재하고, 일반적으로 약 60 중량% 내지 약 95 중량% 범위에서 침식성 고체 중에 존재한다. 특정 구체예에서, 활성제제는 70 중량% 내지 약 90 중량%의 퍼센트 조성물에서, 또는 약 75 중량% 내지 약 85 중량%의 약물 부하에서, 침식성 고체 중에 존재한다. 특정 구체예에서, 침식성 고체는 결합제 및 붕해제의 약 5 내지 약 15 중량%를 포함한다. 추가적 구체예에서, 침식성 고체는 약 1 내지 약 15 중량%의 계면활성제를 포함하고, 또한 통상 10 내지 15 중량% 이하의 삼투제를 포함할 수 있다.

특정 구체예에서, 서방성 제형은 추가로 침식성 고체 중에 적어도 하나의 추가적 약제학적 활성제제를 포함한다. 약제학적 활성 제제는 유사하거나 다른 용해도를 가질 수 있고, 제형 중의 각 활성제제의 각 중량에 비례적인 속도로 제형으로부터 방출된다.

서방성 제형은 용해도가 낮은 활성제제의 송달에 유용하다. 바람직한 구체예에서, 약제학적 활성제제는 통상 25 ℃에서, 약 50 mg/ml 보다 낮은 용해도를 가지고, 25 ℃에서 약 10 mg/ml 보다 낮은 용해도를 가질 수 있다. 다른 바람직한 구체예에서, 서방성 제형은 적어도 하나의 추가적 약제학적 활성제제를 포함하고, 적어도 하나의 활성제제는 25 ℃에서, 약 50 mg/ml 보다 낮은 용해도를 가진다.

특정 추가적 구체예에서, 서방성 제형은 적어도 하나의 약제학적 활성제제의 유효량을 포함하는 즉시 방출 약물 코팅을 추가로 포함할 수 있다. 추가적 활성제제가 서방성 제형에 존재할 때, 즉시 방출 약물 코팅은 또한 추가적 활성제제를 포함할 수 있다. 즉시 방출 약물 코팅은 환자에게 활성제제의 즉시 투여량을 제공하도록 작용하고, 서방성 제형은 전체 투여 간격에 걸쳐 활성제제의 서방성을 제공하여, 필요로 하는 환자에게 활성제제의 치료적 유효량을 제공한다.

추가적 구체예에서, 서방성 제형은 (1) 공동(cavity)을 한정하며 공동 내에 형성되거나 형성 가능한 출구(exit orifice)를 포함한 반투과성 벽; (2) 공동 내에 함유되어 있고 출구에 인접해 있는, 치료적 유효량의 약제학적 활성제제와 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약물 층; (3) 공동 내에 함유되고 출구에서 멀리 떨어져 있는 푸쉬 이동층(push displacement layer); (4) 반투과성 벽의 내부면과, 적어도 벽의 반대쪽에 있는 약물 층의 외부면 사이에 있는 유동-촉진층을 포함하며; 적어도 약 4시간 동안 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다. 약물층은 침식성 조성물로서 사용환경에 노출된다. 보다 바람직하게는, 제형은 약 5 내지 약 8 시간, 또는 10 시간 이상 동안, 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 상승한 방출 속도 후, 제형이 방출 속도에서의 신속한 감소를 나타낸다. 바람직하게는, 제형은 약 12 시간 이내에 활성제제의 적어도 90%를 방출시킨다.

바람직하게는, 제형은 활성제제의 약 70 %가 방출될 때까지 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다. 통상, 최소 방출 속도는 활성제제의 약 10 내지 20% 이하가 방출될 때, 제형에 의해 나타난다. 특정 구체예에서, 제형에 의해 나타나는 최대 방출 속도는 최소 방출 속도보다 적어도 20% 이상이다. 추가적 구체예에서, 제형에 의해 나타나는 최대 방출 속도는 최소 방출 속도보다 적어도 40% 이상이다. 또 다른 구체예에서, 제형에 의해 나타나는 최대 방출 속도는 제형에 의해 나타나는 최소 방출 속도보다 적어도 60% 이상이다.

서방성 제형은 약제학적 활성제제가 고용량으로 환자에게 투여될 필요가 있거나, 활성제제가 낮은 용해도 및/또는 불충분한 용해 속도를 가질 경우, 활성제제를 송달하는데 유용하다.

특정 구체예에서, 약물층은 결합제, 붕해제 또는 그의 혼합물을 추가로 포함하고, 특정 다른 구체예에서, 약물층은 계면활성제 및/또는 삼투제를 추가로 포함한다. 계면활성제는 비이온성 또는 이온성 계면활성제일 수 있다. 비이온성 계면활성제 바람직하게는 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 에스테르, 당 에스테르 계면활성제, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 고분자량 지방족 알콜의 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시에틸렌 40 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 75 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 50 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 6 소르비톨 밀랍 유도체, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨 밀랍 유도체, 소르비탄 지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 및 그의 혼합물을 포함한다. 바람직한 비이온성 계면활성제는 폴록사머, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 및 당 에스테르 계면활성제를 포함한다.

서방성 제형은 임의의 약물 부하에서, 상승한 방출 속도로 약제학적 활성 제제를 송달할 수 있다. 바람직하게는, 약물층은 적어도 약 20중량%의 활성제제 및 보다 바람직하게는 적어도 약 40중량%의 활성제제를 포함한다. 특정 구체예에서, 서방성 제형은 고용량의 활성제제를 송달하고 고부하의 활성제제를 제공하는데 적합하다. 특정 구체예에서, 약제학적 활성제제는 적어도 60 중량%의 % 조성물에서 약물층 중에 존재하고, 일반적으로 약 60 % 내지 약 95 중량%의 범위로 약물층에 존재한다. 특정 구체예에서, 활성제제는 약 70 % 내지 약 90 중량%의 % 조성물로, 또는 약 75 % 내지 약 85 중량%의 약물 부하로 약물층 중에 존재한다.

특정 구체예에서, 서방성 제형은 약물층 중에 적어도 하나의 추가적 약제학적 활성제제를 추가로 포함한다. 약제학적 활성 제제는 유사하거나 다른 용해도를 가질 수 있다. 추가로, 약제학적 활성 제제는 서로 비례하는 속도에서 제형으로부터 방출될 수 있다.

특정 추가적 구체예에서, 서방성 제형은 유효량의 적어도 하나의 약제학적 활성제제를 포함하는 즉시 방출 약물 코팅을 추가로 포함할 수 있고, 추가적 활성제제가 서방성 제형 중에 존재할 때, 즉시 방출 약물 코팅은 또한 추가적 활성제제를 포함할 수 있다. 즉시 방출 약물 코팅은 환자에게 활성제제의 즉시 투여량을 제공하도록 작용하고, 서방성 제형은 전체 투여 간격에 걸쳐 활성제제의 서방성을 제공하여, 필요로 하는 환자에게 활성제제의 치료적 유효량을 제공한다.

약제학적 활성제제는 임의의 수용해도를 가질 수 있다. 특히, 서방성 제형은 용해도가 낮은 약제학적 활성 제제를 송달하는데 유용하다. 일반적으로, 용해도가 낮은 활성제제는 25 ℃에서, 약 50 mg/ml 보다 낮은 용해도를 가지고, 25 ℃에서 약 10 mg/ml 보다 낮은 용해도를 가질 수 있다. 약제학적 활성제제는 임의의 약제학적 활성제제일 수 있고, 바람직한 구체예에서, 비오피오이드 진통제, 항생제, 항간질제, 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 적어도 하나의 추가적 약제학적 활성제제가 제형에 포함되고, 오피오이드 진통제, 위산 보호제, 5-HT 효능제, 또는 다른 활성제제로부터 선택될 수 있다.

서방성 제형은 필요로 하는 환자에게 약제학적 활성제제의 증가된 투여량의 서방성을 제공하기 위한 방법에 사용될 수 있다. 서방성 제형은 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여되고, 연장된 기간에 걸쳐, 침식성 고체로서 방출되기에 적합한 약제학적 활성제제 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하며, 적어도 약 4 시간 동안 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다.

특정 구체예에서, 치료적 유효량의 약제학적 활성제제의 서방성을 제공하는 방법이 제공되며, 고용량, 저 용해도 및/또는 불충분한 용해속도에서, 환자에게 투여하는 것을 특징으로 한다.

추가적 구체예에서, 치료적 유효량의 약제학적 활성제제를 필요로 하는 환자에게 제공하는 방법이 제공되며, 적어도 부분적으로 반투과성 벽에 의해 한정되는 공동(cavity) 내에 함유되어 있고 출구에 인접해 있는 약물 층, 수성 사용 환경에 위치될 때 공동으로부터 조성물의 서방성을 제공하는, 공동 내에 위치되고 출구에서 멀리 떨어져 있는 푸쉬 이동층(push displacement layer), 및 반투과성 벽의 내부면과, 적어도 벽의 반대쪽에 있는 약물 층의 외부면 사이에 있는 유동-촉진층에 존재하는 치료적 유효량의 약제학적 활성제제를 포함하는 조성물의 경구 투여를 포함하며, 여기서 제형은 적어도 약 4 시간 동안 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다. 방법은 적어도 부분적으로 반투과성 벽의 외부면에 위치한 치료적 유효량의 즉시 방출 치료적 조성물을 포함하는 서방성 제형 상에 약물 코팅을 사용하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 치료적 조성물은 바람직하게는 약 5 시간 내지 약 8 시간 이상 동안 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 약물층은 약 60 내지 약 95중량%의 약제학적 활성제제 , 및 보다 바람직하게는 약 75 내지 약 85중량%의 약제학적 활성제제를 포함한다. 특정 구체예에서, 약물층은 약 5 내지 약 15 중량%의 결합제 및 붕해제, 및 임의로 약 1 내지 약 15 중량%의 계면활성제를 포함한다.

추가적 구체예에서, 상대적으로 급속히 대사되는 약제학적 활성제제의 환자 혈장 중 유효농도를 제공하는 방법이 제공되고, 연장된 기간에 걸쳐 침식성 고체로서 방출되기에 적합한 약제학적 활성제제 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 치료적 조성물의 경구 투여를 포함하며, 여기서 침식성 고체는 약제학적 활성제제를 포함하고, 상기 치료적 조성물은 적어도 약 4 시간 동안 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 제형은 약 4 시간 내지 약 8 시간 동안 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다.

치료적 조성물은 필요로 하는 환자에서 즉각적인 효과를 제공하기에 충분한 치료적 유효량의 약제학적 활성제제를 포함하는 약물 코팅을 추가로 포함한다. 특정 구체예에서, 치료적 조성물은 환자에게 약제학적 활성제제의 실질적인 제로 차수 혈장 특성을 제공한다. 추가적 구체예에서, 치료적 조성물은 환자에서 약제학적 활성제제의 상승한 혈장 특성을 제공한다. 특정 다른 구체예에서, 치료적 조성물은 환자에서 약제학적 활성제제의 감소되는 혈장 특성을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 제형은 환자의 혈장에서 치료적 유효량의 약제학적 활성제제를 제공하는 즉시 방출 약물 코팅을 포함하고, 치료적 조성물에 의해 제공된 상승한 방출 속도는 연장된 기간 동안, 환자의 혈장에서 치료적 범위로 약제학적 활성제제의 농도를 유지시킨다.

또 다른 구체예에서, 방법이 환자에서 상대적으로 신속히 톨러런스(tolerance)를 발휘하는, 유효량의 약제학적 활성제제를 제공하기 위해 제공되고; 약물층에 포함된 상대적으로 신속히 톨러런스(tolerance)를 발휘하는 유효량의 약제학적 활성제제, 삼투성 푸쉬 조성물, 적어도 부분적으로 반투과성 벽, 및 제형으로부터 치료적 조성물을 송달하기 위한 벽 내부의 출구 수단, 및 반투과성 벽의 내부면과, 적어도 벽의 반대쪽에 있는 약물 층의 외부면 사이에 있는 유동-촉진층을 포함하는 치료적 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 약물층 및 푸쉬 조성물은 적어도 부분적으로 반투과성 벽에 의해 둘러싸여 있고, 여기서 약물층은 침식성 조성물로서 사용환경에 노출되며, 여기서 추가로 상기 제형은 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공하여 환자의 혈장 중 약제학적 활성제제의 농도 증가를 제공한다.

바람직한 구체예에서, 필요로 하는 인간 환자에서 통증을 치료하는 방법이 제공되고; 연장된 기간에 걸쳐, 침식성 고체로서 방출되기에 적합한, 비오피오이드 진통제, 및 오피오이드 진통제를 포함하는 치료적 조성물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 제형을 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 비오피오이드 진통제 및 오피오이드 진통제는 서로 비례적인 속도에서 방출되고, 여기서 치료적 조성물은 적어도 약 4 시간 동안 비오피오이드 진통제 및 오피오이드 진통제의 상승한 방출 속도를 제공한다.

본 발명의 추가적 목적, 이점 및 신규 특성은 부분적으로 하기 기재에서 설명할 것이고, 부분적으로 하기의 설명에 따라 당해 분야의 당업자에게 명백하거나, 본 발명의 실시에 의해 습득될 수 있다.

정의 및 개관

본 발명을 상세히 설명하기 전에, 다르게 지시되지 않는 한 본 발명은 특정 약제학적 제제, 부형제, 폴리머, 염 등에 제한되지 않으며, 이들은 다양할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 여기에 기재된 용어는 단지 특정 구체예를 설명하기 위한 것이므로 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.

상세한 설명 및 청구범위에 사용되는 각 단어는 명세서에서 분명하게 나타내지 않는 한 복수를 포함한다. 따라서, 예컨대 "담체"는 2 이상의 담체를 포함하고; "약제학적 제제"는 2 이상의 약제학적 제제를 포함한다.

일정 범위의 수치가 주어지면, 명세서에서 분명히 지시하지 않으면 상기 범위의 상한 및 하한 내의 각 사이값, 하한 단위의 10분의 1, 및 상기 범위에서 지시된 다른 값 또는 다른 중간값도 본 발명에 포함된다. 소 범위의 상한 및 하한은 더 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있고, 또한 지시된 범위 내의 특정적으로 제외된 한계도 본 발명에 포함된다. 지시된 범위가 한계의 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 한계 내에 포함된 한개 또는 두개를 제외한 범위도 또한 본 발명에 포함된다.

명료함 및 편의를 위해, 약물 투여 시간 또는 용해 시험 개시 시간을 0 시간 (t=0 시간)으로 표시하고, 투여 후의 시간을 적절한 시간 단위, 예컨대 t=30 분 또는 t=2 시간 등으로 나타냈다.

여기에 사용된, 용어 "활성 제제"는 약제학적으로 활성인 제제 또는 약물을 언급하고, 이들 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있다.

여기에 사용된, "상승한(ascending) 혈장 특성"은 바로 이전 시간 간격에 대해 환자의 혈장에 존재했던 약물의 양과 비교하여 적어도 2개의 순차적 시간 간격에 대해 환자의 혈장에서 특정 약물의 양이 증가하는 것을 지칭한다. 일반적으로 증가 혈장 특성은 증가 특성을 나타내는 시간 간격에 대해 적어도 약 10% 증가할 것이다.

여기에 사용된, "상승한 방출 속도"는 제형에서 약물의 약 70%가 고갈될 때까지 약물이 사용된 환경에서 일정하게 남아있거나 감소되기보다는 일반적으로 상승한 속도로 체액에 용해될 수 있게 시간에 따라 일반적으로 증가하는 용해 속도를 지칭한다.

여기에 사용된, "AUC"는 사다리꼴 규칙 (trapezoidal rule) 및 Clast/k를 이용하여 계산한 농도 시간 곡선하 면적을 지칭하고, 여기에서 Clast는 마지막으로 측정된 농도이고, k는 계산된 제거 속도 상수이다.

여기에 사용된, "AUCt"는 사다리꼴 규칙을 이용해서 계산한 마지막으로 관찰한 농도에 대한 농도 시간 곡선하 면적을 지칭한다.

여기에 사용된, "Cmax"는 본 발명에 따른 조성물 또는 매 4 시간 콤퍼레이터 (comparator) (NORCO^®)의 경구 흡수에 의해 발생한 Tmax에서의 ng/mL 및 ㎍/mL로 표시한 하이드로코돈 및/또는 아세트아미노펜의 혈장 농도를 각각 나타낸다. 다르게 지시되지 않는 한, Cmax는 총 관찰된 최고 농도를 지칭한다.

여기에 사용된, "송달하다(deliver)" 및 "송달(delivery)"은 제형으로부터 약제학적 제제가 분리되는 것을 지칭하고, 약제학적 제제는 사용 환경의 체액에 용해될 수 있다.

여기에 사용된, "제형"은 약제학적 활성 성분, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함하는 약제학적 조성물 또는 장치(device)를 지칭하고, 상기 약제학적 조성물 또는 장치는 약리학적 비활성 성분, 즉 폴리머, 현탁제, 계면활성제, 붕해제, 용해 조절 성분, 결합제, 희석제, 윤활제, 안정화제, 항산화제, 삼투압제, 착색제, 가소제, 코팅제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 부형제를 임의로 포함하며, 활성 약제학적 제제를 제조하거나 송달하는데 사용된다.

여기에 사용된, 용어 "고 투여형"은 환자에게 고용량으로 투여되는 활성제제를 언급한다. 일반적으로 고용량은 적어도 하루에 100 mg이고, 하루에 10,000 mg 이상까지일 수 있다.

여기에 사용된, "즉시 방출"은 투여 또는 용해 시험 후 단시간(일반적으로 수분 내지 약 1 시간) 내에 약물이 실질적으로 완전 방출되는 것을 지칭한다.

여기에 사용된, "생체내/시험관내(in vivo/in vitro) 상관"은 제형으로부터 약물의 시험관내 방출 속도로 측정하여 나타낸 제형으로부터 약물의 방출, 및 인간 환자의 혈장에 존재하는 약물을 분석하여 나타낸 제형으로부터 인간 환자로의 생체내 약물 송달 사이의 상관 관계를 지칭한다.

여기에 사용된, "저 용해도 및/또는 불충분한(poor) 용해 속도"는 약 50 mg/ml 보다 적은, 바람직하게는 10 mg/ml 보다 적은 용해속도를 가지고, 50 mg/ml 보다 큰 용해도를 가지는 활성 제제에 비해 느리게 용해되는 활성 제제를 언급한다.

여기에 사용된, "환자"는 다르게 지시되지 않는 한 질병 또는 증상 치료가 필요한 개인 환자 및/또는 환자 집단을 의미한다.

여기에 사용된, "약제학적으로 허용되는 산 부가 염" 또는 "약제학적으로 허용되는 염"은 상호 교환적으로 사용되고, 염 중에서 음이온은 염의 독성 또는 약리학적 활성에 상당히 기여하지 않으며, 이들은 염기 형태 활성 성분의 약리학적 등가물이다. 염 형성에 유용한 약제학적으로 허용되는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말산, 말레산 및 만델산을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은 무케이트, N-옥사이드, 설페이트, 아세테이트, 포스페이트 디베이직, 포스페이트 모노베이직, 아세테이트 트리하이드레이트, 비(헵타플루오로부티레이트), 비(메틸카바메이트), 비(펜타플루오로프로피오네이트), 비(피리딘-3-카복실레이트), 비(트리플루오로아세테이트), 비타르트레이트, 클로르하이드레이트, 및 설페이트 펜타하이드레이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르산닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸이니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테에니트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 프로피오네이트, 아연 등을 추가로 포함한다.

여기에 사용된, "비례 (propotional)" (제형으로부터 비오피오이드및 오피오이드 진통제의 방출 속도 또는 송달을 지칭하는 경우)는 두 진통제의 서로에 대한 상대적인 방출 또는 방출 속도를 지칭하고, 여기에서 방출된 양은 제형 내의 각 진통제의 총량에 대해 평준화된다, 즉 방출된 양은 제형에 존재하는 각 진통제의 총량에 대한 퍼센트로서 표시된다. 일반적으로, 제형으로부터 비오피오이드 진통제 또는 오피오이드 진통제의 비례 방출 속도는 각 약물의 상대적 방출 속도 (퍼센트 방출로 표시) 또는 방출량 (제형에 존재하는 총량에 대한 퍼센트로서 누적 방출을 표시)이 다른 약물의 방출 속도 또는 방출량의 약 20% 이내, 보다 바람직하게는 10% 이내, 가장 바람직하게는 5% 이내인 것을 의미한다. 즉, 특정 시점에서, 한 약물의 방출 속도 (제형에 존재하는 그의 총량에 대한 퍼센트로 표시)는 동일 시점의 다른 약물의 방출 속도의 약 20% 초과, 보다 바람직하게는 약 10% 초과, 가장 바람직하게는 약 5%를 초과하여 벗어나지 않는다.

약물 "방출 속도"는 단위 시간 당 제형으로부터 방출된 약물의 양, 예컨대 시간 당 방출된 약물의 mg (mg/hr)을 지칭한다. 약물 제형에 대한 약물 방출 속도는 전형적으로 시험관내 용해 속도, 즉 적당한 조건 및 적당한 체액 하에서 측정된 단위 시간 당 제형으로부터 방출된 약물의 양으로 측정된다. 예컨대, 용해 시험은 USP 타입 VII 배스 인덱서에 결합된 금속 코일 샘플 홀더에 설치하고, 산성화된 물 (pH=3)로 평형화된 약 50 ml의 37℃ 항온 수조에 담금으로써 제형에 대해 수행될 수 있다. 제형으로부터 방출된 약물의 양을 측정하기 위해 방출 속도 용액의 일부를 시험할 수 있고, 예컨대 시험 간격 사이에 방출된 약물의 양을 정량하기 위해 약물을 분석하거나 크로마토그래피 시스템에 주입할 수 있다.

다르게 특정되지 않으면, 투여 후 특정 시간에 얻은 약물 방출 속도는 적절한 용해 시험을 수행하여 특정 시간에 얻은 시험관내 약물 방출 속도를 지칭한다. 제형 내의 약물의 특정 퍼센트가 방출되는 시간을 "Tx" 값으로 표시할 수 있고, "x"는 방출된 약물의 퍼센트이다. 예컨대, 제형으로부터 약물 방출을 평가하기 위해 통상적으로 사용되는 측정 기준은 제형 내의 90%의 약물이 방출되는 시간이다. 이러한 측정은 제형에 대해 "T₉₀"으로 표시된다.

여기에 사용된, "서방성"은 제형으로부터 약물이 수 시간 동안 방출되는 것을 지칭한다. 일반적으로, 서방성은 제형이 투여된 환자의 혈중 (혈장) 농도가 약 12 시간 동안 치료 범위, 즉 최소 유효 진통제 농도 또는 "MEAC" 이상이지만 독성 수준 이하로 유지되는 속도로 발생한다.

여기에 사용된, "Tmax"는 제형의 투여 후에 하이드로코돈 및/또는 아세트아미노펜의 혈장 농도가 최고 혈장 농도에 도달할 때까지 걸리는 시간을 지칭한다.

여기에 사용된, "제로 차수 혈장 특성"은 특정 시간 간격 동안 환자의 혈장 내의 특정 약물의 양이 실질적으로 편평(flat)하거나 변하지 않는 것을 지칭한다. 일반적으로, 제로 차수 혈장 특성은 한 시간 간격으로부터 다음 시간 간격에 대해 약 30% 이하, 바람직하게는 10% 이하로 변할 것이다.

여기에 사용된, "제로 차수 방출 속도"는 약물이 사용된 환경의 체액에 실질적으로 일정한 속도로 용해되는 실질적으로 일정한 방출 속도를 지칭한다. 제로 차수 방출 속도는 평균 방출 속도로부터 약 30% 만큼, 바람직하게는 약 10% 이하로 변할 수 있다.

당업자는 특정 약물의 치료적 농도가 환자 개인 차, 신 및 간 충분(sufficiency)과 같은 건강 상태, 물리적 활동, 톨러런스(tolerance)의 발달, 사이토크롬 P450의 대체 형태의 억제 또는 존재, 및 질환 또는 질병의 특성을 포함하는 많은 인자에 따라 달라진다는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 서방성 제형이 이전에 달성하지 못한 신규 이점을 제공한다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 서방성 제제는 적어도 약 4 시간 동안 제형으로부터 약제학적 활성 제제의 상승한 방출 속도를 놀랍게도 제공한다. 서방성 제형은 상승한 방출 속도에서 활성제제의 방출을 제공하고, 다른 활성제제 보다 더 느린 속도에서 대사될 때 일어날 것 같은, 환자의 혈장 농도를 대응하는 혈장 농도 또는 다른 혈장 농도로 맞추는 독특한 능력을 제공한다. 활성제제는 비례적인 방출 속도에서 제형으로부터 방출될 수 있다. 활성제제는 그들의 불활성 또는 배설 속도가 유사하게 되어, 대응하는 혈장 특성을 제공하거나, 그들의 불활성 또는 배설 속도가 다르게 되어, 달라지는 혈장 특성을 제공하도록 선택될 수 있다.

추가로, 특정 활성제제에 대한 톨러런스(tolerance) 또는 민감소실이 일어나는 경우, 상승한 방출 속도는 유효한 치료 농도의 활성제제를 유지하는데 어려움을 극복하는 수단을 제공한다. 따라서, 톨러런스(tolerance)의 발현으로 인한 효능의 감소에 대해, 증가된 혈장 농도는 환자에서 타겟 수용체가 활성제제에 덜 민감하게 되는 환경 하에서도, 활성제제의 감소된 효능을 보충하기 위한 수단을 제공한다.

추가로, 개시된 제제는 상대적으로 불용성의 활성제제의 고 부하를 제공하고, 추가로 추가적 활성제제와의 가능한 상승작용의 또는 치료적 조합을 제공하며, 유사하거나 매우 다른 용해도를 가진다. 제형은 활성제제의 물리적 특성(예, 그들의 용해도)이 서로 현저히 다를지라도, 활성 약물 모두(예, 하이드로코돈 및 아세트아미노펜 또는 이부프로펜)의 비례적 송달을 나타낼 수 있다. 제제는 유효 농도의 활성제제를 상대적으로 신속하게 제공하고, 약 12 시간까지 상태 또는 질환을 치료하기에 충분한 활성제제 농도를 유지하는 서방성을 추가로 제공하는 형태로, 인간 환자에게 투여될 수 있다.

서방성 특성에서 방출되는 양이 연장된 기간에 걸쳐 방출되는 것으로 의도된 양과 대응할 때, 1시간 이내에 방출되는 양은사용 환경으로 즉시 방출되도록 의도된 양과 반드시 대응한다는 점에서, 제공된 방출 특성은 약물 코팅 (가능하다면) 중의 활성제제의 양 및 제형의 서방성 부분과 제형으로부터 그들의 방출 특성은 밀접한 대응을 보여준다. 예컨대, 도 5a는 바람직한 구체예의 용해 특성을 나타내고, 하이드로코돈 비타르트레이트가 용해 시험 1 시간 동안 약 5 mg/hr의 속도로 방출되는 것을 나타내며, 이는 즉시 방출 약물 코팅 내에 포함되고 투여 1 시간 내에 방출되도록 의도된 양과 밀접한 상관성을 가진다. 도 5c는 아세트아미노펜이 용해 시험 1 시간 동안 약 163 mg/hr의 속도로 방출되는 것을 나타내며, 이는 즉시 방출 약물 코팅 내에 포함되고 투여 1 시간 내에 방출되도록 의도된 양과 밀접한 상관성을 가진다. 도 5b 및 d는 용해 시험 기간 동안 활성제제의 실질적 완전 방출이 발생한 것을 나타낸다.

또한, 상기 제형은 서로에 대해 활성제제의 비례 방출을 나타낸다. 예컨대, 실시예 4의 표 3 및 4에 나타낸 바와 같이 8 시간 제형으로부터 누적 아세트아미노펜 방출은 용해 시험 후 2, 4 및 7 시간에 각각 42%, 57% 및 89%이다. 동일 제형으로부터의 누적 하이드로코돈 비타르트레이트 방출은 동일 시점에서 42%, 61% 및 95%이다. 따라서, 이 제형은 서로에 대해 0%, 4% 및 6%인 아세트아미노펜 및 하이드로코돈의 비례 방출을 나타낸다. 그러나, 어떤 목적을 위해, 즉 특정 원하는 생체 내 방출 특성 또는 특정 혈장 특성을 달성하기 위해, 비-비례(nonpropotional) 방출 특성이 의도된다.

계면활성제의 존재 없이 점차적으로 증가하는 방출 속도를 나타내는 제어 방출 제형이 출원 계속중인 2003년 8월 22일에 출원된 특허 출원 참조 번호 ALZ5054, 미국 일련 번호 제60/497,162호에 기재되어 있다. 이들 제형은 제형으로부터 점차적 또는 상승한 방출 속도를 제공하기 위해 연속적으로 방출되는 이중 약물층 조성물에 의해 일부 특징지어 진다. "상승한(ascending)" 방출 속도는 방출 1차 속도가 방출 2차 속도보다 느리고, 방출의 각 속도가 송달 기간에 걸쳐 실질적으로 균일할 때, 제 1기간 동안의 1차 속도 후에 제 2기간 동안의 2차 속도로 정의된다.

반대로, 연장된 기간 동안 상승한 약물 방출 속도를 나타내는 경구 삼투성 제형은 일정 약물 농도에서 단일 약물층 및 단일 삼투 푸쉬 조성물을 사용하여 얻을 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 공극 형성자 또는 제 2 약물층을 포함하는 내부벽과 같은 추가적 성분은 약물 조성물이 환자에게 송달되는 것과 같이 약물 방출 속도를 증가시킬 필요가 없다. 또한 미국 특허 제6,368,626호에 일반적으로 기재된 것과 유사한 기술을 사용하여 제조된 제제가 더 단시간에 걸쳐 약물 송달에 적용될 때, 즉, 제형이 약 12 시간 미만 동안 활성제제의 송달을 제공할 때, 상승한 방출 특성을 제공한다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 이러한 발견은 연장된 기간에 걸쳐 활성제제의 일정한 방출 속도를 제공하는고 약물 부하 제형의 초기 발견에 대한 진보이다.

제형은 연장된 기간, 바람직하게는 4 시간 이상에 걸쳐 상승한 방출 속도에서 활성제제를 방출시키기에 적합하다. 방출 속도의 측정은 통상 위산 상태의 자극을 제공하기 위해, 시험관 내, 산성수에서 행해지고, 순간적 방출 속도의 접근을 제공하기 위해, 한정되고 증가된 시간 동안 행해졌다. 특정 제형에 대한 시험관 내 방출 속도의 정보는 원하는 생체 내 결과를 제공할 제형의 선택을 돕기 위해 사용될 수 있다. 그러한 결과는 혈액 혈장 어세이 및 임상적 관찰과 같은 현재의 방법에 의해 측정되고, 통용되는 즉시 방출 제형을 처방하기 위해 임상의들에 의해 사용될 수 있다.

상승한 방출 속도 특성을 가지는 제형은 투여 후, 연장된 기간에 걸쳐, 활성제제의 실질적으로 일정한 혈액 혈장 농도 및 지속성 치료 효과를 환자에게 제공할 수 있다. 서방성 제형은 12 내지 24-시간에 걸쳐 투여될 때의 약물 혈장 농도에서 즉시 방출 제제보다 더 낮은 변이성을 나타낼 수 있고, 이는 대상에 투여 후 빠르게 또는 곧 약물 농도에서 유의성 있는 최고치를 특징적으로 형성할 수 있다. 상승한 방출 속도는 활성제제의 대사 또는 배설 속도 또는 환자 자신의 병적 상태 (신 및 간 충분성)에 따라, 환자에게 제로 차수, 상승 또는 하강 혈장 특성을 제공한다.

서방성 제형은 약제학적 활성제제 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하여 제공되고, 연장된 기간에 걸쳐 침식성 고체로서 방출되기에 적합하며, 여기서 제형은 적어도 약 4 시간 동안 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 서방성 제형은 약 5시간부터 약 8 내지 10 시간까지, 몇몇 경우에, 더 큰 기간 동안, 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다. 서방성 제형은 약제학적 활성제제가 고용량으로 환자에게 투여할 필요가 있거나, 활성제제가 낮은 용해도 및/또는 불충분한 용해속도를 가지는 경우, 활성제제를 송달하는데 유용하다.

바람직하게는, 최대 방출 속도에서 제형에 의해 나타나는 방출 속도는 최소 방출 속도, 통상 투여 후 1시간 또는 2시간, 또는 용출 시험의 초기 동안 관찰되는 방출 속도보다 적어도 20% 이상이다. 통상, 최대 방출 속도는 활성 약물의 약 70%가 방출될 때 나타난다. 다른 구체예에서, 제형에 의해 나타나는 최대 방출 속도는 제형에 의해 나타나는 최소 방출 속도보다 적어도 40% 이상이다. 추가적 구체예에서, 제형에 의해 나타나는 최대 방출 속도는 제형에 의해 나타나는 최소 방출 속도보다 적어도 60% 이상이다.

특정 구체예에서, 침식성 고체는 결합제, 및 붕해제를 추가로 포함하거, 계면활성제 및 삼투제를 포함할 수 있다. 바람직한 결합제는 폴리옥시알킬렌, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬알킬셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다. 바람직한 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 알지네이트, 소듐 스타치 글리콜레이트 등을 포함한다.

바람직하게는, 서방성 제형은 활성제제의 약 70%가 방출될 때까지, 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공하고, 상승한 방출 속도 후에, 방출 속도의 신속한 감소가 있다. 바람직하게는, 제형은 약 12 시간 이내에 활성제제의 적어도 90%를 방출시킨다.

특정 구체예에서, 침식성 고체는 추가로 계면활성제를 포함하며, 비이온성 또는 이온성 계면활성제 중 하나일 수 있다. 비이온성 계면활성제는 바람직하게는 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 에스테르, 당 에스테르 계면활성제, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 분자량 지방족 알콜의 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시에틸렌 40 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 75 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 50 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 6 소르비톨 밀랍 유도체, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨 밀랍 유도체, 소르비탄 지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 및 그의 혼합물을 포함한다. 바람직한 비이온성 계면활성제는 폴록사머, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 및 당 에스테르 계면활성제를 포함한다.

서방성 제형은 약 20 내지 약 95 중량%의 침식성 고체에 약물 부하와 같은 임의의 약물 부하시, 상승한 방출 속도를 제공할 수 있다. 특정 구체예에서, 서방성 제형은 고용량의 활성제제를 송달하고 고부하의 활성제제를 제공하는데 적합하다. 특정 구체예에서, 서방성 제형은 활성제제의 고용량을 송달하고 활성제제의 고부하량을 제공하기에 적합하다. 특정 구체예에서, 약제학적 활성제제는 적어도 60 중량%의 퍼센트 조성물에서, 침식성 고체 중에 존재하고, 일반적으로 약 60 중량% 내지 약 95 중량% 범위에서 침식성 고체 중에 존재한다. 특정 구체예에서, 활성제제는 70 중량% 내지 약 90 중량%의 퍼센트 조성물에서, 또는 약 75 중량% 내지 약 85 중량%의 약물 부하에서, 침식성 고체 중에 존재한다. 특정 구체예에서, 침식성 고체는 결합제 및 붕해제의 약 5 내지 약 15 중량%를 포함한다. 추가적 구체예에서, 침식성 고체는 약 1 내지 약 15 중량%의 계면활성제를 포함하고, 또한 통상 10 내지 15 중량% 이하의 삼투제를 포함할 수 있다.

특정 구체예에서, 서방성 제형은 추가로 침식성 고체 중에 적어도 하나의 추가적 약제학적 활성제제를 포함한다. 약제학적 활성 제제는 유사하거나 다른 용해도를 가질 수 있고, 제형 중의 각 활성제제의 각 중량에 비례적인 속도로 제형으로부터 방출된다. 약제학적 활성제제는 통상 25 ℃에서, 약 50 mg/ml 보다 낮은 용해도를 가지고, 25 ℃에서 약 10 mg/ml 보다 낮은 용해도를 가질 수 있다.

특정 추가적 구체예에서, 서방성 제형은 적어도 하나의 약제학적 활성제제의 유효량을 포함하는 즉시 방출 약물 코팅을 추가로 포함할 수 있고, 추가적 활성제제가 서방성 제형에 존재할 때, 즉시 방출 약물 코팅은 또한 추가적 활성제제를 포함할 수 있다. 즉시 방출 약물 코팅은 환자에게 활성제제의 즉시 투여량을 제공하도록 작용하고, 서방성 제형은 전체 투여 간격에 걸쳐 활성제제의 서방성을 제공하여, 필요로 하는 환자에게 활성제제의 치료적 유효량을 제공한다.

추가적 구체예에서, 서방성 제형은 (1) 공동(cavity)을 한정하며 공동 내에 형성되거나 형성 가능한 출구(exit orifice)를 포함한 반투과성 벽; (2) 공동 내에 함유되어 있고 출구에 인접해 있는, 치료적 유효량의 약제학적 활성제제와 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약물 층; (3) 공동 내에 함유되고 출구에서 멀리 떨어져 있는 푸쉬 이동층(push displacement layer); (4) 반투과성 벽의 내부면과, 적어도 벽의 반대쪽에 있는 약물 층의 외부면 사이에 있는 유동-촉진층을 포함하며; 적어도 약 4시간 동안 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다. 약물층은 침식성 조성물로서 사용환경에 노출된다. 보다 바람직하게는, 제형은 약 5 내지 약 8 시간, 또는 10 시간 이상 동안, 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 상승한 방출 속도 후, 제형이 방출 속도에서의 신속한 감소를 나타낸다. 바람직하게는, 제형은 약 12 시간 이내에 활성제제의 적어도 90%를 방출시킨다.

바람직하게는, 제형은 활성제제의 약 70 %가 방출될 때까지 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다. 통상, 최소 방출 속도는 활성제제의 약 10 내지 20% 이하가 방출될 때, 제형에 의해 나타난다. 특정 구체예에서, 제형에 의해 나타나는 최대 방출 속도는 최소 방출 속도보다 적어도 20% 이상이다. 추가적 구체예에서, 제형에 의해 나타나는 최대 방출 속도는 최소 방출 속도보다 적어도 40% 이상이다. 또 다른 구체예에서, 제형에 의해 나타나는 최대 방출 속도는 제형에 의해 나타나는 최소 방출 속도보다 적어도 60% 이상이다.

서방성 제형은 약제학적 활성제제가 고용량으로 환자에게 투여될 필요가 있거나, 활성제제가 낮은 용해도 및/또는 불충분한 용해 속도를 가질 경우, 활성제제를 송달하는데 유용하다.

특정 구체예에서, 약물층은 결합제, 붕해제 또는 그의 혼합물을 추가로 포함하고, 특정 다른 구체예에서, 약물층은 계면활성제 및/또는 삼투제를 추가로 포함한다. 계면활성제는 비이온성 또는 이온성 계면활성제일 수 있다. 비이온성 계면활성제 바람직하게는 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 에스테르, 당 에스테르 계면활성제, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 고분자량 지방족 알콜의 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시에틸렌 40 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 75 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 50 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 6 소르비톨 밀랍 유도체, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨 밀랍 유도체, 소르비탄 지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 및 그의 혼합물을 포함한다. 바람직한 비이온성 계면활성제는 폴록사머, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 및 당 에스테르 계면활성제를 포함한다.

특정 구체예에서, 서방성 제형은 고용량의 활성제제를 송달하고 고부하의 활성제제를 제공하는데 적합하다. 특정 구체예에서, 약제학적 활성제제는 적어도 60 중량%의 % 조성물에서 약물층 중에 존재하고, 일반적으로 약 60 % 내지 약 95 중량%의 범위로 약물층에 존재한다. 특정 구체예에서, 활성제제는 약 70 % 내지 약 90 중량%의 % 조성물로, 또는 약 75 % 내지 약 85 중량%의 약물 부하로 약물층 중에 존재한다.

특정 구체예에서, 서방성 제형은 약물층 중에 적어도 하나의 추가적 약제학적 활성제제를 추가로 포함한다. 약제학적 활성 제제는 유사하거나 다른 용해도를 가질 수 있고, 제형 중의 각 활성제제의 개개의 중량에 비례적인 속도로 제형으로부터 방출된다. 비비례적 방출 속도를 원할 경우, 약물층은 다중층에서 형성되어 각 층에 독립적으로 각 활성제제의 농도를 변화시킬 수 있다. 그래서, 전체 방출 속도가 상승적일지라도, 상승한 방출 속도는 하나의 활성제제의 상승한 방출 속도 및 추가적 약물제제의 하강한 방출속도가 될 수 있다.

특정 추가적 구체예에서, 서방성 제형은 유효량의 적어도 하나의 약제학적 활성제제를 포함하는 즉시 방출 약물 코팅을 추가로 포함할 수 있고, 추가적 활성제제가 서방성 제형 중에 존재할 때, 즉시 방출 약물 코팅은 또한 추가적 활성제제를 포함할 수 있다. 즉시 방출 약물 코팅은 환자에게 활성제제의 즉시 투여량을 제공하도록 작용하고, 서방성 제형은 전체 투여 간격에 걸쳐 활성제제의 서방성을 제공하여, 필요로 하는 환자에게 활성제제의 치료적 유효량을 제공한다.

약제학적 활성제제는 임의의 용해도를 가질 수 있다. 일반적으로, 용해도가 낮은 활성제제는 25 ℃에서, 약 50 mg/ml 보다 낮은 용해도를 가지고, 25 ℃에서 약 10 mg/ml 보다 낮은 용해도를 가질 수 있다. 약제학적 활성제제는 임의의 약제학적 활성제제일 수 있고, 바람직한 구체예에서, 비오피오이드 진통제, 항생제, 항간질제, 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 적어도 하나의 추가적 약제학적 활성제제가 제형에 포함되고, 오피오이드 진통제, 위산 보호제, 5-HT 효능제, 또는 다른 활성제제로부터 선택될 수 있다.

서방성 제형은 필요로 하는 환자에게 약제학적 활성제제의 증가된 투여량의 서방성을 제공하기 위한 방법에 사용될 수 있다. 서방성 제형은 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여되고, 연장된 기간에 걸쳐, 침식성 고체로서 방출되기에 적합한 약제학적 활성제제 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하며, 적어도 약 4 시간 동안 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다.

특정 구체예에서, 치료적 유효량의 약제학적 활성제제의 서방성을 제공하는 방법이 제공되며, 고용량, 저 용해도 및/또는 불충분한 용해속도에서, 환자에게 투여하는 것을 특징으로 한다.

추가적 구체예에서, 치료적 유효량의 약제학적 활성제제를 필요로 하는 환자에게 제공하는 방법이 제공되며, 적어도 부분적으로 반투과성 벽에 의해 한정되는 공동(cavity) 내에 함유되어 있고 출구에 인접해 있는 약물 층, 수성 사용 환경에 위치될 때 공동으로부터 조성물의 서방성을 제공하는, 공동 내에 위치되고 출구에서 멀리 떨어져 있는 푸쉬 이동층(push displacement layer), 및 반투과성 벽의 내부면과, 적어도 벽의 반대쪽에 있는 약물 층의 외부면 사이에 있는 유동-촉진층에 존재하는 치료적 유효량의 약제학적 활성제제를 포함하는 조성물의 경구 투여를 포함하며, 여기서 제형은 적어도 약 4 시간 동안 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다. 방법은 적어도 부분적으로 반투과성 벽의 외부면에 위치한 치료적 유효량의 즉시 방출 치료적 조성물을 포함하는 서방성 제형 상에 약물 코팅을 사용하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 치료적 조성물은 바람직하게는 약 5 시간 내지 약 8 시간 이상 동안 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 약물층은 약 60 내지 약 95중량%의 약제학적 활성제제 , 및 보다 바람직하게는 약 75 내지 약 85중량%의 약제학적 활성제제를 포함한다. 특정 구체예에서, 약물층은 약 5 내지 약 15 중량%의 결합제 및 붕해제, 및 임의로 약 1 내지 약 15 중량%의 계면활성제를 포함한다.

추가적 구체예에서, 상대적으로 급속히 대사되는 약제학적 활성제제의 환자 혈장 중 유효농도를 제공하는 방법이 제공되고, 연장된 기간에 걸쳐 침식성 고체로서 방출되기에 적합한 약제학적 활성제제 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 치료적 조성물의 경구 투여를 포함하며, 여기서 침식성 고체는 약제학적 활성제제를 포함하고, 상기 치료적 조성물은 적어도 약 4 시간 동안 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 제형은 약 4 시간 내지 약 8 시간 동안 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공한다.

치료적 조성물은 필요로 하는 환자에서 즉각적인 효과를 제공하기에 충분한 치료적 유효량의 약제학적 활성제제를 포함하는 약물 코팅("즉시 방출 약물 코팅")을 추가로 포함한다. 특정 구체예에서, 치료적 조성물은 환자에게 약제학적 활성제제의 실질적인 제로 차수 혈장 특성을 제공한다. 추가적 구체예에서, 치료적 조성물은 환자에서 약제학적 활성제제의 상승한 혈장 특성을 제공한다. 특정 다른 구체예에서, 치료적 조성물은 환자에서 약제학적 활성제제의 감소되는 혈장 특성을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 제형은 환자의 혈장에서 치료적 유효량의 약제학적 활성제제를 제공하는 즉시 방출 약물 코팅을 포함하고, 치료적 조성물에 의해 제공된 상승한 방출 속도는 연장된 기간 동안, 환자의 혈장에서 치료적 범위로 약제학적 활성제제의 농도를 유지시킨다.

또 다른 구체예에서, 방법이 환자에서 상대적으로 신속히 톨러런스(tolerance)를 발휘하는, 유효량의 약제학적 활성제제를 제공하기 위해 제공되고; 약물층에 포함된 상대적으로 신속히 톨러런스(tolerance)를 발휘하는 유효량의 약제학적 활성제제, 삼투성 푸쉬 조성물, 적어도 부분적으로 반투과성 벽, 및 제형으로부터 치료적 조성물을 송달하기 위한 벽 내부의 출구 수단, 및 반투과성 벽의 내부면과, 적어도 벽의 반대쪽에 있는 약물 층의 외부면 사이에 있는 유동-촉진층을 포함하는 치료적 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 약물층 및 푸쉬 조성물은 적어도 부분적으로 반투과성 벽에 의해 둘러싸여 있고, 여기서 약물층은 침식성 조성물로서 사용환경에 노출되며, 여기서 추가로 상기 제형은 약제학적 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공하여 환자의 혈장 중 약제학적 활성제제의 농도 증가를 제공한다.

바람직한 구체예에서, 필요로 하는 인간 환자에서 통증을 치료하는 방법이 제공되고; 연장된 기간에 걸쳐, 침식성 고체로서 방출되기에 적합한, 비오피오이드 진통제, 및 오피오이드 진통제를 포함하는 치료적 조성물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 제형을 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료적 조성물은 적어도 약 4 시간 동안 비오피오이드 진통제 및 오피오이드 진통제의 상승한 방출 속도를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 비오피오이드 진통제 및 오피오이드 진통제는 각각 비례적인 속도에서 방출된다.

제형 및 그를 이용한 방법에 관한 구체예는 뒤에 보다 자세히 기재된다.

치료제의 즉시 방출을 위한 약물 코팅

약물 코팅 제제는 본 명세서에 기재된 제형에 임의로 포함될 수 있고, 서방성 성분에 의해 제공된 활성 제제의 서방성과 함께 활성제제의 즉시 방출을 제공할 수 있다. 당해 분야에서 공지된 임의의 약물 코팅 제제는 본 명세서에 기재된 진보된 제형과 결합하여 사용할 수 있고, 임의의 약물 투여에서, 용해성 또는 불용성이든지, 임의의 약제학적 제제 또는 제제의 결합을 포함할 수 있다.

약물 코팅 제형은 2003년 9월 26일 대리인 참조 번호 ARC 3363 P1으로 출원된 함께 계류중인 공동 소유 특허 출원 번호 제60/506,195호에 기재되어 있고, 전체내용이 여기에 참고로서 포함되어 있다.

간단히, 특정 바람직한 약물 코팅에 대해, 약물 코팅이 수성 코팅 제제로부터 형성될 수 있고, 적어도 하나의 불용성 약물 및 수 용해성 필름-형성 제제를 포함할 수 있다. 둘 이상의 불용성 약물 또는 하나 이상의 수용성 약물과 결합된 하나 이상의 불용성 약물은 약물 코팅에 포함될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 약물 코팅은 불용성 약물 및 수용성 약물을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 약물 층에 포함되는 불용성 약물은 비오피오이드 진통제이고, 특히 바람직한 불용성 약물은 아세트아미노펜이다. 바람직한 구체예에서, 약물 층에 포함되는 가용성 약물은 오피오이드 진통제이고, 특히 바람직한 가용성 약물은 하이드로코돈, 옥시코돈, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 코데인 및 메타돈이다.

바람직한 구체예에서, 약물 코팅은 약 85 중량% 내지 약 97 중량% 불용성 약물을 포함하고, 약 90 중량 % 내지 약 93 중량 %의 불용성 약물 부하량을 나타내는 코팅이 특히 바람직하다. 바람직하게 약물 코팅에 포함되는 가용성 약물의 총량은 약 0.5 중량% 내지 15 중량% 가용성 약물이고, 약 1 중량% 내지 약 3 중량% 가용성 약물을 포함하는 약물 코팅이 가장 바람직하다. 가용성 및 불용성 약물이 모두 삽입된 약물 코팅에 포함되는 불용성 약물의 총량은 바람직하게 60 중량% 내지 96.5 중량%이고, 약 75 중량% 내지 약 89.5 중량% 불용성 약물을 포함하는 약물 코팅이 보다 바람직하며, 약 89 중량% 내지 약 90 중량% 불용성 약물을 포함하는 약물 코팅이 보다 바람직하다. 약물 코팅에 포함된 약물의 총량은 약 85 중량% 내지 약 97 중량%이고, 바람직한 구체예에서 약물 코팅에 포함된 약물의 총량은 약 90 중량% 내지 약 93 중량%이다.

약물 코팅에 포함되는 필름 형성제는 수용성이고 약물 코팅 중 약 3 중량% 내지 약 15 중량%이며, 약 7 중량% 내지 약 10 중량% 필름 형성제를 가지는 약물 코팅이 바람직하다. 약물 코팅에 포함되는 필름 형성제는 수용성이고 바람직하게는 약물 코팅에 포함된 불용성 약물을 가용화시킨다. 또한, 약물 코팅에 포함되는 필름 형성제는 필름 형성제가 약물 코팅에 포함된 하나 이상의 불용성 약물과 고체 용액을 형성하도록 선택될 수 있다. 약물 코팅의 약물 부하량 및 필름 형성 특성은 약물 코팅 내에 포함된 하나 이상의 불용성 약물 중 적어도 하나와 고체 용액을 형성하는 필름 형성제를 선택함으로써 개선될 수 있을 것으로 생각된다. 약물 코팅이 분해되거나 용해됨에 따라 약물이 위장관에 방출되고 위장관 점막 조직에 분리된 분자로 제공되기 때문에, 필름 형성제 내에 분자 수준으로 용해된 약물(고체 용액)은 또한 보다 용이하게 생분해될 것으로 예측된다.

바람직한 구체예로, 약물 코팅에 포함된 필름 형성제는 필름 형성 폴리머 또는 적어도 하나의 필름 형성 폴리머를 포함하는 폴리머 블렌드이다. 약물 코팅의 필름 형성제로 사용되는 폴리머 물질은 수용성이다. 약물 코팅의 필름 형성 폴리머로 사용될 수 있는 수용성 폴리머 물질의 예로서 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈("HPMC"), 저분자량 HPMC, 하이드록시프로필 셀룰로즈("HPC")(예: Klucel^®), 하이드록시에틸 셀룰로즈("HEC")(예: Natrasol^®), 코포비돈(예: Kollidone^® VA 64), 및 PVA-PEG 그래프트 코폴리머(예: Kollicoat^® IR) 및 이들의 배합물이 포함되나 이들에만 한정되지 않는다. 폴리머 블렌드 또는 혼합물은 약물 코팅에 포함된 약물(들)과 배합시에 단일 필름 형성 폴리머를 사용하여 이룰 수 없는 특성을 가지는 약물 코팅을 제공하기 위하여 필름 형성제로 사용될 수 있다. 예를 들어, HPMC 및 코포비돈의 블렌드는 목적하는 약물 적재 특성을 나타내는 약물 코팅을 형성할 수 있는 필름 형성제를 제공할 뿐 아니라 보기에 좋고 목적하는 물리적 성질을 나타내는 코팅을 제공한다.

약물 코팅은 또한 점도 향상제를 포함한다. 약물 코팅은 불용 약물을 포함하는 수성 코팅이기 때문에, 약물 코팅은 전형적으로 수성 현탁 제제로부터 코팅된다. 그러나, 현탁제로부터 약물이 실질적으로 균일하게 분포된 약물 코팅을 제공하기 위하여, 현탁 제제는 코팅에 포함된 불용성 약물의 실질적으로 균일한 분산물을 제공하여야 한다. 약물 코팅에 포함된 필름 형성제 및 약물의 상대적인 양 및 특성에 따라, 불용 약물이 실질적으로 균일하게 분포된 약물 코팅의 조제를 돕고 실질적으로 균일한 약물 분산물을 제공하기에 충분한 점도를 나타내는 코팅 제제의 형성을 돕기 위하여 점도 향상제가 약물 코팅에 포함될 수 있다. 약물 코팅에 포함된 점도 향상제는 바람직하게는 수용성이고, 필름 형성제일 수 있다. 약물 코팅에 사용될 수 있는 점도 향상제의 예로 HPC(예:Klucel^®), HEC(예: Natrasol^?), Polyox^® 수용성 수지 제품 및 이들의 배합물이 포함되나, 이들에만 한정되는 것은 아니다.

약물 코팅에 포함된 점도 향상 물질의 정확한 양은 약물 코팅에 사용될 약물 물질 및 필름 형성 폴리머의 타입에 따라 달라질 것이다. 그러나, 약물 코팅에 포함되는 경우, 점도 향상제는 전형적으로 약물 코팅의 5 wt% 이하를 구성할 것이다. 바람직하게, 약물 코팅은 2 wt% 이하의 점도 향상제를 포함하고, 특히 바람직한 구체예에서, 약물 코팅은 1 wt% 이하의 점도 향상제를 포함한다.

약물 코팅은 또한 투여후 약물 코팅의 붕해 속도를 증가시키는 붕해제를 포함한다. 약물 코팅은 전형적으로 다량의 불용 약물을 포함하기 때문에, 약물 코팅은 투여후 소기하는 바와 같이 신속히 파괴 또는 붕해되지 않을 수 있다. 코팅에 포함된 붕해제는 붕해제가 물을 흡수하여 팽창함에 따라 코팅을 구조적으로 변화시키는 작용을 하는 수팽창성 물질이다. 약물 코팅에 사용될 수 있는 붕해제에는 변형 전분, 변형 셀룰로즈 및 가교화 폴리비닐 피롤리돈 물질이 포함되나, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 약물 코팅에 사용될 수 있는 붕해제의 특정 예는 상업적으로 입수가능하며, Ac-Di-Sol^®, Avicel^® 및 PVP XL-10을 포함한다.

약물 코팅에 포함된 경우, 붕해제는 전형적으로 코팅의 약 6 wt% 이하를 구성하며, 코팅 도입량이 약 0.5 wt% 내지 약 3 wt%인 것이 바람직하고 코팅 도입량이 약 1 wt% 내지 약 3 wt%인 것이 특히 바람직하다.

약물 코팅은 또한 투여후 약물 코팅이 용해 또는 부식되는 속도를 증가시키기 위하여 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제는 수성 액체가 약물 코팅을 통해 좀 더 용이하게 확산되거나 침투하도록 하는 "습윤"제로 제공된다. 약물 코팅에 사용하기에 적합한 계면활성제는 바람직하게는 25 ℃에서 고체이다. 약물 코팅에 사용될 수 있는 계면활성제의 예로서 표면 활성 폴리머, 예컨대 폴록사머 및 Pluronic^® 계면활성제가 포함되나, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 계면활성제가 약물 코팅에 포함된 경우, 계면활성제는 전형적으로 약물 코팅의 약 6 wt% 이하를 구성하며, 계면활성제가 약물 코팅에 약 0.5 wt% 내지 약 3 wt%로 포함되는 것이 바람직하고, 계면활성제가 약물 코팅에 약 1 wt% 내지 약 3 wt%로 포함되는 것이 특히 바람직다.

약물 코팅의 일례로, 필름 형성제는 코포비돈 및 HPMC로 형성된 폴리머 블렌드를 포함한다. 이러한 폴리머 블렌드가 약물 코팅의 필름 형성제로 사용되는 경우, 코포비돈 및 HPMC의 양은 목적하는 물리적 및 약물-적재 특성을 가지는 약물 코팅을 제공하기 위하여 필요에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 약물 코팅에 포함된 필름 형성제가 코포비돈 및 HPMC의 블렌드로 형성되는 경우, 코포비돈 및 HPMC는 바람직하게는 약 0.6:1 내지 약 0.7:1 코포비돈 대 HPMC의 wt/wt 비로 포함되며, 1:1.5의 wt/wt 비가 가장 바람직하다. HPMC 및 코포비돈의 블렌드는 연장된 반감기 및 추가의 처리를 충분히 견딜 것으로 판단되며 보기 좋은 약물 코팅을 제공한다. 또한, 코포비돈은 약물 코팅에 포함된 불용 약물을 용해시킬 수 있어서 불용 약물의 고용체를 포함하는 약물 코팅을 제공할 것으로 판단된다.

바람직한 구체예로, 약물 코팅은 필름 형성제로 HPMC 및 코포비돈의 블렌드 및 불용 약물로 비오피오이드 진통제, 바람직하게는 아세트아미노펜을 포함한다.

다른 구체예로, 약물 코팅은 필름 형성제로 HPMC 및 코포비돈의 블렌드, 불용성 비오피오이드 진통제 및 가용성 오피오이드 진통제를 포함한다. 이러한 구체예의 특정 예로, 약물 코팅은 오피오이드 진통제, 예를 들어 하이드로코돈 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 아세트아미노펜 및 오피오이드 진통제를 포함하는 제형은 복합적인 진통, 항염증, 해열 및 진해 작용을 제공한다.

또 다른 구체예로, 약물 코팅은 약물 코팅은 필름 형성제로 HPMC 및 코포비돈의 블렌드, 불용성 비오피오이드 진통제, 가용성 오피오이드 진통제 및 점도 향상제 또는 붕해제를 포함한다. 이러한 구체예의 특정 예로, 약물 코팅은 약 1 wt% 내지 약 2 wt%의 점도 향상제, 예를 들어 HPC를 포함한다. 이러한 구체예의 다른 예로, 약물 코팅은 약 0.5 wt% 내지 약 3 wt% 붕해제를 포함하고, 다른 예로, 약물 코팅은 약 0.5 wt% 내지 약 3 wt%의 계면활성제를 포함한다.

약물 코팅은 높은 약물 적재성을 제공할 수 있을 뿐만 아니라, 약물 코팅이 2 이상의 약물을 포함하는 경우, 약물 코팅이 약물 코팅에 포함된 약물의 양에 직접 비례하는 양으로 상이한 약물을 방출하는 것으로 밝혀졌다. 비례 방출은 현저히 상이한 용해 특성을 나타내는 약물, 예를 들어 아세트아미노펜 및 하이드로코돈이 약물 코팅에 포함된 경우에 조차도 관찰된다. 또한, 본 발명에 따른 약물 코팅은 여기에 포함된 약물을 실질적으로 전부 방출한다. 이러한 성능 특성은 신뢰성있고 예견가능한 약물 송달 성능을 확신시켜 광범위하게 상이한 비율로 2 이상의 약물을 송달하는 약물 코팅 제제를 제공할 수 있도록 한다.

다른 측면으로, 코팅 제제는 약물 코팅을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 코팅 현탁액은 물질에 따라 하나 이상의 용매 또는 용액내에 용해 또는 현탁되는 약물 코팅을 형성하기 위해 사용된 물질을 포함한다. 코팅 현탁액에 포함된 하나 이상의 용매는 유기 용매가 아니며, 바람직하게는 수성 용매. 코팅 현탁액에 포함될 수 있는 수성 용매로서 정제수, pH 조절된 물, 산화수 또는 수성 완충액이 포함되나, 이들에만 한정되지 않는다. 바람직한 구체예로, 코팅 현탁액에 포함된 수성 용매는 USP 정제수이다. 코팅 제제는 바람직하게는 수성 제제이며, 코팅 조성물을 제제화하는데 있어서 유기 용매를 사용할 때 나타날 수 있는 문제나 단점들을 방지한다.

약물 코팅이 적어도 하나의 불용 약물을 포함하기 때문에, 코팅 제제는 전형적으로 임의의 적합한 방법을 이용하여 수성 현탁액으로 제조되며, 바람직한 구체예로, 코팅 제제는 공지된 코팅 방법, 예를 들어, 팬 코팅, 유체층 코팅, 또는 예컨대 약물 코팅을 제공하기에 적합한 임의의 다른 표준 코팅 방법을 통해 약물 코팅의 제조를 용이하게 하는 방식으로 제제화된다. 코팅 현탁액에 사용된 용매의 정확한 양이 예를 들어 최종 약물 코팅에 포함될 물질, 코팅 현탁액의 소정 코팅 성능 및 최종 약물 코팅의 소정 물리적 특성에 따라 달라질 지라도, 코팅 현탁액은 전형적으로 약 30 wt% 이하의 고체 함량을 포함하며, 코팅 현탁액의 나머지는 소정 용매로 구성된다. 코팅 현탁액의 바람직한 구체예는 약 80 wt%의 소정 수성 용매 및 약 20 wt%의 고체 함량을 가진다. 코팅 현탁액은 약물 코팅의 스프레이 코팅을 용이하게 하기에 충분히 낮지만, 코팅 공정동안 코팅 현탁액에 포함된 불용 약물의 실질적으로 균일한 분산물을 유지하도록 하기에 충분히 높은 점도를 나타내도록 제제화된다.

코팅 제제를 제조하는데 있어서, 코팅 제제에 적재된 약물은 미소화 형태로 제공될 수 있다. 코팅 제제에 적재된 약물의 입자 크기를 감소시킴에 따라 표면적으로 보다 평활한 약물 코팅이 얻어질 수 있다. 또한, 코팅 제제에 적재된 약물의 입자 크기를 감소시킴에 따라, 특히 약물이 불용 약물인 경우, 코팅 제제로 제조된 약물 코팅로부터 방출될 때 약물의 용해 속도가 개선될 수 있다. 코팅 제제의 일례로, 코팅 제제는 평균 입경 100 미크론 미만의 미소화 약물 물질을 포함한다. 다른 구체예로, 코팅 제제는 평균 입경 50 미크론 미만의 미소화 약물 물질을 포함하고, 또 다른 구체예로, 코팅 제제는 평균 입경 10 미크론 미만의 미소화 약물 물질을 포함한다. 약물 재료의 미소화는 당업계에 알려진 방법, 예를 들어 공지된 비드 밀링, 제트 밀링 또는 마이크로침전법에 따라 용이하게 달성할 수 있으며, 입자 크기는 임의의 통상적인 입자 크기 측정 기술, 예를 들어 SFFF(sedimentation field flow fractionation), 광자 상호 분광학(photon correlation spectroscopy) 또는 디스크 원심분리를 이용하여 측정될 수 있다.

코팅 제제내 용해 또는 현탁된 고체는 약물 코팅에 사용된 것과 동일한 상대적인 양으로 코팅 제제에 적재된다. 예를 들어, 코팅 제제에 포함된 약물은 코팅 제제에 적재된 고체의 약 85 wt% 내지 약 97 wt%를 구성한다. 바람직한 구체예로, 코팅 제제에 포함된 약물은 코팅 제제에 적재된 고체의 약 90 wt% 내지 약 93 wt%를 구성한다. 코팅 제제에 포함된 필름 형성제는 코팅 제제에 적재된 고체의 약 3 wt% 내지 약 15 wt%를 구성하고, 바람직한 일례로, 코팅 제제에 포함된 필름 형성제는 코팅 제제에 적재된 고체의 약 7 wt% 내지 약 10 wt%를 구성한다. 포함될 경우, 점도 향상제는 전형적으로 코팅 제제에 포함된 고체의 5 wt% 이하를 구성한다. 점도 향상제가 고체의 2 wt% 이하를 구상하는 코팅 제제가 바람직하고, 특히 바람직한 구체예로, 코팅 제제에 포함된 점도 향상제는 코팅 제제에 포함된 고체의 1 wt% 이하를 구성한다. 코팅 제제에 의해 형성된 코팅이 붕해제를 포함하는 경우, 붕해제는 전형적으로 코팅 제제에 포함된 고체의 약 6 wt%를 구성한다. 바람직한 구체예로, 붕해제는 코팅 제제에 포함된 고체의 약 0.5 wt% 내지 약 3 wt%를 구성하고, 붕해제를 포함하는 코팅 제제의 특히 바람직한 구체예에서, 붕해제는 코팅 제제에 포함된 고체의 약 1 wt% 내지 약 3 wt%를 구성한다. 계면활성제가 본 발명에 따른 약물 코팅에 포함되는 경우, 계면활성제는 전형적으로 코팅 제제에 포함된 고체의 약 6 wt% 이하를 구성한다. 바람직하게, 계면활성제가 코팅 제제에 포함된 경우, 계면활성제는 코팅 제제에 포함된 고체의 약 0.5 wt% 내지 약 3 wt%를 구성하고, 계면활성제를 포함하는 코팅 제제의 특히 바람직한 구체예에서, 계면활성제는 코팅 제제에 포함된 고체의 약 1 wt% 내지 약 3 wt%를 구성한다.

활성제제를 함유하는 삼투성 제형의 제조

OROS^® 기술은 즉방출 약물을 제공하는 약물 코팅을 사용하거나 사용함이 없이 하나 이상의 진통제를 지속적으로 방출할 수 있는 조절가능한 지효성 제형을 제공한다. 다양한 삼투 디스펜서 타입은 예를 들어 미국 특허 3,845,770에 개시된 바와 같은 기본 삼투 펌프, 미국 특허 3,995,631, 4,034,756 및 4,111,202에 개시된 바와 같은 미니 삼투 펌프 및 예를 들어 미국 특허 4,320,759, 4,327,725, 4,449,983, 4,765,989, 4,940,465 및 6,368,626(모두 본 원에 참고로 인용됨)에 개시된 바와 같은 푸쉬-풀(push-pull), 푸쉬-멜트(push-melt) 및 푸쉬-스틱(push-stick) 삼투 펌프로 지칭되는 멀티-챔버 삼투 시스템을 포함한다. 바람직하게 사용될 수 있는 OROS^®의 특정 예는 OROS^® Push-Stick System을 포함한다. 삼투 시스템의 중요한 이점은 작동이 실질적으로 pH-비의존성이고, 따라서 제형이 위장관을 통과하여 상당히 다른 pH 값을 가지는 상이한 마이크로환경을 거치는 경우에 조차도 연장된 시간에 걸쳐 삼투 결정 속도로 지속된다는 것이다. 연장 방출은 수시간으로 짧거나 제형이 위장관에 체류하는 것과 같이 오래동안 지속될 수 있다.

삼투 제형은 적어도 부분적으로, 물은 확산시키나 약물 또는 존재하는 경우 삼투제는 확산시키지 않는 반투과막에 의해 형성된 격벽으로 유체를 흡수시킬 수 있는 추진력을 발생하는 삼투압을 활용한다. 이러한 삼투 제형에서, 활성제 저장소(들)는 전형적으로 고체, 액체 또는 현탁액 형태의 약제를 함유하는 활성제 격막 및 위로부터 유체를 흡수하여 제형을 팽창시키고 그로부터 활성제제를 사용 환경으로 내보낼 친수성 폴리머의 팽창성 "푸쉬" 격막으로 형성된다.

이러한 삼투 제형은 본 원에 전적으로 참고로 인용되는 Santus and Baker (1995), "Osmotic Drug Delivery: a review of the Patent literature, "Journal of Controlled Release 35:1-21을 참조하기 바란다. 특히, 본 출원의 양수인인 ALZA Corporation 소유의 하기 미국 특허가 본 원에 참고로 인용된다: 미국 특허 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631; 4,008,719; 4,111,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801; 4,578,075; 4,681,583; 5,019,397; 5,156,850; 5,912,268; 6,375,978; 6,368,626; 6,342,249; 6,333,050; 6,287,295; 6,283,953; 6,270,787; 6,245,357; 및 6,132,420.

제형의 코어는 전형적으로 제 1 층으로 결합제 및 진통제, 제 2 층으로 팽창 또는 푸쉬층을 압축하여 형성된 건조 조성물 또는 실질적으로 건조 조성물을 가지는 약물층을 포함한다. "건조 조성물" 또는 "실질적으로 건조 조성물"이란 제형의 약물층을 형성하는 조성물이 플러그형 상태로 제형으로부터 방출되고, 이때 조성물은 충분히 습기가 없거나, 점성이 매우 높아서 푸쉬층에 의한 압력하에 제형으로부터 액체 스트림으로서 쉽게 유동하지 않는 상태임을 의미한다. 약물층 자체는 푸쉬층에 비해 삼투 활성이 매우 낮아서 약물, 결합제 및 붕해제가 잘 수화되지 않기 때문에 약물층은 제형으로부터 슬러리 또는 현탁액으로 유출되지 않는다. 약물층이 슬러리 또는 현탁액으로서 사용 환경에 노출되는 대안의 삼투 제형에 반해, 약물층은 침식성 조성물로서 사용 환경에 노출된다. 송달될 약물의 좋지 않은 용해성 뿐 아니라 높은 약물 적재로 인해 임의의 삼투제를 거의 포함하지 않기 때문에 약물층은 침식성 조성물이다.

압축 기술은 당업계에 공지되었으며 실시예 1에 예시되었다. 팽창층은 푸쉬층이 사용 환경으로부터 유체를 흡수함에 따라 출구 오리피스로부터 약물을 밀어애고, 노출된 약물층은 부식되어 약물을 사용 환경에 방출할 것이다. 이는 도 1을 참조로 하여 알 수 있다. 제형으로부터 방출시에, 약물층은 물을 흡수하여 붕해제를 팽창시키고 용해제를 용해시켜 침식성 고체를 분산시키며 진통제를 사용 환경의 유체에 용해시킨다. 이러한 "푸쉬-스틱" 제제가 바람직한 제형이고, 이하 좀 더 상세히 설명될 것이다.

삼투 제형의 구체예는 다음을 포함한다: 캐비티를 한정하고 여기에 형성되었거나 형성가능한 출구 오리피스를 가지는 반투과성 막, 캐비티내에 함유되고 출구 오리피스에 인접하여 위치한 적어도 하나의 약제학적 할성약물을 포함하는 약물층, 캐비티내에 함유되고 출구 오리피스로부터 떨어져 위치한 푸쉬 치환층 및 적어도 벽에 대향하여 위치한 약물층의 외부면과 반투과성 막의 내면 사이에 위치한 유동 향상 층. 제형은 사용 환경에서 물과 접촉후 약 12 시간까지 활성제제의 시험관 내 방출 속도를 제공한다.

삼투 제형의 조성물

"푸쉬-스틱" 구조를 가지는 본 발명의 제형의 바람직한 구체예가 도 1에 대상에 투여되기 전, 작동 동안 및 활성제제의 송달후 상태로 도시되었다. 제형은 벽 한정 캐비티 및 출구 오리피스를 가진다. 캐비티내 출구 오리피스로부터 떨어져 푸쉬 치환층이 배치되고, 약물층이 출구 오리피스에 인접하여 캐비티내에 위치한다. 유동 향상층은 적어도 약물층과 벽의 내면 사이에 연장되어 있으며, 벽의 내면과 푸쉬 치환층 사이에 연장되어 있을 수 있다.

제형은 임의의 약물 적재량에서, 바람직하게는 적어도 약 20 중량%의 활성 제제의 적재량일 수 있다. 특정 구체예에서, 제형은 약물 적재량이 높으며, 즉 약물층의 총 중량에 기초해 약물층내 활성제가 60% 이상, 보다 일반적으로는 70% 이상이며, 침식성 조성물로서 사용 환경에 노출된다. 약물층은 붕해제, 결합제, 및 임의로 계면활성제, 및 삼투제, 또는 이들의 혼합물과 함께 적어도 하나의 활성 제제로 구성된 조성물을 포함한다.

결합제는 일반적으로 조절 송달 패턴을 가지며 활성제제의 방출 속도에 기여하는 친수성 폴리머로서, 예컨대 하이드록시알킬셀룰로즈, 하이드록시프로필알킬셀룰로즈, 폴리(알킬렌) 옥사이드 또는 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합물이다. 이들 친수성 폴리머의 대표적인 예는 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(메틸렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드) 및 폴리(헥실렌 옥사이드)를 포함하나 이들로만 한정되지 않는 수평균 분자량 100,000 내지 750,000의 폴리(알킬렌 옥사이드); 폴리(알칼리 카복시메틸셀룰로즈), 예를 들어 폴리(소듐 카복시메틸셀룰로즈), 폴리(포타슘 카복시메틸셀룰로즈) 및 폴리(리튬 카복시메틸셀룰로즈)로 대표되는 수평균 분자량 40,000 내지 400,000의 폴리(카복시메틸셀룰로즈); 수평균 분자량 9,200 내지 125,000의 하이드록시알킬셀룰로즈, 이를케면 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필알킬셀룰로즈, 예컨대 하이드록시프로필에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필부틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필펜틸셀룰로즈를 포함하나 이들로만 한정되지 않는 수평균 분자량 9,200 내지 125,000의 하이드록시프로필알킬셀룰로즈; 및 평균 분자량 7,000 내지 75,000의 폴리(비닐피롤리돈)이다. 이들 폴리머중에서 바람직한 것은 수평균 분자량 100,000-300,000의 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 하이드록시알킬셀룰로즈이다. 위 환경에서 부식하는 담체, 즉 침식성 담체가 특히 바람직하다.

계면활성제 및 붕해제가 또한 담체에 사용될 수 있다. 붕해제는 일반적으로 전분, 클레이, 셀룰로즈, 알긴 및 검 및 가교화 전분, 셀룰로즈 및 폴리머를 포함한다. 대표적인 붕해제는 옥수수 전분, 감자 전분, 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 비검(Veegum) HV, 메틸셀룰로즈, 아가, 벤토나이트, 카복시메틸셀룰로즈, 저치환 카복시메틸셀룰로즈, 알긴산, 구아검 등을 포함한다. 바람직한 붕해제는 이소크로스카멜로스 소듐이다.

예시적인 계면활성제는 HLB 값이 약 10-25인 것, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-4-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-20-모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트, 소듐 올레에이트 등이다. 유용한 계면활성제는 일반적으로 음이온성, 양이온성 및 즈비터 이온성 계면활성제를 비롯한 이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제를 포함한다. 비이온성 계면활성제가 특정 구체예에서 바람직하며, 예를 들어 폴리옥실 스테아레이트s 예를 들어폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 50 스테아레이트, 폴리옥실 100 스테아레이트, 폴리옥실 12 디스테아레이트, 폴리옥실 32 디스테아레이트 및 폴리옥실 150 디스테아레이트 및 기타 Myrj^TM 계열의 계면활성제 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 용해 약물을 형성하는데 유용한 다른 계통의 계면활성제는 일반식 HO(C₂H₄0)_a(-C₃H₆0)_b(C₂H₄0)_aH의 폴록사머로도 공지된 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드의 트리블록 코폴리머이며, Pluronic 및 Poloxamer의 상품명으로 입수가능하다. 이 계통의 계면활성제에서, 친수성 에틸렌 옥사이드가 계면활성제 분자의 말단에 위치하며, 계면활성제 분자의 프로필렌 옥사이드의 소수성 미드블록이 약물을 용해시키고 현탁시키는 작용을 한다. 이들 계면활성제는 실온에서 고체이다. 다른 유용한 계면활성제는 당 에스테르 계면활성제, 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 및 다른 Span 계열 계면활성제, 글리세롤 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 유도체, 예를 들어 고분자량 지방족 알콜의 폴리옥시에틸렌 에테르(예: Brij 30, 35, 58, 78 및 99,) 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(자가 유화), 폴리옥시에틸렌 40 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 75 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 6 소르비톨 비즈왁스 유도체, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨 비즈왁스 유도체, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 50 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 23 라우릴 에테르, 부틸화 하이드록시아니솔을 가지는 폴리옥시에틸렌 2 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 10 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 20 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 2 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 10 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 20 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 21 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 20 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 100 스테아레이트, 소르비탄의 지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 4 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트리스테아레이트, 및 다른 Tween 계열의 계면활성제, 포스포리피드 및 포스포리피드 지방산 유도체, 예를 들어 레시틴, 지방 아민 옥사이드, 지방산 알칸올아미드, 프로필렌 글리콜 모노에스테르 및 모노글리세리드, 예를 들어 수소첨가된 팜유 모노글리세리드, 수소첨가된 대두유 모노글리세리드, 수소첨가된 팜 스테아린 모노글리세리드, 수소첨가된 식물성 모노글리세리드, 수소첨가된 코코넛 오일 모노글리세리드, 정제 팜유 모노글리세리드, 부분 수소첨가된 대두유 모노글리세리드, 면실유 모노글리세리드 해바라기유 모노글리세리드, 해바라기유 모노글리세리드, 캐놀라유 모노글리세리드, 숙시닐화 모노글리세리드, 아세틸화 모노글리세리드, 아세틸화 수소첨가된 식물성 오일 모노글리세리드, 아세틸화 수소첨가된 코코넛 오일 모노글리세리드, 아세틸화 수소첨가된 대두유 모노글리세리드, 글리세롤 모노스테아레이트, 수소첨가된 대두유를 가지는 모노글리세리드, 수소첨가된 팜유를 가지는 모노글리세리드, 숙시닐화 모노글리세리드 및 모노글리세리드, 모노글리세리드 및 평지씨유, 모노글리세리드 및 면실유, 프로필렌 글리콜 모노에스테르 소듐 스테아로일 락틸화 실리콘 디옥사이드를 가지는 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드, 폴리옥시에틸렌 스테로이드성 에스테르, 상업적 제품에 보다 적은 양으로 존재하는 저 및 고 몰 부가물을 가지며 에틸렌 옥사이드와 중합된 옥틸페놀로부터 제조된 Triton-X 계열의 계면활성제(상품명에서, "100"의 숫자는 구조내 에틸렌 옥사이드 단위수와 간접 관련이 있으며, 예컨대 Triton X-10O^TM은 평균 분자량 625로, 분자당 평균 N = 9.5의 에틸렌 옥사이드 단위를 가진다) 및 Igepal CA-630^TM 및 Nonidet P-40M(NP-40^TM, N-라우로일사코신, Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.)을 비롯한 Triton X-100과 유사한 구조를 가지는 화합물 등을 포함한다. 상기 임의 계면활성제는 또한 임의적인 첨가 방부제, 예를 들어 부틸화 하이드록시아니솔 및 시트르산을 포함한다. 또한, 계면활성제 분자내 임의의 탄화수소 쇄는 포화 또는 불포화, 수소첨가 또는 비수소첨가될 수 있다.

특히 바람직한 계통의 계면활성제는 에틸렌 옥사이드:프로필렌 옥사이드:에틸렌 옥사이드의 a:b:a 트리블록 코폴리머인 폴록사머 계면활성제이다. "a" 및 "b"는 폴리머 쇄의 각 블록에 대한 모노머 단위의 평균수를 나타낸다. 이들 계면활성제는 BASF Corporation(Mount Olive, New Jersey)로부터 각종 상이한 분자량 및 상이한 값의 "a" 및 "b" 블록으로 상업적으로 입수가능하다. 예를 들어, Lutrol^® F127은 분자량 범위가 9,840 내지 14,600이고, "a"는 약 101이며, "b"는 약 56이고, Lutrol F87은 분자량이 6,840 내지 8,830이고, "a"는 64이며, "b"는 37이고, Lutrol F108은 평균 분자량이 12,700 내지 17,400이고, "a"는 141이며 "b"는 44이고, Lutrol F68은 평균 분자량이 7,680 내지 9,510이고, "a"는 약 80이며, "b"는 약 27이다.

그밖의 다른 계면활성제는 지방산의 당 에스테르인 당 에스테르 계면활성제이다. 이러한 당 에스테르 계면활성제는 당 지방산 모노에스테르, 당 지방산 디에스테르, 트리에스테르, 테트라에스테르 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 모노- 및 디-에스테르가 가장 바람직하다. 바람직하게, 당 지방산 모노에스테르는 선형, 측쇄, 또는 포화 또는 불포화 C₆-C₂₄ 지방산일 수 있는 탄소수 6 내지 24의 지방산이다. C₆-C₂₄ 지방산은 C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁, C₁₂, C₁₃, C₁₄, C₁₅, C₁₆, C₁₇, C₁₈, C₁₉, C₂₀, C₂₁, C₂₂, C₂₃ 및 C₂₄의 부분범위 또는 조합을 포함한다. 이들 에스테르는 바람직하게는 스테아레이트, 베헤나이트, 코코에이트, 아라키도네이트, 팔미테이트, 미리스테이트, 라우레이트, 카프레이트, 올레에이트, 라우레이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.

바람직하게, 당 지방산 모노에스테르는 적어도 하나의 사카라이드 단위, 예를 들어 수크로스, 말토스, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 아라비노스, 크실로스, 락토스, 소르비톨, 트레할로스 또는 메틸글루코스를 포함한다. 디사카라이드 에스테르, 예를 들어 수크로스 에스테르가 가장 바람직하고, 수크로스 코코에이트, 수크로스 모노옥타노에이트, 수크로스 모노데카노에이트, 수크로스 모노- 또는 디라우레이트, 수크로스 모노미리스테이트, 수크로스 모노- 또는 디팔미테이트, 수크로스 모노- 및 디스테아레이트, 수크로스모노-, 디- 또는 트리올레에이트, 수크로스 모노- 또는 디리놀레에이트, 수크로스 폴리에스테르, 예를 들어 수크로스 펜타올레에이트, 헥사올레에이트, 헵타올레에이트 또는 옥토올레에이트 및 혼합 에스테르, 예를 들어 수크로스 팔미테이트/스테아레이트를 포함한다.

이들 당 에스테르 계면활성제의 특히 바람직한 예는 예를 들어 미국 특허 3,480,616호에 개시된 바와 같은 에스테르화도를 조절하는 방법을 이용하여 제조된, 수크로스 스테아레이트를 포함하는 여러 모노-, 디- 및 모노/디에스테르 혼합물을 나타내는 Croda Inc(Parsippany, NJ)에서 Crodesta F10, F50, F160 및 F110 상품명으로 시판되는 것을 포함한다. 이들 바람직한 당 에스테르 계면활성제는 비오염 과립화 및 타정 용이성에 추가적인 이점을 제공한다.

Mitsubishi 사에서 Ryoto 당 에스테르, 예를 들어 20% 모노에스테르 및 80% 디-, 트리- 및 폴리에스테르로 형성된 수크로스 베헤네이트에 상응하는 B370로 시판되는 것이 또한 사용될 수 있다. Goldschmidt 사에서 "Tegosoft PSE" 명으로 시판되는 수크로스 모노- 및 디팔미테이트/스테아레이트가 또한 사용될 수 있다. 당 에스테르는 또한 당으로부터 유도되지 않은 다른 화합물과의 혼합물로 존재할 수 있으며, 바람직한 예는 ICI 사에 의해 "Arlatone 2121" 명으로 시판되고 있는 소르비탄 스테아레이트 및 수크로스 코코에이트의 혼합물을 포함한다. 다른 당 에스테르는 예를 들어, 글루코스 트리올레에이트, 갈락토스 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타올레에이트, 아라비노스 디-, 트리- 또는 테트랄린올레에이트 또는 크실로스 디-, 트리- 또는 테트랄린올레에이트, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 지방산의 다른 당 에스테르는 메틸글루코스의 에스테르를 포함하며, Goldschmidt 사에 의해 Tegocaxe 450 명으로 시판되고 있는 메틸글루코스의 디스테아레이트 및 폴리글리세롤-3의 디스테아레이트를 포함한다. 글루코스 또는 말토스 모노에스테르, 예를 들어 메틸 O-헥사데카노일-6-D-글루코사이드 및 O-헥사데카노일-6-D-말토스가 또한 포함될 수 있다. 특정의 다른 당 에스테르 계면활성제는 당 및 지방산의 옥시에틸렌화 에스테르를 포함하고, 옥시에틸렌화 유도체, 예를 들어 Amerchol 사에 의해 "Glucamate SSE20" 명으로 시판되고 있는 PEG-20 메틸글루코스 세스퀴스테아레이트를 포함한다.

고체 계면활성제 및 그의 성질을 보유한 계면활성제의 출처는 McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, International Edition 1979 and McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition 1979로부터 입수가능하다. 고체 계면활성제의 성질에 대한 정보의 다른 출처는 BASF Technical Bulletin Pluronic & Tetronic Surfactants 1999 및 General Characteristics of Surfactants from ICI America Bulletin 0-1 10/80 5M, and Eastman Food Emulsifiers Bulletin ZM-1K October 1993을 포함한다.

상기 문헌에 표로 나타내어진 계면활성제 특성중 하나는 HLB 값, 또는 친수성 친유성 발란스 값이다. 이 값은 계면활성제 분자의 상대적인 친수성 및 상대적인 소수성을 나타낸다. 일반적으로, HLB 값이 높을수록 계면활성제의 친수성이 큰 반면, HLB 값이 낮을수록 계면활성제의 소수성이 크다. Lutrol^® 분자, 예를 들어, 에틸렌 옥사이드 분획은 친수성 부분을 나타내고, 프로필렌 옥사이드 분획은 소수성 분획을 나타낸다. Lutrol F127, F87, F108, 및 F68의 HLB 값은 각각 22.0, 24.0, 27.0 및 29.0이다. 바람직한 당 에스테르 계면활성제는 약 3 내지 약 15 범위의 HLB 값을 제공한다. 가장 바람직한 당 에스테르 계면활성제, Crodesta F160은 14.5의 HLB 값을 갖는 것으로 특징지어진다.

이온성 계면활성제는 콜린산 및 콜린산 유도체, 예를 들어 데옥시콜린산, 우르소데옥시콜린산, 타우로콜린산, 타우로데옥시콜린산, 타우로체노데옥시콜린산, 및 이들의 염, 및 음이온성 계면활성제를 포함하며, 가장 일반적인 예는 소듐 도데실(또는 라우릴)설페이트이다. 즈비터 이온성 또는 양쪽성 계면활성제는 일반적으로 음이온으로서 카복실레이트 또는 포스페이트 그룹 및 양이온으로서 아미노 또는 사차 암모늄 부분을 포함한다. 이들은, 예를 들어 다양한 폴리펩티드, 단백질, 알킬 베타인 및 천연 포스포리피드, 예를 들어 레시킨 및 세팔린, 알킬-베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬-이미다졸린 사차 암모늄염, 및 CHAPS 계열의 계면활성제 (예: Aldrich로부터 입수가능한 3-[3-콜아미도프로필)디메틸암모니올]-1-프로판설포네이트 하이드레이트) 등을 포함한다.

계면활성제는 전형적으로 응집성이 좋지 않아서 견고한 경질 정제로서 압축되지 않는다. 또한, 계면활성제는 표준 온도 및 조건에서 액체, 페이스트 또는 왁스성 고체의 물리적 형태이며, 타정된 약제학적 제형에 적합치 않다. 상기 언급된 계면활성제는 놀랍게도, 고 투여량으로 송달된 저 용해성 약물의 용해성 및 잠재적인 생체이용율을 증가시키는 작용을 하는 것으로 밝혀졌다.

계면활성제는 하나의 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물로 포함될 수 있다. 계면활성제는 약물의 붕괴 및 용해성을 촉진시키는 값을 가지도록 선택된다. 특정 약물이 중간 HLB 값을 필요로 하는 경우, 고 HLB 계면활성제를 저 HLB 계면활성제와 블렌딩하여 이들 사이의 순 HLB 값을 제공할 수 있다. 계면활성제는 송달 약물에 따라 선택되며, 적절한 HLB 그레이드가 이용된다.

약제학적 활성제제는 송달 기간, 즉 제형의 연속 투여 사이의 시간에 걸쳐 유지되어야 하는 필요한 투여 수준에 따라, 제형당 1 마이크로그램 내지 1000 mg, 및 보다 전형적으로 약 10 내지 약 600 mg의 양으로 약물층에 제공될 수 있다. 바람직한 구체예로, 약제학적 활성제제는 아세트아미노펜(예컨대, 500 mg)이다. 일반적으로, 제형내 적재된 활성제제는 환자에게 요구되는 의약 농도에 따라 대상에 1일 약 3000 mg까지, 보다 일반적으로 1일 약 1000 내지 2000 mg까지 범위의 양으로 제공될 것이다. 가끔 1일 약 10,000 mg까지의 매우 고용량이 요구된다.

추가적인 약제학적 활성제제는 송달 기간, 즉 제형의 연속 투여 사이의 시간에 걸쳐 유지되어야 하는 필요한 투여 수준에 따라, 약물층에 제형당 1 마이크로그램 내지 50 mg 및 보다 전형적으로 약 10 내지 약 100 mg의 양으로 제공될 수 있다. 바람직한 구체예로, 추가적인 약제학적 활성제제는 오피오이드 진통제(예, 하이드로코돈 또는 하이드로몰폰)이고, 소량(예, 15 mg)이 포함된다. 일반적으로, 제형내에 추가적 약제학적 활성제제의 적재는 환자에게 요구되는 의약 농도에 따라 대상에 1일 약 2000 mg까지, 보다 일반적으로 1일 약 10 내지 60 또는 600 mg 범위의 양으로 제공될 것이다.

푸쉬층은 약물층과 직접 또는 간접 접촉 층상 배열로 푸쉬-치환 조성물을 가지는 팽창층이다. 푸쉬층은 일반적으로 수성 또는 생물학적 유체를 흡수하고 팽창하여 장치의 출구 수단을 통해 약물 조성물을 밀어내는 폴리머를 포함한다.

대표적인 유체-흡수 치환 폴리머는 수평균 분자량 1 내지 15 밀리온의 폴리(알킬렌 옥사이드), 전형적으로 수평균 분자량 500,000 내지 3,500,000의 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(알칼리 카복시메틸셀룰로즈)(여기에서, 알칼리는 소듐, 포타슘 또는 리튬이다)중에서 선택된 멤버를 포함한다. 푸쉬-치환 조성물 제제에 대한 추가의 폴리머는 하이드로겔을 형성하는 폴리머를 포함하는 오스모폴리머, 예컨대 Carbopole^® 산성 카복시폴리머, 폴리알릴 수크로스와 아크릴 가교화된 폴리머(카복시폴리메틸렌으로도 공지되었다) 및 분자량 250,000 내지 4,000,000의 카복시비닐 폴리머; Cyanamer^® 폴리아크릴아미드; 가교화 수팽창성 인덴말레산 무수물 폴리머; 분자량 80,000 내지 200,000의 Good-rite^® 폴리아크릴산; 축합 글루코스 단위로 구성된 Aqua-Keeps^® 아크릴레이트 폴리머 폴리사카라이드, 예를 들어 디에스테르 가교화 폴리글루란 등을 포함한다. 하이드로겔을 형성하는 대표적인 폴리머는 선행기술에 Hartop에 의한 미국 특허 3,865,108; Manning에 의한 미국 특허 4,002,173; Michaels에 의한 미국 특허 4,207,893; 및 Handbook of Common Polymers, Scott and Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio에 공지되었다.

외벽 및 서브코트를 통해 삼투압 구배를 나타내는 삼투 용질 및 삼투 효과제로도 알려진 삼투제는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화리튬, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 칼륨산 포스페이트, 만니톨, 우레아, 이노시톨, 마그네슘 숙시네이트, 타르타르산 라피노스, 수크로스, 글루코스, 락토스, 소르비톨, 무기염, 유기염 및 탄수화물로 구성된 그룹중에서 선택된 멤버를 포함한다.

비록 유동-촉진층(flow-promoting layer)(간단하게 서브코트(subcoat)라고도 부름)이 푸쉬 이동층(push displacement layer)의 외부 표면까지 확장하여 그를 둘러싸고 접촉할 수 있다 할지라도, 또한, 그렇게 하는 것이 바람직하다 할지라도, 유동-촉진층은 반투과성 벽의 내부면 및 적어도 약물층의 외부표면과 접촉하고 있다. 벽은 통상적으로 최소한 벽의 내부면에 반대쪽인 약물층의 외부표면의 일부분을 둘러쌀 것이다. 유동-촉진층은 약물층 및 푸쉬층을 포함하는 압축된 코어(core) 상에 적용된 코팅제로서 형성될 수 있다. 외부의 반투과성 벽은 내부의 유동-촉진층을 에워싸서 밀봉한다. 유동-촉진층은 적어도 약물층의 표면 및 선택적으로, 조밀한 약물층 및 푸쉬 이동층의 전체 외부 표면의 서브코트로 형성되는 것이 바람직하다. 반투과성 벽이 약물층, 푸쉬층 및 유동-촉진층으로 형성된 복합물(composite)의 코트로 형성될 때, 박투과성 벽과 유동-촉진층의 접촉이 보장된다.

유동-촉진층이 약물층의 외부 표면과 반투과성 벽(2)의 사이의 마찰력을 감소시켜 본 발명의 제형으로부터의 약물 방출을 촉진시킴으로써, 장치에서 좀 더 완벽한 약물의 송달을 가능하게 한다. 특히 고가의 활성 화합물인 경우, 필요한 약물의 최소량이 송달될 수 있도록 보장하는 과량의 약물로 약물층을 적재할 필요가 없기 때문에, 상기 개선은 실질적인 경제적 이익을 제공한다.

유동-촉진층은 통상적으로 0.01 내지 5 mm의 두께를 가질 수 있으며, 0.5 내지 5 mm의 두께를 가지는 것이 더 통상적이고, 히드로겔, 젤라틴, 저분자량 폴리에틸렌 옥사이드(예를 들어, 100,000MW 이하), 하이드록시알킬셀룰로오스(예를 들어, 하이드록시에틸셀룰로오스), 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시이소프로필셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스 및 하이드록시페닐셀룰로오스, 및 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스로 구성된 군에서 선택된 멤버 및 그의 혼합물을 포함한다. 하이드록시알킬셀룰로오스는 9,500 내지 1,250,000의 수평균분자량(number-average molecular weight)을 가지는 중합체를 포함한다. 예를 들어, 80,000 내지 850,000 사이의 수평균분자량을 가지는 하이드록시프로필 셀룰로오스는 유용하다. 유동-촉진층은 수용성 용매 또는 활성이 없는 유기용매에 상기 물질이 존재하는 통상적인 용액 또는 현탁액으로 준비될 수 있다. 서브코트 또는 유동-촉진층에 바람직한 물질은 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 프로비돈[폴리(비닐피롤리돈)], 폴리에틸렌 글리콜 및 그 혼합물을 포함한다. 더욱 바람직한 것은 유기용매, 특히 1 내지 8 탄소원자를 가진 저급 알칸올과 같은 유기극성용매에 준비된 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 포비돈의 혼합물이고, 에탄올, 수용성 용매에 준비된 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 혼합물, 및 수용성 용액에 준비된 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물도 바람직하다. 가장 바람직하게는, 유동-촉진층이 에탄올에 준비된 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 포비돈의 혼합물로 구성되는 것이다.

편리하게, 이중막 코어에 적용된 유동-촉진층의 중량은 본 명세서에 기재된 바와 같은 방출속도 분석에서 제형에 남아있는 잔존약물 및 유동-촉진층의 두께와 관련될 수 있다. 제조작업 동안, 유동-촉진층의 두께는 코팅작업에서 이루진 서브코트의 중량을 조절함으로써 조절할 수 있다. 유동-촉진층이, 예를 들어 정제화된 이중막 복합물 약물층 및 푸쉬층 상에 코팅됨으로써, 서브코트로 형성될 경우, 서브코트는 정제화 공정에 의해 이중막 코어 상에 형성된 표면 불균일(surface irregularity)을 메울 수 있다. 그 결과로 형성된 부드러운 외부 표면이 약물의 분배 동안 이중막 복합물과 반투과성 벽 사이의 미끄러짐(slippage)을 촉진함으로써, 투여기간 말기에는 장치에 소량의 약물 조성물이 잔존하게 된다. 유동-촉진층이 젤-형성 물질로 제조될 경우, 사용되는 환경에서 물과의 접촉은 반투과성 막과 약물층 사이의 미끄러짐을 촉진하고 강화할 수 있는 점도를 가지는 젤 또는 젤-유사 내부코트(gel-like inner coat)의 형성을 용이하게 한다.

벽은 물 및 생물학적 유체와 같은 외부 유체의 통과에 대하여 투과성이고, 활성성분(활성제제), 삼투제(osmagent), 삼투중합체(osmopolymer) 및 그 등가물의 통과에 대하여 실질적으로 불투과성인 반투과성 조성물이다. 벽을 형성하기 위해 사용된, 선택적으로 반투과성인 조성물은 본질적으로 비침식성이고, 약물의 유효기간(life) 동안 생물학적 유체에서 불용해성이다. 벽은 완전히 반투과성일 필요는 없으나, 푸쉬층이 유체를 흡수하고 사용 동안 팽창하도록, 적어도 벽의 일부분은 유체가 푸쉬 이동층과 접촉하거나 커뮤니케이션할 수 있도록 반투과성이어야 한다. 벽은 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 또는 그 혼합물과 같은 중합체를 포함하는 것이 바람직하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 벽 형성 물질은 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌, 에틸렌의 공중합체, Engage^®(DuPont Dow사의 탄성중합체)와 같은 에틸렌 옥사이드를 포함하는 폴리올레핀, 폴리아미드, 셀룰로오스계 물질(cellulosic material), 폴리우레탄, PEBAX^®(Elf Atochem North America사)와 같은 폴리에테르 블럭 아미드 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트(cellulose acetate butyrate) 및 폴리비닐 아세테이트로부터 선택될 수도 있다. 통상적으로, 벽은 셀룰로오스 벽-형성 중합체 60 wt% 내지 100 wt%를 포함하거나, 폴록사머(poloxamer)로 알려진 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 블록 공중합체 0.01 wt% 내지 10 wt%; 또는 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필알킬셀룰로오스, 및 폴리에틸렌 글리콜 5 wt% 내지 15 wt%로 구성된 군에서 선택된 셀룰로오스 에테르 1 wt% 내지 35 wt%를 포함할 수 있다. 벽을 이루는 모든 성분의 총 wt%는 100 wt%이다.

벽을 형성하기 위한 대표적인 중합체는 반투과성 단일중합체(homopolymer), 반투과성 공중합체 및 그 등가물을 포함한다. 상기 물질은 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르-에테르를 포함한다. 셀룰로오스계 중합체는 0 초과 3 이하인 무수글루코즈 유닛(anhydroglucose unit)의 치환도(degree of substitution: DS)를 가진다. 치환도(DS)는 치환기에 의해 대체되거나 다른 기로 변환되는 무수글루코즈 유닛에 원래 존재하는 수산기 평균수를 의미한다. 무수글루코즈 유닛은 아실기, 알카노일기, 알케노일기, 아로일기, 알킬기, 알콕시기, 할로겐, 카르보알킬기, 알킬카르바메이트(alkylcarbamate), 알킬카르보네이트, 알킬설포네이트, 알킬설파메이트, 반투과성 중합체 형성기, 및 그 등가물과 같은 기로 부분적으로 또는 완벽하게 치환될 수 있고, 여기서, 유기적인 부분(organic moiety)은 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는데, 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 것이 바람직하다.

반투과성 조성물은 통상적으로 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리-셀룰로오스 알카닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-알케닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-아로일레이트, 및 그 등가물을 포함한다. 대표적인 중합체는 1.8 내지 2.3의 DS 및 32% 내지 39.9%의 아세틸기 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트; 1 내지 2의 DS 및 21% 내지 35%의 아세틸기 함량을 가지는 셀룰로오스 디아세테이트; 2 내지 3의 DS 및 34% 내지 44.8%의 아세틸기 함량을 가지는 셀룰로오스 트리아세테이트; 및 그 등가물을 포함한다. 더욱 구체적인 셀룰로오스계 중합체는 1.8의 DS 및 38.5%의 프로피오닐기 함량을 셀룰로오스 프로피오네이트; 1.5% 내지 7%의 아세틸기 함량 및 39% 내지 42%의 아세틸기 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 2.5% 내 3%의 아세틸기 함량, 평균 39.2% 내지 45%의 프로피오닐기 함량, 및 2.8% 내지 5.4%의 하이드록실기 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 1.8의 DS, 13% 내지 15%의 아세틸기 함량, 및 34% 내지 39%의 부티릴기 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 2% 내지 29%의 아세틸기 함량, 17% 내지 53%의 부티릴기 함량, 및 0.5% 내지 4.7%의 하이드록실기 함량을 가지는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 2.6 내지 3의 DS를 가지는, 셀룰로오스 트리발레레이트(cellulose trivalerate), 셀룰로오스 트리라메이트, 셀룰로오스 트리팔미테이트, 셀룰로오스 트리촉타노에이트 및 셀룰로오스 트리프로피오네이트와 같은 셀룰로오스 트리아실레이트; 2.2 내지 2.6의 DS를 가지는, 셀룰로오스 디숙시네이트, 셀룰로오스 디팔미테이트, 셀룰로오스 디옥타노테이트, 셀룰로오스 디카프릴레이트, 및 그 등가물과 같은 셀룰로오스 디에스테르; 및 셀룰로오스 아세테이트발레레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로오스 발레레이트 팔미테이트, 셀룰로오스 아세테이트 헵타노에이트, 및 그 등가물과 같은 혼합된 셀룰로오스 에스테르를 포함한다. 반투과성 중합체는 미국특허 4,077,407에 기재되어 있으며, 이는 Encyclopedia of Polymer Science and Technology(Vol. 3, p.325-354, 인터사이언스 출판사, 뉴욕(1964))에 기재된 과정에 따라 합성할 수 있다.

외부 벽 형성을 위한 부가적인 반투과성 중합체는 셀룰로오스 아세트알데히드 디메틸 아세테이트; 셀룰로오스 아세테이트 에틸카르바메이트; 셀룰로오스 아세테이트 메틸 카르바메이트; 셀룰로오스 디메틸아미노아세테이트; 반투과성 폴리아미드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 술폰화 폴리스티렌; 미국특허 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006; 및 3,546,142에 기재된 대로, 음이온 및 양이온의 공동침전에 의해 형성된 가교구조의 선택적 반투과성 중합체; 미국특허 5,133,132에서 Loeb 등에 의해 기술된 반투과성 중합체; 반투과성 폴리스티렐 유도체; 반투과성 폴리(나트륨 스티렌설포네이트)(poly(sodium styrenesulfonate)); 반투과성 폴리(비닐벤질트리메틸암모늄 클로라이드); 및 반투과성 벽을 가로질러 정수압 또는 삼투압 차이에 따라서 나타나는, 10^-5 내지 10^-2(cc. mil/cm hr.atm)의 유체 투과성을 가지는 반투과성 중합체를 포함한다. 상기 중합체는 미국특허 3,845770, 3916899, 및 4160020; 및 Handbook of Common Polymers (Scott 및 Roff Eds., CRC 출판사, 클리브랜드, 오하이오(1971))에 기재된 바와 같이 해당분야에 있어서 공지되어 있다.

벽은 유동-조절제(flux-regulating agent)를 포함할 수도 있다. 유동-조절제는 벽을 지나는 흐름 또는 유체 투과성을 조절하는 것을 돕기 위하여 첨가되는 화합물이다. 유동-조절제는 유동-촉진제 또는 유동-감소제일 수 있다. 상기 약제(agent)는 유체 흐름을 증가시키거나 감소시키기 위하여 미리 선택할 수 있다. 물과 같은 유체에 대한 투과성의 현저한 감소를 야기하는 약제가 본질적으로 소수성인 반면에, 물과 같은 유체에 대한 투과성의 현저한 증가를 야기하는 약제는 대개 본질적으로 친수성이다. 벽 안에 조절인자가 포함된 경우, 조절인자의 양은 통상적으로 중량으로 약 0.01% 내지 약 20%이거나 그 이상이다. 흐름 조절제(flux regulator agent)는 다가알코올, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌디올, 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르, 및 그 등가물을 포함한다. 전형적인 흐름 촉진인자는 폴리에틸렌 글리콜 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, 및 그 등가물; 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜, 및 폴리아밀렌 글리콜과 같은 저분자량 글리콜; 폴리(1,3-프로파네디올), 폴리(1,4-부타네디올), 폴리(1,6-헥사네디올), 및 그 등가물과 같은 폴리알킬렌디올; 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-펜타메틸렌 글리콜, 1,4-헥사메틸렌 글리콜, 및 그 등가물과 같은 지방성 디올; 글리세린, 1,2,3-부탄트리올, 1,2,4-헥산트리올, 1,3,6-헥산트리올 및 그 등가물과 같은 알킬렌 트리올; 에틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 에틸렌 글리콜 부티레이트, 부틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 글리세롤 아세테이트 에스테르, 및 그 등가물과 같은 에스테르를 포함한다. 현재 선호되는 흐름 촉진제는 폴록사머(BASF사)로 알려진 프로필렌 글리콜의 이중기능성 블럭-공중합체 폴리옥시알킬렌 유도체의 군(group)을 포함한다. 대표적인 흐름 감소제는 디에틸 프탈레이트, 디메톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 및 [디(2-에틸헥실)프탈레이트]와 같이 알킬기 혹은 알콕시기로 치환된 또는 알킬기 및 알콕시기 모두로 치환된 프탈레이트; 트리페닐 프탈레이트 및 부틸 벤질 프탈레이트와 같은 아릴 프탈레이트; 황산칼슘, 황산바륨, 인산칼슘 및 그 등가물과 같은 불용해성 염; 티타늄 옥사이드와 같은 불용해성 옥사이드; 폴리스티렌, PMMA(polymethylmethacrylate), 폴리카르보네이트, 및 폴리설폰과 같은 파우더, 미립 및 그 유사형태의 중합체; 장쇄 알킬기로 에스테르화된 시트르산 에스테르와 같은 에스테르; 순수하고 실질적으로 불투수성인 충전제(filler); 및 셀룰로오스 기반 벽 형성물질과 양립할 수 있는 수지 및 그 등가물을 포함한다.

벽에 유연성 및 연장성을 부여하기 위하여, 다른 물질이 반투과성 벽 물질에 포함될 수 있고, 덜 불안정한 벽을 안정되게 만들고, 균열강도(tear strength)를 나타내도록 만들기 위하여, 다른 물질이 반투과성 벽 물질에 포함될 수 있다. 적합한 물질은 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 6 내지 11개의 탄소로 구성된 직쇄 프탈레이트, 디-이소노닐 프탈레이트, 디-이소데실 프탈레이트, 및 그 등가물과 같은 프탈레이트 가소제를 포함한다. 상기 가소제는 트리아세틴, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화 탈레이트, 트리-이소옥틸 트리멜리테이트, 트리-이소노닐 트리멜리테이트, 슈크로즈 아세테이트 이소부티레이트, 에폭시화 대두유, 및 그 등가물을 포함한다. 벽 안에 가소제가 첨가된 경우, 그 양은 약 0.01 wt% 내지 약 20 wt%이거나 그 이상이다.

제형의 제조

간략하게, 이하 상술된 바와 같이, 제형은 하기 기본 단계를 이용하여 제조된다. 상승한 방출 속도가 단지 하나의 약물층 및 하나의 푸쉬 이동층을 사용하여 수득되는 경우라도, 코어는 원칙적으로 다중 약물층 및 다중 푸쉬 이동층을 포함할 수 있다. 임의로 약물층 및 푸쉬층의 비율은 코어로부터의 약물층의 증가되거나 감소된 방출속도를 제공하는데 적합할 수 있다. 따라서, 제형으로의 증가된 양의 푸쉬 이동층의 추가는 약 8-10 시간 이상의 더 긴 방출 기간 동안 증가 방출을 제공할 수 있다.

코어가 처음에 형성되고 유동-촉진층으로 코팅시킨 후; 코팅된 코어는 건조될 수 있으나, 이는 선택적인 것이며; 그런 다음, 반투과성 벽이 적용된다. 그리고 나서, 나중에 형성되는 오리피스를 제공하는 택일적인 과정이 사용될 수 있다 할지라도, 오리피스(orifice)는 적절한 과정(예를 들어, 레이저 드릴링)에 의해 제공된다. 최종적으로, 완성된 제형은 건조되어 바로 사용될 수 있도록 준비되거나, 즉시 방출성 코팅제(즉시 방출 약물 코팅)로 코팅되도록 준비된다.

약물층은 비오피오이드 유사체, 오피오이드 유사체 및 결합제, 및 다른 성분을 함유하는 혼합물로 형성된다. 본 발명의 모드 및 방식에 따라, 통상적으로 화합물을 함유한 코어처럼, 약물층의 제조에 사용된 수반하는 중합체의 크기 및 약물의 크기를 결정하는 커뮤니케이션(communication)에 의해서, 약물층은 입자로부터 형성될 수 있다. 입자를 생산하기 위한 수단은 바람직한 미세입자(micron particle) 크기를 만들기 위한 과립화, 분무건조, 체선별(sieving), 동결건조, 파쇄, 분쇄, 제트 밀링(jet milling), 미세화 및 저미기(chopping)를 포함한다. 상기 공정은 미세분쇄기(micropulverizer mill), 유체에너지 분쇄기(fluid energy grinding mill), 분쇄기(pulverizer mill), 롤러 밀, 해머 밀, 마멸 분쇄기, 체이서 밀, 볼 밀, 진동 볼 밀, 충격 분쇄기(impact pulverizer mill), 원심 분쇄기(centrifugal pulverizer), 거친 파쇄기(coarse crusher) 및 미세 분쇄기(fine crusher)와 같은 크기 감소장치에 의해 수행될 수 있다. 입자의 크기는 그리즐리 스크린(grizzly screen), 플랫 스크린(flat screen), 진동 스크린(vibrating screen), 회전 스크린(revolving screen), 진동 스크린(shaking screen), 요동 스크린(oscillating screen) 및 왕복 스크린(reciprocating screen)을 포함하는, 스크리닝에 의해 확인할 수 있다. 약물 및 결합제를 준비하기 위한 공정 및 장치는 Pharmaceutical Science(Remington, 17th Ed., p. 1585-1594(1985); Chemical Engineers Handbook(Perry, 6th Ed., p. 21-13 내지21-19(1984); Journal of Pharmaceutical Science(Parrot, Vol. 61(6), p. 813-829(1974); 및 Chemical Engineer(Hixon, p. 94-103(1990))에 기재되어 있다.

본 발명의 제형에 유용한 각각의 벽, 층, 코팅제 및 서브코팅제를 제조하기에 적합한 대표적인 용매는, 제형을 제조하기 위하여 사용된 물질을 역으로 손상시키지 않는 수용성이면서 비활성인 유기용매를 포함한다. 상기 용매는 포괄적으로 수용성 용매, 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방성 탄화수소, 할로겐화 용매, 환형 지방성 화합물, 방향족 화합물, 이종환형 용매 및 그 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것을 포함한다. 대표적인 용매는 아세톤, 디아세톤 알코올, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 사염화탄소 니트로에탄, 니트로프로판 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 환형 헥산, 환형 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란, 디글리메(diglyme), 물, 염화 나트륨, 염화 칼슘 및 그 등가물과 같은 무기염을 함유하는 수용성 용매, 아세톤 및 물, 아세톤 및 메탄올, 아세톤 및 에틸 알코올, 메틸렌 디클로라이드 및 메탄올, 및 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올과 같은 혼합물을 포함한다.

출구(exit orifice)를 제외한 완벽한 제형을 제공하기 위하여, 팬 코팅(pan 코팅)이 적절하게 사용될 수 있다. 상기 팬 코팅 시스템에서, 벽-형성 조성물의 서브코트는 회전하는 팬에서 텀블링(tumbling)에 의해 수반되는 약물층 및 푸쉬층을 포함하는 이중막 코어 상에 각 조성물을 연속적으로 분무함으로써 증착될 수 있다. 팬 코터(pan coater)는 상업적 규모에서 이용 가능하기 때문에 사용될 수 있다. 다른 기술은 약물 코어를 코팅하기 위하여 사용될 수 있다. 코팅된 제형은 강제 공기오븐(forced air oven)에서 건조될 수 있거나, 용매로 형성된 제형이 없도록 제어된 오븐(controlled oven)의 온도 및 습도에서 건조될 수 있다. 건조 조건은 통상적으로, 이용가능한 장치, 주위 조건(ambient condition), 용매, 코팅제, 코팅 두께, 및 그 등가물을 기초로 하여 선택할 수 있다.

다른 코팅기술도 적용될 수 있다. 예를 들어, 제형의 반투과성 벽 및 서브코트는 에어-서스펜션(air-suspension) 과정을 이용하는 하나의 기술에서 형성될 수 있다. 상기 과정은, 어떤 공정에서라도 서브코트 및 외부 벽 코트가 이중막 코어에 적용될 때까지, 기류에서 이중막 코어의 서스펜딩 및 텀블링, 내부 서브코트 조성물 및 외부 반투과성 벽 형성 조성물로 구성된다. 에어-서스펜션 과정은 제형의 벽을 독립적으로 형성하기에 매우 적합하다. 에어-서스펜션 과정은 미국특허 2,799,241; J. Am. Pharm. Assoc ., Vol. 48, p. 451-459(1959); 및 ibid., Vol. 49, p. 82-84(1960)에 기재되어 있다. 예를 들어, 제형은 공용매로 메틸렌 디클로라이드 메탄올을 사용하는 Wurster^® 에어-서스펜션 코터로 코팅될 수 있다. Aromatic^® 에어-서스펜션 코터는 공용매를 이용하여 사용될 수 있다.

본 발명의 제형은 표준적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 제형은 습식 과립화 기술에 의해 제조될 수 있다. 습식 과립화 기술에서, 첫번째 층 또는 약물 조성물을 포함하는 성분 및 약물은 과립화 유체로 변성된 무수에탄올과 같은 유기용매를 사용하여 혼합된다. 첫번째 층 또는 약물 조성물을 형성하는 성분은 각각 미리 선택된 스크린을 통과한 다음, 혼합기(mixer)에서 완전하게 혼합된다. 그 다음에, 첫번째 층을 포함하는 다른 성분은 상기 용매와 같은 과립화 유체의 일부분에서 용해될 수 있다. 그리고 나서, 블렌더에서 계속 혼합하면서, 마지막에 준비된 습식 혼합물(wet blend)을 약물 혼합물에 천천히 첨가한다. 습식 혼합물이 생길 때까지 과랍화 유체를 첨가하고, 그런 다음, 습식 중량 혼합물(wet mass blend) 오븐 트레이(oven tray) 상으로 미리 선택된 스크린을 지나게 된다. 혼합물은 강제 공기오븐 내의 24 내지 35℃의 온도 조건하에서 18 내지 24 시간동안 건조된다. 그리고 나서, 건조된 과립은 크기에 따라 분류된다. 다음으로, 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)를 약물 과립화 과정에 첨가하여 밀링 자르(milling jar)로 주입하고, 자르 밀(jar mill)에서 10분 동안 혼합한다. 예를 들어, 조성물은 Manesty^® 프레스에서 층으로 눌려진다. 프레스의 속도는 20 rpm이 되게 하고, 최대 적재량은 2 톤으로 정한다. 첫번째 층은 두번째 층을 형성하는 조성물에 반하여 눌려지고, 이중막 정제는 Kalian^® 건조 코터 프레스로 공급되어 약물이 없는 코트로 둘러싸이고, 외부 벽이 용매로 코팅된다.

다른 제조에서, 활성제제(예, 비오피오이드 유사체 및 오피오이드 유사체) 및 출구 수단을 마주보는 첫번째 층을 포함하는 다른 성분이 혼합되어 고형층(고체 layer)으로 눌려진다. 상기 층은 제형 내에서 층이 차지할 수 있는 부분의 내부 면적에 해당하는 면적을 가지며, 그것과 함께 접촉 배열(contacting arrangement)을 형성하기 위한 두번째 층에 해당하는 면적도 가질 수 있다. 약물 및 다른 성분은 용매와 혼합될 수도 있고, 발밀링(ballmilling), 칼렌더링(callendering), 교반(stirring), 또는 롤밀링(rollmilling)과 같은 통상적인 방법에 의해 고체 또는 반고체 형태로 혼합될 수 있으며, 그런 다음, 미리 선택된 모양으로 프레스될 수 있다. 다음, 삼투 중합체 조성물의 층과 같은 팽창층(팽창가능한 layer)은 같은 방식으로 약물의 층과 접촉하도록 놓여진다. 약물 제제의 층쌓기(layering) 및 삼투 중합체 층은 통상적인 이층 프레스(two-layer press) 기술에 의해 제조될 수 있다. 두 개의 접촉된 층은 먼저 유동-촉진성 서브코트(flow-promoting subcoat)로 코팅된 다음, 외부 반투과성 벽으로 코팅된다. 에어-서스펜션 및 에어-텀블링 과정은 첫번째 및 두번째 층이 벽 조성물로 둘러싸일 때까지, 지연된-형성 조성물(delayed-forming composition)을 함유하는 기류에서 프레스되어 접촉하는 첫번째 및 두번째 층의 서스펜딩(suspending) 및 텀블링(tumbling)을 포함한다.

구획-형성 조성물(compartment-forming 조성물)을 제공하기 위하여 사용될 수 있는 다른 제조공정은 유동층 조립기(fluid bed granulator)에서 파우도로된 성분을 혼합하는 것을 포함한다. 예를 들어, 파우더로 된 성분이 조립기에서 건조혼합된 다음, 과립화 유체(물에 녹인 폴리(비닐피롤리돈))가 파우더로 분무된다. 그런 다음, 코팅된 파우더는 조립기에서 건조된다. 상기 공정은 과립화 유체가 첨가되는 동안, 그 안에 존재하는 모든 성분을 과립화한다. 과립이 건조된 다음, 스테아릭산 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제는 토테(tote) 또는 V-블렌더를 사용하여 과립화 과정에 첨가된다. 그리고 나서, 과립은 상기 기재된 방식으로 프레스된다.

그 직후, 유동-촉진층이 프레스된 코어에 적용된다. 반투과성 벽은 프레스된 코어 및/또는 유동-촉진층의 외부표면 상에 코팅된다. 반투과성 벽 물질은 아세톤 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매에서 용해된 다음, 미국특허 4,892,778 및 4,285,987에 기재된 바와 같이, 벽 물질의 용매 기반 용액을 형상(shape)으로 몰딩, 공기 분무, 도금(dipping) 또는 브러싱(brushing)함으로써, 프레스된 형상에 적용된다. 프레스된 형상이 미국특허 2,799,241에 기재된 바 및 팬 코팅기술 대로, 기류에서 서스펜딩 및 텀블링 되는 경우, 반투과성 벽을 적용하기 위한 다른 방법은 에어 서스펜션 과정을 포함한다.

반투과성 벽을 프레스된 형상에 적용한 다음, 일반적으로 건조단계가 필요하며, 그런 다음, 활성제제를 위한 적합한 출구(exit) 수단이 반투과성 막을 지나도록 형성되어야 한다. 공간(cavity)내의 활성제제와 다른 성분의 성질 및 제형을 위한 바람직한 방출속도에 따라, 활성성분의 송달을 위한 하나 이상의 오리피스가 기계적 드릴링, 레이저 그릴링, 또는 그 등가물에 의해 반투과성 막을 지나도록 형성된다.

제형의 제조 동안, 또는 사용되는 유동성 환경에서 제형에 의해 약물이 송달되는 동안, 출구 오리피스가 제공될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여 사용된 "출구 오리피스(exit orifice)"란 표현은 통로(passageway); 구멍(aperture); 오리피스(orifice); 또는 보어(bore)를 포함한다. 오리피스는 실질적으로 제형의 전체표면을 포함하는 하나의 커다란 오리피스 크기부터, 반투과성막의 표면상에 선택적으로 위치한 하나 이상의 작은 오리피스 크기까지 다양한 크기를 가질 수 있다. 출구 오리피스는 제형으로부터의 약물 방출에 적합하다면 어떠한 모양(예를 들어, 원형, 삼각형, 사각형, 타원형 등)이라도 가질 수 있다. 제형은 구분된 별개의 관계(spaced apart relation) 또는 제형의 하나 이상의 표면에서 하나 이상의 출구를 가지도록 제조될 수 있다.

출구 오리피스는 벽에 의해 형성된 구획의 내경의 10% 내지 100%일 수 있고, 30% 내지 100%인 것이 바람직하며, 50% 내지 100%인 것이 가장 바람직하다. 바람직한 구현예에서, 약물층은 벽에 의해 형성된 구획의 내경의 100%에 이르도록, 최소한 100 mils의 크기를 가진 비교적 큰 오리피스를 통하여 침식성 고체인 제형으로부터 방출되는데, 통상적으로 약 125 내지 185 mils(1인치의 1/1000), 또는 약 3.175 내지 4.7 mm의 크기를 가진다. 약물층의 방출을 더 지연시키는 것이 바람직하다면, 보다 작은 오리피스의 사용이 적용될 수 있다.

출구 오리피스는 외부 코트, 내부 코트 또는 양쪽 모두를 통하도록, 기계적 및 레이저 드릴링을 포함한 드릴링에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 출구 및 출구를 형성하기 위한 장치는 Theeuwes 및 Higuchi에 의해 출원된 미국특허 제3,845,770호 및 제3,916,899호; Saunders 등에 의해 출원된 미국특허 제4,063,064호; 및 Theeuwes 등에 의해 출원된 미국특허 제4,088,864호에 기재되어 있다.

출구는, 예를 들어 미국특허 제4,200,098호 및 제4,285,987호와 기재된 바와 같이, 출구 오리피스를 형성하기 위한 외부 코트, 벽 또는 내부 코트에서 부식되거나, 용해되거나, 또는 침출되는 물질 또는 중합체로 형성된 오리피스일 수도 있다. 오리피스의 형성 또는 오리피스의 다양성에 적합한 대표적인 물질은 벽으로부터 침출될 수 있는, 유체-제거성 포어-형성제(예를 들어, 무기 및 유기 염)와 같은 침출성 화합물(leachable compound), 유기 또는 무기 옥사이드, 탄수화물, 침출성 폴리(글리코릭)산 또는 폴리(락틱)산 중합체와 같은 중합체, 젤라틴 필라멘트, 폴리(비닐 알코올), 침출성 다당류, 소르비톨과 같은 당을 포함한다. 예를 들어, 출구 또는 복수개의 출구는 벽에서 유래한, 침출 소르비톨, 락토스, 프럭토스, 글루코즈, 만노즈, 갈락토즈, 탈로즈, 염화나트륨, 염화칼륨, 구연산나트륨 및 만니톨로 형성된다.

또한, 몇몇 구현예에서, 삼투성 제형은 Dong 등의 미국특허 6,491,683에 기재된 바와 같이, 한쪽 또는 양쪽 말단에서 개방된 압출 튜브(extruded tube)의 형태를 가질 수 있다. 압출된 튜브 구현예에서, 부수적인 출구 수단을 제공할 필요는 없다.

활성제제

다양한 활성제제가 제형에 사용될 수 있다. 여기에 기재된 제형은 특히 활성제제의 상승한 방출 속도를 제공하는데 유용하고, 특히 활성제제가 신속히 대사 또는 중화되거나, 톨러런스(tolerance)가 발현될 때, 바람직하다. 제형은 또한 제형화하기 어렵거나 용해도가 낮은 활성제제의 서방성을 제공하는데 유용하며, 특히, 이들 제제의 고용량이 연장된 기간에 걸쳐, 또는 연장된 기간에 걸쳐 상승한 속도로 송달될 필요가 있을 때, 유용하다. 제형은 또한 활성제제 조합의 서방성 및 연장된 송달을 제공하는데 유용하고, 활성제제 간의 용호대가 현저히 다른 경우에도 다른 활성제제의 비례적 송달을 제공할 수 있다.

제어 방출 제형으로 송달될 수 있는 활성제제는 무기 및 유기 활성제제를 포함한다. 활성제제는 제한 없이, 말초신경, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체, 중추신경계, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈액순환계, 시냅스 위치, 신경효과기 접합부, 내분비계, 호르몬계, 면역계, 기관계, 신체 통로, 생식계, 골격계, 오타코이드계, 오타코이드 및 히스타민계의 소화 및 분비계 억제제에 작용하는 활성제제를 포함한다. 이들 수용자에 작용하기 위해 송달될 수 있는 활성제제는 항경련제, 진통제, 항당뇨제, 항파키슨제, 항염제, 마취제, 항균제, 항말라리아제, 구충제, 항고혈압제, 안지오텐신 전환효소 억제제, 항히스타민제, 해열제, 알파-아드레날린 수용체 효능제, 알파-아드레날린 수용체 차단제, 살생제, 살균제, 기관지 확장제, 베타-아드레날린 자극제, 베타-아드레날린 차단제, 피임제, 심혈관제, 칼슘 채널 차단제, 항우울제, 진단제, 이뇨제, 전해질, 수면제, 호르몬제, 스테로이드, 항고혈당제, 근수축제, 근이완제, 안약, 정신 흥분제, 부교감흥분제, 진정제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 선택적 에스트로겐 수용체 억제제, 교감흥분제, 신경안정제, 요도 약물, 질 약물, 및 비타민을 포함한다. 활성제제는 자유 염기 형태로 서방성 제형 중에 또는 그의 염, 산, 아마이드, 에스테르, 다형체(polymorph), 용매화물, 수화물, 탈수화물, 공통-결정(co-crystal), 무수 또는 무정형으로 포함될 수 있다.

적절한 활성제제는 예를 들어, 단백질, 효소, 효소 억제제, 호르몬, 폴리뉴클레오티드, 뉴클레오단백질, 다당류, 글리코단백질, 리포단백질, 폴리펩티드, 스테로이드, 수면제 및 진정제, 정신 흥분제, 신경안정제, 항경련제, 항우울제, 근육 이완제, 항파키슨제, 진통제, 항염증제, 항히스타민제, 국소마취제, 근수축제, 항균제, 항말라리아제, 항바이러스제, 항생제, 항비만제; 피임제, 교감흥분제, 폴리펩티드 및 생리학적 효과를 유도할 수 있는 단백질을 포함하는 호르몬제, 이뇨제, 지절 조절제, 항남성호르몬제, 구충제, 종양제, 항종양제, 항고혈당제, 혈당강하제, 영양제 및 보충제, 성장 보충제, 지질, 안약, 항장염제, 전해질 및 진단제로부터 선택될 수 있다.

본 발명에 유용한 특정 활성제제의 예는 특별히 제한되는 것은 아니다. 사용될 수 있는 모든 제제를 거명하려는 시도 없이, 활성제제는 황산제일철, 알부테롤, 아미노카프로산, 메카밀아민 하이드로클로라이드, 프로카인아미드 하이드로클로라이드, 암페타민 설페이트, 메트암페타민 하이드로클로라이드, 벤즈페타민, 하이드로클로라이드, 이소프로테레놀 설페이트, 펜메트라진 하이드로클로라이드, 베트아네콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 필로카르핀 하이드로클로라이드, 아트로핀 설페이트, 스코폴라민 브로마이드, 이소프로파미드 아이오디드, 트리디헥세틸 클로라이드, 펜포르민 하이드로클로라이드, 메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 테오필린 콜리네이트, 세팔렉신 하이드로클로라이드, 디페니돌, 메클리진 하이드로클로라이드, 프로클로르페라진 말리에이트, 페녹시벤즈아민, 트리에틸페라진 말리에이트, 아니신디온, 디페나디온 에리트리틸 테트라니트레이트, 디곡신, 이소플루로페이트, 아세타졸아미드, 니페디핀, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리클라지드, 토부타미드, 클로르프로마이드, 톨라자미드(tolazamide), 아세토헥사미드, 메트포르민, 트로글리타존, 오르리스테트(orlistat), 부프로피온, 네파조돈, 톨라자미드, 클로르마디논 아세테이트, 페나글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 설피속사졸, 하이드로코르티손, 하이드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손; 및 베타메타손, 트리암시놀론, 메틸테스토스테론, 17-베타-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드니솔론, 17-베타-하이드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐, 노르에틴드론, 노르에티스테론, 노르에티에데론, 프로게스테론, 노르게스테론, 노르에티노드렐(norethynodrel), 테르판딘, 펙소페나딘, 아스피린, 아세트아미노펜, 인도페타신, 나프록센, 페노프로펜, 설린닥, 인도프로펜, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 프로프라놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 알프레놀롤, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 셀레길린, 클로르프로마진, 메틸도파, 디하이드록시페닐알라닌, 칼슘글루코네이트(calciumgluconate), 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리트로마이신, 할로페리돌, 조메피락(zomepirac), 젖산철(ferrous lactate), 빈카민, 페녹시벤자민, 딜티아젬, 밀리논, 카프트로프릴, 만돌, 쿠안벤즈(quanbenz), 하이드로클로로티아지드, 라니티딘, 플루르비프로펜(flurbiprofen), 펜부펜, 플루프로펜, 톨메틴, 알클로페낙, 메페나믹, 플루페나믹, 디푸니날(difuninal), 니모디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르피딘, 펠로디핀, 리도플라진, 티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 미오플라진, 리시노프릴, 에날라프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 에날라프리래트(enalaprilat), 파모티딘, 니자티딘, 수크랄페이트(sucralfate), 에틴티딘, 테트라톨롤, 미녹시딜, 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 아미트립틸린, 및 이미프라민과 같은 그의 유도체, 및 이들 활성제제의 약제학적 염을 포함할 수 있다. 추가적 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 인슐린, 콜키친, 글루카곤, 갑상선 자극 호르몬, 부갑상선 및 뇌하수체 호르몬, 칼시토닌, 레닌, 프로락틴, 코르티코트로핀, 갑상선자극 호르몬, 난포자극호르몬, 융모성 성선자극호르몬, 성선자극호르몬 분비 호르몬, 소의 소마토트로핀, 돼지의 소마토트로핀, 옥시토신, 바소프레신, 데스모프레신, 프로락틴, 소마토스타틴, 라이프레신, 판크레오지민(pancreozymin), 황체형성 호르몬, LHRH, 인터페론, 인터루킨; 인간 성장호르몬, 소 성장호르몬 및 돼지 성장호르몬과 같은 성장호르몬; 프로스타글란딘과 같은 수정억제제, 수정 촉진제, 성장 인자 및 인간 판크레아 호르몬 분비 인자를 포함하는 단백질 및 펩티드이다.

항우울제 분야의 활성제제는 예를 들어, 아미트립틸린, 클로미프라민, 도제핀, 이미프라민, (+)-트리미프라민 ; 예를 들어, 아모자핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르티립틸린, 프로트립틸리린과 같은 이차 아민 삼환계; 예를 들어, 플루옥세틴, 플루복사민(fluvoxamine), 파로제틴, 세르트랄린, 벤라파진과 같은 세로토닌 재흡수 억제제; 및 브루프로피온, 네파조돈, 트라조돈, 페넬진, 트라닐시프로민(tranylcypromirne), 셀레기린(selegiline)과 같은 비정형 항우울제; 및 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 통상, 제형은 담체, 예컨대, 친수성 중합체를 활성제제와 함께 조성물 중에 포함할 수 있다.

특정 제형의 제조에서 고려할 인자는 환자 혈장 중에서 약물의 반감기, 상부 및 하부 위장관에서 특정 약물의 상대적인 생체적합성 및 흡수성, 약물의 주어진 용량에서 톨러런스(tolerance)의 발현 여부, 약물 배합금기, 상승효과 또는 상호작용이 일어나는지 여부, 특정 혈장 특성을 유지하는데 필요한 용량 등이다.

예를 들어, 비스테로이드성 항염제 또는 비오피오이드 진통제는 연장된 기간에 걸쳐, 서방성 제형을 사용하여 송달될 수 있고, 혈장에서 긴 반감기를 가지는 활성제제의 1일 2회 투여 또는 1일 1회 투여로서, 덜 빈번한 투여 레지멘을 이용할 수 있다. 추가적 활성제제는 비스테로이드성 항염증제, 예를 들어, 위 보호제를 포함할 수 있다. 위보호제는 히스타민 H₂-수용체 길항제 (예, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 또는 니자티딘), 세포보호제(cytoprotective agent)(예, 미소프로스톨, 레바미피드, 에카베트(ecabet), 또는 카르베녹솔론), 또는 프로톤 펌프 억제제 (예를 들어 EP-A1-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 및 W090/06925, W091/19711, W091/19712, W095/01977, W094/27988, 및 Lundberg의 미국 특허 제6,610,323호에 개시되고, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 또는 에소메프라졸과 같은 알파-피리딜메틸설피닐 벤즈이미다졸).

5-HT-효능제는 예를 들어 편두통 치료용 NSAIDS의 송달용 제형에 포함될 수 있다. 5-HT-효능제는 이에 제한되는 것은 아니나, 미국 특허 제4,816,470호에 개시된 바와 같은, 수마트립탄, 엘레트립탄(유럽 특허 출원 제379314호에 기재), 알레릭스(Allelix) ALX 1323, 리자트립탄, 프로바트립탄, 알모트립탄, 졸미트립탄 및 나라트립탄을 포함하는 트립탄과 같은 인돌 유도체; 미국 특허 제6,586,458호에 개시된 바와 같은, 에르고타민 (예, 에르고타민 타르트레이트), 디하이드로에르고타민, 브로모크립틴, 에르고노빈 및 메틸 에르고노빈 (예, 에르고노빈 말리에이트), 메틸세르기드(methysergide), 및; 디하이드로에르고코르닌, 디하이드로에르고크리스틴, 디하이드로에르고크립틴 (알파 및 베타), 및 디하이드로에르고타민 메실레이트 (DHE 45)를 포함하는 에르골로이드 메실레이트와 같은 에르고 알칼로이드를 포함한다.

항생제는 또한 여기에 기재된 서방성 제형을 사용하여 송달하기 위해 제형화될 수 있다. 경구 투여될 수 있는 임의의 항생제가 제어 방출 제형 내에 포함될 수 있다. 항생제는 항원충제; 항구충제; 그람-양성 및 그람-음성 구균, 그람-양성 및 그람-음성 간균, 항산성 간균, 스피로카이타(spirochete), 방선균을 포함하는 박테리아종; 칸디다, 히스토플라즈마, 파라콕시디오이데스(paracoccidioides), 스포로트릭스(sporothrix), 아스페르길리(aspergilli), 무코르미코세스(mucormycoses), 크립토콕시(cryptococci)와 같은 곰팡이 종; 바이러스; 뿐만 아니라 유레아플라즈마, 미코플라즈마, 리케치아, 클라미디아, 뉴모시스티스(pneumocystis)와 같은 기타 유기체에 유효한 제제를 포함한다. 예시적 항생제는 에리트로마이신, 아목시실린, 클라리트로마이신, 테트라사이클린, 또는 메트로니다졸을 포함한다. 불충분한 가용성, 불용성, 또는 불충분한 용해성의 항생제는 여기 기재된 제형을 사용하여 이상적으로 송달된다. 예를 들어, 에리트로마이신은 통상 하루에, 1-2 g의 총 1일량에 대해 4회로 한, 250 mg (또는 그 이상)의 한번 이상 경구 투여가 요구된다. 1일 8 g 만큼의 투여량이 처방된다.

제형은 특히 토피라메이트, 이부프로펜, 아세트아미노펜, 겜피브로지릴 등과 같은 불충분한 용해성의 화합물의 제형화 및 송달에 매우 적합하다. 제형은 비오피오이드 진통제, 특히 아세트아미노펜) 또는 비스테로이드성 항염제 (예, 이부프로펜, 케토프로펜)의 서방성 제제를 제공하는데 유리하게 사용될 수 있으며, 이는 이들 제제에서 필요되는 고용량 및 치료가 필요한 환자에게 이들 제제의 제형화 및 송달의 어려움 때문이다. 이러한 측면에서, 오피오이드 진통제 및 비오피오이드 진통제의 조합이 여기에 기재된 제형의 바람직한 구체예이다.

비오피오이드 진통제는 비스테로이드성 항염제로 공지된 화합물의 분류를 포함한다. 비오피오이드 진통제의 예는 아세트아미노펜, 아미노벤조에이트 포타슘, 아미노벤조에이트 소듐에 의해 예시되는 불충분한 용해성의 파라-아미노페놀 유도체를 포함하지만, 또한, 아스피린, 설파살라진, 살리실아미드, 소듐 살리실레이트, 살리실레이트 포타슘과 같은 살리실산 유도체; 베녹사프로펜, 데시부프로펜, 플루르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록솔, 옥사프로진을 포함하는 아릴 프로피온산; 디클로페낙, 케토롤락, 톨메틴과 같은 헤테로아릴 아세트산; 인도메타신, 설린닥을 포함하는 인돌 및 인덴 아세트산; 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 에토돌락, 이부페낙, 니메설피드, JTE-522, L-745,337, 또는 NS398과 같은 선택적 COX-2 저해제; 나부메톤과 같은 알카논; 멜록시캄, 피록시캄, 로르녹시캄(lornoxicam), 신녹시캄, 수독시캄, 테녹시캄을 포함하는 옥심; 메페남산 및 메클로페남산과 같은 안트라닐산을 포함할 수 있다. 바람직한 비오피오이드 진통제 제제는 아세트아미노펜 및 이부프로펜을 포함한다. 단일 제형에서 비오피오이드 진통제의 양은 통상 0.5 mg 내지 1000 mg이고, 더욱 일반적으로 약 200 내지 약 600 mg이다.

활성제제는 또한 오피오이드 진통제일 수 있다. 대표적인 오피오이드 진통제는 이에 제한되는 것은 아니나, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질몰핀 벤지트라미드, 부프레놀핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 사이클라조신, 데소몰핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로몰핀, 디메녹사돌, 디에페프타놀(diepheptanol), 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부틸레이트, 디피파논, 엡타존, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸몰핀, 프로필몰핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로몰폰, 하이드로에니타바스, 하이드로시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판(levallorphan), 레보르파놀, 레보페나실몰판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 몰핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코몰핀, 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈, 날로르핀, 노르몰핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시몰폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노몰폰, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피르트라미드(pirtramide), 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌, 및 틸리딘을 포함한다. 오피오이드 약물 14의 투여량은 0.1 μg 내지 700 mg이다.

사용 방법

상기 기재된 제형은 다양한 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 제형은 질환 또는 상태의 치료를 위해 인간 환자의 혈장 중에, 유효 농도의 활성제제 (예, 오피오이드 진통제 및 비오피오이드 진통제)를 제공하는 방법으로 사용될 수 있다. 또한, 제형은 활성제제의 서방성 및 인간 환자의 위장관으로의 송달을 제공하는 방법으로 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 제형은 인간 환자의 통증을 치료하기 위한 방법, 예를 들어, 통증 치료를 위한 유효량의 진통제 조성물을 제공하는 방법으로 사용될 수 있다.

제형은 특히 불충분한 용해성 및 불용성 약제학적 활성 제제의 지속석 방출을 제공하는데 유용하고, 특히 활성제제가 추가적 활성제제와 결합하여 사용될 때, 유용하다. 제형은 상승한 방출 속도에서 활성제제의 방출을 제공하고, 방출 속도는 서로 비례적일 수 있어서, 다른 활성제제 보다 더 느린 속도에서 대사될 때 일어날 것 같은, 환자의 혈장 농도를 대응하는 혈장 농도 또는 다른 혈장 농도로 맞추는 독특한 능력을 제공한다. 활성제제는 그들의 불활성 또는 배설 속도가 유사하게 되어, 대응하는 혈장 특성을 제공하거나, 그들의 불활성 또는 배설 속도가 다르게 되어, 달라지는 혈장 특성을 제공하도록 선택될 수 있다.

추가로, 특정 활성제제에 대한 톨러런스(tolerance) 또는 민감소실이 일어나는 경우, 상승한 방출 속도는 유효한 치료 농도의 활성제제를 유지하는데 어려움을 극복하는 수단을 제공한다. 따라서, 톨러런스(tolerance)의 발현 또는 억제 수용체로부터 용해속도의 감소로 인한 효능의 감소에 대해, 증가된 혈장 농도는 환자에서 타겟 수용체가 활성제제에 덜 민감하게 되는 환경 하에서도, 활성제제의 감소된 효능을 보충하기 위한 수단을 제공한다.

도 8A 및 B에 도시하고, 하기에서 논의되는 것과 같이, 하이드로코돈의 3가지 다른 상승한 방출 속도가 인간 환자의 상승한 혈장 특성을 변화시키는데 반해, 아세트아미노펜의 동일한 상승한 방출 속도는 인간 환자에서 상승, 제로 차수 또는 하강 혈장 특성을 이끌어낸다. 따라서, 활성제제의 혈장 특성은 활성제제의 방출 속도 및 대사 불활성 속도 모두에 매우 민감한 것으로 보인다.

실시예 3에서 상술한 바와 같이, 4 시간마다 투여된 즉시 방출 제형(NORCO^®)에 대한 생물학적 동등성뿐만 아니라, 여기에 기재된 서방성 제형의 생체이용률을 측정하기 위해 임상 시험이 행해졌다. 인간 환자에서 산출된 약물동력학적 파라미터는 본 명세서와 동일 날자로 출원되고, 본 명세서에 참고문헌으로 통합되어 개시된 ALZ5130에 상세히 기재되어 있다.

본 임상 연구에서, 몇몇 대표적인 제형의 생체이용률 및 즉시 방출 제형(NORCO^®, 3번 투여 동안 4 시간마다 1 정제)과의 생물학적 동등성을 입증하였다. 약 6, 8 및 10 시간의 T₉₀을 산출하는 다양한 방출 속도를 가지는 제형을 시험하였다. 도 8A 및 B는 4시간마다 아세트아미노펜 및 하이드로코돈 비타르트레이트를 포함한 즉시 방출 제형의 투여 후 및 약 6,8 및 10의 T₉₀을 갖는 대표적 제형의 투여 후에 관찰된 하이드로코돈 및 아세트아미노펜의 평균 생체내 혈장 특성 사이의 평균을 비교한 것을 보여준다. 이런 도를 보면, 실시예 1의 과정에 따라 제조된 세 가지 제형의 각각의 2개 제형을 받는 자원자(volunteer)는 시간 제로(time zero)에서 경구 투여 후의 하이드로코돈 및 아세트아미노펜의 혈장 농도에 빠른 증가를 보여준다. 제형은 매일 2번 복용하는데 적절한 광범위한 시간 동안에 환자의 혈장내에서 치료적으로 효과적인 수준을 제공하기 충분한 하이드로코돈 및 아세트아미노펜의 서방성에 따라 하이드로코돈 및 아세트아미노펜의 혈장 농도에 빠른 증가를 유발할 수 있다.

레지멘 A,B 및 C에서의 모든 3가지 제형은 하이드로코돈의 상승된 혈장 프로필을 생산하며(도 8A 참조), 반면 레지멘 A만 아세트아미노펜의 상승된 혈장 프로필을 생산한다. 레지멘 B 및 C에서 제약의 방출에서 이들의 느린 속도를 갖는 것과 함께 이 제약의 대사로 인해 아세트아미노펜의 내려간 혈장 프로필 또는 영차(제로 차수)을 만들어낸 속도에서 아세트아미노펜을 제공한다. 따라서 제약 및 환자 개개인의 대사의 약물동력학 특성에 따라 생체내에서 제약의 상승한 방출 속도는 생체내에서 내려간 혈장 프로필 또는 영차 상승으로 발현될 수 있다.

본 발명이 그 바람직한 특정 구체예들과 함께 설명되었지만, 상기 설명은 물론 이하의 실시예들은 예시적으로 의도될 뿐 본 발명의 범위를 제한하지는 않는 것으로 이해되어야 한다. 다르게 지적되지 않는 한, 본 발명의 실시는 유기화학, 고분자화학 및 약제학적 제제 등의 통상적인 기법들을 적용할 것이며, 이들은 당 분야의 기술 내에 있다. 본 발명의 범위 내에 있는 다른 측면들, 이점들 및 변형들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들에게 명확할 것이다. 이러한 기법들은 문헌에 충분히 설명되어 있다.

본 명세서에 전후 언급된 모든 특허들, 특허출원들 및 간행물들은 여기에서 참조로서 도입된다.

도 1은 본 발명에 따른 제형의 하나의 구체예의 개념도를 나타낸다.

도 2는 대표적인 제형으로부터 아세트아미노펜 및 하이드로코돈 비타르트레이트의 시험관내 상승한 방출 속도를 도시하고, 두 약물의 방출 속도가 비례하는 것을 보여준다.

도 3a 및 b는 몇몇 대표적 제형으로부터 각각 하이드로코돈 및 아세트아미노펜의 누적 시험관 내 방출 속도를 도시한다.

도 4a-d는 약 8 시간의 T₉₀을 가진 대표적인 제형으로부터 아세트아미노펜 및 하이드로코돈 비타르트레이트의 시험관 내 방출 속도 및 누적 방출을 도시한다.

도 5a-d는 약 6 시간의 T₉₀을 가진 대표적인 제형으로부터 아세트아미노펜 및 하이드로코돈 비타르트레이트의 시험관 내 방출 속도 및 누적 방출을 도시한다.

도 6a-d는 약 10 시간의 T₉₀을 가진 대표적인 제형으로부터 아세트아미노펜 및 하이드로코돈 비타르트레이트의 시험관 내 방출 속도 및 누적 방출을 도시한다.

도 7a 및 b는 약 8 시간의 T₉₀을 가진 대표적인 제형으로부터 아세트아미노펜 및 하이드로코돈 비타르트레이트의 누적 시험관 내 방출을 도시한다.

도 8a 및 b는 대표 제형의 단일 투여 및 0, 4 및 8 시간에 투여된 즉시 방출 제형의 투여 후 48 시간 동안 얻은 하이드로코돈 및 아세트아미노펜의 평균 생체내 (in vivo) 혈장 특성의 비교를 각각 나타낸다.

도 9a 및 b는 이부프로펜 및 하이드로코돈 비타르트레이트를 포함하는 대표적인 제형으로부터 이부프로펜의 방출 속도 및 시험관 내 누적 방출을 도시한다.

도 10은 이부프로펜 및 하이드로코돈 비타르트레이트를 포함하는 대표적인 제형으로부터 이부프로펜의 시험관 내 방출 속도를 도시한다.

다음의 실시예들에서, 사용된 숫자(양, 온도 등)에 대하여 정확성을 담보하고자 노력하였으나, 일부 실험적 오차 및 편차를 고려해야만 한다. 다르게 지적되지 않는 한, 온도는 섭씨 단위이고 압력은 대기압이거나 그 근처이다. 모든 용매는 HPLC급으로 구매되었으며, 다르게 지적되지 않는 한, 모든 반응은 아르곤의 불활성 분위기 하에서 통상적으로 수행되었다.

약어:

APAP: 아세트아미노펜

AUC: 혈장 농도-시간 곡선하 면적

HBH: 하이드로코돈 바이타르트레이트

HC: 하이드로코돈

HEC: 히드록시에틸셀룰로스

HM: 하이드로몰폰

HPMC: 히드록시프로필메틸셀룰로스

HPC: 히드록시프로필셀룰로스

PEO: 폴리(에틸렌 옥사이드)

PVP: 폴리비닐피롤리돈

실시예 1

500 mg 아세트아미노펜 및 15 mg 하이드로코돈을 함유하는 투약 형태를 다음과 같은 방법으로 제조하였다:

의약층 과립의 제조

25 kg 양의 의약층을 중위 유동층 과립기(mFBG)를 사용하여 과립화하였다. 실험적 스케일 업 작업동안 확립된 바와 같이, 5% 제조 과량의 하이드로코돈 바이타르트레이트 (HBH)를 가하여 표적 의약량을 압축된 코어 내로 유지하였다. 포비돈을 정제수에 용해시켜 7.5 중량% 용액으로 만듦으로써 바인더 용액을 제조하였다.

특정된 양의 APAP, 폴리에틸렌 옥사이드 200 K (Polyox N-80), 크로스카멜로스 소듐 (Ac-di-sol), 및 폴록사머(poloxamer) 188을 FBG 용기 내에 채웠다. 베드를 유동화시키고, 그 후 즉시 바인더 용액을 살포하였다.

1000 g의 바인더 용액을 계량하여 용기 내에 투입하고, 과립화 공정을 멈추고, 그 다음에 미리 계량된 HBH를, 과립기 내의 구멍 안에 위치시키고 덮음으로써, 용기 내에 투입하였다. 이 기법은 여과 백을 통해 손실되는 의약의 양을 최소화하기 위해 채택되었다. 미리 정해진 바인더 용액의 양을 살포한 후, 살포기 전원을 끄고 목적하는 수분 함량이 얻어질 때까지 과립을 건조시켰다. 그 다음, 10-메쉬 스크린이 장착된 유동 공기 분쇄기(Fluid Air Mill)를 사용하여 2250-rpm의 분쇄속도로 과립을 분쇄하였다.

그 후, 분쇄된 BHT를 가하여, 공정 동안 과립 내의 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴록사머로부터 손실된 BHT를 대체하였다. 점도를 유지하기 위하여 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴록사머 내에는 BHT가 요구된다. 원료물질은 40-메쉬 스크린을 통해 손으로 체질하였다. Gemco 블렌더를 사용하여 적절한 양의 BHT를 블렌더 내의 과립의 상부 내로 분산시키고, 혼합물을 다음 10분간 블렌드하고, 이어서 같은 블렌더를 사용하여 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트를 과립 내로 1분간 블렌딩하였다. 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트는 블렌더 내의 물질에 블렌드되기 전에 40- 메쉬 스크린을 통해 크기를 선별하였다. 이것들은 코어 압축 동안 코어들이 다이를 빠져 나오기 쉽게 하기 위해 첨가되었다.

삼투압성 푸쉬층(pushi layer) 과립의 제조

소듐 클로라이드(NaCl)와 산화철(ferric oxide)의 응집체를 21-메쉬 스크린이 장착된 Quadro Comil로 분쇄하였다. 폴리에틸렌 옥사이드, 분쇄 NaCl, 및 분쇄 산화철의 특정된 양을 토트(tote) 내에 깔았다. 폴리에틸렌 옥사이드의 약 절반을 바닥에 놓고, 물질들의 나머지를 중간에 두었다. 남은 폴리에틸렌 옥사이드를 상부에 놓았다. 이 샌드위치 효과는 NaCl이 재응집하는 것을 방지한다. 포비돈을 정제수에 용해시켜 13% 고형분의 바인더 용액을 만들었다. 적절한 양의 바인더 용액이 과립을 만들기 위해 제조되었다.

삭제

토트 내의 건조 성분들을 FBG 용기 내에 채웠다. 베드를 유동화시키고, 원하는 불활성 공기 온도가 달성되자 마자 바인더 용액을 살포하였다. 유동화 공기흐름은, 최대 공기흐름이 4000³/시간에 이를 때까지 약 3분 살포마다 500㎥/시간씩 증가되었다. 미리 정해진 양(48.077 kg)의 바인더 용액이 살포된 후, 살포기 전원을 끄고 목적하는 수분 함량까지 과립을 건조하였다. 그 후 7-메쉬 스크린이 장착된 유동 공기 분쇄기를 사용하여 1530 L 토트 내로 과립을 분쇄하였다.

폴리에틸렌 옥사이드 및 폴록사머 과립의 손상(degradation)을 막기 위해 분쇄된 BHT를 가하였다. 원료물질은 40-메쉬 스크린을 통해 손으로 체질하였다. 다음 으로 적절한 양의 BHT를 토트 내의 과립 상부 내에 분산시켰다. 토트 텀블러(tumbler)를 사용하여, 혼합물을 10분간 8 rpm으로 혼합하고, 이어서 토트 텀블러를 사용하여 과립 내에 스테아르산을 1분간 8 rpm으로 혼합하였다. 스테아르산은 토트 내의 물질에 블렌드되기 전에 40-메쉬 스크린을 통해 크기를 선별하였다. 이것은 압축 동안 정제들이 다이를 빠져 나오기 쉽게 하기 위해 첨가되었다.

2층 코어 압축

의약층 과립과 삼투압성 푸쉬 과립은 표준 압축 절차를 이용하여 2층 코어로 압축되었다. 2층의 세로로 압축된 정제(LCT)를 제조하기 위해 Korsch 프레스가 사용되었다. 프레스는 둥글고 깊은 오목 펀치 및 다이를 갖춘 1/4인치 LCT 펀치 및 다이로 준비되었다. 과립을 퍼올려서, 프레스 내의 적절한 위치 또는 스테이션에 이르는 호퍼에 투입하였다. 적절한 양의 의약층 과립이 다이에 가해졌고, 프레스의 제1압축 스테이션 상에 가볍게 다져졌다. 다음으로 푸쉬 과립이 가해졌고, 정제가 압축되어 프레스의 제2 스테이션 상의 주압축 롤 하에서 최종 정제 두께로 되었다.

정제화 매개변수의 초기 조정(의약층)이 수행되어, 각 정제당 전형적으로 330 mg의 APAP와 10 mg의 하이드로코돈을 함유하는 413 mg의 균일한 표적 의약층 무게를 갖는 코어를 생산한다. 의약층을 삼투압성 층에 결합하는 정제화 매개변수의 제2층 조정(삼투압성 푸쉬층)이 수행되어, 균일한 최종 코어 무게, 두께, 경도 및 무름성(friability)을 갖는 코어를 생산한다. 상기 파라미터는 채우는 공간 및/또는 힘 설정을 달리함으로써 조정될 수 있다.

정제 질량을 조절하기 위하여, 프레스는, 다이의 채움 깊이를 바꿈으로써 과립의 채움량을 조정하는, 압축력에 기초한 자동 채움 조절기를 갖는다. 압축력 및 프레스 속도는 만족스러운 물성을 갖는 정제를 제조하기 위해 필요한 정도로 조정되었다. 의약층 표적 중량은 413 mg이고, 푸쉬층 표적 중량은 138 mg이었다. 코어 품질을 얻기 위해 필요한 정도로 조정된 예비-압축력은 60 N이었으며, 또한 필요에 따라 조정된 최종 압축은 6000 N이었다. 프레스 속도는 13 rpm이었고, 14개의 스테이션이 존재하였다.

서브코트(subcoat) 용액 및 서브코팅된 시스템의 제조

압축된 코어는 17 mg/코어의 표적 서브코트 질량으로 코팅되었다. 6 중량%의 고형분을 함유한 서브코팅 용액이 스테인레스 스틸 혼합 용기 내에서 제조되었다. 고형분(95% 히드록시에틸셀룰로스 NF 및 5% 폴리에틸렌글리콜 3350)을 100% 물에 용해시켰다. 적정량의 물이 먼저 혼합 용기 내로 옮겨졌다. 물을 혼합하면서, 적정량의 폴리에틸렌글리콜을 혼합 용기 내에 투입하고, 다음으로 히드록시에틸셀룰로스를 투입하였다. 모든 고형분이 녹을 때까지 물질들을 용기 내에서 함께 혼합하였다.

코팅 절차를 위해 벡터 하이-코우터(Vector Hi-Coater)가 사용되었다. 코우터를 가동시키고, 표적 배출 온도가 얻어진 후에, 2층 코어(명목상 로트당 9 kg)를 코우터 내에 위치시켰다. 그 후 즉시 코팅 용액을 회전하는 정제 베드 상에 살포하였다. 코팅 공정 전체에 걸쳐 규칙적인 시간간격으로, 중량 획득을 측정하였다. 원 하는 습윤 중량 획득(코어당 17 mg)이 달성되었을 때, 코팅 공정을 멈추었다.

속도 조절막 및 막 코팅된 시스템의 제조

2층 코어 내로의 원하는 물 투과 속도를 얻기 위해, 막 코팅 용액은 셀룰로스 아세테이트 398-10 및 폴록사머 188을 다양한 비율로 함유하였고, 원하는 중량 획득을 얻기 위해 하기 A, B 및 C에 기재된 바와 같이 코어 상에 코팅되었다. 중량 획득은 방출 속도 시험에서 다양한 두께의 막에 대한 T₉₀과 상관될 수 있다. 충분한 양의 용액이 공급되면, 원하는 T₉₀에 대하여 원하는 막 중량 획득의 달성에 의해 편리하게 결정되는 것과 같이, 막 코팅 공정이 중지된다.

코팅 용액은 5 중량%의 고형분을 함유하며, 20 갤런의 폐쇄 자켓형 스테인레스 스틸 혼합 용기 내에서 제조되었다. 고형분(6 또는 8시간의 T₉₀을 갖는 투약 형태용으로 하기 A 및 B에 기재된 75% 셀룰로스 아세테이트 398-10 및 15% 폴록사머 188, 또는 10시간의 T₉₀을 갖는 투약 형태용으로 하기 C에 기재된 80% 셀룰로스 아세테이트 398-10 및 20% 폴록사머 188, 양자 모두 추적량의 BHT 0.0003%를 함유함)을 99.5% 아세톤 및 0.5% 물 (중량/중량)로 이루어진 용매에 녹였고, 적정량의 아세톤 및 물은 혼합 용기 내로 옮겨졌다. 혼합하면서, 용기를 25℃ 내지 28℃로 가열하였고, 그 후 뜨거운 물 공급을 차단하였다. 적정량의 폴록사머 188, 셀룰로스 아세테이트 398-10 및 BHT를, 예비 가열된 아세톤/물 용액을 담고 있는 혼합 용기 내에 투입하였다. 모든 고형분이 녹을 때가지 물질들을 용기 내에서 함께 혼합하였 다.

서브코팅된 2층 코어(로트당 약 9 kg)를 벡터 하이-코우터 내에 위치시켰다. 코우터를 작동시키고, 표적 배출 온도가 얻어진 후에, 코팅 용액을 회전하는 정제 베드 상에 살포하였다. 코팅 공정 전체에 걸쳐 규칙적인 시간간격으로, 중량 획득을 측정하였다. 원하는 습윤 중량 획득이 달성되었을 때, 코팅 공정을 멈추었다.

특정 T₉₀값을 갖는 코팅된 코어를 얻기 위하여, 하기 A, B 및 C에 기재된 바와 같이 원하는 막 중량 획득이 얻어질 때까지 적절한 코팅 용액이 회전하는 정제 베드에 균일하게 도포되었다. 코팅 공정 전체에 걸쳐 규칙적인 시간간격으로, 중량 획득을 측정하였고, 코팅된 단위에 대한 T₉₀을 결정하기 위하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 막 코팅된 단위의 시료에 대하여 방출 속도 시험을 테스트하였다.

40 mg의 중량 획득이 되도록 2층 코어 상에 막이 코팅되었으며, 방출 속도 시험에서 약 6시간의 T₉₀을 갖는 투약 형태를 수득하였다(즉, 의약의 약 90%가 6시간 내에 본 투약형태로부터 방출됨).

59 mg의 중량 획득이 되도록 2층 코어 상에 막이 코팅되었으며, 방출 속도 시험에서 결정된 바, 약 8시간의 T₉₀을 갖는 투약 형태를 수득하였다.

60 mg의 중량 획득이 되도록 2층 코어 상에 막이 코팅되었으며, 방출 속도 시험에서 약 10시간의 T₉₀을 갖는 투약 형태를 수득하였다.

막 코팅된 시스템의 드릴링(drilling)

하나의 배출 포트(exit port)가 막 코팅된 시스템의 의약층 말단 내에 드릴링되었다

드릴링 공정 동안, 구멍 크기, 위치 및 배출 포트의 수에 대하여 규칙적인 시간 간격으로 시료를 체크하였다.

드릴링된 코팅된 시스템의 건조

건조에 앞서, 필요에 따라 짝지어지고 부서진 시스템들을 배치로부터 제거하였다. 정제들을 수동으로 천공된 트레이에 통과시켜, 짝지어진 시스템을 골라내고 제거하였다. LCT 레이저를 사용하여 코팅된 코어 내에 하나의 배출 포트를 드릴링하였다. 배출 포트 직경은 4.5 mm를 목표로 하였으며, 이는 막-코팅된 코어의 의약층 돔 상에 드릴링되었다. 드릴링 공정 동안, 주기적으로 구멍 크기를 측정하여 3개의 정제들을 제거하였다. 허용가능한 품질 한계(AQL) 검사를 또한 수행하였다.

상기와 같이 제조된 드릴링된 코팅된 시스템을 천공된 오븐 트레이 상에 위치시키고, 이를 45℃ 및 45% 상대 습도 하의 상대 습도 오븐 내의 랙 위에 놓고, 72시간 동안 건조하여 잔류 용매를 제거하였다. 습기 건조 후에 45℃ 및 주위 상대 습도 하에서 적어도 4시간의 건조를 행하였다.

의약 코팅의 활용

상기 설명된 드릴링된 투약 형태에 대하여, 의약 코팅이 제공된다. 코팅은 HPMC 2910 (Dow 제공) 및 코포비돈 (Kollidon® VA 64, BASF 제공)의 블렌드로 형성된 6.6 중량%의 필름 형성제를 포함하였다. HPMC는 의약 코팅의 3.95 중량%에 해당되었고, 콜리돈(Kollidon)® VA 64 는 의약 코팅의 2.65 중량%에 해당되었다. 의약 코팅은 또한 HPC (Klucel® MF)를 점도 증강제로서 포함하였다. HPC는 의약 코팅의 1.0 중량%에 해당되었다. APAP 및 HBH가 의약 코팅에 포함되었으며, 두 의약은 의약 코팅의 92.4 중량%에 해당되었다. APAP는 의약 코팅의 90 중량%에 해당되었고, HBH는 의약 코팅의 2.4 중량%에 해당되었다.

의약 코팅을 형성하기 위해, 정제수 USP를 용매로 사용하여 수성 코팅 배합물이 만들어졌다. 이 코팅 배합물은 고형분 함량20 중량% 및 용매 함량 80 중량%를 포함한다. 코팅 배합물에 들어간 고형분은 완료된 의약 코팅을 형성했던 것들이고, 이 고형분들은 완료된 의약 코팅 내에 함유된 것과 같은 상대비로 코팅 배합물 내에 들어갔다. 두개의 별도 중합체 용액을 혼합하기 위하여 처음에는 두개의 스테인레스 스틸 용기가 사용되었고, 그 후, HBH 및 APAP를 가하기 전에 중합체 용액들을 한데 모았다. 코포비돈은 24 kg의 물 (전체 물의 2/3)을 담고 있는 제1용기 내에서 용해되었고, 이 후 HPMC E-5가 추가되었다. 이 용기는 두개의 믹서를 구비하였는데, 그 중 하나는 용기 상부에 설치되었고, 나머지 하나는 용기 바닥의 측면에 위치시켰다. Klucel MF (HPC)는 1200 g의 물 (필요한 물의 1/3)을 담고 있는 제2용기 내에서 용해되었다. 두 중합체 용액을, 용액들이 맑게 될 때까지 믹싱하였다. 다음으로, HPC/물 용액을, 코포비돈/HPMC/물을 담고 있는 용기로 옮겼다. 그 다음에, HBH를 가하고 완전히 녹을 때까지 혼합하였다. 끝으로, APAP (및 임의로 Ac-di- sol)를 중합체/HBH/물 용액에 가하였다. 균질한 현탁액이 얻어질 때까지 혼합물을 연속적으로 교반하였다. 이 현탁액은 살포되는 동안 혼합되었다.

코팅 배합물을 형성한 후에, 두개의 마스터플렉스 페리스태틱(Marsterflex peristattic) 펌프 헤드를 갖춘 24-인치 하이-코우터 (CA# 66711-1-1)를 사용하여 드릴링된 투약 형태 상에 의약 코팅을 형성하였다. 3개의 로트 모두 195 mg/코어 (199.7 mg의 평균 코팅 중량)의 동일한 표적 중량 획득으로 코팅되었다.

색상 및 투명 오버코트

선택적인 색상 또는 투명 코팅 용액을 덮개달린 스테인레스 스틸 용기 내에서 제조하였다. 색상 코팅용으로는, 88 부의 정제수와 12부의 Opadry II를 용액이 균질해질 때 까지 혼합하였다. 투명 코팅용으로는, 90 부의 정제수와 10부의 Opadry Clear를 용액이 균질해질 때 까지 혼합하였다. 상기 제조된 건조 코어를 회전하는 천공 팬 코팅 유닛 내에 위치시켰다. 코우터를 작동시키고, 코팅 온도(35-45℃)가 얻어진 후에, 색상 코팅 용액을 회전하는 정제 베드에 균일하게 도포하였다. 충분한 양의 용액이 공급되었을 때, 원하는 색상 오버코트 중량 획득이 얻어졌을 때 편리하게 결정되는 바와 같이, 색상 코팅 공정이 중지되었다. 다음으로, 투명 코팅 용액을 회전하는 정제 베드에 균일하게 도포하였다. 충분한 양의 용액이 공급되었을 때, 또는 원하는 투명 코팅 중량 획득이 달성되었을 때, 투명 코팅 공정이 중지되었다. 투명 코팅 적용 후에, 흐름제(예컨대, 카르누보 왁스(Carnubo wax))가 정제 베드에 임의로 도포될 수 있다.

상기에서 설명된 본 투약 형태를 구성하는 성분들을 중량 백분율 조성으로서 하기 표 1에 제시한다.

표 1: 하이드로코돈 바이타르트레이트/아세트아미노펜 정제용 배합

(75/25 CA398-10/플루로닉 F68이 6 시간 및 8 시간 시스템에 대해 사용되었다.

*80/20 CA398-10*80/20 CA398-10/플루로닉 F68이 10 시간 시스템에 대해 사용되었다.)

전술한 방법에 따라 제조된 제형을 실시예 2에 기재된 방출 속도 분석법에 따라 시험하였고, 실시예 3에 기재된 임상 시험에서 인간에 대해 시험하였다.

실시예 2

전술한 제형의 약물의 방출 속도를 다음의 표준화된 분석법에 의해 결정되었다. 상기 방법은 900 ml 산성화된 물 (pH 3) 내에 방출계를 포함하였다. 방출 속도 용액의 일부를 크로마토그래피에 주입하여 특정 시험 기간 동안 방출된 약물의 양을 정량하였다. 약물을 C18 컬럼에서 분할하고, UV 흡수(아세트아민펨에 대해 254 nm)에 의해 검출하였다. 적어도 5개의 표준 점을 가지는 표준 곡선으로부터 피크 면적을 선형 회귀 분석하여 정량하였다.

샘플을 USP 타입 7 인터벌 방출 기구 (USP 타입 7 인터벌 방출 장치)에 사용하기 위해 샘플을 제조하였다. 각각의 시험 제형을 칭량한 뒤, 뾰족한 말단을 가지는 플라스틱 막대에 붙이고, 각 막대를 방출 속도 디퍼 암 (방출 rate deeper arm)에 부착하였다. 각 방출 속도 디퍼 암을 상/하 왕복 교반기 (USP 타입 7 인터벌 방출 기구)에 고정하고, 약 3 cm의 강도로 사이클 당 2 내지 4초로 작동하였다. 이어서, 막대 끝을 부착된 시스템과 함께 37℃±0.5℃로 조절되는 항온 수조로 평형화된 50 ml의 산성화된 H₂O (인산으로 pH 3.00±0.05로 산성화)를 함유하는 50 ml의 눈금 튜브에 담구었다. 90 분의 각 시간 간격 끝에, 제형을 신선한 산성화된 물을 함유하고 있는 다음 열의 시험 튜브로 옮겼다. 방출이 완료될 때까지 공정을 소망하는 간격 수만큼 반복하였다. 그 후, 방출된 약물을 함유하는 용액 튜브를 제거하고, 실온으로 냉각시켰다. 냉각 후, 각 튜브를 산성화된 물로 50 ml 표지까지 채우고, 각 용액을 완전히 혼합한 뒤 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석을 위한 샘플 바이알로 옮겼다. 약물을 표준 용액을 5 ㎍ 내지 약 400 ㎍ 범위를 포함하도록 증가하는 농도로 제조하였고, HPLC에 의해 분석하였다. 표준 농도 곡선을 선형 회귀 분석을 이용하여 만들었다. 방출 시험으로부터 얻은 약물 샘플을 HPLC에 의해 분석하고, 약물 농도를 선형 회귀 분석에 의해 결정하였다. 각 방출 간격 중에 방출된 약물의 양을 계산하였다.

본 발명의 다양한 제형에 대한 방출 속도 분석 결과를 도 2-7에 나타냈다.

중량 59 mg의 75/25 CA398-10/플루로닉 F68의 막 코팅을 가지는 제형은 도 2a 및 2b에서와 같이 약 8 시간의 T₉₀을 보였고, 누적 방출 속도 그래프를 도 3 및 도 5a-d에 나타냈다. 도 2 및 3에서 알수 있듯이, 제형은 아세트아미노펜 및 하이드로코돈을 상승한 속도로 방출함으로써, 시간에 대한 함수로써 방출된 퍼센트 약물은 일정한 방출 속도를 나타내는 대신 약물의 약 80% 내지 90%가 방출될 때 까지 시간에 따라 조금씩 증가하였다. 아세트아미노펜 및 하이드로코돈의 방출 속도의 증가는 약물층이 팽창함에 따라 푸쉬 이동층의 삼투 활성이 증가하기 때문이고, 이는 약물 코팅의 존재 및 부재하에 관찰되었다. 도 2a, 2b 및 5a에서와 같이, 약물 코팅을 가지는 제형은 또한 상승한 방출 속도를 나타내었고, 약물 코팅으로부터 총 약물의 약 1/3의 초기 방출을 나타냈다. 제형을 방출 분석을 위한 수성 환경에 도입한 후, 초기 피크 하이드로코돈 방출 속도는 1 시간 이내에 관찰되었고, 제 2 피크 방출 속도가 약 5 내지 7 시간 이내에 발생하는 것을 관찰되었다. 도 5c는 또한 약물 코팅으로부터 아세트아미노펜의 초기 방출에 이어 약 7 시간이 될 때까지 방출 속도가 조금 증가하는 것을 나타낸다. 누적 약물 방출을 하이드로코돈 및 아세트아미노펜에 대해 각각 도 5b 및 5d에 나타냈고, 초기 약물 방출에 이어 방출 속도가 조금 증가하는 것을 나타낸다.

중량 40 mg의 75/25 CA398-10/플루로닉 F68의 막 코팅을 가지는 제형은 도 2a, 2b 및 6a-d에서와 같이 약 6 시간의 T₉₀을 보였다. 도 6a에서와 같이, 약물 코팅을 가지는 약물 코팅으로부터 하이드로코돈의 총 투여량의 약 1/3의 초기 방출을 나타냈고, 이어서 하이드로코돈의 방출 속도가 제 2 피크 방출 속도로 증가하는 것이 약 4 내지 6 시간 이내에 발생하였다. 도 6c는 약물 코팅으로부터의 아세트아미노펜의 초기 방출에 이어 약 5-6 시간 동안 방출 속도가 조금 증가하는 것을 나타낸다. 누적 약물 방출을 하이드로코돈 및 아세트아미노펜에 대해 각각 도 6b 및 6d에 나타냈고, 초기 약물 방출에 이어 방출 속도가 조금 증가하는 것을 나타낸다.

중량 60 mg의 80/20 CA398-10/플루로닉 F68의 막 코팅을 가지는 제형은 도 2a, 2b 및 7a-d에서와 같이 약 10 시간의 T₉₀을 보였다. 이 제형은 보다 편평한 방출 특성을 나타냈고, 6 및 8 시간의 T₉₀ 값을 특징으로 하는 앞의 시스템 보다 제로 차수 방출 속도를 더 닮았다. 도 7a에서와 같이, 약물 코팅을 가지는 약물 코팅으 로부터 하이드로코돈의 총 투여량의 약 1/3의 초기 방출을 나타냈고, 이어서 하이드로코돈의 방출 속도가 제 2 피크 방출 속도로 증가하는 것이 약 7 내지 8 시간 이내에 발생하였다. 도 7c는 약물 코팅으로부터의 아세트아미노펜의 초기 방출에 이어 약 5-6 시간 동안 방출 속도가 조금 증가하는 것을 나타낸다. 누적 약물 방출을 하이드로코돈 및 아세트아미노펜에 대해 각각 도 7b 및 7d에 나타냈고, 초기 약물 방출에 이어 방출 속도가 조금 증가하는 것을 나타낸다.

실시예 1의 샘플 A, B 및 C에 대해 수행된 방출 속도 어세이 결과를 하기 표 2에 나타냈다. 누적 방출을 표 3 및 4에 나타내었다.

표 2. 아세트아미노펜 및 하이드로코돈 비타르트레이트 (mg/hr)의 평균 방출 속도 대 시간

이들 데이터에서 볼 수 있듯이, 제형은 시간에 따라 상승한 방출 속도를 나타낸다. 약물 코팅의 존재로 인하여, 서방성 제형으로부터의 초기 방출 속도는 1 시간 지점에서 측정될 수 없다. 그러나, 제형은 2 시간 지점으로부터 약 T70 시간 간격에서 발생하는 최대치로, 방출 속도의 증가를 나타내고, 시간 2 내지 5시간에서, 6 시간의 T 90을 가지는 제형에 대해 발생하는, 하이드로코돈 비타르트레이트 및 아세트아미노펜에 대해 각각 약 69% 및 74%의 방출 속도 증가; 시간 2 내지 7시간에서, 8 시간의 T 90을 가지는 제형에 대해 발생하는, 하이드로코돈 비타르트레이트 및 아세트아미노펜에 대해 각각 약 86% 및 96%의 방출 속도 증가; 및 시간 2 내지 5 시간에서, 10 시간의 T 90을 가지는 제형에 대해 발생하는, 하이드로코돈 비타르트레이트 및 아세트아미노펜에 대해 각각 약 48% 및 20%의 방출 속도 증가를 나타낸다. 방출 속도의 개선은 10 시간 보다 적은 T 90을 가진 제형에 대해 가장 현저하다.

표 3. 아세트아미노펜의 방출 패턴 (% 방출)

표 4. 하이드로코돈의 방출 패턴 (% 방출)

실시예 3

실시예 1에서 제조한 제형의 생체내 효과 및 안정성을 다음과 같이 시험하였다:

24명의 건강한 자원자 (남성 12명, 여성 12명)을 오픈 라벨 무작위 4 기간 크로스오버 연구 디자인(open label randomized four period corssover study design)의 페이스 I 임상 시험에 등록하였다. 동수의 남성 대상 및 여성 대상을 네 그룹 중의 하나로 함께 짝지웠다. 각 성별 카테고리 내의 대상을 순서 치우침 (sequence bias) 및 순서 및 성별의 교란을 방지하기 위해 후술하는 일련의 4개 레지멘(regimen)에 무작위로 배정하였다.

연구 1일 째에 단일 치료 레지멘을 투여하여, 4개의 치료 옵션을 순서대로 시험하였다. 투여 일을 분리하기 위해 적어도 6 주의 배출(wash out) 기간을 포함하였다. 각 치료 그룹은 연구 기간 동안 아래의 표 5에서와 같이 4개 치료를 각각 받았고, 한가지 예외가 있었다. 예외는 약동학적 파라미터 분석에 포함되지 않았다. 4 기간 각각에 대해, 대상은 경구 투여에 의해 4개 치료 옵션 중 하나를 받았다:

약 6 시간의 표적 T₉₀ 값을 가지는, 실시예 1에 기재된 방법에 의해 제조된 조절된 방출 HBH/APAP 생산물 (정제 2개, 총 30 mg HBH 및 1000 mg APAP) (레지멘 A);

약 8 시간의 표적 T₉₀ 값을 가지는, 실시예 1에 기재된 방법에 의해 제조된 조절된 방출 HBH/APAP 생산물 (정제 2개, 총 30 mg HBH 및 1000 mg APAP) (레지멘 B);

약 10 시간의 표적 T₉₀ 값을 가지는, 실시예 1에 기재된 방법에 의해 제조된 조절된 방출 HBH/APAP 생산물 (정제 2개, 총 30 mg HBH 및 1000 mg APAP) (레지멘 C); 또는

12 시간 동안 4 시간 마다 총 3회 투여한, 10 mg HBH 및 325 mg APAP를 함유하는 HBH 및 APAP의 즉시 방출 제형인 참조 약물 NORCO^® (레지멘 D).

표 5. 레지멘 순서

용법 A-C의 조절된 방출 생산물 및 레지멘 D의 제 1 투여량이 엄격히 금식된 조건 하에 연구 1일째에 투여됐다. 투여 후 약동학적 샘플링을 위해 치료 레지멘 A-C를 받은 각 대상으로부터 다음과 같은 적절한 시간에 혈액 샘플을 수집하였다: 0, 0.25 시간, 0.5 시간, 0.75 시간, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 16 시간, 20 시간, 24 시간, 36 시간,48 시간. 치료 레지멘 D를 받은 대상에 대해, 제 1 투여량 투여 후 다음과 같은 적절한 시간에 혈액 샘플을 수집하였다: 0, 0.25 시간, 0.5 시간, 0.75 시간, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 4.25 시간, 4.5 시간, 5 시간, 6 시간, 8 시간, 8.25 시간, 8.5 시간, 9 시간, 10 시간, 12 시간, 16 시간, 20 시간, 24 시간, 36 시간, 48 시간.

추가 분석을 위해 혈액 샘플을 처리하여 혈장을 분리하였고, 하이드로코돈 및 아세트아미노펜의 혈장 농도를 유효한 HPLC/MS/MS 방법을 이용하여 결정하였으며, 하이드로코돈은 0.092 및 92 ng/mL 사이로, 아세트아미노펜에 대해 5 및 10,000 ng/mL 사이로 정량되었다.

하이드로코돈 및 아세트아미노펜의 약동학적 파라미터에 관한 값은 논컴파트먼트(non구획) 방법을 이용하여 측정하였다. 혈장 농도를 약동학적 파라미터를 결 정하기 위해 효능(potency)에 대해 조절되었다.

관찰된 최고 혈장 농도 (Cmax) 및 Cmax에 이르는 시간 (피크 타임, Tmax)을 혈장 농도-시간 데이타로부터 직접 결정하였다. 터미날 페이스(terminal phase) 제거 속도 상수 값 (p)을 특성의 터미날 로그-선형 페이스로부터 혈장 농도의 로그값 대 시간 데이타의 최소 제곱 선형 회귀(the least squares linear regression) 기울기로부터 얻었다. 터미날 로그-선형 페이스는 WinNonlin-Professional^TM, Version 4.0.1 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA) 및 visual inspection을 이용해서 확인하였다. 3개 농도-시간 데이타 점의 최소값은 β를 결정하는데 사용하였다. 터미날 페이스 제거 반감기 (t_{1 /2})는 ln(2)/β로 계산되었다.

시간 0 부터 최종 측정 가능 농도(AUCt) 시간 까지의 혈장 농도-시간 곡선(AUC)하 면적을 선형 사다리꼴 규칙을 이용하여 계산하였다. AUC는 최종 측정 가능 혈장 농도 (Ct)를 β로 나눔으로써 무한 시간에 대해 외삽되었다. AUC의 외삽된 부분을 AUCext로 표시하였고, 시간 0 부터 무한 시간(AUC_∞) 까지의 AUC를 다음과 같이 계산하였다:

AUC_∞ = AUCt + AUCext

전체 AUC_∞에 대한 외삽된 AUC (AUCext)의 기여 퍼센트를 AUCext를 AUC_∞로 나누고, 100을 곱하여 계산하였다. 겉보기 경구 청소율 값 (CL/F, 여기에서 F는 생체이용률)은 투여된 용량을 AUC_∞로 나누어 계산하였다.

각 대상 및 레지멘에 대한 하이드로코돈 및 아세트아미노펜의 혈장 농도를 약동학적 파라미터 값과 함께 표로 만들었고, 각각의 샘플링 시간 및 각각의 파라미터에 대해 간단히 통계 계산하였다.

IR 레지멘에 대한 각 CR 레지멘의 생체이용률을 AUC의 자연 로그 분석에서 얻은 90% 신뢰 구간의 투 원-사이디드(two one-sided) 검정 방법으로 분석하였다.

상기 분석을 효능에 대해 조절된 약동학적 파라미터에 대해 수행하였다.

결과

하이드로코돈 및 아세트아미노펜의 혈장 농도를 도 8a 및 8b에 나타냈다. 상기 도면이 나타내듯이, 실시예 1의 방법에 따라 제조된 3개의 제형을 각각 2 정제씩 복용한 자원자는 시간 0에서 경구 투여한 후에 하이드로코돈 및 아세트아미노펜의 혈장 농도가 증가함을 나타냈다. 하이드로코돈 및 아세트아미노펜의 혈장 농도는 약물 코팅으로부터 하이드로코돈 및 아세트아미노펜의 방출에 의해 초기 피크에 도달했다. 하이드로코돈 및 아세트아미노펜의 초기 방출에 이어, 제형의 서방성 방출은 환자에게 하이드로코돈 및 아세트아미노펜의 지속된 방출을 제공하였다.

생물학적 동등성을 평가하기 위한 90% 신뢰 구간이 0.80 내지 1.25 범위 내에 포함되므로, 시험 레지멘 A (6 시간 방출 프로토타입), B (8 시간 방출 프로토타입) 및 C (10 시간 방출 프로토타입)는 하이드로코돈 및 아세트아미노펜 모두에 대한 AUC와 관련하여 참조 레지멘 D (NORCO^®)와 동등하다.

시험 레지멘 A는 생물학적 동등성을 평가하기 위한 90% 신뢰 구간이 0.80 내지 1.25 범위 내에 포함되므로 하이드로코돈 Cmax와 관련하여 참조 레지멘 D와 동등하다. 레지멘 D와 비교하여, 레지멘 B 및 C에 대한 하이드로코돈 Cmax 중간 값은 16% 및 25% 낮았다. 레지멘 D와 비교하여, 레지멘 A, B 및 C에 대한 아세트아미노펜 CmaX 중간 값은 9% 내재 13% 낮았다.

실시예 4

제제를 제조하여, 특정 제제에 의해 제공된 시험관 내/생체 내 상관관계를 조사하였다. 제제는 약물 코팅 및 투명 코팅이 이들 제제로부터 제외된다는 점을 제외하고, 표 6의 조성물을 사용하여 실시예 1의 기재에 따라 제조하였다. 반투과성 막 조성물은 75% 셀룰로스 아세테이트/25% 폴록사머 188이였다. 제제 #1은 또한 활택제로 0.75% 스테아르산 및 0.25% 마그네슘 스테아레이트를 포함한 반면, 제제 #2는 활택제로 1.0% 스테아르산을 포함하였다. 시험관 내 방출을 상기 실시예 2에 기재된 바와 같이 측정하였다.

표 6: 제제 조성물 (wt%)

시험관 내 수행을 12 시간 동안 2시간 간격으로 3가지 제형을 개에 투여하여 시험하였다. 모든 시스템은 13 시간 후에 회수되고, 잔존 약물을 분석하였다. 생체 내 시스템의 전이시간 및 강건함을 또한 측정하였다. 잔존 약물의 양과 전이시간과의 상관관계를 입증하였다.

생체 내 연구 결과는 계면활성제가 없는 제형은 시험관 내에서 활성제제를 송달하지만, 비용해된 약물층의 제형으로의 부착으로 인해 몇몇 경우에, 생체 내 송달이 지연되었음을 입증하였다. 제형으로부터 아세트아미노펜의 완전한 송달 및 양호한 시험관 내/생체 내 상관관계를 달성하기 위해서는, 적어도 시험된 고농도의 아세트아미노펜을 포함하는 제형과 함께, 고용량의 계면활성제의 존재가 바람직하다는 결론을 도출하였다.

실시예 5

추가적 제제를 제조하여, 고부하의 아세트아미노펜 및 소량의 하이드로코돈 비타르트레이트를 포함하는 제형의 제어 방출을 제공하기 위한, 대안적 결합제, 붕해제, 폴리옥스 N-80, 및 계면활성제를 조사하였다. 이들 제제는 하기 조성물을 사용하여, 실시예 1에 개시된 일반적인 공정에 따라 제조하였고, 그 제제는 약물 코팅 또는 투명 코팅이 부족하였다. 반투과성 막 조성물은 75% 셀룰로스 아세테이트/25% 폴록사머 188이었다. 모든 제제는 추가적 1% 활택제를 포함하였다.

표 7: 대표적 제제에서 약물층 조성물 (wt%)

이들 제제를 제조하고, 실시예 2의 기재에 따라 시험관 내 방출 속도를 시험하였다. 제제는 일반적으로 약 20-60 mg/hr, 및 약 40 mg/hr 속도에서, 8-9 시간 동안 아세트아미노펜을 방출하였다. 계면활성제 Myrj를 사용하여 제조된 제제는 폴록사머를 사용하여 제조된 제제와 필적할만한 방출 속도 및 패턴을 가졌다.

제제 4-6은 미분화된 아세트아미노펜을 사용하여 제조하였고, 방출 속도는 보다 가변적인 것으로 보였다. 트윈 80 및 크레모포어 EL의 사용은 폴록사머 또는 Myrj와 필적할만한 방출 속도를 이끌어냈다. 제제 7-9는 비-미분화된 아세트아미노펜을 사용하여 제조하였고, 보다 일정한 방출 속도를 나타내었다. 제제 #8은 추가적 제제에서 보이지 않았던 약 80mg/hr의 초기 급방출(burst release)을 나타내었다.

제제 10 및 11은 대안적 붕해제 소듐 스타치 글리콜레이트 및 소듐 알지네이트를 사용하여 제조하였다. 이들 2개의 제제를 계면활성제 없이 제조하였고, 현저히 상승한 방출 속도를 나타내었다.

제제 12-15를 기재된 바와 같이 제조하고 시험하였다. 제제 13 및 14 중에는 또한 0.5% 콜로이드성 실리콘 디옥사이드가 존재하였고, 이들 각 제제 중에 활택제 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트 양의 경미한 변동이 있었다. 반투과성 막 코팅은 각 제제에서 64 mg이었고, 77% 셀룰로스 아세테이트 398-10 및 23% 폴록사머 188의 비율을 사용하였다. 제제 #12-14로부터 아세트아미노펜 및 하이드로코돈의 누적 방출 속도를 도 7A 및 B에 도시하였다.

실시예 6

350 mg 이부프로펜을 포함하는 제형을 실시예 1에 일바적으로 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 약물층 조성물은 하기 성분으로 구성되었다: 80.86 wt % 이부프로펜 (USP, 25 micron), 4.5 wt% 포비돈, USP, Ph Eur (K29-32), 4.5 wt% HPC, JF, 4.0 wt% 크로스카르멜로스 소듐, NF, 3.0 wt% 소듐 라우릴 설페이트, NF, 1.74 wt% 하이드로코돈 비타르트레이트, 1.0 wt% 스테아르산, NF, 0.4 wt% 마그네슘 스테아레이트, NF. 푸쉬층은 다음 성분을 포함하였다: 63.67 wt % 폴리에틸렌 옥사이드 (7000K, NF), 30.0 wt% NaCl, 5 wt% 포비돈 USP, Ph Eur (K29-32), 1 wt% 마그네슘 스테아레이트, NF, Ph Eur, JP, 0.25 wt % 산화철, NF, 0. 08 wt% BHT, NF. 반투과성 막은 75 wt% 셀룰로스 아세테이트, NF (398-10) 및 25 wt% 폴록사머 188, NF로 구성되었다.

약 9 시간의 T₉₀로 인해 기준 농도로 급격히 떨어지기 전에, 이 제형은 1 시간 동안 14.5 mg/hr의 이부프로펜 초기 평균 방출 속도를 나타낸 후, 9 시간에 약 50 mg/hr의 최대 방출 속도까지 상승한 방출 속도, 및 약 9 시간 동안 전반적으로 서방성을 나타내었다. 상승한 방출 속도에서, 대부분의 투여량이 방출되었다. 그 결과를 도 9A에 도시된 방출 속도 데이터 및 도 9B의 누적 방출과 함께, 도 9에 도표로 나타내었다. 이들 데이터는 포비돈을 포함하고 삼투제를 포함하지 않는 이 제형에 의해 제공된 급방출의 부재 및 현저히 상승한 방출 송달 특성을 입증한다.

실시예 7

350 mg 이부프로펜을 포함하는 제형을 실시예 1에 일반적으로 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 약물층 조성물은 하기 성분으로 구성되었다: 81.85 wt % 이부프로펜 (USP, 25 micron), 8.0 wt% HPC, NF, 3.0 wt% 포비돈, USP, Ph Eur (K29-32), 4.0 wt% 크로스카르멜로스 소듐, NF, 3.0 wt% 소듐 라우릴 설페이트, NF, 1.75 wt% 하이드로코돈 비타르트레이트, 1.0 wt% 스테아르산, NF, 0.4 wt% 마그네슘 스테아레이트, NF. 푸쉬층은 다음 성분을 포함하였다: 63.67 wt % 폴리에틸렌 옥사이드 (7000K, NF), 30.0 wt% NaCl, 5 wt% 포비돈 USP, Ph Eur(K29-32), 1 wt% 마그네슘 스테아레이트, NF, Ph Eur, JP, 0.25 wt % 산화철, NF, 0.08 wt% BHT, NF. 반투과성 막은 75 wt% 셀룰로스 아세테이트, NF(398-10) 및 25 wt% 폴록사머 188, NF로 구성되었다.

약 9 시간의 T₉₀로 인해 기준 농도로 급격히 떨어지기 전에, 이 제형은 1 시간 동안 8.2 mg/hr의 이부프로펜 초기 평균 방출 속도를 나타낸 후, 8 시간에 약 67 mg/hr의 최대 방출 속도까지 상승한 방출 속도, 및 약 9 시간 동안 전반적으로 서방성을 나타내었다. 상승한 방출 속도에서, 대부분의 투여량이 방출되었다. 그 결과를 도 10에 도표로 나타내었다. 이들 데이터는 하이드록시프로필셀룰로스 및 포비돈의 큰 비율을 포함하고 삼투제를 포함하지 않는 이 제형에 의해 제공된 급방출의 부재 및 현저히 상승한 방출 송달 특성을 입증한다.

상기 기재된 예시적 구체예는 본 발명을 한정하기 보다는 모든 면에서 예시적인 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명은 당해 분야의 당업자에 의해 본 명세서의 기재로부터 유도될 수 있는 다양한 변화 및 수정을 이행할 수 있다. 이러한 모든 변화 및 수정은 하기 청구항에 의해 정의되는 본 발명의 범위 및 정신을 벗어나지 않는 것으로 이해된다.

Claims (78)

1. 하기 (1) 내지 (4)를 포함하여 10 시간 이상 동안 약제학적 활성제의 상승한(ascending) 방출 속도를 제공하는 경구 투여용 서방성 제형을 포함하는, 약제학적 활성제에 대한 내성 발생을 보상하기 위한 약제:

   (1) 공동(cavity)을 한정하며 공동 내에 형성되거나 형성가능한 출구(exit orifice)를 포함하는 반투과성 벽;

   (2) 공동 내부에 함유되어 있고 출구에 인접하여 위치하는 약물층으로서, 결합제, 붕해제 및 치료학적 유효량의 약제학적 활성제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 상기 약제학적 활성제는 약물층의 적어도 60 중량%를 차지하며, 제형으로부터 침식성(erodible) 고체로서 방출되도록 적합화된 약물층;

   (3) 공동 내부에 함유되어 있고 출구로부터 먼 쪽에 위치하는 푸쉬 이동층(push displacement layer); 및

   (4) 반투과성 벽의 내부 표면과 약물층의 적어도 외부 표면 사이에 있는 유동-촉진층.
2. 제1항에 있어서, 제형이 약제학적 활성제의 70%가 방출될 때까지 약제학적 활성제의 상승한(ascending) 방출 속도를 제공하는 것을 특징으로 하는 약제.
3. 제1항에 있어서, 제형이 나타내는 최대 방출 속도가 제형이 나타내는 최소 방출 속도보다 적어도 20% 높은 것을 특징으로 하는 약제.
4. 제1항에 있어서, 약물층이 계면활성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
5. 제4항에 있어서, 계면활성제가 비이온성 또는 이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 약제.
6. 제5항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 에스테르, 당 에스테르 계면활성제, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 고분자량 지방족 알콜의 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시에틸렌 40 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 75 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 50 소르비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 6 소르비톨 밀랍 유도체, 폴리옥시에틸렌 20 소르비톨 밀랍 유도체, 소르비탄 지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
7. 제5항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴록사머, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 당 에스테르 계면활성제 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제.
8. 제1항에 있어서, 약제학적 활성제가 60 중량% 내지 95 중량%의 퍼센트 조성물로서 약물층 중에 존재하는 것을 특징으로 하는 약제.
9. 제8항에 있어서, 약제학적 활성제가 70 중량% 내지 90 중량%의 퍼센트 조성물로서 약물층 중에 존재하는 것을 특징으로 하는 약제.
10. 제1항에 있어서, 약제학적 활성제가 25 ℃에서 50 mg/ml 보다 낮은 용해도를 가지는 것을 특징으로 하는 약제.
11. 제10항에 있어서, 약제학적 활성제가 25 ℃에서 10 mg/ml 보다 낮은 용해도를 가지는 것을 특징으로 하는 약제.
12. 제1항에 있어서, 약물층이 적어도 하나의 추가적 약제학적 활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
13. 제12항에 있어서, 약제학적 활성제들이 유사한 용해도를 가지는 것을 특징으로 하는 약제.
14. 제12항에 있어서, 약제학적 활성제들이 서로 다른 용해도를 가지는 것을 특징으로 하는 약제.
15. 제12항에 있어서, 약제학적 활성제가 제형 내 각 활성제의 해당 중량에 대해 비례하는 속도로 제형으로부터 방출되는 것을 특징으로 하는 약제.
16. 제1항에 있어서, 서방성 제형이 적어도 하나의 약제학적 활성제의 유효량을 포함하는 즉시 방출 약물 코팅을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
17. 제1항에 있어서, 약제학적 활성제가 비오피오이드 진통제, 항생제, 항간질제 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
18. 제12항에 있어서, 적어도 하나의 추가적 약제학적 활성제가 오피오이드 진통제, 위산 보호제, 또는 5-HT 효능제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 서방성 제형을 포함하되, 상기 제형은 비오피오이드 진통제, 오피오이드 진통제 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 치료적 조성물을 포함하고, 상기 비오피오이드 진통제 및 오피오이드 진통제는 서로에 대해 비례하는 속도로 방출되는 것을 특징으로 하는, 통증 치료용 약제.
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