KR101098597B1 - Stabilized pharmaceutical compositions of HMG-CoA reductase inhibitor - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 함유하는 안정한 약제학적 조성물에 관한 것으로 더욱 상세하게는 안정화제로서 글리세로인산마그네슘염을 포함하는 HMG-CoA 환원효소 억제제 함유 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a stable pharmaceutical composition containing a non-lactone HMG-CoA reductase inhibitor, and more particularly, to a pharmaceutical composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor comprising a magnesium glycerol phosphate as a stabilizer.
본 발명은 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제 함유 약제학적 조성물의 안정화제로서 글리세로인산마그네슘염을 사용함으로써 수분 및 열에 의해 생성되는 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 분해생성물을 획기적으로 줄여 제품의 보관 안정성을 크게 개선한 것이며, 또한 수분 접촉에 의한 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 붕해 지연 현상을 줄여 초기 디자인한 약물의 붕해 패턴을 항상 일정하게 유지 할 수 있다.The present invention significantly reduces the degradation products of non-lactone HMG-CoA reductase inhibitors produced by moisture and heat by using magnesium salts of glycerophosphate as stabilizers of pharmaceutical compositions containing non-lactone HMG-CoA reductase inhibitors. The storage stability is greatly improved, and the disintegration delay of the non-lactone HMG-CoA reductase inhibitor due to moisture contact can be reduced, so that the disintegration pattern of the initially designed drug can always be kept constant.
따라서, 본 발명에 따른 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제 함유 약제학적 조성물은 복용시 분해생성물에 의한 바람직하지 못한 부작용을 방지 할 수 있으며, 보관 혹은 유통 중에 뛰어난 제품 안정성을 제공할 수 있다.Therefore, the non-lactone HMG-CoA reductase inhibitor-containing pharmaceutical composition according to the present invention can prevent undesirable side effects due to degradation products when taken, and can provide excellent product stability during storage or distribution.
비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제, 조성물 Non-lactone HMG-CoA Reductase Inhibitor, Composition
Description
본 발명은 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 분해생성물을 최소화하며, 붕해 패턴을 항상 일정하게 유지하기 위한 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 함유하는 안정한 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a stable pharmaceutical composition containing a non-lactone HMG-CoA reductase inhibitor for minimizing the degradation products of the non-lactone HMG-CoA reductase inhibitor and for maintaining a constant disintegration pattern at all times.
3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA 환원효소 억제제(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitor, 이하, ‘HMG-CoA 환원효소 억제제’라 한다)는 HMG-CoA가 환원되어 메발로네이트(mevalonate)로 되는 것을 방지하여 혈중 지질농도와 콜레스테롤 저하효과가 있어 고지혈증, 고콜레스테롤 혈증 및 죽상동맥경화증 등에 사용되는 약물이다.3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors (hereinafter referred to as HMG-CoA reductase inhibitors) are reduced by HMG-CoA. It is a drug used for hyperlipidemia, hypercholesterolemia and atherosclerosis because it prevents it from becoming a melononate and thus lowers lipid concentration and cholesterol in blood.
HMG-CoA 환원효소 억제제의 종류로는 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴 및 로수바스타틴 등이 있으며, 일부는 세균 발효로, 일부는 화학적 합성법으로 합성된다. 이 중 로바 스타틴, 메바스타틴, 심바스타틴은 약물 자체가 락톤 형태이고, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴 및 로수바스타틴은 비(非)락톤 형태이다.Types of HMG-CoA reductase inhibitors include simvastatin, pravastatin, lovastatin, mevastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin and rosuvastatin, and some are synthesized by bacterial fermentation and some are synthesized by chemical synthesis. Among these, lovastatin, mevastatin and simvastatin are in the form of lactones themselves, and pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin and rosuvastatin are in the non-lactone form.
비락톤 형태의 HMG-CoA 환원효소 억제제는 제제 내에서 보관기간 중에 락톤 형태로 전환되며, 이는 생체내 이용률 및 그 약효에 영향을 미칠 수가 있어, 비락톤형 HMG-CoA 억제제에서 락톤 형태는 각 제품에서 중요한 분해생성물로 관리되고 있다. 물론 락톤 이외에 각기 HMG-CoA 환원효소 억제제의 구조에 따라서 여러 다른 분해산물이 존재할 수 있다.Non-lactone HMG-CoA reductase inhibitors are converted to lactone form during storage in the formulation, which can affect bioavailability and its efficacy, so lactone forms in non-lactone HMG-CoA inhibitors It is managed as an important decomposition product. Of course, in addition to lactones, different degradation products may exist depending on the structure of the HMG-CoA reductase inhibitor.
비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 락톤 및 다른 분해생성물의 생성을 줄이기 위하여 여러 시도들이 행하여져 왔다.Several attempts have been made to reduce the production of lactones and other degradation products of non-lactone HMG-CoA reductase inhibitors.
대한민국 공개특허공보 제1993-12744호, 제2001-101105호 및 제2004-101229호에서는 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 성분들이 산성에서 쉽게 분해된다는 점에 착안하여 구연산나트륨(sodium citrate), 탄산나트륨(sodium carbonate) 및 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)등의 알칼리를 조성물 중에 혼합하여 안정화를 시도하였지만 본 발명자들은 이런 몇몇 알칼리제의 사용이 특정조건에서는 오히려 분해를 촉진한다는 것을 발견하였다.In Korean Patent Laid-Open Publication Nos. 1993-12744, 2001-101105, and 2004-101229, sodium citrate and sodium carbonate, taking note of the fact that the components of the non-lactone HMG-CoA reductase inhibitor are easily degraded in acid. Although attempts have been made to stabilize alkalis such as sodium carbonate and sodium bicarbonate in the composition, the present inventors have found that the use of some of these alkaline agents promotes degradation under certain conditions.
또한 대한민국 공개특허공보 제2006-25167호, 제2006-20666호, 제2000-72135호 및 제2001-7784호에서는 칼슘이 주성분의 구조 안정화에 영향을 미쳐 안정화를 시킬 수 있다는 점에 착안하여 칼슘의 무기염을 첨가하여 안정화를 시도하였다. 하지만 이런 칼슘의 무기염인 탄산칼슘(calcium carbonate) 및 삼염기인산칼슘(tribasic calcium phosphate)는 대부분 중성의 물에 불용성이어서 고체형태의 제제가 가습조건에서 아주 소량의 수분에 접촉할 경우, 그 용해도가 충분치 않아 주성분의 안정화 정도가 충분치 않다.In addition, Korean Patent Laid-Open Publication Nos. 2006-25167, 2006-20666, 2000-72135, and 2001-7784 focus on the fact that calcium affects the stabilization of the main component and stabilizes the calcium. Stabilization was attempted by adding an inorganic salt. However, calcium carbonate and tribasic calcium phosphate, which are inorganic salts of calcium, are mostly insoluble in neutral water, so that the solubility of the solid form in contact with a very small amount of moisture in humid conditions. Is not enough to stabilize the main component.
또한, 국제공개특허 WO 03/000235호, WO 03/000925호, WO 05/065656호, WO 2006/059224호, 미국등록특허 제6558659호 및 대한민국 공개특허공보 제2008-62430호에는 고분자성 폴리머를 사용하여 안정화시키는 방법이 개시되어 있으나, 이런 고분자를 이용하여 약물입자를 코팅하는 경우 그 제조방법이 복잡하여 생산비용이 많이 들고, 제조하기 번거로운 단점이 있다.In addition, International Patent Publications WO 03/000235, WO 03/000925, WO 05/065656, WO 2006/059224, US Patent No. 6565859, and Korea Patent Publication No. 2008-62430 include polymers. Although a method of stabilizing using the same has been disclosed, in the case of coating the drug particles using such a polymer, the manufacturing method is complicated and the production cost is high, and there is a disadvantage in manufacturing.
국제공개특허 WO 08/035128호에는 안정화제로서 수산화마그네슘, 아세트산 칼슘등을 사용하여 안정화시키는 방법이 개시되어 있으나, 하지만 본 발명자들은 이런 안정화제는 수분에 접촉시 주변을 알칼리화하여 주성분을 일부 용해시켜 서로 응고되게 하고 이것으로 인하여 정제의 붕해 양상이 지연되는 것을 발견하였다.International Publication No. WO 08/035128 discloses a method of stabilizing using magnesium hydroxide, calcium acetate, and the like as stabilizers, but the present inventors dissolve some of the main components by alkalizing the surroundings upon contact with moisture. It was found that they coagulated with each other and this delayed the disintegration behavior of the tablets.
이에 본 발명자들은 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정화 방법을 연 구하던 중에 글리세로인산마그네슘염을 혼합사용한 조성물은 열 또는 열과 수분이 함께하는 조건에서 락톤 등의 분해생성물이 거의 생성되지 않는다는 사실을 발견하였고, 특히 놀랍게도 가습조건에서 붕해 지연현상이 거의 일어나지 않음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.Therefore, the present inventors found that during the study of stabilizing the non-lactone HMG-CoA reductase inhibitor, the composition using a mixture of magnesium glycerol phosphate produced little decomposition products such as lactone under the condition of heat or heat and water. In particular, it was surprisingly found that the disintegration retardation phenomenon hardly occurs in a humidification condition, thereby completing the present invention.
본 발명은 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 분해생성물을 최소화하기 위한 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정한 약제학적 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.It is an object of the present invention to provide a stable pharmaceutical composition of a non-lactone HMG-CoA reductase inhibitor for minimizing degradation products of a non-lactone HMG-CoA reductase inhibitor.
동시에 본 발명은 붕해 패턴을 항상 일정하게 유지하기 위한 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 함유하는 안정한 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.At the same time, it is an object of the present invention to provide a stable pharmaceutical composition containing a non-lactone HMG-CoA reductase inhibitor to keep the disintegration pattern constant at all times.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제 의 약제학적 조성물에 안정화제로서 글리세로인산마그네슘염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a pharmaceutical composition containing magnesium glycerol phosphate as a stabilizer in the pharmaceutical composition of the non-lactone HMG-CoA reductase inhibitor.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은 유효성분으로 적어도 1종 이상의 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제와 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 분해생성물을 최소화하며, 붕해 패턴을 항상 일정하게 유지하기 위하여 안정화제로서 글리세로인산마그네슘염을 함유하는 안정한 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention minimizes degradation products of at least one non-lactone HMG-CoA reductase inhibitor and non-lactone HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient, and magnesium glycerophosphate as a stabilizer to maintain a constant disintegration pattern at all times. It relates to a stable pharmaceutical composition containing a salt.
본 발명에서 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 함유하는 제제가 안정화 되기 위하여는 열 또는 열 및 가습 조건에서 분해생성물을 거의 생성하지 않아야 한다.In order to stabilize the preparation containing the non-lactone HMG-CoA reductase inhibitor in the present invention, it is necessary to generate little degradation products under heat or heat and humidification conditions.
본 발명에 따른 HMG-CoA 환원효소 억제제는 비락톤형인 프라바스타틴, 풀루바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 될 수 있으며, 약제학적 조성물 중 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 비율은 1~50중량%, 바람직하게는 5~20중량%이다.The HMG-CoA reductase inhibitor according to the present invention may be a non-lactone type pravastatin, pullastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the non-lactone HMG in the pharmaceutical composition. The proportion of the -CoA reductase inhibitor is 1 to 50% by weight, preferably 5 to 20% by weight.
본 발명은 안정화제로 글리세로인산마그네슘을 포함한다. 수용성 마그네슘염은 제제가 미량의 수분에 의해 합습된 조건에서 충분량의 Mg2 +소스를 제공하여 주성분을 안정화 시킨다. 안정화제는 1~50중량%를 함유할 수 있으며, 바람직하게는 1~20중량%를 함유할 수 있다.The present invention includes magnesium glycerophosphate as a stabilizer. Water-soluble magnesium salt to stabilize the main component to provide a Mg + 2 source in a sufficient amount of the agent is hapseup by traces of moisture conditions. The stabilizer may contain 1 to 50% by weight, preferably 1 to 20% by weight.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 고형의 경구제제, 예를 들면 정제 또는 캡슐로 제제화 되는 것이 바람직하며, 경구제제의 제조에 사용되는 통상적인 부형제인 1 이상의 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제 및 코팅제 등을 추가적으로 함유할 수 있다.The pharmaceutical compositions according to the invention are preferably formulated in solid oral preparations, for example tablets or capsules, one or more diluents, disintegrants, binders, glidants and coatings which are conventional excipients used in the preparation of oral preparations. And the like may be further contained.
희석제로는 예를 들어 셀룰로오스 화합물, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리스리톨, 락토오즈, 스크로오즈 등을 포함할 수 있다.Diluents can include, for example, cellulose compounds, mannitol, sorbitol, xylitol, erythritol, lactose, rhorose and the like.
그리고 붕해제로 예를 들어 크로스포비돈, 옥수수전분, 감자전분, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 등을 포함할 수 있다.And disintegrants may include, for example, crospovidone, corn starch, potato starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, and the like.
결합제로는 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 등이 쓰일 수 있다.As the binder, for example, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone and the like can be used.
또한, 활택제로는 예를 들어 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아린산, 피마자유, 푸마르산 나트륨 스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜, 이산화규소 등을 포함할 수 있다.In addition, the lubricant may include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, castor oil, sodium fumarate stearate, polyethylene glycol, silicon dioxide and the like.
본 발명의 조성물에는 코팅제도 포함할 수 있다. 코팅제는 예를 들면, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌글리콜, 이산화티탄, 산화철 등이나 상품명 오파드라이®(Opadry®) 또는 유 드라짓®(Eudragit®)을 함유할 수 있다.The composition of the present invention may also include a coating. Coatings, for example, containing hydroxypropyl methyl cellulose, ethyl cellulose, polyvinyl acetate, triacetin, polyethylene glycol, titanium dioxide, iron oxide, etc., or trade name of opadry ® (Opadry ®) or Eudragit ® (Eudragit ®) can do.
본 발명은 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제 함유 약제학적 조성물의 안정화제로서 글리세로인산마그네슘염을 사용함으로써 수분 및 열에 의해 생성되는 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 분해생성물을 획기적으로 줄여 제품의 보관 안정성을 크게 개선하여 복용시 분해생성물에 의한 바람직하지 못한 부작용을 방지 할 수 있으며, 보관 혹은 유통 중에 뛰어난 제품 안정성을 제공할 수 있다.The present invention significantly reduces the degradation products of non-lactone HMG-CoA reductase inhibitors produced by moisture and heat by using magnesium salts of glycerophosphate as stabilizers of pharmaceutical compositions containing non-lactone HMG-CoA reductase inhibitors. Significantly improved storage stability can prevent undesired side effects caused by degradation products when taken, and can provide excellent product stability during storage or distribution.
또한, 본 발명은 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제 함유 약제학적 조성물에 글리세로인산마그네슘염을 함유함으로써 가습 조건에서 일어날 수 있는 붕해 지연현상을 최소화하여 초기 디자인한 약물의 붕해 패턴을 항상 일정하게 유지 할 수 있어 일정한 의약품의 품질을 유지 할 수 있게 한다.In addition, the present invention, by containing a magnesium salt of glycerophosphate in the pharmaceutical composition containing the non-lactone HMG-CoA reductase inhibitor to minimize the disintegration delay that can occur in humidification conditions to maintain a constant disintegration pattern of the drug initially designed To maintain a certain quality of medicine.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of examples.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.However, the following examples are illustrative of the present invention, and the present invention is not limited to the following examples.
<< 실시예1Example 1 > > 글리세로인산마그네슘염을Glycerophosphate Magnesium Salt 함유하는 제제의 제조 Preparation of containing formulation
단위제형 당 하기 표 1과 같은 중량이 되도록 실시예 1의 정제를 제조하였다. 먼저 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제인 로수바스타틴 칼슘을 일부의 Super tab(직타형 락토즈)에 넣고 약 2분간 혼합하였다. 그리고 40 mesh 체에 넣고 2회 체질하여 사과하였다. 사과한 약물-Supet tab혼합물에 나머지 Super tab과 미세결정질셀룰로오스 112, 크로스포비돈 및 글리세로인산마그네슘을 각각 폴리비닐백에 넣고 3분간 혼합한 후, 스테아린산 마그네슘을 넣고 2분간 더 혼합하였다. 이 혼합물을 각각 1정 중량이 299~300 mg(이론 중량 299.84 mg)이 되게 10~15KP 의 압력으로 단발타정기(Erweka gmbh, Germany)를 사용하여 압축하여 실시예 1로 하였다.Tablets of Example 1 were prepared so as to have the weight shown in Table 1 per unit formulation. First, rosuvastatin calcium, a non-lactone HMG-CoA reductase inhibitor, was added to some Super tabs and mixed for about 2 minutes. And put into a 40 mesh sieve and sieved twice to apologize. To the apple-Supet tab mixture, the remaining Super tab, microcrystalline cellulose 112, crospovidone and magnesium glycerol phosphate were put in a polyvinyl bag and mixed for 3 minutes, and then magnesium stearate was added and mixed for 2 minutes. The mixture was compressed into a single tablet weight using a single tablet press (Erweka gmbh, Germany) at a pressure of 10 to 15 KP so that each tablet weighed 299 to 300 mg (theoretical weight 299.84 mg).
<< 비교예1Comparative Example 1 ~5> 불용성 칼슘염 및 알칼리화제를 함유하는 제제의 제조5> Preparation of a formulation containing an insoluble calcium salt and an alkalizing agent
비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 락톤 및 다른 분해생성물의 생성을 줄이기 위하여 종래기술에서 언급된 불용성 칼슘염 및 알칼리화제를 함유하는 제제를 제조하여 비교예로 하였다.In order to reduce the production of lactones and other degradation products of the non-lactone HMG-CoA reductase inhibitor, preparations containing insoluble calcium salts and alkalizing agents mentioned in the prior art were prepared and compared.
단위제형 당 하기 표 2에 적힌 물질이 함유되게 하여 비교예 1~3의 정제를 상기 실시예 1와 동일한 방법으로 제조하였다. 비교예 1에는 불용성 칼슘염인 삼염기인산칼슘을 비교예 2에는 강알칼리화제인 탄산나트륨을 사용하였고 이 조성물 현탁액의 pH 는 10~11이었다. 비교예 3에는 약 알칼리화제인 구연산나트륨을 사용하였으며 이 조성물의 현탁액의 pH는 8이었다. 비교예 4, 5에는 각각 아세트산칼슘과 글리세로인산칼슘을 사용하여 비교제제를 제조하였다.Tablets of Comparative Examples 1 to 3 were prepared in the same manner as in Example 1, by including the substances listed in Table 2 per unit formulation. In Comparative Example 1, tribasic calcium phosphate, an insoluble calcium salt, and sodium carbonate, a strong alkalizing agent, were used in Comparative Example 2, and the pH of the composition suspension was 10-11. In Comparative Example 3, a weak alkalizing agent sodium citrate was used, and the pH of the suspension of the composition was 8. In Comparative Examples 4 and 5, a comparative formulation was prepared using calcium acetate and calcium glycerophosphate, respectively.
<< 실험예Experimental Example 1> 1> 고온(80℃) 및 고온다습조건(80℃, 상대습도 80%)에서의 Under high temperature (80 ℃) and high temperature / humidity condition (80 ℃, relative humidity 80%) 안정성평가Stability evaluation
실시예 1의 정제와 비교예 1~5의 정제를 80℃ 및 80℃ 상대습도 80%가 유지되는 상자에 넣고 3, 6일째 꺼내어 분해생성물이 증가되는 정도를 HPLC를 사용하여 분석하였고, 총 락톤생성량을 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다.The tablets of Example 1 and the tablets of Comparative Examples 1 to 5 were placed in a box maintained at 80 ° C. and 80 ° C. relative humidity of 80%, and taken out on the 3rd and 6th days. Production amounts are shown in FIGS. 1 and 2, respectively.
도 1 에서 보는 바와 같이 80℃조건에서는 실시예 1, 비교예 2 및 비교예 5가 시간이 흐름에 따라 락톤형성이 다른 제제에 비해 현저히 적음을 알 수 있다. 도 2에서는 80℃ 80% 조건에서 락톤형성 양을 나타내었다. 실시예 1, 비교예 4 및 비교예 5가 다른 제제에 비해 락톤형성이 매우 적음을 알 수 있다. 비교예 2는 열조건에의 락톤형성 억제능은 우수하였지만 열, 가습 조건에서는 매우 불안정하였다. 비교예 4의 경우 열, 가습 조건에서의 락톤형성억제 효과는 우수한데 반해 열조건에서 다소 불안정하였다. 실시예 1, 비교예 5는 열, 열 및 가습 조건 모두에서 락톤형성을 현저히 억제하였다.As shown in Figure 1 it can be seen that under 80 ℃ Example 1, Comparative Example 2 and Comparative Example 5 is significantly less lactone formation over time than other formulations. Figure 2 shows the amount of lactone formation at 80 ℃ 80% conditions. It can be seen that Example 1, Comparative Example 4 and Comparative Example 5 are very low lactone formation compared to other formulations. Comparative Example 2 was excellent in inhibiting lactone formation under thermal conditions but very unstable under heat and humid conditions. In Comparative Example 4, the effect of inhibiting lactone formation under heat and humidification conditions was excellent, but was somewhat unstable under heat conditions. Example 1 and Comparative Example 5 significantly inhibited lactone formation under both heat, heat and humidification conditions.
<< 실험예Experimental Example 2> 20℃ 80% 및 40℃ 75%에서의 2> at 80 ° C. and 40% 75 ° C. 붕해Disintegration 시간 평가 Time rating
실시예1, 비교예 4 및 비교예 5의 정제를 가지고 20℃ 80% 및 40℃ 75%의 온도와 습도가 유지되는 장치에 넣고 시간이 지남에 따라 붕해 시간을 평가하였다. 붕해 시간은 용출시험기(pH 6.8, 50rpm, 37.5℃)를 사용하여 평가하였으며, 투입 후 정제의 모양이 완전히 없어지는 시간을 측정하여 각각 도 3 및 4에 나타내었다.With the tablets of Example 1, Comparative Example 4 and Comparative Example 5, the disintegration time was evaluated as time went into the apparatus to maintain the temperature and humidity of 20 ℃ 80% and 40 ℃ 75%. Disintegration time was evaluated using a dissolution tester (pH 6.8, 50rpm, 37.5 ℃), and after the addition of the measured time to completely disappear the shape of the tablet is shown in Figure 3 and 4, respectively.
도 3,4에서 보는 바와 같이 실시예 1의 정제는 보관시간에 따른 붕해시간이 초기와 유사하지만, 비교예 4 및 5의 정제는 그 속도가 점점 지연됨을 알 수 있었다. 정제의 붕해는 용출속도와 매우 관련이 높으며, 붕해시간이 늦어 질수록 초기 의도한 용출양상과 달라진다. As shown in Figures 3 and 4, the disintegration time of the tablet according to the storage time of Example 1 was similar to the initial, but the tablets of Comparative Examples 4 and 5 was found that the speed is gradually delayed. Disintegration of tablets is highly related to the dissolution rate, and the later the disintegration time is, the more different the intended dissolution pattern is.
그러므로 본 발명에 따른 실시예 1은 락톤생성 뿐 아니라 붕해지연도 없는 매우 안정한 제제임을 알 수 있다.Therefore, Example 1 according to the present invention can be seen that it is a very stable formulation without lactone production as well as delayed disintegration.
<< 실험예Experimental Example 3> 시판제품과의 비교 3> Comparison with commercial products
실시예 1의 정제를 가지고, OPADRY를 사용, 팬코팅기에서 코팅을 한 후, Alu-Alu 블리스터 포장을 실시하였다. 이렇게 포장한 제품을 가지고, 시중 유통되는 Alu-Alu 포장된 크레스토정 20mg(아스트라제네카)과 함께 80℃ 및 80℃ 80% 두 조건에서 1달 동안 보관 후 시간별로 락톤형성 량을 HPLC로 측정하였다. 그 비교 결과는 도 5,6에 나타내었다.With the tablet of Example 1, coated on a pan coater using OPADRY, Alu-Alu blister packaging was performed. With the packaged product as described above, the amount of lactone formation was measured by HPLC after storage for one month at 80 ° C. and 80 ° C. 80% in both conditions with commercially available Alu-Alu packaged cresting
실시예 1은 도 5,6에서 알 수 있는 바와 같이, 시판제품에 비해 시간에 따른 락톤형성이 매우 적어 매우 안정한 제제임을 알 수 있다.As can be seen in Figure 5, 6, it can be seen that the formulation is very stable lactone formation over time compared to the commercial product is very stable.
도 1은 80℃에서의 실시예 1, 비교예 1~5의 락톤생성량을 비교한 것이다.1 compares the lactone production amounts of Example 1 and Comparative Examples 1 to 5 at 80 ° C.
도 2는 80℃ 80%에서의 실시예 1, 비교예 1~5의 락톤생성량을 비교한 것이다.Figure 2 compares the lactone production amount of Example 1, Comparative Examples 1 to 5 at 80 ℃ 80%.
도 3는 20℃ 80%에서의 실시예 1, 비교예 4~5의 붕해시간변화을 비교한 것이다.Figure 3 compares the disintegration time change of Example 1, Comparative Examples 4 to 5 at 20 ℃ 80%.
도 4는 40℃ 75%에서의 실시예 1, 비교예 4~5의 붕해시간변화을 비교한 것이다.4 compares the disintegration time changes of Example 1 and Comparative Examples 4 to 5 at 40 ° C.
도 5는 80℃에서 실시예 1과 시판제품과의 락톤생성량을 비교한 것이다.Figure 5 compares the lactone production amount between Example 1 and a commercial product at 80 ℃.
도 6은 80℃ 80%에서 실시예 1과 시판제품과의 락톤생성량을 비교한 것이다.Figure 6 compares the lactone production amount between Example 1 and a commercial product at 80 ℃ 80%.
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