KR101050105B1 - (ｓ)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 상이한 형태의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 수화된 형태의 개선된 제조 방법뿐만 아니라, (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 형태-I 및 형태-II의 개선된 제조 방법을 제공한다.

Description

(Ｓ)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 상이한 형태의 제조 방법{Processes for preparing different forms of (S)-(+)-clopidogrel bisulfate}
본 발명은 클로피도그렐 비설페이트의 상이한 형태의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 비결정성 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트 및 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 형태 I의 개선된 제조 방법을 기재한다. 더욱 특히, 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 제조된 비결정성 형태를 포함하는 수화물, 용매화물 및 다양한 약학 조성물로서 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 비결정성 형태의 개선된 제조 방법을 개시한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 S-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 형태 I, 형태 II 다형태 및 이를 포함하는 약학 조성물의 개선된 제조 방법을 기재한다. (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트 항혈소판제는 죽상동맥경화증, 심근경색증, 뇌졸중 및 혈관질환 사망의 치료를 위해 현재 시판되고 있다. 본 발명은 또한 본 발명에 따라 제조된 클로피도그렐 비설페이트의 상이한 형태 또는 이의 혼합물 및 이를 포함하는 약학 조성물을 이용하여 상기 심혈관질환의 치료 방법을 기재한다. 본 발명은 또한 심혈관질환의 치료를 위한 본원에 개시된 방법에 따라 제조된 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 상이한 형태 및 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
클로피도그렐 비설페이트는 실험식 C16Hl6ClNO2S.H2SO4에 해당한다. 화학적으로, 하기 구조식을 갖는 메틸 (+)-(S)-알파-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 설페이트(1:1)이다.
Figure 112006038813025-pct00001
클로피도그렐은 혈소판 응집의 저해제이며, 항협심증제, 항혈소판제로서 시판되며, 확립된 죽상동맥경화 심혈관질환 및 뇌혈관질환을 갖는 사람에서 병적인 경우를 감소시키는 것으로 밝혀진다.
혈액-혈소판 응집 저해제 및 항혈전제로서 클로피도그렐의 치료학적 적용 및 이의 제조가 미국특허 제4,529,596호에 개시된다.
미국특허 제4,847,265호는 클로피도그렐의 히드로겐 설페이트 염의 제조 방법을 기재한다.
클로피도그렐을 제조하는 다양한 기타 전략이 WO 98/51681, WO 98/51682, WO 98/51689, WO 99/18110, US 5,036,156, US 5,132,435, US 5,139,170, US 5,204,469 및 US 6,080,875에 개시된다.
미국특허 제4,847,265호는 클로피도그렐의 화학식(I)의 우회전성 에난티오머 가 우수한 항응집 혈소판 활성을 가지는 반면, 해당하는 좌회전성 에난티오머는 덜 내성이며, 덜 활성이라는 것을 개시한다. 미국특허 제4,847,265호는 혈소판 응집 저해 활성을 갖는 우회전성 에난티오머 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본원에 참고로 포함된, 발명의 명칭이 "Polymorphic Clopidogrel hydorgen sulfate form"인 이어 출원된 특허출원 WO 99/65915 (US 6,429,210)는 (S)-(+)-클로피도그렐의 히드로겐 설페이트의 특정 다형태 II(m.p. = 176±3℃)의 존재를 개시한다. 미국특허 제4,847,265호에 기재된 초기 방법은 형태 I (m.p. 184±3℃)을 제공한다는 것이 또한 상기 특허출원에 개시된다. 상기 2가지 결정성 다형태 I 및 II는 이의 안정성, 물리적 특성, 스펙트럼 특성 및 이의 제조 방법에서 상이하였다. 그러나, 다형태 양자는 건강한 인간 지원자에서 이의 생물학적등가에서 보여준 바와 같이, 유사한 생체이용율을 가진다.
미국특허 제4,847,265호가 m.p. 184℃를 갖는 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트 염의 형성을 보고하지만, 특허출원 WO 99/65915에서는 단지 형태 I로서 개시되었다. 그러나, 키랄성으로 순수한 물질(ee >99%)을 갖는 형태 I의 재현성 있고, 일관된 제조 방법은 미국특허 제4,847,265호에 개시된 m.p. 184±3℃를 갖는 상기 물질(클로피도그렐 비설페이트)의 키랄 순도가 정확하게 알려져 있지 않기 때문에 의심된다.
실제로, 우리는 99 % e.e. 이상의 키랄 순도를 갖는 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 형태 I의 형성은 일관되지 않고, 미국특허 제4,847,265호 및 WO 99/65915에 보고된 절차를 이용하여 재현하기 어려운 반면, 형태 II의 형성은 극도로 용이하며, 광학적으로 순수한 (S)-(+)-클로피도그렐 유리 염기와 일치한다는 것을 관찰하였다.
우리는 이전에 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트 및 이의 중간체의 개선된 제조 방법을 개시하였다 [본원에 전체적으로 참고 인용된 인도 특허출원 84/MUM/2001 (WO 02059128/US6635763), 및 335/MUM/2001].
우리는 또한 비결정성 클로피도그렐 비설페이트의 수화된 형태뿐만 아니라, 메탄올산염, 에탄올산염 및 상이한 형태 안정화제를 개시하였다 [또한 참고로 포함된 인도 특허출원 1154/MUM/2003 및 413/MUM/2003].
비결정성 클로피도그렐 비설페이트 및 기타 용매화된 형태(1-부탄올, 2- 부탄올, 이소프로판올, 1-프로판올)뿐만 아니라, 비결정성 형태와 형태 I 및 형태 II의 혼합물 및 이의 제조 방법이 본원에 참고로 인용된 Teva의 출원 WO03/051362 A2에 개시되었다. 그러나, 상기 출원은 비결정성 클로피도그렐 비설페이트 수화물을 개시하지는 않는다.
Teva의 출원은 또한 클로피도그렐 비설페이트의 형태 I 및 형태 II의 제조 방법을 개시한다. 형태 I은 거기에 개시된 비결정성 형태를 바람직하게는 디에틸 에테르 또는 MTBE에 접촉시킴으로써 제조된다. 상기 방법은 하기 단점을 가진다:
i. 디에틸 에테르 및 MTBE는 매우 휘발성이며, 인화성이므로 작업하기 위험하며;
ii. 상기 방법은 플랜트 규모로 스케일 업하기 어려우며;
iii. 반용매의 회수의 문제는 또한 상기 방법을 경제적으로 실현불가능하게 한다.
우리는 본원에서 높은 광학 순도(ee > 99%)를 갖는, 비결정성 클로피도그렐 비설페이트, 비결정성 클로피도그렐 비설페이트 수화물, 비결정성 클로피도그렐 비설페이트 용매화물의 개선된 제조 방법을 개시한다.
우리는 또한 클로피도그렐 비설페이트의 형태 I 및 형태 II의 개선된 제조 방법을 개시한다. 또한, 특징적인 불순물 프로필을 갖는 비결정성 클로피도그렐 비설페이트, 클로피도그렐 비설페이트의 형태 I 및 형태 II가 개시된다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 약 1-4 % 물을 포함하는 수화물 형태의 비결정성 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.
여전히 본 발명의 또 다른 목적은 비결정성 클로피도그렐 비설페이트 용매화물의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.
여전히 본 발명의 추가의 목적은 클로피도그렐 비설페이트의 형태 I의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.
여전히 본 발명의 추가의 목적은 클로피도그렐 비설페이트의 형태 II의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 구현예로서, 본원에 기재되고, 본 발명에 따라 제조된 클로피도그렐 비설페이트의 다양한 비결정성 형태인 형태 I 및 형태 II를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 예를 들면, 치료학적 유효량의 본 발명의 조성물을 경구로 투여하는 단계를 포함하는 심혈관질환의 치료를 위한, 본원에 기재되고, 본 발명에 따라 제조된 클로피도그렐 비설페이트의 다양한 비결정성 형태인 형태 I 및 형태 II의 용도 및 치료 방법이 제공된다.
상기 방법은 스케일업하기가 용이하며, 상업적으로 생존가능하며, 안전하며, 취급하기 용이하며, 작업의 단순함을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 클로피도그렐 비설페이트의 상이한 형태의 개선된 제조 방법을 개시한다.
본 발명은 명세서에 기재된 클로피도그렐 비설페이트의 상이한 비결정성 형태의 개선된 제조 방법을 제공한다. 본원에 이용된 용어 "비결정성"은 규칙적인 결정 구조가 부족한 고체 물질에 관한 것이다. 분말 X-선 회절패턴에서, 상기 물질은 양호한 강도 피크를 제공하지 않는다. 명세서에 개시된 비설페이트 염을 제조하는데 황산이 이용될 때는 언제나, 0.95-1.25 몰당량의 범위에서 이용된다. 명세서에 이용된 용어 클로피도그렐 염기 및 클로피도그렐 비설페이트는 각각 (S)-(+)-클로피도그렐 염기 및 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트를 의미한다.
명세서에 기재된 다양한 비결정성 형태 (수화물, 용매화물, 형태 안정화제를 포함하는 비결정성 형태)는 하기 기재되거나 또는 조합하여 이용된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
i) 적당한 용매 중의 클로피도그렐 염기는 묽은 황산으로 처리되며, 상기 용매는 증발되며, 비결정성 형태는 적당한 반용매(들)의 첨가에 의해 침전된다. 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 적당한 반용매는 펜탄, n-헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유 에테르 등 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
ii) 적당한 용매 및 물 중의 클로피도그렐 염기는 진한 황산으로 처리되며, 상기 용매는 증발되며, 비결정성 형태는 적당한 반용매(들)의 첨가에 의해 침전된다. 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 적당한 반용매는 펜탄, n-헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유 에테르 등 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
iii) 디클로로메탄-물 중의 클로피도그렐 비설페이트는 적당한 염기로 처리되어, 클로피도그렐 염기를 수득하며, 이는 이어서 적당한 용매 중의 묽은 황산으로 처리되며, 상기 용매는 증발되며, 비결정성 형태는 적당한 반용매(들)의 첨가에 의해 침전된다. 적당한 염기는 NaOH, KOH, LiOH, NaHCO3, Na2CO3, K2CO3 등으로부터 선택될 수 있다. 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 적당한 반용매는 펜탄, n-헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유 에테르 등 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
iv) 디클로로메탄-물 중의 클로피도그렐 비설페이트는 적당한 염기로 처리되어, 클로피도그렐 염기를 수득하며, 이는 이어서 적당한 용매 및 물의 혼합물 중의 진한 황산으로 처리되며, 상기 용매는 증발되며, 비결정성 형태는 적당한 반용매(들)의 첨가에 의해 침전된다. 적당한 염기는 NaOH, KOH, LiOH, NaHCO3, Na2C03, K2CO3, 3차 알킬 아민과 같은 유기 염기 등으로부터 선택될 수 있다. 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 적당한 반용매는 펜탄, n-헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유 에테르 등 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
v) 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등 및 물과 같은 적당한 용매 중의 (S)-(+) 클로피도그렐 캄포르-설포네이트는 적당한 염기로 처리되어, 클로피도그렐 염기를 수득하며, 이는 이어서 적당한 용매 중의 묽은 황산으로 처리된다. 상기 용매는 증발되며, 비결정성 형태는 적당한 반용매(들)의 첨가에 의해 침전된다. 적당한 염기는 NaOH, KOH, LiOH, NaHCO3, Na2C03, K2CO3, 3차 알킬 아민과 같은 유기 염기 등으로부터 선택될 수 있다. 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 적당한 반용매는 펜탄, n-헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유 에테르 등 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
vi) 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등 및 물과 같은 적당한 용매 중의 (S)-(+) 클로피도그렐 캄포르-설포네이트는 적당한 염기로 처리되어, 클로피도그렐 염기를 수득하며, 이는 이어서 적당한 용매(들) 및 물의 혼합물 중의 진한 황산으로 처리된다. 상기 용매는 증발되며, 비결정성 형태는 적당한 반용매의 첨가에 의해 침전된다. 적당한 염기는 NaOH, KOH, LiOH, NaHCO3, Na2C03, K2CO3, 3차 알킬 아민과 같은 유기 염기 등으로부터 선택될 수 있다. 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 적당한 반용매는 펜탄, n-헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유 에테르 등 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
다양한 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 200, 400, 800, 900, 1000, 1200, 2000 및 4000은 또한 전술한 임의의 방법에서 비결정성 형태 안정화제로서 이용될 수 있다.
대안적으로, 전술한 상기 방법[(i)-(vi)]은 WO 02059128/US6635763에서 본 출원인에 의해 기재된 개선된 방법에 따라 제조된 클로피도그렐 염기, (S)-(+) 클로피도그렐 비설페이트 및 (S)-(+) 클로피도그렐 캄포르-설포네이트를 이용함으로써 반복될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 방법에 따라 제조된 상이한 비결정성 형태로부터 클로피도그렐 비설페이트의 형태 I의 개선된 제조 방법을 기재한다. 상기 형태 I은 작업 안전성, 범위성 및 단순성을 증진시킬 목적으로, 다양한 조합 및 비율의 디에틸 에테르-헵탄, 디에틸 에테르-헥산, 디에틸 에테르-석유 에테르의 혼합물에 상기 비결정성 형태를 처리함으로써 수득된다.
상기 형태 I은 또한 단독으로 또는 조합하여 이용된 하기 기재된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다:
(i) C6-C12 알코올로부터 선택된 적당한 용매(들) 중의 클로피도그렐 염기를 묽은 황산으로 처리하여 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 형태 I을 수득한다. 적당한 용매는 선형 또는 분지형의, 1차, 2차 또는 3차 알코올일 수 있는 C6-C12 알코올, 예를 들면, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올, 이소헥산올, 1-헵탄올, 2-헵탄올, 3-헵탄올, 4-헵탄올, 옥탄올, 이소옥탄올, 데칸올 등 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
(ii) C6-C12 알코올 및 미량의 물로부터 선택된 적당한 용매(들) 중의 클로피도그렐 염기를 진한 황산으로 처리하여, (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 형태 I을 수득한다. 적당한 용매는 선형 또는 분지형의, 1차, 2차 또는 3차 알코올일 수 있는 C6-C12 알코올, 예를 들면, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올, 이소헥산올, 1-헵탄올, 2-헵탄올, 3-헵탄올, 4-헵탄올, 옥탄올, 이소옥탄올, 데칸올 등 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
(iii) 상이한 결정성 형태, 예를 들면, 형태 II, III, IV, V, VI 등 또는 비결정성 형태 또는 오일 형태를 포함하는 임의의 형태의 클로피도그렐 비설페이트를 C6-C12 알코올로부터 선택된 적당한 용매(들)을 이용하여 용해/접촉시켜 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 형태 I을 수득한다. 적당한 용매는 선형 또는 분지형의, 1차, 2차 또는 3차 알코올일 수 있는 C6-C12 알코올, 예를 들면, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올, 이소헥산올, 1-헵탄올, 2-헵탄올, 3-헵탄올, 4-헵탄올, 옥탄올, 이소옥탄올, 데칸올 등 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
(iv) 결정성 형태 II, III, IV, V, VI 등 또는 비결정성 형태 또는 오일 형태를 포함하는 임의의 형태의 클로피도그렐 비설페이트를 C6-C12 알코올 및 미량의 물로부터 선택된 적당한 용매(들)을 이용하여 용해/접촉시켜 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 형태 I을 수득한다. 적당한 용매(들)은 선형 또는 분지형의, 1차, 2차 또는 3차 알코올일 수 있는 C6-C12 알코올, 예를 들면, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올, 이소헥산올, 1-헵탄올, 2-헵탄올, 3-헵탄올, 4-헵탄올, 옥탄올, 이소옥탄올, 데칸올 등 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
(v) 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등 및 물과 같은 적당한 용매(들) 중의 (S)-(+) 클로피도그렐 캄포르-설포네이트를 적당한 염기(들)로 처리하여, 클로피도그렐 염기를 수득하며, 이를 이어서 C6-C12 알코올로부터 선택된 적당한 용매(들) 중의 묽은 황산으로 처리하여 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 형태 I을 수득한다. 적당한 염기는 NaOH, KOH, LiOH, NaHCO3, Na2C03, K2CO3, 3차 알킬 아민과 같은 유기 염기 등으로부터 선택될 수 있다. 적당한 용매는 선형 또는 분지형의, 1차, 2차 또는 3차 알코올일 수 있는 C6-C12 알코올, 예를 들면, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올, 이소헥산올, 1-헵탄올, 2-헵탄올, 3-헵탄올, 4-헵탄올, 옥탄올, 이소옥탄올, 데칸올 등 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
(vi) 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등 및 물과 같은 적당한 용매(들) 중의 클로피도그렐 캄포르-설포네이트를 적당한 염기(들)로 처리하여, 클로피도그렐 염기를 수득하며, 이는 이어서 C6-C12 알코올 및 미량의 물로부터 선택된 적당한 용매(들) 중의 진한 황산으로 처리하여 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 형태 I을 수득한다. 적당한 염기는 NaOH, KOH, LiOH, NaHCO3, Na2C03, K2CO3, 3차 알킬 아민과 같은 유기 염기 등으로부터 선택될 수 있다. 적당한 용매는 선형 또는 분지형의, 1차, 2차 또는 3차 알코올일 수 있는 C6-C12 알코올, 예를 들면, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올, 이소헥산올, 1-헵탄올, 2-헵탄올, 3-헵탄올, 4-헵탄올, 옥탄올, 이소옥탄올, 데칸올 등 또는 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
대안적으로, 전술한 방법 [(i)-(vi)]은 US6635763에서 본 출원인에 의해 기재된 개선된 방법에 따라 제조된 클로피도그렐 염기, 클로피도그렐 비설페이트 및 (S)-(+) 클로피도그렐 캄포르-설포네이트를 이용함으로써 반복될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 방법에 따라 제조된 상이한 비결정성 형태로부터 클로피도그렐 비설페이트의 형태 II의 개선된 제조 방법을 기재한다. 상기 형태 II은 MTBE 등 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중에 상이한 비결정성 형태를 교반함으로써 수득된다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 수화물/용매화물 (메탄올산염, 에탄올산염 등)인 형태 I 및 형태 II를 포함하는 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 비결정성 형태는 이의 융점, 물리적 특성, X-선 분말 회절 패턴, DSC, 열중량 분석, 시차주사열량계, 난반사 IR 흡수 및/또는 고체상 핵자기공명 스펙트럼 및 다양한 PEG와 같은 형태 안정화제를 포함하는 명세서에 기재된 방법에 언급된 물, 메탄올, 에탄올 및 기타 용매화물의 함량(%)에 의해 규명될 수 있다.
본 발명에 따른 클로피도그렐 비설페이트의 상이한 형태의 제조 방법의 이점은 하기이다:
- 에테르와 같은 휘발성 화학물질을 이용하지 않으므로 위험하지 않으며
- 플랜트 수준으로 규모가 가능하므로 산업적으로 유용하며
- 작업하기 용이하며
- 용매의 양호한 회수
- 고수율 제공.
본 발명의 방법에 따라 제조된 비결정성 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트 수화물/용매화물 (메탄올산염, 에탄올산염 등)의 상이한 형태인 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 형태 I 및 형태 II는 추가의 제형물, 또는 임의의 약학적으로 허용가능한 액체 담체 없이 경구로, 비경구로 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본 발명의 약물은 또한 경구 투여를 위해 직접 캡슐에 충전될 수 있다. 그러나, 약물이 약학 조성물, 예를 들면, 경구 투여 형태를 제조하기 위해 하나 이상의 부형제로 제형화되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명에 따라 제조된 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 상이한 비결정성 형태인 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 형태 I 및 형태 II의 다양한 약학 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명에 따라, 본 발명의 방법에 따라 제조된 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 다양한 비결정성 형태인 형태 I 및 형태 II는 정제, 당 코팅 정제, 캡슐, 주사액, 과립 또는 시럽 형태로 하나 이상의 약학 부형제와 조합하여, 투여 단위당 요구된 양의 활성 성분을 포함하는 경구 용도를 위한 약학 조성물로 제형화된다. 이는 또한 좌약 형태로 직장으로 투여될 수 있거나 또는 주사액 형태로 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 치료학적 유효량의 본 발명의 조성물을 예를 들면, 경구로 또는 임의의 기타 적당한 투여 형태로 투여하는 단계를 포함하는 심혈관질환의 치료를 위한, 본 발명에 따라 제조된 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 상이한 비결정성 형태인 형태 I 및 형태 II의 용도 및 치료 방법이 제공된다.
하기 비제한적인 실시예는 본 발명가의 비결정성 형태의 바람직한 제조 방법뿐만 아니라, 본 발명에 논의된 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 형태 I & 형태 II를 예시하며, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 수화된 비결정성 형태의 제조
클로피도그렐 염기 (444.18 gms)를 25 내지 30℃에서 교반하면서 메탄올 (4.136 L) 중에 용해하였다. 묽은 황산을 5 내지 10℃에서 약 15분 동안 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용매를 50 내지 55℃에서 감압하에 증발시켰다. 시클로헥산 (2 L)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 교반하고, 여과하고, 8시간 동안 진공 오븐에서 45 내지 50℃에서 건조하여 분말을 수득하였으며(493 gms, 85%), 이의 특성 데이타는 수화된 비결정성 형태로 나타났다. KF 값은 1 내지 3% 물 범위에서 발견되며(상이한 배취에서), 분말 XRD 데이타는 결정성 형태로 인한 피크 없이 비결정성으로 나타났다.
실시예 2
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 수화된 비결정성 형태의 제조
클로피도그렐 염기 (500 gms)를 25 내지 30℃에서 교반하면서 메탄올 (4.65 L) 및 물 (65ml) 중에 용해하였다. 진한 황산을 5 내지 10℃에서 약 15분 동안 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용매를 50 내지 55℃에서 감압하에 증발시켰다. 시클로헥산 (2 L)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, 여과하고, 8시간 동안 진공 오븐에서 45 내지 50℃에서 건조하여 분말을 수득하였으며(600 gms, 92%), 이의 특성 데이타는 수화된 비결정성 형태로 나타났다. KF 값은 1 내지 3% 범위에서 발견되며(상이한 배취에서), 분말 XRD 데이타는 결정성 형태로 인한 피크 없이 비결정성으로 나타났다.
실시예 3
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 수화된 비결정성 형태의 제조
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 (50 gms)의 현탁액을 디클로로메탄 (300ml) 중에 교반한 후, 디클로로메탄 (300ml) 중에 NaHCO3 용액 (10%, 500ml)을 첨가함으로써 염기화하였다. 상기 혼합물을 약 10분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (50 ml)으로 추출하고, 물 (100 ml)로 세정하였다. 이어서 Na2S04로 건조하고, 상기 용매를 50 내지 55℃의 수조에서 증류하여 제거하여 클로피도그렐 유리 염기 (39.5 gms)를 수득하였다.
상기 수득된 클로피도그렐 염기 (38.3 gms)를 25 내지 30℃에서 메탄올 (356 mL) 및 물 (5 ml) 중에 용해하였다. 진한 황산을 5 내지 10℃에서 약 15분 동안 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 용매를 50 내지 55℃에서 감압하에 증발시켰다. 시클로헥산 (175 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 대략 10분 동안 교반하고, 여과하고, 대략 8시간 동안 진공 오븐에서 45 내지 50℃에서 건조하여 분말을 수득하였으며(46 gms, 92%), 이의 특성 데이타는 수화된 비결정성 형태로 나타났다. KF 값은 1 내지 3% 범위에서 발견되며(상이한 배 취에서), 분말 XRD 데이타는 결정성 형태로 인한 피크 없이 비결정성으로 나타났다.
실시예 4
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 수화된 비결정성 형태의 제조
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 (61 gms)의 현탁액을 디클로로메탄 (360ml) 중에 교반한 후, NaHCO3 용액 (10%, 600ml)을 이용하여 염기화하였다. 상기 혼합물을 약 10분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (60 ml)으로 추출하고, 물 (120 ml)로 세정하였다. 이어서 Na2S04로 건조하고, 상기 용매를 50 내지 55℃의 온도의 수조에서 증류하여 제거하여 클로피도그렐 유리 염기 (46.0 gms)를 수득하였다.
상기 수득된 클로피도그렐 염기 (46 gms)를 25 내지 30℃에서 메탄올 (427 mL) 중에 용해하였다. 묽은 황산을 5 내지 10℃에서 약 15분 동안 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 용매를 50 내지 55℃에서 감압하에 증발시켰다. 시클로헥산 (190 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 대략 10분 동안 교반하고, 여과하고, 대략 8시간 동안 진공 오븐에서 45 내지 50℃에서 건조하여 분말을 수득하였으며(54 gms, 90%), 이의 특성 데이타는 수화된 비결정성 형태로 나타났다. KF 값은 1 내지 3% 범위에서 발견되며(상이한 배취에서), 분말 XRD 데이타는 결정성 형태로 인한 피크 없이 비결정성으로 나타났다.
실시예 5
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 수화된 비결정성 형태의 제조
(S)-(+) 클로피도그렐 캄포르 설포네이트 (66 gms)의 현탁액을 디클로로메탄 (300ml) 중에 교반한 후, NaHCO3 용액 (10%, 500ml)을 이용하여 염기화하였다. 상기 혼합물을 약 10분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (50 ml)으로 추출하고, 물 (100 ml)로 세정하였다. 이어서 Na2S04로 건조하고, 상기 용매를 50 내지 55℃의 온도의 수조에서 증류하여 제거하여 클로피도그렐 유리 염기 (39.5 gms)를 수득하였다.
상기 수득된 클로피도그렐 염기 (38.3 gms)를 25 내지 30℃에서 메탄올 (356 mL) 중에 용해하였다. 묽은 황산을 5 내지 10℃에서 약 15분 동안 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 용매를 50 내지 55℃에서 감압하에 증발시켰다. 시클로헥산 (175 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 대략 10분 동안 교반하고, 여과하고, 대략 8시간 동안 진공 오븐에서 45 내지 50℃에서 건조하여 분말을 수득하였으며(46 gms, 92%), 이의 특성 데이타는 수화된 비결정성 형태로 나타났다. KF 값은 1 내지 3% 범위에서 발견되며(상이한 배취에서), 분말 XRD 데이타는 결정성 형태로 인한 피크 없이 비결정성으로 나타났다.
실시예 6
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 수화된 비결정성 형태의 제조
(S)-(+) 클로피도그렐 캄포르 설포네이트 (132 gms)의 현탁액을 디클로로메탄 (600ml) 중에 교반한 후, NaHCO3 용액 (10%, 1000ml)을 이용하여 염기화하였다. 상기 혼합물을 약 10분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (100 ml)으로 추출하고, 물 (200 ml)로 세정하였다. 유기층을 이어서 Na2S04로 건조하고, 상기 용매를 50 내지 55℃의 온도의 수조에서 증류하여 제거하여 클로피도그렐 유리 염기 (79 gms)를 수득하였다.
상기 수득된 클로피도그렐 염기 (76.6 gms)를 25 내지 30℃에서 메탄올 (712 mL) 및 물(10 ml) 중에 용해하였다. 진한 황산을 5 내지 10℃에서 약 15분 동안 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 용매를 50 내지 55℃에서 감압하에 증발시켰다. 시클로헥산 (350 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 대략 10분 동안 교반하고, 여과하고, 대략 8시간 동안 진공 오븐에서 45 내지 50℃에서 건조하여 분말을 수득하였으며(90 gms, 90%), 이의 특성 데이타는 수화된 비결정성 형태로 나타났다. KF 값은 1 내지 3% 범위에서 발견되며(상이한 배취에서), 분말 XRD 데이타는 결정성 형태로 인한 피크 없이 비결정성으로 나타났다.
실시예 7
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 수화된 비결정성 형태의 제조
(S)-(+) 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 (110 gms)의 현탁액을 디클로로메탄 (1.1 L) 중에 교반하였다. 상기 용액을 25 내지 30℃에서 교반하였다. 물 (132ml)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 대략 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 50 내지 55℃ 범위의 온도의 수조 상에서 대기압에서 증류하고, 고진공을 가하였다. 디클로로메탄 (500 ml)을 다시 첨가하고, 과량의 용매를 50 내지 55℃에서 고진공을 가하여 증류하여 제거하였다.
상기 작업을 500 ml 디클로로메탄을 이용하여 반복하였다. 최종적으로, 250 ml 디클로로메탄을 혼합물에 충전한 후, 상기 용매를 50 내지 55℃의 온도에서 고진공을 이용하여 증류하여 제거하고, 고체를 자유 유동 고체로서 수득하였다. 이를 긁어내고, 진공을 10 내지 15분 동안 다시 가하였다. 고체를 건조 영역에서 건조기로 옮기고, 8시간 동안 50-53℃에서 건조하여 분말을 수득하였으며(100 gms), 이의 특성 데이타는 수화된 비결정성 형태로 나타났다.
실시예 8
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
클로피도그렐 염기 (925 gms)를 25 내지 30℃에서 교반하면서 n-헥산올 (4.6 L) 중에 용해하였다. 묽은 황산을 10 내지 15℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 내지 25℃에서 형태-I 결정을 이용하여 접종하였다. 상기 반응 혼합물을 대략 8 내지 10시간 동안 교반한 후, 약한 교반으로 22 내지 25℃에서 8-10시간 동안 추가로 교반하였다. 고체를 이어서 여과하고, 메틸 tert 부틸 에테르 (1875 ml)로 세정한 후, 건조기에서 30 내지 35℃에서 건조하여, 결정으로서 클로피도그렐 비설페이트염 1095 g을 수득하였다. 이은 분석으로 상기 결정이 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태-I이라는 것을 확인하였다.
실시예 9
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
클로피도그렐 염기 (500 gms)를 25 내지 30℃에서 교반하면서 n-헥산올 (2.5 L) 중에 용해하고, 물 (10.3 ml)을 첨가하였다. 진한 황산을 10 내지 15℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 형태-I 결정을 이용하여 접종하였다. 상기 혼합물을 10-12시간 동안 실온에서 교반한 후, 강한 교반으로 22 내지 25℃에서 1-2시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 혼합물을 약한 교반으로 실온에서 5-8시간 동안 추가로 교반하였다. 이를 여과하고, 메틸 tert 부틸 에테르 (1500 ml)로 세정하고, 건조기에서 30 내지 35℃의 온도에서 건조하여, 결정으로서 염 525 g을 수득하였다. 이은 분석으로 상기 결정이 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태-I이라는 것을 확인하였다.
실시예 10
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 (660 gms)의 현탁액을 디클로로메탄 (3900 ml) 중에 교반한 후, NaHCO3 용액 (10%, 6500ml)을 이용하여 염기화하였다. 상기 반응 혼합물을 약 10분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (650ml)으로 추출하고, 물 (1300 ml)로 세정하였다. 이어서 Na2S04로 건조하고, 상기 용매를 50 내지 55℃의 수조에서 증류하여 제거하여 클로피도그렐 유리 염기 (505 gms)를 수득하였다.
상기 수득된 클로피도그렐 염기 (500 gms)를 25 내지 30℃에서 교반하면서 n-헥산올 (2.5 L) 중에 용해하고, 물 (10.3 ml)을 첨가하였다. 진한 황산을 10 내 지 15℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20 내지 25℃의 온도에서 형태-I 결정을 이용하여 접종하였다. 상기 혼합물을 10-12시간 동안 25 내지 30℃에서 교반한 후, 강한 교반으로 22 내지 25℃에서 1-2시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 약한 교반으로 22 내지 25℃에서 5-8시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 혼합물을 이어서 여과하고, 메틸 tert 부틸 에테르 (1500 ml)로 세정하고, 건조기에서 30 내지 35℃의 온도에서 건조하여, 클로피도그렐 비설페이트염 561 g을 수득하였다. 이은 분석으로 상기 결정이 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태-I이라는 것을 확인하였다.
실시예 11
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 (330 gms)의 현탁액을 디클로로메탄 (1950 ml) 중에 교반한 후, NaHCO3 용액 (10%, 3300ml)을 이용하여 염기화하였다. 상기 혼합물을 약 10분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (325ml)으로 추출하고, 물 (1300 ml)로 세정하였다. 이어서 Na2S04로 건조하고, 상기 용매를 50 내지 55℃의 수조에서 증류하여 제거하여 클로피도그렐 유리 염기 (250 gms)를 수득하였다.
상기 수득된 클로피도그렐 염기 (250 gms)를 25 내지 30℃에서 교반하면서 n-헥산올 (1.25 L) 중에 용해하였다. 묽은 황산을 10 내지 15℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 형태-I 결정을 이용하여 접종하였다. 상기 혼합물을 10-12시간 동안 실온에서 교반한 후, 강한 교반으로 22 내지 25℃에서 1-2시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 약한 교반으로 실온에서 5-8시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 혼합물을 이어서 여과하고, 메틸 tert 부틸 에테르 (750 ml)로 세정하고, 건조기에서 30 내지 35℃에서 건조하여, 결정으로서 염 260 g을 수득하였다. 이은 분석으로 상기 결정이 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태-I이라는 것을 확인하였다.
실시예 12
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
(S)-(+) 클로피도그렐 캄포르 설포네이트 (861.3 gms)의 현탁액을 디클로로메탄 (450 ml) 중에 교반한 후, NaHCO3 용액 (10%, 6500ml)을 이용하여 염기화하였다. 상기 혼합물을 약 10분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (900 ml)으로 추출하고, 물 (1800 ml)로 세정하였다. 이어서 Na2S04로 건조하고, 상기 용매를 50 내지 55℃의 수조에서 증류하여 제거하여 클로피도그렐 유리 염기 (500 gms)를 수득하였다.
상기 수득된 클로피도그렐 염기 (500 gms)를 25 내지 30℃에서 교반하면서 n-헥산올 (2.5 L) 중에 용해하고, 물 (10.3 ml)을 첨가하였다. 진한 황산을 10 내지 15℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 형태-I 결정을 이용하여 접종하였다. 상기 혼합물을 10-12시간 동안 실온에서 교반한 후, 강한 교반으로 22 내지 25℃에서 1-3시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 약한 교반으로 실온에서 5-8시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 메틸 tert 부틸 에테르 (1500 ml)로 세정하고, 건조기에서 30 내지 35℃에서 건조하여, 클로피도그렐 비설페이트염 561 g을 수득하였다. 이은 분석으로 상기 결정이 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태-I이라는 것을 확인하였다.
실시예 13
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
(S)-(+) 클로피도그렐 캄포르 설포네이트 (430.65 gms)의 현탁액을 디클로로메탄 (225 ml) 중에 교반한 후, NaHCO3 용액 (10%, 3250ml)을 이용하여 염기화하였다. 상기 혼합물을 약 10분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (450 ml)으로 추출하고, 물 (900 ml)로 세정하였다. 이어서 Na2S04로 건조하고, 상기 용매를 50 내지 55℃의 수조에서 증류하여 제거하여 클로피도그렐 유리 염기 (250 gms)를 수득하였다.
상기 수득된 클로피도그렐 염기 (250 gms)를 25 내지 30℃에서 교반하면서 n-헥산올 (1.25 L) 중에 용해하였다. 묽은 황산을 10 내지 15℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 형태-I 결정을 이용하여 접종하였다. 상기 반응 혼합물을 10-12시간 동안 실온에서 교반한 후, 강한 교반으로 22 내지 25℃에서 1-3시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 약한 교반으로 실온에서 5-8시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 메틸 tert 부틸 에테르 (750 ml)로 세정하고, 건조기에서 30 내지 35℃에서 건조하여, 클로피도그 렐 비설페이트염 240 g을 수득하였다. 이은 분석으로 상기 결정이 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태-I이라는 것을 확인하였다.
실시예 14
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
전술한 임의의 방법에 의해 클로피도그렐 비설페이트의 비결정성 형태 (50 g)을 25 내지 30℃에서 n-헥산올 (250mL) 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 메틸 tert 부틸 에테르(50 ml)로 세정하고, 건조기에서 30 내지 35℃에서 건조하여 클로피도그렐 비설페이트염 50 g을 수득하였다. 이은 분석으로 상기 결정이 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태-I이라는 것을 확인하였다.
실시예 15
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 (330 gms)의 현탁액을 디클로로메탄 (1950 ml) 중에 교반한 후, NaHCO3 용액 (10%, 3300 ml)을 이용하여 염기화하였다. 상기 혼합물을 약 10분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (325 ml)으로 추출하고, 물 (1300 ml)로 세정하였다. 이어서 Na2S04로 건조하고, 상기 용매를 50 내지 55℃의 수조에서 증류하여 제거하여 클로피도그렐 유리 염기 (250 gms)를 수득하였다.
클로피도그렐 염기 (250 gms)를 25 내지 30℃에서 교반하면서 n-헥산올 (1.25 L) 중에 용해하였다. 묽은 황산을 10 내지 15℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반한 후, 강한 교반으로 22 내지 25℃에서 5시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 약한 교반으로 실온에서 4-5시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 메틸 tert 부틸 에테르 (750 ml)로 세정하고, 건조기에서 30 내지 35℃에서 건조하여, 결정으로서 염 280 g을 수득하였다. 이은 분석으로 상기 결정이 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태-I이라는 것을 확인하였다.
실시예 16
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 (330 gms)의 현탁액을 디클로로메탄 (1950 ml) 중에 교반한 후, NaHCO3 용액 (10%, 3300 ml)을 이용하여 염기화하였다. 상기 혼합물을 약 10분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (325 ml)으로 추출하고, 물 (1300 ml)로 세정하였다. 이어서 Na2S04로 건조하고, 상기 용매를 50 내지 55℃의 수조에서 증류하여 제거하여 클로피도그렐 유리 염기 (250 gms)를 수득하였다.
클로피도그렐 염기 (250 gms)를 25 내지 30℃에서 교반하면서 n-헥산올 (1.25 L) 중에 용해하고, 물 (5 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 진한 황산을 10 내지 15℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반한 후, 강한 교반으로 22 내지 25℃에서 5시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 약한 교반으로 실온에서 4시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 메틸 tert 부틸 에테르 (750 ml)로 세정하고, 건조기에서 30 내지 35℃에서 건조하여, 결정으로서 클로피도그렐 비설페이트염 270 g을 수득하였다. 이은 분석으로 상기 결정이 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태-I이라는 것을 확인하였다.
실시예 17
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
클로피도그렐 캄포르 설포네이트 (430.65 gms)의 현탁액을 디클로로메탄 (225 ml) 중에 교반한 후, NaHCO3 용액 (10%, 3300 ml)을 이용하여 염기화하였다. 상기 혼합물을 약 10분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (450 ml)으로 추출하고, 물 (900 ml)로 세정하였다. 이어서 Na2S04로 건조하고, 상기 용매를 50 내지 55℃의 수조에서 증류하여 제거하여 클로피도그렐 유리 염기 (250 gms)를 수득하였다.
클로피도그렐 염기 (250 gms)를 25 내지 30℃에서 교반하면서 n-헥산올 (1.25 L) 중에 용해하였다. 묽은 황산을 10 내지 15℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반한 후, 강한 교반으로 22 내지 25℃에서 5시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 약한 교반으로 실온에서 4시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 메틸 tert 부틸 에테르 (750 ml)로 세정하고, 건조기에서 30 내지 35℃에서 건조하여, 결정으로서 클로피도그렐 비설페이트염 250 g을 수득하였다. 이은 분석으로 상기 결정이 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태-I이라는 것을 확인하였다.
실시예 18
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
클로피도그렐 캄포르 설포네이트 (430.65 gms)의 현탁액을 디클로로메탄 (225 ml) 중에 교반한 후, NaHCO3 용액 (10%, 3300 ml)을 이용하여 염기화하였다. 상기 혼합물을 약 10분 동안 25 내지 30℃에서 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (450 ml)으로 추출하고, 물 (900 ml)로 세정하였다. 이어서 Na2S04로 건조하고, 상기 용매를 50 내지 55℃의 수조에서 증류하여 제거하여 클로피도그렐 유리 염기 (250 gms)를 수득하였다.
클로피도그렐 염기 (250 gms)를 25 내지 30℃에서 교반하면서 n-헥산올 (1.25 L) 중에 용해하고, 물(5 ml)에 이은 진한 황산을 10 내지 15℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반한 후, 강한 교반으로 22 내지 25℃에서 5시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 약한 교반으로 실온에서 4시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (750 ml)로 세정하고, 건조기에서 30 내지 35℃에서 건조하여, 결정으로서 클로피도그렐 비설페이트염 280 g을 수득하였다. 이은 분석으로 상기 결정이 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태-I이라는 것을 확인하였다.
실시예 19
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
클로피도그렐 염기 (39 gms)를 25 내지 30℃에서 교반하면서 n-헵탄올 (154 mL) 중에 용해하고, 물 (0.8 ml)을 첨가하였다. 진한 황산을 10 내지 15℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20-25℃에서 형태-I 결정을 이용하여 접종하였다. 상기 반응 혼합물을 21시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (50 ml)로 세정하고, 건조기에서 30 내지 35℃에서 건조하여, 결정으로서 염 42 g을 수득하였다. 이은 분석으로 상기 결정이 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태-I이라는 것을 확인하였다.
실시예 20
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
클로피도그렐 염기 (50 gms)를 25 내지 30℃에서 교반하면서 n-헵탄올 (154 mL) 중에 용해하고, 진한 황산을 10 내지 15℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20-25℃에서 형태-I 결정을 이용하여 접종하였다. 상기 반응 혼합물을 20-24시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (50 ml)로 세정하고, 건조기에서 30 내지 35℃에서 건조하여, 결정으로서 클로피도그렐 비설페이트 염 50 g을 수득하였다. 이은 분석으로 상기 결정이 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태-I이라는 것을 확인하였다.
실시예 21
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
클로피도그렐 염기 (10 gms)를 25 내지 30℃에서 교반하면서 데칸-1-올 (50 mL) 중에 용해하고, 물 (0.2 ml)을 첨가하였다. 진한 황산을 10 내지 15℃에서 첨 가하였다. 고체 물질이 침전되었다. 상기 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (30 ml)로 세정하고, 건조기에서 30 내지 35℃에서 건조하여, 결정으로서 클로피도그렐 비설페이트염 7 g을 수득하였다. 이은 분석으로 상기 결정이 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태-I이라는 것을 확인하였다.
실시예 22
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 I의 제조
클로피도그렐 염기 (10 gms)를 25 내지 30℃에서 교반하면서 데칸-1-올 (50 mL) 중에 용해하였다. 고체 물질이 침전될 때 묽은 황산을 10 내지 15℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (30 ml)로 세정하고, 건조기에서 30 내지 35℃에서 건조하여, 결정으로서 클로피도그렐 비설페이트염 8 g을 수득하였다. 이은 분석으로 상기 결정이 클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태-I이라는 것을 확인하였다.
실시예 23
클로피도그렐 히드로겐 설페이트 형태 II의 제조
비결정성 클로피도그렐 비설페이트 (50 g)을 25 내지 30℃에서 메틸-tert-부틸 에테르 (500mL) 중에 용해하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (50 ml)로 세정하고, 건조기에서 30 내지 35℃에서 건조하여, 클로피도그렐 비설페이트염 형태-II 49 g을 수득하였다. 이은 분석으로 상기 결정이 클로피도그렐 히드로겐 설페이 트 형태-II라는 것을 확인하였다.

Claims (24)

  1. 하기 단계를 포함하는, 비결정성 (S)-(+)-클로피도그렐(Clopidogrel) 비설페이트의 수화된 형태의 제조 방법:
    i. 클로피도그렐 염기를 하나 이상의 적당한 용매 중에서 묽은 황산으로 처리하는 단계로서, 상기 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것인 단계; 및
    ii. 상기 용매를 제거하고, 하나 이상의 적당한 반용매의 첨가에 의해 비결정성 형태를 단리하는 단계로서, 상기 적당한 반용매(antisolvent)는 펜탄, n-헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유 에테르 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것인 단계.
  2. 하기 단계를 포함하는, 비결정성 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 수화된 형태의 제조 방법:
    i. 클로피도그렐 염기를 하나 이상의 적당한 용매 및 물 중에서 진한 황산으로 처리하는 단계로서, 상기 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것인 단계; 및
    ii. 상기 용매를 제거하고, 하나 이상의 적당한 반용매의 첨가에 의해 비결정성 형태를 단리하는 단계로서, 상기 적당한 반용매는 펜탄, n-헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유 에테르 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것인 단계.
  3. 하기 단계를 포함하는, 비결정성 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 수화된 형태의 제조 방법:
    i. 클로피도그렐 비설페이트를 디클로로메탄-물 중에서 하나 이상의 적당한 염기로 처리하여 클로피도그렐 염기를 수득하는 단계로서, 상기 적당한 염기는 NaOH, KOH, LiOH, NaHCO3, Na2C03, K2C03, 및 3차 알킬 아민으로부터 선택된 유기 염기로부터 선택되는 것인 단계;
    ii. 상기 클로피도그렐 염기를 하나 이상의 적당한 용매 중에서 묽은 황산으로 처리하는 단계로서, 상기 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것인 단계; 및
    iii. 상기 용매를 제거하고, 하나 이상의 적당한 반용매의 첨가에 의해 비결정성 형태를 단리하는 단계로서, 상기 적당한 반용매는 펜탄, n-헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유 에테르 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것인 단계.
  4. 하기 단계를 포함하는, 비결정성 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 수화된 형태의 제조 방법:
    i. 클로피도그렐 비설페이트를 디클로로메탄-물 중에서 하나 이상의 적당한 염기로 처리하여 클로피도그렐 염기를 수득하는 단계로서, 상기 적당한 염기는 NaOH, KOH, LiOH, NaHCO3, Na2C03, K2C03, 및 3차 알킬 아민으로부터 선택된 유기 염기로부터 선택되는 것인 단계;
    ii. 상기 클로피도그렐 염기를 적당한 용매 및 물의 혼합물 중에서 진한 황산으로 처리하는 단계로서, 상기 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것인 단계; 및
    iii. 상기 용매를 제거하고, 하나 이상의 적당한 반용매의 첨가에 의해 비결정성 형태를 단리하는 단계로서, 상기 적당한 반용매는 펜탄, n-헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유 에테르 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것인 단계.
  5. 하기 단계를 포함하는, 비결정성 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 수화된 형태의 제조 방법:
    i. (S)-(+) 클로피도그렐 캄포르-설포네이트를 하나 이상의 적당한 용매 중에서 적당한 염기로 처리하여 클로피도그렐 염기를 수득하는 단계로서, 상기 적당한 용매는 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 이의 혼합물로부터 선택되고, 상기 적당한 염기는 NaOH, KOH, LiOH, NaHCO3, Na2C03, K2C03, 및 3차 알킬 아민으로부터 선택된 유기 염기로부터 선택되는 것인 단계;
    ii. 상기 클로피도그렐 염기를 하나 이상의 적당한 용매 및 물의 혼합물 중에서 진한 황산으로 처리하는 단계로서, 상기 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것인 단계; 및
    iii. 상기 용매를 제거하고, 하나 이상의 적당한 반용매의 첨가에 의해 비결정성 형태를 단리하는 단계로서, 상기 적당한 반용매는 펜탄, n-헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유 에테르 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것인 단계.
  6. 하기 단계를 포함하는, 비결정성 (S)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 수화된 형태의 제조 방법:
    i. (S)-(+) 클로피도그렐 캄포르-설포네이트를 하나 이상의 적당한 용매 중에서 하나 이상의 적당한 염기로 처리하여 클로피도그렐 염기를 수득하는 단계로서, 상기 적당한 용매는 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 이의 혼합물로부터 선택되며, 상기 적당한 염기는 NaOH, KOH, LiOH, NaHCO3, Na2C03, K2C03, 및 3차 알킬 아민으로부터 선택된 유기 염기로부터 선택되는 것인 단계;
    ii. 상기 클로피도그렐 염기를 하나 이상의 적당한 용매 중에서 묽은 황산으로 처리하는 단계로서, 상기 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것인 단계; 및
    iii. 상기 용매를 제거하고, 하나 이상의 적당한 반용매의 첨가에 의해 비결정성 형태를 단리하는 단계로서, 상기 적당한 반용매는 펜탄, n-헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유 에테르 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 것인 단계.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101567438B1 (ko) 2013-11-15 2015-11-12 대구가톨릭대학교산학협력단 클로피도그렐 황산염 결정형 ⅰ형의 제조방법

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1603920A1 (en) * 2003-03-12 2005-12-14 Cadila Healthcare Ltd. Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate
WO2004106344A2 (en) * 2003-04-25 2004-12-09 Cadila Healthcare Limited Salts of clopidogrel and process for preparation
EP1680430B1 (en) * 2003-11-03 2010-01-20 Cadila Healthcare Ltd. Processes for preparing form i of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate
WO2006074066A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Nektar Therapeutics Non-crystalline formulation comprising clopidogrel
KR20070066518A (ko) * 2005-12-22 2007-06-27 에스케이케미칼주식회사 고체상 반응을 이용한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
KR101235117B1 (ko) * 2005-12-26 2013-02-20 에스케이케미칼주식회사 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
US20090093635A1 (en) * 2006-03-09 2009-04-09 Sandor Garadnay PROCESS FOR MAKING POLYMORPH FROM I OF (S) - (+) -METHYL-ALPHA- (2-CHLOROPHENYL) -6, 7-DYHIDRO-THIENO- [3, 2-c] PYRIDINE-5 (4H) -ACETATE HYDROGEN SULFATE
KR101378596B1 (ko) * 2006-12-27 2014-03-26 경동제약 주식회사 결정성 클로피도그렐 · 황산염 형태 ｉ의 제조방법
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20110118467A1 (en) * 2008-06-24 2011-05-19 Zach System S.P.A. Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form i
KR101616928B1 (ko) * 2010-01-07 2016-05-02 동화약품주식회사 클로피도그렐 황산수소염 결정형（ｉ）의 제조방법
CN102558194A (zh) * 2010-12-11 2012-07-11 山东方明药业股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷i型的制备方法
KR101710922B1 (ko) 2015-06-03 2017-02-28 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법
CN107163060B (zh) * 2017-05-24 2021-03-02 常州制药厂有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法
CN113121559B (zh) * 2019-12-31 2023-08-29 惠州信立泰药业有限公司 一种高堆密度的ii型硫酸氢氯吡格雷球形结晶及制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051362A2 (en) 2001-12-18 2003-06-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2652575B1 (fr) 1989-09-29 1992-01-24 Sanofi Sa Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques.
FR2664276B1 (fr) 1990-07-04 1992-10-23 Sanofi Sa Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese.
FR2664596B1 (fr) 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
US5139170A (en) 1990-09-06 1992-08-18 Ad-Tech Plastic Systems Corp. Dispensing apparatus for multiple fluids
FR2760456B1 (fr) 1997-03-05 2000-05-12 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 2-thienyl-ethylamine
HU225504B1 (en) 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
HU222283B1 (hu) 1997-05-13 2003-05-28 Sanofi-Synthelabo Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
HU225503B1 (en) 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them
FR2769313B1 (fr) 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
CN100338068C (zh) 2001-01-24 2007-09-19 卡地拉健康护理有限公司 制备氯吡格雷的方法
IN191030B (ko) 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
CZ297472B6 (cs) * 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
DE10305984A1 (de) 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
EP1603920A1 (en) 2003-03-12 2005-12-14 Cadila Healthcare Ltd. Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate
WO2004106344A2 (en) 2003-04-25 2004-12-09 Cadila Healthcare Limited Salts of clopidogrel and process for preparation
EP1651646B1 (en) * 2003-08-04 2012-05-09 Wockhardt Limited A novel process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-i
EP1680430B1 (en) 2003-11-03 2010-01-20 Cadila Healthcare Ltd. Processes for preparing form i of (s)-(+)- clopidogrel bisulfate
JP4550884B2 (ja) 2004-04-09 2010-09-22 ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． 結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
US20060154957A1 (en) 2004-09-21 2006-07-13 Nina Finkelstein Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
US7446200B2 (en) 2004-10-04 2008-11-04 Usv, Ltd. Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
US20080188663A1 (en) 2007-01-29 2008-08-07 Ashok Kumar Process for the preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate Form I

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051362A2 (en) 2001-12-18 2003-06-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101567438B1 (ko) 2013-11-15 2015-11-12 대구가톨릭대학교산학협력단 클로피도그렐 황산염 결정형 ⅰ형의 제조방법

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