KR101091130B1 - Precursive compound of rosuvastatin and manufacturing method for the precursive compound of rosuvastatin - Google Patents

Precursive compound of rosuvastatin and manufacturing method for the precursive compound of rosuvastatin Download PDF

Info

Publication number
KR101091130B1
KR101091130B1 KR1020090007002A KR20090007002A KR101091130B1 KR 101091130 B1 KR101091130 B1 KR 101091130B1 KR 1020090007002 A KR1020090007002 A KR 1020090007002A KR 20090007002 A KR20090007002 A KR 20090007002A KR 101091130 B1 KR101091130 B1 KR 101091130B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
scheme
group
ethyl
Prior art date
Application number
KR1020090007002A
Other languages
Korean (ko)
Other versions
KR20100087931A (en
Inventor
김준섭
석문기
박호준
이학준
Original Assignee
(주)유케이케미팜
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)유케이케미팜 filed Critical (주)유케이케미팜
Priority to KR1020090007002A priority Critical patent/KR101091130B1/en
Publication of KR20100087931A publication Critical patent/KR20100087931A/en
Application granted granted Critical
Publication of KR101091130B1 publication Critical patent/KR101091130B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 로슈바스타틴의 전구체인 화합물(I) 및 하기 화학식 1로 표시되는 화합물(I)를 반응식 6에 따라 제조하는 방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따르면 종래 기술들에 비해 신규성 및 수율에서 향상된 로슈바스타틴의 전구체가 제조될 수 있다. 또한 전구체를 제조하기 위하여 사용되는 각 반응의 중간체가 안정성이 확보되어 있어 대량 생산에도 적합하여 상업적으로도 매우 효과적이다.The present invention relates to a method for preparing Compound (I), which is a precursor of Rochevastatin represented by Formula 1, and Compound (I) represented by Formula 1, according to Scheme 6, according to the present invention. Precursors of roschvastatin can be prepared with improved novelty and yield. In addition, the intermediate of each reaction used to prepare the precursor is ensured stability is also suitable for mass production is very effective commercially.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112009005742292-pat00001
Figure 112009005742292-pat00001

[반응식 6]Scheme 6

Figure 112009005742292-pat00002
Figure 112009005742292-pat00002

상기 식 중에서, R1은 히드록실 보호기로 아세테이트, 트리클로로 아세테이트, 트리플루오로 아세테이트, 벤조에이트, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴 및 t-부틸디메틸실릴로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R4은 카르본산 보호기로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.Wherein R 1 is a hydroxyl protecting group in the group consisting of acetate, trichloro acetate, trifluoro acetate, benzoate, trimethylsilyl, triethylsilyl, tripropylsilyl, triisopropylsilyl and t-butyldimethylsilyl And any one selected from R 4 is a carboxylic acid protecting group selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and t-butyl.

로슈바스타틴, 전구체 Rochevastatin, precursor

Description

로슈바스타틴의 전구체 및 그의 제조 방법{Precursive compound of rosuvastatin and manufacturing method for the precursive compound of rosuvastatin}Precursive compound of rosuvastatin and manufacturing method for the precursive compound of rosuvastatin

본 발명은 화학명으로 모노 칼슘 비스(+) 7-[4-(4-플루오르페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메틸술포닐아미노피리미딘)-5-일]-(3R,5S)-디히드록시-(E)-6-헵테노에이트Calcium(+)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methyl sulfonylaminopyrimidin)-5-yl]-(3R,5S)-dihydroxy-(E)-6-heptenoate으로 알려져 있는 약학 물질로 유용한 로슈바스타틴 칼슘염의 전구체를 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention in the chemical name mono calcium bis (+) 7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N-methylsulfonylaminopyrimidin) -5-yl]- (3R, 5S) -dihydroxy- (E) -6-heptenoateCalcium (+)-7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N-methyl sulfonylaminopyrimidin The present invention relates to a method for preparing a precursor of roschvastatin calcium salt useful as a pharmaceutical substance known as) -5-yl]-(3R, 5S) -dihydroxy- (E) -6-heptenoate.

심근 경색증, 뇌졸중 또는 말초 혈관 질환 등의 심혈관 질환의 합병증은 미국에서 모든 사망의 절반을 차지한다. 혈류 중의 높은 수준의 저밀도 지질단백(LDL: low density lipoprotein)은 혈류를 억제하여 혈전증을 촉진 시키는 심장 병변의 형성과 관련되어 왔다. [문헌: Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., p. 879 (1996) 참조]. 혈장 LDL 수준을 감소시키면 심혈관 질환을 가진 환자에 있어 그리고 고콜레스테롤 혈증은 지니고 있지만 심 혈관질환이 없는 환자에 있어서는 임상적 사건(clinical event)의 위험을 저감시키는 것으로 판명되어 있다[Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b 참조].Complications of cardiovascular diseases such as myocardial infarction, stroke or peripheral vascular disease account for half of all deaths in the United States. High levels of low density lipoproteins (LDL) in the bloodstream have been associated with the formation of heart lesions that inhibit blood flow and promote thrombosis. Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., P. 879 (1996). Reducing plasma LDL levels has been shown to reduce the risk of clinical events in patients with cardiovascular disease and in patients with hypercholesterolemia but without cardiovascular disease [Scandinavian Simvastatin Survival Study Group , 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b].

스타틴 약물은 심혈관 질환의 위험이 있는 환자의 혈류에서 LDL의 수준을 감소시킬 수 있는 현재 가장 치료상 효과적인 약물이다. 이러한 약물의 부류로는 무엇보다도 컴팩틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 및 플루바스타틴이 포함된다.Statin drugs are currently the most therapeutically effective drugs that can reduce the level of LDL in the bloodstream of patients at risk for cardiovascular disease. Such classes of drugs include, among others, compactin, lovastatin, simvastatin, pravastatin and fluvastatin.

스타틴 약물의 작용기전은 일부 상세히 밝혀져 있다. 스타틴 약물은 3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A 환원 효소("HMG-CoA 환원 효소")를 경쟁적으로 억제함으로써 간에서의 콜레스테롤 및 기타 스테롤의 합성을 붕괴시킨다. HMGCoA 환원 효소는, 콜레스테롤의 생합성 과정 중 속도 결정 단계인 HMG-CoA의 메발로네이트로의 전환을 촉매한다. 그 결과, HMG-CoA 환원 효소 억제는 간에서의 콜레스테롤의 형성 속도의 감소를 가져온다. 또 콜레스테롤의 생성 감소는 LDL 수용체 수를 증가시키고 혈류의 LDL 입자의 농도를 대응하게 감소시킨다. 혈류 중 LDL 수준의 감소는 관상동맥 질환의 위험을 낮춘다. [문헌: J.A.M.A. 1984, 251, 351-74 참조].The mechanism of action of statin drugs is elucidated in some detail. Statin drugs disrupt the synthesis of cholesterol and other sterols in the liver by competitively inhibiting 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase (“HMG-CoA reductase”). HMGCoA reductase catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate, a rate determining step in the biosynthesis process of cholesterol. As a result, HMG-CoA reductase inhibition results in a decrease in the rate of cholesterol formation in the liver. Reducing cholesterol production also increases the number of LDL receptors and correspondingly reduces the concentration of LDL particles in the bloodstream. Reduction of LDL levels in the bloodstream lowers the risk of coronary artery disease. See JAMA 1984, 251 , 351-74.

현재 이용할 수 있는 스타틴으로는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 및 아토르바스타틴이 포함되고, 이들은 락톤 형태로, 나트륨 염으로서 또는 칼슘 염으로서 투여된다.Currently available statins include lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, cerivastatin and atorvastatin, which are administered in lactone form, as sodium salt or as calcium salt.

로슈바스타틴 (7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메틸설포닐 아미노)피리미딘-5-일]-(3R, 5S)-디하이드록시-(E)-6-헵텐산) 칼슘, HMG-CoA 환원 효소 억제제는 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드 레벨을 제 1 세대 스타틴 약물보다 더욱 효과적으로 낮출 수 있다. 로슈바스타틴 칼슘은 하기 화학식 1과 같은 화학식을 가진다.Rochevastatin (7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N-methylsulfonyl amino) pyrimidin-5-yl]-(3R, 5S)- Dihydroxy- (E) -6-heptenic acid) calcium, HMG-CoA reductase inhibitors can lower LDL-cholesterol and triglyceride levels more effectively than first generation statin drugs. Rochevastatin calcium has a chemical formula as shown in Formula 1 below.

[그림 1][Figure 1]

Figure 112009005742292-pat00003
Figure 112009005742292-pat00003

로슈바스타틴 칼슘은 인간과 같은 포유동물의 치료제로 CRESTOR라는 이름으로 시판된다. CRESTOR(등록상표)의 표지에 따르면, 약 5 mg ～ 40 mg의 1일 용량으로 투여된다. 적극적인 LDL-C 감소를 덜 필요로 하거나 근병증소인 인자를 가진 환자에게는 5 mg 용량을 권장하지만 보통 환자에게는 10 mg 용량을 권장하며, 현저한 고콜레스테롤혈증 및 공격적 지질 표적(>190 mg/dL)을 가진 환자에게는 20 mg 용량을, 그리고 더 낮은 용량에 대해서는 반응을 보이지 않는 환자에게는 40 mg 용량을 권장한다. WO 031032995에서 로슈바스타틴을 환자에게 투여함에 의해 치매를 예방 하는 방법을 추가 개시한다.Rochevastatin calcium is marketed under the name CRESTOR for the treatment of mammals such as humans. According to the label of CRESTOR®, it is administered in a daily dose of about 5 mg to 40 mg. A 5 mg dose is recommended for patients requiring less aggressive LDL-C reduction or myopathy factor, but a 10 mg dose is recommended for normal patients, with significant hypercholesterolemia and aggressive lipid targets (> 190 mg / dL). A 20 mg dose is recommended for patients and a 40 mg dose for patients who do not respond to lower doses. WO 031032995 further discloses a method for preventing dementia by administering roschvastatin to a patient.

로슈바스타틴 및 그 염의 제조에 관해서는 관련된 많은 방법이 개시되어 있는데 로슈바스타틴 칼슘, 중간체 및 그들의 제법은 US 5,260,440호에 개시되어 있다. WO 03/097614호는 US 5,260,440호에 개시된 중간체인 최근 중간체 (3R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-옥소-6-트리페닐-포스포알리덴 헥사네이트로부터의 로수바스타틴의 합성을 개시하고 있다. WO 03/087112호는 상이한 중간체인 (3R)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-6-디메톡시포스피닐-5-옥소헥사네이트로부터의 로슈바스타틴의 합성을 개시하고 있다. A number of related methods are disclosed for the preparation of roschvastatin and salts thereof, Roschvastatin calcium, intermediates and their preparation are disclosed in US Pat. No. 5,260,440. WO 03/097614 discloses rosuvastatin from the latest intermediate (3R) -3- ( t -butyldimethylsilyloxy) -5-oxo-6-triphenyl-phosphoalide hexanate, an intermediate disclosed in US Pat. No. 5,260,440. The synthesis of is disclosed. WO 03/087112 discloses the synthesis of roschvastatin from different intermediates (3R) -3- ( t -butyldimethylsilyloxy) -6-dimethoxyphosphinyl-5-oxohexanate.

WO/0049014호는 비티히(Wittig) 반응을 통해 다른 측쇄를 가진 중간체를 이용한 로슈바스타틴의 합성을 개시하고 있다. EP 850,902호는 혼합물 중의 트리페닐포스핀 유도체를 제거하는 것을 기재하고 있다. 또한 4-(플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메틸술포닐아미노)-5-하이드록시메틸-피리미딘(FPP-OH)는 로슈바스타틴 합성의 핵심 중간체이다. FPP-OH에서 4-(플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메틸술포닐아미노)-5-포르밀-피리미딘(FPP-CHO)로의 산화는 로슈바스타틴 합성에서 중요한 단계이다.WO / 0049014 discloses the synthesis of roschvastatin using intermediates with different side chains via the Wittig reaction. EP 850,902 describes the removal of triphenylphosphine derivatives in a mixture. In addition, 4- (fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N-methylsulfonylamino) -5-hydroxymethyl-pyrimidine (FPP-OH) is a key intermediate in roschvastatin synthesis. to be. Oxidation of FPP-OH to 4- (fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N-methylsulfonylamino) -5-formyl-pyrimidine (FPP-CHO) is roschvastatin It is an important step in synthesis.

EP 521,471 및 US 5,260,440에 로슈바스타틴의 합성이 개시되어 있다. 상기 특허에서의 FPP-OH 산화는 테트라 프로필 암모늄 퍼루테네이트(TPAP)를 사용하여 진행한다. TPAP를 사용한 산화는 문헌[Lenz et al. J. Chem. Soc. PTl, 1997, 3291-3292] 및 문헌[Ley et al., Synthesis 1994, 639-666]에 개시되어 있다. TPAP은 고가의 루테늄 유도체이다.The synthesis of roschvastatin is disclosed in EP 521,471 and US 5,260,440. FPP-OH oxidation in this patent proceeds using tetra propyl ammonium perruthenate (TPAP). Oxidation using TPAP is described in Lenz et al. J. Chem. Soc. PTl, 1997, 3291-3292 and Ley et al., Synthesis 1994, 639-666. TPAP is an expensive ruthenium derivative.

그리고 EP 출원번호 2003/001738에 HMG-CoA 환원 효소 저해 메발론산 유도체의 제조방법이 개시되어 있다. 상기 특허에서의 3-케토기의 환원은 루테늄 유도체를 사용하여 진행한다. 루테늄 유도체를 사용한 환원은 문헌[Hacck et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 285-288]에 개시되어 있다. And EP application No. 2003/001738 discloses a method for preparing a HMG-CoA reductase inhibitor mevalonic acid derivative. Reduction of the 3-keto group in this patent proceeds using ruthenium derivatives. Reduction with ruthenium derivatives is described by Hacck et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl . 1997, 36 , 285-288.

그럼에도 불구하고, 당해 기술에서는 비용적으로 효율적이고, 보다 적은 정제 단계를 가지거나, 최종 생성물의 순도가 높아, 이들을 산업적 규모의 제조에 더욱 적합하게 하는 로슈바스타틴의 제조 방법에 대한 필요성이 여전히 남아 있다.Nevertheless, there remains a need in the art for a process for the preparation of roschvastatin that is cost-effective, has fewer purification steps, or has higher purity of the final product, making them more suitable for industrial scale production. have.

로슈바스타틴의 최초 개발사인 시오노기사에서 특허 등록한 US 5,260,440은 피리미딘 유도체에 관한 것으로 피리미딘 알데히드와 케토 포스포늄염과의 비티히(Wittig) 반응을 통해 하기 그림 2와 같은 로슈바스타틴의 합성을 개시하고 있다.US 5,260,440, a patent registered by Shionogi, the first developer of roschvastatin, relates to pyrimidine derivatives. The Wittig reaction between pyrimidine aldehydes and ketophosphonium salts results in the synthesis of roschvastatin as shown in Figure 2 below. It is starting.

[그림 2][Figure 2]

Figure 112009005742292-pat00004
Figure 112009005742292-pat00004

테바사는 WO 07/04166에 시오노기사와 동일한 방법을 사용하고 있으며, 아베시아사는 WO 05/092867에서 피리미딘 알데히드가 아니라 피리미딘 포스포늄염과 락톨 알데히드와 비티히(Wittig)반응을 통해 하기 그림 3과 같은 로슈바스타틴의 합 성을 개시하고 있다. Teva uses the same method as Shionogi in WO 07/04166, and Avecia uses pyrimidine phosphonium salts and lactol aldehydes and Wittig reactions in WO 05/092867. The synthesis of such Rochevastatin is disclosed.

[그림 3][Figure 3]

Figure 112009005742292-pat00005
Figure 112009005742292-pat00005

레크사는 WO 2007/017117 A1에서 포스포늄염과 알데히드와 비티히(Wittig)반응을 통해 하기 그림 4와 같은 로슈바스타틴의 합성을 개시하고 있다. 그러나 이후 수소화 반응시에 고가의 Pd 또는 Pt을 사용하는 단점이 있다. Lek discloses the synthesis of roschvastatin as shown in Figure 4 through the reaction of phosphonium with aldehyde and Wittig in WO 2007/017117 A1. However, there is a disadvantage in that expensive Pd or Pt is used in the hydrogenation reaction.

[그림 4][Figure 4]

Figure 112009005742292-pat00006
Figure 112009005742292-pat00006

그리고 LG 생명과학은 하기 그림 5와 같은 WO 04/063132에서 유기산 또는 그의 유도체에 의해 활성화 시킨 아연금속을 사용한 알파-할로아세테이트 화합물의 블레이즈 반응에 니트릴 작용기를 적용시켜 베타-케토 에스테르기를 도입하는데 요점이 있다. 그러나 부반응이 일어나기 쉽다.In addition, LG Life Science has introduced a beta-keto ester group by applying a nitrile functional group to the blaze reaction of an alpha-haloacetate compound using zinc metal activated by an organic acid or a derivative thereof in WO 04/063132 as shown in Fig. 5 below. have. However, side reactions are likely to occur.

[그림 5][Figure 5]

Figure 112009005742292-pat00007
Figure 112009005742292-pat00007

노바티스는 WO 03/070717에서 하기 그림 6과 같은 고가의 환원제를 사용하는 단점이 있다.Novartis has the disadvantage of using an expensive reducing agent as shown in Figure 6 below in WO 03/070717.

[그림 6][Figure 6]

Figure 112009005742292-pat00008
Figure 112009005742292-pat00008

KR 10-0511533에 메조 화합물을 출발물질로 사용하여 여러 에스테르를 가수분해 효소를 이용하여 100%에 가까운 수율과 99% 이상의 활성을 갖는 방법을 하기 그림 7과 같이 제시하고 있으나 단점은 리파아제를 10% 이상의 농도에서 사용해야 한다는 것이다.In KR 10-0511533, a method of using a meso compound as a starting material and having various esters using a hydrolase close to 100% yield and more than 99% activity is shown in Fig. 7, but the disadvantage is 10% lipase. Should be used at higher concentrations.

[그림 7][Figure 7]

Figure 112009005742292-pat00009
Figure 112009005742292-pat00009

테바사는 WO 07/040940에서 하기 그림 8과 같이 역첨가를 하여 부분 입체 이성질체를 고 순도로 얻는 방법을 개시하였다. 그러나 반응 후 H2O2를 사용함으로 생산 시에 복잡한 과정을 거쳐야 하는 단점이 있다.Teva, in WO 07/040940, discloses a method for obtaining diastereomers with high purity by reverse addition as shown in Figure 8 below. However, using H2O2 after the reaction has the disadvantage of having to go through a complicated process in production.

[그림 8][Figure 8]

Figure 112009005742292-pat00010
Figure 112009005742292-pat00010

아스트라제네카사는 WO 04/108691에서 하기 그림 9와 같이 개선된 메틸 아민염을 재결정에 의하여 결정화한 후 손쉽게 칼슘염으로 변환하였다. 그러나 한 단계 가 더 늘어났으며, 시간 조절 및 온도에 매우 민감한 단점이 있다.AstraZeneca was easily converted to calcium salt after crystallization of the improved methyl amine salt by recrystallization in WO 04/108691 as shown in Figure 9 below. However, there is one more step and it is very sensitive to time regulation and temperature.

[그림 9][Figure 9]

Figure 112009005742292-pat00011
Figure 112009005742292-pat00011

테바사는 WO 07/022488에서 하기 그림 10과 같이 메틸 에스테르 대신에 t-부틸 에스테르를 사용함으로서 액상을 고체로 얻는 방법을 개시하였다. 그러나 먼저 제조된 액상의 t-부틸 에스테르를 사용함으로 결정화 시에 복잡한 과정을 거쳐야 하는 단점이 있으며, 결정화 수율 또한 59.3%로 매우 낮다.Teva has disclosed in WO 07/022488 a method of obtaining a liquid phase as a solid by using t-butyl ester instead of methyl ester as shown in Figure 10 below. However, there is a drawback of having to undergo a complicated process during crystallization by using the prepared t -butyl ester in the liquid phase, and the crystallization yield is also very low as 59.3%.

[그림 10][Figure 10]

Figure 112009005742292-pat00012
Figure 112009005742292-pat00012

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 상기 종래 기술들의 문제점을 해결하여, 상기 종래 기술들에 비해 순도 및 수율이 향상되도록 하는 로슈바스타틴의 전구체를 제공하는 것이다.The problem to be solved by the present invention is to solve the problems of the prior art, to provide a precursor of roschvastatin to improve the purity and yield compared to the prior art.

또한 다른 과제로서 대량 생산에 적합한 저가의 출발 물질과 새로운 중간체들을 이용하여 로슈바스타틴의 전구체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. Another challenge is to provide a process for preparing roschvastatin precursors using low cost starting materials and new intermediates suitable for mass production.

상기 기술적 과제를 달성하기 위하여 본 발명은 According to an aspect of the present invention,

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 로슈바스타틴의 전구체인 화합물(I)을 제공한다.The present invention provides compound (I) which is a precursor of roschvastatin represented by the following formula (1).

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112009005742292-pat00013
Figure 112009005742292-pat00013

다른 기술적 과제를 달성하기 위하여 하기 반응식 에 따른 로슈바스타틴의 전구체인 화합물(I)의 제조방법을 제공한다.In order to achieve another technical problem, there is provided a method for preparing Compound (I) which is a precursor of Roschvastatin according to the following scheme.

[반응식 6]Scheme 6

Figure 112009005742292-pat00014
Figure 112009005742292-pat00014

상기 식 중에서, R1은 히드록실 보호기로 아세테이트, 트리클로로 아세테이트, 트리플루오로 아세테이트, 벤조에이트, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴 및 t-부틸디메틸실릴로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R4은 카르본산 보호기로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.Wherein R 1 is a hydroxyl protecting group in the group consisting of acetate, trichloro acetate, trifluoro acetate, benzoate, trimethylsilyl, triethylsilyl, tripropylsilyl, triisopropylsilyl and t-butyldimethylsilyl And any one selected from R 4 is a carboxylic acid protecting group selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and t-butyl.

상술한 바와 같은 본 발명에 따르면 종래 기술들에 비해 신규성 및 수율에서 향상된 로슈바스타틴의 전구체가 제조될 수 있다. 또한 전구체를 제조하기 위하여 사용되는 각 반응의 중간체가 안정성이 확보되어 있어 대량 생산에도 적합하여 상업적으로도 매우 효과적이다.According to the present invention as described above, a precursor of roschvastatin can be prepared which is improved in novelty and yield compared to the prior art. In addition, the intermediate of each reaction used to prepare the precursor is ensured stability is also suitable for mass production is very effective commercially.

본 발명에 따른 하기 화학식 1로 표시되는 로슈바스타틴의 전구체와 그 중간 체를 제조에 대하여 후술하는 바와 같이 구체적으로 설명한다.Preparation of the precursor of Rochevastatin represented by the following Chemical Formula 1 and an intermediate thereof according to the present invention will be described in detail as will be described later.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112009005742292-pat00015
Figure 112009005742292-pat00015

상기 식 중 R1은 히드록실 보호기로 아세테이트, 트리클로로 아세테이트, 트리플루오로 아세테이트, 벤조에이트, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴 및 t-부틸디메틸실릴로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.Wherein R 1 is a hydroxyl protecting group selected from the group consisting of acetate, trichloro acetate, trifluoro acetate, benzoate, trimethylsilyl, triethylsilyl, tripropylsilyl, triisopropylsilyl and t-butyldimethylsilyl Which is either.

[반응식 1]Scheme 1

Figure 112009005742292-pat00016
Figure 112009005742292-pat00016

상기 식 중에서 R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.Wherein R 3 is any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, and phenyl.

상기 반응식 1에서 보듯이 우선 4-플루오로아세토페논을 수소화 나트륨으로 처리 후 카보네이트와 반응시켜 화합물 A를 얻고, 이소부틸알데히드로 축합 반응을 하여 화합물 B를 얻는다.As shown in Scheme 1, 4-fluoroacetophenone is first treated with sodium hydride, followed by reaction with carbonate to obtain Compound A, and then to isobutylaldehyde condensation reaction to obtain Compound B.

상기 반응식 1을 구체적으로 설명하면, 4-플루오로아세토페논을 염기로 처리 후, (R3O)2O를 가하여 화합물 A를 제조하고, 이소부틸알데히드와 반응시켜 화합물 B를 얻는데, 여기서 사용되는 염기 B-는 NaH, NaOMe, KOtBu, NaOtBu, 리티에이트화 염기(lithiated base), 비스(트리메틸실릴)아미드 나트륨(NaHMDS)등이며, 사용량은 1.0에서 5.0당량이며, 보다 좋은 것은 1.0에서 2.0당량이다. (R3O)2O의 사용량은 1.0에서 5.0당량이며, 보다 좋은 것은 1.0에서 2.0당량이다. 반응 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 1,4-디옥산 등이며, 가장 좋은 것은 톨루엔이다. 반응 용매의 양은 출발물질의 무게비로 약 10-30배이고, 가장 좋은 것은 약 12-16배이다. 반응 온도는 0℃에서 150℃이며, 보다 적정한 온도는 80℃에서 120℃이다. Specifically, Scheme 1, 4-fluoroacetophenone is treated with a base, and then (R 3 O) 2 O is added to prepare Compound A, and reacted with isobutylaldehyde to obtain Compound B, which is used herein. Base B- is NaH, NaOMe, KO t Bu, NaO t Bu, lithiated base, bis (trimethylsilyl) amide sodium (NaHMDS), etc., and the amount is 1.0 to 5.0 equivalents, more preferably 1.0 At 2.0 equivalents. The use amount of (R 3 O) 2 O is 1.0 to 5.0 equivalents, more preferably 1.0 to 2.0 equivalents. The reaction solvent is benzene, toluene, xylene, 1,4-dioxane and the like, and the best one is toluene. The amount of reaction solvent is about 10-30 times by weight of the starting material, the best is about 12-16 times. The reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C, and more suitable temperature is 80 ° C to 120 ° C.

또한 화합물 B를 제조할 때 사용되는 반응 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등이며, 가장 좋은 것은 벤젠이다. 반응 용매의 양은 출발물질의 무게비로 약 30-100배이고, 가장 좋은 것은 약 40-60배이다. 반응액에 가하는 피페리딘과 초산의 부피비는 1 : 6이나 가장 적절한 비는 1 : 3이다. 반응 온도는 20℃에서 120℃이며, 보 다 적정한 온도는 70℃에서 100℃이다.In addition, the reaction solvent used when preparing compound B is benzene, toluene, xylene, etc., and benzene is the best thing. The amount of reaction solvent is about 30-100 times by weight of the starting material, the best is about 40-60 times. The volume ratio of piperidine and acetic acid added to the reaction solution is 1: 6, but the most suitable ratio is 1: 3. The reaction temperature is 20 ° C. to 120 ° C., and a more suitable temperature is 70 ° C. to 100 ° C.

[반응식 2]Scheme 2

Figure 112009005742292-pat00017
Figure 112009005742292-pat00017

상기 식 중에서 R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다. Wherein R 3 is any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, and phenyl.

상기 반응식 2에서 보듯이 화합물 B를 구아니딘 염산염과 반응하여 화합물 C를 얻고, 곧이어 DDQ(디클로로디시아노벤조퀴논)와 반응하여 방향족 화합물 C-1을 얻는다.As shown in Scheme 2, compound B is reacted with guanidine hydrochloride to obtain compound C, followed by reaction with DDQ (dichlorodicyanobenzoquinone) to obtain aromatic compound C-1.

상기 반응식 2를 구체적으로 설명하면, 먼저 화합물 B를 구아니딘 염산염과 염기를 사용하여 비활성 기체하에서 가온하여 화합물 C를 얻는다. 여기서 사용되는 염기는 탄산나트륨, 중조, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨등이고, 사용량은 1.0에서 5.0당량이며, 보다 좋은 것은 1.5에서 3.0당량이다. 반응 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈등이며, 가장 좋은 것은 디메틸포름아미드이다. 반응 용매의 양은 출발물질의 무게비로 약 5-20배이고, 가장 좋은 것은 약 7-10배이다. 반응 온도는 30℃에서 100℃이며, 보다 적정한 온도는 40℃에서 80℃이다. 반응 시간은 1시간에서 5시간이며, 적당한 반응 시간은 약 3시간 전후이다.Referring specifically to Reaction Scheme 2, Compound B is first warmed under inert gas using guanidine hydrochloride and a base to give Compound C. The base used here is sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like, and the amount of use is 1.0 to 5.0 equivalents, and more preferably 1.5 to 3.0 equivalents. The reaction solvent is dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and the like, and the best one is dimethylformamide. The amount of reaction solvent is about 5-20 times the weight ratio of starting material, the best is about 7-10 times. The reaction temperature is 30 ° C to 100 ° C, and more suitable temperature is 40 ° C to 80 ° C. The reaction time is from 1 hour to 5 hours, and the suitable reaction time is about 3 hours.

이어서 화합물 C를 DDQ(2,3-디염화-5,6-디시아노 p-벤조퀴논)를 사용하여 비활성 기체 하에서 화합물 C-1을 얻는다. 여기서 사용되는 비활성 기체는 헬륨, 질소, 아르곤등이나 가장 좋은 것은 아르곤이다. 또한 사용되는 DDQ는 1당량에서 5당량이나 2에서 4당량이 적절하다. 반응 용매는 디클로로메탄, 에틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등이며, 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 반응 온도는 10℃에서 40℃이며, 보다 적정한 온도는 20℃에서 30℃이다. 반응 시간은 0.5시간에서 3시간이며, 가장 적당한 반응 시간은 약 1시간 전후이다. Compound C is then obtained using DDQ (2,3-dichloride-5,6-dicyano p -benzoquinone) to give compound C-1 under inert gas. The inert gas used here is helium, nitrogen, argon etc. but the best one is argon. In addition, the DDQ used is suitable for 5 equivalents or 2 to 4 equivalents. The reaction solvent is dichloromethane, ethylene chloride, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, xylene and the like, and a single or mixed solution can be used. The reaction temperature is 10 ° C to 40 ° C, and more suitable temperature is 20 ° C to 30 ° C. The reaction time is 0.5 hours to 3 hours, and the most suitable reaction time is about 1 hour.

[반응식 3]Scheme 3

Figure 112009005742292-pat00018
Figure 112009005742292-pat00018

상기 식 중에서 R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다. Wherein R 3 is any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, and phenyl.

상기 반응식 3에서 보듯이 화합물 C-1을 염화 메탄술포네니트, 디메틸 술폰산에스테르와 연이어 반응시켜 화합물 D를 얻고, 환원제로서수소화 디이소부틸알루 미늄을 사용하여 화합물 E를 얻는다.As shown in Scheme 3, compound C-1 is subsequently reacted with methane sulfonite chloride and dimethyl sulfonic acid ester to obtain compound D, and compound E is obtained using diisobutylaluminum hydride as a reducing agent.

상기 반응식 3을 구체적으로 설명하면, 먼저 화합물 C-1을 비활성 기체하에서 염화메탄술폰산(이하 MsCl)을 사용하여 하기 화학식 2로 화합물 C-2(반응식에는 미도시)를 얻는다.Specifically, Reaction Scheme 3 will be described. First, Compound C-1 is obtained by using Chemical Methane Sulfonic Acid (hereinafter referred to as MsCl) under Inert Gas to Compound C-2 (not shown in Scheme).

[화학식 2][Formula 2]

Figure 112009005742292-pat00019
Figure 112009005742292-pat00019

상기 식 중에서 R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다. Wherein R 3 is any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, and phenyl.

여기서 사용되는 MsCl는 1당량에서 5당량이나 2에서 4당량이 적절하다. 사용되는 비활성 기체는 헬륨, 질소, 아르곤 등이나 가장 좋은 것은 아르곤이다. 반응 용매는 디클로로메탄, 에틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등이며, 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 사용되는 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 중조, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등이고, 가장 좋은 것은 트리에틸아민이다. 사용량은 3에서 15당량이며, 보다 좋은 것은 4에서 8당량이다. 반응 온도는 0℃에서 40℃이며, 보다 적정한 온도는 20℃에서 30℃이다. 반응 시간은 0.5시간에서 2시간이며, 가장 적당한 반응 시간은 약 1시간 전후이다. The MsCl used here is suitably 5 equivalents to 1 equivalent or 2 to 4 equivalents. Inert gases used are helium, nitrogen, argon, etc., but the best one is argon. The reaction solvent is dichloromethane, ethylene chloride, ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, xylene and the like, and a single or mixed solution can be used. Bases used are triethylamine, pyridine, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like, the best being triethylamine. Consumption ranges from 3 to 15 equivalents and better is 4 to 8 equivalents. The reaction temperature is 0 ° C to 40 ° C, and more suitable temperature is 20 ° C to 30 ° C. The reaction time is 0.5 hours to 2 hours, and the most suitable reaction time is about 1 hour.

이어서 상기 화합물 C-2를 비활성 기체 하에서 메틸화 물질을 사용하여 화합물 D를 얻는다. 여기서 사용되는 메틸화 물질은 디메틸술폰산 에스테르, 요오도메탄 등이고, 그 중에서 디메틸술폰산 에스테르가 적절하다. 사용되는 메틸화 물질의 양은 1당량에서 3당량이나 2당량 전후가 적절하다. 사용되는 비활성 기체는 헬륨, 질소, 아르곤 등이나 가장 좋은 것은 아르곤이다. 반응 용매는 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세톤 등이며, 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 사용되는 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 중조, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등이고, 가장 좋은 것은 수산화칼륨이다. 사용량은 1에서 3당량이며, 2당량 전후가 적절하다. 반응 온도는 0℃에서 40℃이며, 보다 적정한 온도는 20℃에서 30℃이다. 반응 시간은 1시간에서 3시간이며, 가장 적당한 반응 시간은 약 2시간 전후이다. Compound C-2 is then used to obtain compound D using methylated material under inert gas. The methylated substance used here is dimethyl sulfonic acid ester, iodomethane, etc. Among them, dimethyl sulfonic acid ester is suitable. The amount of methylated material used is suitably in the range of 1 to 3 equivalents or 2 equivalents. Inert gases used are helium, nitrogen, argon, etc., but the best one is argon. The reaction solvent is ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetone and the like, and a single or mixed solution can be used. Bases used are triethylamine, pyridine, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like, the best being potassium hydroxide. The amount used is 1 to 3 equivalents, and about 2 equivalents is appropriate. The reaction temperature is 0 ° C to 40 ° C, and more suitable temperature is 20 ° C to 30 ° C. The reaction time is from 1 hour to 3 hours and the most suitable reaction time is about 2 hours.

다음으로 화합물 D를 비활성 기체 하에서 메틸화 물질을 사용하여 화합물 E를 얻는다. 사용되는 수소화 물질은 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화알 루미늄리튬, 디이소부틸수소화알루미늄 등이고, 그 중에서 디이소부틸수소화알루미늄가 적절하다. 사용되는 수소화 물질의 양은 2당량에서 4당량이나 3당량 전후가 적절하다. 사용되는 비활성 기체는 헬륨, 질소, 아르곤 등이나 가장 좋은 것은 아르곤이다. 반응 용매는 무수의 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산등이며, 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 반응 온도는 -78℃에서 -70℃이며, 보다 적정한 온도는 -74℃ 전후이다. 반응 시간은 1시간에서 2시간이며, 적당한 반응 시간은 약 1시간 전후이다. Next, compound D is obtained by using methylated material under inert gas. The hydrides to be used are sodium borohydride, lithium borohydride, lithium hydride lithium, aluminum diisobutyl hydride and the like, of which aluminum diisobutyl hydride is suitable. The amount of hydrogenated material used is suitably in the range of 2 equivalents to 4 equivalents or 3 equivalents. Inert gases used are helium, nitrogen, argon, etc., but the best one is argon. The reaction solvent is anhydrous benzene, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or the like, and a single or mixed solution can be used. The reaction temperature is from -78 ° C to -70 ° C, and more suitable temperature is around -74 ° C. The reaction time is from 1 hour to 2 hours, and the suitable reaction time is about 1 hour.

[반응식 4] Scheme 4

Figure 112009005742292-pat00020
Figure 112009005742292-pat00020

상기 반응식 4에서 보듯이 화합물 E의 히드록시기를 아세트화하여 화합물 F를 얻고, 포스핀계 물질을 반응시켜 화합물 G를 얻는다.As shown in Scheme 4, the hydroxyl group of Compound E is aceted to obtain Compound F, and the phosphine-based material is reacted to obtain Compound G.

상기 반응식 4를 구체적으로 설명하면, 먼저 화합물 E를 비활성 기체하에서 이탈기 물질을 사용하여 화합물 F를 얻는다. 여기서 사용되는 이탈화 물질은 염소, 브롬, 요오드, 무수트리클로로아세트산, 무수트리플로로아세트산 등이고, 그 중에서 무수트리플로로아세트산이 적절하다. 사용되는 이탈화 물질의 양은 1당량에서 3 당량이나 2당량 전후가 적절하다. 사용되는 비활성 기체는 헬륨, 질소, 아르곤 등이나 가장 좋은 것은 아르곤이다. 반응 용매는 무수의 디클로로메탄, 에틸렌클로라이드, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등이며, 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 사용되는 염기는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민등이고, 가장 좋은 것은 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 사용량은 1에서 3당량이며, 2당량 전후가 적절하다. 반응 온도는 0℃에서 30℃이며, 보다 적정한 온도는 20℃ 전후이다. 반응 시간은 1시간에서 2시간이며, 적당한 반응 시간은 약 1시간 전후이다. Referring specifically to Reaction Scheme 4, compound F is first obtained using a leaving group material under inert gas. The denitrification substance used here is chlorine, bromine, iodine, trichloroacetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, etc. Among them, trifluoroacetic anhydride is suitable. The amount of denitrification material used is suitably in the range of 1 to 3 equivalents or 2 equivalents. Inert gases used are helium, nitrogen, argon, etc., but the best one is argon. The reaction solvent is anhydrous dichloromethane, ethylene chloride, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, xylene, and the like, and a single or mixed solution can be used. Bases used are triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine and the like, the best being N, N-diisopropylethylamine. The amount used is 1 to 3 equivalents, and about 2 equivalents is appropriate. Reaction temperature is 30 degreeC from 0 degreeC, and a more suitable temperature is about 20 degreeC. The reaction time is from 1 hour to 2 hours, and the suitable reaction time is about 1 hour.

다음으로 화합물 F를 포스핀계 물질을 사용하여 화합물 G를 얻는다. 사용되는 포스핀계 물질은 트리페닐포스핀, 트리알킬포스포네이트, 트리아릴포스핀, 디아릴알킬포스핀 등이고, 그 중에서 트리페닐포스핀이 적절하다. 사용되는 포스핀계 물질의 양은 1당량에서 2당량이나 1.1당량 전후가 적절하다. 사용되는 반응 용매는 무수의 디클로로메탄, 에틸렌클로라이드, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠등이며, 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 반응 온도는 100℃에서 150℃이며, 보다 적정한 온도는 120℃전후이다. 반응 시간은 3시간에서 5시간이며, 적당한 반응 시간은 약 4시간 전후이다. Next, compound F is obtained using compound phosphine. The phosphine-based materials used are triphenylphosphine, trialkylphosphonate, triarylphosphine, diarylalkylphosphine and the like, of which triphenylphosphine is suitable. The amount of phosphine-based material used is suitably from 1 to 2 equivalents, or 1.1 equivalents. The reaction solvent used is anhydrous dichloromethane, ethylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene and the like, and a single or mixed solution may be used. Reaction temperature is 100 to 150 degreeC, and a more suitable temperature is about 120 degreeC. The reaction time is from 3 hours to 5 hours, and the suitable reaction time is about 4 hours.

[반응식 5]Scheme 5

Figure 112009005742292-pat00021
Figure 112009005742292-pat00021

상기 식 중에서 R4은 카르본산 보호기로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.Wherein R 4 is any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and t-butyl as a carboxylic acid protecting group.

상기 반응식 5에서 보듯이 화합물 G의 포스포늄염을 화합물 J의 알데히드와 비티히(Wittig) 반응하여 화합물 K를 얻는다.As shown in Scheme 5, the phosphonium salt of Compound G is reacted with Wittig of the aldehyde of Compound J to obtain Compound K.

상기 반응식 5를 설명하기 전에 반응식 5에서 사용되는 화합물 J의 제조부터 살펴보도록 한다.Before describing Scheme 5, look at the preparation of Compound J used in Scheme 5.

먼저, 화학식 3으로 표시되는 화합물 a를 화학식 4로 표시되는 포스핀계 물질 b를 사용하여 화학식 5로 표시되는 화합물 c를 얻는다.First, the compound c represented by the formula (5) is obtained using the compound a represented by the formula (3) using the phosphine-based substance b represented by the formula (4).

[화학식 3](3)

Figure 112009005742292-pat00022
Figure 112009005742292-pat00022

[화학식 4][Formula 4]

Figure 112009005742292-pat00023
Figure 112009005742292-pat00023

[화학식 5][Chemical Formula 5]

Figure 112009005742292-pat00024
Figure 112009005742292-pat00024

상기 식에서 R4은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 그 중에서 에틸이 적절하며, 사용되는 포스핀계 물질의 양은 1당량에서 2당량이나 1.1당량 전후가 적절하다. 사용되는 무수의 반응 용매는 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산등이며, 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 사용되는 염기는 NaH, NaOMe, KOtBu, NaOtBu, NaOH, K2CO3, 리티에이트화염기(lithiated base), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔(DBN), 비스(트리메틸실릴)아미드 나트륨(NaHMDS) 등이며, 그 중에서 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU)가 가장 적절하다. 사용량은 1.0에서 2.0당량이며, 1.0당량이 적절하다. 반응 온도는 0℃에서 30℃이며, 보다 적정한 온도는 20℃ 전후이다. 반응 시간은 0.5시간에서 2시간이며, 적당한 반응 시간은 약 1시간 전후이다. Wherein R 4 is any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and t-butyl, of which ethyl is appropriate, and the amount of phosphine-based material used is from 1 equivalent to 2 equivalents However, around 1.1 equivalents is appropriate. Anhydrous reaction solvents used are ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like, and a single or mixed solution can be used. Bases used are NaH, NaOMe, KO t Bu, NaO t Bu, NaOH, K 2 CO 3 , lithiated base, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7 -En (DBU), 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-ene (DBN), bis (trimethylsilyl) amide sodium (NaHMDS), etc., among which 1,8-diazabi Cyclo [5,4,0] undec-7-ene (DBU) is most suitable. The amount used is 1.0 to 2.0 equivalents, and 1.0 equivalent is appropriate. Reaction temperature is 30 degreeC from 0 degreeC, and a more suitable temperature is about 20 degreeC. The reaction time is 0.5 hours to 2 hours, and the suitable reaction time is about 1 hour.

이어서 화학식 5로 표시되는 화합물 c를 산을 사용하여 수용액 및 알코올하 에서 탈보호화하여 화학식 6으로 표시되는 화합물 d를 얻는다. The compound c represented by the formula (5) is then deprotected in aqueous solution and alcohol using an acid to obtain the compound d represented by the formula (6).

[화학식 6][Formula 6]

Figure 112009005742292-pat00025
Figure 112009005742292-pat00025

상기 식에서 R4은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 그 중에서 에틸이 적절하며, 여기서 사용되는 산은 피리디늄설폰산(PPTS), 톨루엔산(p-TsOH), 0.1-10% HCl, 10-80% 아세트산 수용액등이며, 가장 좋은 것은 톨루엔산(p-TsOH)이다. 사용량은 0.01당량에서 0.1당량이며, 보다 적합한 양은 0.03당량 전후이다. 사용되는 반응 용매는 아세트산 수용액, 알코올이며, 그 중에서 메탄올이 가장 적합하고, 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 반응 온도는 0℃에서 30℃이며, 보다 적정한 온도는 20℃ 전후이다. 반응 시간은 0.5시간에서 2시간이며, 적당한 반응 시간은 약 1시간 전후이다. Wherein R 4 is any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and t-butyl, of which ethyl is suitable, wherein the acid used is pyridinium sulfonic acid (PPTS), Toluic acid (p-TsOH), 0.1-10% HCl, 10-80% acetic acid aqueous solution, and the best is toluic acid (p-TsOH). The used amount is 0.01 equivalent to 0.1 equivalent, and more suitable amount is around 0.03 equivalent. The reaction solvent used is aqueous acetic acid solution and alcohol, of which methanol is most suitable, and a single or mixed solution can be used. Reaction temperature is 30 degreeC from 0 degreeC, and a more suitable temperature is about 20 degreeC. The reaction time is 0.5 hours to 2 hours, and the suitable reaction time is about 1 hour.

다음으로 화합물 d를 사용하여 유기 용매하에서 보호화하여 화학식 7로 표시되는 화합물 H를 얻는다.Next, compound d is used to protect in an organic solvent to obtain compound H represented by the formula (7).

[화학식 7][Formula 7]

Figure 112009005742292-pat00026
Figure 112009005742292-pat00026

상기 식에서 보호기 R2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소 프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리틸 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 가장 적합한 것은 트리틸이며, 또한 R4은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 그 중에서 에틸이 적절하다. 상기 보호기 R2 사용량은 1.0당량에서 2.0당량이며, 보다 적합한 양은 1.1당량 전후이다. 사용되는 반응 용매는 에틸아세트산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄이며, 그 중에서 가장 적합한 것은 디클로로메탄이고 ,단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 염기로 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 이미다졸, 4-N,N-디메틸아미노피리딘등이고, 가장 좋은 것은 피리딘과 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 병용하는 것이다. 피리딘의 사용량은 1에서 5당량이며, 2당량 전후가 적절하고 4-N,N-디메틸아미노피리딘의 양은 0.01당량에서 2당량이며 0.1당량 전후가 적절하다. 반응 온도는 0℃에서 30℃이며, 보다 적정한 온도는 20℃ 전후이다. 반응 시간은 1시간에서 24시간이며, 적당한 반응 시간은 약 12시간 전후이다. Wherein the protecting group R 2 is any one selected from the group consisting of trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, t -butyldimethylsilyl, t -butyldiphenylsilyl, trityl and benzyl, most preferably trityl And R 4 is any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and t-butyl, of which ethyl is appropriate. The protecting group R 2 is used in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents, and a more suitable amount is around 1.1 equivalents. The reaction solvent used is ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, dichloromethane, the most suitable of which is dichloromethane, single or mixed solution can be used. Examples of the base include triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, imidazole, 4-N, N-dimethylaminopyridine, and the best is to use pyridine and 4-N, N-dimethylaminopyridine in combination. . The amount of pyridine used is 1 to 5 equivalents, and about 2 equivalents is appropriate. The amount of 4-N, N-dimethylaminopyridine is about 0.01 to 2 equivalents and about 0.1 equivalent is appropriate. Reaction temperature is 30 degreeC from 0 degreeC, and a more suitable temperature is about 20 degreeC. The reaction time is from 1 hour to 24 hours, and the suitable reaction time is about 12 hours.

이어서 상기 화합물 H를 사용하여 유기 용매하에서 보호화하여 화학식 8로 표시되는 화합물 I를 얻는다.This compound H is then protected in an organic solvent to give compound I represented by formula (8).

[화학식 8][Formula 8]

Figure 112009005742292-pat00027
Figure 112009005742292-pat00027

상기 식에서 보호기 R2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소 프로필실릴, t-부틸디메틸실릴 t-부틸디페닐실릴, 트리틸 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 가장 적합한 것은 트리틸이며, 또한 R4은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 그 중에서 에틸이 적절하다. 또한 여기서 사용되는 보호기는 벤즈알데히드이며, 사용량은 1.0에서 2.0당량이며, 1.1당량 전후가 적절하다. 사용되는 염기는 NaH, NaOMe, KOtBu, NaOtBu, NaOH, K2CO3, 리티에이트화 염기(lithiated base), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔(DBN), 비스(트리메틸실릴)아미드 나트륨(NaHMDS)등이며, 가장 좋은 것은 KOtBu이다. 사용량은 0.1에서 2.0당량이며, 0.3당량 전후가 적절하다. 사용되는 무수의 반응 용매는 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산 등이며, 가장 적합한 용매는 테트라히드로퓨란이다. 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 반응 온도는 -10℃에서 10℃이며, 보다 적정한 온도는 0℃ 전후이다. 반응 시간은 10분에서 2시간이며, 적당한 반응 시간은 약 45분 전후이다. Wherein the protecting group R 2 is any one selected from the group consisting of trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, t -butyldimethylsilyl t -butyldiphenylsilyl, trityl and benzyl, most suitable is trityl And R 4 is any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and t-butyl, of which ethyl is appropriate. In addition, the protecting group used here is benzaldehyde, the usage-amount is 1.0 to 2.0 equivalent, and about 1.1 equivalent is suitable. Bases used are NaH, NaOMe, KO t Bu, NaO t Bu, NaOH, K 2 CO 3 , lithiated base, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7 -En (DBU), 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-ene (DBN), bis (trimethylsilyl) amide sodium (NaHMDS), and the like are KO t Bu. The amount used is 0.1 to 2.0 equivalents, and about 0.3 equivalents is appropriate. Anhydrous reaction solvents used are ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like, and the most suitable solvent is tetrahydrofuran. Single or mixed solutions may be used. Reaction temperature is -10 degreeC to 10 degreeC, and a more suitable temperature is about 0 degreeC. The reaction time is 10 minutes to 2 hours, and a suitable reaction time is about 45 minutes.

이어서 화합물 I를 사용하여 유기 용매하에서 탈보호화하여 화학식 9로 화합 물 e를 얻는다.Deprotection is then carried out in an organic solvent with compound I to give compound e as formula (9).

[화학식 9][Formula 9]

Figure 112009005742292-pat00028
Figure 112009005742292-pat00028

상기 식 중에서 R4은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, 그 중에서 에틸이 적절하다. 또한 사용되는 탈보호화 물질은 포름산, 아세트산, 염산, 톨루엔산(p-TsOH), 트리플루오로아세트산(CF3CO2H) 등이며, 포름산이 가장 적합하다. 사용량은 출발물질의 무게비로 2배~20배이며, 가장 적절한 양은 3배~5배이다. 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올 등의 알코올류 용매, 물, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산 등이며 단일 혹은 혼합 용액을 사용할 수 있고 가장 적합한 것은 에틸아세테이트이다. 사용하는 용매의 양은 탈보호화 물질의 부피비로 0.5배~10배이며 1배~1.5배가 가장 적절하다. 반응 온도는 0℃에서 60℃이며, 보다 적정한 온도는 25℃ 전후이다. 반응 시간은 5분에서 3시간이며, 적당한 반응 시간은 약 45분 전후이다. In the formula, R 4 is any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and t-butyl, of which ethyl is appropriate. Deprotecting materials used are formic acid, acetic acid, hydrochloric acid, toluic acid (p-TsOH), trifluoroacetic acid (CF 3 CO 2 H), and the like. The amount used is 2 to 20 times the weight ratio of starting material, and the most suitable amount is 3 to 5 times. Solvents used are alcohol solvents such as methanol and ethanol, water, dichloromethane, chloroform, diethyl ether, isopropyl ether, ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc. May be used and the most suitable is ethyl acetate. The amount of solvent used is 0.5 to 10 times by volume ratio of the deprotecting material, and 1 to 1.5 times is most suitable. The reaction temperature is from 0 ° C to 60 ° C, and more suitable temperature is around 25 ° C. The reaction time is from 5 minutes to 3 hours, and the suitable reaction time is about 45 minutes.

마지막으로 상기 화합물 e를 사용하여 유기 용매하에서 산화(oxidation) 반응하여 반응식 5에 사용되는 화합물 J를 얻는다. 여기서 사용되는 산화 물질은 디 메틸술폭시드, 염화옥살산이며, 사용된 양은 각각 1당량에서 3당량이며, 가장 적합한 양은 각각 2.4, 1.2당량이다. 사용되는 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등이고, 가장 좋은 것은 트리에틸아민이다. 사용되는 반응 용매는 무수의 디클로로메탄, 에틸렌클로라이드등이며, 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 반응 온도는 -78℃에서 20℃이며, 보다 적정한 온도는 -70℃전후이며, 염기 첨가 후, 온도는 20℃이다. 반응 시간은 10분에서 30분이며, 적당한 반응 시간은 약 20분 전후이다.  Finally, the compound e is oxidized in an organic solvent to give the compound J used in Scheme 5. The oxidizing materials used here are dimethyl sulfoxide and oxalic acid chloride, and the amount used is 1 to 3 equivalents, respectively, and the most suitable amounts are 2.4 and 1.2 equivalents, respectively. Bases used are triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine and the like, and the best one is triethylamine. The reaction solvent used is anhydrous dichloromethane, ethylene chloride, etc., single or mixed solution can be used. The reaction temperature is from -78 deg. C to 20 deg. C, more suitable temperature is around -70 deg. C, and after the base addition, the temperature is 20 deg. The reaction time is 10 minutes to 30 minutes, and a suitable reaction time is about 20 minutes.

이어서 상기 반응식 5를 구체적으로 설명하면, 화합물 G와 J를 사용하여 유기 용매 하에서 비티히(Wittig) 반응하여 화합물 K를 얻는다. 여기서 사용되는 포스포늄염 G의 양은 알데히드 J양의 0.95당량에서 1.0당량이며, 보다 좋은 양은 0.97당량이다. 사용되는 염기는 NaH, NaOMe, KOtBu, NaOtBu, NaOH, K2CO3, 리티에이트화 염기(lithiated base), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔(DBN), 비스(트리메틸실릴)아미드 나트륨(NaHMDS) 등이며, 가장 좋은 것은 비스(트리메틸실릴)아미드 나트륨(NaHMDS)이다. 사용량은 0.95에서 1.0당량이며, 0.95당량 전후가 적절하다. 사용되는 무수의 반응 용매는 디메틸술폭시드, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산등이며, 적합한 용매는 테트라히드로퓨란이다. 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 반응 온도는 -78℃에서 20℃이며, 반응 시간은 10분에서 3시간이며, 적당한 반응 시간은 약 2시간 전후이다. Next, Reaction Scheme 5 will be described in detail. Compound K is obtained by Wittig reaction under an organic solvent using compounds G and J. The amount of phosphonium salt G used here is 1.0 equivalent to 0.95 equivalent of the aldehyde J amount, and the better amount is 0.97 equivalent. Bases used are NaH, NaOMe, KO t Bu, NaO t Bu, NaOH, K 2 CO 3 , lithiated base, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7 -Ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-ene (DBN), bis (trimethylsilyl) amide sodium (NaHMDS), and the best bis (trimethylsilyl) Amide sodium (NaHMDS). The amount of use is 0.95 to 1.0 equivalent, and about 0.95 equivalent is appropriate. Anhydrous reaction solvents used are dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like, and a suitable solvent is tetrahydrofuran. Single or mixed solutions may be used. The reaction temperature is from -78 deg. C to 20 deg. C, the reaction time is from 10 minutes to 3 hours, and the suitable reaction time is about 2 hours.

[반응식 6]Scheme 6

Figure 112009005742292-pat00029
Figure 112009005742292-pat00029

상기 식 중에서, R1은 히드록실 보호기로 아세테이트, 트리클로로 아세테이트, 트리플루오로 아세테이트, 벤조에이트, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴 및 t-부틸디메틸실릴로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R4은 카르본산 보호기로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.Wherein R 1 is a hydroxyl protecting group in the group consisting of acetate, trichloro acetate, trifluoro acetate, benzoate, trimethylsilyl, triethylsilyl, tripropylsilyl, triisopropylsilyl and t-butyldimethylsilyl And any one selected from R 4 is a carboxylic acid protecting group selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and t-butyl.

상기 반응식 6에서 보듯이 화합물 K의 보호기를 탈보호시킨 후 트리플루오로아세트산(CF3CO2H)으로 탈보호 및 고리화 반응을 하여 본 발명에 따른 화합물(I)을 얻는다. As shown in Scheme 6, the protecting group of Compound K is deprotected and then deprotected and cyclized with trifluoroacetic acid (CF 3 CO 2 H) to obtain Compound (I) according to the present invention.

구체적으로 설명하며, 화합물 K의 보호기를 탈보호시킨 후 강산으로 탈보호화 및 고리화 반응을 하여 화합물(I)을 얻으며, 여기서 사용되는 강산은 무수염산, 무수브롬산, 황산, 트리플루오로아세트산(CF3CO2H)등이며, 가장 좋은 것은 트리플루 오로아세트산(CF3CO2H)이다. 사용량은 0.01에서 0.10당량이며, 0.05당량 전후가 적절하다. 사용되는 반응 용매는 무수의 디클로로메탄, 에틸렌클로라이드 등이며, 단일 혹은 혼합용액을 사용할 수 있다. 탈보호화 반응 온도는 20℃에서 40℃이며, 보다 적정한 온도는 30℃ 전후이며, 강산 첨가 후, 온도는 0℃에서 20℃이다. 반응 시간은 10시간에서 30시간이며, 적당한 반응 시간은 약 20시간 전후이다. Specifically, the deprotection of the protecting group of Compound K is followed by deprotection and cyclization with a strong acid to obtain Compound (I), wherein the strong acid used is hydrochloric anhydride, bromic anhydride, sulfuric acid, trifluoroacetic acid ( CF 3 CO 2 H), and the best is trifluoroacetic acid (CF 3 CO 2 H). The amount of use is 0.01 to 0.10 equivalent, and about 0.05 equivalent is appropriate. The reaction solvent used is anhydrous dichloromethane, ethylene chloride, etc., single or mixed solution can be used. The deprotection reaction temperature is 20 to 40 degreeC, the more suitable temperature is about 30 degreeC, and after addition of a strong acid, the temperature is 0 to 20 degreeC. The reaction time is 10 hours to 30 hours, and a suitable reaction time is about 20 hours.

이하, 본 발명을 구체적인 실시예를 들어 설명하지만, 본 발명의 권리범위가 이에 한정되는 것이 아님은 물론이다. Hereinafter, the present invention will be described with reference to specific examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.

<실시예 1> 에틸 4-플루오로벤조일아세테이트의 제조Example 1 Preparation of Ethyl 4-Fluorobenzoyl Acetate

4-플루오로아세토페논 13.8g(0.1mol)을 톨루엔 200mL에 녹이고, 60% NaH 4.4g(0.11mol)를 가하여 혼탁시킨 후, 0℃로 온도를 낮추고 디에틸카보네이트 11.8g(0.1mol)을 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후, 0℃로 온도를 낮추고 1N HCl로 반응을 종결시킨다. 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 추출된 유기용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. Dissolve 13.8 g (0.1 mol) of 4-fluoroacetophenone in 200 mL of toluene, turbidity by adding 4.4 g (0.11 mol) of 60% NaH, lower the temperature to 0 ° C and add 11.8 g (0.1 mol) of diethyl carbonate. do. The reaction mixture is refluxed for 4 hours, then the temperature is lowered to 0 ° C. and the reaction is terminated with 1N HCl. The mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the extracted organic solution was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.

잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 4)로 정제하여 엔올과 호변체인 에틸 4-플루오로벤조일아세테이트 14.5g(수율 68.9%)를 얻는다. The residue was purified by flash chromatography (ethyl acetate: n -hexane = 1: 4) to obtain 14.5 g (yield 68.9%) of ethyl 4-fluorobenzoyl acetate as an enol and tautomers.

NMR(CDCl3) d: 7.90-7.95(m, 2H), 7.07-7.11(m, 2H), 4.14(q, 2H), 3.92(s, 2H), 1.21-1.25(t, 3H)NMR (CDCl 3 ) d: 7.90-7.95 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.92 (s, 2H), 1.21-1.25 (t, 3H)

<실시예 2> 에틸 2-(4-플루오로벤조일)-4-메틸펜트-2-엔오에이트의 제조Example 2 Preparation of Ethyl 2- (4-fluorobenzoyl) -4-methylpent-2-enoate

에틸 4-플루오로벤조일아세테이트 100mg(0.48mmol)을 벤젠 5mL에 녹이고 이소부틸알데히드 51.5mg(0.71mmol)을 가한다. 반응액에 피페리딘과 초산 1mL 을(1 : 3 부피비) 가하고 1시간 동안 가열 환류한다. 반응 혼합물을 실온으로 낮춘 후, 에틸아세테이트 30mL를 가하고 5% HCl과 연이어 5% NaHCO3, 5% 초산, 물로 2회 세척한다. 100 mg (0.48 mmol) of ethyl 4-fluorobenzoyl acetate are dissolved in 5 mL of benzene and 51.5 mg (0.71 mmol) of isobutylaldehyde are added. Piperidine and 1 mL of acetic acid (1: 3 volume ratio) were added to the reaction solution, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. After the reaction mixture was cooled to room temperature, 30 mL of ethyl acetate was added and washed twice with 5% HCl, 5% NaHCO 3 , 5% acetic acid and water.

유기용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. The organic solution is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.

잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 9)로 정제하여 에틸 2-(4-플루오로벤조일)-4-메틸펜트-2-엔오에이트 116mg(수율 91.5%)를 얻는다. The residue was purified by flash chromatography (ethyl acetate: n -hexane = 1: 9) to obtain 116 mg (yield 91.5%) of ethyl 2- (4-fluorobenzoyl) -4-methylpent-2-enoate.

NMR (CDCl3) d: 7.86-7.90(m, 2H), 7.09-7.13(m, 2H), 6.87-6.90(d, 1H, J=10.8Hz), 4.11-4.16(q, 2H), 2.36-2.40(m, 1H), 1.12-1.15(t, 3H), 0.94-1.03(m, 6H)NMR (CDCl 3 ) d: 7.86-7.90 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H), 6.87-6.90 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.11-4.16 (q, 2H), 2.36- 2.40 (m, 1H), 1.12-1.15 (t, 3H), 0.94-1.03 (m, 6H)

<실시예 3> 에틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2,5-디히드로피리미딘-5-카르본산 에스테르의 제조Example 3 Preparation of ethyl 2-amino-4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2,5-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid ester

에틸 2-(4-플루오로벤조일)-4-메틸펜트-2-엔오에이트 1,340mg(5.07mmol)을 DMF 10mL에 녹이고, 구아니딘.염산염 968.6mg(10.14mmol), NaHCO3 1,704mg (20.28mmol)을 가한 후 55-60℃로 가온하여 3시간 동안 교반한다. Dissolve 1340 mg (5.07 mmol) of ethyl 2- (4-fluorobenzoyl) -4-methylpent-2-enoate in 10 mL of DMF, add 968.6 mg (10.14 mmol) of guanidine hydrochloride, and 1704 mg (20.28 mmol) of NaHCO3. After the addition, warm to 55-60 ℃ and stirred for 3 hours.

반응 혼합물을 실온으로 낮춘 후, 에틸아세테이트 100mL를 가하고 물 10mL로 5회 세척하고 연이어 포화소금물 20mL로 세척한다. 유기용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 에틸아세테이트 5mL에 녹이고 n-헥산 50mL로 재결정하여 1.07g(수율 69.1%)를 얻는다. After the reaction mixture was cooled to room temperature, 100 mL of ethyl acetate was added thereto, washed five times with 10 mL of water, followed by 20 mL of saturated brine. The organic solution is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 5 mL of ethyl acetate and recrystallized with 50 mL of n -hexane to obtain 1.07 g (yield 69.1%).

NMR (CDCl3) d: 7.25-7.34(m, 2H), 7.00-7.04(m, 2H), 4.26(s, 1H), 3.93-3.98(q, 2H), 1.90-2.05(br, 2H), 0.92-1.02(m, 9H)NMR (CDCl 3 ) d: 7.25-7.34 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.93-3.98 (q, 2H), 1.90-2.05 (br, 2H), 0.92-1.02 (m, 9H)

<실시예 4> 에틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필 피리미딘-5-카르본산 에스테르의 제조Example 4 Preparation of Ethyl 2-amino-4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl pyrimidine-5-carboxylic acid ester

에틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2,5-디히드로피리미딘-5-카르본산 에스테르 100mg(0.32mmol)을 아르곤 가스하에서 벤젠 10mL에 혼탁시킨 후, DDQ(2,3-디염화-5,6-디시아노 p-벤조퀴논) 224mg(0.96mmol)을 가하고 30분 간 교반한다. 혼합물에 물 10mL를 가한 후 에틸아세테이트 10mL로 2회 추출한다. 유기용액을 포화소금물 20mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적 화합물 89.1mg(수율 91.9%)를 얻는다. 100 mg (0.32 mmol) of ethyl 2-amino-4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2,5-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid ester were suspended in 10 mL of benzene under argon gas, 224 mg (0.96 mmol) of DDQ (2,3-dichloride-5,6-dicyano p -benzoquinone) are added and stirred for 30 minutes. 10 mL of water was added to the mixture, followed by extraction twice with 10 mL of ethyl acetate. The organic solution is washed with 20 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography (ethyl acetate: n -hexane = 1: 4) to obtain 89.1 mg of the target compound (yield 91.9%).

NMR (CDCl3) d: 7.52-7.56(m, 2H), 7.07-7.11(m, 2H), 5.33(s, 1H), 4.06-4.12(q, 2H), 3.15-3.18(m, 1H), 1.22-1.27(m, 6H), 1.02-1.06(t, 3H)NMR (CDCl 3 ) d: 7.52-7.56 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.06-4.12 (q, 2H), 3.15-3.18 (m, 1H), 1.22-1.27 (m, 6H), 1.02-1.06 (t, 3H)

<실시예 5> 에틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필 피리미딘-2-(메틸술폰아미도)피리미딘-5-카르본산 에스테르의 제조Example 5 Preparation of Ethyl 4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl pyrimidine-2- (methylsulfonamido) pyrimidine-5-carboxylic acid ester

에틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필 피리미딘-5-카르본산 에스 테르 600mg(1.978mmol)을 아르곤 가스하에서 아세토니트릴 15mL와 디염화 메탄 1mL에 녹인 후 0℃로 온도를 낮추고 트리에틸아민 2.75mL (19.731mmol)와 염화 메탄술포네이트 0.655mL(8.456mmol)를 가하고 실온에서 1시간 가량 교반한다. 반응 혼합물에 물 20mL를 가한 후 에틸아세테이트 100mL로 추출한다. 유기용액을 포화소금물 20mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 4)로 정제하여 로테이머인 목적 화합물 654mg(수율 86.7%)를 얻는다. 600 mg (1.978 mmol) of ethyl 2-amino-4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl pyrimidine-5-carboxylic acid ester were dissolved in 15 mL of acetonitrile and 1 mL of dichloride methane under argon gas, and then 0 ° C. After the temperature was lowered, 2.75 mL (19.731 mmol) of triethylamine and 0.655 mL (8.456 mmol) of methanesulfonate chloride were added, followed by stirring at room temperature for about 1 hour. 20 mL of water was added to the reaction mixture, which was then extracted with 100 mL of ethyl acetate. The organic solution is washed with 20 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (ethyl acetate: n -hexane = 1: 4) to obtain 654 mg (yield 86.7%) of the target compound as a rotimer.

NMR (CDCl3) d: 7.62-7.66(m, 2H), 7.11-7.15(m, 2H), 4.16-4.21(q, 2H), 3.50(s, 3H), 3.17-3.24(m, 1H), 1.32-1.33(d, 6H, J=4.0Hz), 1.09-1.13(t, 3H)NMR (CDCl 3 ) d: 7.62-7.66 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 4.16-4.21 (q, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 1H), 1.32-1.33 (d, 6H, J = 4.0 Hz), 1.09-1.13 (t, 3H)

<실시예 6> 에틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필 피리미딘-2-(N-메틸메탄술폰아미도)피리미딘-5-카르본산 에스테르의 제조Example 6 Preparation of ethyl 4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl pyrimidine-2- (N-methylmethanesulfonamido) pyrimidine-5-carboxylic acid ester

에틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필 피리미딘-2-(메틸술폰아미도)피리미딘-5-카르본산 에스테르 260mg(0.682mmol)을 아르곤 가스하에서 아세톤 10mL에 녹인 후 0℃로 온도를 낮추고 디메틸 술폰산 에스테르 0.10mL (1.03mmol)와 85% 수산화 칼륨 135mg(2.045mmol)을 가하고 실온에서 1시간 30분 가량 교반한다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트 20mL를 가한 후 규조토로 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸아세테이트 :n-헥산 = 1 : 6)로 정제하여 목적 화합물 202mg(수율 74.9%)를 얻는다. 260 mg (0.682 mmol) of ethyl 4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl pyrimidine-2- (methylsulfonamido) pyrimidine-5-carboxylic acid ester was dissolved in 10 mL of acetone under argon gas, and then 0 ° C. After the temperature was lowered, 0.10 mL (1.03 mmol) of dimethyl sulfonic acid ester and 135 mg (2.045 mmol) of 85% potassium hydroxide were added, followed by stirring at room temperature for about 1 hour 30 minutes. 20 mL of ethyl acetate was added to the reaction mixture, which was then filtered through diatomaceous earth and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (ethyl acetate: n -hexane = 1: 6) to obtain 202 mg of the target compound (yield 74.9%).

NMR (CDCl3) d: 7.66-7.69(m, 2H), 7.11-7.15(m, 2H), 4.16-4.21(q, 2H), 3.60(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.21-3.27(m, 1H), 1.32-1.33(d, 6H, J=4.0Hz), 1.09-1.13(t, 3H)NMR (CDCl 3 ) d: 7.66-7.69 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 4.16-4.21 (q, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.21- 3.27 (m, 1H), 1.32-1.33 (d, 6H, J = 4.0 Hz), 1.09-1.13 (t, 3H)

<실시예 7> N-(4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-6-이소프로필 피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조Example 7 Preparation of N- (4- (4-fluorophenyl) -5-hydroxymethyl-6-isopropyl pyrimidin-2-yl) -N-methylmethanesulfonamide

에틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필 피리미딘-2-(N-메틸메탄술폰아미도)피리미딘-5-카르본산 에스테르 140mg(0.354mmol)을 질소 가스하에서 톨루엔 10mL에 녹인 후 -78℃로 온도를 낮추고 헥산에 녹아있는 1.0몰 농도의 DIBAL-H 0.91mL(0.913mmol)을 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 초산을 가하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트 20mL를 가한 후 포화 중조로 세척한다. 유기용액을 포화소금물 20mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적 화합물 120mg(수율 96%)를 얻는다. 140 mg (0.354 mmol) of ethyl 4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl pyrimidine-2- (N-methylmethanesulfonamido) pyrimidine-5-carboxylic acid ester were dissolved in 10 mL of toluene under nitrogen gas. After lowering the temperature to -78 ℃ and 0.91mL (0.913mmol) of DIBAL-H dissolved in hexane is added and stirred for 1 hour. Acetic acid was added to the reaction mixture to terminate the reaction, and 20 mL of ethyl acetate was added, followed by washing with saturated sodium bicarbonate. The organic solution is washed with 20 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (ethyl acetate: n -hexane = 1: 4) to obtain 120 mg (yield 96%) of the title compound.

NMR (CDCl3) d: 7.78-7.82(m, 2H), 7.14-7.18(m, 2H), 4.66(br s, 2H), 3.58(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.47-3.53(m, 1H), 1.35-1.36(d, 6H, J=4.0Hz)NMR (CDCl 3 ) d: 7.78-7.82 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 4.66 (br s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.47-3.53 (m, 1H), 1.35-1.36 (d, 6H, J = 4.0 Hz)

<실시예 8> 5-(트리플루오로아세틸옥시)메틸-4-(4-플루오로페닐)- 6-이소프로필- 2-메틸(메탄술폰닐)아미노피리미딘의 제조Example 8 Preparation of 5- (trifluoroacetyloxy) methyl-4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-methyl (methanesulfonyl) aminopyrimidine

N-(4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-6-이소프로필 피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드 2.1g(5.942mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 1.32mL(7.578mmol)을 질소 가스 하에서 디클로로메탄 10mL에 녹인 후 무수 디트리플루오로아세트산 1.02mL(7.338mmol)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. N- (4- (4-fluorophenyl) -5-hydroxymethyl-6-isopropyl pyrimidin-2-yl) -N-methylmethanesulfonamide 2.1 g (5.942 mmol) and N, N-diiso Dissolve 1.32 mL (7.578 mmol) of propylethylamine in 10 mL of dichloromethane under nitrogen gas, add 1.02 mL (7.338 mmol) of ditrifluoroacetic anhydride, and stir at room temperature for 1 hour.

반응 혼합물을 증류수 12 mL로 2회 세척한다. 유기용액을 포화소금물 20mL로 The reaction mixture is washed twice with 12 mL of distilled water. Organic solution to 20 mL of saturated salt

세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 불순한 목적 화합물 2.7g을 얻는다.Wash, dry over anhydrous sodium sulfate, filter and concentrate under reduced pressure to give 2.7 g of impure target compound.

<실시예 9> ((4-(4-플루오로페닐)- 6-이소프로필-2-(N-메틸메탄술폰닐아미노)피리미딘-5-일)메틸)트리트리페닐포스포늄 트리플루오로 아세트산 에스테르의 제조Example 9 ((4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methylmethanesulfonylamino) pyrimidin-5-yl) methyl) tritriphenylphosphonium trifluoro Preparation of Acetic Acid Ester

5-(트리플루오로아세틸옥시)메틸-4-(4-플루오로페닐)- 6-이소프로필 2-[메틸(메탄술폰닐)아미노피리미딘2.0g(4.450mmol)과 트리페닐포스핀 1.24g(4.728mmol)을 클로로벤젠 8mL에 녹이고 120-125℃ 에서 4시간 동안 교반한다. 반응용액을 60℃ 에서 감압 하에 농축하고, 이소프로필 아세트산 에스테르로부터 결정화하여 3.3g의 목적 화합물을 얻는다.5- (trifluoroacetyloxy) methyl-4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl 2- [methyl (methanesulfonyl) aminopyrimidine2.0g (4.450mmol) and triphenylphosphine 1.24g (4.728 mmol) was dissolved in 8 mL of chlorobenzene and stirred at 120-125 ° C. for 4 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure at 60 ° C. and crystallized from isopropyl acetic acid ester to obtain 3.3 g of the target compound.

<실시예 10> (S,E)-에틸 4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)부-2-엔산 에스테르의 제조Example 10 Preparation of ( S, E ) -ethyl 4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) but-2-enoic acid ester

아세토니트릴 10mL에 트리에틸포스포노아세테이트 495mg(2.2mmol)과 DBU 305mg(2.0mmol)을 녹이고 15분간 교반 후, 0℃ 에서 아세토니트릴 5mL에 (S)-2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)아세트알데히드 288mg(2.0mmol)을 녹인 용액을 가하고 실온에서 30분간 교반한다. 반응용액을 감압 하에 농축하고, 에틸아세테이트 30mL를 가한 후 증류수 10mL로 2회 세척한다. 유기용액을 포화소금물 20mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 4)로 정제하여 목적 화합물 407mg을 얻는다. Dissolve 495 mg (2.2 mmol) of triethylphosphonoacetate and 305 mg (2.0 mmol) of DBU in 10 mL of acetonitrile and stir for 15 minutes, and then (S) -2- (2,2-dimethyl-1, A solution of 288 mg (2.0 mmol) of 3-dioxolan-4-yl) acetaldehyde is added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, 30 ml of ethyl acetate is added and the mixture is washed twice with 10 ml of distilled water. The organic solution is washed with 20 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography (ethyl acetate: n -hexane = 1: 4) to obtain 407 mg of the target compound.

NMR (CDCl3) d: 6.90(td, 1H, J=15.6, 7.2Hz), 5.88(td, 1H, J=15.6, 1.5Hz), 4.17(q, 2H), 4.14-4.24(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.57(m, 1H), 2.38-2.55(m, 2H), 1.41(s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.28(m, 3H)NMR (CDCl 3 ) d: 6.90 (td, 1H, J = 15.6, 7.2 Hz), 5.88 (td, 1H, J = 15.6, 1.5 Hz), 4.17 (q, 2H), 4.14-4.24 (m, 1H) , 4.04 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.38-2.55 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (m, 3H)

<실시예 11> (S,E)-에틸 5-히드록시-6-(트리틸옥시)헥-2-엔산 에스테르의 제조Example 11 Preparation of ( S, E ) -ethyl 5-hydroxy-6- (trityloxy) hex-2-enoic ester

(S,E)-에틸 4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)부-2-엔산 에스테르 214mg (1.0mmol)을 메탄올 10mL에 녹이고 p-TsOH.H2O 5mg을 가한 후, 1시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 하에 농축하고 에틸아세테이트 20mL를 가한 후 5%중조로 세척한다. 유기용액을 포화소금물 50mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 농축액을 디클로로메탄 10mL에 용해한 후 피리딘 190mg(2.4mmol), 트리틸클로라이드(Ph3CCl) 335mg(1.2mmol)과 4-N,N-디메틸아미노피리딘 12mg(0.1mmol)을 순차적으로 가하고 용해한다. 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반 후, 증류수 5ml를 가하여 세척하고 유기층을 분리한다. 수층을 다시 디클로로메탄 5ml로 추출한 후 유기층을 합하여 포화소금물 10mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 375mg을 얻는다. 214 mg (1.0 mmol) of ( S, E ) -ethyl 4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) but-2-enoic acid ester was dissolved in 10 mL of methanol and 5 mg of p- TsOH.H2O was added. After addition, it is stirred for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 20 mL of ethyl acetate was added, and the mixture was washed with 5% sodium bicarbonate. The organic solution is washed with 50 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. After dissolving the concentrate in 10 mL of dichloromethane, 190 mg (2.4 mmol) of pyridine, 335 mg (1.2 mmol) of trityl chloride (Ph 3 CCl), and 12 mg (0.1 mmol) of 4-N, N-dimethylaminopyridine were added sequentially to dissolve. After the reaction solution was stirred at room temperature for 12 hours, 5 ml of distilled water was added thereto, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted again with 5 ml of dichloromethane and the combined organic layers were washed with 10 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography to give 375 mg of the target compound.

NMR (CDCl3) d: 7.22-7.44(m, 15H), 6.89((dt, 1H, J=15.6, 7.3Hz), 5.84(td, 1H, J=15.7, 1.4Hz), 4.17(q, 2H), 3.89(m, 1H), 3.01-3.31(m, 2H), 2.37(m, 2H), 2.27(d, 1H), 1.28(t, 3H)NMR (CDCl 3 ) d: 7.22-7.44 (m, 15H), 6.89 ((dt, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 5.84 (td, 1H, J = 15.7, 1.4 Hz), 4.17 (q, 2H ), 3.89 (m, 1H), 3.01-3.31 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.27 (d, 1H), 1.28 (t, 3H)

<실시예 12> 에틸 2-((2S,4R,6S)-2-페닐-6-((트리틸옥시)메틸)-1,3-디옥산-4-일)아세트산 에스테르의 제조Example 12 Preparation of Ethyl 2-((2S, 4R, 6S) -2-phenyl-6-((trityloxy) methyl) -1,3-dioxan-4-yl) acetic acid ester

(S,E)-에틸 5-히드록시-6-(트리틸옥시)헥-2-엔산 에스테르 146mg (0.35mmol)을 THF(테트라히드로퓨란) 4mL에 녹이고, 0℃ 에서 벤즈알데히드 39㎕(0.38mmol)을 가하고, 바로 t-BuOK 3.9mg(0.035mmol)을 가한 후, 15분간 교반한다. 이 적가 과정을 2회 반복한다. 반응물에 pH 7 인산 완충용액 10mL을 가하여 반응을 종결시킨다. 에테르 10mL씩 3회 추출하고, 추출한 유기용액을 포화소금물 10mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 143mg을 얻는다. 146 mg (0.35 mmol) of ( S, E ) -ethyl 5-hydroxy-6- (trityloxy) he-2-enoic acid ester was dissolved in 4 mL of THF (tetrahydrofuran), and 39 μl (0.38 mmol) of benzaldehyde at 0 ° C. ), T- BuOK 3.9 mg (0.035 mmol) is added immediately, followed by stirring for 15 minutes. Repeat this dropping process twice. The reaction is terminated by adding 10 mL of pH 7 phosphate buffer. 10 mL each of ether was extracted three times, and the extracted organic solution was washed with 10 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography to give 143 mg of the target compound.

NMR (CDCl3) d: 7.20-7.54(m, 20H), 5.62(s, 1H), 4.30-4.39(m, 1H), 4.16(q, 2H), 4.09-4.15(m, 1H), 3.36(dd, 1H, J=5.7, 9.6Hz), 3.09(dd, 1H, J=4.9, 9.6Hz), 2.72(dd, 1H, J=15.6, 7.2Hz), 2.51(dd, 1H, J=15.6, 6.0Hz), 1.77(dd, 1H, J=13.0, 2.2Hz), 1.52(dd, 1H), 1.26(t, 3H)NMR (CDCl 3 ) d: 7.20-7.54 (m, 20H), 5.62 (s, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.09-4.15 (m, 1H), 3.36 ( dd, 1H, J = 5.7, 9.6 Hz), 3.09 (dd, 1H, J = 4.9, 9.6 Hz), 2.72 (dd, 1H, J = 15.6, 7.2 Hz), 2.51 (dd, 1H, J = 15.6, 6.0 Hz), 1.77 (dd, 1H, J = 13.0, 2.2 Hz), 1.52 (dd, 1H), 1.26 (t, 3H)

<실시예 13> 에틸 2-((2S,4R,6S)-6-히드록시메틸-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)아세트산 에스테르의 제조Example 13 Preparation of Ethyl 2-((2S, 4R, 6S) -6-hydroxymethyl-2-phenyl-1,3-dioxan-4-yl) acetic acid ester

에틸아세테이트 0.6ml와 포름산 0.4ml의 혼합용액에 에틸 2-((2S,4R,6S)-2-페닐-6-((트리틸옥시)메틸)-1,3-디옥산-4-일)아세트산 에스테르 105mg(0.2mmol)을 가하여 용해한 후 실온에서 45분간 교반한다. 반응액에 에틸아세테이트 10ml를 가하여 희석하고 포화 소금물 10ml와 포화 탄산수소나트륨 수용액 20ml로 세척한다. 유기용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 50.0mg을 얻는다. To a mixed solution of 0.6 ml of ethyl acetate and 0.4 ml of formic acid, ethyl 2-((2S, 4R, 6S) -2-phenyl-6-((trityloxy) methyl) -1,3-dioxan-4-yl) 105 mg (0.2 mmol) of acetate esters are added and dissolved, followed by stirring at room temperature for 45 minutes. 10 ml of ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was diluted with 10 ml of saturated brine and 20 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic solution is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography to give 50.0 mg of the target compound.

NMR (CDCl3) d: 7.35-7.48(m, 5H), 5.51(s, 1H), 4.31(m, 1H), 4.19(q, 2H), 3.79(d, 1H), 3.76(m, 1H), 3.53(d, 1H), 2.75(dd, 1H, J=15.7, 7.0Hz), 2.53(dd, 1H, J=15.7, 6.2Hz), 1.74(dd, 1H, J=13.0, 2.4Hz), 1.42(dd, 1H, J=13.0, 11.2Hz), 1.30(t, 3H)NMR (CDCl 3 ) d: 7.35-7.48 (m, 5H), 5.51 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.79 (d, 1H), 3.76 (m, 1H) , 3.53 (d, 1H), 2.75 (dd, 1H, J = 15.7, 7.0 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 15.7, 6.2 Hz), 1.74 (dd, 1H, J = 13.0, 2.4 Hz), 1.42 (dd, 1H, J = 13.0, 11.2 Hz), 1.30 (t, 3H)

<실시예 14> 에틸 2-((2S,4R,6S)-6-포르밀-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)아세트산 에스테르의 제조Example 14 Preparation of Ethyl 2-((2S, 4R, 6S) -6-formyl-2-phenyl-1,3-dioxan-4-yl) acetic acid ester

-78℃ 에서 무수 디클로로메탄 10mL에 무수 DMSO 0.17mL (2.4mmol)와 옥살릴 클로라이드 0.102mL(1.2mmol)을 녹이고 에틸 2-((2S,4R,6S)-6-히드록시메틸-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)아세트산 에스테르 280mg(1.0mmol)을 무수 디클로로메탄 5mL에 녹인 용액을 위 용액에 적가한다. -60℃ 에서 15분 동안 교반 후, 트리에틸아민(Et3N) 0.54mL(5.0mmol)을 가하고 0℃ 에서 5분 동안 교반하고 실온에서 10분 동안 교반한다. 에테르와 증류수로 처리하고 유기용액을 포화소금물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축하여 목적 화합물 280mg을 얻는다. Dissolve 0.17 mL (2.4 mmol) of anhydrous DMSO and 0.102 mL (1.2 mmol) of oxalyl chloride in 10 mL of anhydrous dichloromethane at -78 ° C, and ethyl 2-((2S, 4R, 6S) -6-hydroxymethyl-2-phenyl A solution of 280 mg (1.0 mmol) of -1,3-dioxan-4-yl) acetic acid ester in 5 mL of anhydrous dichloromethane is added dropwise to the solution. After 15 minutes stirring at -60 ° C, 0.54 mL (5.0 mmol) of triethylamine (Et3N) is added, stirred at 0 ° C for 5 minutes and stirred at room temperature for 10 minutes. Treatment with ether and distilled water, the organic solution is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 280 mg of the target compound.

NMR (CDCl3) d: 9.72(d, 1H), 7.35-7.48(m, 5H), 5.51(s, 1H), 4.66(m, 1H), 4.31(m, 1H), 4.19(q, 2H), 2.75(dd, 1H, J=15.7, 7.0Hz), 2.53(dd, 1H, J=15.7, 6.2Hz), 1.74(dd, 1H, J=13.0, 2.4Hz), 1.42(dd, 1H, J=13.0, 11.2Hz), 1.30(t, 3H)NMR (CDCl 3 ) d: 9.72 (d, 1H), 7.35-7.48 (m, 5H), 5.51 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.19 (q, 2H) , 2.75 (dd, 1H, J = 15.7, 7.0 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 15.7, 6.2 Hz), 1.74 (dd, 1H, J = 13.0, 2.4 Hz), 1.42 (dd, 1H, J = 13.0, 11.2 Hz), 1.30 (t, 3H)

<실시예 15> 에틸 2-((2S,4R,6S)-6((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메탄술폰닐아미노)피리미딘-5-일)비닐)-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)아세트산 에스테르의 제조Example 15 Ethyl 2-((2S, 4R, 6S) -6 ((E) -2- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methylmethanesulfonyl Preparation of amino) pyrimidin-5-yl) vinyl) -2-phenyl-1,3-dioxan-4-yl) acetic acid ester

((4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메탄술폰닐아미노)피리미딘-5-일)메틸)트리트리페닐포스포늄 트리플루오로 아세트산 에스테르 1.78g(2.45mmol)과 에틸2-((2S,4R,6S)-6-포르밀-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)아세트산에스테르700mg(2.52mmol), 탄산칼륨 1.04g(7.53mmol)을 DMSO 6mL에 녹이고 75℃ 에서 2시간 동안 교반 후, 실온으로 낮추고 톨루엔 10mL를 가하여 30분간 교반하고 결정을 여과하고 유기용액을 증류수 10mL로 2회 세척한다. 유기용액을 포화소금물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 1.1g을 얻는다. ((4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methylmethanesulfonylamino) pyrimidin-5-yl) methyl) tritriphenylphosphonium trifluoro acetic acid ester 1.78 g ( 2.45 mmol) and ethyl 2-((2S, 4R, 6S) -6-formyl-2-phenyl-1,3-dioxan-4-yl) acetic acid ester 700 mg (2.52 mmol), potassium carbonate 1.04 g (7.53) mmol) was dissolved in 6 mL of DMSO, stirred at 75 ° C. for 2 hours, lowered to room temperature, 10 mL of toluene was added, stirred for 30 minutes, the crystals were filtered off, and the organic solution was washed twice with 10 mL of distilled water. The organic solution is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography to give 1.1 g of the target compound.

NMR (CDCl3) d: 7.66-7.69(m, 2H), 7.35-7.48(m, 5H), 7.11-7.16(m, 2H), 6.61(d, 1H), 6.26(dd, 1H), 5.51(s, 1H), 4.48(m, 1H), 4.31(m, 1H), 4.19(q, 2H), 3.58(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.47-3.53(m, 1H), 2.75(dd, 1H, J=15.7, 7.0Hz), 2.53(dd, 1H, J=15.7, 6.2Hz), 1.74(dd, 1H, J=13.0, 2.4Hz), 1.42(dd, 1H, J=13.0, 11.2Hz), 1.35-1.36(d, 6H, J=4.0Hz), 1.30(t, 3H)NMR (CDCl 3 ) d: 7.66-7.69 (m, 2H), 7.35-7.48 (m, 5H), 7.11-7.16 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.51 ( s, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.47-3.53 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H, J = 15.7, 7.0 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 15.7, 6.2 Hz), 1.74 (dd, 1H, J = 13.0, 2.4 Hz), 1.42 (dd, 1H, J = 13.0 , 11.2 Hz), 1.35-1.36 (d, 6H, J = 4.0 Hz), 1.30 (t, 3H)

<실시예 16> 에틸 2-((2S,4R,6S)-6((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메탄술폰닐아미노)피리미딘-5-일)비닐)-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)아세트산 에스테르의 제조Example 16 Ethyl 2-((2S, 4R, 6S) -6 ((E) -2- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methylmethanesulfonyl Preparation of amino) pyrimidin-5-yl) vinyl) -2-phenyl-1,3-dioxan-4-yl) acetic acid ester

((4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메탄술폰닐아미노)피리미딘-5-일)메틸)트리트리페닐포스포늄 트리플루오로 아세트산 에스테르 1.78g(2.45mmol)를 무수 THF(테트라히드로퓨란) 20mL에 녹이고, -78℃ 에서 1M NaHMDS 2.4mL를 가하고 10분 동안 교반한다. 에틸 2-((2S,4R,6S)-6-포르밀-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)아세트산 에스테르 700mg(2.52mmol)를 무수 THF(테트라히드로퓨란) 10mL에 녹인 용액을 -78℃ 에서 가하고 30분 동안 교반한다. 실온으로 올리고 1시간 동안 교반 후, 0℃ 에서 1N HCl를 가하여 30분간 교반하고 유기용액을 감압 증류하여 제거한다. 에틸아세테이트 30mL를 가하고 증류수 10mL로 2회 세척한다. 유기용액을 포화소금물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 1.1g을 얻는다. ((4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methylmethanesulfonylamino) pyrimidin-5-yl) methyl) tritriphenylphosphonium trifluoro acetic acid ester 1.78 g ( 2.45 mmol) is dissolved in 20 mL of anhydrous THF (tetrahydrofuran), 2.4 mL of 1M NaHMDS is added at -78 ° C, and stirred for 10 minutes. 700 mg (2.52 mmol) of ethyl 2-((2S, 4R, 6S) -6-formyl-2-phenyl-1,3-dioxan-4-yl) acetic acid ester was dissolved in 10 mL of anhydrous THF (tetrahydrofuran). The solution is added at -78 ° C and stirred for 30 minutes. After raising to room temperature and stirring for 1 hour, 1N HCl was added at 0 ° C, stirred for 30 minutes, and the organic solution was removed by distillation under reduced pressure. 30 mL of ethyl acetate is added and washed twice with 10 mL of distilled water. The organic solution is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography to give 1.1 g of the target compound.

NMR (CDCl3) d: 7.66-7.69(m, 2H), 7.35-7.48(m, 5H), 7.11-7.16(m, 2H), 6.61(d, 1H), 6.26(dd, 1H), 5.51(s, 1H), 4.48(m, 1H), 4.31(m, 1H), 4.19(q, 2H), 3.58(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.47-3.53(m, 1H), 2.75(dd, 1H, J=15.7, 7.0Hz), 2.53(dd, 1H, J=15.7, 6.2Hz), 1.74(dd, 1H, J=13.0, 2.4Hz), 1.42(dd, 1H, J=13.0, 11.2Hz), 1.35-1.36(d, 6H, J=4.0Hz), 1.30(t, 3H)NMR (CDCl 3 ) d: 7.66-7.69 (m, 2H), 7.35-7.48 (m, 5H), 7.11-7.16 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.26 (dd, 1H), 5.51 ( s, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.47-3.53 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H, J = 15.7, 7.0 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 15.7, 6.2 Hz), 1.74 (dd, 1H, J = 13.0, 2.4 Hz), 1.42 (dd, 1H, J = 13.0 , 11.2 Hz), 1.35-1.36 (d, 6H, J = 4.0 Hz), 1.30 (t, 3H)

<실시예 17> N-(4-(4-플루오로페닐)-5-((E)-((2S,4R)-4-히드록시-6-옥소-테 트라히드로-2H-피란-일-)비닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰닐아미드의 제조Example 17 N- (4- (4-fluorophenyl) -5-((E)-((2S, 4R) -4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-2H-pyran-yl Preparation of-) vinyl) -6-isopropylpyrimidin-2-yl) -N-methylmethanesulfonylamide

에틸 2-((2S,4R,6S)-6((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메탄술폰닐아미노)피리미딘-5-일)비닐)-2-페닐-1,3-디옥산-4-일)아세트산 에스테르 598mg(1.0mmol)을 무수 디클로로메탄 10mL에 녹이고 0℃ 에서 촉매량의 트리플루오로아세트산(CF3CO2H) 1 drop을 적가하고 실온에서 20시간 교반한다. 반응액을 감압 하에 농축하고 에틸아세테이트 50mL를 가한 후 증류수로 세척한다. 유기용액을 포화소금물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축한다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 394mg을 얻는다. Ethyl 2-((2S, 4R, 6S) -6 ((E) -2- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methylmethanesulfonylamino) pyrimidine- 598 mg (1.0 mmol) of 5-yl) vinyl) -2-phenyl-1,3-dioxan-4-yl) acetic acid ester are dissolved in 10 mL of anhydrous dichloromethane and catalytic amount of trifluoroacetic acid (CF 3 CO 2 at 0 ° C). H) Add 1 drop dropwise and stir at room temperature for 20 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, 50 ml of ethyl acetate is added, and the mixture is washed with distilled water. The organic solution is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography to give 394 mg of the target compound.

NMR (CDCl3) d: 7.71-7.33(m, 2H), 7.12-7.18(m, 2H), 6.65(d,1H), 6.30(d, 1H), 4.94(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.59(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.48-3.56(m, 1H), 2.56(d, 2H), 2.10-2.12(dd, 2H), 1.36-1.37(d, 6H, J=4.0Hz)NMR (CDCl 3 ) d: 7.71-7.33 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.48-3.56 (m, 1H), 2.56 (d, 2H), 2.10-2.12 (dd, 2H), 1.36-1.37 (d, 6H, J = 4.0 Hz)

Claims (8)

삭제delete 하기 반응식 6에 따라 화합물 K의 보호기를 탈보호시킨 후 트리플루오로아세트산(CF3CO2H)으로 탈보호 및 고리화 반응을 하는 것을 특징으로 하는 화합물(I)의 제조방법. A process for preparing compound (I), wherein the protecting group of compound K is deprotected according to Scheme 6 and then deprotected and cyclized with trifluoroacetic acid (CF 3 CO 2 H). [반응식 6]Scheme 6
Figure 112009005742292-pat00031
Figure 112009005742292-pat00031
 상기 식 중에서, R1은 히드록실 보호기로 아세테이트, 트리클로로 아세테이트, 트리플루오로 아세테이트, 벤조에이트, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리프로필실릴, 트리이소프로필실릴 및 t-부틸디메틸실릴로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고, R4은 카르본산 보호기로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나임.Wherein R 1 is a hydroxyl protecting group in the group consisting of acetate, trichloro acetate, trifluoro acetate, benzoate, trimethylsilyl, triethylsilyl, tripropylsilyl, triisopropylsilyl and t-butyldimethylsilyl And any one selected from R 4 is a carboxylic acid protecting group selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and t-butyl. 제 2항에 있어서,3. The method of claim 2, 상기 화합물 K가 하기 반응식 5에 따라 화합물 G의 포스포늄염을 화합물 J의 알데히드와 비티히(Wittig) 반응하여 제조되는 것을 특징으로 하는 화합물(I)의 제조방법.Compound K is prepared by reacting the phosphonium salt of compound G with Wittig with an aldehyde of compound J according to Scheme 5 below. [반응식 5] Scheme 5
Figure 112009005742292-pat00032
Figure 112009005742292-pat00032
 상기 식 중에서 R4은 카르본산 보호기로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나임.Wherein R 4 is any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and t-butyl as a carboxylic acid protecting group. 제 3항에 있어서,The method of claim 3, 상기 화합물 G가 하기 반응식 4에 따라 화합물 E의 히드록시기를 아세트화하여 화합물 F를 얻고, 포스핀계 물질을 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 화합물(I)의 제조방법.The compound G is prepared by acetating the hydroxy group of the compound E according to Scheme 4 to obtain the compound F, and reacting a phosphine-based material. [반응식 4] Scheme 4
Figure 112009005742292-pat00033
Figure 112009005742292-pat00033
 제 4항에 있어서,The method of claim 4, wherein 상기 화합물 E가 반응식 3에 따라 화합물 C-1을 염화 메탄술포네니트(MsCl), 디메틸 술폰산에스테르와 연이어 반응시켜 화합물 D를 얻고, 환원제로서 수소화 디이소부틸알루미늄(DIBAL-H)을 사용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 화합물(I)의 제조방법.Compound E reacts compound C-1 in succession with methane sulfonite chloride (MsCl) and dimethyl sulfonic acid ester according to Scheme 3 to obtain compound D, and using diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H) as a reducing agent. Method for producing compound (I), characterized in that. [반응식 3] Scheme 3
Figure 112009005742292-pat00034
Figure 112009005742292-pat00034
 상기 식 중에서 R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나임.Wherein R 3 is any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, and phenyl. 제 5항에 있어서,The method of claim 5, 상기 화합물 C-1이 반응식 2에 따라 화합물 B를 구아니딘 염산염과 반응하여 화합물 C를 얻고, 곧이어 디클로로디시아노벤조퀴논(DDQ)와 반응하여 제조되는 것을 특징으로 하는 화합물(I)의 제조방법.Compound C-1 is prepared by reacting Compound B with guanidine hydrochloride according to Scheme 2 to obtain Compound C, followed by reaction with dichlorodicyanobenzoquinone (DDQ). [반응식 2] Scheme 2
Figure 112009005742292-pat00035
Figure 112009005742292-pat00035
 상기 식 중에서 R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나임.Wherein R 3 is any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, and phenyl. 제 6항에 있어서,The method of claim 6, 상기 화합물 B가 반응식 1에 따라 4-플루오로아세토페논을 수소화 나트륨으로 처리 후 카보네이트와 반응시켜 화합물 A를 얻고, 이소부틸알데히드로 축합 반응으로 제조되는 것을 특징으로 하는 화합물(I)의 제조방법.The compound B is prepared by the isobutyl aldehyde condensation reaction of the compound B is obtained by reacting the 4-fluoroacetophenone with sodium hydride according to Scheme 1 and then reacted with carbonate to obtain a compound A. [반응식 1] Scheme 1
Figure 112009005742292-pat00036
Figure 112009005742292-pat00036
 상기 식 중에서 R3은 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나임.Wherein R 3 is any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, and phenyl. 제 3항에 있어서, The method of claim 3, 상기 화합물 J가 Compound J is 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 a를 하기 화학식 4로 표시되는 포스핀계 물질 b를 사용하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물 c를 얻은 다음,To obtain a compound c represented by the following formula (5) using a compound a represented by the formula (3) using a phosphine-based material b represented by the formula (4) 상기 화합물 c를 산을 사용하여 수용액 및 알코올 하에서 탈보호화하여 화학식 6으로 표시되는 화합물 d를 얻고 이어서 유기 용매 하에서 보호화하여 순차적으로 하기 화학식 7로 표시되는 화합물 H, 하기 화학식 8로 표시되는 화합물 I 및 하기 화학식 9로 표시되는 화합물 e를 얻은 후,Compound c was deprotected under an aqueous solution and alcohol using an acid to obtain Compound d represented by Formula 6, followed by protection under an organic solvent to sequentially obtain Compound H represented by Formula 7 below, Compound I represented by Formula 8 And after obtaining the compound e represented by the formula (9), 상기 화합물 e를 사용하여 유기 용매하에서 산화(oxidation) 반응하여 제조되는 것을 특징으로 하는 화합물(I)의 제조방법.Method for producing compound (I), characterized in that prepared by the oxidation (oxidation) reaction in an organic solvent using the compound e. [화학식 3](3)
Figure 112009005742292-pat00037
Figure 112009005742292-pat00037
 [화학식 4][Formula 4]
Figure 112009005742292-pat00038
Figure 112009005742292-pat00038
 [화학식 5][Chemical Formula 5]
Figure 112009005742292-pat00039
Figure 112009005742292-pat00039
 [화학식 6][Formula 6]
Figure 112009005742292-pat00040
Figure 112009005742292-pat00040
 [화학식 7][Formula 7]
Figure 112009005742292-pat00041
Figure 112009005742292-pat00041
 [화학식 8][Formula 8]
Figure 112009005742292-pat00042
Figure 112009005742292-pat00042
 [화학식 9][Formula 9]
Figure 112009005742292-pat00043
Figure 112009005742292-pat00043
 상기 식에서 R4은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이며, 상기 식에서 보호기 R2는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소 프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리틸 및 벤질로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 임. Wherein R 4 is any one selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and t-butyl, wherein the protecting group R 2 is trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, t Any one selected from the group consisting of -butyldimethylsilyl, t -butyldiphenylsilyl, trityl and benzyl.
KR1020090007002A 2009-01-29 2009-01-29 Precursive compound of rosuvastatin and manufacturing method for the precursive compound of rosuvastatin KR101091130B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090007002A KR101091130B1 (en) 2009-01-29 2009-01-29 Precursive compound of rosuvastatin and manufacturing method for the precursive compound of rosuvastatin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090007002A KR101091130B1 (en) 2009-01-29 2009-01-29 Precursive compound of rosuvastatin and manufacturing method for the precursive compound of rosuvastatin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100087931A KR20100087931A (en) 2010-08-06
KR101091130B1 true KR101091130B1 (en) 2011-12-09

Family

ID=42754277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020090007002A KR101091130B1 (en) 2009-01-29 2009-01-29 Precursive compound of rosuvastatin and manufacturing method for the precursive compound of rosuvastatin

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101091130B1 (en)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103313983B (en) * 2011-01-18 2016-06-29 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 The method preparing statin compound in the presence of a base
CN103224484A (en) * 2013-04-07 2013-07-31 复旦大学 Preparation method of 2-((4R, 6S)-6-chloromethyl-2-alkyl-1,3-dioxane -4-yl)acetic acid
US9850213B2 (en) * 2013-11-25 2017-12-26 Jiangxi Boya Seehot Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing rosuvastatin sodium
JP2017512183A (en) 2014-02-13 2017-05-18 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Prodrug compounds and their use
US11970482B2 (en) 2018-01-09 2024-04-30 Ligand Pharmaceuticals Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008119810A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-09 Lek Pharmaceuticals D.D. Processes for the preparation of statins, particularly rosuvastatin, and intermediates for the preparation thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008119810A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-09 Lek Pharmaceuticals D.D. Processes for the preparation of statins, particularly rosuvastatin, and intermediates for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100087931A (en) 2010-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2594017C (en) Preparation of rosuvastatin
KR960009434B1 (en) 3-demethyl-4-fluoro-mevalonic-acid derivatives
US20070037979A1 (en) Preparation of rosuvastatin
KR101157314B1 (en) New preparation of Rosuvastatin, the useful intermediates thereof and preparation of the same
KR101091130B1 (en) Precursive compound of rosuvastatin and manufacturing method for the precursive compound of rosuvastatin
KR20130111512A (en) Optically active dibenzylamine derivative, and manufacturing method for same
KR20100091267A (en) Process for the manufacture of organic compounds
CN103534240A (en) Selective FAK inhibitors
NL8800465A (en) ANTIHYPERCHOLESTEROLEMIC TETRAZOLE COMPOUNDS.
KR101164426B1 (en) Precursor, intermediates and their salts of statin series for hyperlipemia and manufacturing method for them
KR101045895B1 (en) Preparation of rosuvastatin
US20110295005A1 (en) Process for preparing pyrimidine derivatives
JP4864009B2 (en) Pyrimidinone compounds and their preparation and uses
KR20140017207A (en) Rosuvastatin isopropyl amine salt, the preparation method thereof and the preparation method of rosuvastatin hemicalcium salt using the same
US20090069563A1 (en) Rosuvastatin intermediates and their preparation
PL184060B1 (en) Substituted phenyl compounds and method of applying them as endoteline antagonists
KR20120092788A (en) New statin intermediate, the preparation of the same and the preparation of rosuvastatin using the same
CA2874420C (en) Convenient process for the preparation of statins
EP2576518B1 (en) Improved process for the preparation of propenal intermediate and derivatives thereof
KR20170078033A (en) Novel Statin intermediate, the preparation method of the same and the preparation method of Rosuvastatin using the same
MX2007006647A (en) Preparation of rosuvastatin.
KR20160126700A (en) New Statin intermediate, the preparation of the same and the preparation of Rosuvastatin using the same
JP2000143637A (en) Pyrimidine derivative and manufacture of the same

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141201

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151201

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171201

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181203

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191202

Year of fee payment: 9