KR101058284B1

KR101058284B1 - Novel Process for the Preparation of 2- (2-N-butyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrimidin-5-yl) -N, N-dimethylacetamide

Info

Publication number: KR101058284B1
Application number: KR20100005945A
Authority: KR
Inventors: 김지한; 이준광; 유병욱; 최옥경; 김학원; 이선화
Original assignee: 보령제약 주식회사
Priority date: 2010-01-22
Filing date: 2010-01-22
Publication date: 2011-08-22
Also published as: KR20110086293A

Abstract

본 발명은 a) 2-(2-n-부틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘-5-일)-아세트산 및 할로포르메이트화합물을 염기 하에 반응시키고, b) 단계 a)의 생성물을 디메틸아민과 반응시켜 2-(2-n-부틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘-5-일)-N,N-디메틸 아세트아미드를 제조하는 방법을 제공한다.The present invention comprises the steps of a) reacting 2- (2-n-butyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrimidin-5-yl) -acetic acid and haloformate compound under a base, and b) the product of step a). Is reacted with dimethylamine to provide 2- (2-n-butyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrimidin-5-yl) -N, N-dimethyl acetamide.

Description

2-(2-ｎ-부틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘-5-일)-Ｎ,Ｎ-디메틸아세트아미드의 신규한 제조방법{New preparation of 2-(2-n-butyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrimidine-5-yl)-N,N-dimethylacetamide}New Preparation of 2- (2-N-Butyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrimidin-5-yl) -N, N-dimethylacetamide {New preparation of 2- (2-n-butyl -4-hydroxy-6-methyl-pyrimidine-5-yl) -N, N-dimethylacetamide}

본 발명은 2-(2-n-부틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘-5-일)-N,N-디메틸아세트아미드의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for the preparation of 2- (2-n-butyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrimidin-5-yl) -N, N-dimethylacetamide.

피마살탄(Fimasartan)은 2-n-부틸-5-디메틸아미노티오카르본일메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]피리미딘-4(3H)-온{2-n-Butyl-5-dimethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]pyrimidin-4(3H)-one}으로, 하기 구조식을 가지며, ARB(Angiotensin II Receptor Blocker)계열의 혈압 강하제로 알려져있다. Fimasartan is 2-n-butyl-5-dimethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ] Pyrimidin-4 (3H) -one {2-n-Butyl-5-dimethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] pyrimidin -4 (3H) -one}, which has the following structural formula and is known as an antihypertensive agent of the Angiotensin II Receptor Blocker (ARB) family.

[피마살탄][Pimasaltan]

피마살탄의 제조방법은 대한민국 등록특허 제10-521980호에, 피마살탄의 중간체로 제조된 [화학식1] 화합물과 4-[2`-(N-트리페닐메틸테트라졸-5-일페닐]벤질브로마이드를 염기 존재하에 반응시키고, 이 수득물을 로신 시약(Lawesson's Reagent)을 사용하여 티오아미드화 반응시킨 후, 산조건 하에서 보호기를 제거하여 피마살탄을 제조하는 방법이 기술되어 있다(반응식 1).The method for preparing fimasartan is described in Korean Patent No. 10-521980, [Compound 1] and 4- [2`- (N-triphenylmethyltetrazol-5-ylphenyl] benzyl, prepared as intermediates of fimasartan. A method is described in which bromide is reacted in the presence of a base, the obtained product is thioamidated using a Lassson's Reagent, and then the protecting group is removed under acidic conditions to produce fimasaltan (Scheme 1).

[반응식 1]Scheme 1

또한, 이 특허에는 피마살탄의 유용한 중간체인 [화학식1] 화합물을 하기 [반응식 2]와 같이 제조하는 방법이 기재되어 있다.This patent also describes a process for preparing compounds of Formula 1, which are useful intermediates of fimasartan, as shown in Scheme 2 below.

[반응식 2]Scheme 2

그러나, [반응식2]와 같이, 펜탄아미딘 염산염 및 디메틸아세틸석시네이트를 수산화칼륨과 같은 염기 하에서 반응시키는 경우, 반응 중에 디메틸아세틸석시네이트의 메틸에스터형태의 말단작용기가 불가피하게 염기에 의해 가수분해되어, 생성물인 화학식 b의 말단 작용기가 카르복시산의 형태를 지니게 된다. 이때, 이를 N-히드록시벤조트리아졸, N-메틸모포린 및 디시클로헥실카르보이미드 등으로 말단작용기인 카르복시기를 이미드기로 전환시키면, 반응 부산물로 수분을 함습하는 성질이 커서 일반적인 원심분리로 여과하기 어려운 다량의 우레아가 생성되는 단점이 있다. However, when the pentanamidine hydrochloride and dimethylacetyl succinate are reacted under a base such as potassium hydroxide, as shown in [Scheme 2], the terminal functional group of the methyl ester form of dimethyl acetyl succinate is inevitably selected by the base during the reaction. Hydrolysis results in the product of the terminal functional group of formula (b) in the form of a carboxylic acid. At this time, by converting the carboxyl group, which is a terminal functional group, into an imide group with N-hydroxybenzotriazole, N-methylmorpholine, dicyclohexylcarbodiimide, and the like, the moisture is absorbed into the reaction byproduct, and thus, general centrifugation is performed. The disadvantage is that large amounts of urea are produced which are difficult to filter.

본 발명의 목적은 우레아 부산물 생성이 억제되고 제조 수율이 향상된 2-(2-n-부틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘-5-일)-N,N-디메틸아세트아미드의 제조방법을 제공하는데 있다. It is an object of the present invention to prepare 2- (2-n-butyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrimidin-5-yl) -N, N-dimethylacetamide with suppressed urea by-product generation and improved production yield. To provide a method.

본 발명은 a) 하기 [화학식2]의 2-(2-n-부틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘-5-일)-아세트산 및 하기 [화학식 3] 화합물을 염기 하에 반응시키고, b) 단계 a)의 생성물을 디메틸아민과 반응시켜 하기 [화학식 1]의 2-(2-n-부틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘-5-일)-N,N-디메틸 아세트아미드를 제조하는 방법을 제공한다.The present invention a) 2- (2-n-butyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrimidin-5-yl) -acetic acid of the following [Formula 2] and the following compound of the formula [3] are reacted under a base b) reacting the product of step a) with dimethylamine to form 2- (2-n-butyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrimidin-5-yl) -N, N- Provided are methods for preparing dimethyl acetamide.

[화학식 1][Formula 1]

[화학식 2][Formula 2]

[화학식 3](3)

상기 식에서,Where

R은 C1~6의 알킬 또는 C3~6의 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R is C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, phenyl or benzyl,

X는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
X is chloro, bromo or iodo.

본 발명의 제조방법에서, [화학식 2] 화합물은 시중에서 판매되는 것을 구입하거나 공지의 방법 예를 들어, 한국특허 등록번호 제10-0521980호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.In the production method of the present invention, the compound of [Formula 2] may be purchased by commercially available or manufactured by a known method, for example, the method described in Korean Patent Registration No. 10-0521980.

본 발명의 제조방법에서, [화학식 3] 화합물은 시중에서 판매되는 것을 구입하거나 공지의 방법( Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1880, vol. 205, p. 231, 또는 Gazzetta Chimica Italiana, 1920 , vol. 50 II, p. 10)으로 제조하여 사용할 수 있다. [화학식 3] 화합물은 에틸클로로포르메이트(ethyl chloroformate), 메틸클로로포르메이트, 이소프로필클로로포르메이트, 페닐클로로포르메이트, 벤질클로로포르메이트, 에틸브로모포르메이트, 메틸브로모포르메이트, 이소프로필브로모포르메이트 등이 바람직하며, 에틸클로로포르메이트가 보다 더 바람직하다.
In the preparation method of the present invention, the compound of Formula 3 may be purchased commercially or known methods (Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1880, vol. 205, p. 231, or Gazzetta Chimica Italiana, 1920, vol. 50). II, p. 10). The compound is ethyl chloroformate, methylchloroformate, isopropylchloroformate, phenylchloroformate, benzylchloroformate, ethyl bromoformate, methyl bromoformate, isopropyl Bromoformate and the like are preferred, and ethylchloroformate is even more preferred.

본 발명의 제조방법에서, 단계 a)의 [화학식 2]화합물 및 [화학식 3] 화합물의 몰비는 1:1 내지 5일 수 있으며, 1:2 내지 3인 것이 보다 바람직하며, 1:2.5가 보다 더 바람직하다.
In the production method of the present invention, the molar ratio of the compound of [Formula 2] and [Formula 3] of step a) may be 1: 1 to 5, more preferably 1: 2 to 3, more preferably 1: 2.5 More preferred.

또한, 본 발명의 제조방법에서, 단계 a)의 [화학식 3] 화합물 및 염기의 사용 몰량은 다양한 몰비로 사용될 수 있으나 동량인 것이 불순물 발생을 최소하기 위해 바람직하다.
In addition, in the preparation method of the present invention, the molar amount of the compound and base of step a) may be used in various molar ratios, but the same amount is preferable to minimize the generation of impurities.

본 발명의 제조방법 중 단계 a)에서, [화학식 2] 화합물이 있는 용액에 염기 및 [화학식 3] 화합물의 첨가는, 염기 첨가한 후, [화학식 3] 화합물을 순차적으로 넣어 반응시킬 수 있으며, 염기 첨가 및 [화학식 3] 화합물 첨가 사이에 일정시간을 유지시킬 수도 있다. 예를 들어, [화학식 2]화합물이 있는 용액에 염기 첨가후 30분 동안 교반한 후에, 이에 [화학식 3] 화합물을 첨가하여 반응시킬 수 있다. 그러나 이와 같은 첨가 순서로 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
In step a) of the production method of the present invention, the addition of the base and the compound of the formula [3] to the solution containing the compound of the formula [2], after the base addition, the compound of the formula [3] may be sequentially added and reacted, It is also possible to maintain a certain time between the addition of a base and the addition of a compound. For example, after the base is stirred in the solution containing the compound of Formula 2 for 30 minutes, the compound of Formula 3 may be added and reacted thereto. However, the present invention is not limited to such an addition order.

본 발명의 제조방법에서, 단계 a)의 염기는 트리에틸 아민, 트리메틸 아민, 트리이소프로필 아민 또는 디이소프로필 에틸아민인 것이 바람직하다.
In the process of the invention, the base of step a) is preferably triethyl amine, trimethyl amine, triisopropyl amine or diisopropyl ethylamine.

본 발명의 제조방법에서, 단계 a)의 반응온도는 -10 내지 35℃에서 반응시키는 것이 바람직하며 반응온도는 반응 도중 변화될 수 있다. 또한, 반응시간은 10분 내지 3시간이 바람직하나 반응온도 등에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, -10 내지 5℃에서 30분간 반응시킨 후, 반응온도를 25℃로 상승시킨 후 반응시킬 수 있다.
In the production method of the present invention, the reaction temperature of step a) is preferably reacted at -10 to 35 ° C, and the reaction temperature can be changed during the reaction. In addition, the reaction time is preferably 10 minutes to 3 hours, but may vary depending on the reaction temperature. For example, after reacting at -10 to 5 ° C for 30 minutes, the reaction temperature can be increased to 25 ° C and then reacted.

본 발명의 제조방법에서, 단계 b)에서, 단계 a)의 생성물은 별도로 분리(isolation)된 화합물이거나, 분리(isolation)되지 않은 상태(in-situ 상태)로사용된 것일 수 있다. In the preparation method of the present invention, in step b), the product of step a) may be a compound that is isolated separately or used in an in-situ state.

본 발명의 제조방법에서, 단계 b)의 디메틸아민은 디메틸아민 염산염 및 트리에틸아민의 반응으로 제조된 것일 수 있다. 여기서 디메틸아민 염산염 및 트리에틸아민의 몰비는 동량인 것이 바람직하며, [화학식 2] 화합물의 몰량 대비 1 내지 5배가 바람직하며, 2 내지 3.5배가 보다 바람직하다.
In the preparation method of the present invention, the dimethylamine of step b) may be prepared by the reaction of dimethylamine hydrochloride and triethylamine. The molar ratio of dimethylamine hydrochloride and triethylamine is preferably the same amount, preferably 1 to 5 times, more preferably 2 to 3.5 times the molar amount of the compound.

본 발명의 제조방법에서, 단계 b)의 반응온도는 20℃ 내지 반응용매의 끓는점(환류온도)까지가 바람직하고 반응 온도는 반응 중에 변화될 수 있으며, 반응 용매에 따라 달라질 수 있다. 반응 시간은 1 내지 24시간이 바람직하나, 반응온도, 반응용매 등에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 반응용매가 디클로로메탄인 경우, 50 내지 60℃에서 약 12시간 정도 반응시킬 수 있다. In the preparation method of the present invention, the reaction temperature of step b) is preferably 20 ° C. to the boiling point (reflux temperature) of the reaction solvent, and the reaction temperature may be changed during the reaction and may vary depending on the reaction solvent. The reaction time is preferably 1 to 24 hours, but may vary depending on the reaction temperature, the reaction solvent and the like. For example, when the reaction solvent is dichloromethane, it may be reacted at about 50 to 60 ℃ about 12 hours.

본 발명의 제조방법에서, 단계 a) 및 단계 b)의 반응용매는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란 등이 있다. 또한, 반응용매의 사용량은 통상의 유기제조자가 통상의 반응에서 사용되는 범위 내에서 사용될 수 있으며, [화학식 2] 화합물의 사용 중량당 약 5 내지 40배 부피비(g/ml)를 사용하는 것이 바람직하며, 15 내지 30배가 바람직하며, 약 20 배가 보다 더 바람직하다.
In the production method of the present invention, the reaction solvent of step a) and step b) may use a conventional organic solvent, for example, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran and the like. In addition, the amount of the reaction solvent may be used within the range used by a conventional organic manufacturer in a conventional reaction, it is preferable to use about 5 to 40 times the volume ratio (g / ml) per use weight of the compound. 15 to 30 times are preferred, about 20 times more preferred.

또한, 본 발명은 본 발명의 [화학식 1] 화합물 제조방법을 통해 제조된 [화학식 1]화합물을 이용하여 피마살탄을 제조하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명에 따라 제조된 [화학식 1] 화합물을 이용하여 피마살탄을 제조하는 방법은 한국 등록특허번호 제10-0521980에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. In addition, the present invention provides a method for preparing fimasartan using the compound of [Formula 1] prepared by the method of preparing the compound of [Formula 1]. For example, the method for preparing fimasartan using the compound of [Formula 1] prepared according to the present invention may be prepared using the method described in Korean Patent No. 10-0521980.

본 발명의 제조방법은 기존의 제조방법에서 생성되어 정제과정에서 제거하기 어려웠던 우레아 부산물의 발생을 억제함과 동시에 제조 수율을 향상시킨 효과 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 기존의 제조방법에 비해 매우 경제적이고, 산업적 적용이 보다 용이하다. The production method of the present invention has the effect of improving the production yield while suppressing the generation of urea by-products produced by the existing production method, which was difficult to remove during the purification process. Therefore, the manufacturing method of the present invention is very economical and industrial application is easier than the existing manufacturing method.

하기 실시 예에 의해 본 발명을 더 상세히 설명한다. 하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 제조방법을 예시할 뿐이며, 본 발명의 영역을 제한하지 않는다.
The present invention is explained in more detail by the following examples. The following non-limiting examples are intended to illustrate the present invention in more detail, and merely illustrate the manufacturing method of the present invention, and do not limit the scope of the present invention.

또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Aldrich 사, Acros사, 대정 사, 또는 삼전 사로부터 구입한 것이며, ¹H-NMR 데이터는 JNM-LA400(JEOL 사) 기계로 측정한 값이다.
In addition, the reagents and solvents mentioned below are purchased from Aldrich, Acros, Daejeong, or Samjeon, unless otherwise specified, and the ¹ H-NMR data are measured by a JNM-LA400 (JEOL) machine. to be.

<< 제조예Manufacturing example > 2-(2-n-부틸-4-히드록시-6-> 2- (2-n-butyl-4-hydroxy-6- 메틸피리미딘Methylpyrimidine -5-일)아세트산{ 2-(2-n-butyl-4-hydroxy-6-methylpyrimidin-5-yl)acetic -5-yl) acetic acid {2- (2-n-butyl-4-hydroxy-6-methylpyrimidin-5-yl) acetic acidacid }의 제조} Manufacturing

펜탄아미딘 염산염 1.78kg과 디메틸아세틸석신네이트 1.89kg을 메탄올 5.5L에 용해한 후 수산화칼륨 1.31kg을 가한후 실온에서 15시간 교반한 후, 물 20L를 주입하고 반응온도를 0℃로 냉각시키고 4N 염산 수용액을 첨가하여 pH를 4로 산성화하였다. 생성된 고체를 여과 건조하여 표제 화합물 1.57kg(70%)을 수득하였다.Dissolve 1.78 kg of pentaneamidine hydrochloride and 1.89 kg of dimethylacetyl succinate in 5.5 L of methanol, add 1.31 kg of potassium hydroxide, stir at room temperature for 15 hours, add 20 L of water, cool the reaction temperature to 0 ° C, and 4N hydrochloric acid. The pH was acidified to 4 by addition of aqueous solution. The resulting solid was filtered and dried to yield 1.57 kg (70%) of the title compound.

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 0.90(t,3H), 1.21~1.35(m,2H), 1.54 ~1.64(m,2H), 2.16(s,3H), 2.45~2.53(t,3H), 3.38(s,2H), 12.41(brs,1H)
¹ H-NMR (300MHz, CDCl ₃ ) δ 0.90 (t, 3H), 1.21 ~ 1.35 (m, 2H), 1.54 ~ 1.64 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.45 ~ 2.53 (t, 3H ), 3.38 (s, 2H), 12.41 (brs, 1H)

<< 실시예Example > 2-(2-n-부틸-4-히드록시-6-> 2- (2-n-butyl-4-hydroxy-6- 메틸methyl -피리미딘-5-일)-N,N--Pyrimidin-5-yl) -N, N- 디메틸아세트Dimethyl Acetate 아미드의 제조 Preparation of Amides

제조예에서 제조한 2-(2-n-부틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘-5-일)-아세트산 5g(22.3mmol)과 트리에틸아민 7.8mL(55.7mmol)를 디클로로메탄 100mL에 용해 후 0℃로 냉각하여 30분간 교반하였다. 이 용액에 에틸클로로포르메이트 5.5mL(55.7mmol)를 5분간 적가하고, 반응온도를 25℃로 조절하여 30분간 교반하였다. 이 용액에 디메틸아민 염산염5.5g(66.9mmol)과 트리에틸아민 9.5mL(66.9mmol)를 가한 후 55℃에서 12시간 환류시킨 후, 25℃로 냉각한 후 50mL의 정제수를 가하고, 1N 수산화나트륨용액을 첨가하여 용액을 pH 9로 염기화하였다. 유기층을 분리하고 수용액층은 디클로로메탄 50mL로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 50mL로 세척 후 무수 소듐설페이트로 건조하였다. 여과 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸아세테이트와 n-헥산을 이용하여 결정화시킨 후, 백색의 표제화합물 5.2g(수율: 93%)을 얻었다. Dichloromethane was prepared by preparing 5 g (22.3 mmol) of 2- (2-n-butyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrimidin-5-yl) -acetic acid and 7.8 mL (55.7 mmol) of triethylamine. After dissolving in 100mL, the mixture was cooled to 0 ° C and stirred for 30 minutes. Ethylchloroformate 5.5 mL (55.7 mmol) was added dropwise to this solution for 5 minutes, and the reaction temperature was adjusted to 25 ° C. and stirred for 30 minutes. 5.5 g (66.9 mmol) of dimethylamine hydrochloride and 9.5 mL (66.9 mmol) of triethylamine were added to the solution, and the mixture was refluxed at 55 ° C. for 12 hours, cooled to 25 ° C., and 50 mL of purified water was added thereto to give 1 N sodium hydroxide solution. The solution was basified to pH 9 by addition. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with 50 mL of dichloromethane. The combined organic layers were washed with 50 mL of brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration it was concentrated under reduced pressure. The concentrate was crystallized using ethyl acetate and n-hexane to give 5.2 g (yield: 93%) of a white title compound.

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 0.93(t,3H), 1.40(m,2H), 1.72(m,2H), 2.34(s,3H), 2.62(t,2H), 2.96(s,3H), 3.16(s,3H), 3.56(s,2H) ¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.93 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.56 (s, 2H)

Claims

a) 하기 [화학식2]의 2-(2-n-부틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘-5-일)-아세트산 및 하기 [화학식 3] 화합물을 염기 하에 반응시키고,
b) 단계 a)의 생성물을 디메틸아민과 반응시켜 하기 [화학식 1]의 2-(2-n-부틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘-5-일)-N,N-디메틸 아세트아미드를 제조하는 방법.
[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 식에서,
R은 C1~6의 알킬 또는 C3~6의 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이며,
X는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.a) reacting 2- (2-n-butyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrimidin-5-yl) -acetic acid of the following Chemical Formula 2 and the following Chemical Formula 3 under a base;
b) reacting the product of step a) with dimethylamine to form 2- (2-n-butyl-4-hydroxy-6-methyl-pyrimidin-5-yl) -N, N-dimethyl Process for preparing acetamide.
[Formula 1]

(2)

(3)

Where
R is C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, phenyl or benzyl,
X is chloro, bromo or iodo.

제1항에 있어서, 단계 a)의 염기가 트리에틸 아민, 트리메틸 아민, 트리이소프로필 아민 또는 디이소프로필 에틸아민인 [화학식 1]화합물의 제조방법.The process of claim 1, wherein the base of step a) is triethyl amine, trimethyl amine, triisopropyl amine or diisopropyl ethylamine.

제1항에 있어서, 단계 a)의 [화학 식3] 화합물이 에틸클로로포르메이트(ethyl chloroformate)인 [화학식 1]화합물의 제조방법.The method according to claim 1, wherein the compound of [Formula 3] of step a) is ethyl chloroformate.

제1항에 있어서, 단계 a)의 [화학식 2] 화합물 및 [화학식 3] 화합물의 몰비가 1:2 내지 3인 [화학식 1] 화합물의 제조방법.The method of claim 1, wherein the molar ratio of the compound of Formula 2 and the compound of Formula 3 is 1: 2 to 3.

제1항에 있어서, 단계 a)의 [화학식 3] 화합물 및 염기의 사용 당량이 동량인 [화학식 1] 화합물의 제조방법.The method according to claim 1, wherein the use equivalent of the compound of [Formula 3] and the base of step a) is the same.

제1항에 있어서, 단계 b)의 디메틸아민이 디메틸아민 염산염 및 트리에틸아민의 반응으로 제조된 것인 [화학식 1] 화합물의 제조방법.The method of claim 1, wherein the dimethylamine of step b) is prepared by the reaction of dimethylamine hydrochloride and triethylamine.

제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 제조된 [화학식 1] 화합물을 이용하여 피마살탄을 제조하는 방법.A method for preparing fimasartan using the compound of [Formula 1] according to any one of claims 1 to 6.