JP2000143637A - Pyrimidine derivative and manufacture of the same - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new pyrimidine derivative having potent endothelin antagonism useful for medicine as a therapeutic agent of circulatory system disease or the like. SOLUTION: This derivative is expressed by formula I [R1 is a lower alkyl; R2 is a (substituted) pyrimidyl, morpholino; n is 1 to 3], preferably, 3-[6-(4-t- butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidyl)-4-pyrim idyloxy) propanal or the like. The compound of formula I is preferably obtained by reacting a compound expressed by formula III [R3 is a (substituted) alkyl, an aralkyl or the like] (for example; 3,3-diethoxy-1-propanol or the like) to a compound expressed by formula II (X is a halogen) for example; 4-t-butyl-N-[6- chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidyl)-4-pyrimidyl]benzenesulfona mide or the like} to obtain the compound of formula IV, and deprotecting the product.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、エンドセリン拮抗
作用を有するピリミジン誘導体及びその製造法に関す
る。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a pyrimidine derivative having an endothelin antagonism and a method for producing the same.

【０００２】[0002]

【従来の技術】強力な血管収縮作用や血圧上昇作用及び
細胞増殖作用を有するエンドセリンは、虚血性心筋梗
塞、鬱血性心不全、不整脈及び不安定狭心症等の心疾
患；喘息等の気道疾患；肺高血圧、腎性高血圧、臓器移
植に伴う高血圧等の高血圧症；クモ膜下出血、ＰＴＣＡ
後の再狭窄及び血管れん縮等の循環器疾患；急性及び慢
性の腎不全等の腎疾患；糖尿病や高脂血症等、血管障害
を伴う諸疾患及び動脈硬化症；アルコール性肝障害等の
肝疾患；胃粘膜障害等の胃腸疾患；骨疾患；前立腺肥大
症や排尿障害；癌、メラノサイト増殖等に伴う皮膚疾患
等の原因物質と考えられている〔最新医学，９４，３３
５−４３１（１９９４）、医学のあゆみ，１６８，６７
５−６９２，（１９９４）、医学のあゆみ，１７０，３
５７，（１９９４）、Ｐｈａｒｍａｃ．Ｒｅｖ．，４
６，３２５（１９９４）、現代医療，２７，１００７−
１１４９（１９９５）〕。2. Description of the Related Art Endothelin, which has a strong vasoconstrictive action, a blood pressure increasing action and a cell proliferating action, is a heart disease such as ischemic myocardial infarction, congestive heart failure, arrhythmia and unstable angina pectoris; Hypertension such as pulmonary hypertension, renal hypertension, and hypertension associated with organ transplantation; subarachnoid hemorrhage, PTCA
Cardiovascular diseases such as restenosis and vasospasm after the disease; renal diseases such as acute and chronic renal insufficiency; diseases accompanied by vascular disorders such as diabetes and hyperlipidemia; and arteriosclerosis; Liver disease; gastrointestinal diseases such as gastric mucosal damage; bone diseases; benign prostatic hyperplasia and dysuria; are considered to be causative substances such as skin diseases associated with cancer, melanocyte proliferation, etc. [Latest Medicine, 94, 33]
5-431 (1994), History of Medicine, 168, 67
5-692, (1994), History of Medicine, 170, 3
57, (1994), Pharmac. Rev .. , 4
6,325 (1994), modern medical care, 27,1007-
1149 (1995)].

【０００３】エンドセリンの種々の作用は、エンドセリ
ンが体内の種々の臓器において、その受容体に結合する
ことによって惹起され、エンドセリンによる血管収縮は
少なくとも２種類の受容体（ＥＴ_A 受容体及びＥＴ_B 受
容体）を介して引き起こされることが明らかになってき
た。従ってエンドセリンの両受容体への結合を阻害する
化合物はエンドセリンが関与しているこれらの疾病の予
防及び治療剤として有用であると考えられ、これまでエ
ンドセリン拮抗作用を有する化合物、特に種々のピリミ
ジン誘導体が報告されている〔特開平５−２２２００３
号公報、特開平７−１７９７２号公報、特開平９−７１
５７０号公報、特開平９−１３２５６８号公報、ＷＯ９
８／０３４８８号公報〕。[0003] Various effects of endothelin, in various organs of endothelin body, is caused by binding to its receptor, vasoconstriction at least two of the receptor by endothelin (ET _A receptors and ET _B receptors It has become clear that it is caused through the body). Therefore, compounds that inhibit the binding of endothelin to both receptors are considered to be useful as preventive and therapeutic agents for these diseases in which endothelin is involved, and compounds having endothelin antagonism, especially various pyrimidine derivatives [JP-A-5-222003].
JP-A-7-17972, JP-A-9-71
570, JP-A-9-132568, WO9
No. 8/03488].

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、充分満
足の行くエンドセリン拮抗作用を有する化合物は見出さ
れていないのが現状である。従って本発明の目的は、強
力なエンドセリン拮抗作用を持つ化合物を提供すること
にある。However, at present, no compound having a satisfactory endothelin antagonistic activity has been found. Accordingly, an object of the present invention is to provide a compound having a potent endothelin antagonism.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み本発明
者らは鋭意研究を行なった結果、下記一般式（１）で表
わされるピリミジン誘導体及びその塩が優れたエンドセ
リン拮抗作用を有し、循環器系疾患治療剤に代表される
医薬として有用であることを見出し本発明を完成した。Means for Solving the Problems In view of such circumstances, the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found that pyrimidine derivatives represented by the following general formula (1) and salts thereof have excellent endothelin antagonistic activity, The present invention was found to be useful as a medicament represented by a therapeutic agent for cardiovascular diseases, and completed the present invention.

【０００６】すなわち本発明は、次の一般式（１）That is, the present invention provides the following general formula (1)

【０００７】[0007]

【化８】 Embedded image

【０００８】〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基を示し；Ｒ
² は置換基を有していてもよいピリミジニル基又はモル
ホリノ基を示し；ｎは１〜３の数を示す〕で表わされる
ピリミジン誘導体又はその塩、及びその製造法を提供す
るものである。[Wherein, R ¹ represents a lower alkyl group;
² represents a pyrimidinyl group or a morpholino group which may have a substituent; n represents a number of 1 to 3], or a salt thereof, and a method for producing the same.

【０００９】[0009]

【発明の実施の形態】本発明において「低級」とは炭素
数１〜６のものをいう。一般式（１）中、Ｒ ¹ で示され
る低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖、分岐
鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、具体例としてメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シク
ロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等
が挙げられる。このうち、Ｒ¹ としてはイソプロピル基
及びｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましく、ｔｅｒｔ−ブ
チル基が特に好ましい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the present invention, "lower" refers to carbon.
Refers to those of Formulas 1 to 6. In the general formula (1), R ¹Indicated by
Lower alkyl groups such as straight-chain and branched having 1 to 6 carbon atoms.
Examples include a chain or cyclic alkyl group.
Group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n
-Butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, ter
t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, cycle
Propyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, etc.
Is mentioned. Of these, R¹Is an isopropyl group
And a tert-butyl group are more preferred.
A tyl group is particularly preferred.

【００１０】Ｒ² で示される置換基を有していてもよい
ピリミジニル基としては、炭素数１〜６のアルキル基が
１〜３個置換していてもよいピリミジニル基が挙げら
れ、具体例として４−メチルピリミジニル基、５−メチ
ルピリミジニル基、４，５−ジメチルピリミジニル基、
４，６−ジメチルピリミジニル基、４，５，６−トリメ
チルピリミジニル基等が挙げられる。The optionally substituted pyrimidinyl group represented by R ² includes a pyrimidinyl group which may be substituted by 1 to 3 alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. 4-methylpyrimidinyl group, 5-methylpyrimidinyl group, 4,5-dimethylpyrimidinyl group,
4,6-dimethylpyrimidinyl group, 4,5,6-trimethylpyrimidinyl group and the like.

【００１１】本発明化合物（１）の塩としては、薬学的
に許容し得る塩であれば特に制限されないが、ナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；１，８−ジア
ザビシクロ〔５．４．０〕ウンデック−７−エン（ＤＢ
Ｕ）塩等の有機塩基塩が挙げられる。The salt of the compound (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, but an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt; a calcium salt;
Alkaline earth metal salts such as magnesium salts; 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DB
U) Organic base salts such as salts.

【００１２】また、本発明化合物（１）には水和物、溶
媒和物のいずれもが含まれる。The compound (1) of the present invention includes both hydrates and solvates.

【００１３】本発明化合物（１）は、例えば次の反応式
に従って製造することができる。The compound (1) of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula.

【００１４】[0014]

【化９】 Embedded image

【００１５】〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し；Ｒ³ は
置換基を有していてもよいアルキル基又はアラルキル基
を示すか、あるいは２個のＲ³ が隣接する酸素原子と一
緒になって複素環を形成してもよく；Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は同
一又は異なって水素原子、アルキル基又は置換基を有し
ていてもよいフェニル基を示すか、あるいはＲ⁴ とＲ⁵
が隣接する炭素原子と一緒になって環を形成してもよ
い。Ｒ¹ 、Ｒ² 及びｎは前記と同じ〕[Wherein, X represents a halogen atom; R ³ represents an alkyl group or an aralkyl group which may have a substituent, or two R ³ are taken together with an adjacent oxygen atom. R ⁴ and R ⁵ may be the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group or a phenyl group which may have a substituent, or R ⁴ and R ⁵
May form a ring together with adjacent carbon atoms. R ¹ , R ² and n are the same as above.

【００１６】すなわち、化合物（２）にアセタールアル
コール（３）を反応させて化合物（４）を得、次いでこ
れを脱保護することによりピリミジン誘導体（１）又は
その塩が得られる。また、化合物（２）にアルコール
（５）を反応させて化合物（６）を得、次いでこれをオ
ゾン酸化後還元することによりピリミジン誘導体（１）
又はその塩が得られる。That is, the compound (2) is reacted with an acetal alcohol (3) to obtain a compound (4), which is then deprotected to obtain a pyrimidine derivative (1) or a salt thereof. The compound (2) is reacted with an alcohol (5) to obtain a compound (6), which is then oxidized with ozone and then reduced to obtain a pyrimidine derivative (1).
Or its salt is obtained.

【００１７】上記反応式中、Ｒ³ としては炭素数１〜６
のアルキル基、ベンジル基が好ましい。また、２個のＲ
³ と酸素原子で形成される複素環としては、１，３−ジ
オキサン、１，３−ジオキソラン等が挙げられる。
Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ で示される基としては炭素数１〜６のアルキ
ル基、フェニル基が挙げられる。またＲ⁴ とＲ⁵ とが一
緒になってテトラメチレン基、ペンタメチレン基を形成
してもよい。In the above reaction formula, R ³ has 1 to 6 carbon atoms.
And an alkyl group and a benzyl group are preferred. Also, two R
Examples of the heterocycle formed by ³ and an oxygen atom include 1,3-dioxane and 1,3-dioxolan.
Examples of the groups represented by R ⁴ and R ⁵ include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a phenyl group. R ⁴ and R ⁵ may together form a tetramethylene group or a pentamethylene group.

【００１８】化合物（２）は公知の化合物であり、例え
ば特開平５−２２２００３号公報及び特開平７−１７９
７２号公報に記載の方法により得ることができる。The compound (2) is a known compound, for example, JP-A-5-222003 and JP-A-7-179.
No. 72, it can be obtained.

【００１９】アセタールアルコール（３）としては、ジ
メトキシアルキルアルコール、ジエトキシアルキルアル
コール、１，３−ジオキソラン−２−イル−アルキルア
ルコール、１，３−ジオキサン−２−イル−アルキルア
ルコールが好ましく、特にジメトキシアルキルアルコー
ル、ジエトキシアルキルアルコールが好ましい。As the acetal alcohol (3), dimethoxyalkyl alcohol, diethoxyalkyl alcohol, 1,3-dioxolan-2-yl-alkyl alcohol and 1,3-dioxan-2-yl-alkyl alcohol are preferable, and dimethoxyalkyl alcohol is particularly preferable. Alkyl alcohol and diethoxyalkyl alcohol are preferred.

【００２０】アルコール（５）としては、Ｒ⁴ 及びＲ⁵
が同一又は異なって水素原子、メチル基、エチル基、プ
ロピル基及びフェニル基のもの、あるいは一緒になって
テトラメチレン基、ペンタメチレン基で環を形成したも
のが好ましく、特にＲ⁴ 及びＲ⁵ が同一で水素原子又は
メチル基のものが好ましい。The alcohol (5) includes R ⁴ and R ⁵
There same or different and each is hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, those propyl group and a phenyl group, or a tetramethylene group together is preferably one to form a ring pentamethylene group, in particular R ⁴ and R ⁵ Those having the same hydrogen atom or methyl group are preferred.

【００２１】次に上記反応の各工程について説明する。 化合物（２）から化合物（４）を得る方法：化合物
（２）及びアセタールアルコール（３）をジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタ
ン（ＤＭＥ）、トルエン、塩化メチレン等の溶媒に溶解
し、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシ
カリウム、ＤＢＵ等の塩基を加え、０℃から１００℃
（好ましくは０℃から６０℃）にて反応を行なえばよ
い。Next, each step of the above reaction will be described. Method for obtaining compound (4) from compound (2): Compound (2) and acetal alcohol (3) are converted to dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMS)
O), dissolved in a solvent such as tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethane (DME), toluene, methylene chloride, and the like, and added with a base such as sodium hydride, potassium hydride, potassium t-butoxy, DBU, and the like.
The reaction may be performed at (preferably 0 ° C. to 60 ° C.).

【００２２】化合物（４）から化合物（１）を得る方
法：化合物（４）をアセトン、メタノール、エタノー
ル、ＴＨＦ、酢酸エチル、クロロホルム等の含水あるい
は非含水溶媒に溶解し、塩酸、硫酸、蓚酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｄｏｗｅｘ５
０（Ｈ型）、塩化鉄等の酸を加え、０℃から１００℃に
て反応を行なうか、又は、化合物（４）を酢酸に溶解
し、水を加え、０℃から１００℃にて反応を行なえばよ
い。又は、化合物（４）を塩化メチレンに溶解し、ヨウ
化トリメチルシランを加え、０℃から加熱還流下にて反
応を行なうこともできる。塩化鉄を用い、含水アセトン
溶媒で加熱還流を行なうのが好ましい。Method for obtaining compound (1) from compound (4): Compound (4) is dissolved in a water-containing or non-water-containing solvent such as acetone, methanol, ethanol, THF, ethyl acetate, chloroform and the like, and hydrochloric acid, sulfuric acid, oxalic acid, Acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, Dowex5
0 (H type), an acid such as iron chloride is added and the reaction is carried out at 0 ° C to 100 ° C, or the compound (4) is dissolved in acetic acid and water is added, and the reaction is carried out at 0 ° C to 100 ° C. Should be performed. Alternatively, the compound (4) can be dissolved in methylene chloride, trimethylsilane iodide can be added, and the reaction can be carried out at 0 ° C. while heating under reflux. It is preferable to perform heating and reflux using iron chloride and a hydrous acetone solvent.

【００２３】化合物（２）から化合物（６）を得る方
法：化合物（２）及びアルコール（５）をＤＭＦ、ＤＭ
ＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、塩化メチレン等の溶
媒に溶解し、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−
ブトキシカリウム、ＤＢＵ等の塩基を加え、０℃から１
００℃（好ましくは０℃から室温）にて反応を行なえば
よい。Method for obtaining compound (6) from compound (2): Compound (2) and alcohol (5) are converted to DMF, DM
Dissolved in a solvent such as SO, THF, DME, toluene, methylene chloride and the like, and sodium hydride, potassium hydride, t-
Add a base such as potassium butoxy, DBU, etc.
The reaction may be performed at 00 ° C (preferably from 0 ° C to room temperature).

【００２４】化合物（６）から化合物（１）を得る方
法：化合物（６）をメタノール、酢酸エチル、塩化メチ
レン等の溶媒に溶解し、−７８℃から室温にて、オゾン
を含む酸素気流を通じ、生成したオゾニドにジメチルス
ルフィド、亜鉛−酢酸、トリエチルホスファイト、接触
還元等により還元処理を行なえばよい。Method for obtaining compound (1) from compound (6): Compound (6) is dissolved in a solvent such as methanol, ethyl acetate, methylene chloride or the like, and the mixture is passed from -78 ° C to room temperature through an oxygen stream containing ozone. The produced ozonide may be subjected to a reduction treatment by dimethyl sulfide, zinc-acetic acid, triethyl phosphite, catalytic reduction or the like.

【００２５】かくして得られた本発明化合物（１）は、
優れたエンドセリン拮抗作用を有し、各種心疾患、高血
圧症等の循環器疾患等の治療薬として有用である。ま
た、本発明化合物（１）は、別のエンドセリン拮抗化合
物を製造する中間体としても有用である。例えば、特開
平９−７１５７０号公報や特開平９−１３２５６８号公
報に記載の化合物の製造中間体として有用である。その
反応式を次に示す。The compound (1) of the present invention thus obtained is
It has excellent endothelin antagonism and is useful as a therapeutic drug for various cardiovascular diseases such as heart disease and hypertension. The compound (1) of the present invention is also useful as an intermediate for producing another endothelin antagonist compound. For example, it is useful as an intermediate for producing the compounds described in JP-A-9-71570 and JP-A-9-132568. The reaction formula is shown below.

【００２６】[0026]

【化１０】 Embedded image

【００２７】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びｎは前記と同じも
のを示し、Ｒ⁶ は置換基を有していてもよいピリジル
基、又はフェニル基を示す〕Wherein R ¹ , R ² and n are the same as described above, and R ⁶ is a pyridyl group or a phenyl group which may have a substituent.

【００２８】すなわち、本発明化合物（１）を酸化する
ことにより化合物（７）が得られ、次いでこれにアミン
化合物〔Ｈ₂ＮＲ⁶〕を反応させることにより化合物
（８）が得られる。That is, the compound (7) is obtained by oxidizing the compound (1) of the present invention, and then the compound (8) is obtained by reacting the compound with an amine compound [H ₂ NR ⁶ ].

【００２９】アミン化合物としては、置換基を有してい
てもよいアニリン及びアミノピリジンが好ましく、特に
２，６−ジメチルアニリン、２−イソプロピルアニリ
ン、２−アミノピリジンが好ましい。As the amine compound, aniline and aminopyridine which may have a substituent are preferable, and 2,6-dimethylaniline, 2-isopropylaniline and 2-aminopyridine are particularly preferable.

【００３０】以下に上記反応の各工程について説明す
る。 化合物（１）から化合物（７）を得る方法：例えばピリ
ジニウムジクロメート、ジョーンズ試薬に代表されるク
ロム酸試薬、過マンガン酸塩（カリウム、ナトリウ
ム）、アルカリ性酸化銀、アルカリ性硝酸銀、塩化ルテ
ニウム−過ヨウ素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム等
の酸化剤を用いて、化合物（１）を酸化すればよい。好
ましくは、亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウ
ムを用いて酸化すればよい。The respective steps of the above reaction will be described below. Method for obtaining compound (7) from compound (1): for example, pyridinium dichromate, chromic acid reagent represented by Jones reagent, permanganate (potassium, sodium), alkaline silver oxide, alkaline silver nitrate, ruthenium chloride-iodine Compound (1) may be oxidized using an oxidizing agent such as sodium oxyacid or sodium chlorite. Preferably, oxidation may be performed using sodium chlorite-sodium dihydrogen phosphate.

【００３１】化合物（７）から化合物（８）を得る方
法：ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）や１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩等の脱水縮合剤を使用する方法、上記
の脱水縮合剤を使用して、生成する活性エステル（パラ
ニトロフェニルエステル等のフェニルエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールエステルやＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドエステル等）を経由する方法、塩化チ
オニルやオキサリルクロリド等を使用して酸クロリドを
経由する方法、クロル炭酸エチルやクロル炭酸イソブ
チル等を使用して混合酸無水物を経由する方法、Ｗｏ
ｏｄｗａｒｄ Ｋ試薬による方法、又は通常アミド化
に使用される試薬（Ｎ−エチル−２′−ヒドロキシベン
ゾイソキサゾリウムトリフルオロホウ酸塩、Ｎ−エチル
−５−フェニルイソオキサゾリウム−３′−スルホン酸
塩、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロキシキノリン、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−ヒド
ロキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオ
ロリン化合物塩、ジフェニルホスホリルアジド）を用い
る方法により化合物（７）とアミン化合物を縮合すれば
よい。好ましくは、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の脱水縮合剤を
使用する方法、あるいはオキサリルクロリドを使用して
酸クロリドを経由する方法を用いて縮合すればよい。Method for obtaining compound (8) from compound (7): dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or 1
A method using a dehydrating condensing agent such as-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride; and an active ester (phenyl ester such as paranitrophenyl ester, N -Hydroxybenzotriazole ester or N-hydroxysuccinimide ester), acid chloride using thionyl chloride, oxalyl chloride, etc., mixed acid anhydride using ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, etc. Wo through the way of things
a method using an O.ward K reagent or a reagent usually used for amidation (N-ethyl-2'-hydroxybenzoisoxazolium trifluoroborate, N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3'- Sulfonate, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-
The compound (7) and the amine compound may be condensed by a method using dihydroxyquinoline, benzotriazolyl-N-hydroxytrisdimethylaminophosphonium hexafluorophosphine compound salt, diphenylphosphoryl azide). Preferably, condensation may be performed using a method using a dehydrating condensing agent of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, or a method using oxalyl chloride via an acid chloride.

【００３２】本発明のピリミジン誘導体（１）又はその
塩は、常法により、薬学的に許容される担体を加えて、
固体、半固体、液体等の種々の経口投与用又は非経口投
与用の医薬組成物とすることができる。The pyrimidine derivative (1) or a salt thereof of the present invention can be prepared by adding a pharmaceutically acceptable carrier by a conventional method.
Various pharmaceutical compositions for oral administration or parenteral administration such as solid, semi-solid and liquid can be prepared.

【００３３】経口投与のための製剤としては、錠剤、丸
剤、顆粒剤、軟・硬カプセル剤、散剤、細粒剤、粉剤、
乳濁剤、シロップ剤、ペレット剤、エリキシル剤等が挙
げられる。非経口投与のための製剤としては、注射剤、
点滴剤、輸液、軟膏、ローション、トニック、スプレ
ー、懸濁剤、油剤、乳剤、坐剤等が挙げられる。本発明
の有効成分を製剤化するには、常法に従えばよいが、必
要により界面活性剤、賦形剤、着色剤、着香料、保存
料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張剤その他を適宜使用
することができる。Formulations for oral administration include tablets, pills, granules, soft and hard capsules, powders, fine granules, powders,
Emulsions, syrups, pellets, elixirs and the like can be mentioned. Preparations for parenteral administration include injections,
Drops, infusions, ointments, lotions, tonics, sprays, suspensions, oils, emulsions, suppositories and the like can be mentioned. The active ingredient of the present invention may be formulated according to a conventional method, but if necessary, a surfactant, an excipient, a coloring agent, a flavor, a preservative, a stabilizer, a buffer, a suspending agent, and the like. Tonics and the like can be used as appropriate.

【００３４】ピリミジン誘導体（１）又はその塩の１日
の投与量は、その種類、治療ないし予防対象疾病の種
類、投与方法、患者の年令、患者の症状、処理時間等に
よって相違するが、非経口的に皮下、静脈内、筋肉内又
は直腸内においては０．０１〜３０mg／kg、特に０．１
mg／kg投与することが好ましい。経口的には、０．０１
〜１００mg／kg、特に０．５〜３０mg／kg投与すること
が望ましい。The daily dose of the pyrimidine derivative (1) or a salt thereof varies depending on the type thereof, the type of the disease to be treated or prevented, the administration method, the age of the patient, the symptoms of the patient, the treatment time, etc. Parenterally, subcutaneously, intravenously, intramuscularly or intrarectally, 0.01 to 30 mg / kg, especially 0.1
It is preferable to administer mg / kg. Orally, 0.01
It is desirable to administer ０．５100 mg / kg, especially 0.5-30 mg / kg.

【００３５】[0035]

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.

【００３６】製造例１ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３，３−ジエトキシプロ
ピルオキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］ベンゼンス
ルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリ
ミジニル］ベンゼンスルホンアミド５．２５ｇ、３，３
−ジエトキシ−１−プロパノール１．６３ｇの乾燥ＤＭ
Ｆ３３mlの溶液に、氷冷下、５５％含有油性水素化ナト
リウム１．６３ｇを５分間で加え、氷冷下８時間攪拌し
た。反応液を氷水に注ぎ、１０％クエン酸を加え酸性に
し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール＝１００／１〜３０／１）に付し
標記化合物を黄色粉末として５．９９ｇ得た。Production Example 1 4-t-butyl-N- [6- (3,3-diethoxypropyloxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2-
Synthesis of (2-pyrimidinyl) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide 4-tert-butyl-N- [6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-pyrimidinyl) -4-pyrimidinyl] benzene 5.25 g of sulfonamide, 3,3
-Diethoxy-1-propanol 1.63 g dry DM
1.63 g of oily sodium hydride containing 55% was added to the solution of 33 ml of F under ice-cooling over 5 minutes, followed by stirring for 8 hours under ice-cooling. The reaction solution was poured into ice water, acidified by adding 10% citric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100/1 to 30/1) to obtain 5.99 g of the title compound as a yellow powder.

【００３７】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.11(6H,t,J=7.0Hz),
1.29(9H,s),1.93(2H,q,J=6.0Hz), 3.34(2H,dq,J=9.2,7.
0Hz),3.54(2H,dq,J=9.2,7.0Hz), 3.91(3H,s), 4.36(1H,
t,J=6.0Hz),4.56(2H,t,J=6.0Hz), 6.80〜6.88(1H,m),
6.97(2H,brd,J=7.5Hz),7.06〜7.13(1H,m), 7.42(3H,br
d,J=8.5Hz), 8.37(2H,m), 8.52(1H,m),9.01(2H,d,J=4.8
Hz). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.11 (6H, t, J = 7.0 Hz),
1.29 (9H, s), 1.93 (2H, q, J = 6.0Hz), 3.34 (2H, dq, J = 9.2,7.
0Hz), 3.54 (2H, dq, J = 9.2,7.0Hz), 3.91 (3H, s), 4.36 (1H,
t, J = 6.0Hz), 4.56 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.80〜6.88 (1H, m),
6.97 (2H, brd, J = 7.5Hz), 7.06-7.13 (1H, m), 7.42 (3H, br
d, J = 8.5Hz), 8.37 (2H, m), 8.52 (1H, m), 9.01 (2H, d, J = 4.8
Hz).

【００３８】実施例１ ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピ
リミジニル）−４−ピリミジニルオキシ］プロパナール
の合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３，３−ジエトキシプロ
ピルオキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］ベンゼンス
ルホンアミド５．９９ｇをアセトン４５mlと水９mlの混
合溶媒に溶解し、塩化第二鉄６水和物２５１mgを加え、
７０分間加熱還流した。放冷後、減圧下アセトンを留去
し、水５０mlを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物を黄色粉末として
５．２３ｇ得た。Example 1 Synthesis of 3- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-pyrimidinyl) -4-pyrimidinyloxy] propanal t-butyl-N- [6- (3,3-diethoxypropyloxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2-
5.99 g of (2-pyrimidinyl) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide was dissolved in a mixed solvent of 45 ml of acetone and 9 ml of water, and 251 mg of ferric chloride hexahydrate was added.
The mixture was heated under reflux for 70 minutes. After cooling, acetone was distilled off under reduced pressure, 50 ml of water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 5.23 g of the title compound as a yellow powder.

【００３９】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.29(9H,s), 2.72(2H,b
rt,J=5.8Hz),3.90(3H,s), 4.81(2H,t,J=5.8Hz), 6.82〜
6.88(1H,m),6.94〜7.01(2H,m), 7.08〜7.14(1H,m), 7.4
4(3H,brd,J=8.3Hz),8.39(2H,d,J=8.3Hz), 8.61(1H,m),
9.00(2H,m), 9.60(1H,s). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.29 (9H, s), 2.72 (2H, b
rt, J = 5.8Hz), 3.90 (3H, s), 4.81 (2H, t, J = 5.8Hz), 6.82〜
6.88 (1H, m), 6.94-7.01 (2H, m), 7.08-7.14 (1H, m), 7.4
4 (3H, brd, J = 8.3Hz), 8.39 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.61 (1H, m),
9.00 (2H, m), 9.60 (1H, s).

【００４０】製造例２ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３−ブテニルオキシ）−
５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジ
ニル）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミドの
合成 氷冷下、４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２
−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジニル）−
４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド１．０５ｇ
及び３−ブテン−１−オール１５８mgの乾燥ＤＭＦ５ml
の溶液に、５５％含有油性水素化ナトリウム１８３mgを
加え、同温にて、９時間攪拌した。反応液に１０％クエ
ン酸水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０
／１）に付し標記化合物を淡黄色粉末として８８８mg得
た。Production Example 2 4-t-butyl-N- [6- (3-butenyloxy)-
Synthesis of 5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-pyrimidinyl) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide Under ice cooling, 4-t-butyl-N- [6-chloro-5- (2
-Methoxyphenoxy) -2- (2-pyrimidinyl)-
4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide 1.05 g
And 3-buten-1-ol (158 mg) in dry DMF (5 ml)
Was added to the solution of 55% in oily sodium hydride, and the mixture was stirred at the same temperature for 9 hours. A 10% aqueous citric acid solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Water the organic layer,
The extract was washed successively with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 30).
/ 1) to give 888 mg of the title compound as a pale yellow powder.

【００４１】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.29(9H,s), 2.41(2H,
q,J=6.5Hz), 3.94(3H,s),4.54(2H,t,J=6.5Hz), 5.00(2
H,m), 5.67(1H,m), 6.86(1H,m), 6.97(1H,m),7.05(1H,
m), 7.09(1H,m), 7.41(1H,m), 7.42(2H,d,J=8.9Hz), 8.
38(2H,m),9.01(2H,d,J=4.4Hz). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.29 (9H, s), 2.41 (2H,
q, J = 6.5Hz), 3.94 (3H, s), 4.54 (2H, t, J = 6.5Hz), 5.00 (2
H, m), 5.67 (1H, m), 6.86 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.05 (1H, m
m), 7.09 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.
38 (2H, m), 9.01 (2H, d, J = 4.4Hz).

【００４２】実施例２ ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピ
リミジニル）−４−ピリミジニルオキシ］プロパナール
の合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３−ブテニルオキシ）−
５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピリミジ
ニル）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド
１．１６ｇをメタノール２０mlに溶解し、氷冷下、オゾ
ン−酸素気流を通し、３時間攪拌した。窒素を吹き込
み、過剰のオゾンを追い出した後、氷冷下、ジメチルス
ルフィド２１７mgを加え、同温にて３０分間、さらに室
温にて一夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、実施例１
で得た標題化合物を黄色粉末として１．１０ｇ得た。Example 2 Synthesis of 3- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-pyrimidinyl) -4-pyrimidinyloxy] propanal t-butyl-N- [6- (3-butenyloxy)-
5- (2-Methoxyphenoxy) -2- (2-pyrimidinyl) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide (1.16 g) was dissolved in methanol (20 ml), and the mixture was stirred under ice-cooling with a stream of ozone-oxygen for 3 hours. After blowing out excess ozone by blowing nitrogen, 217 mg of dimethyl sulfide was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and further at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure.
The title compound obtained in 1.10 g was obtained as a yellow powder.

【００４３】製造例３ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３，３−ジエトキシプロ
ピルオキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
モルホリノ−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミ
ドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキ
シフェノキシ）−２−モルホリノ−４−ピリミジニル］
ベンゼンスルホンアミド１．０６ｇ及び３，３−ジエト
キシ−１−プロパノール３２６mgの乾燥ＤＭＦ４mlの溶
液に、氷冷下、５５％含有油性水素化ナトリウム１９９
mgを加え、６０℃にて、３．５時間攪拌した。放冷後、
反応液を１０％クエン酸水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（エーテル／ｎ−ヘキサン＝１
／１）に付し、標記化合物を無色油状物として７６０mg
得た。Production Example 3 4-t-butyl-N- [6- (3,3-diethoxypropyloxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2-
Synthesis of morpholino-4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide 4-tert-butyl-N- [6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) -2-morpholino-4-pyrimidinyl]
A solution of 1.06 g of benzenesulfonamide and 326 mg of 3,3-diethoxy-1-propanol in 4 ml of dry DMF was added with 55% oily sodium hydride 199 under ice cooling.
mg was added and stirred at 60 ° C. for 3.5 hours. After cooling down,
The reaction solution was poured into 10% aqueous citric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ether / n-hexane = 1).
/ 760 mg of the title compound as a colorless oil
Obtained.

【００４４】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.13(6H,t,J=7.0Hz),
1.32(9H,s),1.94(2H,q,J=6.0Hz), 3.35(2H,dq,J=9.2,7.
0Hz),3.56(2H,dq,J=9.5,7.0Hz), 3.56〜3.59(4H,m), 3.
61〜3.65(4H,m),3.82(3H,s), 4.32(2H,t,J=6.0Hz), 4.4
0(1H,t,J=6.0Hz),6.80〜6.85(1H,m), 6.95(1H,dd,J=8.
0,1.5Hz), 6.98(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.04〜7.09(1H,
m), 7.45(2H,d,J=8.5Hz), 7.86(2H,d,J=8.5Hz),8.47(1
H,s). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.13 (6H, t, J = 7.0 Hz),
1.32 (9H, s), 1.94 (2H, q, J = 6.0Hz), 3.35 (2H, dq, J = 9.2,7.
0Hz), 3.56 (2H, dq, J = 9.5,7.0Hz), 3.56-3.59 (4H, m), 3.
61 ~ 3.65 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.4
0 (1H, t, J = 6.0Hz), 6.80-6.85 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.
0,1.5Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.3,1.5Hz), 7.04-7.09 (1H,
m), 7.45 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.47 (1
H, s).

【００４５】実施例３ ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロパナールの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３，３−ジエトキシプロ
ピルオキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−
モルホリノ−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミ
ド２０６mgをアセトン１．５mlと水０．３mlの混合溶媒
に溶解し、塩化第二鉄６水和物８．６mgを加え、７０分
間加熱還流した。放冷後、減圧下アセトンを留去し、水
１０mlを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮し、標記化合物を無色粉末として１８０
mg得た。Example 3 Synthesis of 3- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2-morpholino-4-pyrimidinyloxy] propanal 4-tert-butyl- N- [6- (3,3-diethoxypropyloxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2-
206 mg of morpholino-4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide was dissolved in a mixed solvent of 1.5 ml of acetone and 0.3 ml of water, 8.6 mg of ferric chloride hexahydrate was added, and the mixture was heated under reflux for 70 minutes. After cooling, acetone was distilled off under reduced pressure, 10 ml of water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Water the organic layer,
The extract was washed successively with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a colorless powder in the form of 180 mg.
mg was obtained.

【００４６】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.32(9H,s), 2.80(2H,
t,J=5.4Hz), 3.52〜3.68(8H,m),4.00(3H,s), 4.58(2H,
t,J=5.4Hz), 6.81 〜6.86(1H,m),6.91〜7.01(2H,m), 7.
05〜7.10(1H,m), 7.44(2H,d,J=8.1Hz),7.85(2H,d,J=8.1
Hz), 9.68(1H,s). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.32 (9H, s), 2.80 (2H,
t, J = 5.4Hz), 3.52-3.68 (8H, m), 4.00 (3H, s), 4.58 (2H,
(t, J = 5.4Hz), 6.81 to 6.86 (1H, m), 6.91 to 7.01 (2H, m), 7.
05-7.10 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.1
Hz), 9.68 (1H, s).

【００４７】製造例４ ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３，３−ジメトキシプロ
ピルオキシ）−２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジ
ニル）−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミ
ジニル］ベンゼンスルホンアミドの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ−２−（４，６−ジ
メチル−２−ピリミジニル）−５−（２−メトキシフェ
ノキシ）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド
と３，３−ジメトキシプロパノールより、製造例１と同
様の方法で標記化合物を得た。Production Example 4 4-t-butyl-N- [6- (3,3-dimethoxypropyloxy) -2- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) -5- (2-methoxyphenoxy)- Synthesis of 4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide 4-t-butyl-N- [6-chloro-2- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) -5- (2-methoxyphenoxy) -4-pyrimidinyl] benzene The title compound was obtained from sulfonamide and 3,3-dimethoxypropanol in the same manner as in Production Example 1.

【００４８】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.25(9H,s), 1.86(2H,d
t,J=5.5,5.5Hz), 2.61(6H,s),3.61(6H,s), 3.85(3H,s),
4.16(1H,t,J=5.5Hz), 4.48(2H,t,J=5.5Hz),6.77(1H,
m), 6.84(1H,m), 6.91(1H,m), 7.02(1H,m), 7.12(1H,
s),7.39(2H,d,J=8.5Hz), 8.24(2H,d,J=8.5Hz), 8.48(1
H,brs). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.25 (9H, s), 1.86 (2H, d
t, J = 5.5,5.5Hz), 2.61 (6H, s), 3.61 (6H, s), 3.85 (3H, s),
4.16 (1H, t, J = 5.5Hz), 4.48 (2H, t, J = 5.5Hz), 6.77 (1H, t
m), 6.84 (1H, m), 6.91 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.12 (1H,
s), 7.39 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.48 (1
H, brs).

【００４９】実施例４ ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）−
５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニルオ
キシ］プロパナールの合成 ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（３，３−ジメトキシプロ
ピルオキシ）−２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジ
ニル）−５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミ
ジニル］ベンゼンスルホンアミドより、実施例１と同様
の方法で標記化合物を得た。Example 4 3- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -2- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-
Synthesis of 5- (2-methoxyphenoxy) -4-pyrimidinyloxy] propanal 4-t-butyl-N- [6- (3,3-dimethoxypropyloxy) -2- (4,6-dimethyl-2- Pyrimidinyl) -5- (2-methoxyphenoxy) -4-pyrimidinyl] benzenesulfonamide to give the title compound in the same manner as in Example 1.

【００５０】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.28(9H,s), 2.64(6H,
s), 2.69(2H,t,J=6.0Hz),3.87(3H,s), 4.79(2H,t,J=6.0
Hz), 6.82(1H,m), 6.88(1H,m), 6.94(1H,m),7.06(1H,
m), 7.13(1H,s), 7.50(2H,m), 8.38(2H,m), 8.57(1H,br
s),9.59(1H,s). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.28 (9H, s), 2.64 (6H,
s), 2.69 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.87 (3H, s), 4.79 (2H, t, J = 6.0Hz)
Hz), 6.82 (1H, m), 6.88 (1H, m), 6.94 (1H, m), 7.06 (1H, m
m), 7.13 (1H, s), 7.50 (2H, m), 8.38 (2H, m), 8.57 (1H, br
s), 9.59 (1H, s).

【００５１】参考例１ ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピ
リミジニル）−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニッ
クアシッドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピ
リミジニル）−４−ピリミジニルオキシ］プロパナール
５６３mgのＤＭＳＯ６ml溶液に、リン酸二水素ナトリウ
ム１５６mgの水１．２ml溶液を加え、氷冷下、亜塩素酸
ナトリウム５０２mgの水１ml溶液を１０分間で加えた。
氷冷下、１時間攪拌後、０．５Ｎ塩酸２０mlを加えた。
析出結晶をろ取し、エーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、
標記化合物を黄色結晶として３４５mg得た。Reference Example 1 Synthesis of 3- [6- (4-t-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-pyrimidinyl) -4-pyrimidinyloxy] propionic acid To a solution of 563 mg of 3- [6- (4-t-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-pyrimidinyl) -4-pyrimidinyloxy] propanal in 6 ml of DMSO was added dihydrogen phosphate. A solution of 156 mg of sodium in 1.2 ml of water was added, and a solution of 502 mg of sodium chlorite in 1 ml of water was added over 10 minutes under ice cooling.
After stirring for 1 hour under ice cooling, 20 ml of 0.5N hydrochloric acid was added.
The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ether, and dried under reduced pressure.
345 mg of the title compound were obtained as yellow crystals.

【００５２】¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.27(9H,s), 2.41〜
2.46(2H,m), 3.77(3H,s),4.42〜4.50(2H,m), 6.69(1H,
d,J=7.8Hz), 6.77〜6.84(1H,m),7.01〜7.08(2H,m), 7.5
4(2H,d,J=8.0Hz), 7.64〜7.69(1H,m),8.23〜8.34(2H,
m), 9.09(2H,d,J=4.4Hz). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.27 (9H, s), 2.41 ~
2.46 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.42-4.50 (2H, m), 6.69 (1H, m
d, J = 7.8Hz), 6.77 ~ 6.84 (1H, m), 7.01 ~ 7.08 (2H, m), 7.5
4 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.64-7.69 (1H, m), 8.23-8.34 (2H,
m), 9.09 (2H, d, J = 4.4Hz).

【００５３】参考例２ Ｎ−（２−ピリジル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフ
ェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メトキシフェノ
キシ）−２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル
オキシ］プロピオアミドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（２−ピ
リミジニル）−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニッ
クアシッド５．８０ｇを乾燥ジクロロメタン４０mlに加
え、ＤＭＦ０．１mlを加えた後、氷冷下、オキサリルク
ロリド１．６５ｇの脱水塩化メチレン１０mlの溶液を滴
下し、同温にして１５分間攪拌した。２−アミノピリジ
ン１．８８ｇ、脱水ピリジン３．１６ｇの脱水塩化メチ
レン５０ml溶液に、氷冷下、上記酸クロリド体溶液を３
０分間で滴下し、同温にて、１時間攪拌した。反応液を
減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及び１０％クエン酸を
加え、分配抽出した。有機層を１０％クエン酸で洗浄
後、２Ｎ塩酸で逆抽出した。水層を２Ｎ炭酸ナトリウム
でpH約５とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。残渣にアルコールを加え、析出した結晶
をろ取した。標記化合物を無色結晶として４．９３ｇ得
た。Reference Example 2 N- (2-pyridyl) -3- [6- (4-t-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-pyrimidinyl) -4-pyrimidinyl Synthesis of oxy] propioamide 5.80 g of 3- [6- (4-t-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-pyrimidinyl) -4-pyrimidinyloxy] propionic acid Was added to 40 ml of dry dichloromethane, 0.1 ml of DMF was added, and then under ice cooling, a solution of 1.65 g of oxalyl chloride in 10 ml of dehydrated methylene chloride was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. To a solution of 1.88 g of 2-aminopyridine and 3.16 g of dehydrated pyridine in 50 ml of dehydrated methylene chloride, the above-mentioned solution of the acid chloride compound was added under ice-cooling.
The mixture was added dropwise for 0 minutes and stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and 10% citric acid were added to the residue, and the mixture was partitioned and extracted. The organic layer was washed with 10% citric acid and back-extracted with 2N hydrochloric acid. The aqueous layer was adjusted to pH about 5 with 2N sodium carbonate and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Alcohol was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. 4.93 g of the title compound were obtained as colorless crystals.

【００５４】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.29(9H,s), 2.77(2H,
t,J=6.2Hz), 3.86(3H,s),4.86(2H,t,J=6.2Hz), 6.68(1
H,t,J=7.6Hz), 6.86(1H,d,J=7.6Hz),6.90〜7.07(3H,m),
7.42(1H,d,J=4.9Hz), 7.42(2H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,t,
J=8.3Hz), 8.14(1H,d,J=8.3Hz), 8.25(1H,m),8.39(2H,
d,J=8.5Hz), 8.49(1H,brs), 9.04(2H,d,J=4.9Hz). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.29 (9H, s), 2.77 (2H,
t, J = 6.2Hz), 3.86 (3H, s), 4.86 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.68 (1
H, t, J = 7.6Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.90 ~ 7.07 (3H, m),
7.42 (1H, d, J = 4.9Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.68 (1H, t,
J = 8.3Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.25 (1H, m), 8.39 (2H,
d, J = 8.5Hz), 8.49 (1H, brs), 9.04 (2H, d, J = 4.9Hz).

【００５５】参考例３ ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
の合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロパナール１４７mgを
ｔ−ブタノール０．８ml、ジオキサン０．８ml、水０．
４mlの混合液に溶解し、２−メチル−２−ブテン０．２
７ml及びリン酸二水素ナトリウム６０mgを加えた。−２
０℃にて亜塩素酸ナトリウム２７mgの水０．２ml溶液を
滴下し、同温にて１０分間攪拌した。反応液に水１０ml
を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食
塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８５／１
０）に付し標記化合物を無色粉末として１００mg得た。Reference Example 3 Synthesis of 3- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2-morpholino-4-pyrimidinyloxy] propionic acid 3- [6 147 mg of-(4-t-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2-morpholino-4-pyrimidinyloxy] propanal in 0.8 ml of t-butanol, 0.8 ml of dioxane and 0.1 ml of water.
Dissolve in 4 ml of the mixture and add 2-methyl-2-butene 0.2
7 ml and 60 mg of sodium dihydrogen phosphate were added. -2
At 0 ° C., a solution of 27 mg of sodium chlorite in 0.2 ml of water was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. 10 ml of water in the reaction solution
And extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel preparative thin-layer chromatography (chloroform / methanol = 85/1).
0) to give 100 mg of the title compound as a colorless powder.

【００５６】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.32(9H,s), 2.75(2H,
t,J=6.4Hz), 3.52〜3.67(8H,m),4.01(3H,s), 4.53(2H,
t,J=6.4Hz), 6.78〜6.84(1H,m), 6.93〜7.09(3H,m),7.4
4(2H,d,J=8.6Hz), 7.84(2H,d,J=8.6Hz). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.32 (9H, s), 2.75 (2H,
t, J = 6.4Hz), 3.52-3.67 (8H, m), 4.01 (3H, s), 4.53 (2H,
t, J = 6.4Hz), 6.78 ~ 6.84 (1H, m), 6.93 ~ 7.09 (3H, m), 7.4
4 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6Hz).

【００５７】参考例４ Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−３−［６−（４−
ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミノ）−５−（２−メ
トキシフェノキシ）−２−モルホリノ−４−ピリミジニ
ルオキシ］プロピオンアミドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−モルホリ
ノ−４−ピリミジニルオキシ］プロピオニックアシッド
６．９ｇをＤＭＦ−塩化メチレン（１：１）２００mlに
溶解し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物
３．６ｇ、２−イソプロピルアニリン７．９ｇ及び１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩２．７ｇを加え、室温にて一夜攪拌した。
溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、この
溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水、０．５Ｎ塩酸、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下濃縮し、標記化合物を無色固体として６．９５ｇ得
た。Reference Example 4 N- (2-isopropylphenyl) -3- [6- (4-
Synthesis of t-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2-morpholino-4-pyrimidinyloxy] propionamide 3- [6- (4-t-butylphenylsulfonylamino) -5- (2 -Methoxyphenoxy) -2-morpholino-4-pyrimidinyloxy] propionic acid (6.9 g) was dissolved in DMF-methylene chloride (1: 1) (200 ml), and N-hydroxybenzotriazole monohydrate (3.6 g) was dissolved. 7.9 g of 2-isopropylaniline and 1-
2.7 g of (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, and the solution was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 0.5 N hydrochloric acid, and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 6.95 g of the title compound was obtained as a colorless solid.

【００５８】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.09(6H,d,J=6.8Hz),
1.32(9H,s),2.76(2H,t,J=5.7Hz), 2.89(1H,sep.J=6.8H
z), 3.60(8H,m), 3.90(3H,s),4.66(2H,t,J=5.7Hz), 6.6
8(1H,dt,J=7.7,1.2Hz), 6.68〜7.04(3H,m),7.10〜7.26
(3H,m), 7.45(2H,d,J=8.5Hz), 7.50(1H,m),7.82(2H,d,J
=8.5Hz), 8.70(1H,s). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.09 (6H, d, J = 6.8 Hz),
1.32 (9H, s), 2.76 (2H, t, J = 5.7Hz), 2.89 (1H, sep.J = 6.8H
z), 3.60 (8H, m), 3.90 (3H, s), 4.66 (2H, t, J = 5.7Hz), 6.6
8 (1H, dt, J = 7.7,1.2Hz), 6.68-7.04 (3H, m), 7.10-7.26
(3H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.50 (1H, m), 7.82 (2H, d, J
= 8.5Hz), 8.70 (1H, s).

【００５９】参考例５ ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）−
５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニルオ
キシ］プロピオニックアシッドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）−
５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニルオ
キシ］プロパナールより、参考例１と同様の方法で標記
化合物を得た。Reference Example 5 3- [6- (4-t-butylphenylsulfonylamino) -2- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-
Synthesis of 5- (2-methoxyphenoxy) -4-pyrimidinyloxy] propionic acid 3- [6- (4-t-butylphenylsulfonylamino) -2- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 from 5- (2-methoxyphenoxy) -4-pyrimidinyloxy] propanal.

【００６０】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.30(9H,s), 2.66(6H,
s), 2.68(2H,t,J=6.0Hz),3.91(3H,s), 4.74(2H,t,J=6.0
Hz), 6.79(1H,m), 6.85〜7.08(3H,m),7.16(1H,s), 7.44
(2H,d,J=8.3Hz), 8.37(2H,m). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.30 (9H, s), 2.66 (6H,
s), 2.68 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.91 (3H, s), 4.74 (2H, t, J = 6.0Hz)
Hz), 6.79 (1H, m), 6.85〜7.08 (3H, m), 7.16 (1H, s), 7.44
(2H, d, J = 8.3Hz), 8.37 (2H, m).

【００６１】参考例６ Ｎ−（２−ピリジル）−３−［６−（４−ｔ−ブチルフ
ェニルスルホニルアミノ）−２−（４，６−ジメチル−
２−ピリミジニル）−５−（２−メトキシフェノキシ）
−４−ピリミジニルオキシ］プロピオアミドの合成 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）−
５−（２−メトキシフェノキシ）−４−ピリミジニルオ
キシ］プロピオニックアシッドより、参考例２と同様の
方法で標記化合物を得た。Reference Example 6 N- (2-pyridyl) -3- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -2- (4,6-dimethyl-
2-pyrimidinyl) -5- (2-methoxyphenoxy)
Synthesis of -4-pyrimidinyloxy] propioamide 3- [6- (4-t-butylphenylsulfonylamino) -2- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-
From 5- [2-methoxyphenoxy) -4-pyrimidinyloxy] propionic acid, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 2.

【００６２】¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.30(9H,s), 2.66(6H,
s), 2.74(2H,t,J=6.1Hz),3.84(3H,s), 4.87(2H,t,J=6.1
Hz), 6.65(1H,t,J=7.3Hz),6.80〜6.98(3H,m), 7.04(1H,
m), 7.16(1H,s), 7.44(2H,d,J=8.3Hz),7.69(1H,t,J=7.0
Hz), 8.15(1H,d,J=8.3Hz), 8.22(1H,m), 8.38(2H,m),8.
48(1H,brs). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.30 (9H, s), 2.66 (6H,
s), 2.74 (2H, t, J = 6.1Hz), 3.84 (3H, s), 4.87 (2H, t, J = 6.1
Hz), 6.65 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.80 to 6.98 (3H, m), 7.04 (1H,
m), 7.16 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.0
Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.22 (1H, m), 8.38 (2H, m), 8.
48 (1H, brs).

【００６３】エンドセリンＡ受容体（ＥＴＡ−Ｒ）に対
する結合阻害実験 ヒトエンドセリンＡレセプターを発現させたＣＨＯ細胞
への¹²⁵Ｉ−標識エンドセリン−１の結合を阻害する強
さを求めた。具体的には、ヒトエンドセリンＡレセプタ
ーを発現させたＣＨＯ細胞０．５ml（５０unit）を５０
mMトリス−塩酸緩衝液（pH７．４）で５０倍希釈し、
２．５×１０^-11 Ｍの¹²⁵Ｉ−標識エンドセリン−１と
本発明化合物存在下、あるいは非存在下で、３７℃で９
０分間インキュベートした。吸引ろ過して反応を停止
し、氷冷した生理食塩水で６回洗浄した後、ろ紙を液体
シンチレーションカウンター（トップカウントマイクロ
プレートシンチレーションカウンター）で計数した。特
異的結合は、１０^-7Ｍ非標識エンドセリン−１を含む条
件下で求めた非特異的結合を差し引くことにより得た。Experiment on Inhibition of Binding to Endothelin A Receptor (ETA-R) The strength of inhibiting the binding of ¹²⁵ I-labeled endothelin-1 to CHO cells expressing human endothelin A receptor was determined. Specifically, 0.5 ml (50 units) of CHO cells expressing human endothelin A receptor was added to 50 cells.
50-fold dilution with mM Tris-HCl buffer (pH 7.4)
2.5 × 10 ⁻¹¹ M ¹²⁵ I-labeled endothelin-1 in the presence or absence of the compound of the present invention at 37 ° C.
Incubated for 0 minutes. The reaction was stopped by suction filtration, washed six times with ice-cold physiological saline, and then the filter paper was counted with a liquid scintillation counter (top count microplate scintillation counter). Specific binding was obtained by subtracting non-specific binding determined under conditions containing 10 ^-7 M unlabeled endothelin-1.

【００６４】エンドセリンＢ受容体（ＥＴＢ−Ｒ）に対
する結合阻害実験 ヒトエンドセリンＢレセプターを発現させたＣＨＯ細胞
への¹²⁵Ｉ−標識エンドセリン−１の結合を阻害する強
さを求めた。具体的には、ヒトエンドセリンＢレセプタ
ーを発現させたＣＨＯ細胞０．５ml（５０unit）を５０
mMトリス−塩酸緩衝液（pH７．４）で５０倍希釈し、
２．５×１０^-11 Ｍの¹²⁵Ｉ−標識エンドセリン−１と
本発明化合物存在下、あるいは非存在下で、３７℃で９
０分間インキュベートした。吸引ろ過して反応を停止
し、氷冷した生理食塩水で６回洗浄した後、ろ紙を液体
シンチレーションカウンター（トップカウントマイクロ
プレートシンチレーションカウンター）で計数した。特
異的結合は、１０^-7Ｍ非標識エンドセリン−１を含む条
件下で求めた非特異的結合を差し引くことにより得た。Experiment on Inhibition of Binding to Endothelin B Receptor (ETB-R) The strength of inhibiting the binding of ¹²⁵ I-labeled endothelin-1 to CHO cells expressing human endothelin B receptor was determined. Specifically, 0.5 ml (50 units) of CHO cells expressing human endothelin B receptor was added to 50 cells.
50-fold dilution with mM Tris-HCl buffer (pH 7.4)
2.5 × 10 ⁻¹¹ M ¹²⁵ I-labeled endothelin-1 in the presence or absence of the compound of the present invention at 37 ° C.
Incubated for 0 minutes. The reaction was stopped by suction filtration, washed six times with ice-cold physiological saline, and then the filter paper was counted with a liquid scintillation counter (top count microplate scintillation counter). Specific binding was obtained by subtracting non-specific binding determined under conditions containing 10 ^-7 M unlabeled endothelin-1.

【００６５】[0065]

【表１】 [Table 1]

【００６６】[0066]

【発明の効果】本発明化合物（１）又はその塩はエンド
セリン拮抗作用を有し、循環器系疾患治療薬として有用
である。また、この化合物は他のエンドセリン拮抗剤の
製造中間体としても有用である。The compound (1) of the present invention or a salt thereof has an endothelin antagonistic effect and is useful as a therapeutic drug for cardiovascular diseases. This compound is also useful as an intermediate for producing another endothelin antagonist.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (72)発明者 石川 哲也 埼玉県所沢市緑町１−５−６−1002 (72)発明者 山口 隆 埼玉県浦和市下大久保185−４ (72)発明者 平田 光輝 埼玉県鶴ケ島市脚折町２−27−19 (72)発明者 佐藤 幸広 東京都東村山市野口町２−17−43 (72)発明者 山田 肇 東京都東村山市野口町２−17−43──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 43/00 111 A61P 43/00 111 (72) Inventor Tetsuya Ishikawa 1-5-6 Midoricho, Tokorozawa-shi, Saitama −1002 (72) Inventor Takashi Yamaguchi 185-4 Shimo-Okubo, Urawa-shi, Saitama Prefecture −17−43 (72) Inventor Hajime Yamada 2-17−43 Noguchicho, Higashimurayama-shi, Tokyo

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基を示し；Ｒ² は置換基を
有していてもよいピリミジニル基又はモルホリノ基を示
し；ｎは１〜３の数を示す〕で表わされるピリミジン誘
導体又はその塩。1. The following general formula (1): Wherein R ¹ represents a lower alkyl group; R ² represents an optionally substituted pyrimidinyl group or a morpholino group; n represents a number of 1 to 3; salt. 【請求項２】 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルス
ルホニルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニルオキシ］
プロパナールである請求項１記載のピリミジン誘導体又
はその塩。2. 3- [6- (4-t-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy)-
2- (2-pyrimidinyl) -4-pyrimidinyloxy]
The pyrimidine derivative or a salt thereof according to claim 1, which is propanal. 【請求項３】 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルス
ルホニルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−モルホリノ−４−ピリミジニルオキシ］プロパナー
ルである請求項１記載のピリミジン誘導体又はその塩。3. 3- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy)-
The pyrimidine derivative or a salt thereof according to claim 1, which is [2-morpholino-4-pyrimidinyloxy] propanal. 【請求項４】 ３−［６−（４−ｔ−ブチルフェニルス
ルホニルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）−４−ピ
リミジニルオキシ］プロパナールである請求項１記載の
ピリミジン誘導体又はその塩。4. 3- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy)-
The pyrimidine derivative or a salt thereof according to claim 1, which is 2- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrimidinyloxy] propanal. 【請求項５】 次の一般式（２） 【化２】 〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基を示し；Ｒ² は置換基を
有していてもよいピリミジニル基又はモルホリノ基を示
し；Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物に一
般式（３） 【化３】 〔式中、Ｒ³ は置換基を有していてもよいアルキル基又
はアラルキル基を示すか、あるいは２個のＲ³ が隣接す
る酵素原子と一緒になって複素環を形成してもよく；ｎ
は１〜３の数を示す〕で表わされるアセタールアルコー
ル類を反応させて一般式（４） 【化４】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びｎは前記と同じ〕で表わ
される化合物を得、次いでこれを脱保護することを特徴
とする請求項１記載のピリミジン誘導体又はその塩の製
造法。5. The following general formula (2): Wherein R ¹ represents a lower alkyl group; R ² represents a pyrimidinyl group or a morpholino group which may have a substituent; and X represents a halogen atom. Embedded image [Wherein, R ³ represents an alkyl group or an aralkyl group which may have a substituent, or two R ³ may form a heterocyclic ring together with an adjacent enzyme atom; n
Is an integer of 1 to 3], and is reacted with an acetal alcohol represented by the general formula (4). ^{2. A} method for producing a pyrimidine derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein a compound represented by the formula: wherein R ¹ , R ² , R ³ and n are the same as described above, is then deprotected. . 【請求項６】 一般式（２） 【化５】 〔式中、Ｒ¹ は低級アルキル基を示し；Ｒ² は置換基を
有していてもよいピリミジニル基又はモルホリノ基を示
し；Ｘはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物に一
般式（５） 【化６】 〔式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は同一又は異なって、水素原子、
アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を
示すか、あるいはＲ⁴ とＲ⁵ が隣接する炭素原子と一緒
になって環を形成してもよい；ｎは１〜３の整数を示
す〕で表わされるアルコールを反応させて一般式（６） 【化７】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びｎは前記と同じ〕
で表わされる化合物を得、次いでこれをオゾン酸化後還
元することを特徴とする請求項１記載のピリミジン誘導
体又はその塩の製造法。6. A compound of the general formula (2) [Wherein, R ¹ represents a lower alkyl group; R ² represents a pyrimidinyl group or a morpholino group which may have a substituent; X represents a halogen atom]. Embedded image [Wherein, R ⁴ and R ⁵ are the same or different and each represent a hydrogen atom,
Represents an alkyl group or a phenyl group which may have a substituent, or R ⁴ and R ⁵ may form a ring together with adjacent carbon atoms; n is an integer of 1 to 3 Is reacted with an alcohol represented by the following general formula (6): [Wherein R ¹ , R ² , R ⁴ , R ⁵ and n are the same as above]
2. The method for producing a pyrimidine derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein the compound represented by the formula (1) is obtained and then reduced after ozone oxidation.