KR101054728B1 - Nanoparticles comprising cyclosporin, a poorly soluble hair growth and hair growth bioactive substance, and an external composition for skin containing the same - Google Patents

Abstract

본 발명은 자기회합성을 갖는 양친성 고분자를 사용하여 난용성 육모 물질을 포집시켜 제조한 나노입자 및 이를 함유하는 두피 넓게는 피부 외용제 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 소수성 폴리에스테르 고분자(A)와 친수성 고분자(B)를 결합시켜 제조한 블록공중합체(A-B) 형태의 자기회합성(self-assembling)을 갖는 양친성 고분자를 사용하여 수용액상에서 난용성의 발모 활성 성분인 사이클로스포린을 포집시켜 제조한 나노입자 및 이를 유효성분으로 함유하는 두피 및 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to nanoparticles prepared by capturing poorly soluble hair growth material using an amphiphilic polymer having self-association, and to a scalp-wide external skin composition containing the same. More specifically, the present invention provides an aqueous solution using an amphiphilic polymer having self-assembling in the form of a block copolymer (AB) prepared by combining a hydrophobic polyester polymer (A) and a hydrophilic polymer (B). The present invention relates to nanoparticles prepared by collecting cyclosporin, a poorly soluble hair regrowth active ingredient, and a scalp and external skin composition containing the same as an active ingredient.

본 발명에 의한 나노입자는 난용성 또는 불용성의 생리활성 유효성분인 사이클로스포린을 포집시켜 나노 수준의 크기로 캡슐화하여 수분산 상태의 입자로 제조한 것으로, 활성 성분의 모낭 전달 효과 및 흡수율이 뛰어나고, 다양한 외용제 제형에 용이하게 적용할 수 있는 뛰어난 효과가 있다.
The nanoparticles according to the present invention are produced in the form of water-disperse particles by encapsulating cyclosporin, a poorly soluble or insoluble physiologically active active ingredient, in nanoscale size, and having excellent hair follicle delivery effect and absorption rate, and various There is an excellent effect that can be easily applied to external preparations.

자기회합체, 양친성 고분자, 나노입자, 발모, 육모, 외용제 조성물Self-assembly, amphiphilic polymer, nanoparticles, hair growth, hair growth, external composition

Description

난용성 발모 및 육모 생리활성 물질인 사이클로스포린을 포함하는 나노입자 및 이를 함유하는 피부 외용제 조성물 {Nanoparticles containing non-soluble cyclosporine for hair growth promoting compounds, and the skin external composition comprising the same} Nanoparticles containing non-soluble cyclosporine for hair growth promoting compounds, and the skin external composition comprising the same}             

도 1 - 사이클로스포린 함유 나노입자의 투과전자현미경사진.1-Transmission electron micrographs of cyclosporin-containing nanoparticles.

도 2(A) - 자기회합성을 갖는 양친성 고분자에 루브렌(rubrene) 형광 탐침물질을 포집하여 나노입자가 유모 기니아 피그(Hairy Guinea pig)의 피부속 모낭을 투과하여 흡수됨을 촬영한 사진.FIG. 2 (A)-Photograph showing that nanoparticles are absorbed through hair follicles of Hairy Guinea pig by collecting rubrene fluorescent probe material on amphiphilic polymer having self-association.

도 2(B) - 햄스터 복측 기관(Hamster flank organ)에 흡수됨을 촬영한 사진.
Figure 2 (B)-Picture taken absorbed by the hamster flank organ (Hamster flank organ).

본 발명은 자기회합성을 갖는 양친성 고분자를 사용하여 난용성 물질을 포집시켜 제조한 나노입자 및 이를 함유하는 두피 외용제 조성물에 관한 것이다. 화장품 및 의약품 분야에서는 이전부터 피부에 효능이 있는 각종 물질을 제품 내에 안 정하게 포집하는 한편 피부 및 두피에 효과적으로 작용하여 피부의 상태를 개선시킬 수 있는 제형의 개발이 요구되어 왔다. 그러나 많은 물질들이 물에 난용성이거나 불안정하여, 다른 물질과 결합하거나 반응하여 전체 계를 불안정하게 하는 경우가 많았다.The present invention relates to nanoparticles prepared by capturing a poorly soluble material using an amphiphilic polymer having self-association, and to an external scalp composition containing the same. In the field of cosmetics and pharmaceuticals, there has been a demand for the development of a formulation that can stably capture various substances that are effective for the skin in the product, while effectively acting on the skin and the scalp to improve the condition of the skin. Many materials, however, are poorly soluble or unstable in water, and in many cases combine or react with other materials to destabilize the entire system.

최근에 유용성 약물과 지질, 글리세롤과 물, 인지질 혹은 수용성 비이온성 계면활성제를 사용하여 나노미터 크기 내지 마이크로미터 크기의 유화입자를 제조하는 기술이 보고되었으며(미국특허 5,338,761호), 또한, 전하를 지닌 인지질(phospholipid)을 유화제(emulsifier)로 사용한 나노입자를 제조하는 기술이 보고되었다(미국특허 6,120,751호). 대표적인 예로서, 나노에멀젼은 특정한 친수-소수성 비 값을 가지는 계면활성제를 사용하여 반제형을 제조한 후에 이를 고압유화기 등으로 처리하여 미세한 유화입자를 형성한 것이며, 리포좀은 식물 혹은 동물에서 유래된 인지질 원료를 사용하여 단일 혹은 다중 막을 형성하면서 효능물질을 포집시킨 구형 혹은 기타 형태를 가지는 입자구조로서, 상기의 두 가지 기술은 모두 각종 화장품 제형에서 이미 폭넓게 사용되고 있는 기술이다. 또한 유화제, 오일 및 물로 이루어진 3상이 적당한 농도를 이룰 때 형성되는 마이크로에멀젼(microemulsion)을 이용한 나노크기의 유화입자의 제조에 관한 기술들이 보고되고 있다(미국특허 5,152,923호, WO 91/06,286호 및 WO 91/06,287호). Recently, techniques have been reported for producing emulsified particles from nanometer to micrometer size using oil-soluble drugs, lipids, glycerol and water, phospholipids or water-soluble nonionic surfactants (US Pat. No. 5,338,761), Techniques for preparing nanoparticles using phospholipids as emulsifiers have been reported (US Pat. No. 6,120,751). As a representative example, nanoemulsions are prepared by using a surfactant having a specific hydrophilic-hydrophobic ratio value, and then treated with a high pressure emulsifier to form fine emulsion particles, and liposomes are derived from plants or animals. As a spherical or other form of particle structure in which agonists are trapped while forming single or multiple membranes using phospholipid raw materials, both of the above techniques are widely used in various cosmetic formulations. In addition, techniques have been reported for preparing nano-sized emulsified particles using a microemulsion formed when the three phases of the emulsifier, the oil and the water achieve an appropriate concentration (US Pat. Nos. 5,152,923, WO 91 / 06,286 and WO). 91 / 06,287).

그러나 상기 종래 기술에서와 같이, 유화입자(emulsion particles)의 경우 유화막이 외계와 동적 평형상태에 놓여지게 되는 관계로 유화물 내부에 있는 유효성분이 지속적으로 물과 접하게 되어, 산화 또는 분해에 의한 변성이 생기는 문제 점이 있다. 또한, 유화막은 물리 화학적으로 매우 약하고 불안정하여 염이나 전하를 지닌 유기물 또는 무기물에 의한 오염으로 인하여 유화막이 파괴되고, 열이나 빛에 대해서도 매우 약하기 때문에, 장기간 보관에 있어 불안정하다는 단점이 있다. 이와 같이, 저분자 유화제를 사용하여 유효성분을 함유한 나노미터 크기의 유화입자는, 수용액상에서 불안정한 경향을 보이는 활성성분에 사용하기는 부적당할 뿐 아니라 활성성분을 함유한 유화입자를 제형화 하는 데에 있어서도 상당히 큰 제약을 받게 된다. 또한, 고농도의 유효성분을 함유하기 위해서는 그에 비례해서 많은 양의 유화제를 사용해야 하는 관계로, 유화제에 의한 피부자극 등이 유발될 수도 있다. However, as in the prior art, in the case of emulsion particles, the active ingredient in the emulsion is continuously in contact with water, since the emulsion film is in dynamic equilibrium with the outer world, and thus degeneration by oxidation or decomposition occurs. There is a problem. In addition, since the emulsion film is very weak and unstable physically and chemically, the emulsion film is destroyed due to contamination by organic or inorganic materials having salts or charges, and is very weak against heat and light, and thus has a disadvantage in that it is unstable for long-term storage. As such, nanometer-sized emulsified particles containing an active ingredient using a low molecular emulsifier are not only suitable for use in active ingredients that tend to be unstable in aqueous solution, but also in formulating emulsified particles containing the active ingredient. There are also significant restrictions. In addition, in order to contain a high concentration of the active ingredient, a large amount of emulsifiers must be used in proportion thereto, and skin irritation may be caused by the emulsifier.

그러나 나노 유화입자는 실제 피부에 도포함에 있어 유화막이 깨지거나, 피부내부로 흡수되어 나노유화입자의 계면막이 파괴됨으로써 내부 포집 약물이 일시에 방출되는 장점이 있으며, 유화막을 형성하는 유화제의 분자디자인에 의하여 외계와의 접촉을 최소화 시켜줄 수 있는 장점이 있다. 이러한 예로 카클레이트(cochleate)를 사용함으로써 내부의 포집물질이 외계와의 접촉을 최소화하고, 피부적용이나 복용 시 일시에 활성성분을 방출하는 장점을 극대화시킨 방법도 보고 되고 있다(미국특허 4,663,161). 그러나 저분자량 물질을 사용하는 경우에 그 자체의 물리화학적 안정도 및 내부에 포집된 생리활성물질의 화학적 안정도를 향상시키기 위한 방법이 요구되고 있으며, 특히, 유효성분을 안정하게 포집한 상태로 제형화 과정을 거쳐 실제 적용되는 과정에 효과적으로 내부의 생리활성성분을 방출하는 나노기술에 대한 필요성은 점차 증가하고 있다. However, nano-emulsion particles have the advantage of breaking the emulsion film or applying into the skin, or absorbed into the skin and destroying the interfacial film of the nanoemulsion particle, thereby releasing the internal trapping drug at once. There is an advantage that can minimize the contact with the alien. For example, a method of minimizing contact with the outside world by using a chachlate (cochleate) and maximizing the advantages of releasing the active ingredient at the time of application or taking of the skin has been reported (US Pat. No. 4,663,161). . However, when a low molecular weight material is used, a method for improving its own physicochemical stability and chemical stability of a bioactive substance collected therein is required, and in particular, a formulation process in a state in which an active ingredient is stably collected. The need for nanotechnology to effectively release internal physiologically active ingredients in the process actually applied is gradually increasing.                         

이러한 저분자량 물질로 구성되는 유화입자의 단점을 보완하기 위하여 지질 대신 고분자를 소수성 코어로 이용한 나노입자들도 연구되고 있는 바, 대부분의 경우 과량의 계면활성제를 사용하여 용매에 녹인 고분자를 나노크기로 분산하고 용매를 증발시켜 고화시킨 것이다(Colloids and Surface A 210(2002) 95-104).In order to make up for the shortcomings of emulsified particles composed of such low molecular weight materials, nanoparticles using polymers as hydrophobic cores instead of lipids have been studied. In most cases, polymers dissolved in a solvent using an excessive amount of surfactant are used as nano size. Dispersed and solidified by evaporation of the solvent (Colloids and Surface A 210 (2002) 95-104).

위와 같이 종래의 기술에 의해 제조되는 나노입자들은 작은 크기에서 기인하는 콜로이드 불안정성에 의해 나노크기로 제조하기가 어려우므로 다양한 종류의 계면활성제와 안정제를 복합적으로 사용하거나 첨가하고, 자발적으로 나노크기의 입경을 가지지 못하기 때문에 고압유화와 같은 높은 에너지 소비를 요구하는 공정을 사용하여 제조하게 된다. 뿐만 아니라, 상기의 모든 기술들이 다소간 차이는 있을지라도 공통적으로 가지는 단점은 오스왈트 라이프닝(Ostwald ripening), 침전, 뭉침(flocculation)과 같은 콜로이드 불안정성 메커니즘에 의해 콜로이드의 안정성이 낮다는 것이며, 고형분의 함량이 증가할수록 콜로이드 불안정성은 급격히 증가하기 때문에 높은 함량의 나노미립구 분산액을 함유할 수 없다는 것이다(21차 Proceedings of IFSCC International Congress 2000(2000) 442-458).As described above, the nanoparticles prepared by the prior art are difficult to manufacture in the nano size due to colloidal instability due to the small size, so that various types of surfactants and stabilizers are used or added in combination, and the size of the nano size is spontaneously Since it does not have a manufacturing process using a process that requires high energy consumption, such as high pressure emulsification. In addition, although all of the above techniques are somewhat different, a common drawback is that the colloidal instability mechanisms such as Ostwald ripening, sedimentation, flocculation, etc., result in low colloidal stability, and solids content. As this increases, colloidal instability increases rapidly and it cannot contain a high content of nanoparticle dispersions (21st Proceedings of IFSCC International Congress 2000 (2000) 442-458).

이를 극복하기 위한 방법으로 효능물질을 제형 내에 보다 안정하고 용이하게 포집하기 위한 다양한 기술이 개발되고 있는데, 이는 여러 화장품 또는 약품 제조 산업에 있어서 핵심적인 기술로 그 가치를 인정받고 있다. 특히, 육모 분야에서는 포집시킨 효능물질을 모낭으로 안전하게 전달하여 효능을 증진시키기 위한 목적으로 리포좀을 개발하고 이를 개선하고자 하는 연구들이 최근 폭넓게 진행되고 있으며(Follicular liposomal delivery systems. J Liposome Res. 2002, 12: 143-8), 나노화된 입경 전달체에 대한 연구들도 폭넓게 진행되고 있다.In order to overcome this problem, various techniques for more stable and easy capture of agonists in formulations have been developed, which are recognized as a core technology in various cosmetic or pharmaceutical manufacturing industries. In particular, in the field of hair growth, researches to develop and improve liposomes for the purpose of safely delivering the collected agonists to hair follicles have been widely conducted (Follicular liposomal delivery systems.J Liposome Res. 2002, 12 : 143-8), research on nanoparticle carriers is also extensive.

이에 본 발명자들은 상기와 같은 종래 나노입자들의 불안정성을 극복하는 한편 보다 안정하며 효과적으로 생리활성 유효물질을 포집 및 전달할 수 있는 나노입자를 개발하기 위하여 연구한 결과, 소수성 폴리에스테르 고분자와 친수성 고분자를 결합시켜 제조한 자기회합성을 갖는 양친성 고분자를 사용함으로써 난용성의 발모 생리활성 유효성분을 수상에서 안정하게 포집할 수 있는 나노입자를 제조할 수 있었다. 상기 나노입자는 종래 나노입자가 가지는 단점인 높은 에너지를 요구하는 기계 공정이나 콜로이드의 낮은 안정성을 극복하기 위한 각종의 첨가제, 분산제 또는 계면활성제 등의 투입 없이도 분자 자체의 자기회합성에 의해 안정적으로 나노 수준의 입자를 형성한 것이다.Accordingly, the present inventors have studied to overcome the instability of the conventional nanoparticles as described above, and to develop nanoparticles that can more efficiently and effectively collect and deliver physiologically active substances, thereby combining a hydrophobic polyester polymer and a hydrophilic polymer. By using the prepared amphiphilic polymer having self-association, it was possible to prepare nanoparticles capable of stably collecting poorly soluble hair growth physiologically active ingredients in the water phase. The nanoparticles are stably made by self-association of molecules without input of various additives, dispersants or surfactants to overcome the low stability of colloids or mechanical processes requiring high energy, which is a disadvantage of conventional nanoparticles. Level of particles formed.

상기와 같은 나노입자는 난용성의 생리활성 유효성분, 특히 발모 또는 육모 활성 성분을 고농도로 포집하여 수상에서 안정하게 분산시켜 제조한 것으로, 상기 효능물질을 생체에 그대로 적용하였을 때 나타날 수 있는 급성 독성 효과를 감소시킬 수 있고, 기타 다른 제형에 비하여 흡수율을 증진시킬 수 있으며, 각종 제형 내에서 안정하고, 체내 흡수시 체내에서 안전하게 분해되는 생체 친화적 물질인 것이다.
Such nanoparticles are produced by collecting high concentrations of poorly soluble physiologically active ingredients, in particular, hair growth or hair growth active ingredients, and stably dispersing them in the water phase. It is a biocompatible substance that can reduce the effect, enhance the absorption rate compared to other formulations, is stable in various formulations, and decomposes safely in the body upon absorption in the body.

본 발명의 목적은 소수성 폴리에스테르 고분자와 친수성 고분자가 이중 블록의 형태로 결합되어 있는 자기회합성을 갖는 양친성 고분자 물질을 제공하며, 상기 자기회합성을 갖는 양친성 고분자 물질을 이용하여 난용성 또는 불용성의 생리활성 유효성분인 사이클로스포린을 포집시켜 제조한 나노입자 및 이를 함유하는 피부 외용제 조성물을 제공하는데 있다.
SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide an amphiphilic polymer material having self-association in which a hydrophobic polyester polymer and a hydrophilic polymer are bonded in the form of a double block. The present invention provides a nanoparticle prepared by collecting cyclosporin, an insoluble physiologically active ingredient, and an external composition for skin containing the same.

상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 자기회합성을 갖는 양친성 고분자 물질을 사용하여 난용성의 발모 또는 육모 생리활성 유효성분인 사이클로스포린 포집시켜 제조한 나노입자 및 이를 함유하는 피부 외용제 조성물을 제조한다. 이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a nanoparticle prepared by collecting cyclosporin which is a poorly soluble hair growth or hair growth physiologically active ingredient using an amphiphilic polymer material having self-association, and an external skin composition containing the same do. Hereinafter, the present invention will be described more specifically.

상기 나노입자를 제조하기 위해 사용하는 자기회합성을 갖는 양친성 고분자는 소수성 생분해성 폴리카프로락톤(A, PCL, 화학식 1)과 친수성 폴리에틸렌글리콜(B, PEG, 화학식 2), 이 A-B 형태의 이중블록 또는 A-B-A 또는 B-A-B의 형태의 삼중블록으로 구성되는 것이 가장 바람직하지만, 다중블록 또는 그래프트 타입의 공중합체도 사용가능하며 그 구조가 나노입자의 제조 및 효과에 있어서 특별한 제한을 주지는 않는다. 또한, 상기의 소수성 폴리에스테르 고분자는 분자량이 500에서 100,000 달톤에 해당하는 PCL로 구성되며, 생성된 나노입자의 특성을 고려할 때 1000 내지 25,000 달톤인 것이 바람직하다. 친수성 고분자는 분자량 500에서 100,000 달톤에 해당하는 PEG로 구성되며, 생성된 나노입자의 특성을 고려할 때 1000 내지 25,000 달톤인 것이 바람직하다. 이러한 PCL과 PEG의 구성비율은 중량비로 1:9 내지 9:1인 것이 가능하며, 보다 바람직하게는 3:7 내지 7:3 사이의 값을 갖는 것이 좋으며, PCL과 PEG의 구성비율은 중량비로 6:4인 경우가 가장 바람직하다.
Amphiphilic polymers having self-associative properties used to prepare the nanoparticles include a hydrophobic biodegradable polycaprolactone (A, PCL, Formula 1) and a hydrophilic polyethylene glycol (B, PEG, Formula 2), a double form of this AB form. Although most preferably composed of blocks or triblocks in the form of ABA or BAB, multiblock or graft type copolymers can also be used and their structure does not impose particular limitations on the production and effect of nanoparticles. In addition, the hydrophobic polyester polymer is composed of PCL corresponding to a molecular weight of 500 to 100,000 Daltons, considering the properties of the resulting nanoparticles is preferably 1000 to 25,000 Daltons. The hydrophilic polymer is composed of PEG, which corresponds to a molecular weight of 500 to 100,000 Daltons, and is preferably 1000 to 25,000 Daltons in consideration of the properties of the resulting nanoparticles. The composition ratio of PCL and PEG may be 1: 9 to 9: 1 in weight ratio, more preferably 3: 7 to 7: 3, and the ratio of PCL and PEG in weight ratio Most preferred is 6: 4.

[화학식 1][Formula 1]

단, n은 2이상의 정수이다.
However, n is an integer of 2 or more.

[화학식 2][Formula 2]

단, m은 2이상의 정수이다.
However, m is an integer of 2 or more.

본 발명에서 폴리카프로락톤과 폴리에틸렌글리콜은 에스테르 결합, 언하이드라이드 결합, 카바메이트 결합, 카보네이트 결합, 이민 또는 아미드 결합, 2차 아민결합, 우레탄 결합, 포스포디에스테르 결합 또는 하이드라존 결합으로부터 선택된 공유결합인 것이 바람직하다.In the present invention, polycaprolactone and polyethylene glycol are covalently selected from ester bonds, unhydride bonds, carbamate bonds, carbonate bonds, imine or amide bonds, secondary amine bonds, urethane bonds, phosphodiester bonds or hydrazone bonds. It is preferred to be a bond.

본 발명에서 나노입자에 포집시키는 난용성 발모 혹은 육모 촉진 물질은 상기 고분자내에 가용화될 수 있는 생리활성 유효성분으로서 사이클로스포린(Cyclosporin)을 사용한다. In the present invention, poorly soluble hair growth or hair growth promoting material to be trapped in the nanoparticles are used as cyclosporin (physioactive active ingredient) that can be solubilized in the polymer.                     

일반적으로 사이클로스포린은 대표적인 면역억제제로 알려져 있으며, 실제로 장기 이식환자들에게 경구투여하거나 건선치료 등에 많이 쓰이며, 원형탈모증 환자에게 도포용법으로 쓰인 예가 있으며, 동물실험 단계에서 다양한 육모 활성이 보고되어 있다.In general, cyclosporin is known as a representative immunosuppressive agent, is actually used orally administered to organ transplant patients or psoriasis treatment, there is an example used as a coating method for alopecia areata patients, various hair growth activity has been reported in the animal experiment stage.

발모 및 육모 생리활성 물질인 사이클로스포린을 함유한 자기회합성 고분자 나노입자의 제조방법은 Method for producing self-associating polymer nanoparticles containing cyclosporin, a hair growth and hair growth bioactive substance

a) 소수성 폴리에스테르 고분자인 폴리카프로락톤과 친수성 고분자인 폴리에틸렌글리콜의 블록공중합체로 이루어진 양친성 고분자를 유기용제에 용해시키는 단계; a) dissolving an amphiphilic polymer comprising a block copolymer of polycaprolactone, a hydrophobic polyester polymer, and polyethylene glycol, a hydrophilic polymer, in an organic solvent;

b) 상기 고분자 용해물에 발모 및 육모 생리활성 물질인 사이클로스포린을 녹이고 교반하는 단계; 및 b) dissolving and stirring cyclosporin, a hair growth and hair growth bioactive material, in the polymer melt; And

c) 상기 a) 및 b) 단계를 거쳐 제조한 혼합용액을 수용액 상에 투입하여 나노입자를 형성하는 단계; c) forming nanoparticles by adding the mixed solution prepared through the steps a) and b) onto an aqueous solution;

d) 유기용제를 증발 또는 투석으로 제거시키는 단계를 포함한다.d) removing the organic solvent by evaporation or dialysis.

나노입자 내부에 포집하는 발모 및 육모 생리활성 물질인 사이클로스포린 함량은 목적과 경우에 따라 조절하여 사용할 수 있으며, 일반적으로 나노입자 총중량에 대하여 1 내지 50 중량%를 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 20 내지 50 중량%를 사용하는 것이 좋다. 일반적으로 50% 이상을 사용할 경우 효과적인 포집이 불가능하여 유효성분이 입자 밖으로 유출되어 결정형으로 응집되거나 변성되어 변색, 혹은 변취의 원인이 될 수 있다. The content of cyclosporin, a hair growth and hair growth bioactive substance captured inside the nanoparticles, may be adjusted depending on the purpose and case, and in general, it is preferable to use 1 to 50% by weight based on the total weight of the nanoparticles, more preferably It is preferable to use 20 to 50% by weight. In general, when more than 50% is used, effective collection is impossible, and the active ingredient may flow out of the particles to aggregate or denature in a crystalline form, which may cause discoloration or odor.                     

제조된 나노입자의 평균 입자 직경은 1 내지 1,000 나노미터 이고, 보다 바람직하게는 10 내지 500 나노미터이다.The average particle diameter of the prepared nanoparticles is 1 to 1,000 nanometers, more preferably 10 to 500 nanometers.

본 발명에서 제시하는 PCL-PEG 공중합체를 이용하여 수용액 내에서 발모 및 육모 생리활성 물질이 포집된 자기 회합성 고분자 나노입자를 형성하는 방법으로서는, 상기 PCL-PEG 공중합체 고분자를 바로 수용액에 분산시킨 뒤 초음파를 가하는 방법, 고분자를 유기용매에 분산 또는 용해시킨 뒤 과량의 물로 유기용매를 추출 또는 증발시키는 방법, 고분자를 유기용매에 분산 또는 용해시킨 뒤 균질기 또는 고압유화기를 이용하여 강하게 교반하고 용매를 증발시키는 방법, 고분자를 유기용매에 분산 또는 용해시킨 뒤 과량의 물로 투석하는 방법, 고분자를 유기용매에 분산 또는 용해시킨 뒤 서서히 물을 첨가하는 방법 등이 있다.As a method of forming self-associating polymer nanoparticles in which hair growth and hair growth physiologically active substances are collected in an aqueous solution using the PCL-PEG copolymer according to the present invention, the PCL-PEG copolymer polymer is directly dispersed in an aqueous solution. After ultrasonic method, the method of dispersing or dissolving the polymer in an organic solvent and then extracting or evaporating the organic solvent with excess water, dispersing or dissolving the polymer in the organic solvent and stirring it vigorously using a homogenizer or a high pressure emulsifier Evaporation of the polymer, dispersing or dissolving the polymer in an organic solvent and dialysis with an excess of water, and dispersing or dissolving the polymer in an organic solvent and then gradually adding water.

본 발명에서 제시하는 생분해성 PCL-PEG 공중합체를 이용하여 수용액 내에서 고분자 나노입자를 만들 경우 사용할 수 있는 유기용제는 아세톤, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 에틸에테르, 디에틸에테르, 헥산, 페트롤리움 에테르에서 선택된 1종 또는 이들을 혼합한 용매를 사용할 수 있다.Organic solvents that can be used when preparing the polymer nanoparticles in an aqueous solution using the biodegradable PCL-PEG copolymer proposed in the present invention are acetone, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dioxane, tetra Hydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, methyl ethyl ketone, methylene chloride, chloroform, methanol, ethanol, ethyl ether, diethyl ether, hexane, petroleum ether, or one selected from them may be used.

이러한 제조방법에 의해 제조하는 경우, 발모 및 육모 생리활성 물질이 자기회합성 고분자 입자의 소수성 코어부분에 포집되고 입자의 표면에는 친수성 고분자 사슬이 배향하여 수상에 안정하게 분산된다. 분산된 나노입자는 고분자의 조성 및 제조방법에 따라 수십에서 수백 나노미터의 입경을 가지며, 이 나노입자를 피부외 용제에 첨가했을 때 발모 및 육모 생리활성 물질이 직접 유화제품이나 스킨제품에 접촉하지 않아 제품 자체도 안정할 뿐 아니라 크림, 유액, 화장수 등 다양한 형태의 화장료 조성물에 이용할 수 있다. 이와 같이 제조된 나노입자가 다량 함유된 피부외용제는 생리활성 유효성분이 갖는 피부개선효과를 그대로 지니고 있는 것으로 판명되었고, 특히 증진된 두피 및 모낭 흡수능력을 가지는 것이 발견되었다.When produced by this production method, hair growth and hair growth physiologically active substances are collected in the hydrophobic core portion of the self-associating polymer particles and hydrophilic polymer chains are oriented on the surface of the particles to stably disperse in the aqueous phase. The dispersed nanoparticles have particle diameters of several tens to hundreds of nanometers depending on the composition of the polymer and the method of preparation thereof. As a result, the product itself is not only stable, but can be used in various types of cosmetic compositions such as creams, emulsions, and lotions. The external preparation for skin containing a large amount of nanoparticles thus prepared was found to have the skin improvement effect of the physiologically active ingredient, and was found to have particularly enhanced scalp and hair follicle absorption ability.

본 발명의 외용제 조성물은 그 제형화에 있어서 특별히 한정되는 바가 없으며, 헤어토닉, 스칼프트리트먼트, 헤어크림, 일반 연고제, 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 아이크림, 영양크림, 맛사지크림, 클렌징크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 파우더, 에센스, 팩, 보디로션, 보디크림, 보디오일, 보디에센스, 메이컵 베이스, 파운데이션, 염모제, 샴푸, 린스, 보디세정제, 로션, 젤, 패치 또는 분무제 등으로 제형화 될 수 있다. 또한 각 제형의 화장료 조성물에 있어서 피부 및 모발 개선 원료로서 발모 및 육모 생리활성 물질인 사이클로스포린을 포함하거나, 그 이외의 성분들 중 상기한 고분자를 용이하게 녹일 수 있는 용매에 녹는 성분을 화장료의 제형 또는 사용목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적합하게 선정하여 사용할 수 있다.The external preparation composition of the present invention is not particularly limited in its formulation, hair tonic, scalft treatment, hair cream, general ointment, softening longevity, astringent longevity, nourishing longevity, eye cream, nutrition cream, massage cream, cleansing cream Formulated with cleansing foam, cleansing water, powder, essence, pack, body lotion, body cream, body oil, body essence, makeup base, foundation, hair dye, shampoo, rinse, body cleanser, lotion, gel, patch or spray Can be mad. In addition, the cosmetic composition of each formulation includes cyclosporin, a hair growth and hair growth bioactive substance, as a raw material for improving skin and hair, or, among other ingredients, a component that dissolves in a solvent capable of easily dissolving the polymer described above, or According to the purpose of use, those skilled in the art can select and use appropriately without difficulty.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시적인 기재일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되는 것으로 해석되어서는 안될 것이다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, these Examples are only illustrative description of the present invention, and the scope of the present invention should not be construed as being limited to these Examples.

[제조예 1 내지 9] [Production Examples 1 to 9]                     

PCL-PEG 블록 공중합체의 제조Preparation of PCL-PEG Block Copolymer

본 제조예에서는 하기의 실시예에서 사용하는 PCL-PEG 이중블록공중합체의 제조방법을 참조용으로 기술하는 바, 본 발명이 제조예에 기술된 경우의 공중합체로만 제한되지는 않는다. 본 발명의 PCL-PEG 이중블록 공중합체는 표 1에 기재한 PCL-PEG 이중블록공중합체의 제조시 조성을 바탕으로 카프로락톤 단량체의 개환중합에 의해 제조하였다.In this production example, the production method of the PCL-PEG diblock copolymer used in the following examples is described for reference, and the present invention is not limited to the copolymer in the case described in the preparation example. The PCL-PEG diblock copolymer of the present invention was prepared by ring-opening polymerization of caprolactone monomers based on the composition of the PCL-PEG diblock copolymer shown in Table 1.

수산화기와 반응시켜 실란화(silanization)된 헥사메틸디실라진(hexamethyldisilazine)을 함유하는 유리 플라스크 안에, 표 1에 나타낸 바와 같은 정량의 mPEG(methoxy PEG, 화학식 3)와 촉매인 Sn(Oct)2 (Sigma, St. Louis, MO, 미국)를 넣고, 이어서 카프로락톤 단량체를 주입한 뒤 균일하게 혼합하였다. 여기서, 상기 mPEG(Fluka Chemie GmbH, Buchs, 스위스)는 한쪽 말단을 메톡시(methoxy)기로 치환시켜 반응성이 없도록 만든 것으로 다른 쪽 말단의 수산화기 만이 고분자 중합체에 참여할 수 있다. In a glass flask containing hexamethyldisilazine silanized by reacting with a hydroxyl group, the quantitative mPEG (methoxy PEG, Formula 3) and catalyst Sn (Oct) 2 ( Sigma, St. Louis, MO, USA), followed by injection of caprolactone monomer followed by uniform mixing. Here, the mPEG (Fluka Chemie GmbH, Buchs, Switzerland) is made by replacing one end of the methoxy (methoxy) group is not reactive, only the hydroxyl group at the other end may participate in the polymer.

[화학식 3](3)

단, m은 2이상의 정수이다.
However, m is an integer of 2 or more.

이러한 혼합물이 들어있는 플라스크는 진공라인으로 연결되도록 하였는바, 진공상태에서 수분 등을 제거한 다음 밀봉한 뒤, 섭씨 120℃에 방치하면서 중합하 였다. 24시간 뒤, 중합된 고분자를 메틸렌클로라이드에 용해시킨 뒤, 과량의 메탄올을 사용하여 재결정하여 순수한 PCL-PEG 이중 블록공중합체를 얻었다. The flask containing the mixture was connected to a vacuum line, and after removing moisture and the like in a vacuum state, it was polymerized while standing at 120 ° C after sealing. After 24 hours, the polymerized polymer was dissolved in methylene chloride and recrystallized with excess methanol to obtain pure PCL-PEG double block copolymer.

이렇게 수득된 PCL-PEG 이중 블록공중합체의 분자량은 겔투과크로마토그래피(GPC)를 이용하여 분석하였다. 여기서 사용된 GPC는 Agilent 110 series (Agilent Technologies, Palo Alto, CA, 미국)로서, Refractive Index (RI) detector로 고분자를 검출하였고, 컬럼은 세 개의 PLgel 컬럼들(300 x 7.5 mm, 공극의 크기 = 103, 104, 및 105)을 사용하였고, 유속은 1.0 밀리리터/분이고, 이동상(mobile phase)으로는 테트라하이드로퓨란을 사용하였다.
The molecular weight of the PCL-PEG double block copolymer thus obtained was analyzed using gel permeation chromatography (GPC). The GPC used here was the Agilent 110 series (Agilent Technologies, Palo Alto, CA, USA), which detected polymers with a Refractive Index (RI) detector, and the column was divided into three PLgel columns (300 x 7.5 mm, pore size = 103, 104, and 105), the flow rate was 1.0 milliliters / minute, and tetrahydrofuran was used as the mobile phase.

[표 1]TABLE 1

[실시예 1-12] [Example 1-12]

폴리카프로락톤-폴리에틸렌글리콜 이중블록 공중합체를 이용하여 제조한 발 모 및 육모 생리활성 물질인 사이클로스포린 함유 고분자 나노입자의 제조Preparation of Cyclosporin-Containing Polymer Nanoparticles as Hair Growth and Hair Growth Bioactive Materials Prepared Using Polycaprolactone-Polyethylene Glycol Biblock Copolymer

폴리카프로락톤-폴리에틸렌글리콜 이중블록 공중합체(전체 중량평균분자량 = 10,000달톤, 폴리카프로락톤:폴리에틸렌글리콜 중량비 = 1:1)와 사이클로스포린을 표 2의 조성들을 각각 50밀리리터의 적절한 유기용제에 균일하게 용해시킨 뒤, 50밀리리터의 수용액 상에 투입하면 자발적인 자기 회합과정에 의해 나노입자가 형성된다. 유기용제는 증발 또는 투석 등의 방법을 통해 제거시켜서, 사이클로스포린이 함유된 나노입자 수용액을 얻었다.
Polycaprolactone-polyethylene glycol diblock copolymer (total weight average molecular weight = 10,000 Daltons, polycaprolactone: polyethylene glycol weight ratio = 1: 1) and cyclosporine were dissolved uniformly in 50 milliliters of the appropriate organic solvent, respectively, of the compositions in Table 2. After the preparation, it is added to the aqueous solution of 50 milliliters to form nanoparticles by spontaneous self-association process. The organic solvent was removed by a method such as evaporation or dialysis to obtain an aqueous solution of nanoparticles containing cyclosporin.

[표 2] TABLE 2

상기 제조된 나노입자를 이용하여, 하기와 같이 크림(제형예 1) 및 스킨(제형예 2)를 제조하였다.
Using the prepared nanoparticles, a cream (Formulation Example 1) and a skin (Formulation Example 2) were prepared as follows.

[제형예 1] Formulation Example 1

크림 제형Cream formulation

실시예에서 제조한 나노입자를 함유하는 수중유화제형의 조성은 하기 표 3과 같다.The composition of the oil-in-water emulsion containing nanoparticles prepared in Example is shown in Table 3.

[표 3] [Table 3]

[제형예 2] Formulation Example 2

토닉 제형Tonic formulation

실시예에서 제조한 나노입자를 함유하는 수중유화제형의 조성은 하기 표 4와 같다.The composition of the oil-in-water emulsion containing nanoparticles prepared in Example is shown in Table 4.

[표 4] [Table 4]

[시험예 1] [Test Example 1]

나노입자의 동적광산란에 의한 크기측정Size Measurement by Dynamic Light Scattering of Nanoparticles

영국 Malvern 사의 Zetasizer 3000Hsa를 사용하여 실시예 1~12에서 제조한 나노입자의 평균 입자크기를 측정하였다. 산란각은 90도로 고정하고 온도는 25℃로 유지하면서 측정하였으며, 그 결과를 표 5에 나타내었다. The average particle size of the nanoparticles prepared in Examples 1-12 was measured using Zetasizer 3000Hsa manufactured by Malvern, UK. The scattering angle was fixed to 90 degrees and the temperature was measured while maintaining at 25 ℃, the results are shown in Table 5.                     

[표 5]TABLE 5

[시험예 2] [Test Example 2]

나노입자의 피부흡수 측정실험Skin Absorption Test of Nanoparticles

헤어리기니아피그의 피부를 절취하여 이를 피부흡수실험장치 (Franz-diffusion cell)에 고정한 후 상부에 표 6과 같이 3종류의 시료를 가하고 하부는 적절한 조성의 완충용액으로 교반하여 18시간동안 32℃를 유지시킨 후 피부내로 침투된 사이클로스포린의 양을 액체크로마토그래피로 정량하였다. Cut the skin of Hairy guinea pig and fix it to the Franz-diffusion cell, and then add three kinds of samples as shown in Table 6 at the top and the lower part is stirred with buffer solution of appropriate composition for 32 hours. After maintaining the amount of cyclosporin penetrated into the skin was quantified by liquid chromatography.                     

[표 6]TABLE 6

[주] ¹의 리포좀은 비교 실험군이다.Note ¹ Liposomes are comparative experimental groups.

상기의 실험결과 본 발명에서 제공하는 나노입자인 실시예 4의 경우가 리포좀에 비해 % 높은 피부흡수율을 가지는 것을 알 수 있었다.
As a result of the experiment, it was found that the case of Example 4, which is the nanoparticle provided by the present invention, had a higher skin absorption rate than the liposome.

[시험예 3] [Test Example 3]

마우스를 통한 나노입자 베이스의 모발생장효과 시험Hair growth effect test of nanoparticle base through mouse

상기 제조된 본 발명에서 제조한 12가지 실시예 나노입자 베이스를 가지고, 나노입자로 포집하지 않은 발모 촉진 효능물질과 비교하여 모발 생장 효과를 테스트하였다.The hair growth effect was tested in comparison with the hair growth promoting agonist having 12 nanoparticle bases prepared in the present invention prepared as described above and not collected by nanoparticles.

생후 47 내지 53일된 마우스(C57BL/6)의 등 부위 털을 제거하고, 등 부위 피부가 깨끗한 것을 골라 물질군마다 10마리씩을 선정하여 매일 상기 본 발명 시험 추출물 및 나노입자 베이스액을 개체당 100㎕씩 도포하였다. Remove hair on the back of 47-53 days old mouse (C57BL / 6), select clean skin on the back, select 10 animals per material group, and 100 µl of the test extract and nanoparticle base solution of the present invention per day. It was applied thickly.

시간경과에 따른 모발생장정도, 특히 모발의 길이를 모 제거후 복원에 따라 점수를 0에서 3까지 부여하여 각각 비교하였다. 상기 점수에서 0은 모발이 전혀 자라지 않았음을 의미하고, 3은 온전히 복원, 즉, 길이적으로 원상회복된 것을 나타낸다. 그 결과를 표 7에 나타내었다. 모발 생장 정도를 비교하기 위하여, 대조군에는 30% 알코올 용액을 각 개체에 도포하여 모발의 생장 상태를 관찰하였다.The degree of hair growth over time, especially the length of hair, was compared by assigning scores from 0 to 3 according to restoration after hair removal. In this score, 0 means that the hair has not grown at all, and 3 indicates full restoration, that is, restoration of length. The results are shown in Table 7. In order to compare the degree of hair growth, the control group was applied with 30% alcohol solution to each individual to observe the hair growth state.

[표 7]TABLE 7

이상의 결과에서, 상기 실시예에 따른 본 발명 나노입자의 경우 동일 농도의 유효 발모 촉진 물질보다 유의적인 모발 생장 촉진 효과가 있음을 확인할 수 있었으며, 실시예 1, 4 및 7의 결과를 비교하면 나노입자와 포집될 유효물질의 농도의 비가 실질적인 발모 및 육모 촉진에 중요한 영향을 주는 것으로 밝혀졌다.
In the above results, it was confirmed that the nanoparticles of the present invention according to the embodiment has a significant hair growth promoting effect than the effective hair growth promoting agent of the same concentration, comparing the results of Examples 1, 4 and 7 nanoparticles The ratio of and the concentration of the active substance to be collected has been found to have a significant effect on the actual growth and growth of hair growth.

본 발명에서 제조한 자기회합성을 갖는 양친성 고분자인 PCL-PEG를 사용하여 제조한, 사이클로스포린을 함유하는 나노입자는 수상에서 불용성인 면억억제 및 발모 기능을 나타내는 사이클로스포린을 고농도로 함입시킨 생체친화성 및 생체분해성 고분자 나노입자로서, 별도의 기계적인 힘을 필요로 하지 않는 자기회합성에 의 해 형성되므로 난용성 물질인 생리활성 유효성분이 보다 안정하게 포집되며, 입자크기가 미소하여 콜로이드 안정성이 우수하고 다양한 제형에 사용가능할 뿐만 아니라 향상된 모낭을 통한 흡수능을 가지고 있으며, 발모 및 육모효과가 탁월하며, 특히 나노입자를 이루는 양친성 고분자인 PCL-PEG는 생체 내에서 안전하게 생분해되므로 인체에 무해한 장점이 있었다.
Cyclosporine-containing nanoparticles prepared using PCL-PEG, an amphiphilic polymer having self-association prepared in the present invention, are biocompatible having high concentration of cyclosporin, which exhibits surface inhibitory and hair growth functions that are insoluble in water phases. And biodegradable polymer nanoparticles, which are formed by self-association that does not require a separate mechanical force, so that physiologically active ingredients, which are poorly soluble materials, are more stably collected, and have fine colloidal stability due to their small particle size. Not only can it be used in various formulations, it has an improved ability to absorb hair follicles, has excellent hair growth and hair growth effects, and in particular, the amphiphilic polymer forming nanoparticles, PCL-PEG, has a harmless effect on human body because it is biodegradable safely.

Claims (14)

하기 화학식 1로 표시되는 소수성 폴리에스테르 고분자인 폴리카프로락톤과 하기 화학식 2로 표시되는 친수성 고분자인 폴리에틸렌글리콜의 공중합체로 이루어진 양친성 고분자에 발모 및 육모 생리활성 물질인 사이클로스포린을 함입시킨 것을 특징으로 하는 사이클로스포린을 함유한 자기회합성 고분자 나노입자:To the amphiphilic polymer consisting of a copolymer of polycaprolactone, a hydrophobic polyester polymer represented by the following formula (1) and polyethylene glycol, a hydrophilic polymer represented by the following formula (2), cyclosporin, a hair growth and hair growth bioactive substance, is incorporated Self-Associating Polymer Nanoparticles Containing Cyclosporin: [화학식 1][Formula 1]

[화학식 2][Formula 2]

상기 화학식에서,In the above formula, n 및 m은 각각 2 이상의 정수이다.n and m are each an integer of 2 or more. 제 1항에 있어서,The method of claim 1, 상기 나노입자의 평균 입자 직경은 1 내지 1,000 나노미터인 것을 특징으로 하는 사이클로스포린을 함유한 자기회합성 나노입자.Self-associating nanoparticles containing cyclosporin, characterized in that the average particle diameter of the nanoparticles is 1 to 1,000 nanometers. 제 2항에 있어서,3. The method of claim 2, 상기 나노입자의 평균 입자 직경은 10 내지 500 나노미터인 것을 특징으로 하는 사이클로스포린을 함유한 자기회합성 나노입자.Self-associating nanoparticles containing cyclosporin, characterized in that the average particle diameter of the nanoparticles is 10 to 500 nanometers. 제 1항에 있어서,The method of claim 1, 상기 소수성 고분자인 폴리카프로락톤과 친수성 고분자인 폴리에틸렌글리콜의 혼합비가 중량을 기준으로 1:9 내지 9:1인 것을 특징으로 하는 사이클로스포린을 함유한 자기회합성 나노입자.Cyclosporine-containing self-associating nanoparticles, characterized in that the mixing ratio of the hydrophobic polymer polycaprolactone and the hydrophilic polymer polyethylene glycol 1: 1: 9 to 9: 1 by weight. 제 4항에 있어서,The method of claim 4, wherein 상기 소수성 고분자인 폴리카프로락톤과 친수성 고분자인 폴리에틸렌글리콜의 혼합비가 중량을 기준으로 3:7에서 7:3인 것을 특징으로 하는 사이클로스포린을 함유한 자기회합성 나노입자.Cyclosporin-containing self-associating nanoparticles, characterized in that the mixing ratio of the hydrophobic polymer polycaprolactone and the hydrophilic polymer polyethylene glycol is 3: 7 to 7: 3 by weight. 제 1항에 있어서,The method of claim 1, 상기의 양친성 공중합체를 구성하는 소수성 고분자인 폴리카프로락톤의 분자량이 500 내지 100,000달톤인 것을 특징으로 하는 사이클로스포린을 함유한 자기회합성 나노입자.Cyclosporine-containing self-associating nanoparticles, characterized in that the molecular weight of the polycaprolactone which is a hydrophobic polymer constituting the amphiphilic copolymer is 500 to 100,000 Daltons. 제 6항에 있어서,The method of claim 6, 상기의 양친성 공중합체를 구성하는 소수성 고분자인 폴리카프로락톤의 분자량이 1,000 내지 25,000달톤인 것을 특징으로 하는 사이클로스포린을 함유한 자기회합성 나노입자.Cyclosporine-containing self-associating nanoparticles, characterized in that the molecular weight of polycaprolactone which is a hydrophobic polymer constituting the amphiphilic copolymer is 1,000 to 25,000 Daltons. 제 1항에 있어서,The method of claim 1, 상기의 양친성 공중합체를 구성하는 친수성 고분자인 폴리에틸렌글리콜의 분자량이 500 내지 100,000달톤인 것을 특징으로 하는 사이클로스포린을 함유한 자기회합성 나노입자.Cyclosporine-containing self-associating nanoparticles, characterized in that the molecular weight of polyethylene glycol which is a hydrophilic polymer constituting the amphiphilic copolymer is 500 to 100,000 Daltons. 제 8항에 있어서,The method of claim 8, 상기의 양친성 공중합체를 구성하는 친수성 고분자인 폴리에틸렌글리콜의 분자량이 1,000 내지 25,000달톤인 것을 특징으로 하는 사이클로스포린을 함유한 자기회합성 나노입자.Cyclosporine-containing self-associating nanoparticles, characterized in that the molecular weight of polyethylene glycol which is a hydrophilic polymer constituting the amphiphilic copolymer is 1,000 to 25,000 Daltons. 제 1항에 있어서,The method of claim 1, 폴리카프로락톤과 폴리에틸렌글리콜이 에스테르 결합, 언하이드라이드 결합, 카바메이트 결합, 카보네이트 결합, 이민 또는 아미드 결합, 2차 아민결합, 우레탄 결합, 포스포디에스테르 결합 또는 하이드라존 결합으로부터 선택된 공유결합인 것을 특징으로 하는 사이클로스포린을 함유한 자기회합성 나노입자.Polycaprolactone and polyethylene glycol are covalent bonds selected from ester bonds, unhydride bonds, carbamate bonds, carbonate bonds, imine or amide bonds, secondary amine bonds, urethane bonds, phosphodiester bonds or hydrazone bonds. Self-associating nanoparticles containing a cyclosporin characterized in that. 제 1항에 있어서,The method of claim 1, 상기 나노입자 내에 포집되는 사이클로스포린의 함량은 1 내지 50 중량%인 것을 특징으로 하는 사이클로스포린을 함유한 자기회합성 나노입자.Self-associating nanoparticles containing cyclosporin is characterized in that the content of the cyclosporin trapped in the nanoparticles is 1 to 50% by weight. 제 1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 사이클로스포린을 함유한 자기회합성 나노입자를 포함하는 발모 또는 육모용 피부 외용제 화장료 조성물.A skin external preparation cosmetic composition for hair growth or hair growth comprising self-associating nanoparticles containing cyclosporin according to any one of claims 1 to 11. 제 12항에 있어서,The method of claim 12, 피부 외용제의 제형이 헤어토닉, 스칼프트리트먼트, 헤어크림, 일반 연고제, 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 아이크림, 영양크림, 맛사지크림, 클렌징크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 파우더, 에센스, 팩, 보디로션, 보디크림, 보디오일, 보디에센스, 메이컵 베이스, 파운데이션, 염모제, 샴푸, 린스, 보디세정제, 로션, 젤, 패치 및 분무제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 발모 또는 육모용 피부 외용제 조성물.Formulas for external skin preparations include hair tonics, scalp treatments, hair creams, general ointments, supple cosmetics, astringent cosmetics, nourishing cosmetics, eye creams, nourishing creams, massage creams, cleansing creams, cleansing foams, cleansing water, powders, essences, packs , Hair lotion, body cream, body oil, body essence, makeup base, foundation, hair dye, shampoo, rinse, body cleanser, lotion, gel, patch and spraying skin External preparation composition. a) 소수성 폴리에스테르 고분자인 폴리카프로락톤과 친수성 고분자인 폴리에틸렌글리콜의 블록공중합체로 이루어진 양친성 고분자를 유기용제에 용해시키는 단계;a) dissolving an amphiphilic polymer comprising a block copolymer of polycaprolactone, a hydrophobic polyester polymer, and polyethylene glycol, a hydrophilic polymer, in an organic solvent; b) 상기 고분자 용해물에 발모 및 육모 생리활성 물질인 사이클로스포린을 녹이고 교반하는 단계; b) dissolving and stirring cyclosporin, a hair growth and hair growth bioactive material, in the polymer melt; c) 상기 a) 및 b) 단계를 거쳐 제조한 혼합용액을 수용액 상에 투입하여 나노입자를 형성하는 단계; 및c) forming nanoparticles by adding the mixed solution prepared through the steps a) and b) onto an aqueous solution; And d) 유기용제을 증발 또는 투석으로 제거시키는 단계를 포함하는 발모 및 육모 생리활성 물질인 사이클로스포린을 함유한 자기회합성 고분자 나노입자의 제조방법.d) a method for producing self-associating polymer nanoparticles containing cyclosporin, a hair growth and hair growth bioactive material comprising the step of removing the organic solvent by evaporation or dialysis.

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