JP6481453B2 - Oral solid preparation - Google Patents
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Description
本発明は、経口固形製剤に関し、より詳細には経時安定性が向上した経口固形製剤に関する。 The present invention relates to an oral solid preparation, and more particularly to an oral solid preparation with improved temporal stability.
スタチン類は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の作用を阻害することによって、血液中のコレステロール値を低下させる薬剤であり、例えば、ピタバスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有する高脂血症用剤として公知である（非特許文献１）。さらに、スタチン類に属する他の薬剤（例えば、ロスバスタチンやアトルバスタチン）についても、現在多くの市販製品が存在する。これらの製品は、例えば経口固形製剤として提供されている。 Statins are drugs that lower the cholesterol level in blood by inhibiting the action of HMG-CoA reductase. For example, pitavastatin is an agent for hyperlipidemia that has an action of inhibiting HMG-CoA reductase. It is known (Non-Patent Document 1). In addition, there are many commercial products for other drugs belonging to statins (for example, rosuvastatin and atorvastatin). These products are provided as oral solid preparations, for example.
しかし、このようなスタチン類は、経時安定性に欠けるため、従来の当該スタチン類を含む経口固形製剤については、長期間保存すると当該保管期間中に類縁物質を発生させ、経口固形製剤自体の品質が劣化することが知られている。 However, since such statins lack stability over time, conventional oral solid preparations containing such statins generate related substances during the storage period when stored for a long period of time, and the quality of the oral solid preparation itself Is known to deteriorate.
このため、長期保管が可能でありかつ製造効率に優れた、スタチン類の経口固形製剤の開発が所望されている。 For this reason, development of an oral solid preparation of statins that can be stored for a long time and has excellent production efficiency is desired.
本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、長期間にわたる保管が可能な、経時安定性が向上したスタチン類を含有する経口固形製剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide an oral solid preparation containing statins having improved stability over time, which can be stored for a long period of time. is there.
本発明は、スタチン類およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含有する、経口固形製剤である。 The present invention is an oral solid preparation containing statins and aminoalkyl methacrylate copolymer E.
１つの実施形態では、本発明の経口固形製剤は、直打錠の剤形を有する。 In one embodiment, the oral solid dosage form of the invention has a direct tablet dosage form.
１つの実施形態では、上記アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、上記スタチン類１００重量部に対して、８０重量部から４００重量部の割合で含有されている。 In one embodiment, the aminoalkyl methacrylate copolymer E is contained in a proportion of 80 to 400 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the statin.
１つの実施形態では、上記スタチン類は、ロスバスタチン、ピタバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチンおよびメバスタチン、ならびにこれらの塩からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤である。 In one embodiment, the statin is at least one drug selected from the group consisting of rosuvastatin, pitavastatin, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin and mevastatin, and salts thereof.
１つの実施形態では、上記スタチン類はロスバスタチンである。 In one embodiment, the statin is rosuvastatin.
本発明によれば、類縁物質の発生が抑制されるため、経口固形製剤自体の品質を長期間にわたって維持することができる。また、このような経口固形製剤は比較的簡易な工程を経て製造することができる。これにより、長期保管と大量生産との両立が可能である。 According to the present invention, since the generation of related substances is suppressed, the quality of the oral solid preparation itself can be maintained over a long period of time. Moreover, such an oral solid preparation can be manufactured through a relatively simple process. This makes it possible to achieve both long-term storage and mass production.
以下、本発明について詳述する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明の経口固形製剤はスタチン類およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含有する。 The oral solid preparation of the present invention contains statins and aminoalkyl methacrylate copolymer E.
本明細書中に用いられる用語「経口固形製剤」は、水なしまたは少量の水によって口腔を通じて投与される固形製剤を包含して言う。経口固形製剤の例としては、圧縮成型などの方法により一定の形に成形した固形製剤である錠剤や、当該錠剤のうち、口腔内で崩壊するように調製された錠剤である口腔内崩壊錠が挙げられる。 As used herein, the term “oral solid formulation” encompasses a solid formulation that is administered through the oral cavity without water or with a small amount of water. Examples of oral solid preparations include tablets that are solid preparations molded into a certain shape by a method such as compression molding, and orally disintegrating tablets that are tablets prepared so as to disintegrate in the oral cavity. Can be mentioned.
本発明の経口固形製剤が口腔内崩壊錠である場合、当該口腔内崩壊錠の形状としては、特に限定されず、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、およびキャプレット状が挙げられる。大きさは、小型である方が好ましく、直径は、例えば５ｍｍ〜１２ｍｍ程度であり、厚みは、例えば２ｍｍ〜５ｍｍ程度である。質量は、例えば５０ｍｇ〜５００ｍｇ程度である。硬度は、特に限定されないが、例えば、４０Ｎ〜１００Ｎ程度である。崩壊に要する時間は、特に限定されず、例えば、水なしで服用した場合、口腔内において１０秒〜６０秒程度で崩壊する時間に設定されたものが好ましい。 When the oral solid preparation of the present invention is an orally disintegrating tablet, the shape of the orally disintegrating tablet is not particularly limited, and examples thereof include a disk shape, a donut shape, a polygonal plate shape, a spherical shape, an oval shape, and a cap shape. A let shape is mentioned. The size is preferably small, the diameter is, for example, about 5 mm to 12 mm, and the thickness is, for example, about 2 mm to 5 mm. The mass is, for example, about 50 mg to 500 mg. Although hardness is not specifically limited, For example, it is about 40N-100N. The time required for the disintegration is not particularly limited, and for example, when taken without water, a time set to disintegrate in the oral cavity in about 10 to 60 seconds is preferable.
本発明の経口固形製剤はまた、後述するような直打法によって打錠された直打錠の剤形を有することが好ましい。 It is preferable that the oral solid preparation of the present invention also has a directly compressed tablet dosage form compressed by a direct compression method as described later.
本発明において、スタチン類の例としては、ロスバスタチン、ピタバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、メバスタチンなどのスタチン、およびそれらの塩、ならびにそれらの組合せが挙げられる。スタチンの塩は、薬学的に許容される塩である。スタチンの薬学的に許容される塩としては、特に限定されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、および低級アルキルアミン塩が挙げられる。本発明においては、ロスバスタチンを用いることが好ましい。本発明の経口固形製剤において、上記スタチンの含量は、必ずしも限定されないが、経口固形製剤の重量に対して、好ましくは０．１重量％〜１０重量％、より好ましくは０．５重量％〜５重量％である。 Examples of statins in the present invention include statins such as rosuvastatin, pitavastatin, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, mevastatin, and salts thereof, and combinations thereof. A salt of a statin is a pharmaceutically acceptable salt. The pharmaceutically acceptable salt of statin is not particularly limited, and examples thereof include sodium salt, potassium salt, calcium salt, and lower alkylamine salt. In the present invention, rosuvastatin is preferably used. In the oral solid preparation of the present invention, the content of the statin is not necessarily limited, but is preferably 0.1 wt% to 10 wt%, more preferably 0.5 wt% to 5 wt%, based on the weight of the oral solid preparation. % By weight.
本発明を構成するアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、例えば、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに基づくカチオン性コポリマーである。さらに、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、例えば、以下の式（Ｉ）： The aminoalkyl methacrylate copolymer E constituting the present invention is a cationic copolymer based on, for example, dimethylaminoethyl methacrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate. Furthermore, the aminoalkyl methacrylate copolymer E is, for example, the following formula (I):
で表される基本構造を有し、好ましくは約１５０，０００の重量平均分子量を有するコポリマーである。 And a copolymer having a weight average molecular weight of preferably about 150,000.
本発明において、上記アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、例えば、水分散体として入手することができる。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの水分散体としては、例えば、ＥＶＯＮＩＫ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ社製のオイドラギット（登録商標）Ｅ １００、オイドラギット（登録商標）Ｅ ＰＯ、およびオイドラギット（登録商標）Ｅ １２，５が挙げられる。 In the present invention, the aminoalkyl methacrylate copolymer E can be obtained, for example, as an aqueous dispersion. Examples of the aqueous dispersion of the aminoalkyl methacrylate copolymer E include Eudragit (registered trademark) E 100, Eudragit (registered trademark) E PO, and Eudragit (registered trademark) E 12.5 manufactured by EVONIK INDUSTRIES.
本発明の経口固形製剤における上記アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの含有量は、必ずしも限定されないが、上記スタチン類１００重量部に対して、好ましくは８０重量部〜４００重量部、より好ましくは１００重量部〜２５０重量部の割合である。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの含有量が８０重量部を下回ると、得られる経口固形製剤について満足し得る程度までの経時安定性が得られないおそれがある。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの含有量が４００重量部を超えると、製造の際の打錠不良や使用の際のスタチン類の溶出不良が生じるおそれがある。 The content of the aminoalkyl methacrylate copolymer E in the oral solid preparation of the present invention is not necessarily limited, but is preferably 80 parts by weight to 400 parts by weight, more preferably 100 parts by weight to 100 parts by weight of the statin. The ratio is 250 parts by weight. When the content of the aminoalkyl methacrylate copolymer E is less than 80 parts by weight, the stability over time to the extent that the obtained oral solid preparation can be satisfied may not be obtained. When the content of the aminoalkyl methacrylate copolymer E exceeds 400 parts by weight, there is a possibility that poor tableting during production and poor elution of statins during use may occur.
本発明の経口固形製剤は、含まれるスタチン類の薬効を阻害しない範囲の含有量で任意の添加剤を含有していてもよい。このような添加剤の例としては、賦形剤、崩壊剤、安定化剤、流動化剤、結合剤、着色剤、矯味剤、滑沢剤、および香料、ならびにそれらの組合せが挙げられる。 The oral solid preparation of the present invention may contain any additive in a content that does not impair the medicinal effects of the statins contained therein. Examples of such additives include excipients, disintegrants, stabilizers, fluidizers, binders, colorants, flavoring agents, lubricants, and perfumes, and combinations thereof.
賦形剤としては、特に限定されず、例えば、セルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖（精製白糖含む）、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、軽質無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩、ならびにそれらの組合せが挙げられる。好ましい賦形剤の例としては、Ｄ−マンニトール、乳糖、結晶セルロース、およびデンプン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。 The excipient is not particularly limited, and examples thereof include celluloses (crystalline cellulose, ethyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose) and the like) and derivatives thereof, starch (corn starch (corn starch), potato starch). , Wheat starch, rice starch, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl starch, etc. and derivatives thereof, sugar (glucose, lactose, sucrose (including purified sucrose), powdered sugar, trehalose, dextran, dextrin, etc.), sugar alcohol (D- Mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, etc.), glycerin fatty acid ester, inorganic powder (magnesium aluminate metasilicate, synthetic hydrotalcite), light anhydrous silicic acid, anhydrous phosphorus Calcium, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, calcium hydrogen hydrate phosphoric acid, inorganic salts such as sodium hydrogen carbonate, and combinations thereof. Examples of preferred excipients include D-mannitol, lactose, crystalline cellulose, and starch, and combinations thereof.
崩壊剤として、特に限定されず、例えば、クロスポビドン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、部分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。好ましい崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。 The disintegrant is not particularly limited, and for example, crospovidone, crystalline cellulose, carboxymethylcellulose (carmellose), croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, starch, partially pregelatinized starch, sodium starch glycolate , Hydroxypropyl starch, calcium carbonate, precipitated calcium carbonate, calcium citrate, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and combinations thereof. Examples of preferred disintegrants include croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, and crospovidone, and combinations thereof.
安定化剤としては、特に限定されず、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、メグルミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。好ましい安定化剤の例としては、炭酸マグネシウムが挙げられる。 The stabilizer is not particularly limited. For example, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate , Magnesium oxide, magnesium hydroxide, L-arginine, L-lysine, meglumine, magnesium aluminate metasilicate, and combinations thereof. An example of a preferred stabilizer is magnesium carbonate.
流動化剤としては、特に限定されず、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ならびにそれらの組合せが挙げられる。好ましい流動化剤の例としては、タルク、含水二酸化ケイ素、および軽質無水ケイ酸、ならびにそれらの組合せが挙げられる。 The fluidizing agent is not particularly limited, and examples thereof include hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, talc, synthetic aluminum silicate, titanium oxide, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, magnesium aluminate metasilicate, and the like. The combination of these is mentioned. Examples of preferred fluidizing agents include talc, hydrous silicon dioxide, and light silicic anhydride, and combinations thereof.
結合剤としては、特に限定されず、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。好ましい結合剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、およびポリビニルピロリドン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。 The binder is not particularly limited. Partially pregelatinized starch, as well as combinations thereof. Examples of preferred binders include hydroxypropylcellulose, hypromellose, and polyvinylpyrrolidone, and combinations thereof.
着色剤としては、特に限定されず、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号、食用黄色４号、および食用黄色５号、ならびにそれらの組合せが挙げられる。 The colorant is not particularly limited, and examples thereof include titanium oxide, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, food red No. 2, food red No. 3, food yellow No. 4, and food yellow No. 5, and combinations thereof. Can be mentioned.
矯味剤としては、特に限定されず、例えば、アルパルテーム、ステビア、糖アルコール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、およびスクラロース、ならびにその組合せが挙げられる。好ましい矯味剤としては、アルパルテーム、ソーマチン、およびアセスルファムカリウム、ならびにそれらの組合せである。 The corrigent is not particularly limited, and examples thereof include aspartame, stevia, sugar alcohol, saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, thaumatin, acesulfame potassium, and sucralose, and combinations thereof. Preferred flavoring agents are aspartame, thaumatin, and acesulfame potassium, and combinations thereof.
滑沢剤としては、特に限定されず、例えば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、およびタルク、それらの組合せが挙げられる。好ましい滑沢剤としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびショ糖脂肪酸エステル、ならびにそれらの組合せである。 The lubricant is not particularly limited. For example, stearic acid, sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, light anhydrous silicic acid, hydrogenated oil, glycerin fatty acid ester, and talc. And combinations thereof. Preferred lubricants are sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, calcium stearate, and sucrose fatty acid esters, and combinations thereof.
香料としては、特に限定されず、ミント、レモン香料、オレンジコートン、パイナップルフレーバー、およびｌ−メントール、それらの組合せが挙げられる。 The fragrance is not particularly limited, and examples thereof include mint, lemon fragrance, orange corton, pineapple flavor, and l-menthol.
本発明の経口固形製剤はまた、上記内容成分（すなわち、スタチン類およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ならびに必要に応じて添加され得る添加剤）がコーティング剤によってコーティングされた形態を有していてもよい。このようなコーティング剤の例としては、特に限定されず、例えば、糖、糖アルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル、トリアセチン、マクロゴールなどのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリソルベート類、タルク、黄色三二酸化鉄および酸化チタン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。さらに、糖としては、特に限定されず、例えば、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、還元麦芽糖、およびトレハロースならびにそれらの組合せが挙げられる。糖アルコールとしては、特に限定されず、例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、およびラクチトール、ならびにそれらの組合せが挙げられる。本発明におけるコーティング剤の含量は特に限定されず、当業者によって適宜選択され得る。 The oral solid preparation of the present invention may also have a form in which the above-mentioned content components (that is, statins and aminoalkyl methacrylate copolymer E, and additives that can be added as necessary) are coated with a coating agent. . Examples of such coating agents are not particularly limited. For example, polyethylene glycol (PEG) such as sugar, sugar alcohol, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, triethyl citrate, triacetin, macrogol, and polysorbates. , Talc, yellow ferric oxide and titanium oxide, and combinations thereof. Furthermore, the sugar is not particularly limited, and examples thereof include glucose, fructose, lactose, sucrose, reduced maltose, trehalose, and combinations thereof. The sugar alcohol is not particularly limited, and examples thereof include mannitol, erythritol, sorbitol, xylitol, maltitol, and lactitol, and combinations thereof. The content of the coating agent in the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected by those skilled in the art.
本発明の経口固形製剤が上記コーティング剤によってコーティングされた形態を有する場合、コーティング層は、上記内容成分を構成する粒子の全面を覆っていることが好ましい。また、コーティング層の厚みは本発明の経口固形製剤の全面にわたってほぼ均等であることが好ましい。本発明を構成し得るコーティング層の厚みは特に限定されず、当業者によって適切な厚みが設定され得る。 When the oral solid preparation of this invention has the form coated with the said coating agent, it is preferable that the coating layer has covered the whole surface of the particle | grains which comprise the said content component. Moreover, it is preferable that the thickness of a coating layer is substantially equal over the whole surface of the oral solid formulation of this invention. The thickness of the coating layer that can constitute the present invention is not particularly limited, and an appropriate thickness can be set by those skilled in the art.
本発明の経口固形製剤は、例えば以下のようにして製造され得る。 The oral solid preparation of the present invention can be produced, for example, as follows.
以下、本発明の経口固形製剤として直打錠を製造する方法について説明する。 Hereinafter, a method for producing a direct compression tablet as the oral solid preparation of the present invention will be described.
まず、スタチン類およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ならびに必要に応じて上記添加剤がほぼ均一になるまで混合される。混合方法は特に限定されない。 First, the statins and aminoalkyl methacrylate copolymer E and, if necessary, the above additives are mixed until substantially uniform. The mixing method is not particularly limited.
次いで、得られた混合物が、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより打錠される。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有するように調節して行うことが好ましい。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさなどに応じて適宜調整され得る。打錠圧は、好ましくは２０ｋｇ／ｃｍ２〜２０００ｋｇ／ｃｍ２、より好ましくは１００ｋｇ／ｃｍ２〜１０００ｋｇ／ｃｍ２である。 Next, the obtained mixture is tableted by a hydraulic hand press, a single-punch tableting machine, a rotary tableting machine or the like using, for example, a tabletting mortar, a tableting upper punch and a lower punch. . Tableting is preferably performed by adjusting so that the resulting tablet has an appropriate hardness. The tableting pressure can be appropriately adjusted according to the tableting method, the equipment used for tableting, the size of the tablet, and the like. Tableting pressure is preferably 20kg / cm 2 ~2000kg / cm 2 , more preferably 100kg / cm 2 ~1000kg / cm 2 .
このようにして本発明の経口固形製剤が直打錠として製造され得る。 In this way, the oral solid preparation of the present invention can be produced as a direct compression tablet.
得られた経口固形製剤は、当該分野において公知の手段を用いて容器に封入される。容器に封入した後、本発明の経口固形製剤は、使用まで適切な保管条件にて保存される。 The obtained oral solid preparation is sealed in a container using a means known in the art. After enclosing in a container, the oral solid preparation of the present invention is stored under appropriate storage conditions until use.
本発明の経口固形製剤によれば、経時安定性に優れ、保管中の分解による類縁物質の発生を抑制することができる。このため、仮に大量生産を通じて得た製品の一部を在庫保管したとしても、その品質を長期にわたって保持し得る。 According to the oral solid preparation of the present invention, the stability over time is excellent, and the generation of related substances due to decomposition during storage can be suppressed. For this reason, even if a part of the product obtained through mass production is stored in stock, the quality can be maintained for a long time.
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention more concretely, this invention is not limited by these Examples.
（実施例１）
ロスバスタチンカルシウム５．３５ｋｇ、乳糖水和物１００．１５ｋｇ、結晶セルロース３０ｋｇ、クロスポピドン３ｋｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（ＥＶＯＮＩＫ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ社製のオイドラギット（登録商標）Ｅ １００）１０ｋｇ、およびステアリン酸マグネシウム１．５ｋｇを混合機（株式会社徳寿工作所製：ＴＣＶ−３０）に仕込んで充分混合し、打錠用の混合物を得た。得られた混合物をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製：ＶＧＲＧＯ）に投入して打錠し、錠剤径７ｍｍ、重量１５０ｍｇ、および硬度４０Ｎ以上の素錠を得た。
Example 1
Rosuvastatin calcium 5.35 kg, lactose hydrate 100.15 kg, crystalline cellulose 30 kg, crospopidone 3 kg, aminoalkyl methacrylate copolymer E (Eudragit (registered trademark) E 100 manufactured by EVONIK INDUSTRIES) 10 kg, and magnesium stearate 1.5 kg Was mixed in a blender (Tokuju Kogyo Co., Ltd .: TCV-30) and mixed well to obtain a mixture for tableting. The obtained mixture was put into a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd .: VGRGO) for tableting, and an uncoated tablet having a tablet diameter of 7 mm, a weight of 150 mg, and a hardness of 40 N or more was obtained.
この素錠に対し、１錠当たり２．４６ｍｇのヒプロメロース、１５ｍｇのマクロゴール６０００（三洋化成工業株式会社製）、０．３ｍｇの酸化チタンおよび０．０９ｍｇの黄色三二酸化鉄を用いて全自動通気式傾斜型ドラムコーティング装置（株式会社パウレック製パウレックコーター（ＰＲＣ−７５）によりフィルムコーティングして、ロスバスタチン錠剤を得た。 This uncoated tablet is fully aerated with 2.46 mg hypromellose, 15 mg Macrogol 6000 (manufactured by Sanyo Chemical Industries), 0.3 mg titanium oxide and 0.09 mg yellow ferric oxide per tablet. Film coating was carried out using an inclining drum coating apparatus (Pauleck Coater (PRC-75) manufactured by Paulec Co., Ltd.) to obtain rosuvastatin tablets.
（比較例１）
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの代わりに、メグルミン１０ｋｇを用いたこと以外は、実施例１と同様にしてロスバスタチン錠剤を得た。
(Comparative Example 1)
A rosuvastatin tablet was obtained in the same manner as in Example 1 except that 10 kg of meglumine was used instead of aminoalkyl methacrylate copolymer E.
（比較例２）
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの代わりに、合成ヒドロサルタイト１０ｋｇを用いたこと以外は、実施例１と同様にしてロスバスタチン錠剤を得た。
(Comparative Example 2)
A rosuvastatin tablet was obtained in the same manner as in Example 1 except that 10 kg of synthetic hydrosartite was used in place of the aminoalkyl methacrylate copolymer E.
（試験例１：類縁物質の増加量の測定）
実施例１、比較例１および比較例２で得られたロスバスタチン錠剤について、以下の各条件でのロスバスタチン由来の類縁物質の増加率を測定した。
(Test Example 1: Measurement of increase in related substances)
With respect to the rosuvastatin tablets obtained in Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2, the rate of increase of related substances derived from rosuvastatin under the following conditions was measured.
（条件１−１）
実施例１、比較例１および比較例２で得られた各ロスバスタチン錠剤について、製造直後の当該錠剤中に含まれるロスバスタチンに由来するケト体およびラクトン体、ならびに全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量を、各錠剤の液体クロマトグラフィーの検出結果から、ロスバスタチンのピーク面積に対する各類縁物質のピーク面積の割合（％）として算出した。得られた結果を表１に示す。
(Condition 1-1)
About each rosuvastatin tablet obtained in Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2, a keto body and a lactone body derived from rosuvastatin contained in the tablet immediately after production, and all related substances (total related substances) The content was calculated as a ratio (%) of the peak area of each related substance to the peak area of rosuvastatin from the detection result of liquid chromatography of each tablet. The obtained results are shown in Table 1.
（条件１−２）
実施例１、比較例１および比較例２で得られた各ロスバスタチン錠剤について、それぞれ個別にアルミニウム箔で包装して完全に遮光し、得られた包装体を６０℃の温度条件にて１週間保管した。保管終了後、直ちに当該錠剤中に含まれるロスバスタチンに由来するケト体およびラクトン体、ならびに全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量を、上記条件１と同様にして測定した。得られた結果を表１に示す。
(Condition 1-2)
Each rosuvastatin tablet obtained in Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 was individually wrapped with aluminum foil and completely shielded from light, and the resulting package was stored at 60 ° C. for 1 week. did. Immediately after the storage, the contents of keto and lactone derived from rosuvastatin and all related substances (total related substances) contained in the tablets were measured in the same manner as in Condition 1 above. The obtained results are shown in Table 1.
（条件１−３）
実施例１、比較例１および比較例２で得られた各ロスバスタチン錠剤について、それぞれ個別にアルミニウム箔で包装して完全に遮光し、得られた包装体を４０℃の温度条件にて１カ月間保管した。保管終了後、直ちに当該錠剤中に含まれるロスバスタチンに由来するケト体およびラクトン体、ならびに全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量を、上記条件１と同様にして測定した。得られた結果を表１に示す。
(Condition 1-3)
About each rosuvastatin tablet obtained in Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2, each was individually wrapped with aluminum foil and completely shielded from light, and the resulting package was kept at a temperature of 40 ° C. for one month. Stored. Immediately after the storage, the contents of keto and lactone derived from rosuvastatin and all related substances (total related substances) contained in the tablets were measured in the same manner as in Condition 1 above. The obtained results are shown in Table 1.
（条件１−４）
実施例１、比較例１および比較例２で得られた各ロスバスタチン錠剤について、いずれも個別に包装することなく、そのまま２０００ｌｘ・時間の強度でＤ６５ランプの白色光を連続して１週間照射した。照射終了後、直ちに当該錠剤中に含まれるロスバスタチンに由来するケト体およびラクトン体、ならびに全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量を、上記条件１と同様にして測定した。得られた結果を表１に示す。
(Condition 1-4)
Each of the rosuvastatin tablets obtained in Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 was irradiated with white light from a D65 lamp continuously for 1 week at an intensity of 2000 lx · hour without being individually packaged. Immediately after the irradiation, the contents of keto and lactone derived from rosuvastatin and all related substances (total related substances) contained in the tablets were measured in the same manner as in Condition 1 above. The obtained results are shown in Table 1.
（条件１−５）
実施例１、比較例１および比較例２で得られた各ロスバスタチン錠剤について、いずれも個別に包装することなく、そのまま２５℃の温度かつ９０％ＲＨの湿度条件下にて１週間保管した。保管終了後、直ちに当該錠剤中に含まれるロスバスタチンに由来するケト体およびラクトン体、ならびに全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量を、上記条件１と同様にして測定した。得られた結果を表１に示す。
(Condition 1-5)
Each rosuvastatin tablet obtained in Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 was stored for 1 week at 25 ° C. and 90% RH without being individually packaged. Immediately after the storage, the contents of keto and lactone derived from rosuvastatin and all related substances (total related substances) contained in the tablets were measured in the same manner as in Condition 1 above. The obtained results are shown in Table 1.
表１に示すように、比較例１および比較例２で得られたロスバスタチン錠剤は、上記条件１−１〜１−５のいずれかにおいて、ケト体、ラクトン体および総類縁物物質のいずれかの含有量が実施例１および他方の比較例と比較して高い値を示していた。これに対し、実施例１で得られたロスバスタチン錠剤は、上記条件１−１〜１−５のいずれの条件下においても、ケト体、ラクトン体および総類縁物物質の生成において常に低い値を示していた。このことから、実施例１で得られたロスバスタチン錠剤は、種々の保管条件下において、各種類縁物質の生成を安定的に抑制し得ることがわかる。 As shown in Table 1, the rosuvastatin tablet obtained in Comparative Example 1 and Comparative Example 2 is one of the keto, lactone and total related substances in any of the above conditions 1-1 to 1-5. The content was higher than that of Example 1 and the other comparative example. On the other hand, the rosuvastatin tablet obtained in Example 1 always shows a low value in the production of keto, lactone and all related substances under any of the above conditions 1-1 to 1-5. It was. From this, it can be seen that the rosuvastatin tablet obtained in Example 1 can stably suppress the production of various types of related substances under various storage conditions.
（実施例２）
ロスバスタチンカルシウム５．３５ｋｇ、乳糖水和物１０４．１５ｋｇ、結晶セルロース３０ｋｇ、クロスポピドン３ｋｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（ＥＶＯＮＩＫ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ社製のオイドラギット（登録商標）Ｅ １００）６ｋｇ、およびステアリン酸マグネシウム１．５ｋｇを混合機（株式会社徳寿工作所製：ＴＣＶ−３０）に仕込んで充分混合し、打錠用の混合物を得た。得られた混合物をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製：ＶＧＲＧＯ）に投入して打錠し、錠剤径７ｍｍ、重量１５０ｍｇ、および硬度４０Ｎ以上の素錠を得た。
(Example 2)
Rosuvastatin calcium 5.35 kg, lactose hydrate 104.15 kg, crystalline cellulose 30 kg, crospovidone 3 kg, aminoalkyl methacrylate copolymer E (Eudragit (E) 100 manufactured by EVONIK INDUSTRIES) 6 kg, and magnesium stearate 1.5 kg Was mixed in a blender (Tokuju Kogyo Co., Ltd .: TCV-30) and mixed well to obtain a mixture for tableting. The obtained mixture was put into a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd .: VGRGO) for tableting, and an uncoated tablet having a tablet diameter of 7 mm, a weight of 150 mg, and a hardness of 40 N or more was obtained.
この素錠に対し、１錠当たり３．６ｍｇのヒプロメロース、０．３２ｍｇの酸化チタンおよび０．０８ｍｇの黄色三二酸化鉄を用いて全自動通気式傾斜型ドラムコーティング装置（株式会社パウレック製パウレックコーター（ＰＲＣ−７５）によりフィルムコーティングして、ロスバスタチン錠剤を得た。 This uncoated tablet uses 3.6 mg of hypromellose, 0.32 mg of titanium oxide and 0.08 mg of yellow ferric oxide per tablet. Film coating with (PRC-75) gave rosuvastatin tablets.
（比較例３）
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの代わりに、炭酸ナトリウム６ｋｇを用いたこと以外は、実施例１と同様にしてロスバスタチン錠剤を得た。
(Comparative Example 3)
A rosuvastatin tablet was obtained in the same manner as in Example 1 except that 6 kg of sodium carbonate was used instead of the aminoalkyl methacrylate copolymer E.
（比較例４）
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの代わりに、炭酸マグネシウム６ｋｇを用いたこと以外は、実施例１と同様にしてロスバスタチン錠剤を得た。
(Comparative Example 4)
A rosuvastatin tablet was obtained in the same manner as in Example 1 except that 6 kg of magnesium carbonate was used in place of the aminoalkyl methacrylate copolymer E.
（比較例５）
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの代わりに、第三リン酸カルシウム６ｋｇを用いたこと以外は、実施例１と同様にしてロスバスタチン錠剤を得た。
(Comparative Example 5)
A rosuvastatin tablet was obtained in the same manner as in Example 1 except that 6 kg of tricalcium phosphate was used in place of the aminoalkyl methacrylate copolymer E.
（試験例２：類縁物質の増加量の測定）
実施例２および比較例３〜６で得られたロスバスタチン錠剤について、以下の各条件でのロスバスタチン由来の類縁物質の増加率を測定した。
(Test Example 2: Measurement of increase in related substances)
About the rosuvastatin tablet obtained in Example 2 and Comparative Examples 3-6, the increase rate of the related substance derived from rosuvastatin in each of the following conditions was measured.
（条件２−１）
実施例２および比較例３〜６で得られた各ロスバスタチン錠剤について、製造直後の当該錠剤中に含まれるロスバスタチンに由来するケト体およびラクトン体、ならびに全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量を、上記試験例１の条件１と同様にして測定し、錠剤重量に対する百分率（％）として算出した。得られた結果を表２に示す。
(Condition 2-1)
About each rosuvastatin tablet obtained in Example 2 and Comparative Examples 3-6, keto body and lactone body derived from rosuvastatin contained in the tablet immediately after production, and contents of all related substances (total related substances) Was measured in the same manner as in Condition 1 of Test Example 1 and calculated as a percentage (%) relative to the tablet weight. The obtained results are shown in Table 2.
（条件２−２）
実施例２および比較例３〜６で得られた各ロスバスタチン錠剤について、それぞれ個別にアルミニウム箔で包装して完全に遮光し、得られた包装体を６０℃の温度条件にて１週間保管した。保管終了後、直ちに当該錠剤中に含まれるロスバスタチンに由来するケト体およびラクトン体、ならびに全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量を、上記試験例１の条件１と同様にして測定し、錠剤重量に対する百分率（％）として算出した。得られた結果を表２に示す。
(Condition 2-2)
Each rosuvastatin tablet obtained in Example 2 and Comparative Examples 3 to 6 was individually wrapped with aluminum foil and completely shielded from light, and the resulting package was stored at 60 ° C. for 1 week. Immediately after storage, the keto bodies and lactone bodies derived from rosuvastatin contained in the tablets, and the contents of all related substances (total related substances) were measured in the same manner as in Condition 1 of Test Example 1, It was calculated as a percentage (%) relative to the tablet weight. The obtained results are shown in Table 2.
（条件２−３）
実施例２および比較例３〜６で得られた各ロスバスタチン錠剤について、それぞれ個別にアルミニウム箔で包装して完全に遮光し、得られた包装体を４０℃の温度条件にて１カ月間保管した。保管終了後、直ちに当該錠剤中に含まれるロスバスタチンに由来するケト体およびラクトン体、ならびに全ての類縁物質（総類縁物質）の含有量を、上記試験例１の条件１と同様にして測定し、錠剤重量に対する百分率（％）として算出した。得られた結果を表２に示す。
(Condition 2-3)
About each rosuvastatin tablet obtained in Example 2 and Comparative Examples 3-6, each was individually wrapped with an aluminum foil and completely shielded from light, and the resulting package was stored at 40 ° C. for 1 month. . Immediately after storage, the keto bodies and lactone bodies derived from rosuvastatin contained in the tablets, and the contents of all related substances (total related substances) were measured in the same manner as in Condition 1 of Test Example 1, It was calculated as a percentage (%) relative to the tablet weight. The obtained results are shown in Table 2.
表２に示すように、比較例３〜５で得られたロスバスタチン錠剤は、上記条件２−１〜２−３のいずれかにおいて、ケト体、ラクトン体および総類縁物物質のいずれかの含有量が実施例２および他方の比較例と比較して高い値を示していた。これに対し、実施例２で得られたロスバスタチン錠剤は、上記条件２−１〜２−３のいずれの条件下においても、ケト体、ラクトン体および総類縁物物質の生成において常に低い値を示していた。このことから、実施例２で得られたロスバスタチン錠剤は、種々の保管条件下において、各種類縁物質の生成を安定的に抑制し得ることがわかる。 As shown in Table 2, the rosuvastatin tablet obtained in Comparative Examples 3 to 5 contains any one of keto, lactone and total related substances in any of the above conditions 2-1 to 2-3. However, compared with Example 2 and the other comparative example, the high value was shown. On the other hand, the rosuvastatin tablet obtained in Example 2 always shows a low value in the production of keto, lactone and all related substances under any of the above conditions 2-1 to 2-3. It was. From this, it can be seen that the rosuvastatin tablet obtained in Example 2 can stably suppress the production of various types of related substances under various storage conditions.
本発明によれば、経時安定性に優れ、長期間の保存に対しても類縁物質の発生を抑える固形製剤を得ることができる。このため、たとえ一度に大量生産を行ったとしても、薬効成分として含有されるスタチ類ンの薬効を充分に保持したまま、所望の期間保管することが可能である。このことから、患者に対して安定供給が可能な製剤として有用である。 According to the present invention, it is possible to obtain a solid preparation that is excellent in stability over time and suppresses the generation of related substances even for long-term storage. For this reason, even if mass production is carried out at one time, it is possible to store the statins contained as medicinal ingredients for a desired period of time while maintaining sufficient medicinal effects. Therefore, it is useful as a preparation that can be stably supplied to a patient.
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