KR101167774B1 - Ｎｋ3 수용체 길항제로서의 피롤리딘 아릴-에터 - Google Patents
Ｎｋ3 수용체 길항제로서의 피롤리딘 아릴-에터 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 개별적인 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 및 그의 라세미체 및 비-라세미체 혼합물을 비롯한 모든 입체이성질체 형태를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 활성염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서
Ar1은 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Ar2는 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐 치환된저급 알콕시, S-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2-다이-저급 알킬 아미노, -(CH2)qR, 사이아노, 아미노, 모노 또는 다이-저급 알킬 아미노, NHC(O)-저급 알킬, 사이클로알킬이거나, 또는 저급 알킬로 임의적으로 치환된 5원 헤테로아릴이고, 이때 R은 사이아노, 다이-저급 알킬 아미노 또는 피롤리딘-1-일이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 사이아노로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬 또는 CH2OH이고;
R4는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 사이아노로 치환된 저급 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고, n이 2 또는 3일 때, R1은 같거나 다를 수 있고;
o는1, 2 또는 3이고, o가 2 또는 3일 때, R2는 같거나 다를 수 있고;
p는 1, 2 또는 3이고, p가 2 또는 3일 때, R4는 같거나 다를 수 있고;
q는 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물은 우울증, 동통, 정신병, 파킨슨병(Parkinson's disease), 정신분열병, 불안증 및 주의력결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 매우 유망한 NK-3 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다.
화학식 I
상기 식에서
Ar1은 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Ar2는 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐 치환된저급 알콕시, S-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2-다이-저급 알킬 아미노, -(CH2)qR, 사이아노, 아미노, 모노 또는 다이-저급 알킬 아미노, NHC(O)-저급 알킬, 사이클로알킬이거나, 또는 저급 알킬로 임의적으로 치환된 5원 헤테로아릴이고, 이때 R은 사이아노, 다이-저급 알킬 아미노 또는 피롤리딘-1-일이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 사이아노로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬 또는 CH2OH이고;
R4는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 사이아노로 치환된 저급 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고, n이 2 또는 3일 때, R1은 같거나 다를 수 있고;
o는1, 2 또는 3이고, o가 2 또는 3일 때, R2는 같거나 다를 수 있고;
p는 1, 2 또는 3이고, p가 2 또는 3일 때, R4는 같거나 다를 수 있고;
q는 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물은 우울증, 동통, 정신병, 파킨슨병(Parkinson's disease), 정신분열병, 불안증 및 주의력결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 매우 유망한 NK-3 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 활성염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서
Ar1은 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Ar2는 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알콕시, S-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2-다이-저급 알킬 아미노, -(CH2)qR, 사이아노, 아미노, 모노 또는 다이-저급 알킬 아미노, NHC(O)-저급 알킬, 사이클로알킬이거나, 또는 저급 알킬로 임의적으로 치환된 5원 헤테로아릴이며, 이때 R은 사이아노, 다이-저급 알킬 아미노 또는 피롤리딘-1-일이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 사이아노로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬 또는 CH2OH이고;
R4는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 할로겐 또는 사이아노로 치환된 저급 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고, n이 2 또는 3일 때, R1은 같거나 다를 수 있고;
o는 1, 2 또는 3이고, o가 2 또는 3일 때, R2는 같거나 다를 수 있고;
p는 1, 2 또는 3이고, p가 2 또는 3일 때, R4는 같거나 다를 수 있으며;
q는 1 또는 2이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별적인 부분입체이성질체 및 거울상이성질체와 그의 라세미체 및 비-라세미체 혼합물을 포함하는 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 우울증, 동통, 정신병, 파킨슨병(Parkinson's disease), 정신분열병, 불안증 및 주의력결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 매우 유망한 NK-3 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다.
3가지의 주요 포유류 타키키닌, 물질 P(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)는 Phe-X-Gly-leu-Met-NH2의 공통 COOH-말단 펜타펩티드 서열을 공유하는 뉴로펩티드의 부류에 속한다. 신경전달물질로서, 이러한 펩티드는 NK-1, NK-2 및 NK-3으로 칭하는 3개의 구별되는 뉴로키닌(NK) 수용체를 통해 그들의 생물학적 활성을 발휘한다. SP는 NK-1 수용체에, NKA는 NK-2에, 그리고 NKB는 NK-3 수용체에 우선적으로 결합한다.
NK-3 수용체는 CNS에서 지배적인 발현을 특징으로 하고, 중추 모노아미너직 시스템의 모듈레이션에서 그의 연관성을 나타내었다. 이러한 특성 때문에 NK-3 수용체가 중추신경계 장애(예: 불안증, 우울증, 양극 장애, 파키슨병, 정신분열증 및 동통)를 위한 가능한 타겟이 된다(Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488).
정신분열증은 심각한 만성 정신 손상을 특징으로 하는 주요한 신경정신병적 질환중 하나이다. 이러한 파괴적인 질병은 세계 인구의 약 1%에 영향을 준다. 증상은 초기 성인기에 시작되고, 대인관계 및 사회적 기능이상의 기간이 뒤따른다. 정신분열증은 환청, 환시, 편집증, 망상(이상, 양성 증상), 둔화된 정동, 우울증, 무쾌감증, 언어력 결핍, 기억력 및 주의력 결핍, 및 사회적 위축(이상, 음성 증상)으로서 나타난다.
수십년 동안 과학자 및 임상의는 정신분열증의 약물학적인 치료를 위한 이상적인 작용제를 개발하기 위해 노력했다. 그러나, 광범위하게 열거된 증상에 기인하는 질환의 복잡성은 과학자 및 임상의의 노력을 방해했다. 정신분열증의 진단을 위한 특정한 병소가 존재하지 않고, 모든 환자에 일관되게 존재하는 단일 증상도 존재하지 않는다. 결과적으로, 단일 질환으로서 또는 다양한 상이한 질환으로서의 정신분열증의 진단이 논의되어 왔으나 아직 해결되지 않았다. 정신분열증을 위한 신규한 약물의 개발에서의 주요한 어려움은 이러한 질병의 원인 및 특성에 관한 지식의 결핍이다. 몇몇 신경학적인 가정(도파민, 세로토닌 및 글루타메이트 가정)이 상응하는 치료요법의 개발을 이론적으로 설명하기 위해서 약물학적 연구에 기초하여 제안되었다. 그러나, 정신분열증의 복잡성을 고려하면, 양성 및 음성 징후 및 증상에 대한 효능을 위해 적절한 다중수용체 친화도 프로파일이 요구될 수 있다. 또한, 정신분열증에 대한 이상적인 약물은 정신분열증 환자의 낮은 유착(adherence)에 기인하여 1일당 1회 투여를 가능하게 하는 낮은 투여량을 갖는 것이 바람직하다.
최근에는 선택적인 NK1 및 NK2 수용체 길항제에 관한 임상적인 연구가 구토, 우울증, 불안, 통증 및 편두통(NK1) 및 천식(NK2 및 NK1)의 치료를 위한 결과를 나타내는 문헌에서 나타났다. 대부분의 흥미로운 데이터는 화학요법에 의해 유발된 구토, 구역질 및 우울증의 NK1-수용체 길항제를 사용한 치료 및 천식의 NK2-수용체 길항제를 사용한 치료에서 제공되었다. 대조적으로, NK3 수용체 길항제에 대한 어떠한 임상적인 데이터도 2000년까지의 문헌에 나타나지 않았다. 사노피-신델라보(Sanofi-Synthelabo)사의 오사네탄트(Osanetant: SR 142,801)는 정신분열증의 잠재적인 치료를 위한 NK3 타키키닌 수용체로 기재된 최초로 확인된 강력하고 선택적인 비-펩타이드 길항제이고, 이는 문헌[Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychiatric Dis또는ders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]에서 보고되었다. 제안된 약물 SR 142,801은 상 II 시험에서 정신분열증의 양성 증상, 예컨대 변경된 거동, 망상, 환각, 극단적인 감정, 흥분된 운동 활동 및 모순된 언어에 대해서 활성으로 나타냈지만, 음성 증상, 예컨대 우울증, 무쾌감증, 사회적 격리 또는 기억력 및 주의력 결핍의 치료에서 비활성으로 나타냈다.
뉴로키닌-3 수용체 길항제는 통증 또는 염증, 및 정신분열증에 유용한 것으로서 기술되어 있다(문헌[Exp.Opinion. Ther. Patents(2000), 10(6), 939-969 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]).
본 발명의 목적은 신규한 화학식 I의 화합물, 그의 제조방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 그들의 제조방법, 및 우울증, 동통, 양극 장애, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력결핍 과다행동 장애(ADHD)와 같은 질병의 조절 또는 예방에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하기에 바람직한 징후는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본 명세서에서 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 그 용어가 단독으로 사용되든 조합하여 사용되든 상관없이 적용된다.
본원에서 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 8의 직쇄- 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬기는 탄소수 1 내지 4의 기이다.
"할로겐에 의해 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환된 상기한 바와 같은 알킬기, 예를 들면 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 등을 의미한다. 할로겐기에 의해 치환된 바람직한 저급 알킬은 탄소수 1 내지 4의 기이다.
"저급 알콕시"란 용어는, 알킬 잔기가 위에서 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착되어 있는 기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시 등을 의미한다. 바람직한 알콕시기는 탄소수 1 내지 4를 갖는 기이다.
"할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 상기 "할로겐에 의해 치환된 저급 알킬"에서 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착된 기를 의미한다. 할로겐기에 의해 치환된 바람직한 저급 알콕시기는 탄소수 1 내지 4의 기이다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
"사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 7의 포화된 탄소 고리, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 의미한다.
"아릴"이란 용어는 6 내지 14의 탄소원자를 함유한 하나 이상의 접합 고리로 이루어지고 하나 이상의 고리가 속성상 방향족인 사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들면 페닐, 벤질, 나프틸 또는 인단일을 의미한다. 바람직한 것은 페닐기이다.
용어 "5 또는 6원 헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들면 퀴녹살린일, 피라진일, 피리다진일, 피라졸일, 피리딘-2, 3 또는 4-일, 피리미딘일, 옥사졸일, [1.2.4]옥사다이아졸일, [1.3.4]옥사다이아졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 싸이아졸일, 싸이아다이아졸일, 싸이오펜일, 아이소옥사졸일, 피롤일, 퓨란일 또는 이미다졸일을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리미딘일, 피리다진일, 싸이오펜일, 퓨란일, 아이소옥사졸일, 피롤일, 싸이아졸일 또는 피리딘일이다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란 용어는 무기산 및 유기산, 예를 들면 염화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다음과 같은 그룹이 바람직하다:
Ar1이 페닐인 화학식 I의 화합물, 예컨대 다음 화합물:
4-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤조나이트릴,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-옥사졸-5-일-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴,
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(4-사이아노-2-플루오로-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴, 또는
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-페닐]-메탄온.
Ar1이 피리딘-4-일인 화학식 I의 화합물, 예컨대 다음 화합물:
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리딘-4-일)-메탄온, 또는
(2-클로로-피리딘-4-일)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온.
Ar1이 피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물, 예컨대 다음 화합물:
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-메탄온,
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-다이메틸아미노-피리딘-3-일)-메탄온,
[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온,
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온,
5-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피리딘-2-카보나이트릴,
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-다이메틸아미노메틸-피리딘-3-일)-메탄온,
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸설판일-피리딘-3-일)-메탄온,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-사이아노-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
5-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피리딘-2-카보나이트릴,
5-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-피리딘-2-카보나이트릴,
5-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피리딘-2-설폰산 다이메틸아마이드,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-메테인설폰일-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5-메틸-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴,
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-메탄온,
(6-클로로-피리딘-3-일)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온, 또는
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-에틸-5-메틸-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴.
Ar1이 5원 헤레로아릴인 화학식 I의 화합물, 예컨대 다음 화합물:
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(1-사이클로프로필-2,5-다이메틸-1H-피롤-3-일)-메탄온.
Ar1이 피리미딘인 화학식 I의 화합물, 예컨대 다음 화합물:
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온,
5-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-
페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피리미딘-2-카보나이트릴, 또는
(2-사이클로프로필-피리미딘-5-일)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온.
Ar1이 피리다진일인 화학식 I의 화합물, 예컨대 다음 화합물:
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-메틸-피리다진-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온,
{(3S,4R)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온,
6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6-메틸-피리다진-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
[(3R,4S)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-하이드록시-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온,
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온, 또는
{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(S)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온.
본 발명의 추가적인 목적은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 활성염에 관한 것이다:
화학식 I
Ar1은 아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
Ar2는 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이아노, 아미노, 모노 또는 다이-저급 알킬 아미노, 사이클로알킬이거나, 또는 할로겐, 사이아노 또는 아미노로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 사이아노거나, 또는 할로겐 또는 사이아노로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 할로겐이고;
n은 1, 2 또는 3이고, n이 2 또는 3일 때, R1은 같거나 다를 수 있고;
o는1, 2 또는 3이고, o가 2 또는 3일 때, R2는 같거나 다를 수 있고;
p는 1, 2 또는 3이고, p가 2 또는 3일 때, R4는 같거나 다를 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 순차적인 합성 경로 또는 수렴적인 합성 경로로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 다음 반응식 1 내지 7에 나타낸다. 반응 및 생성된인 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당해 기술분야의 숙련인들에게 잘 알려져 있다. 다음과 같은 제조방법의 설명에 사용된 치환체 및 지수는 달리 지시되지 않는 한 앞에서 주어진 의미를 갖는다.
더욱 상세하게, 화학식 I의 화합물은 하기 방법에 의해, 실시예에서 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건은 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식 1에 나타낸 것에 제한되지 않고, 출발물질 및 그들의 각각의 반응성에 따라 반응 단계들의 순서는 자유롭게 변화할 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 아래 주어진 방법과 유사한 방법에 의해, 발명의 상세한 설명 또는 실시예에서 인용된 참고문헌에 설명된 방법에 의해, 또는 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 기술된 방법에 의해 제조될 수 있는데, 이 방법은
(a) 하기 화학식 VII-1의 화합물을 화학식 
의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는
(b) 하기 화학식 XV의 화합물을 화학식 
의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고,
필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것을 포함한다:
[화학식 VII-1]
화학식 I
[화학식 XV]
상기 식에서,
치환기의 정의는 전술한 바와 같고, X는 할로겐, 바람직하게는 클로로 또는 하이드록시이다.
본 발명의 화합물은 우울증, 동통, 정신병, 파킨슨병(Parkinson's disease), 정신분열병, 불안증 및 주의력결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 매우 유망한 NK-3 수용체 길항제이다.
제조 방법은 하기 반응식에서 보다 자세하게 서술된다.
[반응식 1]
촉매량의 산(예컨대 TFA)의 존재하에, (E)-3-치환 페닐-아크릴산에틸에스터 유도체(II)와, N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(III)으로부터 동일 반응계에서 생성된 아조메틴 일리드 사이의 입체 특이적인 1,3-양극성 고리화 첨가반응에 의해 3,4-이치환 피롤리딘(IV)을 제조하였다. 예컨대, LiAlH4와 같은 표준 조건을 사용하여 에스터 잔기를 환원하여 알코올(V)을 수득하였다. 예컨대, 페놀, 피리딘-올, 피리미딘-올과의 표준 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)으로 아릴-에터(VI)를 수득하였다. 그 다음, 방향족 고리의 치환 패턴과 양립 가능한 몇몇의 공지된 방법을 이용하여, 선택적 N-탈벤질화를 수행하여 화합물(VI)을 수득하였다. 최종 유도체(I-1)는 공지된 방법을 이용하여 적당한 산염화물 또는 카복실산과의 커플링 반응에 의해 수득하였다.
[반응식 2]
촉매량의 산(예컨대 TFA)의 존재하에, (E)-4-페닐-뷰트-3-엔-2-온 유도체(VIII)와, N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(III)으로부터 동일 반응계에서 생성된 아조메틴 일리드 사이의 입체 특이적인 1,3-양극성 고리화 첨가반응에 의해 3,4-이치환 피롤리딘(IX)을 제조하였다. 예컨대, LiAlH4와 같은 표준 조건을 사용하여, 아세틸 잔기를 환원하고 컬럼 크로마토그래피로 분별하여 두개의 부분입체이성질체 (X-A) 및 (X-B)를 수득하였다. 그 다음, 같은 방법으로 각 부분입체이성질체를 최종 유도체 (I-3) 및 (I-2)로 각각 변환하였다. 예를 들어, X-B를 예컨대 페놀, 피리딘-올, 피리미딘-올과 표준 미츠노부 반응을 수행하여 아릴-에터(XI-B)를 수득하였다. 그 다음, 방향족 고리의 치환 패턴과 양립 가능한 몇몇의 공지된 방법을 이용하여, 선택적 N-탈벤질화를 수행하여 화합물 XII-B를 수득하였다. 최종 유도체(I-2)는 공지된 방법을 이용하여 적당한 산염화물 또는 카복실산과의 커플링 반응에 의해 제조되었다.
Ar2가 o-피리딜 또는 o-피리미딘일 잔기인 경우, 친핵성 치환 반응으로 유도체 X-A를 XI-B로 변환할 수 있다.
[반응식 3]
다르게는, 방향족 고리의 치환 패턴과 양립 가능한 몇몇의 공지된 방법을 이용하여, 중간체(IX)에 N-탈벤질화를 수행하여 화합물 XIII을 수득하였다. 공지된 방법을 이용하여 적당한 산염화물 또는 카복실산과의 커플링 반응에 의해 아마이드(XIV)를 수득하였다. 예를 들어 LiBH4로 아세틸 잔기를 환원하고, 두개의 부분입체이성질체 X-A 및 X-B를 제조하고, 컬럼 크로마토그래피로 분별하였다. 예컨대, 페놀, 피리딘-올, 피리미딘-올과 표준 미츠노부 반응을 수행하여, 아릴-에터 유도체 I-3 및 I-2를 수득하였다.
[반응식 4]
중간체(IX)를 제조하기 위한 대안적인 방법이 반응식 4에 강조되어 있다. 촉매량의 산(예컨대 TFA)의 존재하에, 상업적으로 입수 가능한 뷰트-3-인-2-온(XVI)과 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(III)으로부터 동일 반응계에서 생성된 아조메틴 일리드 사이의 입체 특이적인 1,3-양극성 고리화 첨가반응에 의해 다이하이드로피롤 유도체(XVII)가 제공되었다. 키랄 포스핀 리간드(예컨대 (R) 또는 (S)-BINAP)의 존재하에, Rh(I) 촉매(예컨대 로듐아세틸아세토네이트비스(에틸렌))에 의해 촉진된 보론산의 1,4-첨가 반응에 의해 광학적으로 풍부한 이치환 피롤리딘 IX가 제공되었다. 유사한 Rh-촉매화 비대칭 1,4-아릴화 반응은 일찍이 보고되어 있다(Tet. Lett., 2004, 45(16), 3265).
[반응식 5]
반응식 5는, R3이 하이드로메틸 잔기인 형태 I의 유도체의 제조를 기술한다. 촉매량의 산 (예컨대 TFA)의 존재하에, (E)-3-치환 페닐-아크릴산 유도체(XVIII)와, N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(III)으로부터 동일 반응계에서 생성된 아조메틴 일리드 사이의 입체 특이적인 1,3-양극성 고리화 첨가반응에 의해 3,4-이치환 피롤리딘(XIX)을 제조하였다. 아마이드 유도체(XX)는 공지된 방법을 이용하여 수득되었다. 예컨대, LiAlH4와 같은 표준 조건을 사용하여 아마이드 잔기를 환원하여 알데하이드(XXI)를 수득하였다. 표준 위티그(Wittig) 반응으로 바이닐 유도체(XXII)를 수득하였다. NMO와 같은 공-산화제의 조합과 촉매량의 OsO4를 사용하여 두개의 부분입체이성질성 다이올 XXIII-A 및 XXIII-B를 수득하였다. 촉매로서 DMAP을 사용하여, 이러한 다이올의 일차 하이드록시기를 선택적으로 실릴화하여 각각 XXIV-A 및 XXIV-B를 제조하였다.
XXIV-A와의 표준 미츠노부 반응으로 아릴-에터(XXV-A)를 수득하였다. 그 다음, 공지된 방법을 이용하여, 선택적 N-탈벤질화를 수행하여 XXVI-A를 수득하였다. 아마이드 유도체는 공지된 방법을 이용하여 적당한 산염화물 또는 카복실산과의 커플링 반응에 의해 제조되었다. TBAF와 같은 공지된 방법을 이용하여, 실릴기를 탈보호하여 형태 I-4의 최종 유도체를 수득하였다. 마지막으로, 같은 합성 경로(XXIV를 I-4로)를 이용하여 부분입체이성질체 XXIV-B를 I-5로 변환하였다.
[반응식 6]
반응식 6에는 광학적으로 순수한 아마이드(XX)의 제조가 기술되어 있다. 라세미 카복실산 유도체(XIX)가 두개의 부분입체이성질성 옥사졸리디논 유도체 XXVIII 및 XXIX로 변환되었고, 이 유도체는 실리카겔 크로마토그로피를 이용하여 쉽게 분별되었다. XXVIII는 트라이메틸알루미늄 및 아민의 조합과 같은 공지된 조건을 이용하여 대응하는 아마이드(XX)로 변환되었다.
[반응식 7]
반응식 7은 R3이 에틸 잔기인 형태 I의 유도체의 합성을 기술한다. 에틸 리튬에 의해 아마이드 유도체(XX)를 처리하여 케톤 유도체(XXX)를 수득하였다. 예컨대, LiAlH4와 같은 표준 조건을 사용하여 카보닐 잔기를 환원하여 알코올 XXXI-A 및 XXXI-B를 수득하고 나서, 반응식 2와 같은 합성 경로를 이용하여 각각 I-6 및 I-7로 변환하였다.
염 형성은 자체 공지되고 당해 기술분야의 숙련인에게 친숙한 방법에 따라 실온에서 수행된다. 무기산과의 염뿐만 아니라 유기산과의 염 또한 고려된다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말레이트, 숙시네이트, 메탄-설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이 이러한 염의 예이다.
앞서 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그들의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 가치있는 약리학적 성질을 갖는다. 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 3(NK-3) 수용체의 길항제임이 밝혀졌다. 이러한 화합물들은 이후 주어진 시험에 따라 조사되었다.
실험 절차
본 발명의 화합물들은 이하에 주어진 시험에 따라 조사되었다.
[
3
H] SR142801 경쟁 결합 평가
hNK3 수용체 결합 실험은 [3H]SR142801 (카탈로그 번호 TRK1035, 특이활성도: 74.0 Ci/mmol, 영국 버킹햄쉬어 아머샴 소재의 GE Healthcare UK limited) 및 재조합 사람 NK3 수용체를 순간적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 단리된 막을 사용하여 수행하였다. 해동한 후, 막 균질화물을 4℃에서 10분 동안 48,000Xg으로 원심분리하고, 펠렛을 50 mM Tris-HCl, 4 mM MnCl2, 1 μM 포스포라미돈, 0.1% BSA 결합 완충제(pH 7.4)에서 5 μg 단백질/웰의 최종 평가 농도가 될 때까지 재현탁시켰다. 억제실험을 위해, 막을 방사리간드의 KD 값과 동일한 농도 및 억제 화합물의 10배 농도(0.0003 내지 10μM)(500㎕의 총 반응 체적으로)에서 [3H]SR142801과 함께 실온(RT)에서 75분 동안 배양하였다. 배양 말기에, 막을 필터메이트 196 수확기(Filtermate 196 harvester; Packard BioScience)를 사용하여 유닛필터(0.3% PEI + 0.3% BSA에서 1시간 미리 배양된 결합 GF/C 필터가 달린 96-웰 백색 마이크로플레이트, 미국 커넥티컷중 메리든 소재의 Packard BioScience)상으로 여과하고, 얼음처럼 차가운 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 완충제로 4회 세척하였다. 비특이성 결합을 방사리간드 모두에 대해 10μM SB222200의 존재하에 측정하였다. 필터상에서 방사활성은 마이크로신트 40(스위스 취리히 소재의 Canberra Packard S.A.) 45㎕를 첨가하고 1시간 동안 진탕한 후 급랭 보정으로 팩카드 탑-카운트(Packard Top-count) 마이크로플레이트 섬광방출 계수기상에서 계수하였다(5분). 억제도 곡선은 엑셀-핏(Excel-fit) 4 소프트웨어(Microsoft)를 사용하여 다음 수학식 1의 힐 방정식(Hill equation)에 따라 작성하였다. IC50 값을 억제도 곡선으로부터 유도하고 친화력 상수(Ki) 값을 포화 등온선으로부터 유도된 다음 수학식 2의 쳉-프러소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 계산하였다. 모든 실험은 2회 수행되고 개별적인 Ki 값의 평균±표준 오차(SEM)를 계산하였다.
상기 식에서, nH = 기울기 상수이다.
상기 식에서, [L]은 방사리간드의 농도이고 KD는 수용체에서 해리 상수이다.
hNK-3 수용체 친화도를 갖는 바람직한 화합물의 몇가지 결과를 다음 표 1a 및 표 1b에 나타낸다:
[표 1a]
[표 1b]
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 예를 들면 약학적 제제 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 경구적으로, 예를 들면 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용제, 유제 또는 현탁제 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들면 좌제로 투여되거나, 비경구적으로, 예를 들면 주사 용액 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성의 무기 또는 유기 부형제로 처리될 수 있다. 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대해 이러한 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 대한 적절한 부형제는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고형 및 액체 폴리올 등이다.
용제 및 시럽의 제조를 위한 적절한 부형제는 예를 들면 물, 폴리올, 당류, 전화당, 글루코즈 등이다.
주입 용액을 위한 적절한 부형제는 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제를 위한 적절한 부형제는 예를 들면 천연 또는 경질 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약리학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 다른 치료학적 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 범위 안에서 다양할 수 있고, 각각의 구체적인 경우에서의 개별적인 요건에 맞출 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 화학식 I의 화합물을 사람당 약 10 내지 1000mg의 매일 투여량으로 투여하는 것이 적절하지만, 위의 상한값은 필요하다면 초과될 수도 있다.
실시예 A
다음 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
실시예
B
다음 조성의 캡슐을 제조한다:
활성 물질, 락토오즈 및 옥수수 전분을 먼저 믹서에서 혼합하고 이어서 분쇄기에 넣는다. 그 혼합물을 믹서로 되돌리고, 여기에 활석을 첨가하고 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계에 의해 경질 젤라틴 캡슐 안으로 채워 넣는다.
실시예 C
다음 조성의 좌제를 제조한다:
좌제 덩어리를 유리 또는 강철 용기에서 녹이고 완전히 혼합하고 45℃까지 식힌다. 이때, 미세하게 분말화된 활성 물질을 여기에 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적절한 크기의 좌제 몰드 안으로 부어 넣고, 식도록 방치하고, 이어서 좌제를 몰드로부터 꺼내고 왁스 페이퍼 또는 금속 호일 안에 개별적으로 포장한다.
다음 실시예는 본 발명을 제한없이 설명한다. 모든 온도는 ℃로 주어진다.
실험 절차
약어:
CH2Cl2 = 다이클로로메테인;
DMAP = 다이메틸아미노피리딘;
HOBt = 1-하이드록시-벤조트라이아졸 수화물;
EDC = 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드;
Et3N = 트라이에틸아민;
EtOAc = 에틸아세테이트;
H = 헥세인;
RT = 실온;
PPh3 = 트라이페닐포스핀;
DBAD = 다이-tert-뷰틸 아조다이카복실레이트.
일반적인 방법 I: 아마이드 커플링(피롤리딘 XII 및 카복실산)
10mL의 CH2Cl2내 카복실산 유도체(1mmol)(상업적으로 입수 가능하거나 문헌에 알려져 있음)의 교반 용액에, EDC(1.3mmol), HOBt(1.3mmol) 및 Et3N(1.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 방치한 후, 화학식 XII의 피롤리딘 중간체를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC로 표제 화합물을 수득하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, SiO2상 플래쉬 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적인 방법 II: 화학식 XII의 화합물과 산염화물간의 커플링 반응
CH2Cl2(10mL) 내 화학식 XII의 피롤리딘(1mmol) 용액을 Et3N(1.2mmol) 및 산염화물(1.2mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적인 방법 III: 미츠노부 반응
수지에 결속된 PPh3(2.2mmol)을 THF(50mL) 현탁액에 넣었다. 그 다음, DBAD(1.6mmol) 및 페놀, 피리딘올 또는 피리미딘올(1.5mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분간 방치한 후, 화학식 V, XI 또는 XV의 알코올을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 조잔류물(crude residue)를 EtOAc에 녹이고, NaOH(1M) 수용액으로 세척하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC로 표제 화합물을 수득하였다.
화학식 XII-B, XV-A 및 XV-B의 피롤리딘 중간체에 대한 설명
화학식 XII-B의 피롤리딘 중간체
피롤리딘 XII-B-1
(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘
a) 1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(IX-1)
0℃에서 CH2Cl2(100mL) 내에서의 (E)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-뷰트-3-엔-2-온(19.80g, 0.092mol) 및 트라이플루오로아세트산(1.05mL, 0.009mol)의 교반 용액에, CH2Cl2(50mL) 내 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(32.78g, 0.138mol)의 용액을 30분에 걸쳐 한방울씩 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 상기 용액을 추가로 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음, 이것을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 98:2)로 정제하여, 황색 오일의 표제 화합물 28.3g(88%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 348.2 (M+H+).
b) (RS)-1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-A-1) 및 (SR)-1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-B-1)
0℃에서 THF(300ml) 내 1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(IX-1)(14.90g, 0.043mol)의 용액에 LiAlH4(2.05g, 0.051mol)를 나누어 첨가하였다. 한시간 동안 교반을 계속하고 나서, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액의 첨가에 의해 조심스럽게 급냉(quenching)시키고, 진공 하에서 농축시키고, EtOAC로 생성물을 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 두개의 부분이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)로 분별하여, 흰색 고체인 (SR)-1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-B-1) 4.69g(31%) ES-MS m/e: 350.2 (M+H+) 및 흰색 고체인 (RS)-1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-A-1) 5.30g(35%) ES-MS m/e: 350.2 (M+H+)을 수득하였다.
c) (3RS,4SR)-1-벤질-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(XI-B-1)
0℃에서 THF(40ml) 내 PPh3(수지 결속 PPh3, 3mmol PPh3/g 수지)(1.80g, 5.59mmol)의 현탁액에 4-트라이플루오로메틸-페놀(0.618g, 3.81mmol)을 첨가하고, 그 다음 DBAD(0.936g, 4.07mmol)를 첨가하였다. 5분 후, (SR)-1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-B-1)(0.89g, 2.54mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/NaOH 수용액 1M로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:6)로 무색 오일인 표제 화합물 0.990g(79%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 493.0 (M+H+).
d) (3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(XII-B-1)
CH3CN(25mL)에 용해시킨 (3RS,4SR)-1-벤질-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(XI-B-1) 0.99g(2.00mmol) 용액에, 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로폼에이트 0.40mL(3.00mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반을 계속하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, AcOH(20mL)에 조생성물(crude)을 용해시킨 후, 아연 분진(dust)의 총합 800mg를 나누어 첨가하였다. 실온에서 3시간 방치한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 용매를 제거하고, EtOAc/NaHCO3 수용액(염기 pH)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 무색 오일인 표제 화합물 0.54g(67%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 404.2 (M+H+).
피롤리딘 XII-B-2
5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘
a)
2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘(XI-B-2)
0℃에서 THF(70ml) 내 PPh3(수지 결속 PPh3, 3mmol PPh3/g 수지)(3.14g, 9.4mmol)의 현탁액에 5-클로로-피리딘-2-올(0.832g, 6.42mmol)을 첨가하고, 그 다음 DBAD(1.578g, 6.85mmol)를 첨가하였다. 5분 후, (SR)-1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-B-1)(1.50g, 4.28mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/NaOH 수용액 1M로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:6)로 무색 오일인 표제 화합물 1.71g(87%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 461.2 (M+H+).
b) 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2)
CH3CN(50mL)에 용해시킨 2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘(XI-B-2) 1.71g(3.71mmol) 용액에, 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로폼에이트 0.75mL(5.57mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, AcOH(30mL)에 조생성물을 용해시킨 후, 아연 분진의 총합 1.0g을 나누어 첨가하였다. 실온에서 3시간 방치한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 용매를 제거하고, EtOAc/NaHCO3 수용액(염기 pH)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 무색 오일인 표제 화합물 0.74g(54%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 373.1 (M+H+).
피롤리딘 XII-B-3
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
a) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XI-B-3)
0℃에서 THF(300ml) 내 PPh3(수지 결속 PPh3, 3mmol PPh3/g 수지)(1.97g)의 현탁액에 6-하이드록시-니코티노나이트릴(0.61g, 5.1mmol)을 첨가하고, 그 다음 DBAD(1.10g)를 첨가하였다. 5분 후, (RS)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(1.20g, 3.4mmol, 본원에서 전술한 바와 같음)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/NaOH 수용액 1M로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:4)로 무색 오일인 표제 화합물 1.02g(66%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 452.0 (M+H+).
b) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
CH3CN(50mL)에 용해시킨 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴 0.75g(1.70mmol) 용액에, 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로폼에이트 0.56mL(4.14mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, AcOH(30mL)에 조생성물을 용해시킨 후, 아연 분진의 총합 0.45g을 나누어 첨가하였다. 실온에서 3시간 방치한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 용매를 제거하고, EtOAc/NaHCO3 수용액(염기 pH)으로 추출하였다.
유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 무색 오일인 표제 화합물 0.36g(60%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 362.3 (M+H+).
피롤리딘 XII-B-4
2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘
a) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(XI-B-4)
0℃에서 THF(25ml) 내 PPh3(수지 결속 PPh3, 3mmol PPh3/g 수지)(0.77g)의 현탁액에 5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-올(0.28g, 1.75mmol)을 첨가하고, 그 다음 DBAD(0.43g)를 첨가하였다. 5분 후, (RS)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(0.41g, 1.17mmol, 본원에서 전술한 바와 같음)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/NaOH 수용액 1M로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:4)로 무색 오일인 표제 화합물 0.45g(78%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 495.8 (M+H+).
b) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(XII-B-4)
톨루엔(5mL)에 용해시킨 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘 0.45g(0.91mmol)의 용액에, 1-클로로에틸클로로폼에이트 0.30mL(2.7mmol) 및 휴니그(Hunig) 염기 0.46mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, MeOH(5mL)에 조생성물을 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분간 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 직접 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 0.32g(87%)를 수득하였다. ES-MS m/e: 405.9 (M+H+).
피롤리딘 XII-B-5
5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘
a) 1-(1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일)-에탄온(XVII)
0℃에서 CH2Cl2(40mL) 내 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(9.76g, 0.041mol)의 용액에, 5분에 걸쳐 뷰트-3-인-2-온(2.0g, 0.029mol)을 한 방울씩 첨가한 다음, 트라이플루오로아세트산(0.22mL, 0.003mol)을 첨가하였다(심한 발열 반응임). 30분 후에 빙욕을 제거하고, 상기 용액을 추가로 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음, 이것을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵테인 1:1)로 정제하여, 황색 오일의 표제 화합물 2.90g(49%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 202.2 (M+H+).
b) 1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(IX-5)
아르곤 하의 2목 플라스크에 로듐(acac)비스에틸렌(31mg, 0.05 당량), (R)-BINAP(76mg, 0.05 당량) 및 3-클로로-4-플루오로-페닐보론산(850mg, 2.0 당량)을 채웠다. MeOH 60mL 및 H2O 6.0mL를 첨가하고 나서, 1-(1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일)-에탄온을 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵테인 2/1)로 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 180mg(22%)을 수득하였다.
c) (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-A-5) 및 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-B-5)
0℃에서 THF(7ml) 내 1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(191mg, 0.57mmol)의 용액에 LiAlH4(19mg, 0.50mmol)를 나누어 첨가하였다. 한시간 동안 교반을 계속하고 나서, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액의 첨가에 의해 조심스럽게 급냉시키고, 진공 하에서 농축하고, EtOAC로 생성물을 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 두개의 부분이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)로 분별하여, 흰색 고체인 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-B-5) 81mg(42%) ES-MS m/e: 334.2 (M+H+) 및 흰색 고체인 (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-A-5) 43mg(22%) ES-MS m/e: 334.2 (M+H+)을 수득하였다.
d) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘(XI-B-5)
0℃에서 THF(8ml) 내 PPh3(수지 결속 PPh3, 3mmol PPh3/g 수지)(141mg, 0.53mmol)의 현탁액에 5-클로로-피리딘-2-올(47mg, 0.36mmol)을 첨가하고, 그 다음 DBAD(90mg, 0.39mmol)를 첨가하였다. 5분 후, (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(81mg, 0.24mmol)을 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/NaOH 수용액 1M로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:3)로 무색 오일인 표제 화합물 88mg(81%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 446.2 (M+H+).
e) 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-5)
톨루엔(2mL)에 용해시킨2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘 88mg(0.19mmol)의 용액에, 1-클로로에틸클로로폼에이트 0.06mL(0.57mmol) 및 휴니그 염기 0.10mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, MeOH(5mL)에 조생성물을 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분간 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 직접 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 43mg(61%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 355.1 (M+H+).
피롤리딘 XII-B-6
6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
a) 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XI-B-6)
DMF(5mL) 내 (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 43mg(0.13mmol)의 교반 용액에 NaH(9mg, 0.18mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 나서, 50℃에서 20분간 교반하였다.
DMF(1mL) 내 6-클로로-니코티노나이트릴(22mg, 0.16mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/H2O 로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:3)로 무색 오일인 표제 화합물 48mg(86%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 436.1 (M+H+).
b) 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴 (XII-B-6)
톨루엔(1mL)에 용해시킨 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴 48mg(0.11mmol)의 용액에, 1-클로로에틸클로로폼에이트 47mg(0.33mmol) 및 휴니그 염기 43mg(0.33mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, MeOH(5mL)에 조생성물을 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분간 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 직접 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 28mg(72%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 346.1 (M+H+).
피롤리딘 XII-B-7
5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘
a) 1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(IX-7)
아르곤 하의 2목 플라스크에 로듐(acac)비스에틸렌(0.239g, 0.05 당량), (R)-BINAP(0.575g, 0.05 당량) 및 3,4-다이플루오로-페닐보론산(7.3g, 2.5 당량)을 채웠다. MeOH 400mL 및 H2O 40mL를 첨가하고 나서, 1-(1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일)-에탄온(3.72g)을 첨가했다. 반응 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵테인 2/1)로 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 2.31g(40%)을 수득하였다.
b) (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-A-7) 및 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-B-7)
0℃에서 THF(80ml) 내 1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(2.31g, 7.32mmol)의 용액에 LiAlH4(0.245g, 6.44mmol)를 나누어 첨가하였다. 한시간 동안 교반을 계속하고 나서, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액의 첨가에 의해 조심스럽게 급냉시키고, 진공 하에서 농축시키고, EtOAC로 생성물을 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 두개의 부분이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)로 분별하여, 흰색 고체인 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-B-7) 0.98g(42%) ES-MS m/e: 318.1 (M+H+) 및 흰색 고체인 (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-A-7) 0.86g(37%) ES-MS m/e: 318.1 (M+H+)을 수득하였다.
c) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘(XI-B-7)
0℃에서 THF(20ml) 내 PPh3(수지 결속 PPh3, 3mmol PPh3/g 수지)(1.78g, 6.79mmol)의 현탁액에 5-클로로-피리딘-2-올(0.60g, 4.63mmol)을 첨가하고, 그 다음 DBAD(1.14g, 4.95mmol)를 첨가하였다. 5분 후, (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(0.98g, 3.09mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/NaOH 수용액 1M로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:3)로 무색 오일인 표제 화합물 0.917g(69%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 429.2 (M+H+).
d) 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-7)
톨루엔(20mL)에 용해시킨 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘 917mg(2.13mmol)의 용액에 1-클로로에틸클로로폼에이트 0.69mL(6.39mmol) 및 휴니그 염기 1.09mL(6.39mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, MeOH(20mL)에 조생성물을 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분간 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 직접 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 464mg(64%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 339.1 (M+H+).
피롤리딘 XII-B-8
6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
a) 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XI-B-8)
DMF(10mL) 내 (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 84mg(0.26mmol)의 교반 용액에 NaH(19mg, 0.40mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 나서, 50℃에서 20분간 교반하였다. DMF(2mL) 내 6-클로로-니코티노나이트릴(45mg, 0.32mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/H2O 로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:3)로 무색 오일인 표제 화합물 66mg(60%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 420.3 (M+H+).
b) 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-8)
톨루엔(2mL)에 용해시킨 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴 66mg(0.16mmol)의 용액에 1-클로로에틸67mg(0.47mmol) 및 휴니그 염기 61mg(0.47mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, MeOH(10mL)에 조생성물을 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분간 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 직접 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 45mg(85%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 330.3 (M+H+).
피롤리딘 XII-B-9
5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘
a) 1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(IX-9)
아르곤 하의 2목 플라스크에 로듐(acac)비스에틸렌(31mg, 0.05 당량), (R)-BINAP(74mg, 0.05 당량) 및 4-클로로-3-플루오로-페닐보론산(825mg, 2.5 당량)을 채웠다. MeOH 30mL 및 H2O 3mL를 첨가하고 나서, 1-(1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일)-에탄온(480mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵테인 2/1)로 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 261mg(33%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 332.1 (M+H+).
b) (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-A-9) 및 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-B-9)
0℃에서 THF(10ml) 내 1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(260mg, 0.78mmol)의 용액에 LiAlH4(26mg, 0.68mmol)를 나누어 첨가하였다. 한시간 동안 교반을 계속하고 나서, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액의 첨가에 의해 조심스럽게 급냉시키고, 진공 하에서 농축시키고, EtOAC로 생성물을 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 두개의 부분이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)로 분별하여, 흰색 고체인 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-B-9) 101mg(38%) ES-MS m/e: 334.2 (M+H+) 및 흰색 고체인 (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-A-9) 80mg(30%) ES-MS m/e: 334.2 (M+H+)을 수득하였다.
c) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘(XI-B-9)
0℃에서 THF(10ml) 내 PPh3(수지 결속 PPh3, 3mmol PPh3/g 수지)(216mg, 0.65mmol)의 현탁액에 5-클로로-피리딘-2-올(58mg, 0.45mmol)을 첨가하고, 그 다음 DBAD(110mg, 0.48mmol)를 첨가하였다. 5분 후, (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(100mg, 0.30mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/NaOH 수용액 1M로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:3)로 무색 오일인 표제 화합물 100mg(75%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 445.1(M+H+).
d) 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-9)
톨루엔(5mL)에 용해시킨 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘 98mg(0.22mmol)의 용액에 1-클로로에틸클로로폼에이트 0.072mL(0.66mmol) 및 휴니그 염기 0.11mL(0.66mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 진공 하, 휘발물을 제거하고, 잔류물을 MeOH(5mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분간 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 직접 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 75mg(95%)를 수득하였다. ES-MS m/e: 355.1 (M+H+).
피롤리딘 XII-B-10
6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
a) 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XI-B-10)
DMF(6mL) 내 (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 88mg(0.26mmol)의 교반 용액에 NaH(19mg, 0.40mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 나서, 50℃에서 20분간 교반하였다. DMF(2mL) 내 6-클로로-니코티노나이트릴(45mg, 0.32mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/H2O 로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:3)로 무색 오일인 표제 화합물 100mg(87%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 436.2 (M+H+).
b) 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-10)
톨루엔(2mL)에 용해시킨 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴 100mg(0.23mmol)의 용액에, 1-클로로에틸클로로폼에이트 98mg(0.69mmol) 및 휴니그 염기 89mg(0.69mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, MeOH(10mL)에 조생성물을 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분간 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 직접 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 60mg(76%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 346.1 (M+H+).
피롤리딘 XII-B-11
5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘
a) 1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(IX-11)
아르곤 하의 2목 플라스크에 로듐(acac)비스에틸렌(45mg, 0.05 당량), (R)-BINAP(110mg, 0.05 당량) 및 4-클로로-페닐보론산(1.20g, 2.2 당량)을 채웠다. MeOH 100mL 및 H2O 10mL를 첨가하고 나서, 1-(1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일)-에탄온(0.70g)을 첨가했다. 반응 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵테인 2/1)로 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 0.36g(33%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 314.0 (M+H+).
b) (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-A-11) 및 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-B-11)
0℃에서 THF(20ml) 내 1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(0.52g, 1.65mmol)의 용액에 LiAlH4(55mg, 1.45mmol)를 나누어 첨가하였다. 한시간 동안 교반을 계속하고 나서, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액의 첨가에 의해 조심스럽게 급냉시키고, 진공 하에서 농축시키고, EtOAC로 생성물을 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 두개의 부분이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)로 분별하여, 흰색 고체인 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-B-11) 0.24g(46%) ES-MS m/e: 316.1 (M+H+) 및 흰색 고체인 (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-A-11) 0.25g(47%) ES-MS m/e: 316.1 (M+H+)을 수득하였다.
c) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘(XI-B-11)
0℃에서 THF(50ml) 내 PPh3(수지 결속 P P PPh3, 3mmol PPh3/g 수지)(0.44g, 1.69mmol)의 현탁액에 5-클로로-피리딘-2-올(0.15g, 1.15mmol)을 첨가하고, 그 다음 DBAD(0.28g, 1.23mmol)를 첨가하였다. 5분 후, (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(0.25g, 0.79mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/NaOH 수용액 1M로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:3)로 무색 오일인 표제 화합물 0.22g(65%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 427.8 (M+H+).
d) 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-11)
톨루엔(5mL)에 용해시킨 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘 220mg(0.51mmol)의 용액에, 1-클로로에틸클로로폼에이트 0.17mL(1.53mmol) 및 휴니그 염기 0.27mL(1.53mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, MeOH(10mL)에 조생성물을 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분간 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 직접 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 110mg(62%)를 수득하였다. ES-MS m/e: 337.1 (M+H+).
피롤리딘 XII-B-12
6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
a) 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XI-B-12)
DMF(10mL) (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올250mg(0.79mmol)의 교반 용액에 NaH(57mg, 1.18mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 나서, 50℃에서 20분간 교반하였다. DMF(2mL) 내 6-클로로-니코티노나이트릴(132mg, 0.95mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/H2O 로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:3)로 무색 오일인 표제 화합물265mg(80%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 418.3 (M+H+).
b) 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-12)
톨루엔(4mL)에 용해시킨 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴 265mg(0.63mmol)의 용액에, 1-클로로에틸클로로폼에이트 0.20mL(1.89mmol) 및 휴니그 염기 0.32mL(1.89mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, MeOH(10mL)에 조생성물을 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분간 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 직접 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 148mg(67%)를 수득하였다. ES-MS m/e: 328.2 (M+H+).
피롤리딘 XII-B-13
5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘
a) 1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(IX-13)
아르곤 하의 2목 플라스크에 로듐(acac)비스에틸렌(185mg, 0.05 당량), (R)-BINAP(442mg, 0.05 당량) 및 4-플루오로-페닐보론산(4.87g, 2.5 당량)을 채웠다. MeOH 300mL 및 H2O 30mL를 첨가하고 나서, 1-(1-벤질-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-일)-에탄온(2.8g)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵테인 2/1)로 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 0.40g(10%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 298.2 (M+H+).
b) (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-A-13) 및 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-B-13)
0℃에서 THF(15ml) 내 1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(0.38g, 1.27mmol)의 용액에 LiAlH4(43mg, 1.13mmol)를 나누어 첨가하였다. 한시간 동안 교반을 계속하고 나서, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액의 첨가에 의해 조심스럽게 급냉시키고, 진공 하에서 농축시키고, EtOAC로 생성물을 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 두개의 부분이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)로 분별하여, 흰색 고체인 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-B-13) 0.16g(41%) ES-MS m/e: 300.2 (M+H+) 및 흰색 고체인 (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-A-13) 0.15g(39%) ES-MS m/e: 300.2 (M+H+)을 수득하였다.
c) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘(XI-B-13)
0℃에서 THF(40ml) 내 PPh3(수지 결속 P P PPh3, 3mmol PPh3/g 수지)(0.36g, 1.1mmol)의 현탁액에 5-클로로-피리딘-2-올(97mg, 0.75mmol)을 첨가하고, 그 다음 DBAD(0.18g, 0.80mmol)를 첨가하였다. 5분 후 (R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(0.15g, 0.50mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/NaOH 수용액 1M로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:3)로 무색 오일인 표제 화합물 0.15g(73%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 411.2 (M+H+).
d) 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-13)
톨루엔(5mL)에 용해시킨 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘 285mg(0.69mmol)의 용액에, 1-클로로에틸클로로폼에이트 0.22mL(2.07mmol) 및 휴니그 염기 0.35mL(2.07mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, MeOH(10mL)에 조생성물을 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분간 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 직접 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 152mg(68%)를 수득하였다. ES-MS m/e: 321.1 (M+H+).
피롤리딘 XII-B-14
5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘
a) (E)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-뷰트-3-엔-2-온
2목 플라스크에 2,4-다이플루오로벤즈알데하이드(4.0g, 28.1mmol) 및 (2-옥소-프로필)-포스폰산다이메틸에스터(5.78g, 33.0mmol)를 채우고, 0℃ 로 냉각시켰다. H2O(14mL) 내 K2CO3(7.62g, 55.1mmol)를 한 방울씩 첨가했다. 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/EtOAc 1:3)로 연한 황색 오일인 표제 화합물 4.0g(79%)을 수득하였다.
b) 1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(IX-14)
0℃에서 CH2Cl2(10mL) 내 (E)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-뷰트-3-엔-2-온(4.0g, 21.9mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.17mL, 0.21mmol)의 교반 용액에 CH2Cl2(40mL) 내 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(7.82g, 32.9mol)의 용액을 30분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 상기 용액을 추가로 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음, 이것을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 98:2)로 정제하여, 연한 황색 오일인 표제 화합물 6.2g(89%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 316.1 (M+H+).
c) (RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-A-14) 및 (SR)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-B-14)
0℃에서 THF(30ml) 내 1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(IX-14)(1.87g, 5.92mmol)의 용액에 LiAlH4(0.19g, 5.21mol)를 나누어 첨가하였다. 한시간 동안 교반을 계속하고 나서, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액의 첨가에 의해 조심스럽게 급냉시키고, 진공 하에서 농축시키고, EtOAC로 생성물을 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 두개의 부분이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)로 분별하여, 흰색 고체인 (SR)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-B-14) 0.72g(38%) ES-MS m/e: 318.1 (M+H+) 및 흰색 고체인 (RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-A-14) 0.374g(19%) ES-MS m/e: 318.1 (M+H+)을 수득하였다.
d) 2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘(XI-B-14)
0℃에서 THF(25ml) 내 PPh3(수지 결속 P P PPh3, 3mmol PPh3/g 수지)(1.27g, 4.85mmol)의 현탁액에 5-클로로-피리딘-2-올(0.429g, 3.31mmol)을 첨가하고, 그 다음 DBAD(0.81g, 3.51mmol)를 첨가하였다. 5분 후, (SR)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(X-B-14)(0.70g, 2.20mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/NaOH 수용액 1M로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:6)로 무색 오일인 표제 화합물 0.69g(73%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 429.2 (M+H+).
e) 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-14)
톨루엔(12mL)에 용해시킨 2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘 570mg(1.32mmol)의 용액에, 1-클로로에틸클로로폼에이트 0.43mL(3.96mmol) 및 휴니그 염기 0.68mL(3.96mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, MeOH(10mL)에 조생성물을 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분간 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 직접 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 350mg(78%)를 수득하였다. ES-MS m/e: 339.1 (M+H+).
피롤리딘 XII-B-15
2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘
a) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(XI-B-12)
DMF(10mL) 내 (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올 250mg(0.79mmol)의 교반 용액에 NaH(57mg, 1.18mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 나서, 50℃에서 20분간 교반하였다. DMF(2mL) 내 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘(172mg, 0.95mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. EtOAc/H2O 로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:4)로 무색 오일인 표제 화합물350mg(96%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 461.3 (M+H+).
b) 2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(XII-B-15)
톨루엔(6mL) 내 6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴 340mg(0.74mmol) 용액에 1-클로로에틸클로로폼에이트0.24mL(2.21mmol) 및 휴니그 염기 0.38mL(2.21mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, MeOH(10mL)에 조생성물을 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 30분간 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 직접 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 150mg(55%)를 수득하였다. ES-MS m/e: 371.2 (M+H+).
화학식 XV-A 및 XV-B의 피롤리딘 중간체
피롤리딘 XV-A-1 / XV-B-1
[(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온(XV-A-1), 및
[(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온(XV-B-1)
a) 1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(XIII-1)
CH3CN(50mL)에 용해시킨 1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(IX-1) 4.00g(9.20mmol) 용액에, 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로폼에이트 2.48mL(18.40mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, AcOH(30mL)에 조생성물을 용해시킨 후, 아연 분진의 총합 1.5g을 나누어 첨가하였다. 실온에서 3시간 방치한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 용매를 제거하고, EtOAc/NaHCO3 수용액(염기 pH)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1 내지 8:2)로 무색 오일인 표제 화합물 1.50g(63%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 258.0 (M+H+).
b) 1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에탄온(XIV-1)
CH2Cl2(15mL) 내 6-메톡시-니코틴산(0.53g, 3.40mmol)의 교반 용액에 EDC(0.659g, 3.40mmol), HOBt(0.465g, 3.40mmol) 및 Et3N(0.59mL, 4.3mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 방치한 후, 1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄온(XIII-1)(0.74g, 2.90mmol)를 첨가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 그 다음, 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)로 흰색 고체인 표제 화합물0.64g(57%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 393.1 (M+H+).
c) [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온(XV-A-1) 및 [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온(XV-B-1)
-78℃에서 MeOH(10mL) 내 1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에탄온(XIV-1)(0.64g, 1.60mmol)의 교반 용액에 LiBH4(0.047g, 1.70mmol)를 첨가하였다. 온도를 천천히 실온으로 올리고(1시간 이상에 걸쳐), 반응 혼합물을 H2O의 첨가에 의해 급냉하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 두개의 부분이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO2)로 분별하여, 흰색 고체인 [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온(XV-A-1) 0.15g(23%) ES-MS m/e: 395.3 (M+H+) 및 흰색 고체인 of [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온(XV-B-1) 0.48g(75%) ES-MS m/e: 395.3 (M+H+)을 수득하였다.
실시예 1
4-[(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페녹시메틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤조나이트릴
a) (3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 에틸에스터
0℃에서 CH2Cl2(10mL) 내 (E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴산에틸에스터(2.40g, 10.4mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.08mL, 1mmol)의 교반 용액에 CH2Cl2(15mL) 내 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(2.46g, 10.4mmol)의 용액을 30분 동안에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 상기 용액을 추가로 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음, 이것을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H 1:4)로 정제하여, 연한 황색 오일인 표제 화합물 2.48g(66%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 379.3 (M+H+).
b) [(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메탄올
0℃에서 THF(15ml) 내 (3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산에틸에스터(1.00g, 2.64mmol)의 용액에 LiAlH4(211mg, 5.56mmol)를 나누어 첨가하였다. 2시간 동안 교반을 계속하고 나서, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액의 첨가에 의해 급냉시키고, 진공 하에서 농축시키고, EtOAC로 생성물을 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)로 흰색 고체인 표제 생성물 0.70g(79%)을 수득했다. ES-MS m/e: 336.3 (M+H+).
c) (3SR,4RS)-1-벤질-3-(4-클로로-페녹시메틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘
미츠노부 반응(일반적인 방법 III)의 표준 방법을 사용하여, [(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메탄올(700mg, 2.08mmol)과 4-클로로-페놀(294mg, 2.28mmol)간의 커플링 반응으로 무색 오일인 표제 생성물(360mg, 39%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 446.1 (M+H+).
d) (3SR,4RS)-3-(4-클로로-페녹시메틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘
CH3CN(8mL)에 용해시킨 (3SR,4RS)-1-벤질-3-(4-클로로-페녹시메틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘 350mg(0.78mmol)의 용액에 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로폼에이트 0.12mL(0.86mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하고, AcOH(5mL)에 조생성물을 용해시킨 후, 아연 분진의 총합 200mg을 나누어 첨가하였다. 실온에서 3시간 방치한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 용매를 제거하고, EtOAc/NaHCO3 수용액(염기 pH)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1 내지 8:2)로 무색 오일인 표제 화합물 210mg(75%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 357.1 (M+H+).
e) 4-[(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페녹시메틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤조나이트릴
일반적인 방법 II를 사용하여(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페녹시메틸)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘(105mg, 0.29mmol)과 4-사이아노-벤조일클로라이드(58mg, 0.35mmol)간의 커플링 반응으로 흰색 고체인 표제 화합물 55mg(39%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 486.9 (M+H+).
실시예 2
4-{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-벤조나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응 I:
- 피롤리딘 중간체: (3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(XII-B-1),
- 산염화물: 4-사이아노-벤조일클로라이드 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 534.6 (M+H+).
실시예 3
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-피리딘-3-일-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(XII-B-1),
- 카복실산: 니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 509.0 (M+H+).
실시예 4
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-피리딘-4-일-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(XII-B-1),
- 카복실산: 아이소니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 509.0 (M+H+).
실시예 5
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(XII-B-1),
- 카복실산: 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 540.2 (M+H+).
실시예 6
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리딘-3-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(XII-B-1),
- 카복실산: 6-메틸-니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 523.0 (M+H+).
실시예 7
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-플루오로-피리딘-3-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(XII-B-1),
- 카복실산: 6-플루오로-니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 527.1 (M+H+).
실시예 8
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(2-메톡시-피리딘-4-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(XII-B-1),
- 카복실산: 2-메톡시-아이소니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 539.2 (M+H+).
실시예 9
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(4-트라이플루오로메틸-페녹시)-에틸]-피롤리딘(XII-B-1),
- 카복실산: 6-메톡시-니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 539.3 (M+H+).
실시예 10
4-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤조나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응 I:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 산염화물: 4-사이아노-벤조일클로라이드 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 502.2 (M+H+).
실시예 11
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응 I:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 산염화물: 6-메톡시-니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 508.1 (M+H+).
실시예 12
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 509.1 (M+H+).
실시예 13
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-다이메틸아미노-페닐)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응 I:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 산염화물: 4-다이메틸아미노-벤조일클로라이드 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 519.8 (M+H+).
실시예 14
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-플루오로-피리딘-3-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 6-플루오로-니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 495.9 (M+H+).
실시예 15
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리딘-4-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 2-메틸-iso니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 491.9 (M+H+).
실시예 16
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 6-메틸-니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 491.9 (M+H+).
실시예 17
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 492.8 (M+H+).
실시예 18
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메톡시-피리딘-4-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 2-메톡시-아이소니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 507.8 (M+H+).
실시예 19
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-다이메틸아미노-피리딘-3-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 6-다이메틸아미노-니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 519.2 (M+H+).
실시예 20
(6-아미노-피리딘-3-일)-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 6-아미노-니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 493.2 (M+H+).
실시예 21
[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온, 및
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온
[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온 및 [(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온으로 구성된 라세미체를 키랄 제조용 HPLC를 이용하여 광학적으로 순수한 두개의 거울상이성질체로 분리하였다. ES-MS m/e: 508.1 (M+H+).
실시예 22
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-플루오로-피리미딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온
일반적인 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온(XV-A-1),
- 피리미딘-올: 5-플루오로-피리미딘-2-올 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 490.9 (M+H+).
실시예 23
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온
일반적인 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온(XV-A-1),
- 피리딘-올: 5-플루오로-피리딘-2-올 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 490.0 (M+H+).
실시예 24
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온
일반적인 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((RS)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온(XV-A-1),
- 피리딘-올: 5-메틸-피리딘-2-올 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 486.0 (M+H+).
실시예 25
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(5-플루오로-피리미딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온
일반적인 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온(XV-B-1),
- 피리미딘-올: 5-플루오로-피리미딘-2-올 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 491.0 (M+H+).
실시예 26
{(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(RS)-1-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온
일반적인 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온(XV-B-1),
- 피리딘-올: 5-플루오로-피리딘-2-올 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 490.9 (M+H+).
실시예 27
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(5-클로로-싸이오펜-2-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 5-클로로-싸이오펜-2-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 516.7 (M+H+).
실시예 28
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2,5-다이메틸-퓨란-3-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 2,5-다이메틸-퓨란-3-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 492.9 (M+H+).
실시예 29
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-아이소옥사졸-5-일-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 아이소옥사졸-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 468.2 (M+H+).
실시예 30
{5-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-퓨란-2-일}-아세토나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 5-사이아노메틸-퓨란-2-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 505.9 (M+H+).
실시예 31
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(1-사이클로프로필-2,5-다이메틸-1H-피롤-3-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 1-사이클로프로필-2,5-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 533.8 (M+H+).
실시예 32
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(5-메톡시-싸이오펜-2-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 5-메톡시-싸이오펜-2-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 510.9 (M+H+).
실시예 33
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-클로로-싸이아졸-5-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 2-클로로-싸이아졸-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 517.8 (M+H+).
실시예 34
6-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 III에 따른 미츠노부 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-((SR)-1-하이드록시-에틸)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온(XV-B-1),
- 피리딘-올: 6-하이드록시-니코티노나이트릴(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 497.0 (M+H+).
실시예 35
5-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피리딘-2-카보나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 6-사이아노-니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 503.1 (M+H+).
실시예 36
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(2,4-다이메틸-피리미딘-5-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 2,4-다이메틸-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 496.3 (M+H+).
실시예 37
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2,4-다이메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 2,4-다이메틸-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 507.2 (M+H+).
실시예 38
N-{5-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피리딘-2-일}-아세트아마이드
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 6-아세틸아미노-니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 354.1 (M+H+).
실시예 39
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-다이메틸아미노메틸-피리딘-3-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 6-다이메틸아미노메틸-니코틴산(후술하는 바와 같음),
ES-MS m/e: 535.1 (M+H+).
6-다이메틸아미노메틸-니코틴산: 제 1 단계: 실온에서 THF(14mL) 내 6-메틸니코틴산(500mg, 3.64mmol) (상업적으로 입수 가능함)의 교반 용액에, 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인(DDH)(1.06g, 3.71mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반하고 진공 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH: 8/2)로 연한 오렌지색 고체인 브로모메틸-니코틴산 410mg(52%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 214.2-216.3 (M+H+).
제 2 단계: EtOH(3mL) 내 6-브로모메틸-니코틴산(350mg, 1.62mmol)의 교반 용액에, EtOH 내 다이메틸-아민의 용액(2mL, 30% 용액)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반하고 진공 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH: 8/2 NH3 수용액 1%)로 연한 갈색 고체인 6-다이메틸아미노메틸-니코틴산 205mg(70%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 181.1 (M+H+).
실시예 40 및 41
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온, 및
[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
하기로부터 제조된 라세미 혼합물의 제조용 키랄 HPLC 분리에 의해 두개의 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 수득하였다:
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 492.8 (M+H+). 양 거울상이성질체의 MS 스펙트라가 동일.
실시예 42
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-다이메틸아미노메틸-페닐)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 4-다이메틸아미노메틸-벤조산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 533.8 (M+H+).
실시예 43
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-다이메틸아미노메틸-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 6-다이메틸아미노메틸-니코틴산(본원에서 전술한 바와 같음),
ES-MS m/e: 525.5 (M+H+).
실시예 44
[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-페닐]-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 4-(2-다이메틸아미노-에틸)-벤조산(EP 529858 A1에 기술되어 있음),
ES-MS m/e: 547.8 (M+H+).
실시예 45
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸설판일-피리딘-3-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 6-메틸설판일-니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 523.1 (M+H+).
실시예 46
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-[6-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-피리딘-3-일]-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 6-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 573.9 (M+H+).
실시예 47
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메테인설폰일-피리딘-3-일)-메탄온
실온에서 CH2Cl2(3mL) 내 [(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸설판일-피리딘-3-일)-메탄온(35mg, 0.067mmol)(본원에서 전술한 바와 같음)의 교반 용액에 mCPBA(33mg, 0.19mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, Na2S2O3(1mL의 H2O내 50mg)의 수용액을 첨가하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)로 흰색 고체인 표제 화합물 25mg(67%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 554.9 (M+H+).
실시예 48
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸설판일-피리미딘-5-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 2-메틸설판일-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 525.3 (M+H+).
실시예 49
4-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤조나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 4-사이아노-벤조산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 488.2 (M+H+).
실시예 50
5-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-
페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피리미딘-2-카보나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 2-사이아노-피리미딘-5-카복실산 (표준 가수 분해 반응에 의해, 상업적으로 입수 가능한 대응하는 메틸에스터로부터 제조),
ES-MS m/e: 504.1 (M+H+).
실시예 51
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메테인설폰일-피리미딘-5-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 2-메테인설폰일-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 555.8 (M+H+).
실시예 52
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-사이아노-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 6-사이아노-니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 492.3 (M+H+).
실시예 53 및 54
5-[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피리딘-2-카보나이트릴, 및
5-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피리딘-2-카보나이트릴
하기로부터 제조된 라세미 혼합물의 제조용 키랄 HPLC 분리에 의해, 두개의 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 수득하였다:
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-2),
- 카복실산: 6-사이아노-니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 504.1 (M+H+). 양 거울상이성질체의 MS 스펙트라가 동일.
실시예 55
4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-벤조나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(XII-B-4)
- 카복실산: 4-사이아노-벤조산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 534.4 (M+H+).
실시예 56
5-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-피리딘-2-카보나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(XII-B-4)
- 카복실산: 6-사이아노-니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 535.6 (M+H+).
실시예 57
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(2-메틸-피리미딘-5-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 484.2 (M+H+).
실시예 58
5-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피리딘-2-설폰산 다이메틸아마이드
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 6-다이메틸설팜오일-니코틴산(후술함),
6-다이메틸설팜오일-니코틴산:
제 1 단계: 0℃에서 DMF(10mL) 내 6-설팜오일-니코틴산 메틸에스터(250mg, 1.15mmol)의 교반 용액에 NaH(53mg, 55%, 1.20mmol)를 첨가하였다. 10분 후, MeI(0.079mL, 1.26mL)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 계속한 후 H2O를 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 결합된 유기층을 진공 하에서 Na2SO4로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1/2)로 흰색 고체인 표제 화합물(19%) 51mg을 수득하였다.
실시예 59
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-옥사졸-5-일-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 4-옥사졸-5-일-벤조산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 534.8 (M+H+).
실시예 60
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤조산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 549.8 (M+H+).
실시예 61
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤조산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 550.0 (M+H+).
실시예 62
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 4-(3-에틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤조산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 563.9 (M+H+).
실시예 63
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 4-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-벤조산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 535.7(M+H+).
실시예 64
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 4-(2-메틸-이미다졸-1-일)-벤조산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 547.8 (M+H+).
실시예 65
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 6-피라졸-1-일-니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 534.9 (M+H+).
실시예 66
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-메테인설폰일-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
피롤리딘 중간체 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)과 카복실산 6-메틸설판일-니코틴산(상업적으로 입수 가능) 간의 일반적인 방법 I에 따른 아마이드 커플링 반응으로 대응하는 아마이드를 수득하였다. CH2Cl2에 조생성물을 용해시키고 mCPBA(1.4 당량)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하고, Na2S2O3 수용액을 첨가하여 반응을 급냉시키고 나서, 유기상을 NaOH 수용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 흰색 고체인 표제 화합물 22mg(58%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 545.1 (M+H+).
실시예 67
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(4-사이아노-2-플루오로-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 4-사이아노-2-플루오로-벤조산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 509.1 (M+H+).
실시예 68
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-메틸-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 6-메틸-니코틴산(상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 481.2 (M+H+).
실시예 69
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(1H-벤조이미다졸-5-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 1H-벤조이미다졸-5-카복실산(상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 506.1 (M+H+).
실시예 70
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(2-메톡시-피리미딘-5-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 498.2 (M+H+).
실시예 71
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 6-이미다졸-1-일-니코틴산(상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 533.1 (M+H+).
실시예 72
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 6-트라이플루오로메틸-니코틴산(상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 535.1 (M+H+).
실시예 73
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5-메틸-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 5-메틸-니코틴산(상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 481.1 (M+H+).
실시예 74
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5-플루오로-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 5-플루오로-니코틴산(상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 485.4 (M+H+).
실시예 75
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-플루오로-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 6-플루오로-니코틴산(상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 485.4 (M+H+).
실시예 76
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 565.2 (M+H+).
실시예 77
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피리다진-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 피리다진-4-카복실산 (상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 468.1 (M+H+).
실시예 78
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(3-클로로-6-메틸-피리다진-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 3-클로로-6-메틸-피리다진-4-카복실산 (상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 518.0 (M+H+).
실시예 79
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(XII-B-4)
- 카복실산: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 525.2 (M+H+).
실시예 80
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(XII-B-4)
- 카복실산: 6-피라졸-1-일-니코틴산(상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 576.3 (M+H+).
실시예 81
(6-클로로-피리딘-3-일)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(XII-B-4)
- 카복실산: 6-클로로-니코틴산(상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 546.1 (M+H+).
실시예 82
(2-클로로-피리딘-4-일)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(XII-B-4)
- 카복실산: 2-클로로-아이소니코틴산(상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 544.0 (M+H+).
실시예 83
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-페닐]-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(XII-B-4)
- 카복실산: 4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤조산(상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 591.3 (M+H+).
실시예 84
6-{(S)-1-[(3R,4S)-1-(2-사이클로프로필-피리미딘-5-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 2-사이클로프로필-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 508.2 (M+H+).
실시예 85
(2-사이클로프로필-피리미딘-5-일)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(XII-B-4)
- 카복실산: 2-사이클로프로필-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 551.2 (M+H+).
실시예 86
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-에틸-5-메틸-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 6-에틸-5-메틸-니코틴산(J. Het. Chem. 1987, 24(2), 351-5에 기술되어 있음), ES-MS m/e: 509.3 (M+H+).
실시예 87
[(3RS,4SR)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-하이드록시-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
a) (3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산
THF(50mL) 내 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(16.87g, 0.071mol) 및 (E)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-아크릴산(7.71g, 0.036mol)의 용액에 0℃에서 트라이플루오로아세트산(0.19mL, 0.002mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 점차 따뜻하게 하고 밤새 교반하였다. 그 다음, 이것을 n-헵테인(250mL)으로 희석하였다. 생성된 흰색 침전을 수집하고 헵테인으로 세척하여, 흰색 고체인 표제 화합물 11.6g(94%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 350.2 (M+H+).
b) (3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메톡시-메틸-아마이드
실온에서 DMF(20mL) 내 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.41g, 4.2mmol) 및 (3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산1.23g(3.5mmol)의 용액에 휴니그 염기(1.79mL, 10.5mmol) 및 HATU(1.468g, 3.9mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 암모늄클로라이드 수용액으로 세차례 세척하였다. 분리된 유기층을 소금물(brine)으로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 진공 하에서 농축시켜서 연한 황색 오일인 표제 화합물 1.36g(99%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 393.1 (M+H+).
c) (3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카브알데하이드
THF(100mL)에 용해시킨 (3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메톡시-메틸-아마이드 (3A) 6.58g(0.017mol)의 용액에, 0℃에서 리튬알루미늄하이드라이드(THF 내 1.0M) 16mL(0.017mol)를 적하하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 알루미늄 클로라이드 수용액으로 급냉시키고, 에틸아세테이트로 두차례 추출하였다. 결합된 유기상을 소듐설페이트 무수물로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵테인 및 에틸아세테이트의 혼합물(3:2)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 5.21g(93%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 334.2 (M+H+).
d) (3SR,4RS)-1-벤질-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-바이닐-피롤리딘
THF(50mL) 내 메틸트라이페닐포스포늄아이오다이드(5.53g, 0.0136mol)의 용액에 n-BuLi(헵테인 내 1.6N, 6.5mL, 0.0104mol)를 0℃에서 적하하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 THF(50mL) 내 (3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카브알데하이드 2.68g(0.008mol)의 용액을 0℃에서 적하하고, 다시 1시간 동안 교반하였다. 반응을 알루미늄 클로라이드 수용액으로 급냉시키고, 에틸아세테이트로 두차례 추출하였다. 분리된 유기상을 소듐설페이트 무수물로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵테인 및 에틸아세테이트의 혼합물(4:1)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 2.12g(80%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 332.1 (M+H+).
e) (SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에탄올 및 (RS)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에탄올
MeCN(3mL),t-BuOH(4.5mL) 및 물(1.5mL) 내의 OsO4(73mg, 0.3mmol)의 용액에, 실온에서 MeCN(4mL) 용액으로서 (3SR,4RS)-1-벤질-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-바이닐-피롤리딘(331mg, 1.0mmol) 및 NMO(50% 수용액, 0.42mL, 2mmol)을 첨가하였다. 전체 혼합물을 밤새 격렬하게 교반하였다. 용액을 Na2SO2 포화 수용액의 첨가에 의해 급냉하였다. 그 다음 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, AcOEt로 희석하고, 소금물로 세척하였다. 분리된 수상(aqueous phase)을 AcOEt로 두차례 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 DCM 내지 아세톤으로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일인 거울상이성질성 다이올의 혼합물 255mg(70%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 366.0 (M+H+).
잔류물을 DCM(10mL)에 용해시키고, 실온에서 TBDMSCL(133mg, 0.86mmol), 휴니그 염기(0.205mL, 1.21mmol) 및 DMAP(20mg, 0.16mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 암모늄 클로라이드 수용액으로 세차례 세척하였다. 분리된 유기상을 소듐설페이트로 건조시키고, 여과 후에 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헵테인 및 에틸아세테이트의 혼합물(4:1 내지 3:1)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 갈색 오일인 (SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에탄올 124mg(32%) 및 (RS)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에탄올(6A-2) 156mg(40%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 480.2 (M+H+).
f) 2-[(RS)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-5-클로로-피리딘
(RS)-1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에탄올(123mg. 0.256mmol) 및 PPh3(수지 결속 P P PPh3, 3mmol PPh3/g 수지)(125mg, 0.38mmol)를 THF(3mL) 내에 현탁시켰다.
혼합물에 5-클로로-피리딘-2-올(50mg, 0.384mmol)을 첨가하고, 그 다음 DBAD(0.088g, 0.384mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 혼합시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:15)로 정제하여, 무색 오일인 표제 화합물 108mg(72%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 593.3 (M+H+).
g) 2-{(RS)-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘
톨루엔(2mL)에 용해시킨 2-[(RS)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-5-클로로-피리딘(7A-1) 108mg(0.182mmol)의 용액에, 1-클로로에틸클로로폼에이트 0.059mL(0.547mmol) 및 휴니그 염기 0.093mL(0.547mmol)를 첨가하고, 다음으로 혼합물을 100℃에서 40분간 가열시키고나서, 진공 하에서 농축하였다. 메탄올(5mL)에 잔류물을 용해시키고, 환류 온도에서 30분간 가열하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 에틸아세테이트로 희석하고 나서, 소듐바이카보네이트 수용액으로 두차례 세척하였다. 결합된 유기층을 소듐설페이트로 건조시키고 여과 후 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 10:1 내지 4:1)로 정제하여 연한 갈색 오일인 표제 화합물 0.047g(51%)를 수득하였다. ES-MS m/e: 501.2 (M+H+).
h) [(3RS,4SR)-3-[(RS)-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
DMF(12mL) 내 2-{(RS)-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘(8A-1)(220mg)의 용액에 -20℃에서 휴니그 염기(0.132mL, 0.78mmol)를 첨가하고, 그 다음 HATU(202mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 암모늄클로라이드 수용액으로 세차례 세척하고, 소듐바이카보네이트 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기층을 소듐설페이트로 건조시키고, 여과 후 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 TLC(SiO2, MeOH/DCM, 1:20)로 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 24mg(40%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 623.1 (M+H+).
i) [(3RS,4SR)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-하이드록시-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
톨루엔(4mL)에 용해시킨 [(3RS,4SR)-3-[(RS)-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온 0.024g(0.038mmol)의 용액에, TBAF(THF 내 1.0M) 0.05mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 다음, 물 및 소듐바이카보네이트 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기상을 소듐설페이트로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 TLC(SiO2, MeOH/DCM, 1:10)로 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 18mg(93%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 509.2 (M+H+).
실시예 88
[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-하이드록시-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
a) 2-[(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-5-클로로-피리딘
(SR)-1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에탄올(본원에서 전술한 바와 같음)(13.2mg. 0.0275mmol) 및 PPh3(수지 결속 P P PPh3, 3mmol PPh3/g 수지)(18mg, 0.055mmol)를 THF(2mL) 내에 현탁시켰다. 혼합물에 5-클로로-피리딘-2-올(7mg, 0.055mmol)을 첨가하고, 그 다음 DBAD(13mg, 0.055mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 혼합시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 TLC(SiO2, EtOAc/H, 1:4)로 정제하여, 무색 오일인 표제 화합물 7.2mg(44%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 593.3 (M+H+).
b) 2-{(SR)-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘
일반적인 방법 IV에 따라 2-[(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-5-클로로-피리딘으로부터 연한 갈색 오일인 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 501.1 (M+H+)
c) [(3RS,4SR)-3-[(SR)-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따라 2-{(SR)-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘(8A-2)으로부터 연한 황색 오일인 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 623.1 (M+H+).
d) [(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-하이드록시-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
THF(2mL) 내 [(3RS,4SR)-3-[(SR)-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온(10B)(3.9mg, 0.0063mmol)의 용액에 0℃에서 TBAF(THF 내 1.0M, 0.01mL, 0.01mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 나서, 암모늄클로라이드 수용액을 첨가하여 급냉시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소금물로 세척하고 나서, 소듐설페이트 무수물로 건조하였다. 잔류물을 TLC(SiO2, DCM/MeOH 10:1)로 정제한 후에, 연한 황색 오일(1.6mg, 50% 수율)인 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 509.1 (M+H+).
실시예 89
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-메틸-피리다진-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산 (후술하는 바와 같음),
ES-MS m/e: 482.3 (M+H+). 6-메틸-피리다진-4-카복실산:
MeOH(50mL) 내 3-클로로-6-메틸-피리다진-4-카복실산(500mg, 2.89mmol)의 교반 용액에 펠렛인 NaOH(395mg, 9.85mmol)를 첨가하고 나서, Pd/C(10%) 150mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 H2 분위기 하(대기 압)에 위치시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, HCl 수용액(ph = 6)으로 산성화하고, 진공 하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 7/3)로 연한 갈색 고체인 6-메틸-피리다진-4-카복실산 120mg(29%)을 수득하였다.
실시예 90
{(3S,4R)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-9)
- 카복실산: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 475.3 (M+H+).
실시예 91
6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리미딘-5-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-10)
- 카복실산: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 466.2 (M+H+).
실시예 92
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메틸-피리딘-2-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 4-메틸-피리딘-2-카복실산 (상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 481.1 (M+H+).
실시예 93
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-메틸-피리딘-2-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 6-메틸-피리딘-2-카복실산 (상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 481.2 (M+H+).
실시예 94
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피리미딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 피리미딘-4-카복실산 (상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 468.1 (M+H+).
실시예 95
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(2-메틸-피리미딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 2-메틸-피리미딘-4-카복실산 (상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 482.2 (M+H+).
실시예 96
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피라진-2-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 피라진-2-카복실산 (상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 468.3 (M+H+).
실시예 97
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5-메틸-피라진-2-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 5-메틸-피라진-2-카복실산 (상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 482.3 (M+H+).
실시예 98
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(2-tert-뷰틸-피리미딘-5-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-3)
- 카복실산: 2-tert-뷰틸-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능), ES-MS m/e: 524.2 (M+H+).
실시예 99
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(2-메틸-피리미딘-5-카본일)-피롤리딘-3-일]-프로폭시}-니코티노나이트릴
a) 1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-프로판-1-온
톨루엔(4mL)에 용해시킨 (3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메톡시-메틸-아마이드 (본원에서 전술한 바와 같음) 377mg(0.959mmol)의 용액에 -78℃에서 에틸리튬(다이뷰틸에터 내 1.7M) 0.676mL(1.15mmol)를 적하하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 알루미늄 클로라이드 수용액으로 급냉시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소듐설페이트 무수물로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 헵테인 및 에틸아세테이트의 혼합물(10:1)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 212mg(61%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 362.2 (M+H+).
b) (RS)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-프로판-1-올 및 (SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-프로판-1-올
THF(5mL) 내 1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-프로판-1-온(211mg, 0.5825mmol)의 용액에 0℃에서 LAH(THF 내 1M, 0.58mL, 0.58mmol)를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응을 KF 수용액(0.5mL의 물 중 135mg)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 혼합물을 10분간 격렬하게 교반시키고 나서 소듐설페이트 무수물을 첨가하였다. 불용물을 면 패드에 의한 여과로 제거하고, 케이크를 에틸아세테이트로 세척하였다. 여과물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵테인/에틸아세테이트 3:1 내지 1:1)로 정제하여 연한 황색 오일인 (RS)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-프로판-1-올 ES-MS m/e: 364.1 (M+H+) 및 연한 황색 오일인 (SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-프로판-1-올 ES-MS m/e: 364.1(M+H+)을 수득 하였다.
c) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-프로폭시}-니코티노나이트릴
DMF 1mL 내 (SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-프로판-1-올(15.2mg, 0.0417mmol) 및 6-클로로-니코티노나이트릴(7mg, 0.05mmol)의 용액에 실온에서 소듐하이드라이드(60%, 10mg, 0.25mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 분리된 유기상을 물로 두차례 세척하고, 그 다음 소금물로 세척하였다. 유기상을 소듐설페이트 무수물로 건조시키고, 여과 후 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 TLC(헵테인/에틸아세테이트 2:1)로 정제하여, 연한 황색 오일인 표제 화합물(12.4mg, 64% 수율)을 수득하였다. ES-MS m/e: 466.1 (M+H+).
d) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-프로폭시}-니코티노나이트릴
탈벤질화를 위한 일반적인 방법 IV에 따라서 연한 황색 오일인 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 376.1 (M+H+).
e) 6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(2-메틸-피리미딘-5-카본일)-피롤리딘-3-일]-프로폭시}-니코티노나이트릴
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-프로폭시}-니코티노나이트릴과 2-메틸-피리미딘-5-카복실산 간의 아민화 반응을 위한 일반적인 방법 I에 따라서 연한 황색 오일인 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 496.3 (M+H+).
실시예 100
6-{(RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(2-메틸-피리미딘-5-카본일)-피롤리딘-3-일]-프로폭시}-니코티노나이트릴
a) 6-{(RS)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-프로폭시}-니코티노나이트릴
DMF 1mL 내 (RS)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-프로판-1-올 (본원에서 전술한 바와 같음)(21.0mg, 0.0576mmol) 및 6-클로로-니코티노나이트릴(9.6mg, 0.069mmol)의 용액에 실온에서 소듐하이드라이드(60%, 10mg, 0.25mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 분리된 유기상을 물로 두차례 세척하고, 그 다음 소금물로 세척하였다. 유기상을 소듐설페이트 무수물로 건조시키고, 여과 후 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 TLC(헵테인/에틸아세테이트 2:1)로 정제하여, 연한 황색 오일인 표제 화합물(19.6mg, 73% 수율)을 수득하였다. ES-MS m/e: 466.1 (M+H+).
b) 6-{(RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-프로폭시}-니코티노나이트릴
탈벤질화를 위한 일반적인 방법 IV에 따라서 연한 황색 오일인 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 376.1 (M+H+).
c) 6-{(RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(2-메틸-피리미딘-5-카본일)-피롤리딘-3-일]-프로폭시}-니코티노나이트릴
6-{(RS)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-프로폭시}-니코티노나이트릴과 2-메틸-피리미딘-5-카복실산 간의 아민화 반응을 위한 일반적인 방법 I에 따라서 연한 황색 오일인 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 496.3 (M+H+).
실시예 101
{(3S,4R)-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-4-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-5)
- 카복실산: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 475.1 (M+H+).
실시예 102
6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리미딘-5-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-6)
- 카복실산: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 466.2 (M+H+).
실시예 103
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-7)
- 카복실산: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 459.2 (M+H+).
실시예 104
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-7)
- 카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산 (본원에서 전술한 바와 같음),
ES-MS m/e: 459.3 (M+H+).
실시예 105
6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(2-메틸-피리미딘-5-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-8)
- 카복실산: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 450.2 (M+H+).
실시예 106
6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(6-메틸-피리다진-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-8)
- 카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산 (본원에서 전술한 바와 같음),
ES-MS m/e: 450.1 (M+H+).
실시예 107
{(3S,4R)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-9)
- 카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산 (본원에서 전술한 바와 같음),
ES-MS m/e: 475.0 (M+H+).
실시예 108
{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-11)
- 카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산 (본원에서 전술한 바와 같음),
ES-MS m/e: 457.2 (M+H+).
실시예 109
{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-11)
- 카복실산: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 457.3 (M+H+).
실시예 110
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-에틴일-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
a) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-브로모-피리딘
(SR)-1-[(3SR,4RS)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에탄올(본원에서 전술한 바와 같음)과 5-브로모-피리딘-2-올 간의 표준 미츠노부 반응을 위한 일반적인 방법에 따라서 연한 황색 오일인 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 507.0 (M+H+).
b) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이메틸실란일에틴일-피리딘
THF(3mL) 및 다이에틸아민(1.5mL) 내의 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-브로모-피리딘(128mg, 0.253mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(53mg, 0.076mmol) 및 트라이페닐포스핀(16.6mg, 0.0632mmol) 및 CuI(11mg, 0.0578mmol)의 현탁액에 Ar 하에서 에틴일트라이메틸실레인(0.108mL, 0.759mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 암모늄클로라이드 수용액으로 두차례 세척하였다. 분리된 유기상을 소듐설페이트 무수물로 건조시키고, 여과 후 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM)로 정제하여, 연한 황색 오일인 표제 화합물 89.5mg(68%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 523.3 (M+H+).
c) 2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-에틴일-피리딘
탈벤질화를 위한 일반적인 방법 IV에 따라서 연한 황색 오일인 표제 화합물을 수득하였다. 수반하는 탈실릴화 반응이 일어났다. ES-MS m/e: 361.1 (M+H+).
d) {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-에틴일-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
2-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-에틴일-피리딘과 6-메틸-피리다진-4-카복실산 간의 아민화 반응을 위한 일반적인 방법 I에 따라서 흰색 거품인 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 481.2 (M+H+).
실시예 111
6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6-메틸-피리다진-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-12)
- 카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산 (본원에서 전술한 바와 같음),
ES-MS m/e: 448.1 (M+H+).
실시예 112
[(3R,4S)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-하이드록시-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
a) (S)-4-벤질-3-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카본일]-옥사졸리딘-2-온 및 (S)-4-벤질-3-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카본일]-옥사졸리딘-2-온
THF(200mL) 내 (3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 (본원에서 전술한 바와 같음)(13.39g, 0.038mol)의 용액에 -20℃에서 트라이에틸아민(13.32mL, 0.096mol)를 첨가하고 나서, 피발오일 클로라이드(11.76mL, 0.096mol)를 첨가하였다. 같은 온도에서 두 시간 동안 교반을 계속하고, 이 혼합물에 (S)-4-벤질-옥사졸리딘-2-온 (8.13g, 0.046mol) 및 리튬클로라이드(1.94g, 0.046mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 점차 따뜻하게 하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 두차례 세척하고, 포화 소듐바이카보네이트로 세척하였다. 분리된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 두개의 부분입체이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:2)로 분리하여, 흰색 고체인 (S)-4-벤질-3-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카본일]-옥사졸리딘-2-온 9.47g(49%) ES-MS m/e: 509.3 (M+H+) 및 흰색 고체인 (S)-4-벤질-3-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카본일]-옥사졸리딘-2-온 9.40g(48%) ES-MS m/e: 509.3 (M+H+)를 수득하였다.
b) (3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메톡시-메틸-아마이드
DCM(40mL) 내 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.61g, 0.037mol)의 현탁액에 실온에서 트라이메틸알루미늄(헵테인 내 2.0M 용액, 18.5mL, 0.037mol)를 한 방울씩 첨가하고 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이 혼합물에 DCM(50mL) 내 (S)-4-벤질-3-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카본일]-옥사졸리딘-2-온(9.47g, 0.0186mol)의 용액을 10분 이상 첨가하였다.세시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 포타슘소듐타타레이트 수용액의 첨가에 의해 급냉시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 2:3)로 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물6.58g(90%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 393.1 (M+H+).
c) (3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카브알데하이드
THF(100mL)에 용해시킨 (3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메톡시-메틸-아마이드 6.58g(0.017mol)의 용액에, 0℃에서 리튬알루미늄하이드라이드(THF 내 1.0M) 16mL를 적하하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 알루미늄 클로라이드 수용액으로 급냉시키고, 에틸아세테이트로 두차례 추출하였다. 결합된 유기상을 소듐설페이트 무수물으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 헵테인 및 에틸아세테이트의 혼합물(3:2)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 5.21g(93%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 334.2 (M+H+). 연한 황색 오일인 화합물 ES-MS m/e: 334.2 (M+H+).
d) (3S,4R)-1-벤질-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-바이닐-피롤리딘
THF(50mL) 내 메틸트라이페닐포스포늄아이오다이드(5.53g, 0.0136mol)의 현탁액에 0℃에서 n-BuLi(헵테인 내 1.6N, 6.5mL, 0.0104mol)을 적하하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 0℃에서 THF(15mL) 내 (3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-카브알데하이드 2.68g(0.008mol)의 용액을 적하하고, 다시 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 알루미늄 클로라이드 수용액으로 급냉시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소듐설페이트 무수물로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 헵테인 및 에틸아세테이트의 혼합물(4:1)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 2.12g(80%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 332.1 (M+H+).
f) (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에탄올
MeCN(20mL), t-BuOH(28mL) 및 물(12mL)에 (DHQ)2PHAL(452mg, 0.6mmol)을 용해시켰다. 용액에 OsO4(73mg, 0.3mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분간 교반하였다. 용액에, 실온에서 MeCN(20mL) 용액으로서 (3S,4R)-1-벤질-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-바이닐-피롤리딘(1.93g, 5.8mmol) 및 NMO(50% 수용액, 1.47mL, 7mmol)을 첨가하였다. 전체 혼합물을 80분간 격렬하게 교반하였다. 포화 Na2SO3 수용액(10ml)을 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 그 다음, 혼합물을 진공 하에서 농축하고 나서, AcOEt로 희석하고, 소금물로 세척하였다. 분리된 수층을 AcOEt로 두차례 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 DCM 내지 아세톤으로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일인 다이올 혼합물 1.85g을 수득하였다. ES-MS m/e: 366.0 (M+H+). DCM(30mL)에 잔류물을 용해시키고, 실온에서 TBDMSCL(915mg, 6mmol), 휴니그 염기(1.29mL, 8mmol) 및 DMAP(124mg)을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 암모늄 클로라이드 수용액으로 세차례 세척하였다. 분리된 유기상을 소듐설페이트로 건조시키고, 여과 후에 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 헵테인 및 에틸아세테이트의 혼합물(4:1 내지 3:1)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 갈색 오일인 표제 화합물 1.64g(67%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 480.2 (M+H+).
g) 2-[(R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-5-클로로-피리딘
THF(10mL) 내에 (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에탄올(17) 및 PPh3(수지 결속 PPh3, 3mmol PPh3/g 수지)(614mg, 1.87mmol)를 현탁시켰다. 혼합물에 5-클로로-피리딘-2-올(0.243g, 1.87mmol)을 첨가하고, 그 다음 DBAD(0.431g, 1.87mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:15)로 정제하여, 무색 오일인 표제 화합물 571mg(77%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 593.3 (M+H+).
h) 2-{(R)-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘
톨루엔(4mL)에 용해시킨 2-[(R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-5-클로로-피리딘 570mg(0.96mmol)의 용액에, 1-클로로에틸클로로폼에이트 0.31mL(2.89mmol) 및 휴니그(Hunig) 염기 0.491mL(2.89mmol)를 첨가하고, 다음으로 혼합물을 100℃에서 40분간 가열시키고나서, 진공 하에서 농축하였다. 메탄올(5mL)에 잔류물을 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 에틸아세테이트로 희석하고 나서, 소듐바이카보네이트 수용액으로 두차례 세척하였다. 분리된 유기층을 소듐설페이트로 건조시키고, 여과 후에 진공하에서 농축하여 연한 갈색 오일인 표제 화합물 0.40g(83%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 501.2 (M+H+).
i) [(3R,4S)-3-[(R)-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
DMF(12mL) 내 2-{(R)-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘(220mg)의 용액에 -20℃에서 휴니그 염기(0.132mL, 0.78mmol)를 첨가하고 나서, HATU(202mg)를 첨가하고, 6-메틸-피리다진-4-카복실산(0.78mmol, 본원에서 전술한 바와 같음)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 암모늄클로라이드 수용액으로 세차례 세척하고, 소듐바이카보네이트 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기상을 소듐설페이트로 건조시키고, 여과 후에 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 TLC(SiO2, MeOH/DCM, 1:10)로 정제하여, 연한 황색 오일인 표제 화합물 74mg(27%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 623.3 (M+H+).
j) [(3R,4S)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-하이드록시-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
THF(4mL)에 용해시킨 [(3R,4S)-3-[(R)-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온(0.074g, 0.119mmol)의 용액에, 아세트산 0.014mL(0.24mmol) 및 TBAF(THF 내 1.0M) 0.119mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 다음, 물 및 소듐바이카보네이트 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기상을 소듐설페이트로 건조시키고 여과 후에 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 TLC(SiO2, MeOH/DCM, 1:10)로 정제하여, 연한 황색 오일인 표제 화합물 55mg(91%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 507.1 (M+H+).
실시예 113
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(3,6-다이메틸-피리다진-4-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-7)
- 카복실산: 3,6-다이메틸-피리다진-4-카복실산 (상업적으로 입수 가능한 에틸에스터의 가수분해로 제조), ES-MS m/e: 473.1 (M+H+).
실시예 114
6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-(3,6-다이메틸-피리다진-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴(XII-B-8)
- 카복실산: 3,6-다이메틸-피리다진-4-카복실산 (상업적으로 입수 가능한 에틸에스터의 가수분해로 제조), ES-MS m/e: 464.2 (M+H+).
실시예 115
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-13)
- 카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산 (본원에서 전술한 바와 같음),
ES-MS m/e: 441.2 (M+H+).
실시예 116
[(3R,4S)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-하이드록시-에틸]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
a) (3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산
THF(200mL) 내 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(48.3g, 204mmol) 및 (E)-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-아크릴산(15g, 81.5mmol)의 용액에 0℃에서 트라이플루오로아세트산(0.312mL, 0.0041mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 점차 따뜻하게 하고 밤새 교반하였다. 그 다음, 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 n-헵테인(500mL)으로 희석하고, 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 흰색 침전을 모아서 헵테인으로 세척하고, 흰색 고체인 표제 화합물 26g(100%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 318.1 (M+H+).
b) (S)-4-벤질-3-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카본일]-옥사졸리딘-2-온
THF(350mL) 내 (3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산(25g, 78.8mmol)의 용액에 -20℃에서 트라이에틸아민(27.45mL, 197mmol)을 첨가한 다음, 피발오일 클로라이드(24.2mL, 197mmol)를 첨가하였다. 같은 온도에서 2시간 동안 교반을 계속하고, 이 혼합물에 (S)-4-벤질-옥사졸리딘-2-온(14.7g, 82.7mmol) 및 리튬클로라이드(3.67g, 86.7mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 점차 따뜻하게 하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 다음, 물로 두차례 세척하고, 포화 소듐바이카보네이트로 세척하였다. 분리된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 두개의 부분입체이성질체를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 15:85)로 분리하여, 흰색 고체인 (S)-4-벤질-3-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카본일]-옥사졸리딘-2-온 18g(48%)를 수득하였다. MS m/e: 477.1 (M+H+).
c) (3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메톡시-메틸-아마이드
DCM(130mL) 내 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(7.82g, 80.6mmol)의 현탁액에 실온에서 트라이메틸알루미늄(헵테인 내 2.0M 용액, 40.3mL, 80.6mmol)을 적하하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이 혼합물에 DCM(100mL) 내의 (S)-4-벤질-3-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카본일]-옥사졸리딘-2-온(19.2g, 40.3mmol)의 용액을 10분 이상 첨가하였다. 교반을 3시간 동안 계속하였다. 포타슘소듐타타레이트 수용액을 첨가하여 반응을 급냉시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 15:85)로 정제하여 연한 황색 오일로서 표제 화합물 13g(90%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 361.2 (M+H+).
d) (3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카브알데하이드
THF(60mL)에 용해시킨 (3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카복실산 메톡시-메틸-아마이드 3.24g(9mmol)의 용액에 0℃에서 리튬알루미늄하이드라이드(THF 내 1.0M) 9mL(9mmol)를 적하하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 알루미늄 클로라이드 수용액으로 급냉시키고, 에틸아세테이트로 두차례 추출하였다. 결합된 유기층을 소듐설페이트 무수물로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 헵테인 및 에틸아세테이트의 혼합물(3:2)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 2.7g(99%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 302.1 (M+H+).
e) (3S,4R)-1-벤질-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-4-바이닐-피롤리딘
THF(60mL) 내 메틸트라이페닐포스포늄아이오다이드(6.35g, 15.6mmol)의 현탁액에 0℃에서 n-BuLi(헵테인 내 1.6N, 7.4mL, 0.0119mol)을 적하하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 0℃에서 THF(15mL) 내 (3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-카브알데하이드 2.77g(9.2mmol)의 용액을 적하하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 알루미늄 클로라이드 수용액으로 급냉시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 소듐설페이트 무수물로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 헵테인 및 에틸아세테이트의 혼합물(7:3)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 1.7g(62%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 300.1 (M+H+).
f) (S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에탄올
MeCN(20mL), t-BuOH(28mL) 및 물(12mL)에 (DHQ)2PHAL(178mg, 0.2mmol)을 용해시켰다. 용액에 OsO4(29mg, 0.114mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분간 교반하였다. 용액에, 실온에서 MeCN(20mL)의 용액으로서 (3S,4R)-1-벤질-3-(3,4-다이플루오로-페닐)-4-바이닐-피롤리딘(1.707g, 6mmol) 및 NMO(50% 수용액, 1.44mL, 7mmol)을 첨가하였다. 전체 혼합물을 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 포화 Na2SO3 수용액(10ml)을 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 그 다음, 혼합물을 진공 하에서 농축하고 나서, AcOEt로 희석하고, 소금물로 세척하였다. 분리된 수층을 AcOEt로 두차례 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 DCM 내지 아세톤으로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일인 다이올 혼합물 1.97g을 수득하였다. ES-MS m/e: 334.2 (M+H+).
DCM(10mL)에 잔류물을 용해시키고, 실온에서 TBDMSCL(1.247g, 8mmol), 휴니그 염기(2mL, 12mmol) 및 DMAP(144mg, 1mmol)을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 암모늄 클로라이드 수용액으로 세차례 세척하였다. 분리된 유기상을 소듐설페이트로 건조시키고, 여과 후에 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 헵테인 및 에틸아세테이트의 혼합물(4:1)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일인 표제 화합물 1.49g(56%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 448.3 (M+H+).
g) 2-[(R)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-5-클로로-피리딘
(S)-1-[(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에탄올 및 5-클로로-피리딘-2-올을 사용하여 미츠노부 반응을 위한 일반적인 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e: 559.2 (M+H+).
h) 2-{(R)-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘
탈벤질화 반응을 위한 일반적인 반응 IV에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e: 469.2 (M+H+).
i) [(3R,4S)-3-[(R)-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
2-{(R)-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-[(3R,4S)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-클로로-피리딘과 6-메틸-피리다진-4-카복실산 간의 아마이드화 반응을 위한 일반적인 반응 I에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. ES-MS m/e: 589.1 (M+H+)
j) [(3R,4S)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-하이드록시-에틸]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
THF(4mL)에 용해시킨 [(3R,4S)-3-[(R)-2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온(0.050g 085mmol)의 용액에, TBAF(THF 내 1.0M) 0.10mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 다음, 물 및 소듐바이카보네이트 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기상을 소듐설페이트로 건조시키고, 여과 후에 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 TLC(SiO2, MeOH/DCM, 1:10)로 정제하여, 연한 황색 오일인 표제 화합물 40mg(84%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 475.1 (M+H+).
실시예 117
[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-14)
- 카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산 (본원에서 전술한 바와 같음), ES-MS m/e: 459.3 (M+H+).
실시예 118
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-클로로-2-{(RS)-1-[(3SR,4RS)-4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-피리딘(XII-B-14)
- 카복실산: 2-메틸-피리미딘-5-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 459.3 (M+H+).
실시예 119
{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(S)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
일반적인 방법 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: 2-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-5-트라이플루오로메틸-피리딘(XII-B-15)
- 카복실산: 6-메틸-피리다진-4-카복실산 (상업적으로 입수 가능),
ES-MS m/e: 491.2(M+H+).
Claims (20)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 활성염, 또는 화학식 I의 화합물의 개별적인 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 그의 라세미체 또는 비-라세미체 혼합물:
화학식 I
상기 식에서
Ar1은 페닐; 또는 피리미딘일, 피리다진일, 싸이오펜일, 퓨란일, 아이소옥사졸일, 피롤일, 싸이아졸일 및 피리딘일로부터 선택되는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Ar2는 페닐; 또는 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택되는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 할로겐, C1-8-알킬, C1-8-알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-8-알킬, 할로겐으로 치환된 C1-8-알콕시, S-C1-8-알킬, -S(O)2-C1-8-알킬, -S(O)2-다이-C1-8-알킬 아미노, -(CH2)qR, 사이아노, 아미노, 모노 또는 다이-C1-8-알킬 아미노, NHC(O)-C1-8-알킬, C3-7-사이클로알킬이거나, 또는 C1-8-알킬로 임의적으로 치환되고 [1,2,4]옥사다이아졸일, [1,3,4]옥사다이아졸일, 옥사졸일, 이미다졸일 및 피라졸일로부터 선택되는 5원 헤테로아릴이고, 이때 R은 사이아노, 다이-C1-8-알킬 아미노 또는 피롤리딘-1-일이고;
R2는 수소, 할로겐, C1-8-알킬; 또는 할로겐 또는 사이아노로 치환된 C1-8-알킬이고;
R3은 수소, C1-8-알킬 또는 CH2OH이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-8-알킬; 또는 할로겐 또는 사이아노로 치환된 C1-8-알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고, n이 2 또는 3일 때, R1은 같거나 다를 수 있고;
o는 1, 2 또는 3이고, o가 2 또는 3일 때, R2는 같거나 다를 수 있고;
p는 1, 2 또는 3이고, p가 2 또는 3일 때, R4는 같거나 다를 수 있고;
q는 1 또는 2이다. - 제 1 항에 있어서,
Ar1이 페닐인 화학식 I의 화합물. - 제 2 항에 있어서,
4-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-벤조나이트릴,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-옥사졸-5-일-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴,
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-1-(4-사이아노-2-플루오로-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴, 또는
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-페닐]-메탄온
인 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
Ar1이 피리딘-4-일인 화학식 I의 화합물. - 제 4 항에 있어서,
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리딘-4-일)-메탄온, 또는
(2-클로로-피리딘-4-일)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
인 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
Ar1이 피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물. - 제 6 항에 있어서,
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-메탄온,
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-다이메틸아미노-피리딘-3-일)-메탄온,
[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온,
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄온,
5-[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피리딘-2-카보나이트릴,
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-다이메틸아미노메틸-피리딘-3-일)-메탄온,
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸설판일-피리딘-3-일)-메탄온,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-사이아노-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
5-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피리딘-2-카보나이트릴,
5-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-카본일}-피리딘-2-카보나이트릴,
5-[(3RS,4SR)-3-[(SR)-1-(5-사이아노-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피리딘-2-설폰산 다이메틸아마이드,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-메테인설폰일-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-이미다졸-1-일-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(5-메틸-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
6-((SR)-1-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-3-카본일]-피롤리딘-3-일}-에톡시)-니코티노나이트릴,
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-메탄온,
(6-클로로-피리딘-3-일)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온, 또는
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-에틸-5-메틸-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴
인 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
Ar1이 싸이오펜일, 퓨란일, 아이소옥사졸일, 피롤일 및 싸이아졸일로부터 선택되는 5원 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물. - 제 8 항에 있어서,
[(3SR,4RS)-3-[(RS)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(1-사이클로프로필-2,5-다이메틸-1H-피롤-3-일)-메탄온인 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
Ar1이 피리미딘인 화학식 I의 화합물. - 제 10 항에 있어서,
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(2-메틸-피리미딘-5-일)-메탄온,
5-[(3S,4R)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-카본일]-피리미딘-2-카보나이트릴, 또는
(2-사이클로프로필-피리미딘-5-일)-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(SR)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온
인 화학식 I의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
Ar1이 피리다진일인 화학식 I의 화합물. - 제 12 항에 있어서,
6-{(SR)-1-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-메틸-피리다진-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온,
{(3S,4R)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온,
6-{(S)-1-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6-메틸-피리다진-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-에톡시}-니코티노나이트릴,
[(3R,4S)-3-[(R)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-하이드록시-에틸]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온,
[(3R,4S)-3-[(S)-1-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-에틸]-4-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온, 또는
{(3S,4R)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(S)-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-에틸]-피롤리딘-1-일}-(6-메틸-피리다진-4-일)-메탄온
인 화학식 I의 화합물. - 하기 화학식 VII-1의 화합물을 화학식의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
화학식 VII-1
화학식 I
상기 식에서,
Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, n, o 및 p는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
X는 클로로 또는 하이드록시이다. - 삭제
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 우울증, 동통, 정신병, 파킨슨병(Parkinson's disease), 정신분열증, 불안증 또는 주의력결핍 과다행동 장애(ADHD)의 치료를 위한 약제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 화학식 XV의 화합물을 화학식의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
화학식 XV
화학식 I
상기 식에서,
Ar1, Ar2, R1, R2, R3, R4, n, o 및 p는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
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