KR101140483B1 - 단백질을 안정화시키는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 용기가 밀폐되었을 때 기체 상부공간(headspace)을 실질적으로 갖지 않도록 상기 용기를 단백질 수용액으로 충전시키는 단계를 포함하는, 외부 응력(exogenous stress)으로부터 상기 단백질 수용액을 안정화시키는 방법에 관한 것이다. 단백질 수용액을 안정화시키기 위한 용기의 용도도 제공된다.
Description
본 발명은 외부 응력(stress)로부터 단백질 수용액을 안정화시키는 방법, 및 단백질 수용액을 안정화시키기 위한 용기의 용도에 관한 것이다.
단백질 수용액을 외부 응력, 예를 들어, 진탕(shaking)과 같은 기계적 응력으로부터 안정화시키는 것은 제약 산업에서 기술적으로 어렵다. 단백질 수용액이 기계적 응력을 받았을 때 응집하는 경향을 보인다는 것은 공지된 사실이다. 이러한 기계적 응력은 단백질 수용액을 예를 들어, 약학적 바이알과 같은 용기 내에 넣어 수송할 때 거의 항상 일어난다.
당업계에서 채택되는 통상의 해결책은 예를 들어, 폴리소프베이트와 같은 갖는 안정화제를 사용한 물리-화학적 안정화이고, 상기 폴리소르베이트 중에는 트윈(Tween) 20™으로도 공지되어 있는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80(트윈 80™), 폴록사머(Poloxamer) 188 또는 다른 계면활성제가 널리 사용된다.
그러나, 화학물질을 사용하지 않는 안정화가 매우 유리할 것임은 용이하게 이해될 수 있다. 특히, 인간의 안전성에 대한 화학적 안정화제의 영향이 관련될 수 있다. 따라서, 규제 기관은 통상적으로 약학 제제에 포함되는 화학적 안정화제의 수 및 양을 최소화할 것을 요구한다.
단백질 수용액을 안정화시키기 위해 첨가되어야 하는 화학적 안정화제의 비용은 건강 문제에 비해 덜 고려된다.
따라서, 화학적 안정화제를 사용하지 않으면서 기계적 응력으로부터 단백질 수용액을 안정화시키는 방법이 필요함은 분명한 것 같다.
도 1은 본 발명의 방법에 따라 수용액 중에서 안정화될 수 있는 아베타(Abeta) 항체의 글리코실화 부위를 보여준다.
도 2는 다양한 양의 PS20(■ 0%; □ 0.0025%; ▲ 0.005%; Δ 0.01%)이 함유된 6 ㎖ 바이알 내의 3가지 충전 부피 2.5 ㎖(A), 5.3 ㎖(B) 및 9.0 ㎖(C) 및 5℃에서 진탕 응력 하에 있는 10 mg/㎖ 항체(Mab A) 제제를 시간의 경과에 따라 보이는 입자 수, 혼탁도 및 가용성 응집 생성물에 대해 분석하여 얻은 결과를 보여준다.
도 3은 다양한 양의 PS20(■ 0%; □ 0.0025%; ▲ 0.005%; Δ 0.01%)이 함유된 6 ㎖ 바이알 내의 3가지 충전 부피 2.5 ㎖(A), 5.3 ㎖(B) 및 9.0 ㎖(C) 및 25℃에서 진탕 응력 하에 있는 10 mg/㎖ 항체(Mab A) 제제를 시간의 경과에 따라 보이는 입자 수, 혼탁도 및 가용성 응집 생성물에 대해 분석하여 얻은 결과를 보여준다.
도 4는 다양한 양의 PS20(■ 0%; □ 0.0025%; ▲ 0.005%; Δ 0.01%)이 함유된 6 ㎖ 바이알 내의 3가지 충전 부피 2.5 ㎖(A), 5.3 ㎖(B) 및 9.0 ㎖(C) 및 5℃에서 진탕 응력 하에 있는 10 mg/㎖ 항체(Mab A) 제제를 시간의 경과에 따라 ㎖ 당 2 ㎛ 이상, 10 ㎛ 이상 및 25 ㎛ 이상의 보이지 않는 입자에 대해 분석하여 얻은 결과를 보여준다.
도 5는 다양한 양의 PS20(■ 0%; □ 0.0025%; ▲ 0.005%; Δ 0.01%)이 함유된 6 ㎖ 바이알 내의 3가지 충전 부피 2.5 ㎖(A), 5.3 ㎖(B) 및 9.0 ㎖(C) 및 25℃에서 진탕 응력 하에 있는 10 mg/㎖ 항체(Mab A) 제제를 시간의 경과에 따라 ㎖ 당 2 ㎛ 이상, 10 ㎛ 이상 및 25 ㎛ 이상의 보이지 않는 입자에 대해 분석하여 얻은 결과를 보여준다.
도 6은 응력을 받지 않는 조건(A), 및 다양한 양의 PS20(0%; 0.0025%; 0.005%)이 함유된 6 ㎖ 바이알 내의 3가지 충전 부피 2.5 ㎖(B), 5.3 ㎖(C) 및 9.0 ㎖(D) 및 25℃에서 72시간의 진탕 응력을 받는 조건 하에서 2가지 10 mg/㎖ 항체 Mab A ■ 및 Mab B ▨의 응집 제제를 보이는 입자 수, 혼탁도 및 가용성 응집 생성물에 대해 분석하여 얻은 결과를 보여준다.
도 7은 응력을 받지 않는 조건(A), 및 다양한 양의 PS20(0%; 0.0025%; 0.005%)이 함유된 6 ㎖ 바이알 내의 3가지 충전 부피 2.5 ㎖(B), 5.3 ㎖(C) 및 9.0 ㎖(D) 및 25℃에서 72시간의 진탕 응력을 받는 조건 하에서 2가지 10 mg/㎖ 항체 Mab A ■ 및 Mab B ▨의 응집 제제를 ㎖ 당 2 ㎛ 이상, 10 ㎛ 이상 및 25 ㎛ 이상의 보이지 않는 입자에 대해 분석하여 얻은 결과를 보여준다.
도 8 및 9는 외부 응력(여기서, 기계적 응력) 인가 후 단백질 수용액으로 충전된 용기(여기서, 약학적으로 허용가능한 바이알)의 사진을 보여준다. 좌측에는 선행 기술에서와 같이 밀폐되었을 때 기체 상부공간을 갖는, 단백질 용액을 함유하는 용기가 도시되어 있다. 우측에는 본 발명의 방법에 따라 밀폐되었을 때 기체 상부공간을 실질적으로 갖지 않는, 단백질 용액을 함유하는 용기가 도시되어 있다.
놀랍게도, 본 발명자들은 용기가 밀폐되었을 때 기체 상부공간을 실질적으로 갖지 않도록 상기 용기를 단백질 수용액으로 충전시키는 단계를 포함하는 방법을 이용함으로써 안정화제를 사용하지 않고도 외부 응력, 예를 들어, 기계적 응력으로부터 안정화될 수 있음을 발견하였다.
이 발견은 극복되어야 할 통상적으로 확립된 기술적 편견에 비추어 훨씬 더 놀라운 발견이다. 실제로, 본 발명에 따른 방법은 기계적 응력으로부터 단백질 수용액을 안정화시키기 위해서는 화학적 안정화제를 사용해야 한다는 공지된 기술적 편견을 극복한다.
용어 "안정화된" 또는 "안정화시키는"은 하기 실시예에 기재된 상응하는 시험을 이용하여 측정한 경우 단백질 수용액이 유의한 양의 응집, 혼탁도, 보이지 않는 입자 및/또는 보이는 입자를 실질적으로 갖지 않음을 의미한다.
용어 "외부 응력"은 외부 작용에 의해 유도된, 단백질 수용액에 인가되는 응력을 의미한다. 외부 작용은 용기 및 단백질 수용액을 포함하는 시스템 외부로부터 유래된 작용을 지칭한다. 외부 응력의 일례는 기계적 응력이다. 기계적 응력의 일례는 진탕이다. 제약 산업에서 진탕은 예를 들어, 수송 도중에 우발적으로 일어날 수 있거나 또는 예를 들어, 용액의 균질화 도중에 자발적으로 일어날 수 있다.
용어 "용기"는 약학적으로 허용가능한 용기를 의미한다. 적절한 용기는 개방 수단 및 밀폐 수단에 연결된 수용부(recipient part)를 포함한다. 바람직하게는, 용기는 개방 수단 및 밀폐 수단에 연결된 수용부, 예컨대, 밀폐 캡이 장착된 직사각형의 약학적으로 허용가능한 바이알, 예비충전된 주사기, 캡슐 또는 앰플로 구성된다. 훨씬 더 바람직하게는, 용기는 밀폐 캡이 장착된 직사각형의 약학적으로 허용가능한 바이알일 것이다. 용기에는 바이알을 기밀하게 밀폐시키고 주변 외부 대기로부터 단백질 수용액을 보호하는 캡과 같은 기밀 밀폐 수단이 장착되어 있을 수 있다.
"단백질 수용액"은 단백질을 함유하는 수용액을 의미한다. 단백질 농도는 0.01 내지 280 mg/㎖일 수 있다.
"밀폐되었을 때 기체 상부공간을 실질적으로 갖지 않는"은 용기를 단백질 수용액으로 충전시키는 당업자가 용기를 용기의 최대 부피 이하까지 충전시킬 것을 의미하고, 상기 최대 부피는 예를 들어, 시각적 관찰에 의해 측정되거나 계산에 의해 미리 측정된다. 이것은 예를 들어, 용기를 이 용기의 최대 가능한 부피 이하까지 단백질 수용액으로 충전시켜 달성할 수 있고, 측정의 정확도는 최대 부피에서 상기 용액에 의해 형성된 메니스커스(meniscus)를 통해 실험실에서 시각적 관찰에 의해 확인되거나, 또는 제약 산업에서 생산 규모로 통상적으로 실시되는 바와 같이 용기의 중량을 측정하는 중량측정 또는 당업계에 공지된 표준 장치를 이용하는 부피측정에 의해 확인된다. 충전 부피는 흘러넘치지 않게 하면서 용기의 적당한 밀폐를 여전히 허용하는 것을 의미한다.
따라서, "밀폐되었을 때 기체 상부공간을 실질적으로 갖지 않는"과 관련하여 사용되는 용어 "실질적으로"는 가시적 관찰에 의해 확인될 때 충전을 수행하는 사람의 정확도, 또는 중량측정 또는 부피측정에 의해 확인될 때 사용되는 장치의 정확도에 따라 시각적 관찰, 중량측정 또는 부피측정에 의한 최대 부피 및/또는 기체 상부공간의 부재 확인의 정확도를 의미한다.
용어 "통상의 약학적으로 허용가능한 부형제"는 인간 또는 동물에게 투여되는 시판되는 R&D 제품 또는 다른 R&D 제품에 이미 함유되어 있는 부형제를 의미한다. 이 용어는 시트레이트, 아세테이트, 석시네이트, 포스페이트, 히스티딘, 글리신 및 아르기닌 완충제를 포함하는 완충제 부류의 부형제; 아르기닌, 글리신, 라이신, 트립토판 및 메티오닌을 포함하는 아미노산; 수크로스, 트레할로스, 만니톨 및 소르비톨을 포함하는 당 또는 당 알코올; 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 소듐도데실설페이트 및 트리톤 X를 포함하는 계면활성제; 및 다른 부형제, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 사이클로덱스트린, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "단일클론 항체" 또는 "단일클론 항체 조성물"은 단일 아미노산 조성물의 항체 분자 제제를 지칭한다. 따라서, 용어 "인간 단일클론 항체"는 인간 생식세포 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역 및 불변 영역을 갖는, 단일 결합 특이성을 나타내는 항체를 지칭한다. 한 실시양태에서, 인간 단일클론 항체는 인간 중쇄 트랜스진(transgene) 및 인간 경쇄 트랜스진을 포함하는 게놈을 갖는 형질전환 비-인간 동물, 예컨대, 형질전환 마우스로부터 수득되어 불멸화된 세포에 융합된 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 제조된다.
단백질 약제들로 구성된 군의 일부인 항체 분자는 물리적 및 화학적 분해, 예컨대, 변성 및 응집, 탈아미드화, 산화 및 가수분해에 대해 매우 민감하다. 단백질 안정성은 단백질 자체의 특성, 예를 들어, 아미노산 서열, 및 외부 환경, 예컨대, 온도, 용매 pH, 부형제, 계면, 진탕 또는 전단 속도에 의해 영향을 받는다. 따라서, 제조, 저장 및 투여 과정 동안 단백질을 분해 반응으로부터 보호하기 위해 최적 제제화 조건을 정의하는 것이 중요하다.
용어 "항-IGF-1R 인간 단일클론 항체" 또는 "huMAb IGF-1R"은 국제특허출원 공개 제WO2005/005635호에 기재되고 청구된 항체를 의미하고, 상기 특허의 내용, 특히 청구범위는 본원에 참고로 도입된다.
"아베타"는 아밀로이드-베타 펩티드에 특이적으로 결합할 수 있는 아베타 항체(또는 이의 혼합물)를 의미한다. 아베타에 특이적으로 결합하는 항체는 당업계에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 제제화에서 사용될 수 있는 아베타 항체의 구체적인 예는 국제특허출원 공개 제WO 2003/070760호, 특히 이의 청구범위에 기재되어 있고, 상기 특허의 내용은 본원에 참고로 도입된다.
"아밀로이드 β", "Aβ", "Aβ4" 또는 "β-A4", 특히 본 발명의 내용에서 "아베타"로도 지칭되는 아밀로이드-베타 펩티드는 알쯔하이머병과 같은 아밀로이드유발성 질환과 관련된 세포외 신경 플라크의 주 성분이다(문헌(Selkoe (1994), Ann. Rev. Cell Biol. 10, 373-403, Koo (1999), PNAS Vol. 96, pp. 9989-9990), 미국 특허 제4,666,829호 또는 문헌(Glenner (1984), BBRC 12, 1131) 참조). 이 아밀로이드 β는 "알쯔하이머 전구체 단백질/β-아밀로이드 전구체 단백질"(APP)로부터 유도된다. APP는 일체형(integral) 막 당단백질이고(문헌(Sisodia (1992), PNAS Vol. 89, pp. 6075) 참조) 원형질막 프로테아제인 α-세크레타제에 의해 아베타 서열 내에서 내부단백질분해적으로(endoproteolytically) 절단된다(상기 문헌(Sisodia (1992) 참조). 나아가, 추가 세크레타제 활성, 특히 β-세크레타제 및 γ-세크레타제 활성은 39개 아미노산(Aβ39), 40개 아미노산(Aβ40), 42개 아미노산(Aβ42) 또는 43개 아미노산(Aβ43)을 포함하는 아밀로이드-β(Aβ)의 세포외 방출을 일으킨다(문헌(Sinha (1999), PNAS 96, 11094-1053; Price (1998), Science 282, 1078 to 1083), 국제특허출원 공개 제WO 2000/72880호 또는 문헌(Hardy (1997), TINS 20, 154) 참조).
Aβ는 여러 천연 발생 형태를 갖고, Aβ의 인간 형태는 상기 언급된 Aβ39, Aβ40, Aβ41, Aβ42 및 Aβ43으로서 지칭된다. 가장 우세한 형태인 Aβ42의 아미노산 서열(N-말단으로부터 시작됨)은 다음과 같다: DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA(서열번호 3).
Aβ41, Aβ40 및 Aβ39에서 각각 C-말단 아미노산 A, IA 및 VIA가 결여되어 있다. Aβ43 형태에서 추가 쓰레오닌 잔기가 상기 아미노산 서열(서열번호 3)의 C-말단에서 포함되어 있다.
적절한 아베타 항체는 면역글로불린 분자, 예를 들어, IgG 분자이다. IgG는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함함을 특징으로 하고(예컨대, 도 1에 예시되어 있음), 상기 분자는 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 상기 항원 결합 부위는 중쇄의 일부(VH) 및 경쇄의 일부(VL)로 구성된 "가변 영역"을 포함한다. 항원 결합 부위는 VH 및 VL 도메인의 병렬 배치에 의해 형성된다. 항체 분자 또는 면역글로불린 분자에 대한 일반적인 정보에 대해서는 일반 교재, 예컨대, 교재(Abbas "Cellular and Molecular Immunology", W.B. Sounders Company (2003))를 참조한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 단백질 수용액에 존재하는 단백질은 아베타 항체(또는 이 항체의 혼합물)이고, 이때 상기 항체의 중쇄에 존재하는 가변 영역들 중 하나 이상의 가변 영역이 N-글리코실화를 포함한다. 중쇄의 가변 영역(VH)에서 글리코실화된 아스파라긴(Asn)은 상보성 결정 영역 2(CDR2 영역) 내에 있을 수 있고, 상기 글리코실화된 Asn은 서열번호 1에 표시된 중쇄의 가변 영역(VH) 내에 있는 위치 52에 존재할 수 있다.
용어 "단일-글리코실화된 항체"는 개개의 항체 분자의 한 (VH) 영역 내에 N-글리코실화를 포함하는 항체 분자를 의미한다(도 1 참조). 용어 "이중-글리코실화된 항체"는 중쇄의 가변 영역 둘다에서 N-글리코실화되어 있는 항체 분자를 의미한다(도 1). 두 중쇄 도메인(VH) 상에서 N-글리코실화가 결여되어 있는 항체 분자는 "비-글리코실화된 항체"로 지칭된다(도 1). 단일-글리코실화된 항체, 이중-글리코실화된 항체 및 비-글리코실화된 항체는 동일한 아미노산 서열 또는 상이한 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
단일-글리코실화된 항체 및 이중-글리코실화된 항체는 본원에서 "글리코실화된 항체 아이소폼(isoform)"으로 지칭된다. 하나 이상의 항원 결합 부위가 중쇄의 가변 영역(VH) 내에 하나의 글리코실화를 포함함을 특징으로 하는 정제된 항체 분자는 이중-글리코실화된 항체 및 비-글리코실화된 항체로부터 선택된 아이소폼을 함유하지 않거나 상기 아이소폼과 매우 낮은 수준으로 관련되어 있는 단일-글리코실화된 항체, 즉 "정제된 단일-글리코실화된 항체"이다. 본 발명의 내용에 있어서 이중-글리코실화된 항체는 단일-글리코실화된 항체 및 비-글리코실화된 항체로부터 선택된 아이소폼을 함유하지 않거나 상기 아이소폼과 매우 낮은 정도로 관련되어 있는 항체, 즉 "정제된 이중-글리코실화된 항체"이다.
본 발명의 방법에 따른 단백질 수용액 중의 단백질은 단일-글리코실화된 항체, 이중-글리코실화된 항체 또는 비-글리코실화된 항체, 또는 이들의 구체적으로 정의된 혼합물일 수 있다. 본원에 의해 제공되는 항체 혼합물 또는 항체 풀(pool)은 본 명세서에 정의된 단일-글리코실화된 항체 50% 및 이중-글리코실화된 항체 50%를 포함할 수 있다. 그러나, 30/70 내지 70/30의 혼합 비도 예상된다. 당업자라면 다른 혼합 비도 본 발명의 항체 혼합물에서 예상됨을 인식할 것이다. 예를 들어, 10/90 또는 90/10, 20/80 또는 80/20뿐만 아니라 40/60 또는 60/40도 본 발명에서 이용될 수 있다. 본 명세서에서 정의된 바와 같이 이중-글리코실화된 항체 및 단일-글리코실화된 항체를 포함하는, 본 발명의 방법에서 사용되는 항체 혼합물의 구체적으로 유용한 혼합 비는 40/60 내지 45/55이다.
용어 "함유하지 않거나 상기 아이소폼과 매우 낮은 수준으로 관련되어 있는" 은 개개의 다른 (글리코실화된) 아이소폼의 완전한 부재, 또는 10% 이하, 예컨대, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 1% 이하, 0.5% 이하, 0.3% 이하 또는 0.2% 이하의 농도로 또 다른 (글리코실화된) 아이소폼이 존재함을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "항체"는 용어 "항체 분자"와 동의어로 사용되고 본 발명의 내용 면에서 전장 면역글로불린 분자, 예컨대, IgM, IgD, IgE, IgA 또는 IgG(예컨대, IgG1, IgG2, IgG2b, IgG3 또는 IgG4)와 같은 항체 분자 및 상기 면역글로불린 분자의 일부, 예컨대, Fab-단편, Fab'-단편, F(ab)2-단편, 키메라 F(ab)2 또는 키메라 Fab' 단편, 키메라 Fab-단편 또는 단리된 VH- 또는 CDR-영역(상기 단리된 VH- 또는 CDR- 영역은 예를 들어, 상응하는 "골격" 내로 삽입되거나 도입됨)을 포함한다. 따라서, 용어 "항체"는 면역글로불린의 공지된 아이소폼 및 변이체, 예컨대, 단일쇄 항체 또는 단일쇄 Fv 단편(scAB/scFv) 또는 이중특이적 항체 구축물도 포함하고, 상기 아이소폼 및 변이체는 본 명세서에 정의된 하나 이상의 글리코실화된 VH 영역을 포함함을 특징으로 한다. 이러한 아이소폼 또는 변이체의 구체적인 예는 VH-VL 또는 VL-VH 형태의 sc(단일쇄) 항체일 수 있고, 이때 상기 VH는 본 명세서에 기재된 글리코실화를 포함한다. 또한, 이중특이적 scFv는 예를 들어, VH-VL-VH-VL, VL-VH-VH-VL 또는 VH-VL-VL-VH의 형태로 예상된다. 용어 "항체"는 디아바디(diabody), 및 하나 이상의 항원 결합 부분/펩티드, 예를 들어, 국제특허출원 공개 제WO 00/24782호에 기재된 펩티바디(peptibody)에 부착된 비히클로서 항체 Fc 도메인을 포함하는 분자도 포함한다. 본 발명의 방법에서 사용되는 단백질 수용액이 항체/항체 분자의 혼합물을 포함하는 아베타 항체 수용액도 포함한다는 것은 상기 개시내용으로부터 자명하다. 상기 항체의 구체적인 "혼합물", 즉 아베타에 대한 "단일"-글리코실화된 항체와 "이중"-글리코실화된 항체의 혼합물은 전술되어 있다.
"항체 단편"은 그 자체로 이펙터 기능(ADCC/CDC)을 제공할 수는 없지만 적절한 항체 불변 도메인과 조합된 후 본 발명에 따른 방식으로 그의 기능을 제공할 수 있는 단편도 포함한다.
본 발명의 방법에서 단백질 수용액 중의 단백질로서 사용될 수 있는 아베타 항체는 특히 재조합적으로 제조된 아베타 항체이다. 상기 재조합적으로 제조된 아베타 항체는 포유동물 세포-배양 시스템, 예를 들어, CHO 세포에서 제조될 수 있다. 상기 포유동물 세포 배양물은 가변 영역 내에 하나의 N-글리코실화를 포함하는 본 명세서에 예시된 특정한 아베타 항체처럼 글리코실화된 아베타 항체 또는 아베타 항체/항체 분자의 제제에 있어서 특히 유용하다. 상기 항체 분자는 예를 들어, 후술하는 바와 같이 특정한 글리코실화된 항체 아이소폼을 정제하기 위해 크로마토그래피 단계 및 여과 단계를 연속적으로 수행하여 더 정제할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "단일클론 항체" 또는 "단일클론 항체 조성물"은 단일 아미노산 조성을 가진 항체 분자의 제제를 의미한다. 따라서, 용어 "인간 단일클론 항체"는 인간 생식세포 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 단일 결합 특이성을 나타내는 항체를 의미한다. 한 실시양태에서, 인간 단일클론 항체는 인간 중쇄 트랜스진 및 인간 경쇄 트랜스 진을 포함하는 게놈을 갖는 형질전환 비-인간 동물, 예컨대, 형질전환 마우스로부터 수득되어 불멸화된 세포에 융합된 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 제조된다.
아베타 항체는 서열번호 1에 정의된 가변 영역을 포함하거나 가질 수 있다:
이 서열은 하기에도 표시되어 있고, CDR, CH-영역, 중쇄 영역 및 2개의 N-글리코실화 부위(Asn 52 및 Asn 306)도 표시되어 있다:
직사각형 상자 표시: CDR1, CDR2 및 CDR3
밀줄 표시: CH1
이탤릭체 표시: 힌지
이중 밑줄 표시: CH2
점선 밑줄 표시: CH3
굵은 글자체 N: N-결합된 글리코실화 부위.
본 명세서에 기재된 서열번호 1을 포함하는 예시적 아베타 항체는 경쇄도 포함할 수 있고, 상기 경쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하거나 가질 수 있다:
본 명세서에서 사용된 용어 "아베타 항체 A"는 서열번호 1에 정의된 중쇄 및 서열번호 2에 정의된 경쇄를 포함하는 예시적 아베타 항체를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "단일-글리코실화된 항체"는 개개의 항체 분자, 예컨대, 면역글로불린, 예를 들어, IgG, 예컨대, IgG1의 한 (VH)-영역 내에 N-글리코실화를 포함하는 항체 분자를 의미한다. 예를 들어, 상기 "단일-글리코실화된 형태"는 하나의 중쇄 가변 영역 상에서, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 "아베타 항체 A"의 위치 "Asn 52"에서 하나의 글리코실화를 포함한다. 이 "단일-글리코실화된 IgG1-형태 또는 단일-글리코실화된 아이소폼"은 본 명세서에서 설명되어 있는 바와 같이 Fc-부분 내의 잘 보존된 글리코실화 부위, 예를 들어, 본 명세서에 예시된 "아베타 항체 A"의 비-가변 Fc-부분 내의 Asn 306에서 글리코실화를 포함할 수도 있다.
본 발명의 내용에 있어서 용어 "이중-글리코실화된 항체"는 중쇄의 가변 영역 둘다에서 본 명세서에 정의된 글리코실화를 포함한다. 또한, 상기 "이중-글리코실화된 형태"는 중쇄의 가변 영역 둘다에서, 예를 들어, 본 명세서에 예시된 "아베타 항체 A"의 Asn 52 위치에서 글리코실화를 포함할 수 있다. 이 "이중-글리코실화된 IgG1-형태 또는 이중-글리코실화된 아이소폼"은 본 명세서에서 설명되어 있는 바와 같이 비-가변/불변 Fc-부분 내의 잘 보존된 글리코실화 부위에서, 특히 본 명세서에 예시된 "아베타 항체 A"의 위치 306에서 글리코실화를 포함할 수도 있다. 첨부된 도 1은 상응하는 항체 분자를 예시한다.
가변 영역, 예컨대, 중쇄의 가변 영역 둘다(두 (VH)-영역)에서 번역 후 변경을 갖지 않는 항체는 본 발명의 내용 면에서 중쇄의 가변 영역 내에 글리코실화를 포함하지 않는 "비-글리코실화된 형태"로서 간주된다. 그럼에도 불구하고, 이 "비-글리코실화된 형태"는 항체의 불변 영역(C-영역), 예를 들어, 가장 통상적으로는 Fc-부분의 잘 보존된 글리코실화 부위에서, 특히 본 명세서에 정의된 비-가변/불변 Fc-부분 내의 Asn 306에서 글리코실화를 포함할 수 있다(서열번호 1 참조).
본 발명의 방법에서 단백질 수용액 중의 단백질은 본 명세서에서 상기 정의된 예시적 "아베타 항체 A"일 수 있다. 따라서, 상기 단백질은 상기 정의된 바와 같이 단일-글리코실화된 아베타 항체 A, 이중-글리코실화된 아베타 항체 A, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 아베타 항체 A일 수 있다.
재조합적으로 발현된 아베타 항체 분자의 글리코실화된 아이소폼의 정제는 (1) 단백질 A 컬럼 정제 단계; (2) 이온 교환 컬럼 정제, 예를 들어, 양이온 교환 크로마토그래피 단계; 및 선택적으로 (3) 크기 배제 컬럼 정제 단계를 포함할 수 있다.
정제 프로토콜은 추가 단계, 예컨대, 추가 농축 단계, 예를 들어, 정용여과, 또는 예컨대, 분석 컬럼을 사용하는 분석 단계를 포함할 수 있다. 특정한 일부 단계가 반복되거나(예를 들어, 이온 교환 크로마토그래피 단계가 2회 수행될 수 있음) 또는 일부 단계(예컨대, 크기 배제 크로마토그래피)가 생략될 수 있다는 것도 예상되고 가능하다.
단백질 A는 대부분의 IgG1 아이소타입의 Fc 영역에 결합하는 군 특이적 리간드이다. 단백질 A는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 몇몇 균주에 의해 합성되고 상기 균주들로부터 단리되어 크로마토그래피 비드에 커플링될 수 있다. 겔 제제 중 몇몇 종류는 시판되고 있다. 사용될 수 있는 단백질 A 컬럼에 대한 예는 MabSelect(상표명) 컬럼이다. 이상적으로, 컬럼은 25 mM 트라이스(Tris)/HCl, 25 mM NaCl 및 5 mM EDTA로 평형화시키고, 세포 배양 상청액은 컬럼 상에 로딩하며, 컬럼은 pH 7.2의 1 M 트라이스/HCl로 세척하고, 항체는 100 mM 아세트산을 사용하여 pH 3.2에서 용출한다.
양이온-교환 크로마토그래피는 정지 상(phase)에 있는 양으로 하전된 기와 이동 상에 있는 샘플 사이의 상호작용을 이용한다. 약한 양이온 교환물질(예컨대, CM 토요펄(Toyopearl) 650®)을 사용하는 경우, 하기 크로마토그래피 단계를 수행한다: pH 4의 100 mM 아세트산을 사용한 예비평형화, 단백질 A 용출액의 로딩 및 pH 4의 100 mM 아세트산을 사용한 세척 후, 항체를 용출하고 250 mM 아세트산나트륨(pH 7.8-8.5) 및 500 mM 아세트산나트륨(pH 7.8-8.5)을 사용함으로써 분획화한다. 제1 단계를 이용한 경우 통상적으로 이중-글리코실화된 아이소폼 분획과 단일-글리코실화된 아이소폼 분획의 혼합물이 용출되고, 제2 단계를 이용한 경우 통상적으로 비-글리코실화된 아이소폼이 용출된다.
염 단계를 이용하여 강한 양이온 교환물질(예컨대, SP 토요펄 650®)로부터 항체를 용출할 수 있다: pH 5.0의 50 mM 아세트산을 사용한 컬럼의 평형화, 및 pH 4를 이용한 단백질 A 용출액의 로딩 후, 50 mM 아세트산 및 210 mM 염화나트륨을 사용한 제1 회수 단계를 수행한다. 이어서, 50 mM 아세트산 및 350 mM 염화나트륨을 사용한 제2 용출 단계를 수행한다. 제1 염 단계를 이용하여 통상적으로 이중-글리코실화된 아이소폼 분획과 단일-글리코실화된 아이소폼 분획의 혼합물을 용출하고, 제2 염 단계를 이용하여 통상적으로 비-글리코실화된 아이소폼을 용출한다.
뿐만 아니라, 항체는 염 구배에 의해 강한 양이온 교환 컬럼(예를 들어, SP-세파로스(Sepharose)®)으로부터 용출될 수도 있다: 예비평형화, 로딩 및 pH 4.5에서의 컬럼 세척 후, 50 mM MES(pH 5.8) 내지 50 mM MES/1 M 염화나트륨(pH 5.8)의 염 구배를 인가하였다. 이중-글리코실화된 아이소폼 분획, 단일-글리코실화된 아이소폼 분획 및 비-글리코실화된 아이소폼 분획을 통상적으로 따로 용출하였다. 이어서, 이중-글리코실화된 아이소폼 분획 및 단일-글리코실화된 아이소폼 분획을 풀링하여 생성물 풀 및/또는 원하는 항체 혼합물을 수득할 수 있다.
이중-글리코실화된 항체 분자와 단일-글리코실화된 항체 분자, 예컨대, 면역글로불린의 혼합물의 추가 정제를 크기 배제 크로마토그래피로 수행할 수 있다. 유용한 컬럼의 일례는 수퍼덱스(Superdex) 200® 컬럼이다. 런닝 완충제의 예는 히스티딘/염화나트륨, 예를 들어, 10 mM 히스티딘/125 mM 염화나트륨/pH 6, 및 포스페이트 완충 생리식염수(PBS)를 포함한다.
관류 모드의 음이온 교환 크로마토그래피 후 농축/정용여과는 대안적 정제 단계이다. Q 세파로스®는 음이온 교환 단계를 위한 수지의 일례이다. 예를 들어, SP 크로마토그래피로부터의 용출액을 37.5 mM 트라이스/HCl(pH 7.9)로 3배 희석하고 25 mM 트라이스/83 mM 염화나트륨으로 예비평형화된 Q 세파로스 컬럼 상에 통과시킬 수 있다. 관류를 모아 pH 5.5로 조정하고 예를 들어, 하이드로사트(Hydrosart) 30 kD® 막을 사용한 한외여과로 농축하였다. 이어서, 예를 들어, 10배 부피의 20 mM 히스티딘/HCl(pH 5.5)에 대하여 농축액을 정용여과할 수 있다.
상기 정의한 바와 같이, 항체 아이소폼은 항체 분자의 불변/비-가변 부분, 예를 들어, IgG의 Fc 부분, 예를 들어, IgG1의 Fc 부분에서 추가 글리코실화를 포함할 수도 있다. Fc 부분 내에서의 상기 글리코실화는 예를 들어, 본 명세서에서 정의된 서열번호 1에서 중쇄의 위치 Asn 306 상에 존재함을 특징으로 하는 잘 보존된 글리코실화이다.
본 발명의 제제 중에 포함되는 항체의 IgG-Fc 영역은 쇄간 이황화 결합된 힌지 영역, CH2의 위치 Asn 306에서 N-결합된 올리고사카라이드를 보유하는 글리코실화된 CH2 도메인 및 비-공유결합적으로 쌍을 이룬 CH3 도메인으로 구성된 동종이량체(homodimer)일 수 있다. 위치 Asn 306에 있는 글리코실화의 올리고사카라이드는 바이안테나리(biantennary) 유형의 결합체이고 외부 암(arm) 당의 변화가능한 부가를 갖는 코어 헵타사카라이드 구조체를 포함할 수 있다.
올리고사카라이드는 Fc의 구조 및 기능에 영향을 미치거나 Fc의 구조 및 기능을 결정한다(Jefferis (1998) Immunol Rev. 163, 50-76). 구체적인 특이적 IgG-Fc/이펙터 리간드 상호작용의 수를 결정하는 이펙터 기능은 문헌(Jefferis (2002) Immunol. Lett. 82(1-2), 57-65 and Krapp (2003) J. Mol. Biol. 325(5), 979-89)에 논의되어 있다. 이 보존된 Fc-위치 Asn 306은 카바트 시스템에서 "Asn 297"상응한다(Kabat (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda MD.)
용어 "안정화제"는 단백질 수용액을 기계적 응력으로부터 화학적으로 안정화시킬 수 있는 약학적으로 허용가능한 안정화제를 의미한다. 이러한 안정화제의 예는 계면활성제, 예를 들어, 트윈) 20, 트윈 80, 트윈 40, 트윈 60, 폴록사머, SDS, 트라이톤(Triton) X, 임의의 다른 양친매성 분자 또는 이들의 혼합물이다. 수용액 중의 계면활성제의 작용은 당업계에서 잘 공지되어 있고, 이는 당업자에게 잘 인식되어 있다.
용어 "주사 장치"는 약학적으로 허용가능한 주사 장치를 의미한다. 이러한 장치의 일례는 시린지이다.
전술된 바와 같이, 본 발명자들은 용기가 밀폐되었을 때 기체 상부공간을 실질적으로 갖지 않도록 상기 용기를 단백질 수용액으로 충전시키는 단계를 포함하는, 외부 응력으로부터 단백질 수용액을 안정화시키는 방법을 발견하였다. 본 발명에 따른 방법의 임의의 실시양태에 있어서, 기체 상부공간의 부재는 예를 들어, 가시적 관찰, 중량측정 또는 부피측정에 의해 미리 확인될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 임의의 실시양태에서, 상기 용기는 그의 총 부피의 약 97%를 초과하는 수준으로 충전될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 임의의 실시양태에서, 기체 상부공간은 용기의 총 부피의 약 3% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 1% 미만을 차지할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 임의의 실시양태에서, 단백질은 항체, 특히 단일클론 항체, 예를 들어, IgG1 또는 IgG2 및 IgG4로 구성된 군, 바람직하게는 하기 표적들 중 하나 이상의 표적에 대해 유용한 단일클론 항체들로 구성된 군으로부터 선택된 단일클론 항체일 수 있다: IGF-1R, CD20, CD19 CCR5, 아밀로이드, OX40, EGF 수용체, VEGF, HER, IL1R, IL13, IL6, IL17 또는 P-셀렉팅(selecting).
항체는 액템라(Actemra), 아바스틴(Avastin) 또는 헤르셉틴(Herceptin)이라는 명칭으로 당업계에 공지되어 있거나 공개되어 있는 항체들로 구성된 군으로부터 선택될 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 방법은 단백질 수용액이 외부 응력, 특히 기계적 응력에 대한 안정화제를 갖지 않는다는 점을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 임의의 실시양태에서, 기계적 응력은 진탕일 수 있다. 기계적 응력은 일반적으로 약 0 내지 약 40℃의 온도에서 일어난다.
본 발명에 따른 방법에서 안정화된 단백질 수용액은 물, 단백질 및 다른 통상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 발명에 따른 방법은 단백질 수용액이 일단 안정화되면 진탕 시 유의한 혼탁, 응집 및/또는 보이는 입자를 실질적으로 갖지 않는다는 점을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 특정 실시양태에서, 용기는 주사 장치, 예컨대, 시린지가 아니다.
용기는 개방 수단 및 밀폐 수단에 연결된 수용부를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 용기는 개방 수단 및 밀폐 수단에 연결된 수용부, 바람직하게는 개방 수단 및 기밀 밀폐 수단에 연결된 수용부로 구성된다.
또한, 본 발명은 기계적 응력으로부터 단백질 수용액을 안정화시키기 위한, 개방 수단 및 밀폐 수단에 연결된 수용부를 포함하는 용기의 용도에 관한 것이다. 상기 용도는 전술된 본 발명의 방법에 따라 이용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 본 발명을 본 명세서에 개시된 실시양태로 한정하기 위한 것이 아니다.
하기 실시예에서, 2개의 단일클론 항체(IgG1)의 응집 거동을 2가지 상이한 온도, 다양한 충전 부피 및 다양한 양의 폴리소르베이트에서 진탕 응력 하에 조사하였다. 크기 및 수 면에서의 응집체 형성의 검출 및 모니터링을 다양한 분석 기법을 이용하여 수행하였다: 시각적 관찰, 혼탁도, 광 차폐, 크기-배제 크로마토그래피 및 동적 광 산란.
6 ㎖ Ø 20 mm 유리 바이알의 치수를 사용하여 용기 부피 및 표면적을 측정하고, 상기 용기 부피 및 표면적을 이용하여 부피에 대한 표면적의 비 및 부피에 대한 상부공간의 비로 각 충전 부피에 대한 공기-액체 계면의 수를 계산하였다. 실시예에 제시된 모든 실험은 상기 바이알에서 수행되었다.
하기 표 1 및 2로부터 충전 부피가 작을수록 액체 샘플과 상호작용하는 기체 부피의 양에 대한 상부공간의 부피(진탕 실험 과정 동안 중요한 인자임)가 높아진다. 최대 부피까지 충전된 샘플은 상부공간을 갖지 않고 진탕 과정 동안 바이알 내의 액체의 물리적 운동이 제한된다. 충전 부피에 대한 표면적의 비는 충전 부피의 감소에 따라 증가하고, 충전 부피의 감소는 진탕 과정 동안 유리 표면이 더 많이 접촉하게 한다(표 2).
| 표면적 | 용기 부피 | ||
| 바닥 면적 | 314.2 ㎟ | - | |
| 용기 본체 | 1401.2 ㎟ | 용기 본체 | 7005.8 ㎟ |
| 절두 원추 | 460.9 ㎟ | 절두 원추 | 955.2 ㎟ |
| 용기 목 | 336.5 ㎟ | 용기 목 | 1059.9 ㎟ |
| 총 면적 | 25 ㎠ | 총 부피 | 9.0 ㎖ |
| 시험 |
2.5 ㎖/6 ㎖
"빈" 바이알 |
5.3 ㎖/6 ㎖
"공칭" 부피 바이알 |
9 ㎖/6 ㎖
"최대" 부피 바이알 |
| 바이알 크기 | 6 ㎖ Ø 20 mm | 6 ㎖ Ø 20 mm | 6 ㎖ Ø 20 mm |
| 충전 부피 | 2.5 ㎖ | 5.3 ㎖ | 9.0 ㎖ |
| 충전 부피에 대한 상부공간의 비 | 2.61 ㎤/㎤ | 0.70 ㎤/㎤ | 0.00 ㎤/㎤ |
| 충전 부피에 대한 표면적의 비 | 10.05 ㎠/㎤ | 4.74 ㎠/㎤ | 2.79 ㎠/㎤ |
5 및 25℃에서 168시간에 걸쳐 선택된 시점에서 0, 0.0025, 0.005 및 0.01%(중량/부피)의 PS20을 함유하는 단백질 제제를 시간의 경과에 따라 관찰함으로써, 고무 마개 및 알루미늄 봉합제(seal)로 밀폐된 6 ㎖ 공칭 부피 바이알 내의 다양한 충전 부피(2.5, 5.3 및 9 ㎖)에서의 진탕 연구를 수행하였다. 이것은 단백질에 노출되는 공기-액체 또는 액체-유리 계면이 샘플 바이알에 존재하는 공기-액체의 부피를 기준으로 한 것이므로 진탕 과정 동안 단백질의 안정성에 대한 상부공간의 영향을 평가하기 위해 수행하였다. PS20이 상기 계면으로부터 단백질을 보호하는 정도 및 이에 따른 진탕 과정 동안의 변성 및 응집도 평가하였다. 결과, 즉 혼탁도, 보이는 입자 수, 보이지 않는 입자 및 진탕 응력으로 인한 가용성 응집 생성물은 도 2 내지 9에 요약되어 있다.
상기 결과로부터(도 2 내지 9), 바이알 내의 상부공간의 존재는 5 및 25℃의 온도에서의 진탕에 의해 응력을 받은 경우 항체 제제의 안정성에 큰 영향을 미친다.
"최대" 충전 부피의 모든 제제(도 2 내지 5, C; 및 도 6 내지 7, D) 및 대조군인 플라세보(데이타는 나타내지 않음)는 응력을 받은 샘플이 응력을 받지 않은 샘플과 유사한 결과를 나타낸 경우 안정한 상태로 유지되었다.
최대 부피로 충전된 샘플은 유의한 상부공간을 갖지 않으므로(3% 미만의 상부 공간 부피를 가짐), 바이알 내의 액체의 움직임은 억제되고 단백질에 대한 손상은 관찰되지 않는다.
시판되는 표준 약품에서 사용되는 "표준" 상부공간을 갖는 액체 샘플은 단백질 불안정성을 초래하는 공기-액체 상호작용을 야기하는 진탕 과정 동안 바이알 내에서 소용돌이치고 튀는 능력을 갖는다. 각 제제와 동일한 방식으로 움직이는 모든 샘플의 액체의 동적 점도는 1.1158 ± 0.002 mPa·s이다. 상부공간이 있는 경우의 진탕과 상부공간이 없는 경우의 진탕 사이의 단백질 안정성의 차이는 뚜렷하지만 2.5 ㎖ 부피의 상부공간이 있는 상태에서 진탕된 샘플과 5.3 ㎖ 부피의 상부공간이 있는 상태에서 진탕된 샘플 사이에는 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
0.0025% 만큼 적은 PS20의 존재는 상기 두 온도에서 보이는 입자 수, 혼탁도 및 보이지 않는 입자 수에 대해 분석된 경우 PS를 갖지 않는 샘플 및 최대 부피로 충전된 샘플(도 2 내지 5, C; 및 도 6 및 7, D)과 유사한 보호를 빈 바이알 내의 단백질 및 공칭 충전 부피를 갖는 바이알 내의 단백질에 부여한다(도 2 내지 5, A 및 B; 및 도 6 및 7, B 및 C).
그러나, 0.0025% PS20은 5℃에서 Mab A의 가용성 응집체 형성을 저해하기에 충분한 반면(도 2, 바닥 열), 25℃ 진탕 조건 하에서는 SEC에 의해 분석된 경우 응집 생성물의 저해를 위해 유의하게 더 높은 양(0.01% PS20)이 필요하였다.
따라서, 가용성 응집체 형성에 대한 진탕 응력의 부정적 효과는 특히, 상부공간(2.5 ㎖ 및 5.3 ㎖)이 있는 샘플의 경우 5℃에 비해 25℃에서 훨씬 더 뚜렷하다.
그러나, 5℃ 및 0% PS20에서 2.5 ㎖ 충전 부피를 갖는 샘플의 혼탁도는 25℃에서보다 연구 기간 내내 훨씬 더 높은 FTU 값을 초래하였다. 이 혼탁도는 Mab A의 동일 샘플에 대한 보이지 않는 입자 수 및 가용성 응집체 분석에 의해 수득된 데이터에 상응하지 않는다.
혼탁도는 액체의 광학적 성질을 부여하는 광을 산란시키고 흡수하는 다양한 크기의 보이지 않는 개개의 입자들에 의해 야기된 용액의 흐린 정도로서 표시된다.
공칭 충전 부피가 5.3 ㎖인 Mab A 및 B의 샘플들(도 3, B; 도 6, C; 및 도 7, C)은 PS20 함량이 증가함에 따라 가용성 응집체 및 보이지 않는 입자가 감소하는 예측된 경향을 보였다. 가용성 응집체 형성이 PS20 농도에 강하게 의존하는 경향은 충전 부피가 2.5 ㎖인 Mab A에서도 관찰되었지만(도 3, A, 바닥 열), 충전 부피가 5.3 ㎖인 샘플과 대조적으로 0.0025% PS20 제제는 흥미롭게도 0% PS20에서보다 더 많은 양의 응집체를 초래하였다.
전체적으로, 데이터는 제제 형성 과정 동안 "최대" 부피로 충전된 진탕 샘플(즉, 상부공간이 최소인 진탕 샘플)이 입자 또는 응집체 형성을 저해하기 위해 PS를 전혀 필요로 하지 않는 반면(도 2 내지 5, C; 및 도 6 및 7, D), 표준 상부공간을 갖는 샘플이 응력을 받는 경우, PS가 안정화제로서 필요함을 보여준다. 유리 바이알 내의 모든 시판되는 액체 단백질 제제(예비충전된 시린지 제외)는 상부공간을 갖는다. 현재, 단백질 용액을 함유하는 바이알에 요구되는 필수적인 상부공간 부피에 대한 지침 또는 규정은 없다. 시판되는 제품의 경우, 상부공간이 없는 충전 또는 최소한의 상부공간을 갖는 충전(97%만큼 한정된 밀폐 충전 부피)이 생물약품의 안정성에 매우 유리할 것이고 단백질 용액에 필요한 안정화제의 최소화를 가능하게 할 것이다. PS20의 부재는 많은 수의 보이지 않는 입자를 초래하지만, 이것은 동일 제제의 상부공간의 부재 하에서 완전히 저해된다.
또 다른 점은 응집체를 분석할 때 오르쏘고날(orthogonal) 방법의 중요성이다. 이 경우에서와 같이, 혼탁도 분석에만 기초한 제제의 안정성은 0.0025% PS20이 25℃에서 진탕하는 동안 단백질을 보호하기에 충분함을 시사할 것이지만, 대조적으로 SEC 데이터를 고려할 때 0.005% 이상의 PS20이 필요하다.
데이터는 바이알 내의 상부공간의 존재가 진탕에 의해 응력을 받은 경우 단백질 제제의 안정성에 큰 영향을 미침을 보여주었다.
최대 부피까지 충전된 샘플은 유의한 상부공간을 갖지 않으므로 바이알 내의 액체의 움직임은 억제되었고 단백질에 대한 손상은 진탕 과정 동안 관찰되지 않았다.
상부공간의 제거는, 부피에 대한 상부공간의 비를 0.70 cm3/cm3 및 2.61 cm3/cm3로 유지하면서 진탕한 경우 0.0025% PS20을 함유하는 제제와 유사한 보호 성질을 PS20이 함유되지 않은 제제에 부여하였는데, 이때 상기 두 부피 사이에서 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 1
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
Ser Ala Ile Asn Ala Ser Gly Thr Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Gly Asn Thr His Lys Pro Tyr Gly Tyr Val Arg Tyr
100 105 110
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115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
130 135 140
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245 250 255
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Claims (28)
- 용기가 밀폐되었을 때 기체 상부공간(headspace)을 갖지 않도록 상기 용기를 단백질 수용액으로 충전시키는 단계를 포함하는, 외부 응력(exogenous stress)으로부터 상기 단백질 수용액을 안정화시키는 방법.
- 제1항에 있어서,기체 상부공간의 부재가 시각적 관찰, 중량측정 또는 부피측정에 의해 미리 확인되는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,용기가 이 용기의 총 부피의 97%를 초과하는 수준으로 충전되는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,기체 상부공간이 용기의 총 부피의 3% 미만을 차지하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,기체 상부공간이 용기의 총 부피의 2% 미만을 차지하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,기체 상부공간이 용기의 총 부피의 1% 미만을 차지하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,단백질이 항체인, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,단백질이 단일클론(monoclonal) 항체인, 방법.
- 제8항에 있어서,단일클론 항체가 IgG1, IgG2 또는 IgG4인, 방법.
- 제9항에 있어서,단일클론 항체가 GF-1R, CD20, CD19 CCR5, 아밀로이드, OX40, EGF 수용체, VEGF, HER, IL1R, IL13, IL6, IL17 및 P-셀렉팅(selecting) 중 하나 이상에 대한 단일클론 항체인, 방법.
- 제10항에 있어서,단일클론 항체가 액템라(Actemra), 아바스틴(Avastin) 및 헤르셉틴(Herceptin)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,단백질 수용액이 외부 응력에 대한 안정화제를 갖지 않는, 방법.
- 제12항에 있어서,외부 응력이 기계적 응력인, 방법.
- 제13항에 있어서,기계적 응력이 진탕(shaking)인, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,외부 응력이 0 내지 40℃의 온도에서 일어나는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,단백질 수용액이 물 및 단백질을 포함하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,단백질 수용액이 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,단백질 수용액이 진탕 시 유의한 혼탁, 응집 및/또는 보이는 입자를 갖지 않는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,용기가 주사 장치가 아닌, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,용기가 시린지(syringe)가 아닌, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,용기가 개방 수단 및 밀폐 수단에 연결된 수용부(recipient part)를 포함하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,용기가 개방 수단 및 밀폐 수단에 연결된 수용부로 구성되는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,용기가 개방 수단 및 기밀 밀폐 수단에 연결된 수용부로 구성되는, 방법.
- 외부 응력으로부터 단백질 수용액을 안정화시키기 위한, 개방 수단 및 밀폐 수단에 연결된 수용부를 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 방법에 사용되는 용기.
- 제24항에 있어서,외부 응력이 기계적 응력인, 용기.
- 제25항에 있어서,기계적 응력이 진탕인, 용기.
- 삭제
- 삭제
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