KR101047221B1 - 벤조옥사졸, 옥사졸로피리딘, 벤조싸이아졸 및싸이아졸로피리딘 유도체 - Google Patents

벤조옥사졸, 옥사졸로피리딘, 벤조싸이아졸 및싸이아졸로피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 이들의 제조 방법 및 SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008023721243-pct00031
상기 식에서, X, A, B, R1, R2 및 G는 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.

Description

벤조옥사졸, 옥사졸로피리딘, 벤조싸이아졸 및 싸이아졸로피리딘 유도체{BENZOOXAZOLE, OXAZOLOPYRIDINE, BENZOTHIAZOLE AND THIAZOLOPYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 신규 벤조옥사졸, 옥사졸로피리딘, 벤조싸이아졸 및 싸이아졸로피리딘 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 진성 당뇨병 및 다른 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008023721243-pct00001
상기 식에서,
X는 S 또는 O이고;
A는 CR3이고 B는 CR4이거나, A는 N 또는 N+-O-이고 B는 CR4이거나, 또는 B는 N 또는 N+-O-이고 A는 CR3이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로젠, 사이아노, 나이트로, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알콕시, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 피리딘일-C1-7-알콕시, -NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10, 1H-테트라졸-5-일, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로젠, 할로젠-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 또한 카복시, C1-7-알콕시카본일 및 -CONR11R12로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알 콕시-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알킬, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 또는 할로젠으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로아릴-C1-7-알킬 및 헤테로아릴-C1-7-알킬(여기서, 상기 헤테로아릴은 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 및 할로젠으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 또는 할로젠으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 또는 할로젠으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 질소원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 또는 할로젠으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4 중 하나는 수소, C1-7-알킬, 나이트로 및 C1-7-알콕시로부터 선택되거나, 또는 A 또는 B 중 하나가 N 또는 N+-O-인 경우 부재하고,
R3 및 R4 중 다른 하나는 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, 사이아노-C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복시 또는 C1-7-알콕시-카본일에 의해 치환됨), 카복시, C1-7-알콕시-카본일, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알콕시, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 트라이아졸일-C1-7-알콕시, C1-7-알킬설폰일 옥시, C1-7-알킬설폰일-C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15, 아미노-C1-7-알콕시, 아미노카본일-C1-7-알콕시, C1-7-알킬아미노카본일-C1-7-알콕시 및 1H-테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
G는
Figure 112008023721243-pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 수소 또는 할로젠이고;
R17은 C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, C3-7-사이클로알킬옥시, -NR29R30, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, R29 및 R30은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R18은 수소, C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬옥시, 할로젠, 피롤일, 이미다졸일, 트라이아졸일, -CO2R31, -NR32R33, -SOR34, 및 C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, R31은 수소 또는 C1-7-알킬이고, R32 및 R33은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고, R34는 C1-7-알킬이고;
R19는 수소, C1-7-알킬, 할로젠, C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, -O-테트라하이드로피란일, C3-7-사이클로알킬옥시, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20은 수소 또는 할로젠이고;
R21은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R22 및 R23은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이고;
R25는 C1-7-알콕시이고;
R26 및 R27은 서로 독립적으로 C1-7-알킬이고;
R28은 C1-7-알콕시이되;
R1, R2, R3 및 R4이 수소인 벤조옥사졸 및 벤조싸이아졸은 제외된다.
화학식 I의 화합물은 약학 활성을 가지며, 특히 이들 화합물들은 소마토스타틴(somatostatin) 수용체 활성의 조절제이다. 더욱 구체적으로는, 상기 화합물은 소마토스타틴 수용체 아형 5(SSTR5)의 길항제이다.
진성 당뇨병은, 인슐린, 탄수화물, 지방 및 단백질과 관련된 대사 장애, 및 혈관의 구조와 기능에서의 장애를 특징으로 하는 전신계 질병이다. 급성 당뇨병의 일차적 증상은, 소변 중에 다량의 글루코즈가 존재하는 당뇨를 흔히 동반하는 고혈당, 및 소변을 다량 배출하는 다뇨증이다. 만성 당뇨병에서는 혈관벽의 변성을 비롯한 추가 증상들이 발생한다. 인간의 많은 다른 기관들이 이들 혈관 변화에 의해 영향을 받는데, 눈 및 신장이 가장 취약한 것으로 보인다. 이와 같이, 인슐린 치료를 받고 있다고 하더라도, 장기간 지속된 진성 당뇨병은 실명의 주요 원인이다.
진성 당뇨병에는 3가지 유형이 있다고 알려지고 있다. Ⅰ형 당뇨병 또는 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)은 전형적으로 청소년기에 발병하고; 케톤증(ketosis)이 어린 시기에 더욱 위중한 증상으로 나타나고 이후에 혈관에 영향을 미칠 가능성이 매우 크다. Ⅰ형 당뇨병은 제어하기 어려우며 외부로부터의 인슐린 투여가 필요하다. Ⅱ형 당뇨병 또는 비인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)은 케톤 증에 대해 내성을 가지며, 일반적으로 나이가 들어 나타나며, 더욱 순해지고(mild), 더욱 점진적으로 발병한다. 임신 당뇨병은 Ⅱ형 당뇨병과 관계가 있으며, 이 질병이 후에 발병할 위험성을 증가시킨다. Ⅲ형 당뇨병은 영양부족과 관련된 당뇨병이다.
NIDDM은 서구인의 건강에 큰 위협을 제기하는 질병이다. NIDDM은 세계적으로 당뇨병 발생률의 85% 이상을 차지하며, 약 1억 6천만명이 NIDDM을 앓고 있다. 상기 발병률은 특히 개발도상 국가에서 향후 수십 년 내에 상당히 증가할 것으로 예상된다. NIDDM은 심각한 합병증, 예컨대 심장혈관병으로부터 기인하는 사망률 및 조기 사망률과 관련된다(문헌[바이르(G. C. Weir), 리히(J. L. Leahy), 1994, Pathogenesis of non-insulin dependent(Type II) diabetes mellitus. Joslin's Diabetes Mellitus 13th Ed.(Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264]). NIDDM은 인슐린 분비 및 인슐린 작용의 이상으로부터 기인하는 공복 및 식후 고혈당증을 특징으로 한다(바이르 등의 상기 문헌 참조).
NIDDM을 앓고 있는 환자의 고혈당증은 보통 처음에는 식이요법으로 치료될 수 있지만, 결국 대부분의 환자는 혈당치를 정상화하기 위해 경구 당뇨병약 및/또는 인슐린 주사 치료를 받아야 한다. 효과적인 경구 혈당강하제의 도입은 혈당치를 낮춤으로써 고혈당증을 치료하는데 있어 중요한 발전이 되었다. 현재, 가장 널리 사용되고 있는 경구 당뇨병약은 췌장으로부터 인슐린의 분비를 증가시킴으로써 작용하는 설폰일유레아(문헌[레보비쯔(H. E. Lebovitz), 1994, Oral antidiabetic agents. Joslin's Diabetes Mellitus 13th Ed.(Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508-529]), 밝혀지지 않은 메커니즘에 의해 간과 주변에 작용하는 바이구아나이드(예, 메트포민)(문헌[베일레이(C. J. Bailey), 파트(M. R. C. Path), 터너(R. C. Turner) N. Engl. J. Med. 1996, 334, 574-579]), 및 주변의 목표 부위에서 인슐린의 효과를 증진시키는 싸이아졸리딘다이온(예, 로시글리타존/아반디아(Avandia; 등록상표))(문헌[플로스커(G. L. Plosker), 파울즈(D. Faulds) Drugs 1999, 57, 409-438])이다. 여러 가지 바이구아나이드, 설폰일유레아 및 싸이아졸리딘다이온 유도체를 포함하는 이러한 현행의 요법은 혈당강하제로서 임상적으로 사용되어 왔다. 그러나, 3가지 부류의 화합물은 모두 부작용을 갖고 있다. 바이구아나이드, 예컨대 메트포민은 비특정적이어서 어떤 경우에는 젖산 산증과 관련이 있고, 더 오랜 기간 동안 투여되어야 한다(즉, 단기간의 투여용으로는 적합하지 않다)(베일레이 등의 상기 문헌 참조). 설폰일유레아는 우수한 혈당강하 활성을 갖고 있지만, 종종 심한 저혈당증을 초래할 수 있기 때문에 사용하는 동안 매우 주의해야 하며, 약 10년의 기간동안 가장 효과적이었다. 싸이아졸리딘다이온은 장기간 투여 시에는 체중 증가를 초래할 수 있고(플로스커 및 파울즈의 상기 문헌 참조), 트로글리타존은 심한 간 기능장애의 발생과 관련이 있다.
따라서, 새로운 작용 메커니즘을 가지며, 이에 의해 공지된 요법에 의해 발생되는 부작용을 피할 수 있는 당뇨병약에 대한 필요성이 매우 증가하고 있다. 호르몬 소마토스타틴(SST)은 주로 창자관 및 췌장에서 생성된다. 또한 이것은 신경전달물질의 역할을 한다. 이 호르몬은 이것의 수용체를 통해 몇몇 다른 호르몬의 조절 및 면역조절에 관여한다. 특히, SST는 췌장의 β 세포에 의한 인슐린의 분비 및 L 세포에 의한 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1)의 분비를 억제한다. GLP-1은 인슐린 생성 및 분비의 가장 효능있는 자극제 중의 하나이고 β 세포의 영양 요소이다. β 및 L 세포는 SST 수용체 아형 5(SSTR5)를 나타내고 이 수용체를 작용시킴으로써 사람 및 동물 모델에서의 인슐린 및 GLP-1 분비가 억제된다(예, 문헌[잠브레(Y. Zambre), 링(Z. Ling), 첸(M.-C. Chen), 후(X. Hou), 운(C-W. Woon), 쿨러(M. Culler), 테일로(J. E. Taylor), 코이(D. H. Coy), 반 슈라벤디크(C. van Schravendijk), 슈이트(F. Schuit), 피렐러(D. G. Pipeleers) 및 아이지리크(D. L. Eizirik), Inhibition of human pancreatic islet insulin release by receptor-selective somatostatin analogs directed to somatostatin receptor subtype 5 in Biochem. Pharmacol 1999, 57, 1159-1164; 파간(S. P. Fagan), 아지자데흐(A. Azizzadeh), 몰도반(S. Moldovan), 레이(M. K. Ray), 아드리안(T. E. Adrian), 딩(X. Ding), 코이(D. H. Coy) 및 브루니카디(F. C. Brunicardi), Insulin secretion is inhibited by subtype five somatostatin receptor in the mouse in Surgery 1998, 124, 254-258; 노만(M. Norman), 몰도반(S. Moldovan), 세허스(V. Seghers), 왕(X.-P. Wang), 데마요(F. J. DeMayo) 및 브루니카디(F. C. Brunicardi), Sulfonylurea receptor knockout causes glucose intolerance in mice that is not alleviated by concomitant somatostatin subtype receptor 5 knockout in Ann. Surg. 2002, 235, 767-774; 티론(T.A. Tirone), 노만(M. A. Norman), 몰도반(S. Moldovan), 데마요(F. J. DeMayo), 왕(X.-P. Wang), 브루니카 디(F. C. Brunicardi), Pancreatic somatostatin inhibits insulin secretion via SSTR-5 in the isolated perfused mouse pancreas model in Pancreas 2003, 26, e67-73; 스트로우스키(M. Z. Strowski), 콜러(M. Kohler), 첸(H. Y. Chen), 트룸바우어(M. E. Trumbauer), 리(Z. Li), 스잘코우스키(D. Szalkowski), 코팔-트루터(S. Gopal-Truter), 피셔(J. K. Fisher), 새퍼(J. M. Schaeffer), 블레이크(A. D. Blake), 장(B. B. Zhang), 윌킨슨(H. A. Wilkinson), Somatostatin receptor subtype 5 regulates insulin secretion and glucose homeostasis in Mol. Endocrinol. 2003, 17, 93-106]).
결과적으로, SST의 효과를 길항시키면 플라즈마 인슐린의 농도가 더욱 높아질 것이다. 글루코즈 내성 부전 및 NIDDM을 가진 환자에 있어서, 더 높은 혈장 인슐린 농도는 위험한 고지혈증을 완화시키고 따라서 조직 손상의 위험을 감소시킨다. 만약 이러한 SSTR5 길항제가 다른 4가지 SST 수용체에 대해 충분히 선택적이라면, 다른 호르몬의 분비에 대한 영향이 거의 없을 것이라고 예상된다. 특히, SST 수용체 아형 2에 대한 선택도에 의해 글루카곤 분비에 대한 영향을 피할 수 있다(문헌[세반(K. Cejvan), 코이(D. H. Coy), 에펜딕(S. Efendic), Intra-islet somatostatin regulates glucagon release via type 2 somatostatin receptors in rats in Diabetes 2003, 52, 1176-1181; 스트로우스키(M. Z. Strowski), 팔마(R. M. Parmar), 블레이크(A. D. Blake), 새퍼(J. M. Schaeffer), Somatostatin inhibits insulin and glucagon secretion via two receptor subtypes: an in vitro study of pancreatic islets from somatostatin receptor 2 knockout mice in Endocrinology 2000, 141, 111-117]). 인슐린 분비를 증가시키기 위한, 췌장의 β 세포에 대한 직접적인 메커니즘 및 L 세포로부터의 GLP-1 방출을 통한 간접적인 메커니즘의 이중 작용 메커니즘은 이미 확립된 요법에 비해 유리하다. 또한, SSTR5 유전자 결핍 생쥐(knockout mice)는 한배 새끼보다 더 높은 인슐린 감도를 나타냈다(스트로우키, 콜러 등의 상기 문헌 참조). 그러므로, SSTR5 길항제는 NIDDM을 앓고 있는 환자의 인슐린 내성에 유익한 영향을 줄 가능성을 가질 수 있다. 요약하자면, SSTR5 길항제는 NIDDM, 그 근원이 되는 부전된 공복시 혈당치 및 글루코즈 내성 부전 뿐만 아니라 장기간 불충분하게 조절된 진성 당뇨병의 합병증에 유익한 영향을 미칠 것으로 예상된다.
GLP-1은 실험실 동물, 건강한 자원자 및 NIDDM 환자에서 볼 수 있는 바와 같이, 식욕을 저하시키는 음식물 섭취의 내부 조절제로서 공지되어 있고(문헌[나스룬드(E. Naslund), 바켈링(B. Barkeling), 킹(N. King), 구트니아크(M. Gutniak), 블룬델(J. E. Blundell), 홀스트(J. J. Holst), 소스너(S. Rossner), 헬스트롬(P. M. Hellstrom) Int. J. Obes. 1999, 23, 304-311; 구트즈윌러(J.-P. Gutzwiller), 고케(B. Goke), 드레베(J. Drewe), 힐데브랜드(P. Hildebrand), 케텔러(S. Ketterer), 한드쉰(D. Handschin), 윈터할더(R. Winterhalder), 코넨(D. Conen), 베그링거(C. Beglinger) Gut 1999, 44, 81-88; 구쯔윌러(J.- P. Gutzwiller), 드레베(J. Drewe), 고케(B. Goke), 슈미트(H. Schmidt), 롤러(B. Rohrer), 라레이다(J. Lareida), 베그링거(C. Beglinger) Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544; 튜톤(M. D. Turton), 오시어(D. O'Shea), 군(I. Gunn), 벡(S. A. Beak), 에드워드(C. M. Edwards), 미란(K. Meeran), 최(S. J. Choi), 테일러(G. M. Taylor), 헤트(M. M. Heath), 람버트(P. D. Lambert), 윌딩(J. P. Wilding), 스미스(D. M. Smith), 가테이(M. A. Ghatei), 허버트(J. Herbert), 블룬(S. R. Bloom) Nature 1996, 379, 69-72; 플린트(A. Flint), 라벤(A. Raben), 어스트럽(A. Astrup), 홀스트(J. J. Holst) J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; 토프츠-닐센(M. B. Toft-Nielsen), 매스배드(S. Madsbad), 홀스트(J. J. Holst) Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143]); 따라서, 증가된 GLP-1은 또한 NIDDM과 관련되고 이것을 초래하는 전형적인 이상 상태인 비만에 길항한다.
GLP-1은 결과적으로 SSTR5를 통해 SST에 의해 조절되는 GLP-2와 함께 분비된다(문헌[한센(L. Hansen), 하트만(B. Hartmann), 비스가드(T. Bisgaard), 미네오(H. Mineo), 요르겐센(P. N. Jørgensen), 홀스트(J. J. Holst) Am. J. Phys. 2000, 278, E1010-1018]). GLP-2는 창자친화적이고, 짧은 창자 증후군과 같은, 특정 원인에 의한 흡수 장애를 가진 환자에게 유익하다(문헌[부린(D. G. Burrin), 스톨(B. Stoll), 구안(X. Guan) Domest Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122; 하더스레브(K. V. Haderslev), 제페센(P. B. Jeppesen), 하트만(B. Hartmann), 튜레센(J. Thulesen), 소렌센(H. A. Sorensen), 그라프(J. Graff), 한센(B. S. Hansen), 토프텡(F. Tofteng), 폴센(S. S. Poulsen), 마드센(J. L. Madsen), 홀스트(J. J. Holst), 스타운(M. Staun), 몰텐센(P. B. Mortensen) Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398; 제페센(P. B. Jeppesen) J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724]).
또한, 면역 세포에 대한 SST의 역할 및 활성화된 T 림프구에 대한 SSTR5의 발현에 관한 증거가 증가하고 있다(문헌[탈메(T. Talme), 이바노프(J. Ivanoff), 하그룬드(M. Hagglund), 반 니어벤(R. J. J. van Neerven), 이바노프(A. Ivanoff), 선드퀴비스트(K. G. Sundqvist) Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79; 페론(D. Ferone), 반 하겐(P. M. van Hagen), 세미노(C. Semino), 달름(V. A. Dalm), 바레카(A. Barreca), 콜라오(A. Colao), 램버트(S. W. J. Lamberts), 미누토(F. Minuto), 호프랜트(L. J. Hofland) Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77, 감라위(C. E. Ghamrawy), 라보우르딘-콤베(C. Rabourdin-Combe), 크란틱(S. Krantic) Peptides 1999, 20, 305-311]). 결과적으로, SSTR5 길항제는 염증성 창자질환과 같은, 장애가 있는 면역 체계를 특징으로 하는 질환를 치료하는데 또한 유용한 것으로 밝혀질 수 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 선택적이고 직접적으로 작용하는 SSTR5 길항제를 제공하는 것이다. 이러한 길항제는 치료학적 활성 물질로서, 특히 SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
본원의 기술에 있어서, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄의 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "저급 알킬" 또는 "C1-7-알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C7 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3급-뷰틸, 이성질체형의 펜틸, 이성질체형의 헥실 및 이성질체형의 헵틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸이며, 본원에 특별하게 예시된 기들이 가장 바람직하다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 포화 카보사이클릭 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 의미한다.
용어 "알콕시"는 R'가 알킬인 R'-O- 기를 지칭한다. 용어 "저급 알콕시" 또는 "C1-7-알콕시"는 R'가 저급 알킬이고 용어 "저급 알킬"이 전술된 바의 의미를 갖는, R'-O- 기를 의미한다. 저급 알콕시 기의 예는 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소-뷰톡시, 2급-뷰톡시 및 3급-뷰톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이며, 본원에 특별하게 예시된 기가 가장 바람직하다.
용어 "사이클로알킬옥시" 또는 "C3-7-사이클로알킬옥시"는 R"가 앞서 정의된 바의 의미를 갖는 R"-O- 기를 의미한다. 사이클로알킬 기는 카복시 기 또는 C1-7-알콕시카본일 기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알콕시는 사이클로뷰톡시이다.
용어 "할로젠"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "저급 할로젠알킬" 또는 "할로젠-C1-7-알킬"은 저급 알킬 기의 수소원자 중 적어도 하나가 할로젠 원자(바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로)에 의해 치환된, 앞서 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 그 중에서도 바람직한 할로젠화된 저급 알킬 기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이며, 트라이플루오로메틸이 특히 바람직하다.
용어 "저급 할로젠알콕시" 또는 "할로젠-C1-7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 수소원자 중 적어도 하나가 할로젠 원자(바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로)에 의해 치환된, 앞서 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 그 중에서도, 바람직한 할로젠화된 저급 알콕시 기는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시이며, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
용어 "저급 하이드록시알콕시" 또는 "하이드록시-C1-7-알콕시"는 저급 알콕시기의 수소원자 중 적어도 하나가 하이드록시 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 저급 하이드록시알콕시 기의 예는 하이드록시에톡시 또는 하이드록시프로폭시이다.
용어 "저급 알콕시알킬" 또는 "C1-7-알콕시-C1-7-알킬"은 저급 알킬 기의 수소원자 중 적어도 하나가 앞서 정의된 알콕시 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 저급 알킬 기를 의미한다. 그 중에서도 바람직한 저급 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 에톡시메틸이다.
용어 "저급 알콕시알콕시" 또는 "C1-7-알콕시-C1-7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 수소원자 중 적어도 하나가 앞서 정의된 알콕시 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 저급 알콕시 기를 의미한다. 그 중에서도 바람직한 저급 알콕시알콕시 기는 2-메톡시-에톡시 및 3-메톡시-프로폭시이다.
용어 "사이아노-C1-7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 수소원자 중 적어도 하나가 사이아노 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 저급 알콕시 기를 의미한다. 바람직한 사이아노 기는 사이아노메톡시이다.
용어 "테트라졸일-C1-7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 수소원자 중 적어도 하나가 테트라졸일 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 저급 알콕시 기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 고리, 예컨대 퓨릴, 피롤일, 싸이엔일, 1H-이미다졸일, 2H-이미다졸일, 4H-이미다졸일, 1H-피라졸일, 3H-피라졸일, 4H-피라졸일, 1,2-옥사졸일(아이속사졸일), 1,3-옥사졸일, 1H-[1,2,4]트라이아졸일, 4H-[1,2,4]트라이아졸일, 1H-[1,2,3]트라이아졸일, 2H-[1,2,3]트라이아졸일, 4H-[1,2,3]트라이아졸일, [1,2,4]옥사다이아졸일, [1,3,4]옥사다이아졸일, [1,2,3]옥사다이아졸일, 1H-테트라졸일, 2H-테트라졸일, [1,2,3,4]옥사트라이아졸일, [1,2,3,5]옥사트라이아졸일, 1,3-싸이아졸일, 1,2-싸이아졸일(아이소싸이아졸일), 1H-펜타졸일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 인돌일, 퀴놀린일 및 이들의 다이하이드로 유도체를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 추가적으로 하나 또는 두 개의 고리가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유할 수 있는 2개의 5- 또는 6-원 고리를 포함하는 바이사이클릭 방향족 기, 예컨대 인돌 또는 퀴놀린, 또는 부분적으로 수소화된 바이사이클릭 방향족 기, 예컨대 인돌린일을 지칭한다. 바람직한 헤테로아릴 기는, 앞서 기재된 바와 같되 바람직하게는 C1-7-알킬로 선택적으로 치환될 수 있는 피리딜, 피리미딜, 테트라졸일 및 이미다졸일이다.
용어 "트라이아졸일"는 1H-[1,2,4]트라이아졸일, 4H-[1,2,4]트라이아졸일, 1H-[1,2,3]트라이아졸일, 2H-[1,2,3]트라이아졸일 및 4H-[1,2,3]트라이아졸일로부터 선택된 기를 의미한다. 1H-[1,2,4]트라이아졸일이 바람직하다.
용어 "카복시"는 -COOH 기를 지칭한다.
용어 "저급 카복시알킬" 또는 "카복시-C1-7-알킬"은 저급 알킬 기의 수소원자 중 적어도 하나가 앞서 정의된 바와 같이 카복시 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 그 중에서도, 바람직한 할로젠화된 저급 카복시알킬 기는 카복시메틸, 카복시에틸 및 카복시프로필이다.
용어 "저급 카복시알콕시" 또는 "카복시-C1-7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 수소원자 중 적어도 하나가 앞서 정의된 바와 같이 카복시 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 저급 카복시알콕시 기의 예는 카복시에톡시이다.
용어 "알콕시카본일" 또는 "C1-7-알콕시카본일"은 R'가 저급 알킬이고 용어 "저급 알킬"이 전술된 바의 의미를 갖는, -CO-OR' 기를 지칭한다. 바람직한 알콕시카본일 기는 메톡시카본일이다.
용어 "저급 알콕시카본일알킬" 또는 "C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬"은 저급 알킬 기의 수소원자 중 적어도 하나가 앞서 본원에서 정의된 바와 같이 알콕시카본일 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 저급 알콕시카본일알킬 기는 메톡시카본일메틸 또는 t-뷰톡시카본일메틸이다.
용어 "저급 알콕시카본일알콕시" 또는 "C1-7-알콕시카본일-C1-7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 수소원자 중 적어도 하나가 앞서 본원에서 정의된 바와 같이 알콕시카본일 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 저급 알콕시카본일알콕시 기의 예는 메톡시카본일메톡시이다.
용어 "알킬설폰일"은 R'가 알킬인 R'-SO2- 기를 지칭한다. 용어 "저급 알킬설폰일" 또는 "C1-7-알킬설폰일"은 R'가 저급 알킬인 R'-SO2- 기를 지칭한다. 저급 알킬설폰일 기의 예는 예컨대 메틸설폰일 또는 에틸설폰일이다.
용어 "저급 알킬설폰일옥시" 또는 "C1-7-알킬설폰일옥시"은 R'가 저급 알킬인 R'-SO2-O- 기를 지칭한다. 저급 알킬설폰일옥시 기를 함유하는 화합물은 예컨대 메테인설폰산의 에스터이다.
용어 "저급 알킬설폰일-알콕시" 또는 "C1-7-알킬설폰일-C1-7-알콕시"은 저급 알콕시 기의 수소원자 중 적어도 하나가 앞서 본원에서 정의된 바와 같이 저급 알킬설폰일 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 바람직한 저급 알킬설폰일-알콕시 기는 메틸설폰일뷰톡시이다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 "알킬아미노" 또는 "C1-7-알킬아미노"는 R'가 저급 알킬이고 용어 "저급 알킬"이 전술된 바의 의미를 갖는, -NHR' 기를 지칭한다. 바람직한 알킬아미노 기는 메틸아미노이다.
용어 "아미노-C1-7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 수소원자 중 적어도 하나가 앞서 정의된 바와 같이 아미노 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 아미노알콕시 기의 예는 아미노에톡시 또는 2-아미노에톡시이다.
용어 "아미노카본일"은 -CO-NH2 기를 지칭한다.
용어 "알킬아미노카본일" 또는 "C1-7-알킬아미노카본일"는 R'가 저급 알킬이고 용어 "저급 알킬"이 전술된 바의 의미를 갖는, -CO-NHR' 기를 지칭한다. 바람직한 알킬아미노카본일 기는 t-뷰틸아미노카본일이다.
용어 "아미노카본일알콕시" 또는 "아미노카본일-C1-7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 수소원자 중 적어도 하나가 앞서 본원에서 정의된 바와 같이 아미노카본일 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 바람직한 저급 알콕시카본일알킬 기는 아미노카본일메톡시이다.
용어 "알킬아미노카본일알콕시" 또는 "C1-7-알킬아미노카본일-C1-7-알콕시"는 저급 알콕시 기의 수소원자 중 적어도 하나가 앞서 본원에서 정의된 바와 같이 알킬아미노카본일 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 바람직한 저급 알킬아미노카본일알콕시 기는 t-뷰틸아미노카본일메톡시이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직한, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등(바람직하게는 염산)과 같은 무기산; 및 아세트산, 프로파이온산, 글라이콜산, 파이루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 살리실산, 석신산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산으로 형성된다. 추가적으로, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 발생한 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등과 같은 염기 이온 교환 수지의 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 화학식 I의 화합물은 또한 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화(예를 들어, 수화)될 수 있다. 용매화반응은 제조 방법 과정에서 이루어질 수 있거나, 또는 예를 들면 초기의 무수 화학식 I의 화합물의 흡습성(수화 작용)의 결과로서 발생할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 또한 생리학적으로 허용 가능한 용매화물을 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 성질 및 결합 순서 또는 원자의 공간 배열이 다른 화합물이다. 원자의 공간 배열이 다른 이성질체는 "입체이성질체"라 지칭된다. 서로에 대해 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라 지칭하고, 포개질 수 없는 거울상인 이성질체는 "거울상이성질체" 또는 때로는 "광학 이성질체"라 지칭된다. 동일하지 않는 4개의 치환기에 결합된 탄소원자는 "키랄 중심"이라 지칭된다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008023721243-pct00003
상기 식에서,
X는 S 또는 O이고;
A는 CR3이고 B는 CR4이거나, A는 N 또는 N+-O-이고 B는 CR4이거나, 또는 B는 N 또는 N+-O-이고 A는 CR3이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로젠, 사이아노, 나이트로, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알콕시, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 피리딘일-C1-7-알콕시, -NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10, 1H-테트라졸-5-일, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로젠, 할로젠-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 또한 카복시, C1-7-알콕시카본일 및 -CONR11R12로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알킬, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 또는 할로젠으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로아릴-C1-7-알킬 및 헤테로아릴-C1-7-알킬(여기서, 상기 헤테로아릴은 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 및 할로젠으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 또는 할로젠으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 또는 할로젠으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 질소원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 또는 할로젠으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4 중 하나는 수소, C1-7-알킬, 나이트로 및 C1-7-알콕시로부터 선택되거나, 또는 A 또는 B 중 하나가 N 또는 N+-O-인 경우 부재하고,
R3 및 R4 중 다른 하나는 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, 사이아노-C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복시 또는 C1-7-알콕시-카본일에 의해 치환됨), 카복시, C1-7-알콕시-카본일, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알콕시, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 트라이아졸일-C1-7-알콕시, C1-7-알킬설폰일옥시, C1-7-알킬설폰일-C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15, 아미노-C1-7-알콕시, 아미노카본일-C1-7-알콕시, C1-7-알킬아미노카본일-C1-7-알콕시 및 1H-테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
G는
Figure 112008023721243-pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 수소 또는 할로젠이고;
R17은 C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, C3-7-사이클로알킬옥시, -NR29R30, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, R29 및 R30은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R18은 수소, C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬옥시, 할로젠, 피롤일, 이미다졸일, 트라이아졸일, -CO2R31, -NR32R33, -SOR34, 및 C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, R31은 수소 또는 C1-7-알킬이고, R32 및 R33은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고, R34는 C1-7-알킬이고;
R19는 수소, C1-7-알킬, 할로젠, C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, -O-테트라하이드로피란일, C3-7-사이클로알킬옥시, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20은 수소 또는 할로젠이고;
R21은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R22 및 R23은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이고;
R25는 C1-7-알콕시이고;
R26 및 R27은 서로 독립적으로 C1-7-알킬이고;
R28은 C1-7-알콕시이되;
R1, R2, R3 및 R4이 수소인 벤조옥사졸 및 벤조싸이아졸은 제외된다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 O인 화합물이다.
또한, A가 CR3이고; B가 CR4이고; R3 및 R4 중 하나가 수소, C1-7-알킬, 나이트로 및 C1-7-알콕시로부터 선택되고; R3 및 R4 중 다른 하나가 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, 사이아노-C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복시 또는 C1-7-알콕시-카본일에 의해 치환됨), 카복시, C1-7-알콕시-카본일, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알콕시, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 트라이아졸일-C1-7-알콕시, C1-7-알킬설폰일옥시, C1-7-알킬설폰일-C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15, 아미노-C1-7-알콕시, 아미노카본일-C1-7-알콕시, C1-7-알킬아미노카본일-C1-7-알콕시 및 1H-테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13, R14, R15 및 n이 앞서 본원에서 정의된 바와 같은, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
더욱이, A가 CR3이고; B가 CR4이고; R3 및 R4 중 하나가 수소, C1-7-알킬, 나이트로 및 C1-7-알콕시로부터 선택되고; R3 및 R4 중 다른 하나가 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복시, C1-7-알콕시-카본일, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알콕시, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15 및 1H-테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13, R14, R15 및 n이 앞서 본원에서 정의된 바와 같은, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 바람직한 군은, A가 CR3이고; B가 CR4이고; R3이 수소이고; R4이 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, 사이아노-C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복시 또는 C1-7-알콕시-카본일에 의해 치환됨), 카복시, C1-7-알콕시-카본일, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알콕시, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 트라이아졸일-C1-7-알콕시, C1-7-알킬설폰일옥시, C1-7-알킬설폰일-C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15, 아미노-C1-7-알콕시, 아미노카본일-C1-7-알콕시, C1-7-알킬아미노카본일-C1-7-알콕시 및 1H-테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13, R14, R15 및 n이 앞서 본원에서 정의된 바와 같은 것이다.
이 군에서 있어서, R4이 카복시-C1-7-알콕시 또는 C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알콕시인 화합물이 특히 바람직하다. 또한, R4이 -(CH2)n-NR13R14인 화합물이 바람직하며, R13 및 R14이 수소인 화합물이 특히 바람직하다. 바람직하게는, n은 1이다. 또한, R4이 다이하이드록시-C3-7-알콕시, 카복시, 사이아노-C1-7-알콕시, 아미노카본일-C1-7-알콕시 및 C1-7-알킬아미노카본일-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물의 다른 군은, R4이 수소이고; R3이 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복시, C1-7-알콕시-카본일, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알콕시, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15 및 1H-테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13, R14, R15 및 n이 앞서 본원에서 정의된 바와 같은 것이다.
이 군에서 있어서, R3이 카복시 또는 C1-7-알콕시-카본일인 화합물이 특히 바람직하다.
더욱이, R3 및 R4이 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하되, R1, R2, R3 및 R4이 수소인 벤조옥사졸 및 벤조싸이아졸은 제외된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물의 다른 군은, A가 N이고; B가 CR4이고; R4이 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, 사이아노-C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복시 또는 C1-7-알콕시-카본일에 의해 치환됨), 카복시, C1-7-알콕시-카본일, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알콕시, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 트라이아졸일-C1-7-알콕시, C1-7-알킬설폰일옥시, C1-7-알킬설폰일-C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15, 아미노-C1-7-알콕시, 아미노카본일-C1-7-알콕시, C1-7-알킬아미노카본일-C1-7-알콕시 및 1H-테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13, R14, R15 및 n이 앞서 본원에서 정의된 바와 같은 것이다.
A가 N이고, B가 CH인 본 발명의 화합물이 특히 바람직하다.
더욱이, A가 N이고, B가 CR4이고, R1 및 R2가 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, R1이 할로젠, 사이아노, 나이트로, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알콕시, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 피리딘일-C1-7-알콕시, -NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10, 1H-테트라졸-5-일, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로젠, 할로젠-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5 내지 R10이 앞서 본원에서 정의된 바와 같고; R2가 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
이 군에서, R1이 할로젠, 나이트로, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알콕시, -NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로젠, 할로젠-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5 내지 R10이 앞서 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하며, R1이 -NR5R6 또는 -NHCOR7이고; R5 내지 R7이 앞서 본원에서 정의된 바와 같은 화합물이 더욱 바람직하다.
R1이 -NR5R6인 화합물, 또는 R1이 -NHCOR7(여기서, R7은 C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬 및 비치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 피리미딘일 또는 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택됨)인 화합물이 특히 바람직하다.
또한, R1이 -NHSO2R8(여기서, R8은 C1-7-알킬, 또는 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 또는 할로젠으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 이미다졸일로 이루어진 군으로부터 선택됨)인 화합물이 바람직하다.
다른 바람직한 화합물은 R1이 -SO2NR9R10(여기서, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 질소원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성함)인 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물의 군은, R1이 수소이고; R2가 할로젠, 사이아노, 나이트로, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알콕시, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 피리딘일-C1-7-알콕시, -NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10, 카복시, C1-7-알콕시카본일, -CONR11R12, 1H-테트라졸-5-일, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로젠, 할로젠-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5 내지 R12가 앞서 본원에서 정의된 바와 같은 것이다.
이 군에서, R2가 할로젠, 나이트로, C1-7-알콕시, 피리딘일-C1-7-알콕시, -NR5R6, -NHCOR7, 카복시, C1-7-알콕시카본일 및 -CONR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5 내지 R7, R11 및 R12가 앞서 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하며, R2가 -NHCOR7이고, R7이 앞서 본원에서 정의된 바와 같은 화합물이 더욱 바람직하다.
R2가 -NHCOR7(여기서, R7은 C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬, 비치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 피리미딘일, 및 비치환된 헤테로아릴-C1-7-알킬, 바람직하게는 테트라졸일-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)인 화합물이 특히 바람직하다.
또한, R2가 카복시, C1-7-알콕시카본일 또는 -CONR11R12이되, R11 및 R12는 앞서 본원에서 정의된 바와 같은 화합물이 바람직하다. R2가 -CONR11R12이되, R11 은 수소이고, R12는 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬 및 비치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
더욱이, 본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물은 G가 하기 식인 화합물이다:
Figure 112008023721243-pct00005
상기 식에서,
R16은 수소 또는 할로젠이고;
R17은 C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, C3-7-사이클로알킬옥시, -NR29R30, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, R29 및 R30은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R18은 수소, C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬옥시, 할로젠, 피롤일, 이미다졸일, 트라이아졸일, -CO2R31, -NR32R33, -SOR34, 및 C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, R31은 수소 또는 C1-7-알킬이고, R32 및 R33은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고, R34는 C1-7-알킬이고;
R19는 수소, C1-7-알킬, 할로젠, C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, -O-테트라하이드로피란일, C3-7-사이클로알킬옥시, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20은 수소 또는 할로젠이다.
이 군에서, R17이 C1-7-알콕시 또는 할로젠-C1-7-알콕시인 화합물이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, R17은 에톡시, 아이소프로필옥시 또는 아이소뷰틸옥시이다.
더욱이, R18이 수소, C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로젠, 피롤일, 이미다졸일, 트라이아졸일, -NR32R33 및 -SOR34로 이루어진 군으로부터 선택되되, R32 및 R33은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고, R34는 C1-7-알킬인 화합물이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, R18은 수소, 할로젠, 피롤일, 트라이아졸일 및 -NR32R33으로 이루어진 군으로부터 선택되되, R32 및 R33은 수소이다.
R16은 수소인 것이 바람직하다.
R19는 수소, C1-7-알킬, 할로젠, C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, -O-테트라하이드로피란일, C3-7-사이클로알킬옥시, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 가장 바람직하게는 에톡시 또는 아이소프로필옥시이다.
바람직하게는, R20은 수소이다.
G가 하기 식들로부터 선택되는 기인 본 발명의 화합물이 또한 바람직하다:
Figure 112008023721243-pct00006
상기 식에서,
R21은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R22 및 R23은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이고;
R25는 C1-7-알콕시이고;
R26 및 R27은 서로 독립적으로 C1-7-알킬이고;
R28은 C1-7-알콕시이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 다른 바람직한 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같다.
X는 S 또는 O이고;
A는 CR3이고 B는 CR4이거나, A는 N 또는 N+-O-이고 B는 CR4이거나, 또는 B는 N 또는 N+-O-이고 A는 CR3이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로젠, 사이아노, 나이트로, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알콕시, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 피리딘일-C1-7-알콕시, -NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10, 1H-테트라졸-5-일, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로젠, 할로젠-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 또한 카복시, C1-7-알콕시카본일 및 -CONR11R12로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알킬, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 또는 할로젠으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로아릴-C1-7-알킬 및 헤테로아릴-C1-7-알킬(여기서, 상기 헤테로아릴은 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 및 할로젠으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 또는 할로젠으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 또는 할로젠으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 질소원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
R11은 수소, C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐, 및 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알킬 또는 할로젠으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4 중 하나는 수소, C1-7-알킬, 나이트로 및 C1-7-알콕시로부터 선택되거나, 또는 A 또는 B 중 하나가 N 또는 N+-O-인 경우 부재하고,
R3 및 R4 중 다른 하나는 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복시, C1-7-알콕시-카본일, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알콕시, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15 및 1H-테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬 및 C3-7-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
G는
Figure 112008023721243-pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16은 수소 또는 할로젠이고;
R17은 C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, C3-7-사이클로알킬옥시, -NR29R30, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, R29 및 R30은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R18은 수소, C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬옥시, 할로젠, 피롤일, -CO2R31, -NR32R33, -SOR34, 및 C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, R31은 수소 또는 C1-7-알킬이고, R32 및 R33은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고, R34는 C1-7-알킬이고;
R19는 수소, C1-7-알킬, 할로젠, C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, -O-테트라하이드로피란일, C3-7-사이클로알킬옥시, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R20은 수소 또는 할로젠이고;
R21은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R22 및 R23은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24는 C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이고;
R25는 C1-7-알콕시이고;
R26 및 R27은 서로 독립적으로 C1-7-알킬이고;
R28은 C1-7-알콕시이되;
R1, R2, R3 및 R4이 수소인 벤조옥사졸 및 벤조싸이아졸은 제외된다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다.
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(7-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(7-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,7-다이아민,
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-2-메톡시-아세트아마이드,
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-석시남산,
피리미딘-5-카복실산 {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-아마이드,
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-2-피리딘-3-일-아세트아마이드,
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-메테인설폰아마이드,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,4-다이아민,
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-2-메톡시-아세트아마이드,
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-석시남산 메틸 에스터,
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-석시남산,
피리미딘-5-카복실산 {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-아마이드,
N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,4-다이아민,
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-2-메톡시-아세트아마이드,
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-2-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드,
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-석시남산 메틸 에스터,
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-석시남산,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 피리딘-3-일아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 피리딘-3-일아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 피리딘-3-일아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터,
({2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터,
({2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터,
({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산,
({2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산,
({2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-요오도-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-요오도-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-요오도-벤조옥사졸-2-일)-아민,
(7-브로모-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(7-브로모-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
(7-브로모-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터,
2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
2-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
2-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-6-카복실산,
2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-설폰산 아마이드,
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-설폰산 아마이드,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(7-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(7-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
4-에톡시-6-[4-(옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-3H-벤조옥사졸-2-온,
[rac]-[1-(3,5-다이에톡시-4-메테인설핀일-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
[1-(3-에틸아미노-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
2-에톡시-4-[4-(옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페놀,
[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-[1-(2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
[1-(2-메틸-5-나이트로-1H-인돌-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스터,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스터,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스터,
{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(7-페닐-벤조옥사졸-2-일)-아민,
{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산 메틸 에스터,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산 메틸 에스터,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산 메틸 에스터,
{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산,
(5-아미노메틸-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터,
4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터,
4-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터,
4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산,
4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산,
4-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산,
[rac]-3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
[rac]-3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
[rac]-3-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터,
4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터,
4-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터,
4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산,
4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산,
4-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산,
1-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-사이클로뷰테인카복실산 에틸 에스터,
1-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-사이클로뷰테인카복실산 에틸 에스터,
1-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-사이클로뷰테인카복실산,
1-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-사이클로뷰테인카복실산,
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일메틸}-아세트아마이드,
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일메틸}-말론암산 에틸 에스터,
(S)-N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일메틸}-2-하이드록시-프로피온아마이드,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-아민,
[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-아민,
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일메틸}-말론암산,
[rac]-3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
[rac]-3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
[rac]-3-{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올,
{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산 메틸 에스터,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산 메틸 에스터,
{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산 메틸 에스터,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산 메틸 에스터,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산,
{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민,
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산,
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산,
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산,
2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세토나이트릴,
N-t-뷰틸-2-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세토나이트릴,
N-t-뷰틸-2-{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
{2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세토나이트릴,
N-t-뷰틸-2-{2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세토나이트릴,
N-t-뷰틸-2-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
2-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
2-{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
2-{2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
2-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
[rac]-3-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
[rac]-3-{2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
2-{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-에탄올,
2-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-에탄올,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-메탄올,
[5-(2-아미노-에톡시)-벤조옥사졸-2-일]-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-올,
3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로판-1-올,
3-{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로판-1-올,
3-{2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로판-1-올,
3-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로판-1-올,
2-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-에탄올,
2-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-에탄올,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메톡시-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메톡시-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메톡시-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메톡시- 프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메테인설폰일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
메테인설폰산 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일 에스터,
메테인설폰산 2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일 에스터,
메테인설폰산 2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일 에스터,
메테인설폰산 2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일 에스터,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터,
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터,
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터,
2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산,
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산,
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산,
2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산,
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터,
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산,
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산,
2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산,
{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올,
{2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
이하, 본 발명의 화학식 I의 화합물들이 특히 바람직하다.
N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,7-다이아민,
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-석시남산,
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-석시남산,
2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산,
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산,
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(7-페닐-벤조옥사졸-2-일)-아민,
4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산,
[rac]-3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산,
[rac]-3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올,
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산,
2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산,
{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세토나이트릴,
N-t-뷰틸-2-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
2-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
[rac]-3-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
3-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로판-1-올,
2-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-에탄올,
[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메톡시- 프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메테인설폰일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
메테인설폰산 2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일 에스터,
[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산,
2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산,
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산,
2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 개별적으로 본 발명의 바람직한 실시양태를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들면, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적 활성 형태는, 예를 들면, 라세미체의 분리, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 이용한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이들 형태 모두를 포함한다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 인지하여야 한다. 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 생리학적으로 허용 가능하고 대사적으로 불안정한 유도체 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태는, 환원제를 사용하여 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 알데하이드와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 앞서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112008023721243-pct00008
Figure 112008023721243-pct00009
화학식 I
Figure 112008023721243-pct00010
상기 식에서,
A, B, X, R1 및 R2는 앞서 본원에서 정의된 바와 같고,
G는 앞서 본원에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 앞서 정의된 바와 같은 방법에 따라 제조되는, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
적합한 환원제는 피리딘-BH3 착체, NaBH(OAc)3 및 NaCNBH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 반응은, 주변 온도 또는 승온에서 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사에 의한 가열을 사용하여 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 에탄올 또는 아이소프로판올(또는 이들의 혼합물) 중에서 루이스 산{예, Ti(i-PrO)4, ZnCl2)을 사용하는 산성 조건(예컨대 아세트산 또는 폼산) 하에서, 또는 완충된 조건, 예컨대 아세트산 및 3차 아민, 예컨대 N-에틸-다이아이소프로필아민의 존재 하에서 실시될 수 있다.
R1, R2, R3 또는 R4이 아미노 기인 화학식 I의 화합물을 R1, R2, R3 또는 R4이 -NHCOR7, -NHSO2R8, -(CH2)nNHCOR15, -1H-테트라졸-5-일, -CH2NH2, -NH2 또는 -CONR11R12과 같은 기인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것이 또한 본 발명에 포함된다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
"SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질병"은 진성 당뇨병, 특히 2형 진성 당뇨병, 공복시 글루코즈 부전, 글루코즈 내성 부전, 소혈관 또는 대혈관 당뇨 합병증, 1형 진성 당뇨병을 갖는 환자에서의 이식후 진성 당뇨병, 임신 당뇨병, 비만, 염증성 창자 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 대장염, 흡수 장애, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 건선 및 기타 피부 질환, 및 면역 결핍과 같은 질환이다. 소혈관 당뇨 합병증에는 당뇨 신장병 및 당뇨성 망막증을 포함 하는 반면, 대혈관 당뇨병 관련 합병증은 심근경색증, 발작 및 사지 절단에 대한 위험성을 증가시킨다.
진성 당뇨병, 특히 2형 진성 당뇨병, 공복시 글루코즈 부전 또는 글루코즈 내성 부전의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 용도가 바람직하다.
그러므로, 본 발명은 또한 전술된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 애주번트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 치료학적 활성 물질로서, 특히 SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물을 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은, SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 이하 제시되는 방법, 실시예에 기술된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 각각의 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 출발 물질들은 상업적으로 입수 가능 하거나, 또는 이하 제시되는 방법과 유사한 방법에 의해, 명세서 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기술된 방법에 의해, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물, 특히 화학식 Ia 내지 Im에 따른 화합물의 합성을 반응식 1 내지 6에 기재한다.
Figure 112008023721243-pct00011
공지되어 있으며 아졸 헤테로사이클에 부착된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에서 선택적으로 치환되는 클로로-싸이아졸 또는 옥사졸(2)(반응식 1)(A, B는 앞서 본원에서 정의된 바와 같이 N, N+-O-, CR3 또는 CR4임)은, 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 i) 전구체 싸이올로부터, 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 촉매량의 N,N-다이메틸폼아마이드의 존재 하에서 싸이온일 클로라이드로 처리함으로써(클로로-옥사졸의 형성을 위한 바람직한 방법), 또는 [US 2469697(1949년, 이스트만 코닥 캄파니(Eastman Kodak Co.))에서 기재된 바와 같이] 설퓨릴 클로라이드로 바람직하게는 실온에서 처리함으로써(클로로-싸이아졸의 형성을 위한 바람직한 방법)(단계 a), 또는 ii) 2-아미노-싸이아졸 1'를 약 65℃의 온도에서 용매(예: MeCN) 중에서 t-뷰틸 나이트라이트 및 구리 (II)-클로라이드로 처리함으로써(단계 a') 제조될 수 있다. 클로로-싸이아졸 또는 옥사졸(2)(반응식 1)은 염기(예: N-에틸-다이아이소프로필아민) 및 선택적으로 추가 용매(예: N,N-다이메틸폼아마이드 또는 아세토나이트릴)의 존재 하에서 바람직하게는 실온과 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 적합하게 보호된 아미노-피페리딘 유도체와 반응되어 아미노 아졸(4)을 수득한다(단계 b). 그 다음, 화합물(4) 내에 존재하는 보호기는 예컨대 에틸 카밤에이트를 제거하기 위해 48% 수성 브롬화수소를 시약으로서 바람직하게는 승온에서 사용하거나, 또는 BOC-보호기를 제거하기 위해 트라이플루오로아세트산을 용매(예: 다이클로로메테인) 중에서 바람직하게는 실온에서 사용하여 제거된다(단계 c). 그 다음, 2차 아민 II은, 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사에 의한 가열을 사용하여 주변 온도 또는 승온에서 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 에탄올 또는 아이소프로판올(또는 이들의 혼합 물) 중에서 루이스 산{예, Ti(i-PrO)4, ZnCl2)을 사용하는 산성 조건(예컨대 아세트산 또는 폼산) 하에서, 또는 완충된 조건, 예컨대 아세트산 및 3차 아민, 예컨대 N-에틸-다이아이소프로필아민의 존재 하에서 적합한 환원제, 예컨대 피리딘-BH3 착체, NaBH(OAc)3 또는 NaCNBH3의 존재 하에서 알데하이드 III와 반응된다(단계 d).
Figure 112008023721243-pct00012
나이트로 아졸(1) 또는 (I-a)(아졸 잔기에 부착된 방향족 고리의 임의의 위치에서 치환됨, 반응식 2)은, 촉매 수소화, 바람직하게는 I-a에서와 같이 N-벤질 잔기가 존재한다면 백금 촉매를 사용하는 것에 의해 상응하는 아미노 유도체(2) 또는 (I-b)로 환원될 수 있다(단계 a). 다르게는, 철, 아연(zink) 또는 주석 시약을 사용하는 화학적 환원이 사용될 수 있다. 1차 아미노 화합물(2) 또는 (I-b)은 잘 공지된 커플링 방법들에 의해 다양한 유형의 산 또는 산 클로라이드에 커플링되어 아마이드(3) 또는 (I-c)를 제공할 수 있다(단계 b). 아마이드(3)의 화합물(I-c)로의 전환은 화합물(4)의 전환에 관해 기재된 바와 같이(반응식 1) 실시되어 화합물(I)을 수득할 수 있다. 아마이드 치환기 RCONH- 내에 에스터 작용기를 함유하는 화합물(I-c)(반응식 2)은 그대로 사용될 수도 있고, 또는 선택적으로는 예컨대 용매(예: 테트라하이드로퓨란/물) 중에서 리튬 하이드록사이드를 사용하여 비누화되어 유리 산(I-c) 형태로 제공될 수 있다.
Figure 112008023721243-pct00013
알콕시-치환된 아졸(1)(아졸 잔기에 부착된 방향족 고리의 임의의 위치에서 치환됨, 반응식 3)(여기서, R35는 바람직하게는 메틸 또는 벤질 기이다))은, 직접적으로 예컨대 벤질 에터 작용기의 촉매 수소화에 의해 또는 간접적으로 메톡시 또는 벤질옥시 작용기 및 질소 보호기의 동시 제거 후 후자의 재도입에 의해, 2차 질소 기에서 보호 작용기를 갖는 페놀 화합물(2)로 전환될 수 있다(단계 a). 2차 질소 잔기에서 보호기의 재도입을 필요로 하는 조건은, 예컨대 방향족 메톡시 작용기를 제거시키기 위해서는 승온에서의 48% 수성 브롬산의 사용, 또는 방향족 벤질 에터 작용기를 제거시키기 위해서는 용매(예: 다이클로로메테인) 중에서 바람직하게는 환류 하에서의 보론 트라이플루오라이드-에틸에터에이트 및 다이메틸 설파이드의 사용이다. 2차 질소 작용기에서 보호기를 갖는 중간체(2)를, 트라이페닐포스파인과 다이에틸- 또는 다이-t-뷰틸-아조다이카복실레이트의 혼합물에 의해 활성화된 알코올과의 미초노부(Mitsonobu) 반응에 의해, 또는 유사한 알킬화에 의해, 실온 또는 승온에서 적합한 염기(예, Cs2CO3, K2CO3) 및 극성 용매(N,N-다이메틸폼아마이드 또는 아세톤) 중의 임의의 다른 적합한 이탈기를 함유하는 적합한 할라이드, 메실레이트, 토실레이트 또는 알코올과 반응시켜, 개질된 아졸 화합물(3)을 제공할 수 있다(단계 b). 다르게는, 중간체(2)를 염기(예: N-에틸 다이아이소프로필아민)의 존재 하에서 용매(예: 다이클로로메테인) 중에서 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도에서 설폰일 클로라이드와 반응시켜 설폰에이트 에스터 R36O를 수득할 수 있다. 선택적으로, 치환기 R36O는 합성의 임의 단계에서 개질될 수 있다. 화합물(3) 내의 보호 작용기의 제거로 인해 화합물(4)이 수득된다(단계 c). 화합물(4)(반응식 3)의 화합물(I-d)로의 전환은 화합물(II)(반응식 1)의 화합물(I)로의 전환과 거의 유사하게 실시될 수 있다. 에터 치환기 R36O 내에 에스터 작용기를 함유하는 화합물(I-d)(반응식 3)은 그대로 사용될 수 있거나, 또는 선택적으로는 예컨대 용매(예: 테트라하이드로퓨란/물) 중에서 리튬 하이드록사이드를 사용하여 비누화되어 유리 산(I-d) 형태로 제공될 수 있다.
Figure 112008023721243-pct00014
아졸 잔기에 부착된 방향족 고리의 위치 4, 5 또는 6에 에스터 작용기를 갖는 화합물(1) 또는 화합물(I-e)(반응식 4)은, 예컨대 용매(예: 테트라하이드로퓨란 /물) 중에서 리튬 하이드록사이드를 사용하여 비누화되어 유리 산(2) 또는 (I-f)을 제공할 수 있다(단계 a). 그 다음, 위치 4에서 카복시 작용기를 갖는 산(2) 또는 (I-f)은 잘 공지된 커플링 방법들에 의해 다양한 유형의 아민에 커플링되어 아마이드(3) 또는 (I-g)를 제공할 수 있다(단계 b). 아마이드(3)의 화합물(I-g)로의 전환은 화합물(4)(반응식 4)의 화합물(I)로의 전환에 관해 기재된 바와 같이 실시될 수 있다. 아마이드 치환기 R11R12NCO- 내에 에스터 작용기를 함유하는 화합물(I-g)(반응식 4)은 그대로 사용될 수 있거나, 또는 선택적으로는 예컨대 용매(예: 테트라하이드로퓨란/물) 중에서 리튬 하이드록사이드를 사용하여 비누화되어 유리 산(I-g) 형태로 제공될 수 있다.
Figure 112008023721243-pct00015
나이트릴(1)(아졸 잔기에 부착된 방향족 고리의 임의의 위치에서 존재함, 반응식 5)은, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중의 보레인-다이메틸설파이드를 바람직하게는 환류 하에서 사용하여 1차 아미노 화합물(I-h)로 환원될 수 있고, 다르게는 나이트릴(1)은 예컨대 승온에서 선택적으로 마이크로파 조사의 존재 하에 용매(예: N,N-다이메틸-폼아마이드 중의 암모늄 하이드로클로라이드의 존재 하에 소듐 아자이드로 처리되어 테트라졸(I-i)로 전환될 수 있다(단계 b). 그 다음, 아민(I-h)은 잘 공지된 커플링 방법들에 의해 다양한 유형의 산 또는 산 클로라이드에 커플링되어 아마이드(I-k)를 제공할 수 있다(단계 c). 아마이드 치환기 R15CONHCH2- 내에 에스터 작용기를 함유하는 화합물(I-k)(반응식 5)은 그대로 사용될 수 있거나, 또는 선택적으로는 예컨대 용매(예: 테트라하이드로퓨란/물) 중에서 리튬 하이드록사이드를 사용하여 비누화되어 유리 산(I-k) 형태로 제공될 수 있다.
Figure 112008023721243-pct00016
아졸 잔기에 부착된 방향족 고리의 위치 5 또는 7에서 치환된 알킬 피리딘 아졸(1), 또는 아졸 잔기에 부착된 방향족 고리의 위치 4 또는 6에서 치환된 (1') 은, 예컨대 용매(예: 다이클로로메테인) 중에서 과산화수소, m-클로로퍼벤조산 또는 퍼아세트산을 사용하여 상응하는 N-옥사이드(2, 2')로 산화될 수 있다(단계 a). 이러한 반응 조건 하에서 2차 질소원자에서의 보호기가 제거되는 경우, 이는 재도입될 수 있다. 용매(예: 다이클로로메테인) 중에서 트라이플루오로 아세트산 무수물 또는 아세트산 무수물을 사용하여 N-옥사이드(2,2')를 처리한 후, 온화한 비누화 처리를 하면, 보호기의 소실이 수반되거나 또는 이의 소실 없이 알코올(3,3')이 수득된다. 다르게는, N-옥사이드(2,2')를 용매(예: 에탄올 또는 다이클로로메테인) 중 트라이에틸아민의 존재 하에 ClCOOEt로 처리하여 재배열된 카본에이트를 제공하며, 온화한 비누화 후, 산성 조건이 배제된 과정으로 알코올(3,3')을 수득한다(단계 b). 알코올(3,3')의 화합물(I-l) 또는 (I-m)로의 전환은 화합물(4)(반응식 1)의 화합물(I)로의 전환에 관해 기재된 바와 같이 실시될 수 있다.
화학식 III의 알데하이드의 합성은 예컨대 하기 반응식 7에 기재된 절차에 따라 실시될 수 있다.
Figure 112008023721243-pct00017
화학식 III의 알데하이드는 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 실온 또는 승온에서 적합한 염기(예, Cs2CO3, K2CO3) 및 극성 용매(예: N,N-다이메틸폼아마이드 또는 아세톤) 중의 임의의 다른 적합한 이탈기를 함유하는 알킬 할라이드, 알킬 메실레이트, 알킬 토실레이트 또는 알코올을 사용한 화학식 1의 페놀성 카복실릭 에스터 또는 산의 알킬화에 의해, 트라이페닐포스파인과 다이에틸아조다이카복실레이트의 혼합물에 의해 활성화된 알코올과의 미초노부 반응에 의해, 또는 유사 알킬화 반응(반응식 7, 단계 a)에 의해 유도될 수 있다. THF와 같은 용매 중에서 적합한 환원제(예컨대, 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드, LiAlH4)에 의한 화학식 2의 에스터의 환원에 의해 상응하는 화학식 2의 벤질 알코올이 수득된다(단계 b). 그 다음, 이들 벤질 알코올은 바람직하게는 다이클로로메테인 중에서 산화제로서 MnO2를 사용하여 화학식 5의 알데하이드로 산화될 수 있다(단계 c). 다르게는, 화학식 4의 페놀성 벤즈알데하이드의 직접 알킬화에 의해 측쇄의 도입이 실시되어서 원하는 화학식 5의 화합물을 직접 수득할 수 있다(단계 d). 화학식 7의 벤질알데하이드의 합성을 위한 더욱 잘 확립된 경로는, 비양성자성 극성 용매(예: THF) 중의 저온에서 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드와 같은 적합한 환원제에 의해 상응하는 화학식 6의 벤조나이트릴을 환원시키는 것으로 구성된다(단계 e).
화학식 III의 알데하이드의 추가 합성은 실시예에서 기재되어 있다.
앞서 본원에서 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물이 약학 활성을 가지며, 특히 이들 화합물들은 소마토스타틴 수용체 활성의 조절제임이 밝혀졌다. 더욱 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 소마토스타틴 수용체 아형 5(SSTR5)의 길항제인 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 실시하였다.
사람의 아형 5 소마토스타틴 수용체를 암호화하는 플라스미드로 안정하게 형질전환된 CHO 세포주(진뱅크 수탁 번호(GenBank accession number) D 16827)를 유로스크린(Euroscreen)으로부터 입수하였다. 세포들을 배양시켜 결합 및 기능 분석 을 위해 사용하였다.
프로테아제 억제제의 존재 하에서의 초음파 처리 및 후속의 분류성 원심분리에 의해 상기 세포의 막들을 제조하였다. 시판용 키트(BCA 키트(BCA kit), 미국 피어스)를 사용하여 막 제제 중의 단백질 농도를 측정하였다. 사용할 때까지 막들을 -80℃에서 저장하였다. 동결 후, 막들을 분석 완충액(50 mM Tris-HCl(pH 7.4), 5 mM MgCl2 및 0.20 % BSA)에서 희석하고, 다운스(dounce) 균질처리하였다.
결합 연구에서, 약 6 x 10-15몰 수용체에 상응하는 0.1㎖ 막 현탁액을 실온에서 1시간 동안 0.05 nM 125I-표지된 트레이서(11-Tyr 소마토스타틴-14, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)) 및 가변 농도의 시험 화합물 또는 비특이성 결합 측정을 위한 0.001mM 비표지된 소마토스타틴-14(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 스위스 북스)를 사용하여 배양시켰다. GF/B 유리 섬유 필터(유니필터(Unifilter), 퍼킨-엘머)를 통해 여과시키고, 얼음 냉각된 세척 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.4)으로 세척함으로써 배양을 중단시켰다. 섬광 칵테일(Microscint 40, 퍼킨-엘머)을 적용한 후, 결합된 방사활성도를 측정하여 분당 분해량(dpm; disintegrations per minute)으로서 표시하였다.
방사능-표지 트레이서(tracer)의 특정 농도 범위로 고정된 임의 양의 막을 배양시키는 사전 포화 실험에서 수용체 농도를 측정하였다. 이로 인해, 단백질의 함량당 특이 결합 자리의 총 수(즉, Bmax)(전형적으로 1 내지 5 피코몰(pmol)/mg)가 평가된다.
방사능-표지된 트레이서 결합의 1/2 최대 억제도(IC50)를 초래하는데 필요한 시험 화합물의 농도가 농도 대 dpm 그래프로부터 평가되었다. 결합 친화도(Ki)는 IC50으로부터 단일 결합 자리에 대한 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 식을 사용하여 계산하였다.
기능 실험을 위해, 50,000개의 세포들을 1 mM IBMX(3-아이소뷰틸-1-메틸-잔틴) 및 0.1% BSA로 보충된 크렙스 링거(Krebs Ringer) HEPES 완충액(115 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 2.56 mM CaCl2, 1.2 mM KH2PO4, 1.2 mM MgSO4, 20 mM NaHCO3 및 16 mM HEPES, pH 7.4로 조정)에서 배양시킨 후, 0.004mM 포르스콜린(forskolin)으로 자극시켰다. 포르스콜린과 동시에 가변 농도의 시험 화합물을 적용시켰다. 이어서, 세포들을 37℃ 및 5% CO2에서 20분 동안 배양시켰다. 이어서, 세포들을 분해시키고, 제조업자(히트헌터 씨에엠피 디스커버엑스(HitHunter cAMP, DiscoverX))에 따른 형광계 시판용 키트를 사용하여 cAMP(사이클릭 아데노신 모노포스페이트) 농도를 측정하였다.
1/2 최대 효율(즉, EC50)을 유발하는 시험 화합물의 농도 및 0.15 nM 소마토스타틴-14와 비교한 효능을 농도 대 형광(임의 단위) 그래피로부터 측정하였다. 가능한 길항작용의 측정을 위해, 0.15 nM 소마토스타틴-14를 시험 화합물과 함께 적용시켜 소마토스타틴-14의 효과의 1/2 최대 역전값(즉, IC50)에 대한 시험 화합물 의 농도를 농도 대 형광 그래프로부터 유추하였다.
사람의 아형 5 소마토스타틴 수용체에 대해 본 발명의 화합물은 0.1 nM 내지 10 μM의 Ki 값, 바람직하게는 1 nM 내지 500 nM의 Ki 및 더욱 바람직하게는 0.1 nM 내지 100 nM의 Ki을 갖는다. 하기 표는 선택된 본 발명의 화합물의 측정치를 기재한 것이다.
Figure 112008023721243-pct00018
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스터는, 예를 들면 창자, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들면 경구로, 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 액제, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 또는 직장 내로, 예컨대 좌약의 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사액 또는 주입액의 형태로, 또는 국소적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조는 바라는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 적합한 무독성 불활성의 치료적으로 상용 가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 경우에 따라 통상적인 약학 애주번트와 함께 생약 투여형으로 제조함으로써 당해 기술 분야의 숙련자에게 공지된 방식으로 수행할 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면, 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 식물유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다). 액제 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당 등이다. 주사액에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 알코올, 폴리올, 글라이세롤 및 식물유이다. 좌약에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소용 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
약학 애주번트(adjuvant)로서는 통상적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 점조도-개선제, 향-개선제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제 및 산화방지제가 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어될 질환, 환자의 연령 및 개별적 상태 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우에 개별적 필요에 적합하게 조절될 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 약 1000 mg, 특히 약 1 내지 약 100 mg의 일일 투여량이 고려된다. 투여량에 따라, 일일 투여량을 여러 투여 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제제는 편리하게는 약 0.1 내지 500 mg, 바람직하게는 0.5 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명은 하기 실시예를 참고하여 추가적으로 설명될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
약어
AcOEt = 에틸 아세테이트, Ar = 아르곤, BuLi = 뷰틸리튬, DMF = N,N-다이메틸폼아마이드, h = 시간, DMSO = 다이메틸 설폭사이드, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, Hyflo = 규조토(infusorial earth), i.V. = 진공 하, LDA = 리튬 다이아이소프로필아마이드, min = 분, mL = 밀리리터, MeCl2 = 다이클로로메테인, POCl3 = 포스포러스 옥시클로라이드, RT = 실온, TFA = 트라이플루오로아세트산, TFAA = 트라이플루오로아세트산 무수물, THF = 테트라하이드로퓨란.
실시예 1
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(7-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민
A] (7-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민 0.26 g(1.0 밀리몰) 및 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드 0.19 g(1.05 eq.)을 Ar 하에 EtOH 2 mL 중에 용해시키고; N-에틸-다이아이소프로필아민 0.25 mL(0.19 g = 1.5 eq.) 및 빙초산 0.11 mL(0.12 g = 2.0 eq.)를 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 가열하였다. RT까지 냉각시킨 후, 소듐 사이아노보로하이드라이드 0.16 g(2.5 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 50℃에서 다시 가열하였다. 그 다음, 이를 얼음 조각 내에 붓고, 탄산나트륨 용액으로 pH를 약 11까지 조정하고, 혼합물을 MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(실리카 겔, 용리제: MeCl2/MeOH의 구배) 표제 화합물 0.34 g을 황색 포말로서 수득하였다.
MS: 427.2(M+H)+.
1A]에서 사용된 (7-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민을 다음과 같이 합성시켰다.
B] 2-클로로-7-나이트로-벤조옥사졸
7-나이트로-벤조옥사졸-2-싸이올[PCT 국제출원(1994), WO 9406782 Al] 5.0 g(25.5 밀리몰)을 Ar 하에서 싸이온일 클로라이드 28.5 mL(14 eq.) 중에 RT에서 용해시키고; DMF 0.1 mL를 촉매로서 첨가한 후, 반응물을 환류 하에서 30분 동안 가열하였다. 50℃까지 냉각시킨 후, 톨루엔 100 mL를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 증발시켜 과량의 싸이온일 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 냉수 중에 붓고, 톨루엔을 첨가하고, 이를 2회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 4.04 g을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 198.0(M)+, 1 Cl.
C] 4-(7-나이트로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
2-클로로-7-나이트로-벤조옥사졸 3.8 g(19.1 밀리몰)을 Ar 하에서 MeCl2 20 mL 중에 RT에서 현탁시키고; 교반하면서, N-에틸 다이아이소프로필아민 4.98 mL(3.79 g = 1.5 eq.)를 첨가하였으며, 이로 인해 맑은 용액이 생성되었다. 1-t-뷰톡시카본일-4-아미노피페리딘 4.39 g(1.1 eq.)을 소량 첨가하고, 용액을 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 얼음 조각 내에 붓고, MeCl2로 2회 추출하고, 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(실리카 겔, 용리제: MeCl2/MeOH의 구배) 표제 화합물 6.11 g을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 363.0(M+H)+.
D] (7-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민
4-(7-나이트로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 5.80 g(16 밀리몰)을 Ar 하에서 MeCl2 100 mL 중에 용해시키고; 교반된 용액에, TFA 12.25 mL(18.25 g = 10 eq.)를 소량 첨가하고, RT에서 3시간 동안 계속적으로 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 MeCl2 및 물 중에 용해시키고, 수산화나트륨 용액으로 pH를 약 12까지 조정하고, 혼합물을 MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(실리카 겔, 용리제: MeCl2/MeOH의 구배) 표제 화합물 3.71 g을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 262.8(M)+.
실시예 2
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(7-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (7-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 1D])을 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 459.2(M+H)+.
2A]에서 사용된 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드를 다음과 같이 합성시켰다.
B] t-뷰틸-(4-플루오로-벤질옥시)-다이메틸-실레인
무수 DMF(50 mL) 중의 (4-플루오로-페닐)-메탄올(12.16 g, 96.4 밀리몰, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 Ar 하에서 이미다졸(7.22 g, 106.1 밀리몰, 1.1 eq.) 및 t-뷰틸-클로로-다이메틸-실레인(15.99 g, 106.1 밀리몰, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 탄산나트륨(2 x 100 mL)과 염화나트륨(2 x 100 mL)의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발 농축시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 고진공 증류(0.1 밀리바아에서 bp 32 내지 35℃)에 의해 정제시켜 표제 화합물 23.0 g(99%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.00(s, 6H), 0.84(s, 9H), 4.60(s, 2H), 6.89-6.94(m, 2H), 7.16-7.20(m, 2H). MS: 183.1 [M-t-Bu]+.
C] 5-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-플루오로-페놀
무수 THF(20 mL) 중의 t-뷰틸-(4-플루오로-벤질옥시)-다이메틸-실레인(5.00 g, 20.8 밀리몰, 1.0 eq.)의 용액에 -78℃에서 Ar 하에서 s-BuLi(17.6 mL, 22.8 밀리몰, 1.1 eq., 헥세인 중 1.3 M 용액)의 용액을 30분 이내에 첨가하였다. 그 다음, 무수 THF(7.5 mL) 중의 트라이메틸 보레이트(2.37 mL, 2.20 g, 20.8 밀리몰, 1.0 eq.)의 용액을 30분 이내에 서서히 첨가하고, 냉각 조를 제거하였다. 농축 아세트산(2.78 mL, 1.87 g, 31.2 밀리몰, 1.5 eq.)의 용액을 서서히 첨가시킨 후, 35% 과산화수소(2.22 mL, 0.78 g, 22.9 밀리몰, 1.1 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지시켰다. RT에서 4시간 더 교반한 후, 반응물을 다이에틸 에터(2 x 100 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 10% 수산화나트륨(2 x 100 mL)의 용액 및 염화나트륨(2 x 100 mL)의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발 농축시키고, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(19:1)로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토크래피로 정제시켜서 표제 화합물 4.80 g(90%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.00(s, 6H), 0.84(s, 9H), 4.56(s, 2H), 4.97(br s, 1H), 6.68-6.72(m, 1H), 6.87-6.94(m, 2H). MS: 256.2 [M]+.
D] 2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-4-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-1-플루오로-벤젠
무수 DMF(20 mL) 중의 5-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-플루오로-페놀(4.60 g, 17.9 밀리몰, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 Ar 하에서 이미다졸(1.34 g, 19.7 밀리몰, 1.1 eq.) 및 t-뷰틸-클로로-다이메틸-실레인(2.97 g, 19.7 밀리몰, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 탄산나트륨(2 x 100 mL)과 염화나트륨(2 x 100 mL)의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발 농축시켜 표제 화합물 4.50 g(68%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.00(s, 6H), 0.10(s, 6H), 0.85(s, 9H), 0.92(s, 9H), 4.55(s, 2H), 6.71-6.74(m, 1H), 6.80-6.83(m, 1H), 6.87-6.92(m, 1H). MS: 370.2 [M]+.
E] 3-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-5-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-플루오로-페놀
무수 THF(130 mL) 중의 2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-4-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-1-플루오로-벤젠(23.70 g, 63.9 밀리몰, 1.0 eq.)의 용액에 -78℃에서 Ar 하에서 s-BuLi(54.5 mL, 71.6 밀리몰, 1.1 eq., 헥세인 중 1.3 M 용액)의 용액을 30분 이내에 첨가하였다. 그 다음, 무수 THF(30 mL) 중의 트라이메틸 보레이트(7.13 mL, 6.64 g, 63.9 밀리몰, 1.0 eq.)의 용액을 30분 이내에 서서히 첨가하고, 냉각 조를 제거하였다. 농축 아세트산(5.49 mL, 5.76 g, 95.9 밀리몰, 1.5 eq.)의 용액을 서서히 첨가시킨 후, 35% 과산화수소(6.28 mL, 2.39 g, 70.3 밀리몰, 1.1 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지시켰다. RT에서 4시간 더 교반한 후, 반응물을 다이에틸 에터(2 x 100 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 10% 수산화나트륨(2 x 100 mL)의 용액 및 염화나트륨(2 x 100 mL)의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증 발 농축시키고, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(19:1)로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토크래피로 정제시켜서 표제 화합물 15.80 g(64%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.00(s, 6H), 0.10(s, 6H), 0.85(s, 9H), 0.91(s, 9H), 4.50(s, 2H), 4.93(br s, 1H), 6.37(d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.47(d, J= 5.6 Hz, 1H). MS: 329.2 [M-t-Bu]+.
F] t-뷰틸-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질옥시)-다이메틸-실레인
DMF(60 mL) 중의 3-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-5-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-2-플루오로-페놀(5.80 g, 15.0 밀리몰, 1.0 eq.)의 용액에 탄산칼륨(4.56 g, 33.0 밀리몰, 2.2 eq.) 및 에틸 브로마이드(2.46 mL, 3.60 g, 33.0 밀리몰, 2.2 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 하에서 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨을 여과시켜 제거하고, 조질의 반응 혼합물을 감압 하에서 증발 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 물로 세척하고(2 x 100 mL), Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발 제거하고, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(99:1)로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토크래피로 정제시켜서 표제 화합물 3.10 g(63%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.00(s, 6H), 0.85(s, 9H), 1.33(t, J= 7.0 Hz, 6H), 4.00(q, J= 7.0 Hz, 4H), 4.55(s, 2H), 6.47(d, J= 6.8 Hz, 2H). MS: 329.3 [MH]+.
G] (3,5-다이에톡시-4-플루오로-페닐)-메탄올
메탄올(8 mL) 중의 t-뷰틸-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질옥시)-다이메틸-실레인(1.20 g, 3.65 밀리몰, 1.0 eq.)의 용액에 Dowex 50W-X8(0.33 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 하에서 RT에서 22시간 동안 교반하였다. 수지를 여과시켜 제거하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발 농축시켜 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다(0.78 g). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.34(t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57(t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.01(q, J= 7.0 Hz, 4H), 4.51(d, J= 5.4 Hz, 2H), 6.51(d, J= 6.8 Hz, 2H). MS: 214.2 [M]+.
H] 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드
1,2-다이클로로에테인(50 mL) 중의 (3,5-다이에톡시-4-플루오로-페닐)-메탄올(2.30 g, 10.7 밀리몰, 1.0 eq.)의 용액에 MnO2(2.89 g, 33.3 밀리몰, 3.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 21시간 동안 50℃에서 교반하고, Hyflo를 통해 여과시켜 표제 화합물 1.90 g(83%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.38(t, J= 7.0 Hz, 6H), 4.09(q, J= 7.0 Hz, 4H), 7.04(d, J= 7.2 Hz, 2H), 9.75(s, 1H). MS: 212.1 [M]+.
실시예 3
N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,7-다 이아민
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(7-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민(실시예 2]) 3.40 g(7.4 밀리몰)을 Ar 하에서 THF 100 mL 중에 용해시킨 후, MeOH 100 mL 중에 용해시키고; 백금(IV) 산화물(0.2 eq.) 0.34 g을 첨가한 후, 혼합물을 RT 및 1 바아 H2에서 수소화시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 다이켈라이트(dicalite)의 협조로 여과시킨 후; 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(실리카 겔, 용리제: MeCl2/MeOH의 구배) 표제 화합물 3.02 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 429.3(M+H)+.
실시예 4
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-2-메톡시-아세트아마이드
N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,7-다이아민(실시예 3]) 0.40 g(0.94 밀리몰)을 MeCl2 10 mL 중에 RT에서 현탁시킨 후; N-에틸 다이아이소프로필아민 0.24 mL(0.185 g = 1.5 eq.)를 첨가하여 맑은 용액을 수득하였으며; 메톡시아세틸 클로라이드 0.11 mL(0.125 g = 1.2 eq.)를 적가하였다. RT에서 교반한지 16시간 후, 반응 혼합물을 45℃에서 5시간 동안 교반하여 전환을 완료시켰다. 반응 혼합물을 얼음 조각 내에 붓고, MeCl2로 2회 추출하고; 유 기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(실리카 겔, 용리제: MeCl2/MeOH의 구배) 표제 화합물 0.11 g을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 501.2(M+H)+.
실시예 5
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-석시남산
조질의 N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-석시남산 메틸 에스터(실시예 4]에서 기재된 절차와 유사하게 N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,7-다이아민(실시예 3]) 및 3-카보메톡시프로피온일클로라이드로부터 제조됨) 0.54 g(1.0 밀리몰)을 THF/MeOH(2:1) 15 mL 중 LiOH/물(1.0 몰) 1.0 mL와 0℃ 내지 RT에서 반응시켰다. 5시간 후, 반응 혼합물을 얼음 조각 내에 붓고, 수성 HCl(1N)로 pH를 약 7.0까지 조정하고, 반응 혼합물을 MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(실리카 겔, 용리제: MeCl2/MeOH의 구배) 표제 화합물 0.135 g을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 527.1(M-H)-.
실시예 6
피리미딘-5-카복실산 {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-아마이드
N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,7-다이아민(실시예 3]) 0.40 g(0.94 밀리몰)을 MeCl2 10 mL 중에 RT에서 Ar 하에서 현탁시킨 후; 피리미딘-5-카복실산 0.116 g(1.0 eq.), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드 0.219 g(1.20 eq.) 및 N,N-다이메틸-4-아미노피리딘 0.151 g(1.30 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 1시간 동안 RT에서 교반한 후 맑은 용액이 되었다. 16시간 후, 용액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(실리카 겔, 용리제: MeCl2/MeOH의 구배) 표제 화합물 0.115 g을 무색 포말로서 수득하였다.
MS: 535.3(M+H)+.
실시예 7
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-2-피리딘-3-일-아세트아마이드
실시예 6]에서 기재된 절차와 유사하게, N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,7-다이아민(실시예 3])을 다이클로로메테인 중의 피리딘-3-일-아세트산, N-(3-다이메틸아미노-프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드 및 N,N-다이메틸-4-아미노피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다.
MS: 548.4(M+H)+.
실시예 8
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-아마이드
N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,7-다이아민(실시예 3]) 0.40 g(0.94 밀리몰)을 MeCl2 10 mL 중에 RT에서 Ar 하에서 현탁시킨 후; N-에틸-다이아이소프로필아민 0.24 mL(1.85 g = 1.5 eq.)를 첨가하여 맑은 용액이 생성되었으며; 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰일 클로라이드 0.20 g(1.2 eq.)을 소량으로 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 RT에서 교반시키고; 이를 후속적으로 45℃에서 5시간 동안 교반시켜 전환을 완료시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 얼음 조각 내에 붓고, MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(실리카 겔, 용리제: MeCl2/MeOH의 구배) 표제 화합물 0.14 g을 무색 포말로서 수득하였다.
MS: 573.3(M+H)+.
실시예 9
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-메테인설폰아마이드
N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,7-다이아민(실시예 3]) 0.26 g(0.61 밀리몰) 및 피리딘 0.05 mL(0.053 g = 1.1 eq.)를 MeCl2 5 mL을 0℃에서 Ar 하에서 용해시킨 후; 메테인설폰일 클로라이드 0.05 mL(0.07 g = 1.0 eq.)를 서서히 첨가하였다. RT에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 조각 내에 붓고, MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(실리카 겔, 용리제: MeCl2/MeOH의 구배) 표제 화합물 0.033 g을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 507.3(M+H)+.
실시예 10
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 피페리딘-4-일-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민(실시예 10F])을 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에 틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 547.3(M+H)+.
10A]에 사용된 피페리딘-4-일-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민을 다음과 같이 합성시켰다.
B] 2-하이드록시-3-나이트로-벤젠설폰일 클로라이드
2-아미노-6-나이트로-페놀[PCT 국제출원 WO 9611917 Al] 2.30 g(14.9 밀리몰)을 수성 HCl(37%) 7.8 mL 및 아세트산 3.2 mL 중에 현탁시키고, 혼합물을 -5℃까지 냉각시킨 후; 물 1.8 mL 중의 소듐 나이트라이트 1.13 g(1.1 eq.)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 0℃에서 아세트산 중의 이산화황의 포화 용액 중에 적하하였으며, 이는 구리(I)-클로라이드 0.46 g(0.3 eq.)을 함유하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 RT까지 가온시켰다. 1시간 후, 혼합물을 얼음 조각 내에 붓고, AcOEt로 3회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 2.81 g을 갈색 오일로서 수득하였다.
MS: 237.0(M)+, 1 Cl.
C] 2-나이트로-6-(피롤리딘-1-설폰일)-페놀
2-하이드록시-3-나이트로-벤젠설폰일 클로라이드 2.80 g(11.8 밀리몰) 및 N- 에틸-다이아이소프로필아민 6.13 mL(4.66 g = 35 밀리몰)를 MeCl2 56 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고; 교반하면서, 피롤리딘 2.34 mL(2.01 g = 2.4 eq.)를 적가하고, 이를 RT까지 가온시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 얼음 조각 내에 붓고, 수성 HCl(1N)로 산성화시키고, MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(실리카 겔, 용리제: n-헵테인/MeCl2의 구배) 표제 화합물 2.33 g을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 271.1(M-H)-.
D] 2-아미노-6-(피롤리딘-1-설폰일)-페놀
2-나이트로-6-(피롤리딘-1-설폰일)-페놀 2.30 g(8.5 밀리몰)을 Ar 하에서 THF 100 mL 중에 용해시키고; 활성화 탄소 상의(10%) Pd 0.20 g을 첨가한 후, 혼합물을 RT 및 1 바아 H2에서 수소화시켰다. 2시간 후, 이를 다이켈라이트의 협조로 여과시킨 후; 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(실리카 겔, 용리제: n-헵테인/EtOAc의 구배) 표제 화합물 1.60 g을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 243.0(M+H)+.
E] 7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-싸이올
2-아미노-6-(피롤리딘-1-설폰일)-페놀 1.55 g(6.4 밀리몰)을 MeOH 25 mL 중 에 용해시키고, 포타슘 에틸 잔토겐에이트 1.15 g(1.1 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 7시간 동안 가열하고; RT까지 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 수성 HCl(1N)로 산성화시키고, 후속적으로 생성물을 침전시켰다. 여과시키고, 물로 세척하고, P2O5 상에서 건조시켜 표제 화합물 1.68 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 284.1(M)+.
F] 피페리딘-4-일-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민
실시예들 1B 내지 D]에서 기재된 절차와 유사하게, 7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-싸이올을 싸이온일 클로라이드와 반응시켜 2-클로로-7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸을 수득하였으며, 이를 4-아미노-피페리딘-카복실산 t-뷰틸 에스터로 축합시켜 4-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 수득하였다. 후속적으로, Boc를 제거하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 351.2(M+H)+.
실시예 11
[1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 피페리딘-4-일-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민(실시예 10F])을 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게 K2CO3을 염기로서 사용하여 DMF 중에서 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드와 에틸 요오다이드의 반응에 의해 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 포말로서 수득하였다.
MS: 529.2(M+H)+.
실시예 12
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 피페리딘-4-일-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민(실시예 10F])을 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 포말로서 수득하였다.
MS: 515.2(M+H)+.
실시예 13
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 피페리딘-4-일-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민(실시예 10F])을 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N- 에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 594.3(M+H)+.
13A]에 사용된 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤조산 에틸 에스터
헵테인(10 mL) 중의 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터(3.0 g, 11.84 밀리몰, 1.0 eq.; 문헌 "Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034"에 기재된 바와 같이 제조됨)와 농축 아세트산(0.2 mL)의 용액에 2,5-다이메톡시-테트라하이드로-퓨란(1.88 g, 14.21 밀리몰, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 5시간 동안 가열 환류시킨 후, Dean-Stark 장치를 부착시키고, 반응 혼합물을 5시간 더 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 여과시키고, 0℃에서 헵테인으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 2.94 g(82%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.15(t, J= 7.0 Hz, 6H), 1.27(t, J= 7.1 Hz, 3H), 3.98(q, J= 7.0 Hz, 4H), 4.28(q, J= 7.1 Hz, 2H), 6.07-6.08(m, 2H), 6.73-6.74(m, 2H), 7.22(s, 2H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 14.11, 14.35, 61.06, 64.57, 106.87, 107.64, 122.61, 123.33, 129.29, 153.75, 165.06. MS: 303.4 [M+H]+.
C] 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드
톨루엔(5 mL) 중의 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤조산 에틸 에스터(1.51 g, 4.98 밀리몰, 1.0 eq.)의 용액에, 20℃까지 서서히 냉각시키면서, 15분에 걸쳐 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(8.9 mL, 12.45 밀리몰, 2.5 eq.; 톨루엔 중 20% 용액)의 용액을 서서히 첨가하였다. 1시간 후, 물(10 mL) 및 수산화나트륨(2 mL)의 28% 용액을 조심스럽게 첨가하여 과도한 하이드라이드를 켄칭시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 유기 상 Hyflo 상에서 여과하였다. 수성 층을 톨루엔(2 x 50 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 염화나트륨(2 x 50 mL)의 포화 용액으로 세척하고, 감압 하에서 증발 농축시켜 (3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-페닐)-메탄올 1.30 g(100%)을 수득하였다. 조질의 알코올(1.30 g, 4.98 밀리몰, 1.0 eq.)을 톨루엔(20 mL) 중에 용해시키고, MnO2(7.79 g, 89.5 밀리몰, 18.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 가열 환류시킨 후, 반응물을 Hyflo를 통해 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 1.15 g(89% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.17(t, J= 7.0 Hz, 6H), 4.02(q, J= 7.0 Hz, 4H), 6.08-6.09(m, 2H), 6.75-6.76(m, 2H), 7.25(s, 2H), 9.89(s, 1H). MS: 260.1 [M+H]+.
실시예 14
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 피페리딘-4-일-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민(실시예 10F])을 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3-에 톡시-벤즈알데하이드(실시예 14B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 519.2(M+H)+, 1 Cl.
14A]에 사용된 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드
DMF(15 mL) 중의 4-클로로-3-하이드록시-벤조산(3.0 g, 17.4 밀리몰, 1.0 eq.)의 용액에 K2CO3(4.81 g, 34.8 밀리몰, 2.0 eq.) 및 에틸 요오다이드(4.03 mL, 5.97 g, 38.2 밀리몰, 2.2 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 RT에서 교반하고, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-클로로-3-에톡시-벤조산 에틸 에스터 3.6 g(91%)을 수득하였다. 그 다음, 조질의 에스터를 THF(20 mL) 중에 용해시키고, -78℃까지 Ar 하에서 냉각시켰다. 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(95 mL, 95.0 밀리몰, 6.0 eq.; THF 중 1 M 용액)의 용액을 15분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 첨가 완료 후 냉각 조를 제거하고, 반응물을 0℃로 조정하였다. 1시간 후, 반응물을 -78℃까지 냉각시키고, 1 M HCl(10 mL)의 용액을 조심스럽게 첨가하여 과도한 하이드라이드를 켄칭시켰다. 혼합물을 RT까지 조정하고, 유기 상을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상 들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발 농축시켜 4-클로로-3-에톡시-벤질 알코올 2.94 g(100%)을 수득하였다. 조질의 알코올(2.94 g, 15.75 밀리몰, 1.0 eq.)을 다이클로로메테인(15 mL) 중에 용해시키고, MnO2(5.48 g, 63.0 밀리몰, 4.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 Hyflo를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헵테인/에틸 아세테이트(4:1)로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토크래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 1.51 g(52% 수율)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.51(t, J= 7.1 Hz, 3H ), 4.19(q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.37-7.42(m, 2H), 7.55(d, J= 9.0 Hz, 1H), 9.94(s, 1H).
실시예 15
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 15E])을 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다.
MS: 427.2(M+H)+.
15A]에 사용된 (4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민을 다음과 같이 합성시켰다.
B] 4-나이트로-벤조옥사졸-2-싸이올
2-아미노-3-나이트로-페놀 12.1 g(78.5 밀리몰)을 Ar 하에서 MeCl2 150 mL 중에 현탁시키고; N-에틸-다이아이소프로필아민 30.2 mL(22.78 g = 2.2 eq.)를 RT에서 첨가한 후, 싸이오포스젠 6.78 mL(10.24 g = 1.1 eq.)를 첨가하였다. 2시간 후, EtOH 15 ml를 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 용매의 대부분을 진공 하에 증발시켜 제거하고, 형성된 잔류물을 물 중에 용해시키고, EtOAc로 2회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 44.6 g(조생성물)을 어두운 오일로서 수득하였다.
MS: 196.1(M)+.
C] 2-메틸설판일-4-나이트로-벤조옥사졸
4-나이트로-벤조옥사졸-2-싸이올 15.4 g(78.5 밀리몰)을 Ar 하에서 DMF 200 mL 중에 용해시키고; 교반하면서, 탄산칼륨 54.8 g(5.0 eq.)을 첨가한 후, 메틸 요오다이드 17.28 mL(39.39 g = 3.5 eq.)를 첨가하였다. RT에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 조각 내에 붓고, 에터로 3회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 11.63 g을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS: 210.1(M)+.
D] 4-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복시르산 t-뷰틸 에스터
2-메틸설판일-4-나이트로-벤조옥사졸 7.84 g(37.3 밀리몰) 및 4-아미노-피페리딘 카복실산 t-뷰틸에스터 7.78 g을 Ar 하에서 N-에틸-다이아이소프로필아민 97.7 mL(73.78 g(15 eq.) 중에 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각시킨 후, 이를 얼음 조각 내에 붓고, 에터로 3회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 9.67 g을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 363.0(M+H)+.
E] (4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민
실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 다이클로로메테인 중의 트라이플루오로 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 262.8(M)+.
실시예 16
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 15E])을 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 506.2(M+H)+.
실시예 17
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 15E])을 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다.
MS: 459.2(M+H)+.
실시예 18
N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,4-다이아민
실시예 3]에서 기재된 절차와 유사하게, [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민(실시예 17)을 활성화 탄소 상의 백금으로 수소화시켜 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다.
MS: 429.3(M+H)+.
실시예 19
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-2-메톡시-아세트아마이드
N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,4-다이아민(실시예 18]) 0.215 g(0.5 밀리몰)을 Ar 하에서 DMF 5 mL 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 3℃까지 냉각시키고; N,N-다이메틸-4-아미노피리딘 0.006 g(0.1 eq.)을 첨가한 후, 메톡시아세틸클로라이드 0.05 mL(0.062 g = 1.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT까지 가온시켰다. 3시간 후, 이를 얼음 조각 내에 붓고, EtOAc로 2회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(실리카 겔, 용리제: MeCl2/MeOH의 구배) 표제 화합물 0.162 g을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 501.1(M+H)+.
실시예 20
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-석시남산 메틸 에스터
실시예 19]에서 기재된 절차와 유사하게, N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로 -벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,4-다이아민(실시예 18])을 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 3-카보메톡시프로피온일클로라이드, N,N-다이메틸-4-아미노피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 543.3(M+H)+.
실시예 21
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-석시남산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-석시남산 메틸 에스터(실시예 20])를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 527.2(M-H)-.
실시예 22
피리미딘-5-카복실산 {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-아마이드
피리미딘-5-카복실산 0.055 g(0.45 밀리몰) 및 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진 0.078 g(0.45 밀리몰)을 Ar 하에 0℃에서 MeCN 5 mL 중에 용해시킨 후; N-메틸모폴린 0.10 mL(0.092 g = 2.0 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. MeCN 1O mL 중의 N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,4-다이아민(실시예 18]) 0.191 g(0.45 밀리몰)의 용 액을 적가한 후, 반응물을 RT까지 가온시켰다. 16시간 동안 교반한 후, 이를 얼음 조각 내에 붓고, MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 HPLC에 의해 정제시켜(실리카 겔, 용리제: n-헵테인/EtOH/2-프로판올/MeCN의 구배) 표제 화합물 0.11 g을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 535.4(M+H)+.
실시예 23
N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,4-다이아민
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민[실시예 16]) 2.54 g(5.0 밀리몰)을 Ar 하에서 MeOH 5OmL 중에 용해시킨 후; 활성화 탄소 상의 백금 1.18 g을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 및 3 바아 H2에서 2시간 동안 수소화시켰다. 그 다음, 이를 다이켈라이트의 협조로 여과시키고; 용매를 진공 하에 증발시키고, 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(실리카 겔, 용리제: MeCl2/MeOH/NH4OH 농축물의 구배) 표제 화합물 1.48 g을 황색 포말로서 수득하였다.
MS: 476.0(M+H)+.
실시예 24
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-2-메톡시-아세트아마이드
실시예 19]에서 기재된 절차와 유사하게, N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,4-다이아민(실시예 23])을 N,N-다이메티르폼아마이드 중의 메톡시아세틸클로라이드, N,N-다이메틸-4-아미노피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 548.3(M+H)+.
실시예 25
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-2-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드
N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,4-다이아민(실시예 18]) 0.215 g(0.50 밀리몰) 및 1H-테트라졸-5-아세트산 0.067 g(1.05 eq.)을 Ar 하에서 MeCl2 10 mL 중에 현탁시키고, 교반하면서, N-에틸-다이아이소프로필아민 0.22 mL(0.165 g = 2.5 eq.)를 적가하고, 혼합물을 5℃까지 냉각시키고; BOP-Cl [비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스피닉 클로라이드] 0.145 g(1.1 eq.)을 첨가하고, 반응물을 RT까지 가온시켰다. 16시간 후, 이를 얼음 조각 내에 붓고, MeCl2/2-프로판올(4:1)로 2회 추출하고; 유기 상들을 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(실리카 겔, 용리제: MeCl2/MeOH/NH4OH 농축물의 구배) 표제 화합물 0.137 g을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 539.3(M+H)+.
실시예 26
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-석시남산 메틸 에스터
실시예 19]에서 기재된 절차와 유사하게, N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,4-다이아민(실시예 23])을 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 3-카보메톡시프로피온일클로라이드, N,N-다이메틸-4-아미노피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 590.4(M+H)+.
실시예 27
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-석시남산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-석시남산 메틸 에스터(실시예 26])를 비누화시켜서 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 576.2(M-H)+.
실시예 28
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 피페리딘-4-일-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민(실시예 28H])을 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 489.2(M+H)+.
실시예 28A]에 사용된 피페리딘-4-일-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민을 다음과 같이 합성시켰다.
B] 벤조산 3-하이드록시-2-나이트로-페닐 에스터
2,6-다이하이드록시 나이트로벤젠 24.0 g(0.155 몰)을 Ar 하에서 DMF 500 mL 중에 용해시킨 후; N-에틸-다이아이소프로필아민 58.27 mL(44.0 g = 2.2 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -55℃까지 냉각시키고; DMF 100 mL 중의 벤조일 클로라이드 19.8 mL(23.9 g = 1.1 eq.)의 용액을 1시간 동안 첨가한 후, 혼합물을 RT까지 가온시키고; 16시간 후, 이를 얼음 조각 내에 붓고, 수산화나트륨 용액(물 중 2N)으로 pH를 > 10까지 조정하고, 이를 에터로 3회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고; 합쳐진 물 상들을 수성 HCl(25%)로 pH 약 3까지 산성화시키고, 또한 에터로 3회 추출하고; 유기 상들을 물로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진 공 하에 증발시키고; 조질의 생성물을 MeCl2/n-헵테인으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 23.22 g을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 258(M-H)-.
C] 벤조산 3-벤질옥시-2-나이트로-페닐 에스터
벤조산 3-하이드록시-2-나이트로-페닐 에스터 23.3 g(89.9 밀리몰), 벤질 알코올 9.72 mL(10.21 g = 1.05 eq.) 및 트라이페닐포스파인 28.29 g(1.20 eq.)을 THF 400 ml 중에 용해시켰다. 교반된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, THF 100 ml 중의 다이-t-뷰틸 아조다이카복실레이트 21.73 g(1.05 eq.)의 용액을 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 주변온도까지 가온하였다. 20시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물(43.3 g)을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, 헵테인/AcOEt = 95:5 내지 4:1) 표제 화합물 34.61 g을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
MS: 367.3(M+NH4)+.
D] 3-벤질옥시-2-나이트로-페놀
벤조산 3-벤질옥시-2-나이트로-페닐 에스터 24.8 g(71 밀리몰)을 THF/MeOH(2:1) 300 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고; 교반하면서, 물(2N) 중의 수산화나트륨의 용액 75 mL를 적가하고, 반응물을 RT까지 가온시켰다. 16시간 후, 이를 얼음 조각 내에 붓고, 수성 HCl(2N)로 pH를 약 4까지 조정하고, 이를 EtOAc로 2회 추출하고; 유기 상들을 물로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고; 조질의 생성물(23.57 g)을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, n-헵테인/AcOEt = 95:5 내지 4:1) 표제 화합물 18.63 g을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 244.3(M-H)-.
E] 2-아미노-3-벤질옥시-페놀
3-벤질옥시-2-나이트로-페놀 18.63 g(76 밀리몰)을 Ar 하에서 MeOH 200 mL 중에 용해시키고; Pt(0) 분말 1.48 g을 첨가하고, 잘 교반된 반응 혼합물을 RT 및 1 바아 H2에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 다이켈라이트의 협조로 여과시키고; 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 13.32 g을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS: 215.2(M)+.
F] 4-(4-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
4-(4-벤질옥시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 10E] 및 실시예 1B-C]에서 기재된 절차와 유사하게, 메탄올 중의 2-아미노-3-벤질옥시-페놀 및 포타슘 에틸 잔토겐에이트로부터 환류 하에서 4-벤질옥시-벤조옥사졸-2-싸이올을 수득한 후, 환류 하에서 싸이온일클로라이드/DMF로 처리하고 형성된 조질의 4-벤질옥시-2-클로로-벤조옥사졸을 90℃에서 N-에틸-다이아이소프로필아민 중의 4-아미노-피페리딘 카복실산 t-뷰틸 에스터로 축합시켜 제조됨) 2.67 g(6.3 밀리몰)을 MeCl2 100 mL 중에 용해시키고, 다이메틸 설파이드 11.64 mL(9.89 g = 25 eq.)를 교반된 용액에 첨가한 후, 보론 트라이플루오라이드-에틸에터에이트 8.25 mL(9.32 g = 5 eq.)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새도록 RT에서 교반한 후, 5시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물에 물 50 mL를 첨가한 후; 이를 30분 동안 격렬하게 교반하고, 이어서 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켰다. MeCl2를 진공 하에 증발시켜 제거하고, 다이옥세인 50 mL를 잔류 수용액에 첨가한 후, 고체 탄산수소나트륨 7 g에 첨가하였다. 다이-t-뷰틸 다이카본에이트 7.02 g(5 eq.)을 소량으로 이 잘 교반된 용액에 첨가하였으며, 이어서 이를 72시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 얼음 조각 내에 붓고, EtOAc로 2회 추출하고; 유기 상들을 물로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고; 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, MeCl2/MeOH) 표제 화합물 1.35 g을 밝은 갈색 포말로서 수득하였다.
MS: 334.1(M+H)+.
G] 4-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
4-(4-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 1.01 g(3.0 밀리몰), 4-피리딜카빈올 0.37 g(1.10 eq.) 및 트라이페닐포스파인 1.04 g(1.30 eq.)을 THF 20 mL 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고; 다이-t-뷰틸 아조다이카복실레이트 0.89 g(1.25 eq.)의 용액을 THF 10 mL 중에 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 주변온도까지 가온하였다. 20시간 후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물(3.65 g)을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, MeCl2/MeOH) 표제 화합물 1.05 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 424.2(M)+.
H] 피페리딘-4-일-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민
4-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 1.10 g(2.6 밀리몰)을 MeOH 20 mL 중에 용해시키고, MeOH(4 몰) 중의 HCl 용액 7.77 mL(12 eq.)를 첨가하고; 반응 혼합물을 2시간 동안 55℃에서 교반하고, RT까지 냉각시키고, 얼음 조각 내에 붓고, pH를 수성 NH4OH(25%)로 약 9까지 조정하고, 혼합물을 MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 0.855 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 325.1(M+H)+.
실시예 29
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 피페리딘-4-일-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민(실시예 28H])을 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 568.4(M+H)+.
실시예 30
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 피페리딘-4-일-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민(실시예 28H])을 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 비정질 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 521.4(M+H)+.
실시예 31
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사 졸-4-카복실산 메틸 에스터(i) 실시예 1B]에서 기재된 절차와 유사하게 환류 하에서 싸이온일클로라이드/DMF로 2-머캅토-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터[1998년 3월 25일자 출원하여 2000년 7월 19일자로 공개된 EP 1 020 451 Al]의 처리에 의해; ii) 후속적으로, 실시예 1C]에서 기재된 절차와 유사하게 RT에서 N-에틸-다이아이소프로필아민 중의 4-아미노-피페리딘 카복실산 t-뷰틸 에스터로 조질의 2-클로로-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터의 축합에 의해 2-(1-t-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터를 수득함으로써; 및 iii) 후속적으로, 실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게 트라이플루오로 아세트산을 사용하는 Boc 제거에 의해 제조됨)를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 440.4(M+H)+.
실시예 32
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 31])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득 하였다.
MS: 519.5(M+H)+.
실시예 33
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 31])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 472.3(M+H)+.
실시예 34
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 31])를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 426.1(M+H)+.
실시예 35
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 32])를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 505.2(M+H)+.
실시예 36
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 33])를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 458.2(M+H)+.
실시예 37
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 피리딘-3-일아마이드
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복실산 피리딘-3-일아마이드(실시예 37B])를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이 소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 502.2(M+H)+.
실시예 37A]에 사용된 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복실산 피리딘-3-일아마이드를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복시르산 피리딘-3-일아마이드
표제 화합물을 다음 반응 순서에 의해 제조하였다. i) 실시예 5에 기재된 절차와 유사하게 2-(1-t-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 31)의 비누화; ii) 실시예 22에서 기재된 절차와 유사하게 RT에서 MeCN 중의 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진, N-메틸모폴린을 사용하는 이렇게 형성된 2-(1-t-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복실산의 3-아미노-피리딘과의 커플링으로 인해 4-[4-(피리딘-3-일카밤오일)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터의 수득; iii) 실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게 Boc 제거.
실시예 38
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 피리딘-3-일아마이드
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복실산 피리딘-3-일아마이드(실시예 37 B])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 534.4(M+H)+.
실시예 39
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 피리딘-3-일아마이드
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복실산 피리딘-3-일아마이드(실시예 37 B])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 581.3(M+H)+.
실시예 40
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아마이드
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아마이드(실시예 40B])를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하 였다.
MS: 469.2(M+H)+.
실시예 40A]에 사용된 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아마이드를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아마이드
표제 화합물을 다음 반응 순서에 의해 제조하였다. i) 실시예 5에 기재된 절차와 유사하게 2-(1-t-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 31)의 비누화; ii) 실시예 22에서 기재된 절차와 유사하게 RT에서 MeCN 중의 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진, N-메틸모폴린을 사용하는, 이렇게 형성된 2-(1-t-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복실산의 2-아미노-에탄올과의 커플링에 의해 4-[4-(2-하이드록시-에틸카밤오일)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터의 수득; iii) 실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게 Boc 제거.
실시예 41
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아마이드
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아마이드(실시예 40B])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다.
MS: 501.2(M+H)+.
실시예 42
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아마이드
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복실산(2-하이드록시-에틸)-아마이드(실시예 40B])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 548.4(M+H)+
실시예 43
({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, {[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카본일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터(실시예 43B])를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸- 다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 497.1(M+H)+.
실시예 43A]에 사용된 {[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카본일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터를 다음과 같이 합성시켰다.
B] {[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카본일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터
표제 화합물을 다음 반응 순서에 의해 제조하였다. i) 실시예 5에 기재된 절차와 유사하게 2-(1-t-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 31)의 비누화; ii) 실시예 22에서 기재된 절차와 유사하게 RT에서 MeCN 중의 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진, N-메틸모폴린을 사용하는, 이렇게 형성된 2-(1-t-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카복실산의 글라이신 메틸 에스터 하이드로클로라이드와의 커플링에 의해 4-[4-(메톡시카본일메틸-카밤오일)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터의 수득; iii) 실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게 Boc 제거.
실시예 44
({2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, {[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥 사졸-4-카본일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터(실시예 43B])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 529.3(M+H)+.
실시예 45
({2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, {[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-4-카본일]-아미노}-아세트산 메틸 에스터(실시예 43B])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 576.2(M+H)+.
실시예 46
({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, ({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터(실시예 43])를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 483.3(M+H)+.
실시예 47
({2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, ({2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터(실시예 44])를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 513.3(M-H)-.
실시예 48
({2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, ({2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터(실시예 45])를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 562.5(M+H)+.
실시예 49
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-요오도-벤조옥사졸-2-일)-아민
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (4-요오도-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 49B])을 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 에탄올 중 50℃에서 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다.
MS: 508.1(M+H)+.
실시예 49A]에 사용된 (4-요오도-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민을 다음과 같이 합성시켰다.
B] (4-요오도-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민
표제 화합물을 다음 반응 순서에 의해 제조하였다. i) 실시예 10E]에서 기재된 절차와 유사하게 환류 하에서 MeOH 중의 포타슘 에틸 잔토겐에이트로 2-아미노-3-요오도-페놀의 처리; ii) 실시예 1B]에서 기재된 절차와 유사하게 환류 하에서 이렇게 형성된 4-요오도-벤조옥사졸-2-싸이올과 싸이온일클로라이드 및 DMF의 반응에 의한 2-클로로-4-요오도-벤조옥사졸의 수득; iii) 실시예 1C]에서 기재된 절차와 유사하게 환류 하에서 N-에틸-다이아이소프로필아민 중의 4-아미노-피페리딘-카복실산 t-뷰틸 에스터를 사용하는 축합에 의한 4-(4-요오도-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터의 수득; iv) 실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게 Boc 제거.
실시예 50
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-요오도-벤조옥사졸 -2-일)-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (4-요오도-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 49B])을 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 540.2(M+H)+.
실시예 51
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-요오도-벤조옥사졸-2-일)-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (4-요오도-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 49B])을 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 포말로서 수득하였다.
MS: 587.3(M+H)+.
실시예 52
(7-브로모-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (7-브로모-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 52B])을 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데 하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS: 460.2(M+H)+, 1Br.
실시예 52A]에 사용된 (7-브로모-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민을 다음과 같이 합성시켰다.
B] (7-브로모-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민
표제 화합물을 다음 반응 순서에 의해 제조하였다. i) 실시예 10E]에 기재된 절차와 유사하게 환류 하에서 MeOH 중의 포타슘 에틸 잔토겐에이트로 2-아미노-6-브로모-페놀[문헌 "Acta Ciencia Indica(1978), 4(1), 24-6"]의 처리; ii) 실시예 1B]에서 기재된 절차와 유사하게 환류 하에서, 이렇게 형성된 7-브로모-벤조옥사졸-2-싸이올와 싸이온일클로라이드 및 DMF의 반응에 의한 7-브로모-2-클로로-벤조옥사졸의 수득; iii) 실시예 1C]에 기재된 절차와 유사하게 RT에서 N-에틸-다이아이소프로필아민 중의 4-아미노-피페리딘-카복실산 t-뷰틸 에스터의 축합 후 환류시켜 4-(7-브로모-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터의 수득; iv) 실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게 Boc 제거.
실시예 53
(7-브로모-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (7-브로모-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 52B])을 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 갈색 포말로서 수득하였다.
MS: 492.1(M+H)+, 1Br.
실시예 54
(7-브로모-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (7-브로모-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 52B])을 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 포말로서 수득하였다.
MS: 539.3(M+H)+, 1Br.
실시예 55
2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(i) 실시예 1B]에서 기재된 절차와 유사하게 환류 하에서 싸이온일클로라이드/DMF를 사용하는 2-머캅토-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스 터[PCT 국제출원 WO 94/06783 Al]의 처리; ii) 후속적으로, 실시예 1C]에서 기재된 절차와 유사하게 80℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 4-아미노-피페리딘 카복실산 t-뷰틸 에스터로 조질의 2-클로로-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터의 축합; 및 iii) 후속적으로, 실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게 트라이플루오로 아세트산을 사용하는 Boc 제거에 의해 제조됨)를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 426.3(M+H)+.
실시예 56
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 55)를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 440.4(M+H)+.
실시예 57
2-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤 조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 55)를 에탄올 중 50℃에서 8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-카브알데하이드[WO 01/083 476 Al(호프만-라 로슈 아게(Hoffmann-La Roche AG))], 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 492.5(M+H)+.
실시예 58
2-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 55)를 에탄올 중 50℃에서 3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드[WO 04/000 806 Al(엘비온 아게(Elbion AG))에 기재된 바와 같이 아이소바닐린과 1-브로모-2-메틸 프로페인의 반응에 의해 제조됨], 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 468.2(M+H)+.
실시예 59
2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥 사졸-6-카복실산 메틸 에스터
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 55)를 에탄올 중 50℃에서 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드(실시예 59B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 458.3(M+H)+.
59A]에 사용된 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드
무수 DMF(40 mL) 중의 3-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데하이드(10.0 g, 66.0 밀리몰, 1.0 eq.)의 용액에 탄산칼륨(13.6 g, 99.0 밀리몰, 1.5 eq.) 및 1-브로모-2-플루오로-에테인(9.2 g, 72.0 밀리몰, 1.1 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 48시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨을 여과시켜 제거하고, 유기 상을 감압 하에서 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물에 염화나트륨(100 mL)의 농축 용액을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에 건조시키고, 생성물을 아이소프로판올/다이에틸 에터의 혼합물로부터 재결정화시켜 표제 화합물 12.69 g(97%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 3.89(IH), 4.24-4.27(m, 1H), 4.34-4.37(m, 1H), 4.67-4.70(m, 1H), 4.83-4.86(m, 1H), 7.20(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43(d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.59(dd, J= 8.4 Hz, J= 1.9 Hz, 1H), 9.84(s, 1H). MS: 198.6 [M+H]+.
실시예 60
2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 55)를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하여 3-하이드록시-4-메틸-벤즈알데하이드와 DMF 중의 에틸 요오다이드의 반응에 의해 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 424.3(M+H)+.
실시예 61
2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 55)를 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(실시예 14B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 444.4(M+H)+, 1Cl.
실시예 62
2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 55)를 에탄올 중 50℃에서 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 62C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 469.4(M+H)+.
62A]에 사용된 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드를 다음과 같이 합성시켰다.
B] (4-아미노-3,5-다이에톡시-페닐)-메탄올
다이클로로메테인(50 mL) 중의 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터(2.8 g, 11.05 밀리몰, 1.0 eq.; 문헌 "Helv. CUm. Acta 1977, 60, 3025-3034"에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 0℃에서 Ar 하에서 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(27.6 mL, 27.64 밀리몰, 2.5 eq., 다이클로로메테인 중의 1 M 용액)를 15분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 냉각 조를 첨가가 완료될 때 제거하였다. 18시간 후, 포타슘 소듐 타르트레이트(10 mL)의 포화 용액을 조심스럽게 첨가하여 과도한 하이드라이드를 켄칭시켰다. 고화된 혼합물을 다이클로로메테인(5 x 200 mL) 및 THF(2 x 150 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 물로 세척하고(3 x 100 mL), MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발 농축시키고, 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트(4:1 → 1:1)의 구배로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토크래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 1.10 g(47%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.42(t, J= 7.0 Hz, 3H), 3.82(br s, 2H), 4.05(q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.54(s, 2H), 6.50(s, 2H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 15.03, 64.21, 66.00, 104.51, 125.44, 129.89, 146.71. MS: 211.9 [M+H]+.
C] 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드
DMF(20 mL) 중의 (4-아미노-3,5-다이에톡시-페닐)-메탄올(0.79 g, 3.74 밀리몰, 1.0 eq.)의 용액에 MnO2(1.63 g, 18.70 밀리몰, 5.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 RT에서 교반하고, Hyflo를 통해 여과시키고, 여액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에 건조시켜 표제 화합물 0.69 g(88%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.46(t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.15(q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.50(br s, 2H), 7.04(s, 2H), 9.70(s, 1H). MS: 210.0 [M+H]+.
실시예 63
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸- 6-카복실산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 55)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 472.3(M+H)+.
실시예 64
2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 55)를 비누화시켜서 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 412.4(M+H)+.
실시예 65
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 56)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 426.3(M+H)+.
실시예 66
2-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 57)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 478.2(M+H)+.
실시예 67
2-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 58)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 454.3(M+H)+.
실시예 68
2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-6-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 59)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 444.3(M+H)+.
실시예 69
2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 60)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 410.4(M+H)+.
실시예 70
2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 61)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 430.3(M+H)+, 1Cl.
실시예 71
2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6- 카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 62)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 455.3(M+H)+.
실시예 72
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 63)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 458.3(M+H)+.
실시예 73
[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 15E])을 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 14B]에서 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드의 합성에 관해 기재된 절차와 유사하게 3-하이드록시-4-플루오로-벤조산로부터 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다.
MS: 415.4(M+H)+.
실시예 74
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 15E])을 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(실시예 14B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다.
MS: 431.4(M+H)+, 1Cl.
실시예 75
[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 15E])을 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하는 3-하이드록시-4-메틸-벤즈알데하이드와 DMF 중의 에틸 요오다이드의 반응에 의해 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다.
MS: 411.5(M+H)+.
실시예 76
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-설폰산 아마이드
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-설폰산 아마이드(실시예 76H])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 493.2(M+H)+.
실시예 76A]에 사용된 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-설폰산 아마이드를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 5-브로모-2-하이드록시-벤젠설폰일 클로라이드
4-브로모페놀 15.00 g(86.7 밀리몰)을 0℃에서 소량으로 클로로설폰산 41 mL(71.4 g = 7.0 eq.)에 첨가한 후; 이 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 후속적으로 물 200 mL에 15℃ 내지 20℃에서 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고; 유기 상들을 물로 3회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고; 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의 해 정제시켜서(SiO2, n-헵테인/EtOAc) 표제 화합물 9.34 g을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
MS: 269.9(M), 1Br, 1Cl.
C] 5-브로모-2-하이드록시-3-나이트로-벤젠설폰일 클로라이드
5-브로모-2-하이드록시-벤젠설폰일 클로라이드 9.34 g(34.4 밀리몰)을 MeCl2 65 mL 중에 용해시키고, 혼합물을을 5℃까지 냉각시키고; 교반하면서, 질산 2.70 mL(3.75 g = 59.6 밀리몰)과 황산 2.70 mL(4.94 g = 50.4 밀리몰)의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT까지 가온시키고, 2시간 후, 얼음 조각 내에 붓고, MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상들을 물로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고; 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, n-헵테인/EtOAc) 표제 화합물 5.00 g을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 314.9(M), 1Br, 1Cl.
D] 5-브로모-2-하이드록시-3-나이트로-벤젠설폰아마이드
5-브로모-2-하이드록시-3-나이트로-벤젠설폰일 클로라이드 5.00 g(15.8 밀리몰)을 THF 20 mL 중에 용해시키고, 이 용액을 THF 80 mL 중의 수산화암모늄(물 중 25%) 3.65 mL(3.32 g = 1.5 eq.)와 트라이에틸아민 3.30 mL(2.40 g = 1.5 eq.)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 RT까지 가온시켰다. 16시간 후, 이를 얼음 조각 내에 붓고, 수성 HCl(1N)로 산성화시키고, MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 EtOAc/n-헵테인으로부터 재결정화 정제시켜 표제 화합물 3.70 g을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 295.0(M-H)-, 1Br.
E] 3-아미노-2-하이드록시-벤젠설폰아마이드
5-브로모-2-하이드록시-3-나이트로-벤젠설폰아마이드 3.70 g(12.5 밀리몰)을 Ar 하에서 MeOH 230 mL 중에 용해시키고; 활성화 탄소 상의(10%) Pd 0.74 g을 첨가한 후, 반응 혼합물을 RT 및 1 바아 H2에서 수소화시켰다. 4시간 후, 이를 다이켈라이트의 협조로 여과시킨 후; 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 2.40 g을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS: 187.0(M-H)-.
F] 2-클로로-벤조옥사졸-7-설폰산 아마이드
2-머캅토-벤조옥사졸-7-설폰산 아마이드(실시예 10]과 유사하게 3-아미노-2-하이드록시-벤젠설폰아마이드(실시예 76E]) 및 포타슘 에틸 잔토겐에이트로부터 제조됨) 1.90 g(8.3 밀리몰)을 9시간 동안 RT에서 DMF 0.04 mL의 존재 하에서 싸이온일 클로라이드 8.40 mL(13.74 g = 14 eq.)와 반응시켰다. 과량의 싸이온일 클로라이드를 진공 하에서 톨루엔과의 공비 불활성 기체 증류에 의해 제거하여 표제 화합물 2.21 g을 밝은 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속적 반응 단계에 사용하였다.
MS: 231.1(M-H)-, 1Cl.
G] 4-(7-설팜오일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복시르산 t-뷰틸 에스터
2-클로로-벤조옥사졸-V-설폰산 아마이드 1.91 g(8.2 밀리몰)을 Ar 하에서 RT에서 MeCN 4O mL 중에 현탁시키고; N-에틸-다이아이소프로필아민 19.68 mL(14.85 g = 14 eq.)를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이는 점차 맑은 용액이 되었다. 4-아미노-피페리딘-카복실산 t-뷰틸 에스터 1.87g(1.1 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 이를 후속적으로 얼음 조각 내에 붓고, 수성 HCl(1N)로 산성화시키고, MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, MeCl2/MeOH) 표제 화합물 0.90 g을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS: 396.2(M).
H] 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-설폰산 아마이드
실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(7-설팜오일-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 다이클로로메테인 중의 트라이플루오로 아세트산으로 처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 297.2(M+H)+.
실시예 77
2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-설폰산 아마이드
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-설폰산 아마이드(실시예 76H])를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 14B]에서 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드의 합성에 관해 기재된 절차와 유사하게 3-하이드록시-4-플루오로-벤조산로부터 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다.
MS: 449.2(M+H)+
실시예 78
2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-설폰산 아마이드
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-설폰산 아마이드(실시예 76H])를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다.
MS: 461.1(M+H)+.
실시예 79
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(7-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (7-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 79B])을 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 444.2(M+H)+.
실시예 79A]에 사용된 (7-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민을 다음과 같이 합성시켰다.
B] (7-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민
표제 화합물을 다음 반응 순서에 의해 제조하였다. i) 실시예 10E]에서 기재된 절차와 유사하게 환류 하에서 MeOH 중의 포타슘 에틸 잔토겐에이트로 2-아미노-6-메톡시-페놀[Journal of Heterocyclic Chemistry(2002), 39(1), 163-171]의 처리; ii) 실시예 1B]에서 기재된 절차와 유사하게 RT에서, 이렇게 형성된 7-메톡시-벤조옥사졸-2-싸이올과 싸이온일클로라이드 및 DMF과의 반응에 의해 2-클로로-7-메톡시-벤조옥사졸의 수득; iii) 실시예 1C]에서 기재된 절차와 유사하게 50℃에서 N-에틸-다이아이소프로필아민/MeCN 중의 4-아미노-피페리딘-카복실산 t-뷰틸 에스터로의 축합에 의한 4-(7-메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터의 수득; iv) 실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게 Boc 제거.
실시예 80
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(7-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (7-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 79B])을 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 491.2(M+H)+.
실시예 81
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드(실시예 81C])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 415.4(M+H)+.
실시예 81A]에 사용된 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다 이하이드로클로라이드를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 4-(옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
DMF(10 mL) 중의 2-메틸설판일-옥사졸로[5,4-c]피리딘(4.0 g, 24.07 밀리몰, 1.0 eq.; 문헌 "J. Org. Chem 1995, 60, 5721-5725"에 기재된 바와 같이 제조됨)과 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(5.78 g, 28.88 밀리몰, 1.2 eq.)의 혼합물을 일정한 유동의 Ar 하에서 18시간 동안 140℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨(100 mL)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메테인(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발하여 제거하고, 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트(1:2 + 1% NEt3)로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토크래피로 정제시켜서 표제 화합물 5.82 g(76%)을 수득하였다.
MS: 318.9(M+H)+.
C] 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드
다이옥세인(100 mL) 중 에탄올(40 mL)과 4 M HCl의 혼합물 중의 4-(옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(5.82 g, 18.28 밀리몰)의 용액을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 용매 혼합물을 감압 하에서 제거하고, 조질의 물질을 환원적 알킬화 단계에 따라 직접 사용하였다.
MS: 219.1(M+H)+.
실시예 82
[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드(실시예 81C])를 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드(실시예 14B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 387.2(M+H)+, 1Cl.
실시예 83
[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드(실시예 81C])를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메틸-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하는 3-하이드록시-4-메틸-벤즈알데하이드의 DMF 중의 에틸 요오다이드와의 반응에 의해 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 367.2(M+H)+.
실시예 84
[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드(실시예 81C])를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 383.3(M+H)+.
실시예 85
[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드(실시예 81C])를 에탄올 중 50℃에서 3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤즈알데하이드[WO 04/000 806 Al(엘비온 아게)에 기재된 바와 같이, 아이소바닐린의 1-브로모-2-메틸 프로페인과의 반응에 의해 제조됨], 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 411.5(M+H)+.
실시예 86
4-에톡시-6-[4-(옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-3H-벤조옥사졸-2-온
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드(실시예 81C])를 에탄올 중 50℃에서 4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-카브알데하이드(실시예 86C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 410.3(M+H)+.
실시예 86A]에 사용된 4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-카브알데하이드를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 4-에톡시-6-하이드록시메틸-3H-벤조옥사졸-2-온
다이클로로메테인(20 mL)과 THF(10 mL)의 혼합물 중의 4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-카복실산 에틸 에스터(1.1 g, 4.38 밀리몰, 1.0 eq.; 문헌 "Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034"에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 -78℃에서 Ar 하에서 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(14.0 mL, 14.02 밀리몰, 3.2 eq., 다이클로로메테인 중의 1 M 용액)를 15분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 냉각 조를 첨가 완료시 제거하고, 반응물을 0℃로 조정하였다. 1시간 후, 포타슘 소듐 타르트레이트(10 mL)의 포화 용액을 조심스럽게 첨가하여 과도한 하이드라이 드를 켄칭시켰다. 고화된 혼합물을 고온의 THF로 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 감압 하에서 증발 농축시키고, 조질의 물질을 헥세인/에틸 아세테이트(1:2)로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토크래피로 정제시켜서 표제 화합물 0.69 g(75%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.37(t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.15(q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.49(d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.21(t, J= 5.6 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 6.85(s, 1H), 11.64(br s, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 14.61, 62.89, 64.26, 100.74, 106.46, 117.80, 137.50, 142.74, 144.05, 154.54. MS: 209.8 [M+H]+.
C] 4-에톡시-2-옥소-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-6-카브알데하이드
다이클로로메테인(40 mL)과 에탄올(5 mL)의 혼합물 중의 4-에톡시-6-하이드록시메틸-3H-벤조옥사졸-2-온(0.69 g, 3.30 밀리몰, 1.0 eq.)의 용액에 MnO2(1.15 g, 13.2 밀리몰, 4.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃까지 가열하고, Hyflo를 통해 여과시키고, 감압 하에서 증발 농축시켰다. 잔류물을 헵테인/에틸 아세테이트(1:1)로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토크래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 0.53 g(78%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 1.43(t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.23(q, J= 7.0 Hz, 2H), 7.38(s, 1H), 7.42(s, 1H), 9.87(s, 1H), 12.28(br s, 1H). 13C NMR(75 MHz, DMSO): δ 14.41, 64.63, 104.07, 109.32, 125.20, 131.05, 143.13, 143.88, 154.21, 191.11. MS: 208.1 [M+H]+.
실시예 87
[rac]-[1-(3,5-다이에톡시-4-메테인설핀일-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드(실시예 81C])를 에탄올 중 50℃에서 [rac]-3,5-다이에톡시-4-메테인설핀일-벤즈알데하이드(실시예 87C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 459.3(M+H)+.
실시예 87A]에 사용된 [rac]-3,5-다이에톡시-4-메테인설핀일-벤즈알데하이드를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 3,5-다이에톡시-4-메틸설판일-벤즈알데하이드
DMF(50 mL) 중의 수소화나트륨(2.62 g, 60.0 밀리몰, 2.0 eq.; 오일로 습윤된 55% 자유-유동 분말)의 현탁액에 Ar 하에서 조심스럽게 메테인싸이올(2.88 g, 60.0 밀리몰, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 15분 후, DMF(30 mL) 중의 4-브로모-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(8.2 g, 30.0 밀리몰, 1.0 eq.; J. Am Chem. Soc. 2001, 123, 8033-8038에 따라 제조됨)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 1 M HCl의 용액을 첨가하여 혼합물을 pH 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 제거하고, 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트(1:1)로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토크래피로 정제시켜서 표제 화합물 6.9 g(96%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.50(t, J= 7.0 Hz, 6H), 2.50(s, 3H), 4.18(q, J= 7.0 Hz, 4H), 7.02(s, 2H), 9.88(s, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.66, 17.50, 64.88, 105.71, 122.00, 135.90, 159.54, 191.31. MS: 240.9 [M+H]+.
C] [rac]-3,5-다이에톡시-4-메테인설핀일-벤즈알데하이드
농축 아세트산(5 mL) 중의 3,5-다이에톡시-4-메틸설판일-벤즈알데하이드(0.28 g, 1.16 밀리몰, 1.0 eq.)의 용액에 과산화수소(0.15 mL, 0.051 g, 1.50 밀리몰, 1.3 eq.; 물 중 35% 용액)를 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 RT에서 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에서 증발시켜 제거하고, 조질의 물질을 에틸 아세테이트(1% 메탄올)로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토크래피로 정제시켜서 표제 화합물 0.25 g(84%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.50(t, J= 7.0 Hz, 6H), 3.11(s, 3H), 4.15-4.26(m, 4H), 7.07(s, 2H), 9.93(s, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3): δ 14.50, 37.62, 65.34, 106.10, 125.13, 139.95, 159.53, 191.07. MS: 257.1 [M+H]+.
실시예 88
[1-(3-에틸아미노-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드(실시예 81C])를 에탄올 중 50℃에서 3-에틸아미노-4-메톡시-벤즈알데하이드(실시예 92B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 382.3(M+H)+.
실시예 88A]에 사용된 3-에틸아미노-4-메톡시-벤즈알데하이드를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 3-에틸아미노-4-메톡시-벤즈알데하이드
톨루엔(6 mL) 중의 2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-[1,3]다이옥솔레인(1.2 g, 4.63 밀리몰, 1.0 eq.; WO 01/74 775 Al, 사노피-신텔라보(Sanofi-Synthelabo)에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액을 통해 버블링시켜(bubble) 에틸아민이 발생되었다. 이 용액에 소듐 t-뷰톡사이드(0.67 g, 6.95 밀리몰, 1.5 eq.), BINAP(0.029 g, 0.046 밀리몰, 0.01 eq.) 및 Pd2(dba)3(트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, 0.021 g, 0.023 밀리몰, 0.005 eq.)를 첨가하고, 용액을 마이크로파 조사 하에서 20분 동안 110℃까지 가열하였다. 몇 방울의 37% HCl의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 마이크로파 조사 하에서 5분 동안 100℃까지 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조질의 반응 생성물을 헥세인/에틸 아세테이트(7:3)로 용리시키는 실리카 상의 칼럼 크로마토크래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 0.52 g(63%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 1.24(t, J= 7.1 Hz, 3H), 3.16(q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 4.17(br s, 1H), 6.78(d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.01(d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.13(dd, J= 8.1 Hz, J= 1.9 Hz, 1H). MS: 179.9 [M+H]+.
실시예 89
[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드(실시예 81C])를 에탄올 중 50℃에서 8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-카브알데하이드 [WO 01/083 476 Al(호프만-라 로슈 아게)], 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 435.5(M+H)+.
실시예 90
[1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일 -아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드(실시예 81C])를 에탄올 중 50℃에서 4-메톡시-3-프로폭시-벤즈알데하이드[문헌 "J. Med. Chem. 1994, 37, 1696-1703"에 기재된 바와 같이 아이소바닐린을 DMF 중의 프로필 요오다이드 및 염기로서 탄산칼륨과 반응시킴으로써 제조됨], 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 397.3(M+H)+.
실시예 91
{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드(실시예 81C])를 에탄올 중 50℃에서 3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데하이드(실시예 59B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 401.3(M+H)+.
실시예 92
2-에톡시-4-[4-(옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페 놀
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드(실시예 81C])를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 369.3(M+H)+.
실시예 93
[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드(실시예 81C])를 에탄올 중 50℃에서 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 62C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 412.4(M+H)+.
실시예 94
[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드(실시예 81C])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하여 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 DMF 중의 2-요오도-프로페인과 반응시킴으로써 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 425.4(M+H)+.
실시예 95
[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드(실시예 81C])를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 14B]에서 4-클로로-3-에톡시-벤즈알데하이드의 합성에 관해 기재된 절차와 유사하게 3-하이드록시-4-플루오로-벤조산로부터 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 371.1(M+H)+.
실시예 96
[1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리 딘-2-일-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드(실시예 81C])를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 411.4(M+H)+
실시예 97
옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-[1-(2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민
에탄올(2 mL) 중의 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드(실시예 81C] ; 100 mg, 0.34 밀리몰, 1.0 eq.)와 2-페닐-1H-이미다졸-4-카브알데하이드(상업적으로 입수 가능함, 71.0 mg, 0.41 밀리몰, 1.2 eq.)의 용액에 N-에틸 다이아이소프로필아민(79.6 μL, 88.1 mg, 0.68 밀리몰, 2.0 eq.) 및 아세트산(61.2 mg, 1.0 밀리몰, 3.0 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 100℃까지 가열하였다. 10분 후, 소듐 사이아노 보로하이드라이드(25.8 mg, 0.41 밀리몰, 1.2 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 마이크로파 조사 하에서 15분 더 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리시키는 역상의 조제용 HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물 11.9 mg(9%)을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 375.3(M+H)+.
실시예 98
[1-(2-메틸-5-나이트로-1H-인돌-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피페리딘-4-일-아민, 다이하이드로클로라이드(실시예 81C])를 에탄올 중 50℃에서 2-메틸-5-나이트로-1H-인돌-3-카브알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 407.3(M+H)+.
실시예 99
{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스터
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-아세트산 메틸 에스터(실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게 트라이플루오로 아세트산을 사용하는 Boc 보호기의 제거에 의해 4-(5-메톡시카본일-메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 99C])로부터 제조됨)를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 포말로서 수득하였다.
MS: 470.1(M+H)+.
실시예 99A]에 사용된 4-(5-메톡시카본일메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 4-(5-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
RT에서 물(48%) 중의 HBr 29.5 mL(44.3 g = 20 eq.)에 대해 교반하면서, (5-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(i) 2-클로로-5-메톡시-벤조옥사졸[문헌 "Journal of Organic Chemistry(1996), 61(10), 3289-97"]을 50℃에서 N-에틸-다이아이소프로필아민/MeCN 중의 4-아미노-피페리딘-카복실산 t-뷰틸 에스터와 반응시켜 4-(5-메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 수득함; ii) 트라이플루오로 아세트산을 사용하는 Boc 보호기의 제거; 실시예들 1C 및 D]에서 기재된 절차와 유사하게 제조됨) 3.25 g(13.1 밀리몰)을 소량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 후속적으로 100℃까지 가온하였다. 9시간 후, 이를 -50℃까지 냉각시키고, 톨루엔 160 ml를 2방울 첨가하고, 이를 진공 하에 증발시키고; 잔여 조질의 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-올 하이드로브로마이드를 물 30 mL 중에 용해시키고, 고체 탄산수소나트륨 5.98 g(5.0 eq.) 및 다이-t-뷰틸 다이카본에이트 10.37 g(3.3 eq.)을 첨가한 후, 다이옥세인 30 mL를 첨가하였다. 이 반 응 혼합물을 72시간 동안 RT에서 교반하였다. 그 다음, 이를 얼음 조각 내에 붓고, EtOAc로 2회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물(5.13 g)을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, MeCl2/MeOH) 표제 화합물 2.86 g을 암갈색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 334.1(M+H)+.
C] 4-(5-메톡시카본일메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
4-(5-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 2.09 g(6.3 밀리몰)을 MeCN 100 ml 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고; 무수 탄산칼륨 2.19 g(15.7 밀리몰)을 첨가한 후, 메틸 브로모 아세테이트 0.63 mL(1.04 g = 6.6 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 RT에서 교반하여 반응을 완료시키고, 이를 후속적으로 50℃에서 90분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 얼음 조각 내에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물(2.76 g)을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, MeCl2/MeOH) 표제 화합물 2.22 g을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS: 406.2(M+H)+.
실시예 100
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-아세트산 메틸 에스터(실시예 99)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 오일로서 수득하였다.
MS: 502.1(M+H)+.
실시예 101
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-아세트산 메틸 에스터(실시예 99)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 오일로서 수득하였다.
MS: 549.3(M+H)+.
실시예 102
{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스터(실시예 99)를 비누화시켜서 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 454.4(M-H)-.
실시예 103
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스터(실시예 100)를 비누화시켜서 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 486.4(M-H)-.
실시예 104
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스터(실시예 101)를 비누화시켜서 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 533.4(M-H)-.
실시예 105
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(7-페닐-벤조옥사졸-2-일)-아민
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (7-페닐-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게 트라이플루오로 아세트산을 사용하는 Boc 보호기의 제거에 의해 4-[t-뷰톡시카본일-(7-페닐-벤조옥사졸-2-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 105C])로부터 제조됨)을 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 오일로서 수득하였다.
MS: 490.3(M+H)+.
실시예 105A]에 사용된 4-[t-뷰톡시카본일-(7-페닐-벤조옥사졸-2-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 4-[(7-브로모-벤조옥사졸-2-일)-t-뷰톡시카본일-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
4-(7-브로모-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터[실시예 52B] 4.60 g(11.6 밀리몰)을 Ar 하에서 RT에서 MeCN 100 mL 중에 용해시키고; 교반하면서, 다이-t-뷰틸-다이카본에이트 5.57 g(2.2 eq.)을 소량으로 첨가한 후, N,N-다이메틸-4-아미노피리딘 0.28 g(0.2 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 RT에서 교반하고, 얼음 조각 내에 붓고, EtOAc로 3회 추출하고; 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물(6.00 g)을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, MeCl2/MeOH) 표제 화합물 4.24 g을 갈색 포말로서 수득하였다.
MS: 496.3(M+H)+, 1Br.
C] 4-[t-뷰톡시카본일-(7-페닐-벤조옥사졸-2-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
4-[(7-브로모-벤조옥사졸-2-일)-t-뷰톡시카본일-아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 0.90 g(1.8 밀리몰), 페닐 보론산 0.34 g(1.5 eq.), 포타슘 플루오라이드 0.32 g(3.0 eq.), 팔라듐 아세테이트 0.04 g(0.1 eq.) 및 2-(다이-t-뷰틸포스피노)바이페닐 0.10 g(0.2 eq.)을 RT에서 THF 5 mL 중에 현탁시키고; 이어서, 반응 혼합물을 가온 환류시켰다. 34시간 후, 이를 얼음 조각 내에 붓고, EtOAc로 3회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물(1.04 g)을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, n-헵테인/EtOAc) 표제 화합물 0.23 g을 회백색 오일로서 수득하였다.
MS: 494.5(M+H)+.
실시예 106
{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산 메틸 에스터
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-일옥시]-아세트산 메틸 에스터(실시예 106B])를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 470.1(M+H)+.
실시예 106A]에 사용된 [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-일옥시]-아세트산 메틸 에스터를 다음과 같이 합성시켰다.
B] [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-일옥시]-아세트산 메틸 에스터
표제 화합물을 다음 반응 순서에 의해 제조하였다. i) 실시예 99B]와 유사하게, (7-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 79B])을 100℃에서 HBr(물 중 48%)과 반응시켜 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-올 하이드로브로마이드를 수득하고; ii) 실시예 99B]와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-올 하이드로브로마이드를 다이-t-뷰틸 다이카본에이트와 반응시켜 4-(7-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 수득하고; iii) 실시예 99C]와 유사하게, 4-(7-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 MeCN(RT 내지 50℃) 중의 메틸 브로모 아세테이트 및 탄산칼륨과 반응시켜 4-(7-메톡시카본일메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페 리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 수득하고; iv) 실시예 1D]와 유사하게, 4-(7-메톡시카본일메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 트라이플루오로 아세트산과 반응시켜 최종적으로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 107
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-일옥시]-아세트산 메틸 에스터(실시예 106B])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다.
MS: 502.1(M+H)+.
실시예 108
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-일옥시]-아세트산 메틸 에스터(실시예 106B])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오 일로서 수득하였다.
MS: 549.3(M+H)+.
실시예 109
{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산 메틸 에스터(실시예 106)를 비누화시켜서 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 456.2(M-H)-.
실시예 110
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산 메틸 에스터(실시예 107)를 비누화시켜서 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 488.2(M-H)-.
실시예 111
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산 메틸 에스터(실시예 108)를 비누화시켜서 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 535.4(M-H)-.
실시예 112
(5-아미노메틸-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민
A] 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카보나이트릴(실시예 112B]) 0.30 g(0.7 밀리몰)을 RT에서 THF 10 mL 중에 용해시킨 후, 가열 환류시켰다. 보레인-다이메틸 설파이드 착체 0.16 mL(0.127 g = 1.5 밀리몰)를 첨가하고, 1시간 후, 반응 혼합물을 40℃까지 냉각시켰다. 염산(물 중 25%) 1.0 mL를 적가한 후, 혼합물을 다시 환류 하에서 30분 동안 가열하였다. 이를 후속적으로 얼음 조각 내에 붓고, 탄산칼륨으로 pH를 10까지 조정하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물(0.38 g)을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, MeCl2/MeOH) 표제 화합물 0.20 g을 오렌지 오일로서 수득하였다.
MS: 443.2(M+H)+.
실시예 112A]에 사용된 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4- 일아미노]-벤조옥사졸-5-카보나이트릴을 다음과 같이 합성시켰다.
B] 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카보나이트릴
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카보나이트릴(실시예 1C]에서 기재된 절차와 유사하게 RT에서 2-클로로-벤조옥사졸-5-카보나이트릴[Heterocycles(2003), 60(6), 1367-1376]을 N-에틸-다이아이소프로필아민/MeCN 중의 4-아미노-피페리딘-카복실산 t-뷰틸 에스터로 처리하여 4-(5-사이아노-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 수득한 후; 실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게 Boc 제거시켜 제조됨)을 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 439.2(M+H)+.
실시예 113
4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 4-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-일옥시]-뷰티르산 메틸 에스터(실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게 트라이플루오로 아세트산을 사용하는 Boc 보호기의 제거에 의해 4-[7-(3-메톡시카 본일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 113B])로부터 제조됨)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 530.2(M+H)+.
실시예 113A]에 사용된 4-[7-(3-메톡시카본일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 4-[7-(3-메톡시카본일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
4-(7-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 106B]) 1.10 g(3.3 밀리몰)을 RT에서 MeCN 45 ml 중에 용해시키고; 무수 탄산칼륨 1.14 g(8.2 밀리몰)을 첨가한 후, 4-브로모-뷰티르산 메틸 에스터 0.44 mL(0.63 g = 3.5 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 22시간 동안 교반하였다. 이를 얼음 조각 내에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물(1.50 g)을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, MeCl2/MeOH) 표제 화합물 1.15 g을 밝은 황색 포말로서 수득하였다.
MS: 434.3(M+H)+.
실시예 114
4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 4-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-일옥시]-뷰티르산 메틸 에스터(실시예 113A])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 577.3(M+H)+.
실시예 115
4-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 4-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-일옥시]-뷰티르산 메틸 에스터(실시예 113A])를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 498.2(M+H)+.
실시예 116
4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사 졸-7-일옥시}-뷰티르산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터(실시예 113)를 비누화시켜서 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 516.2(M+H)+.
실시예 117
4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터(실시예 114)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다.
MS: 563.5(M+H)+.
실시예 118
4-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 4-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터(실시예 115)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다.
MS: 484.3(M+H)+.
실시예 119
[rac]-3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-프로페인-1,2-다이올
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 조질의 [rac]-3-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-일옥시]-프로페인-1,2-다이올 트라이플루오로 아세테이트(실시예 119C])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 504.3(M+H)+.
실시예 119A]에 사용된 [rac]-3-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-일옥시]-프로페인-1,2-다이올을 다음과 같이 합성시켰다.
B] [rac]-4-[7-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
4-(7-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 106B]) 1.10 g(3.3 밀리몰)을 RT에서 MeCN 45 ml 중에 용해시키고; 무수 탄산칼륨 1.14 g(8.2 밀리몰)을 첨가한 후, [rac]-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일-메틸 p-톨루엔설폰에이트 1.08 g(3.5 밀리몰) 및 포타슘 요오다이드 0.27 g(1.6 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 얼음 조각 내에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상들을 물 및 염 수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물(1.31 g)을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, MeCl2/MeOH) 표제 화합물 0.84 g을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 448.2(M+H)+.
C] [rac]-3-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-일옥시]-프로페인-1,2-다이올 트라이플루오르 아세테이트
[rac]-4-[7-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 0.81 g(1.8 밀리몰)을 MeCl2 18 mL 중에 용해시키고; 교반하면서, 트라이플루오로 아세트산 1.39 mL(2.06 g = 18.1 밀리몰)를 적가하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 고진공 하에 건조시켰다. MeOH 20 mL를 잔류물에 첨가하고; 혼합물을 30분 동안 RT에서 교반하고, 후속적으로 여과시켜 조질의 표제 화합물 0.91 g을 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 사용하였다.
MS: 308.3(M+H)+.
실시예 120
[rac]-3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-프로페인-1,2-다이올
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 조질의 [rac]-3-[2-(피페리딘-4-일 아미노)-벤조옥사졸-7-일옥시]-프로페인-1,2-다이올 트라이플루오로 아세테이트(실시예 119C])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS: 551.2(M+H)+.
실시예 121
[rac]-3-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-프로페인-1,2-다이올
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 조질의 [rac]-3-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-7-일옥시]-프로페인-1,2-다이올 트라이플루오로 아세테이트(실시예 119C])를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다.
MS: 472.0(M+H)+
실시예 122
4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 4-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-뷰티르산 메틸 에스터(실시예 113B]에서 기재된 절차와 유사하게 4-(5-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 99B]) 및 4-브로모-뷰티르산 메틸 에스터로부터 제조된 후, 실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게 트라이플루오로 아세트산을 사용하는 Boc 제거에 의해 제조됨)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다.
MS: 530.2(M+H)+.
실시예 123
4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 4-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-뷰티르산 메틸 에스터(실시예 122)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 포말로서 수득하였다.
MS: 577.3(M+H)+.
실시예 124
4-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 4-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-뷰티르산 메틸 에스터(실시예 122)를 에탄올 중 50℃에서 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다.
MS: 498.1(M+H)+
실시예 125
4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터(실시예 122)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 514.3(M-H)-.
실시예 126
4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터(실시예 123)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 563.5(M+H)+.
실시예 127
4-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 4-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터(실시예 124)를 비누화시켜서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 484.3(M+H)+.
실시예 128
1-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-사이클로뷰테인카복실산 에틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 1-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-사이클로뷰테인카복실산 에틸 에스터(실시예 113B]에서 기재된 절차와 유사하게 100℃ 에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 4-(5-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 99B]), 1-브로모-사이클로뷰테인카복실산 에틸 에스터 및 탄산칼륨으로부터 제조된 후, 실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게 트라이플루오로 아세트산을 사용하는 Boc 제거에 의해 제조됨)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 556.3(M+H)+.
실시예 129
1-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-사이클로뷰테인카복실산 에틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 1-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-사이클로뷰테인카복실산 에틸 에스터(실시예 128)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 603.4(M+H)+.
실시예 130
1-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-사이클로뷰테인카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 1-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-사이클로뷰테인카복실산 에틸 에스터(실시예 128)를 비누화시켜서 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 528.2(M+H)+.
실시예 131
1-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-사이클로뷰테인카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 1-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-사이클로뷰테인카복실산 에틸 에스터(실시예 129)를 비누화시켜서 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 575.4(M+H)+.
실시예 132
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일메틸]-아세트아마이드
실시예 6]에서 기재된 절차와 유사하게, (5-아미노메틸-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민(실시예 112)를 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 아세트산, N-(3-다이메틸아미노-프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드 및 N,N-다이메틸-4-아미노피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 485.3(M+H)+.
실시예 133
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일메틸]-말론암산 에틸 에스터
실시예 6]에서 기재된 절차와 유사하게, (5-아미노메틸-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민(실시예 112)를 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 말론산 모노에틸 에스터, N-(3-다이메틸아미노-프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드 및 N,N-다이메틸-4-아미노피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 557.3(M+H)+.
실시예 134
(S)-N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일메틸}-2-하이드록시-프로피온아마이드
실시예 6]에서 기재된 절차와 유사하게, (5-아미노메틸-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민(실시예 112)을 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 (S)-2-하이드록시-프로피온산, N-(3-다이메틸아미노-프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드 및 N,N-다이메틸-4-아미노피리딘와 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 513.3(M-H)-.
실시예 135
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-아민
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (4-메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 135B])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 429.3(M+H)+.
실시예 135A]에 사용된 (4-메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-피페리딘-4-일-아민을 다음과 같이 합성시켰다.
B] (4-메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-피페리딘-4-일-아민
표제 화합물을 다음 반응 순서에 의해 제조하였다. i) 실시예 10D]에서 기재된 절차와 유사하게 1시간 동안 RT에서 MeOH 중의 H2 및 Pd/C(10%)를 사용하는 2-메틸-4-나이트로-피리딘-3-올[문헌 "Journal of Organic Chemistry(1968), 33(1), 478-80"]의 수소화에 의해 4-아미노-2-메틸-피리딘-3-올을 수득하고; ii) 실시예 10E]에서 기재된 절차와 유사하게 환류 하에서 31시간 동안 MeOH 중에서 포타슘 에틸 잔토겐에이트와 반응시켜 4-메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-싸이올을 수득하고; iii) 실시예 1B]에서 기재된 절차와 유사하게 싸이온일클로라이드 중에서 촉매량의 N,N-다이메티르폼아마이드와 환류 하에서 반응시켜 2-클로로-4-메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘을 수득하고; iv) 실시예 1C]에서 기재된 절차와 유사하게 RT에서 N-에틸-다이아이소프로필아민/다이클로로메테인 중의 4-아미노-피페리딘-카복실산 t-뷰틸 에스터로 축합시켜 4-(4-메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복 실산 t-뷰틸 에스터를 수득하고; v) 실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게 Boc 제거시켰다.
실시예 136
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (4-메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 135B])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 476.1(M+H)+.
실시예 137
[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (4-메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 135B])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하는 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드의 DMF 중의 2-요오도-프로페인과의 반응에 의해 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다.
MS: 439.3(M+H)+.
실시예 138
N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일메틸]-말론암산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일메틸}-말론암산 에틸 에스터(실시예 133)를 비누화시켜서 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 529.2(M+H)+.
실시예 139
[rac]-3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 조질의 [rac]-3-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-프로페인-1,2-다이올 트라이플루오로 아세테이트(4-(5-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 99B]) 및 [rac]-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일-메틸 p-톨루엔설폰에이트로부터 제조된 후, 실시예들 119B 및 C]에서 기재된 절차와 유사하게 보호기들의 제거에 의해 제조됨)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 포말로서 수득하였다.
MS: 504.3(M+H)+.
실시예 140
[rac]-3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 조질의 [rac]-3-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-프로페인-1,2-다이올 트라이플루오로아세테이트(실시예 139)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 551.3(M+H)+.
실시예 141
[rac]-3-{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 조질의 [rac]-3-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-프로페인-1,2-다이올 트라이플루오로아세테이트(실시예 139)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하여 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 DMF 중의 2-요오도-프로페인과 반응시켜 제조됨), 소듐 사이아노보 로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 514.4(M+H)+.
실시예 142
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 피페리딘-4-일-[5-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민 하이드로클로라이드(실시예 142C])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS: 559.4(M+H)+.
실시예 142A]에 사용된 피페리딘-4-일-[5-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민 하이드로클로라이드를 다음과 같이 합성시켰다.
B] (1-트라이틸-1H-테트라졸-5-일)-메탄올 및/또는 (2-트라이틸-2H-테트라졸-5-일)-메탄올
(1H-테트라졸-5-일)-메탄올(PCT 국제출원 WO 98/14450 Al) 2.55 g(25.5 밀리몰)을 Ar 하에서 RT에서 THF 30 mL 중에 현탁시키고; 교반하면서, 트라이에틸아민 2.71 g(1.05 eq.)을 첨가하였다. 그 다음, THF 30 mL 중에 용해된 트라이페닐-클 로로메테인 7.45 g(1.05 eq.)을 40℃에서 5분 내에 첨가하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 냉각시키고, 얼음 냉수 50 mL 중에 붓고, 에틸아세테이트 100 mL로 3회 추출하고; 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(실리카 겔, 용리제: 에틸아세테이트/헵테인의 구배) 표제 화합물 7.3 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS: 342.1(M)+.
C] 피페리딘-4-일-[5-(IH-테트라졸-5-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민 하이드로클로라이드
피페리딘-4-일-[5-(1-트라이틸-1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민 및/또는 피페리딘-4-일-[5-(2-트라이틸-2H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민(실시예 28G]와 유사하게 THF 중의 4-(5-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 99B]) 및 (1-트라이틸-1H-테트라졸-5-일)-메탄올 및/또는 (2-트라이틸-2H-테트라졸-5-일)-메탄올, 트라이페닐포스파인, 다이-t-뷰틸 아조다이카복실레이트로부터 제조된 후, 실시예 1D]와 유사하게 트라이플루오로 아세트산을 사용하는 Boc 제거) 0.52 g(0.9 밀리몰)을 MeOH 5 ml 중에 용해시켰다. 교반하면서, MeOH(4.5 몰) 중의 HCl 10.4 mL(46 밀리몰)를 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 40℃에서 고진공 하에 건조시켜 조질의 표제 화합물 0.64 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 316.2(M+H)+
실시예 143
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 피페리딘-4-일-[5-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민 하이드로클로라이드(실시예 142C])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 512.2(M+H)+.
실시예 144
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-메탄올(실시예 144D])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 445.1(M+H)+.
실시예 144A]에 사용된 [2-(피페리딘-4-일아미노)-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-메탄올을 다음과 같이 합성시켰다.
B] 4-(4-메틸-5-옥시-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
4-(4-메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 135B]) 0.33 g(1.0 밀리몰)을 MeCl2 15 ml 중에 용해시키고, 5℃까지 냉각시켰다. 3-클로로퍼벤조산 0.49 g(2 밀리몰)을 첨가하고, 용액을 주변온도까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 얼음 조각 내에 붓고, 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH를 7-8까지 조정하고, 혼합물을 MeCl2로 2회 추출하였다. 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(실리카 겔, 용리제: MeCl2/MeOH의 구배) 표제 화합물 0.31 g을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 349.4(M+H)+.
C] 2,2,2-트라이플루오로-1-[4-(4-하이드록시메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-에탄온
4-(4-메틸-5-옥시-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 0.25 g(0.7 밀리몰)을 아르곤 하에서 MeCl2 3 ml 중에 용해시키고, 트라이플루오로 아세트산 무수물 1.49 mL(2.25 g = 10.5 밀리몰)를 첨가하고, 반응 용기를 격벽으로 폐쇄시키고; 이 반응 혼합물을 밤새도록 45℃로 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(실리카 겔, 용리제: MeCl2/MeOH의 구배) 표제 화합물 0.24 g을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 344.0(M)+.
D] [2-(피페리딘-4-일아미노)-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-메탄올
2,2,2-트라이플루오로-1-[4-(4-하이드록시메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일]-에탄온 0.22 g(0.6 밀리몰)을 실온에서 MeOH 23 mL 중에 용해시키고; 교반하면서, 물 1.3 mL 중의 탄산칼륨 0.46 g(3.3 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 30분 후, 메탄올을 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 MeCl2/2-프로판올(4:1)로 10회 추출하고; 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조질의 표제 화합물 0.11 g을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 249.0(M+H)+.
실시예 145
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-메탄올(실시예 144D])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡 시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 492.3(M+H)+
실시예 146
{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-메탄올(실시예 144D])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하여 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 DMF 중의 2-요오도-프로페인과 반응시켜 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 455.4(M+H)+.
실시예 147
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-메탄올(실시예 144D])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에 톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤즈알데하이드(실시예 147B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 494.3(M+H)+.
실시예 147A]에 사용된 3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤즈알데하이드를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 3,5-다이에톡시-4-[1,2,4] 트라이아졸-1-일-벤즈알데하이드
3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]) 5.00 g(23.6 밀리몰), 1,2,4-트라이아졸 3.25 g(= 2.0 eq.) 및 탄산칼륨 6.51 g(= 2.0 eq.)을 아르곤 하에 DMSO 50 mL 중에 용해시키고; 반응 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 그 다음, 이를 주변온도까지 냉각시키고, 얼음 조각 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(실리카 겔, 용리제: n-헵테인/에틸 아세테이트의 구배) 표제 화합물 5.28 g을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 261.9(M+H)+.
실시예 148
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아세트산 메틸 에스터(실시예 1C]에서 기재된 절차와 유사하게 RT 내지 40℃에서 N-에틸-다이아이소프로필아민/다이클로로메테인 중의 4-아미노-피페리딘-카복실산 t-뷰틸 에스터로 (2-클로로-벤조옥사졸-5-일)-아세트산 메틸 에스터[PCT 국제출원 WO 2000/006566 Al]의 축합에 의해 4-(5-메톡시카본일메틸-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 수득한 후, 실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게 Boc 제거에 의해 제조됨)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 486.3(M+H)+.
실시예 149
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아세트산 메틸 에스터(실시예 148)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
MS: 533.4(M+H)+.
실시예 150
{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아세트산 메틸 에스터(실시예 148)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하여 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 DMF 중의 2-요오도-프로페인과 반응시켜 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 496.1(M+H)+.
실시예 151
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일]-아세트산 메틸 에스터(실시예 148)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤즈알데하이드(실시예 147B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 535.4(M+H)+.
실시예 152
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산 메틸 에스터(실시예 148)를 비누화시켜서 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 472.0(M+H)+.
실시예 153
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산 메틸 에스터(실시예 149)를 비누화시켜서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 519.3(M+H)+.
실시예 154
{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, {2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤 질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산 메틸 에스터(실시예 150)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 482.3(M+H)+.
실시예 155
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산 메틸 에스터(실시예 151)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 521.3(M+H)+.
실시예 156
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (5-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 99B])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 444.2(M+H)+.
실시예 157
[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, (5-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-피페리딘-4-일-아민(실시예 99B])을 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 491.2(M+H)+.
실시예 158
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 1C]에서 기재된 절차와 유사하게 RT 내지 40℃에서 N-에틸-다이아이소프로필아민/다이클로로메테인 중의 4-아미노-피페리딘-카복실산 t-뷰틸 에스터를 사용하는 2-클로로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(문헌 "Journal of Organic Chemistry(1996), 61(10), 3289-97")의 축합에 의해 2-(1-t-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 수득한 후, 실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게 Boc 제거에 의해 제조됨)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노 보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 472.0(M+H)+.
실시예 159
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 158)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 519.3(M+H)+.
실시예 160
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 158)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하여 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 DMF 중의 2-요오도-프로페인과 반응시 켜 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 482.3(M+H)+.
실시예 161
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 158)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤즈알데하이드(실시예 147B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 521.3(M+H)+.
실시예 162
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 158)를 50℃에서 비누화시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 458.2(M+H)+.
실시예 163
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 159)를 50℃에서 비누화시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 505.2(M+H)+.
실시예 164
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 160)를 50℃에서 비누화시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 468.2(M+H)+.
실시예 165
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시 예 161)를 50℃에서 비누화시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 507.3.0(M+H)+.
실시예 166
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 158)를 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 14B]에서 기재된 절차와 유사하게 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터(실시예 166B])로부터 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드로 환원시킨 후, MnO2로 산화시킴으로써 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 488.1(M+H)+.
실시예 166A]에 사용된 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터
물(40 mL) 및 37% 염산(40 mL) 중의 4-아미노-3,5-다이에톡시-벤조산 에틸 에스터(5.1 g, 20.13 밀리몰, 1.0 eq.; 문헌 "I. Kompis, A. Wick, Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034"에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 0℃에서 소듐 나 이트라이트(1.67 g, 24.16 밀리몰, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 10분 후, 구리(I) 클로라이드(12.0 g, 120.81 밀리몰, 6.0 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 더 0℃에서 교반한 후, 얼음 조를 제거하였다. 18시간 동안 교반한 후, 1 M NaOH의 용액을 첨가하여 조질의 반응 혼합물을 pH = 8로 조정하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발 농축시키고, 조질의 물질을 헵테인/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 MPLC 시스템(콤비플래쉬 컴패니온 이스코 인코포레이티드(Combiflash Companion, Isco Inc.))을 사용하는 실리카 칼럼 크로마토크래피로 정제시켜서 표제 화합물 5.0 g(91%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 273.3(M+H)+.
실시예 167
2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 158)를 에탄올 중 50℃에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 167B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 548.3(M+H)+.
실시예 167A]에 사용된 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드
3,5-다이에톡시-4-요오도벤즈알데하이드(0.760 g, 2.37 밀리몰, CAS 338454-05-0, PCT 국제출원 WO 2001/032633A1)를 Ar 하에서 무수 DMF 12 mL 중에 용해시키고, 4-플루오로페닐 보론산(0.399 g, 1.2 eq.), K3PO4(0.857 g, 1.7 eq.) 및 Pd(PPh3)4(0.082 g, 0.03 eq.)로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 반응시켰다. 얼음 조각/NH4Cl 내에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 염수 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 플래쉬 크로마토크래피(실리카 겔, 헥세인/AcOEt= 95/5)에 의해 최종적으로 표제 화합물 0.505 g을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 288.2(M)+.
실시예 168
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 166)를 50℃에서 비누화시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 474.0(M+H)+.
실시예 169
2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 167)를 50℃에서 비누화시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 534.3(M+H)+.
실시예 170
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세토나이트릴
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-아세토나이트릴(실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(5-사이아노메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 170B])로부터 다이클로로메테인 중의 트라이플루오로 아세트산으로 처리함으로써 제조됨, 주요 생성물로서 수득됨)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다.
MS: 469.3(M+H)+.
실시예 170A]에 사용된 4-(5-사이아노메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 4-(5-사이아노메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
4-(5-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 99B]) 3.67 g(11.0 밀리몰)을 아세톤 100 mL 중에 용해시키고, 무수 탄산칼륨 2.31 g(16.5 밀리몰)을 첨가한 후, 브로모아세토나이트릴 0.83 mL(1.5O g = 12.1 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에서 교반하였다. RT까지 냉각시킨 후, 조질의 반응 혼합물을 감압 하에서 증발 농축시켰다. 그 다음, 잔류물을 얼음 조각 내에 붓고, HCl(2N)로 pH 2 내지 3까지 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물(3.92 g)을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, MeCl2/MeOH) 표제 화합물 2.32 g을 밝은 황색 포말로서 수득하였다.
MS: 373.3(M+H)+.
실시예 171
N-t-뷰틸-2-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, N-t-뷰틸-2-[2-(피페리딘-4-일아미 노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-아세트아마이드(실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(5-사이아노메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 170B])로부터 다이클로로메테인 중의 트라이플루오로 아세트산으로 처리함으로써 제조됨, 소량의 생성물로서 수득됨)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 543.5(M+H)+
실시예 172
{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세토나이트릴
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-아세토나이트릴(실시예 170A])를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하여 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 DMF 중의 2-요오도-프로페인과 반응시켜 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다.
MS: 479.2(M+H)+.
실시예 173
N-t-뷰틸-2-{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, N-t-뷰틸-2-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-아세트아마이드(실시예 171)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하여 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 DMF 중의 2-요오도-프로페인과 반응시켜 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 553.4(M+H)+.
실시예 174
{2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세토나이트릴
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-아세토나이트릴(실시예 170A])를 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 166), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다.
MS: 485.3(M+H)+
실시예 175
N-t-뷰틸-2-{2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, N-t-뷰틸-2-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-아세트아마이드(실시예 171)를 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 166), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 559.3(M+H)+.
실시예 176
{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세토나이트릴
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-아세토나이트릴(실시예 170A])를 에탄올 중 50℃에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 167B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다.
MS: 545.3(M+H)+.
실시예 177
N-t-뷰틸-2-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리 딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, N-t-뷰틸-2-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-아세트아마이드(실시예 171)를 에탄올 중 50℃에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 167B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 619.4(M+H)+
실시예 178
2-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-아세트아마이드(실시예 1D]에서 기재된 절차와 유사하게, 4-(5-카밤오일메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 178B])로부터 트라이플루오로 아세트산으로 처리하여 제조됨)를 에탄올 중 50℃에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 167B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 563.4(M+H)+.
실시예 178A]에 사용된 4-(5-카밤오일메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리 딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 4-(5-카밤오일메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복시르산 t-뷰틸 에스터
4-(5-사이아노메톡시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 170B]) 1.08 g(2.9 밀리몰) 및 탄산칼륨 0.081 g(0.6 밀리몰)을 아르곤 하에서 RT에서 DMSO 5 mL 중에 현탁시키고; 교반하면서, 과산화수소 용액(물 중 35%) 0.50 mL(0.56 g = 2.0 eq.)를 25℃ 미만에서 첨가하고, 주변온도에서 20시간 동안 계속적으로 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 얼음 조각 내에 붓고, MeCl2/2-프로판올(4:1)로 3회 추출하고; 유기 상들을 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, MeCl2/MeOH) 표제 화합물 0.56 g을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 391.0(M+H)+.
실시예 179
2-{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-아세트아마이드(실시예 178)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하여 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 DMF 중의 2-요오도-프로페인 과 반응시켜 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 491.1(M+H)+.
실시예 180
2-{2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-아세트아마이드(실시예 178)를 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 166), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 503.1(M+H)+.
실시예 181
2-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-아세트아마이드(실시예 178)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수 득하였다.
MS: 487.2(M+H)+.
실시예 182
[rac]-3-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 조질의 [rac]-3-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-프로페인-1,2-다이올 트라이플루오로 아세테이트(실시예 139)를 에탄올 중 50℃에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 167B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 포말로서 수득하였다.
MS: 580.2(M+H)+.
실시예 183
[rac]-3-{2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 조질의 [rac]-3-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-프로페인-1,2-다이올 트라이플루오로 아세테이트(실시예 139)를 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 166), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다.
MS: 520.3(M+H)+.
실시예 184
2-{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-에탄올
{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산 메틸 에스터(실시예 150]) 0.46 g(0.93 밀리몰)을 아르곤 하에서 RT에서 THF 30 mL 중에 현탁시키고, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고; 교반하면서, 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(THF 중 1M) 1.86 mL(2.0 eq.)를 5℃ 미만에서 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 RT까지 가온시켰다. 1시간 후, 냉수 1 mL를 첨가하고, 후속적으로, 이를 HCl(1N)로 pH 3 내지 4까지 산성화시키고, 얼음 조각 내에 붓고, MeCl2로 3회 추출하고, 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물(0.34 g)을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, MeCl2/MeOH) 표제 화합물 0.28 g을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 468.2(M+H)+.
실시예 185
2-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-에탄올
실시예 184에서 기재된 절차와 유사하게, {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산 메틸 에스터(실시예 148)를 테트라하이드로퓨란 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 458.2(M+H)+.
실시예 186
{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-메탄올
실시예 184]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 158)를 테트라하이드로퓨란 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 444.2(M+H)+.
실시예 187
[5-(2-아미노-에톡시)-벤조옥사졸-2-일]-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민
실시예 112A]에서 기재된 절차와 유사하게, {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세토나이트릴(실시예 170)을 테트라하이드로퓨란 중의 보레인-다이메틸 설파이드 착체로 환원시켜 표제 화합 물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
MS: 473.4(M+H)+.
실시예 188
2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 55)를 에탄올 중 50℃에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 167B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 후속적으로 실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게 비누화시켜 표제 화합물을 회백색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 534.3(M+H)+.
실시예 189
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 55)를 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 166), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아 이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 후속적으로 실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게 비누화시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 474.4(M+H)+.
실시예 190
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 55)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하여 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 DMF 중의 2-요오도-프로페인과 반응시켜 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 후속적으로 실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게 비누화시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 468.5(M+H)+.
실시예 191
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-올
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-올 하이드로클로라이드(실시예 191B])를 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 166), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 적색 고체로서 수득하였다.
MS: 446.1(M+H)+.
실시예 191A]에 사용된 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-올 하이드로클로라이드를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-올 하이드로클로라이드
4-(5-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 99B]) 0.33 g을 RT에서 EtOH 10 mL 중에 현탁시키고; 교반하면서, HCl/다이옥세인(4M) 1.25 mL(2.0 eq.)를 첨가하고, 반응물을 가열 환류시켜 맑은 용액을 수득한 후; 이를 60℃까지 냉각시키고, 상기 온도에서 4시간 동안 교반하고, 후속적으로 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 RT에서(고진공 하) 건조시켜 표제 화합물 0.32 g을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS: 234.1(M+H)+.
실시예 192
3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로판-1-올
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 3-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-프로판-1-올 하이드로클로라이드(i) 실시예 113B]에서 기재된 절차와 유사하게 100℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 2-(3-브로모-프로폭시)-테트라하이드로-피란 및 탄산칼륨을 사용하는 4-(5-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 99B])의 알킬화에 의한 4-{5-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로폭시]-벤조옥사졸-2-일아미노}-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터의 수득; ii) 실시예 191B]에서 기재된 절차와 유사하게 RT 내지 60℃에서 EtOH 중의 HCl/다이옥세인(4 몰)을 사용하는 Boc 및 THP 제거에 의해 제조됨)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 488.1(M+H)+.
실시예 193
3-{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로판-1-올
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 3-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-프로판-1-올 하이드로클로라이드(실시예 192)를 에탄올 중 50℃ 에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하여 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 DMF 중의 2-요오도-프로페인과 반응시켜 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 498.2(M+H)+.
실시예 194
3-{2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로판-1-올
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 3-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-프로판-1-올 하이드로클로라이드(실시예 192)를 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 166), 소듐 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 504.2(M+H)+.
실시예 195
3-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로판-1-올
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 3-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조 옥사졸-5-일옥시]-프로판-1-올 하이드로클로라이드(실시예 192)를 에탄올 중 50℃에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 167B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 564.4(M+H)+.
실시예 196
2-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-에탄올
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-에탄올 하이드로클로라이드(i) 실시예 113B]에서 기재된 절차와 유사하게 100℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 2-(2-브로모-에톡시)-테트라하이드로-피란 및 탄산칼륨을 사용하는 4-(5-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 99B])의 알킬화에 의한 4-{5-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에톡시]-벤조옥사졸-2-일아미노}-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터의 수득; ii) 실시예 191B]에서 기재된 절차와 유사하게 RT 내지 60℃에서 EtOH 중의 HCl/다이옥세인(4 몰)을 사용하는 Boc 및 THP 제거에 의해 제조됨)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 474.1(M+H)+.
실시예 197
2-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-에탄올
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일옥시]-에탄올 하이드로클로라이드(실시예 196)를 에탄올 중 50℃에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 167B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 550.3(M+H)+.
실시예 198
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메톡시-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [5-(3-메톡시-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-피페리딘-4-일-아민(i) 실시예 113B]에서 기재된 절차와 유사하게 100℃에서 N,N-다이메티르폼아마이드 중의 1-브로모-3-메톡시-프로페인 및 탄산칼륨을 사용하는 4-(5-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 99B])의 알킬화에 의한 4-[5-(3-메톡시-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터의 수득; ii) 실시예 191B]에서 기재된 절차와 유사하게 RT 내지 60℃에서 EtOH 중의 HCl/다이옥세인(4 몰)을 사용하는 Boc 제거에 의해 제조됨)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 502.1(M+H)+.
실시예 199
[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메톡시-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [5-(3-메톡시-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-피페리딘-4-일-아민(실시예 198)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하여 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 DMF 중의 2-요오도-프로페인과 반응시켜 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 512.3(M+H)+.
실시예 200
[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메톡시-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [5-(3-메톡시-프로폭시)-벤조옥사 졸-2-일]-피페리딘-4-일-아민(실시예 198)를 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 166), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 518.2(M+H)+
실시예 201
[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메톡시-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [5-(3-메톡시-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-피페리딘-4-일-아민(실시예 198)를 에탄올 중 50℃에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 167B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 578.3(M+H)+.
실시예 202
[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메테인설폰일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [5-(3-메테인설폰일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-피페리딘-4-일-아민 하이드로클로라이드(실시예 191B]에서 기재 된 절차와 유사하게, RT 내지 60℃에서 EtOH 중의 HCl/다이옥세인(4 몰)을 사용하는 Boc 제거에 의해 4-[5-(3-메테인설폰일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 202B])로부터 제조됨)를 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 166), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 비정질 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 566.3(M+H)+.
실시예 202A]에 사용된 4-[5-(3-메테인설폰일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 4-[5-(3-메테인설폰일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
4-(5-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 99B]) 0.83 g(2.5 밀리몰), 3-메틸설판일-프로판-1-올 0.30 g(1.10 eq.) 및 트라이페닐포스파인 0.86 g(1.30 eq.)을 RT에서 THF 25 mL 중에 용해시키고; 다이-t-뷰틸 아조다이카복실레이트 0.73 g(1.25 eq.)의 용액을 THF 10 mL 중에 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 RT에서 96시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물(3.05 g)을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, n-헵테인/AcOEt) 4-[5-(3-메틸설판일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 0.26 g을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(순수하지 않음). 이 생성물을 20시간 동안 4℃에서 클로로폼 3 mL 중의 m-클로로 퍼벤조산 0.29 g(2 eq.)으로 산성화시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉수/탄산나트륨 용액 내에 붓고, 클로로폼으로 2회 추출하였다. 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물(0.26 g)을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, MeCl2/MeOH) 표제 화합물 0.12 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS: 454.3(M+H)+.
실시예 203
메테인설폰산 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일 에스터
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일 에스터 하이드로클로라이드(실시예 191B]에서 기재된 절차와 유사하게 RT 내지 60℃에서 EtOH 중의 HCl/다이옥세인(4 몰)을 사용하는 Boc 제거에 의해 4-(5-메테인설폰일옥시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 203B])로부터 제조됨)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 적색 오일로서 수득하였다.
MS: 506.4(M-H)-.
실시예 203A]에 사용된 4-(5-메테인설폰일옥시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 4-(5-메테인설폰일옥시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복시르산 t-뷰틸 에스터
4-(5-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 99B]) 1.00 g(3.0 밀리몰)을 MeCl2 25 mL 중에 현탁시킨 후, N-에틸 다이아이소프로필아민 0.79 mL(0.59 g = 1.5 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 10℃까지 냉각시켰다. 교반하면서, 메테인설폰일 클로라이드 0.26 mL(0.39 g, 1.1 eq.)를 적가한 후, 반응물을 RT까지 가온시켰다. 20시간 후, 이를 얼음 조각 내에 붓고, HCl(2N)로 pH 2 내지 3까지 산성화시키고, MeCl2로 2회 추출하였다. 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물(1.25 g)을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, MeCl2/MeOH) 표제 화합물 1.09 g을 회백색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 412.1(M+H)+.
실시예 204
메테인설폰산 2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일 에스터 하이드로클로라이드(실시예 203)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하여 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 DMF 중의 2-요오도-프로페인과 반응시켜 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 적색 오일로서 수득하였다.
MS: 518.5(M+H)+.
실시예 205
메테인설폰산 2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일 에스터 하이드로클로라이드(실시예 203)를 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 166), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 적색 오일로서 수득하였다.
MS: 522.3(M-H)-.
실시예 206
메테인설폰산 2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리 딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 메테인설폰산 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조옥사졸-5-일 에스터 하이드로클로라이드(실시예 203)를 에탄올 중 50℃에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 167B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 적색 오일로서 수득하였다.
MS: 582.3(M-H)-.
실시예 207
[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 피페리딘-4-일-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민(실시예 191B]에서 기재된 절차와 유사하게, RT 내지 60℃에서 EtOH 중의 HCl/다이옥세인(4 몰)을 사용하는 Boc 제거에 의해 4-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 207C])로부터 제조됨)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 539.4(M+H)+.
실시예 207A]에 사용된 4-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 4-[5-(3-브로모-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
4-(5-하이드록시-벤조옥사졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(실시예 99B]) 1.00 g(3.0 밀리몰)을 아르곤 하에서 RT에서 DMF 30 mL 중에 용해시켰다. 교반하면서, 무수 탄산칼륨 2.09 g(5.0 eq.) 및 1,3-다이브로모-프로페인 1.55 mL(3.06 g = 5.0 eq.)를 첨가하고, 반응물을 100℃까지 가열시켰다. 2시간 후, 이를 RT까지 냉각시키고, 밤새도록 RT에서 교반하였다. 그 다음, 이를 얼음 조각 내에 붓고, HCl(2N)로 pH 2 내지 3까지 산성화시키고, 에터로 4회 추출하였다. 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물(0.81 g)을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, MeCl2/MeOH) 표제 화합물 0.21 g을 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 454.2(M+H)+.
C] 4-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
수소화나트륨 분산액(미네랄 오일 중 55%) 0.019 g(0.4 밀리몰)을 아르곤 하에서 DMF 2.0 mL 중에 현탁시키고; 교반하면서, 1,2,4-트라이아졸 0.033 g(0.5 밀리몰)을 RT에서 첨가하고; 30분 후, 4-[5-(3-브로모-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일아 미노]-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 0.18 g(0.4 밀리몰)의 용액을 DMF 1.0 mL 중에 적가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 조각 내에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물(0.18 g)을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, MeCl2/MeOH) 표제 화합물 0.12 g을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS: 443.1(M+H)+.
실시예 208
[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 피페리딘-4-일-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민(실시예 207)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하여 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 DMF 중의 2-요오도-프로페인과 반응시켜 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 549.3(M+H)+.
실시예 209
[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 피페리딘-4-일-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민(실시예 207)를 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 166), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 555.2(M+H)+.
실시예 210
[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 피페리딘-4-일-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민(실시예 207)를 에탄올 중 50℃에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 167B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 615.5(M+H)+.
실시예 211
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터(실시예 1C]에서 기재된 절차와 유사하게, 60℃ 내지 환류 하에서 N-에틸-다이아이소프로필아민/아세토나이트릴 중의 4-아미노-피페리딘-카복실산 t-뷰틸 에스터를 사용하는 2-클로로-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터(PCT 국제출원 WO 2002000633 Al)의 축합에 의해 2-(1-t-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터를 수득한 후; 실시예 191B]에서 기재된 절차와 유사하게 60℃에서 EtOH 중의 HCl/다이옥세인(4 몰)을 사용하는 Boc 제거에 의해 제조됨)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤즈알데하이드(실시예 2H]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS: 502.1(M+H)+.
실시예 212
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터(실시예 211)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하여 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 DMF 중의 2-요오도-프로페인과 반응시켜 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 512.2(M+H)+.
실시예 213
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터(실시예 211)를 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 166), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 518.1(M+H)+.
실시예 214
2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터(실시예 211)를 에탄올 중 50℃에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 167B]), 소듐 사이아노보로하이드 라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 578.2(M+H)+.
실시예 215
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터(실시예 211)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 549.3(M+H)+.
실시예 216
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터(실시예 211)를 비누화시켜서 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS: 472.1(M-H)-.
실시예 217
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터(실시예 212)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 482.4(M-H)-.
실시예 218
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터(실시예 213)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 488.2(M-H)-.
실시예 219
2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터 (실시예 214)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 548.3(M-H)-.
실시예 220
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터(실시예 215)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 519.3(M-H)-.
실시예 221
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 1C]에서 기재된 절차와 유사하게, 환류 하에서 N-에틸-다이아이소프로필아민/아세토나이트릴 중의 4-아미노-피페리딘-카복실산 t-뷰틸 에스터를 사용하는 2-클로로-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 221B])의 축합에 의해 2-(1-t-뷰톡시카본일-피페리딘-4-일아미노)-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터를 수득한 후; 실시예 191B]에서 기재된 절차와 유사하게 60℃에서 EtOH 중의 HCl/다이옥세인(4 몰)을 사용하는 Boc 제거에 의해 제조됨) 를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이아이소프로폭시-벤즈알데하이드(실시예 2F]에서 기재된 절차와 유사하게, 염기로서 K2CO3를 사용하여 3,5-다이하이드록시벤즈알데하이드를 DMF 중의 2-요오도-프로페인과 반응시켜 제조됨), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 498.4(M+H)+.
실시예 221A]에 사용된 2-클로로-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터를 다음과 같이 합성시켰다.
B] 2-클로로-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터
t-뷰틸 나이트레이트 1.93 g(16.8 밀리몰) 및 구리(II)-클로라이드 1.35 g을 MeCN 40 mL 중에 현탁시키고, 혼합물을 65℃까지 가열시키고; 10분 후, MeCN 80 mL 중의 2-아미노-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터 [PCT 국제출원 WO 2004/067529 Al] 3.50 g(16.8 밀리몰)의 용액을 조심스럽게 65℃에서 첨가하였다. 40분 후, 가스 방출이 완료된 후; 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 얼음 조각 내에 붓고, HCl(2N)로 pH 2까지 산성화시키고, AcOEt로 2회 추출하고; 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물(1.8 g)을 크로마토그래피에 의해 정제시켜서(SiO2, n-헵테인/AcOEt) 표제 화합물 1.12 g을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 227.1(M)+.
실시예 222
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 221)를 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 166), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 504.3(M+H)+.
실시예 223
2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 221)를 에탄올 중 50℃에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 167B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 564.4(M+H)+
실시예 224
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터
실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 221)를 에탄올 중 50℃에서 3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤즈알데하이드(실시예 13C]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 밝은 황색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 535.3(M+H)+.
실시예 225
2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 221)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 484.4(M+H)+.
실시예 226
2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 222)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 490.3(M+H)+.
실시예 227
2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 223)를 비누화시켜서 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS: 550.2(M+H)+.
실시예 228
2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산
실시예 5에서 기재된 절차와 유사하게, 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 224)를 비누화시켜서 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS: 521.3(M+H)+.
실시예 229
{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-메탄올(실시예 144D])를 에탄올 중 50℃에서 2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-카브알데하이드(실시예 167B]), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 521.3(M+H)+.
실시예 230
{2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올
A] 실시예 1A]에서 기재된 절차와 유사하게, [2-(피페리딘-4-일아미노)-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-메탄올(실시예 144D])를 에탄올 중 50℃에서 4-클로로-3,5-다이에톡시-벤즈알데하이드(실시예 166), 소듐 사이아노보로하이드라이드, N-에틸-다이아이소프로필아민 및 아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS: 461.1(M+H)+.
실시예 A
하기 성분을 함유한 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있 다.
Figure 112008023721243-pct00019
활성 성분을 체질하여 미세결정 셀룰로즈와 혼합하고, 혼합물을 폴리바이닐피롤리돈 수용액으로 과립화시킨다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축시켜 각각 120 mg 또는 350 mg의 커넬을 수득한다. 커넬을 상기 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112008023721243-pct00020
상기 성분들을 체질하고 혼합하여 사이즈 2의 캡슐로 충전시킨다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다.
Figure 112008023721243-pct00021
실시예 D
하기 성분을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112008023721243-pct00022
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사셋을 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112008023721243-pct00023
활성 성분을 락토즈, 미세결정 셀룰로즈 및 소듐 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물에서 폴리바이닐피롤리돈의 혼합물로 과립화시킨다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향 첨가제와 혼합하고 사셋에 충전시킨다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112010059322219-pct00024
    상기 식에서,
    X는 S 또는 O이고;
    A는 CR3이고 B는 CR4이거나, A는 N이고 B는 CR4이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로젠, 나이트로, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알콕시, 피리딘일-C1-7-알콕시, -NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10 및 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 또한 카복시, C1-7-알콕시카본일 및 -CONR11R12로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
    R5 및 R6은 수소이고;
    R7은 C1-7-알콕시-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알킬, 비치환된 헤테로아릴 및 비치환된 헤테로아릴-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 C1-7-알킬, 비치환된 헤테로아릴, 및 1 또는 2개의 C1-7-알킬에 의해 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 수소이거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 질소원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고;
    R11은 수소이고;
    R12는 수소, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬 및 비치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4 중 하나는 수소 및 C1-7-알콕시로부터 선택되거나, 또는 A가 N인 경우 부재하고,
    R3 및 R4 중 다른 하나는 수소, C1-7-알콕시, 하이드록시, 사이아노-C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복시 또는 C1-7-알콕시-카본일에 의해 치환됨), 카복시, C1-7-알콕시-카본일, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알콕시, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 트라이아졸일-C1-7-알콕시, C1-7-알킬설폰일옥시, C1-7-알킬설폰일-C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15, 아미노-C1-7-알콕시, 아미노카본일-C1-7-알콕시 및 C1-7-알킬아미노카본일-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 수소이고;
    R15는 C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카본일-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1이고;
    G는
    Figure 112010059322219-pct00032
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R16은 수소 또는 할로젠이고;
    R17은 C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, C3-7-사이클로알킬옥시, -NR29R30, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R29 및 R30은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R18은 수소, C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬옥시, 할로젠, 피롤일, 이미다졸일, 트라이아졸일, -CO2R31, -NR32R33, -SOR34, 및 C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R31은 수소 또는 C1-7-알킬이고, R32 및 R33은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고, R34는 C1-7-알킬이고;
    R19는 수소, C1-7-알킬, 할로젠, C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, -O-테트라하이드로피란일, C3-7-사이클로알킬옥시, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R20은 수소 또는 할로젠이고;
    R21은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R22 및 R23은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R24는 C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐이고;
    R25는 C1-7-알콕시이고;
    R26 및 R27은 서로 독립적으로 C1-7-알킬이고;
    R28은 C1-7-알콕시이되;
    R1, R2, R3 및 R4가 수소인 벤조옥사졸 및 벤조싸이아졸은 제외된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 O인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A가 CR3이고; B가 CR4이고; R3 및 R4 중 하나가 수소 및 C1-7-알콕시로부터 선택되고; R3 및 R4 중 다른 하나가 수소, C1-7-알콕시, 하이드록시, 사이아노-C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복시 또는 C1-7-알콕시-카본일에 의해 치환됨), 카복시, C1-7-알콕시-카본일, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알콕시, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 트라이아졸일-C1-7-알콕시, C1-7-알킬설폰일옥시, C1-7-알킬설폰일-C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15, 아미노-C1-7-알콕시, 아미노카본일-C1-7-알콕시 및 C1-7-알킬아미노카본일-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13, R14, R15 및 n이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소이고; R4가 C1-7-알콕시, 하이드록시, 사이아노-C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복시 또는 C1-7-알콕시-카본일에 의해 치환됨), 카복시, C1-7-알콕시-카본일, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알콕시, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 트라이아졸일-C1-7-알콕시, C1-7-알킬설폰일옥시, C1-7-알킬설폰일-C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15, 아미노-C1-7-알콕시, 아미노카본일-C1-7-알콕시 및 C1-7-알킬아미노카본일-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13, R14, R15 및 n이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소이고; R3이 C1-7-알콕시, 카복시, C1-7-알콕시-카본일, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알콕시, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, -(CH2)n-NR13R14 및 -(CH2)n-NHCOR15로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13, R14, R15 및 n이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R3 및 R4가 수소인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    A가 N이고; B가 CR4이고; R4가 수소, C1-7-알콕시, 하이드록시, 사이아노-C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬옥시(여기서, 사이클로알킬 기는 카복시 또는 C1-7-알콕시-카본일에 의해 치환됨), 카복시, C1-7-알콕시-카본일, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알콕시, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 트라이아졸일-C1-7-알콕시, C1-7-알킬설폰일옥시, C1-7-알킬설폰일-C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15, 아미노-C1-7-알콕시, 아미노카본일-C1-7-알콕시 및 C1-7-알킬아미노카본일-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13, R14, R15 및 n이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    A가 N이고, B가 CH인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    R1 및 R2가 수소인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로젠, 나이트로, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알콕시, 피리딘일-C1-7-알콕시, -NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10 및 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5 내지 R10이 제 1 항에서 정의된 바와 같고; R2가 수소인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1이 할로젠, 나이트로, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알콕시, -NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10 및 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5 내지 R10이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    R1이 -NR5R6 또는 -NHCOR7이고; R5 내지 R7이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고; R2가 할로젠, 나이트로, C1-7-알킬, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카본일-C1-7-알콕시, 피리딘일-C1-7-알콕시, -NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10, 카복시, C1-7-알콕시카본일, -CONR11R12 및 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5 내지 R12가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R2가 할로젠, 나이트로, C1-7-알콕시, 피리딘일-C1-7-알콕시, -NR5R6, -NHCOR7, 카복시, C1-7-알콕시카본일 및 -CONR11R12로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5 내지 R7, R11 및 R12가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R2가 -NHCOR7이고; R7이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    G가 하기 식인 화학식 I의 화합물:
    Figure 112010059322219-pct00026
    상기 식에서,
    R16은 수소 또는 할로젠이고;
    R17은 C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, C3-7-사이클로알킬옥시, -NR29R30, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R29 및 R30은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R18은 수소, C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬옥시, 할로젠, 피롤일, 이미다졸일, 트라이아졸일, -CO2R31, -NR32R33, -SOR34, 및 C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R31은 수소 또는 C1-7-알킬이고, R32 및 R33은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고, R34는 C1-7-알킬이고;
    R19는 수소, C1-7-알킬, 할로젠, C1-7-알콕시, C2-7-알켄일옥시, -O-테트라하이드로피란일, C3-7-사이클로알킬옥시, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시 및 C1-7-알콕시-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R20은 수소 또는 할로젠이다.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R17이 C1-7-알콕시 또는 할로젠-C1-7-알콕시인 화학식 I의 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R17이 에톡시, 아이소프로필옥시 또는 아이소뷰틸옥시인 화학식 I의 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R18이 수소, C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로젠, 피롤일, 이미다졸일, 트라이아졸일, -NR32R33 및 -SOR34로 이루어진 군으로부터 선택되고; R32 및 R33이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7-알킬이고; R34가 C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    R18이 수소, 할로젠, 피롤일, 트라이아졸일 및 -NR32R33으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R32 및 R33이 수소인 화학식 I의 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    R3 및 R4 중 하나가 수소 및 C1-7-알콕시로부터 선택되거나, 또는 A가 N인 경우 부재하고;
    R3 및 R4 중 다른 하나가 수소, C1-7-알콕시, 카복시, C1-7-알콕시-카본일, 카복시-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시-카본일-C1-7-알콕시, 1H-테트라졸-5-일-C1-7-알콕시, 하이드록시-C2-7-알콕시, 다이하이드록시-C3-7-알콕시, -(CH2)n-NR13R14 및 -(CH2)n-NHCOR15로 이루어진 군으로부터 선택되고; R13 내지 R15 및 n이 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R18이 수소, C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로젠-C1-7-알콕시, C3-7-사이클로알킬옥시, 할로젠, 피롤일, -CO2R31, -NR32R33, -SOR34, 및 C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알킬, 할로젠-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R31 내지 R34가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(7-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(7-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
    N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,7-다이아민,
    N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-2-메톡시-아세트아마이드,
    N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-석시남산,
    피리미딘-5-카복실산 {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-아마이드,
    N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-2-피리딘-3-일-아세트아마이드,
    1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-아마이드,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-메테인설폰아마이드,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[7-(피롤리딘-1-설폰일)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
    N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,4-다이아민,
    N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-2-메톡시-아세트아마이드,
    N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-석시남산 메틸 에스터,
    N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-석시남산,
    피리미딘-5-카복실산 {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-아마이드,
    N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,4-다이아민,
    N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-2-메톡시-아세트아마이드,
    N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-2-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아마이드,
    N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-석시남산 메틸 에스터,
    N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-석시남산,
    [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-[4-(피리딘-4-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산,
    2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 피리딘-3-일아마이드,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 피리딘-3-일아마이드,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 피리딘-3-일아마이드,
    2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드,
    ({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터,
    ({2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터,
    ({2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산 메틸 에스터,
    ({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산,
    ({2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산,
    ({2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-카본일}-아미노)-아세트산,
    [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-요오도-벤조옥사졸-2-일)-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-요오도-벤조옥사졸-2-일)-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-요오도-벤조옥사졸-2-일)-아민,
    (7-브로모-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    (7-브로모-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    (7-브로모-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터,
    2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(3-에톡시-4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
    2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
    2-[1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
    2-[1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
    2-{1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일아미노}-벤조옥사졸-6-카복실산,
    2-[1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
    2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
    2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
    [1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
    [1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-나이트로-벤조옥사졸-2-일)-아민,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-설폰산 아마이드,
    2-[1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-설폰산 아마이드,
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    [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(7-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(7-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
    [1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
    [1-(3-에톡시-4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
    [1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
    [1-(3-아이소뷰톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
    4-에톡시-6-[4-(옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-3H-벤조옥사졸-2-온,
    [rac]-[1-(3,5-다이에톡시-4-메테인설핀일-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
    [1-(3-에틸아미노-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
    [1-(8-에톡시-2,2-다이메틸-2H-크로멘-6-일메틸)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
    [1-(4-메톡시-3-프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
    {1-[3-(2-플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤질]-피페리딘-4-일}-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
    2-에톡시-4-[4-(옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페놀,
    [1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
    [1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
    [1-(3-에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
    [1-(3-에톡시-4-아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
    옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-[1-(2-페닐-3H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-아민,
    [1-(2-메틸-5-나이트로-1H-인돌-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
    {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스터,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스터,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산 메틸 에스터,
    {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(7-페닐-벤조옥사졸-2-일)-아민,
    {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산 메틸 에스터,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산 메틸 에스터,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산 메틸 에스터,
    {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-아세트산,
    (5-아미노메틸-벤조옥사졸-2-일)-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터,
    4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터,
    4-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터,
    4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산,
    4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산,
    4-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산,
    [rac]-3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
    [rac]-3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
    [rac]-3-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
    4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터,
    4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터,
    4-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산 메틸 에스터,
    4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산,
    4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산,
    4-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산,
    1-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-사이클로뷰테인카복실산 에틸 에스터,
    1-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-사이클로뷰테인카복실산 에틸 에스터,
    1-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-사이클로뷰테인카복실산,
    1-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-사이클로뷰테인카복실산,
    N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일메틸}-아세트아마이드,
    N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일메틸}-말론암산 에틸 에스터,
    (S)-N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일메틸}-2-하이드록시-프로피온아마이드,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-아민,
    [1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-(4-메틸-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-아민,
    N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일메틸}-말론암산,
    [rac]-3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
    [rac]-3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
    [rac]-3-{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올,
    {2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산 메틸 에스터,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산 메틸 에스터,
    {2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산 메틸 에스터,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산 메틸 에스터,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산,
    {2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일}-아세트산,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일]-(5-메톡시-벤조옥사졸-2-일)-아민,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산,
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    2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산,
    2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산,
    2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세토나이트릴,
    N-t-뷰틸-2-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
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    N-t-뷰틸-2-{2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
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    N-t-뷰틸-2-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
    2-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
    2-{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
    2-{2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
    2-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
    [rac]-3-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
    [rac]-3-{2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
    [5-(2-아미노-에톡시)-벤조옥사졸-2-일]-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-아민,
    2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
    2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
    2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
    2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-올,
    3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로판-1-올,
    3-{2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로판-1-올,
    3-{2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로판-1-올,
    3-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로판-1-올,
    2-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-에탄올,
    2-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-에탄올,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메톡시-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    [1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메톡시-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    [1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메톡시-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    [1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메톡시- 프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    [1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메테인설폰일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    메테인설폰산 2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일 에스터,
    메테인설폰산 2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일 에스터,
    메테인설폰산 2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일 에스터,
    메테인설폰산 2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일 에스터,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    [1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    [1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    [1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터,
    2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터,
    2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터,
    2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산 에틸 에스터,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산,
    2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산,
    2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산,
    2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산,
    2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산 메틸 에스터,
    2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산,
    2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산,
    2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산,
    {2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올,
    {2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제 1 항에 있어서,
    N2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-벤조옥사졸-2,7-다이아민,
    N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일}-석시남산,
    N-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-4-일}-석시남산,
    2-[1-(4-클로로-3-에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
    2-[1-(4-아미노-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
    2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
    [1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-아민,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산,
    {2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트산,
    [1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-(7-페닐-벤조옥사졸-2-일)-아민,
    4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-피롤-1-일-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-뷰티르산,
    [rac]-3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-7-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
    4-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-뷰티르산,
    [rac]-3-{2-[1-(3,5-다이에톡시-4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
    {2-[1-(3,5-다이아이소프로폭시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-옥사졸로[5,4-c]피리딘-4-일}-메탄올,
    2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산,
    2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-카복실산,
    {2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세토나이트릴,
    N-t-뷰틸-2-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
    2-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-아세트아마이드,
    [rac]-3-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로페인-1,2-다이올,
    2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
    2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-6-카복실산,
    3-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-프로판-1-올,
    2-{2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일옥시}-에탄올,
    [1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메톡시- 프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    [1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-메테인설폰일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    메테인설폰산 2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조옥사졸-5-일 에스터,
    [1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    [1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-[5-(3-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로폭시)-벤조옥사졸-2-일]-아민,
    2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산,
    2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-6-카복실산,
    2-[1-(4-클로로-3,5-다이에톡시-벤질)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산,
    2-[1-(2,6-다이에톡시-4'-플루오로-바이페닐-4-일메틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조싸이아졸-5-카복실산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 환원제를 사용하여 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 알데하이드와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112010059322219-pct00028
    화학식 III
    Figure 112010059322219-pct00029
    화학식 I
    Figure 112010059322219-pct00030
    상기 식에서,
    A, B, X, R1, R2 및 G는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  25. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 24 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  26. G가 G1인 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 애주번트(adjuvant)를 포함하는, 진성 당뇨병, 비만, 염증성 창자 질환, 흡수 장애, 자가면역 질환 및 면역 결핍으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  27. 삭제
  28. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    SST 수용체 아형 5의 조절과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 제 29 항에 있어서,
    진성 당뇨병, 비만, 염증성 창자 질환, 흡수 장애, 자가면역 질환 및 면역 결핍으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  33. 제 29 항에 있어서,
    진성 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  34. 삭제
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