KR101043223B1 - 자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법 및 열방출나노 물질 - Google Patents

자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법 및 열방출나노 물질 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) (ⅰ) 금속 선구 물질 및 조절된 양의 아연 선구 물질을 포함하는 나노 물질 선구 물질 그리고 (ⅱ) 반응 용매를 혼합하는 단계; 및 (b) (a)의 혼합물로부터 금속 산화물 나노 물질 매트릭스에 아연이 도핑된 아연-함유 자성 나노 물질을 제조하는 단계를 포함하며, 상기 도핑 되는 아연의 양에 따라 아연-함유 자성 나노 물질의 열방출 계수가 조절되는 것을 특징으로 하는 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 열방출 나노 물질 및 온열요법용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 자성 나노 물질의 열방출량을 개선하는 새로운 접근 방법을 제시한다. 본 발명에 따르면, 나노 물질에 함유되는 아연의 함량을 조절하여 열방출 계수를 조절할 수 있으며, 조절된 열방출량을 나타내는 온열요법용 조성물을 제공할 수 있다.
열방출 나노 물질, 열방출 계수 조절, 아연을 포함한 나노 물질, 온열요법

Description

자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법 및 열방출 나노 물질 {Methods for Controlling Heat Generation of Magnetic Nanoparticles and Heat Generating Nanomaterials}
본 발명은 자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법, 열방출 나노 물질 및 온열요법용 조성물에 관한 것이다.
입자의 크기가 줄어들어 나노미터 크기가 되면 벌크물질 (bulk material)과 다르게 나노 물질 (nanomaterial)에서는 이전과 전혀 새로운 물리적/화학적 성질을 나타내게 된다. 또한 이러한 특성을 가지는 나노 물질에 대한 많은 연구자들의 노력의 결과로 현재 크기뿐만 아니라 물질의 조성이나 모양 역시 변화를 줄 수 있게 되면서 나노영역에서의 물리적/화학적 특성을 벌크영역에서처럼 일부분은 조절할 수 있게 되었다. 이런 새로운 가능성을 통해서 현재 나노 물질은 화학반응의 촉매, 차세대 나노 소자 제작, 새로운 에너지 개발 그리고 의/생명 과학과의 결합 (나노 메디슨)으로 인한 암 진단 및 치료 분야까지 그 응용성을 넓혀가고 있으며, 그 외에도 수많은 다양한 분야에서 광범위하게 응용되고 있는 실정이다.
그 중에서도 자성 나노 물질은 그들이 가진 독특한 자기적 성질로 인해서 그 응용성이 자기적 성질을 이용한 세포분리, 비침투적 (noninvasive) 이미징의 신호를 획기적으로 증가시키데 기여하는 자기공명영상 (Magnetic Resonance Imaging) 조영제, 외부에서 작용하는 힘을 이용해서 단일 세포내 혹은 세포 표면에 영향을 주어서 세포내 혹은 표면의 물리적 특성을 관찰할 수 있는 자기적 핀셋 (magnetic tweezers)의 프로브 등 자성 나노 물질을 이용한 응용성은 매우 광범위하다. 특히, 자성나노 물질에서 방출되는 열을 이용한 다양한 응용이 현재 활발히 연구되고 있다.
자성 나노 물질 주변에 고주파 자기장을 가하게 되면 ① 액체 속에 분산되어 있는 나노 물질 자체의 회전현상으로 인한 Brownian Relaxation 현상과 ② 나노 물질 내부 spin의 에너지 장벽 (E = KV, K = 비등방 상수, V = 나노 물질의 부피)으로 인해서 생기는 Neel Relaxation 현상으로 자성 나노 물질로부터 열이 발생하게 된다. (J. Mater . Chem . 2004, 14, 2161-2175.) 이렇게 생성된 열을 이용해서 자성 나노 물질은 다양한 열발생 장치 혹은 기술에 이용될 수 있다. 특히, 의료 분야에서는 자성 나노 물질에 강력한 고주파를 가하여 생성되는 열을 이용하여 암을 포함한 질병치료 (hyperthermia)에 사용하고 있다.
자성 나노 물질에 의해 발생된 열 (열방출량)은 열방출 계수 (SLP = specific loss power)를 통해 정량화될 수 있다. 그리고 열방출 계수는 물질의 다양한 요인에 의해 결정되지만 특히,
① 스핀 비등방성 (spin anisotropy),
② 포화 자화율 (saturation magnetism, Ms)
에 의해 그 값이 결정된다. (R. E. Rosensweig J. Magn . Magn . Mater . 2002, 252, 370-374.)
이와 관련하여 다양한 연구팀에서 높은 열방출 계수를 가지는 나노 물질을 개발하고자 매진하고 있다. 현재까지 이러한 나노 물질을 이용한 열방출 응용사례는 다음과 같다.
미국 특허 제7282479호는 고온치료물질 (hyperthermia agents)로 자성 나노 물질인 페라이트 (ferrite), 마그네타이트 (magnetite) 혹은 퍼멀로이 (permalloy)를 암세포 치료에 이용하는 것을 개시하고 있다.
미국 특허 20050125046 호는 Fe, Mn, Zn이 첨가된 페라이트 물질의 열치료에의 응용에 대해 명시하고 있다.
미국 특허 20050249817 호는 특정 범위의 큐리 온도를 가지는 Fe, Mn, Zn, Gd의 혼합 페라이트 물질의 열치료에의 응용에 대해 명시하고 있다.
미국 특허 6565887호의 경우 폴리머 매트릭스로 둘러 싸여 있고 일정 열방출 계수 이상을 보여주는 망간, 철, 마그네슘, 니켈, 구리, 아연, 캐드늄, 리튬이 포함되어 있는 금속 산화물 혹은 금속 페라이트 물질에 대해 명시하고 있다.
미국 특허 5916539호에서는 폴리에틸렌글리콜 단일층으로 둘러싸인 산화철 및 혼합 페라이트 물질에 대해 개시하고 있다.
미국 특허출원 공개 제20050090732호는 산화철을 이용한 표적 지향적 고온치 료를 개시하고 있다.
미국 특허 제6541039호는 철산화물 코어주변에 실리카 및 폴리머를 이용해서 코팅하고 이를 고온치료에 이용하는 것을 개시하고 있다.
WO 2006/102307는 귀금속으로 코팅된 자성 나노 물질 코어에 금속이 아닌 다른 유기물질 쉘을 싸고 다시 항체 및 형광물질로 쉘 층을 쌓은 뒤 이를 고온 치료에 이용하는 것을 개시하고 있다.
하지만, 상기 연구들은 각 자성 나노 물질들이 열방출 효과가 있음을 보이고 있을 뿐, 열방출량을 더욱 증가시키거나 효과적으로 조절하는 것에 대한 연구는 진행된 바 없다. 그러나 궁극적으로 더욱 효과적인 질병 치료를 위해서는 높은 열방출 계수를 갖는 자성 나노 물질이 필요하다는 점에서 증가된 열방출 계수 및 목적에 따라 조절 가능한 열방출 계수를 갖는 자성 나노 물질의 개발은 반드시 필요하다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 고주파 자기장 속에서 기존의 자성 나노 물질들이 가지고 있었던 낮은 열방출량 문제점을 극복할 수 있는 나노 물질을 개발하고자 노력하였다. 이런 목적을 달성하기 위해서 자성 나노 물질의 열방출 계수에 큰 영향을 주는 스핀 비등방성과 포화 자화율을 조절하는 방법에 대한 연구를 수행하였다.
그 결과, 자성 나노 물질 내의 아연의 함유량을 조절함으로서 스핀 비등방성 또는 포화 자화율을 개선시킬 수 있었고, 결과적으로 열방출 계수를 조절 또는 증가 시킬 수 있음을 발견함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 자성 나노 물질의 열방출 계수를 조절하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 아연이 함유된 나노 물질을 포함하는 열방출 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 온열요법 (hyperthermia)용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 (a) (ⅰ) 금속 선구 물질 및 조절된 양의 아연 선구 물질을 포함하는 나노 물질 선구 물질 그리고 (ⅱ) 반응 용매를 혼 합하는 단계; 및 (b) (a)의 혼합물로부터 금속 산화물 나노 물질 매트릭스에 아연이 도핑된 아연-함유 자성 나노 물질을 제조하는 단계를 포함하며, 상기 도핑되는 아연의 양에 따라 아연-함유 자성 나노 물질의 열방출 계수를 조절하여 자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명자들은 여러 가지 금속 첨가물이 함유된 금속 산화물 나노 물질 중에서, 아연을 함유시켰을 경우 자기 비등방성이 획기적으로 증가될 수 있음을 발견하고 이를 통해 열방출 계수 역시 획기적으로 향상된 아연이 함유된 금속 산화물 나노 물질을 포함하는 열방출 나노 물질을 개발하였다.
본 명세서에서 기술하는 ‘아연-함유 자성 나노 물질’는 아연 원자가 금속 산화물로 이루어진 나노 물질 매트릭스의 금속을 치환하거나 비어 있는 정공에 첨가 되어 형성된 나노 물질을 의미한다. 용어 ‘매트릭스 (matrix)’는 나노 물질의 무기물 코어를 의미하며, 다양한 원소를 더하거나 뺄 수 있는 모체 구조를 의미한다. 이렇게 아연이 함유된 금속 산화물 자성 나노 물질은 아연이 함유되어 있지 않은 본래의 금속 산화물 나노 물질 매트릭스와 비교하여 향상된 열방출 계수를 가지며, 아연이 함유되는 정도에 따라 열방출 계수가 조절될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ‘금속 산화물 나노 물질 매트릭스’는 아연이 함유되는 모체의 무기 나노 물질을 의미한다. 매트릭스로 사용되는 금속 산화물은 하기 일반식 1 또는 2로 표시되는 나노 물질이다.
일반식 1
MaOb [0<a≤16, 0<b≤8, M은 자성을 띠는 금속 원자 (바람직하게는 전이 금속, 란탄족, 또는 악티늄 금속, 보다 바람직하게는 Ba, Mn, Co, Ni, 또는 Fe을 포함하는 전이 금속, 또는 Gd, Er, Ho, Dy, Tb, Sm, 또는 Nd을 포함하는 란탄족 금속, 가장 바람직하게는 Mn, Co, Ni, Fe, Gd, Er, Ho, Dy, Tb, Sm, 또는 Nd을 포함하는 란탄족 금속) 또는 이들의 합금]
일반식 2
McM’dOe (0<c≤16, 0<d≤16, 0<e≤8, M은 자성을 띠는 금속 원자 또는 이들의 합금; M’은 1족 원소, 2족 원소, 12족 원소, 13족 원소, 14족 원소, 15족 원소, 전이금속 원소, 란탄족 원소, 악티늄족 원소, 바람직하게는 Li, Na, K, Rb, Cs, Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Ra, Ge, Ga, In, Si, Bi, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Hg, 란탄족 원소 및 악티늄족 원소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 원소).
위에 기술한 금속 산화물 나노 물질 매트릭스에 아연이 함유되어 금속 원자의 일부를 치환하거나 비어있는 정공에 첨가된 형태는 일반식 3 또는 4로 표시되는 자성 나노 물질이다:
일반식 3
ZnfMa - fOb (0<f<8, 0<a≤16, 0<b≤8, 0<f/(a-f)<10, M은 자성을 띠는 금속 원자 또는 이들의 합금)
일반식 4
ZngMc - gM’dOe (0<g<8, 0<c≤16, 0<d≤16, 0<e≤8, 0<g/{(c-g)+d}<10, M은 자성을 띠는 금속 원자 또는 이들의 합금이고; M’은 1족 원소, 2족 원소, 12족 원소, 13족 원소, 14족 원소, 15족 원소, 전이금속 원소, 란탄족 원소, 악티늄족 원소, 바람직하게는 Li, Na, K, Rb, Cs, Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Ra, Ge, Ga, In, Si, Ge, Bi, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Hg, 란탄족 원소 및 악티늄족 원소로 이루어지는 그룹으로부터 1종 이상 선택되는 원소).
본 발명의 바람직한 구현 예에 따르면, 매트릭스로 사용되는 금속 산화물은 일반식 5로 표시되는 나노 물질이다:
일반식 5
M”fFegOh (0<f≤16, 0<g≤8, 0<h≤8, M”은 자성을 띠는 금속 원자 또는 이들의 합금).
바람직하게는, 상기 매트릭스에 아연이 도핑된 아연-함유 자성 나노 물질은 일반식 6으로 표시되는 나노 물질이다:
일반식 6
ZnkM”h- kFeiOj (0<k<8, 0<h≤16, 0<i≤8, 0<e≤8, 0<k/{(h-k)+i}<10, M”은 자성을 띠는 금속 원자 또는 이들의 합금).
보다 바람직하게는, 매트릭스로 사용되는 금속 산화물은 일반식 7 또는 8로 표시되는 나노 물질이다:
일반식 7
FelOm (0<l≤8, 0<m≤8)
일반식 8
MnnFeoOp (0<n≤8, 0<o≤8, 0<p≤8)
보다 바람직하게는, 상기 매트릭스에 아연이 도핑된 아연-함유 자성 나노 물질은 일반식 9 또는 10으로 표시되는 나노 물질이다:
일반식 9
ZnqFel - qOn (0<q<8,0<l≤8, 0<m≤8, 0<q/(l-q)<10)
일반식 10
ZnrMnn - rFeoOp (0<r<8, 0<n≤8, 0<o≤8, 0<p≤8, 0<r/{(n-r)+o}<10).
본 명세서에서 용어 ‘아연-함유’는 금속 산화물 나노 물질 매트릭스의 결정학적 구조에서 아연 원자가 산소 원자 사이에 존재하는 양이온의 정공 (hole) 중에서 사면체 정공이나 팔면체 정공 사이로 들어가는 것을 의미한다. 따라서, 아연이 함유된 수용성 또는 수분산성 금속 산화물 나노 물질을 합성할 때, 먼저 금속 산화물 나노 물질 매트릭스가 성장된 후 매트릭스 상의 사면체 정공 또는 팔면체 정공에 존재하던 금속 원자를 아연이 치환하는 것이거나, 또는 금속 산화물 나노 물질의 성장 시에 금속 원자와 아연이 함께 결정 성장에 도입되어 아연이 산소 원자의 양이온 정공 중에서 사면체 정공이나 팔면체 정공 사이로 첨가되어 들어가도 록 합성되는 것을 의미한다 (예: ZnO + Fe2O3 → ZnFe2O4). 특히, 사면체 정공의 아연의 배치가 원활해져서 자성의 증대를 가져온다. 상기 아연이 첨가되는 나노 물질의 금속 산화물의 조성은 비화학양론적인 경우도 가능하다.
본 발명의 ‘아연-함유 자성 나노 물질’는, 아연과 다른 금속의 함유 비율이 화학양론적으로 바람직하게는 0.001 <‘아연/(총 금속-아연)’< 10, 보다 바람직하게는 0.01 <‘아연/(총 금속-아연)’ < 1, 가장 바람직하게는 0.03 <‘아연/(총 금속-아연)’< 0.5이다. 아연이 상기 범위로 포함될 때 높은 포화 자화율을 가질 수 있다.
본 발명에 따르면, 나노 물질에 함유되는 아연의 양을 조절함으로써 나노 물질의 열방출량을 조절할 수 있다.
아연이 함유된 금속 산화물 열방출 나노 물질을 얻기 위해서는 나노 물질 선구 물질의 수용액 상이나 유기 용매 상에서 화학반응을 통한 결정 성장을 통해 합성하거나 유기 용매 상에서 합성된 나노 물질을 상전이 방법을 통해 수용화할 수 있다. 본 발명에서 제시하는 아연-함유 금속 산화물 자성 나노 물질은 제법에 한정되지 않고 증가된 열방출 효과를 갖는다.
본 발명의 나노 물질의 바람직한 제조방법의 하나의 예로서, (ⅰ) 자성 및/또는 금속 선구 물질을 포함하는 나노 물질 선구 물질을 계면활성제 또는 계면활성제를 포함하는 유기용매에 첨가하여 혼합 용액을 제조하는 단계, (ⅱ) 상기 혼합 용액을 고온 (예컨대, 150~500℃)으로 가열하여 상기 선구 물질을 열분해시켜 자성 또는 금속 산화물 나노 물질이 형성되도록 하는 단계 및 (ⅲ) 상기 나노 물질을 분리하는 단계를 거쳐서 제조할 수 있다.
상기 나노 물질 선구 물질은 금속 니트레이트 계열의 화합물, 금속 설페이트 계열의 화합물, 금속 아세틸아세토네이트 계열의 화합물, 금속 플루오르아세토아세테이트 계열의 화합물, 금속 할라이드 계열의 화합물, 금속 퍼클로로레이트 계열의 화합물, 금속 알킬옥사이드 계열의 화합물, 금속 썰파메이트 계열의 화합물, 금속 스티어레이트 계열의 화합물 또는 유기 금속 계열의 화합물이 이용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 유기 용매로는 벤젠계 용매, 탄화수소 용매, 에테르계 용매, 폴리머 용매, 이온성 액체 용매가 이용될 수 있으며 바람직하게는, 벤젠, 톨루엔, 할로벤젠, 옥탄, 노난, 데칸, 벤질 에테르, 페닐 에테르, 탄화수소 에테르, 폴리머 용매, 이온성 액체 용매가 이용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 전술한 제조 방법으로 합성된 나노 물질은 수용성 다작용기 리간드를 이용하여 상전이 함으로써 수용액 상에서 사용될 수 있다.
본 발명의 명세서에서 ‘수용성 다작용기 리간드’는 아연이 함유된 나노 물질와 결합하여 나노 물질을 수용화 및 안정화 하며, 생물/화학 활성 물질과의 결합을 가능하게 하는 리간드이다.
수용성 다작용기 리간드는 (a) 부착영역 (LI, adhesive region)을 포함하고, (b) 활성성분 결합영역 (LⅡ, reactive region), (c) 교차 연결 영역 (LⅢ, cross linking region), 또는 상기 활성 성분 결합 영역 (LⅡ)과 교차연결 영역 (LⅢ)을 동시에 포함하는 활성 성분 결합 영역-교차 연결 영역 (LⅡ-LⅢ)을 추가로 포함할 수 있다. 이하에서 수용성 다작용기 리간드를 보다 구체적으로 설명한다.
상기 "부착영역 (LI)"은 나노 물질와 부착할 수 있는 작용기 (functional group)를 포함하는 다작용기 리간드의 일부분으로서, 바람직하게는 다작용기 리간드의 말단을 의미한다. 따라서 부착영역은 나노 물질을 이루는 물질과 친화성이 높은 작용기를 포함하는 것이 바람직하다. 이 때 나노 물질와 부착 영역과의 결합은 이온결합, 공유결합, 수소결합, 소수성결합, 또는 금속-리간드 배위결합으로 부착할 수 있다. 이에 따라 다작용기 리간드의 부착영역은 나노 물질을 이루는 물질에 따라 다양하게 선택될 수 있다. 예를 들어 이온결합, 공유결합, 수소결합, 금속-리간드 배위결합을 이용한 부착영역은 -COOH, -NH2, -SH, -CONH2, -PO3H, -OPO4H2, -SO3H, -OSO3H, -N3, -NR3OH (R = CnH2n +1,0≤n≤16), OH, -SS-, -NO2, -CHO, -COX (X = F, Cl, Br, I), -COOCO-, -CONH-, 또는 -CN을 포함할 수 있고, 소수성 결합을 이용한 부착 영역은 탄소수 2개 이상으로 이루어진 탄화수소 체인을 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 "활성성분 결합영역 (LII)"은 화학 또는 생체 기능성 물질과 결합할 수 있는 작용기를 포함하는 다작용기 리간드의 일부분으로서, 바람직하게는 상기 부착영역과 반대편에 위치한 말단을 의미한다. 상기 활성성분 결합영역의 작용기는 활 성성분의 종류 및 이의 화학식에 따라 달라질 수 있다 (표 1 참조). 본 발명에서 활성성분 결합영역은 -SH, -CHO, -COOH, -NH2, -OH, -PO3H, -OPO4H2, -SO3H, -OSO3H, -NR3 +X- (R = CnHm, 0≤n≤16, 0≤m≤34, X = OH, Cl, Br), -N3, -SCOCH3, -SCN, -NCS, -NCO, -CN, -F, -Cl, -I, -Br, 에폭시기, 술포네이트기, 니트레이트기, 포스포네이트기, 알데히드기, 하이드라존기, -C=C-, 또는 -C≡C-를 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 "교차연결영역 (LⅢ)"은 근접한 다작용기 리간드와 교차연결할 수 있는 작용기를 포함하는 다작용기 리간드의 일부분, 바람직하게는 중심부에 부착된 곁사슬을 의미한다. "교차연결"이란 한 다작용기 리간드가 근접하여 위치한 다른 다작용기 리간드와 분자간 인력 (intermolecular interaction)으로 결합되는 것을 의미한다. 상기 분자 간 인력은, 소수성 인력, 수소 결합, 공유 결합 (예를 들어, 디설파이드 결합), 반데르발스 결합, 이온 결합 등이 있지만, 이에 특별히 한정되지 않는다. 따라서, 교차연결 할 수 있는 작용기는 목적으로 하는 분자간 인력의 종류에 따라 다양하게 선택될 수 있다. 교차연결영역은 예를 들면 -SH, -CHO, -COOH, -NH2, -OH, -PO3H, -OPO4H2, -SO3H, -OSO3H, -NR3 +X- (R = CnHm 0≤n≤16, 0≤m≤34, X = OH, Cl, Br), NR4 +X- (R = CnHm 0≤n≤16, 0≤m≤34, X = OH, Cl, Br), -N3, -SCOCH3, -SCN, -NCS,-NCO, -CN, -F, -Cl, -I, -Br, 에폭시기, -ONO2, -PO (OH)2, -C = NNH2, -C=C-, 또는 -C≡C-를 작용기로서 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112008035614113-pat00001
(I: 다작용기 리간드의 활성성분 결합영역의 작용기, II: 활성성분, III: I과 II의 반응에 의한 결합 예)
본 발명에서는 상기된 바와 같은 작용기를 본래 보유한 화합물을 수용성 다작용기 리간드로서 이용할 수도 있지만, 당업계에 공지된 화학반응을 통하여 상기된 바와 같은 작용기를 구비하도록 변형 또는 제조된 화합물을 다작용기 리간드로서 이용할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 다작용기 리간드는 단분자, 고분자, 탄수화물, 단백질, 펩타이드, 핵산, 지질, 또는 양친성 리간드를 포함한다.
본 발명에 따른 수용성 나노 물질에 있어서 바람직한 다작용기 리간드의 예는 단분자로 상기 앞에서 언급된 작용기를 포함하는 단분자이며, 바람직하게는 디머켑토 숙신산 (dimercaptosuccinic acid)이다. 디머켑토 숙신산은 본래 부착영역, 교차연결 영역 및 활성성분 결합 영역을 포함하고 있기 때문이다. 즉, 디머켑토 숙신산의 한쪽 -COOH는 자성 신호발생코어에 결합되며 말단부의 -COOH 및 -SH는 활성성분과 결합하는 역할을 한다. 또한, -SH의 경우 주변의 다른 -SH와 다이설파이드 결합을 이룸으로써 교차 연결 영역으로 작용이 가능하다. 상기 디머켑토 숙신산 외에도 부착 영역의 작용기로 -COOH, 활성성분, 결합영역의 작용기로 -COOH, -NH2, 또는 -SH를 포함하는 화합물은 모두 바람직한 다작용기 리간드로서 이용될 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 수용성 다작용기 리간드의 다른 예는 폴리포스파젠, 폴리락타이드, 폴리락티드-코-글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드, 폴리말릭산, 폴리말릭산의 유도체, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리하이드로옥시부틸레이트, 폴리카르보네이트, 폴리오르소에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리-L-라이신, 폴리글리콜라이드, 폴리메틸메타아크릴레이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 군으로부터 1종 이상의 고분자이나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 아연이 함유된 수용성 금속 산화물 나노 물질에 있어서 바람직한 다작용기 리간드의 다른 예는 펩타이드 (peptide)이다. 펩타이드는 아미노산으로 이루어진 올리고머/폴리머로서, 아미노산은 양 말단에 -COOH 또는 -NH2작용기를 보유하고 있기 때문에 펩타이드는 자연적으로 부착영역과 활성성분 결합영역을 구비하게 된다. 또한 특히 곁사슬로 -SH, -COOH, -NH2또는 -OH 중 어느 하나 이상을 곁사슬로 갖는 아미노산을 하나 이상 포함하는 펩타이드는 바람직한 수용성 다작용기 리간드로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 수용성 나노 물질에 있어서 바람직한 다작용기 리간드의 다른 예는 단백질이다. 단백질은 펩타이드 보다 더 많은 아미노산, 즉 수백 내지 수십만 개의 아미노산으로 이루어진 폴리머로서, 양 말단에 -COOH와 -NH2작용기를 보유하고 있을 뿐만 아니라 수십 개의 -COOH, -NH2, -SH, -OH, -CONH2등을 포함하고 있다. 이로 인하여 단백질은 전술한 펩타이드처럼 그 구조에 따라 자연적으로 부착영역, 교차 연결 영역, 활성성분 결합영역을 구비할 수 있어 본 발명의 상전이 리간드로 유용하게 이용될 수 있다. 상전이 리간드로 바람직한 단백질의 대표적인 예로는 구조 단백질, 저장 단백질, 운반 단백질, 호르몬 단백질, 수용체 단백질, 수축 단백질, 방어 단백질, 효소 단백질 등이 있다. 보다 자세하게는 알부민, 항체, 항원, 아비딘 (avidin), 시토크롬, 카세인, 미오신, 글리시닌, 케로틴, 콜라젠, 구형 단백질, 경단백질, 스트렙타비딘 (streptavidin), 프로테인 A, 프로테인 G, 프로테인 S, 면역글로불린, 렉틴 (lectin), 셀렉틴 (selectin), 안지포이어틴 (angiopoietin), 항암 단백질, 항생 단백질, 호르몬 길항 단백질, 인터루킨 (interleukin), 인터페론 (interferon), 성장인자 (growth factor) 단백질, 종양괴사인자 (tumor necrosis factor) 단백질, 엔도톡신 (endotoxin) 단백질, 림포톡신 (lymphotoxin) 단백질, 조직 플라스미노겐 활성제 (tissue plasminogen activator), 유로키나제 (urokinase), 스트렙토키나제 (streptokinase), 프로테아제 저해제 (protease inhibitor), 알킬 포스포콜린 (alkyl phosphocholine), 계면활성제, 심혈관계 약물 단백질 (cardiovascular pharmaceuticals), 신경계 약물 (neuro pharmaceuticals) 단백질, 위장관계 약물 단백질 (gastrointestinal pharmaceuticals) 등을 들 수 있다.
본 발명에서 바람직한 수용성 다작용기 리간드의 또 다른 양태는 핵산이다. 핵산은 다수의 뉴클레오타이드로 이루어진 올리고머로서, 양 말단에 PO4 -와 -OH 작용기를 보유하고 있기 때문에 자연적으로 부착영역 및 활성성분 결합영역 (LI-LIII)을 구비하거나, 부착영역 및 교차연결영역 (LI-LII)을 구비하므로 본 발명의 상전이 리간드로 유용하게 이용될 수 있다. 핵산은 경우에 따라 3' 말단 또는 5' 말단에 -SH, -NH2, -COOH, -OH의 작용기를 갖도록 변형되는 것이 적합하다.
본 발명에 따른 수용성 나노 물질에 있어서 바람직한 다작용기 리간드의 다른 예는 소수성 (hydrophobic) 작용기와 친수성 (hydrophilic) 작용기를 동시에 가지고 있는 양친성 (amphiphilic) 리간드이다. 유기 용매상에서 합성된 나노 물질의 경우 그 표면에는 소수성의 긴 탄소 체인으로 이루어진 리간드가 존재하고 있다. 이때 부가되는 양친성 리간드에 존재하는 소수성 작용기와 나노 물질 표면의 소수성 리간드가 분자간 인력에 의해 결합되어 나노 물질을 안정화 시키고 나노 물질의 제일 바깥쪽에는 친수성 작용기가 드러나게 되어 결과적으로 수용성 나노 물질을 제조 할 수 있다. 여기서 분자간 인력은 소수성 결합, 수소 결합, 반데르발스 결합 등을 포함한다. 이때 나노 물질와 소수성 인력에 의해 결합되는 부분이 부착 영역 (LI)이며 이와 함께 유기화학적인 방법으로 활성 성분 결합 영역 (LII) 또는 교차 연결 영역 (LIII)을 도입할 수 있다. 또한 수용액상에서의 안정도의 증가를 위해 여러 개의 소수성 작용기와 친수성 작용기를 갖고 있는 고분자 다중 양친성 리간드를 이용하거나, 혹은 연결 분자를 이용하여 양친성 리간드를 서로 교차 연결 시켜 줄 수 있다. 이러한 상전이 리간드로 바람직한 양친성 리간드의 예로서, 먼저 소수성 작용기에 포함되는 것은 탄소의 수가 2 이상 되는 체인으로 이루어지고 선형이거나 가지 친 구조를 가지고 있는 소수성 분자로서 더욱 바람직하게는 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 옥틸, 데실, 테트라데실, 헥사데실, 아이코실, 테트라코실, 도데실, 또는 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 알킬작용기와 에티닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 옥테닐, 데세닐, 올레일 등의 탄소-탄소 2중 결합 또는 프로파이닐, 이소프로파이닐, 부타이닐, 이소부타이닐, 옥타이닐, 데사이닐 등의 탄소-탄소 3중 결합을 가지는 불포화된 탄소체인을 가지는 작용기 등을 들 수 있다. 또한 친수성 작용기에 포함되는 것은 -SH, -COOH, -NH2, -OH, -PO3H, -OPO4H2, -SO3H, -OSO3H-NR3 +X- 등과 같이 특정 pH에서는 중성을 띠나 더 높거나 낮은 pH에서는 양전하 또는 음전하를 띠는 작용기들을 말한다. 또한 친수성 그룹으로서 고분자 또는 블록코폴리머등이 사용 될 수 있으며 여기서 사용되는 단위소는, 에틸글라이콜, 아크릴릭산, 알킬아크릴릭산, 아타코닉산, 말레익산, 퓨마릭산, 아크릴아미도메틸프로페인술폰산, 비닐술폰산, 비닐인산, 비닐락틱산, 스타이렌술폰산, 알릴암모늄, 아클릴로나이트릴, N-비닐피롤리돈, N-비닐포름아마이드 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조영제에 있어서 바람직한 수용성 다작용기 리간드의 다른 예는 탄수화물을 포함한다. 더 바람직한 예는 글루코오스, 만노오스, 퓨코오즈, N-아세틸글루코민, N-아세틸갈락토사민, N-아세틸뉴라민산, 과당, 자일로스, 솔비톨, 자당, 말토오즈, 글리코알데히드, 디하이드록시아세톤, 에리드로우즈, 에리드루로즈, 아라비노우즈, 자이루로우즈, 젖당, 트레할로우즈, 멜리보우즈, 셀로비오즈, 라피노우즈, 멜레지토우즈, 말토리오즈, 스타치오즈, 스트로도우즈, 자이란, 아라반, 헥소산, 프록탄, 갈락탄, 만난, 아가로펙틴, 알긴산, 가라지난, 헤미셀룰로오즈, 하이프로멜로스, 아밀로즈, 디옥시 아세톤, 글리세린알데히드, 키틴, 아가로오즈, 덱스트린, 리보즈, 리부로오즈, 갈락토즈, 카르복시 메틸셀룰로오스 또는 글리코겐 덱스트란, 카르보덱스트란, 폴리사카라이드, 사이클로덱스트란, 풀루란, 셀룰로오즈, 녹말, 글리코겐 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 수상기 아연을 함유된 금속 산화물은 수용액 상에서 화학반응을 통하여 합성할 수 있다. 이 방법은 다작용기 리간드를 포함하는 반응 용액에 아연 이온 선구 물질을 첨가함으로서 아연이 함유된 수용성 금속 산화물 나노 물질을 합성하는 방법으로 기존의 공지된 수용성 나노 물질의 합성 방법 (공침법, 솔-젤법, 미셀법 등)을 통해 이루어질 수 있다.
상기 나노 물질 선구 물질은 금속 니트레이트 계열의 화합물, 금속 설페이트 계열의 화합물, 금속 아세틸아세토네이트 계열의 화합물, 금속 플루오르아세토아세테이트 계열의 화합물, 금속 할라이드 계열의 화합물, 금속 퍼클로로레이트 계열의 화합물, 금속 알킬옥사이드 계열의 화합물, 금속 썰파메이트 계열의 화합물, 금속 스티어레이트, 금속 알콕싸이드 계열의 화합물 또는 유기 금속 계열의 화합물이 이용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 반응 용매로는 벤젠계 용매, 탄화수소 용매, 에테르계 용매, 폴리머 용매, 이온성 액체 용매, 할로겐 탄화수소, 알콜류, 술폴사이드계 용매, 물 등이 이용될 수 있으며 바람직하게는, 벤젠, 톨루엔, 할로벤젠, 옥탄, 노난, 데칸, 벤질 에테르, 페닐 에테르, 탄화수소 에테르, 폴리머 용매, DEG (Diethylene glycol), 물, 이온성 액체 용매가 이용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
전술한 방법을 통해 합성된 아연이 함유된 금속 산화물 나노 물질은 매우 균일한 크기 분포 (δ < 10%) 및 매우 높은 결정성을 갖게 된다. 또한 본 방법을 이용하면 나노 물질 매트릭스내의 아연 함유율의 정밀한 조절이 가능하다. 즉, 반응시 아연과 다른 금속 선구 물질의 혼합 비율을 변화시키면, 나노 물질 내의 아연 함유 비율을 화학 양론비로 0.001 < ‘아연/(총 금속-아연)’ < 10까지 조절이 가능하다.
본 발명에 의해 최종적으로 제조되는 나노 물질은 바람직하게는 1-1000 nm, 보다 바람직하게는 1-800 nm, 가장 바람직하게는 2-500 nm의 크기를 갖는다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 아연-함유 자성 나노 물질의 구체적인 예는 다음 표 2와 같다:
　

번호　
매트릭스
물질
아연 함유율
( = 아연/
총금속아연)

화학식
코어
크기
(nm)
　
수용성 다작용기
리간드*
자화율 (emu/g)
열방출 계수 (W/g)
1 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 6 디머캡토숙신산 92 496
2 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 6 수화테트라메틸암모늄 92 496
3 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 6 BSA 92 496
4 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 6 카르보덱스트란 92 496
5 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 9 디머캡토숙신산 108 496
6 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 9 수화테트라메틸암모늄 108 496
7 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 9 BSA 108 496
8 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 9 카르보덱스트란 108 496
9 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 12 디머캡토숙신산 136 496
10 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 12 수화테트라메틸암모늄 136 496
11 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 12 BSA 136 496
12 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 12 카르보덱스트란 136 496
13 산화철 0.034 Zn0 .1Fe2 .9O4 15 디머캡토숙신산 126 540
14 산화철 0.034 Zn0 .1Fe2 .9O4 15 수화테트라메틸암모늄 126 540
15 산화철 0.034 Zn0 .1Fe2 .9O4 15 BSA 126 540
16 산화철 0.034 Zn0 .1Fe2 .9O4 15 카르보덱스트란 126 540
17 산화철 0.071 Zn0 .2Fe2 .8O4 15 디머캡토숙신산 138 694
18 산화철 0.071 Zn0 .2Fe2 .8O4 15 수화테트라메틸암모늄 138 694
19 산화철 0.071 Zn0 .2Fe2 .8O4 15 BSA 138 694
20 산화철 0.071 Zn0 .2Fe2 .8O4 15 카르보덱스트란 138 694
21 산화철 0.111 Zn0 .3Fe2 .7O4 15 디머캡토숙신산 152 -
22 산화철 0.111 Zn0 .3Fe2 .7O4 15 수화테트라메틸암모늄 152 -
23 산화철 0.111 Zn0 .3Fe2 .7O4 15 BSA 152 -
24 산화철 0.111 Zn0 .3Fe2 .7O4 15 카르보덱스트란 152 -
25 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 15 디머캡토숙신산 161 496
26 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 15 수화테트라메틸암모늄 161 496
27 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 15 BSA 161 496
28 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 15 카르보덱스트란 161 496
29 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 15 하이프로멜로즈 161 496
30 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 15 뉴트라비딘 161 496
31 산화철 0.154 Zn0 .4Fe2 .6O4 15 항체 (IgG) 161 496
32 산화철 0.364 Zn0 .8Fe2 .2O4 15 디머캡토숙신산 115 458
33 산화철 0.364 Zn0 .8Fe2 .2O4 15 수화테트라메틸암모늄 115 458
34 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 6 디머캡토숙신산 107 472
35 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 6 수화테트라메틸암모늄 107 472
36 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 6 BSA 107 472
37 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 6 카르보덱스트란 107 472
38 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 9 디머캡토숙신산 129 472
39 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 9 수화테트라메틸암모늄 129 472
40 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 9 BSA 129 472
41 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 9 카르보덱스트란 129 472
42 망간페라이트 0.071 Zn0 .2Mn0 .8Fe2O4 12 디머캡토숙신산 135 667
43 망간페라이트 0.071 Zn0 .2Mn0 .8Fe2O4 12 수화테트라메틸암모늄 135 667
44 망간페라이트 0.071 Zn0 .2Mn0 .8Fe2O4 12 BSA 135 667
45 망간페라이트 0.071 Zn0 .2Mn0 .8Fe2O4 12 카르보덱스트란 135 667
46 망간페라이트 0.111 Zn0 .3Mn0 .7Fe2O4 12 디머캡토숙신산 146 -
47 망간페라이트 0.111 Zn0 .3Mn0 .7Fe2O4 12 수화테트라메틸암모늄 146 -
48 망간페라이트 0.111 Zn0 .3Mn0 .7Fe2O4 12 BSA 146 -
49 망간페라이트 0.111 Zn0 .3Mn0 .7Fe2O4 12 카르보덱스트란 146 -
50 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 12 디머캡토숙신산 153 472
51 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 12 수화테트라메틸암모늄 153 472
52 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 12 BSA 153 472
53 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 12 카르보덱스트란 153 472
54 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 12 하이프로멜로즈 153 472
55 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 12 뉴트라비딘 153 472
56 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 12 항체 (IgG) 153 472
57 망간페라이트 0.034 Zn0 .1Mn0 .9Fe2O4 15 디머캡토숙신산 140 451
58 망간페라이트 0.034 Zn0 .1Mn0 .9Fe2O4 15 수화테트라메틸암모늄 140 451
59 망간페라이트 0.034 Zn0 .1Mn0 .9Fe2O4 15 BSA 140 451
60 망간페라이트 0.034 Zn0 .1Mn0 .9Fe2O4 15 카르보덱스트란 140 451
61 망간페라이트 0.071 Zn0 .2Mn0 .8Fe2O4 15 디머캡토숙신산 154 667
62 망간페라이트 0.071 Zn0 .2Mn0 .8Fe2O4 15 수화테트라메틸암모늄 154 667
63 망간페라이트 0.071 Zn0 .2Mn0 .8Fe2O4 15 BSA 154 667
64 망간페라이트 0.071 Zn0 .2Mn0 .8Fe2O4 15 카르보덱스트란 154 667
65 망간페라이트 0.111 Zn0 .3Mn0 .7Fe2O4 15 디머캡토숙신산 166 -
66 망간페라이트 0.111 Zn0 .3Mn0 .7Fe2O4 15 수화테트라메틸암모늄 166 -
67 망간페라이트 0.111 Zn0 .3Mn0 .7Fe2O4 15 BSA 166 -
68 망간페라이트 0.111 Zn0 .3Mn0 .7Fe2O4 15 카르보덱스트란 166 -
69 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 15 디머캡토숙신산 175 472
70 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 15 수화테트라메틸암모늄 175 472
71 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 15 BSA 175 472
72 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 15 카르보덱스트란 175 472
73 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 15 하이프로멜로즈 175 472
74 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 15 뉴트라비딘 175 472
75 망간페라이트 0.154 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 15 항체 (IgG) 175 472
76 망간페라이트 0.364 Zn0 .8Mn0 .2Fe2O4 15 디머캡토숙신산 138 379
77 망간페라이트 0.364 Zn0 .8Mn0 .2Fe2O4 15 수화테트라메틸암모늄 138 379
78 코발트페라이트 0.111 Zn0 .3Co0 .7Fe2O4 12 디머캡토숙신산 　 -
79 코발트페라이트 0.111 Zn0 .3Co0 .7Fe2O4 12 수화테트라메틸암모늄 　 -
80 코발트페라이트 0.111 Zn0 .3Co0 .7Fe2O4 12 BSA 　 -
81 코발트페라이트 0.111 Zn0 .3Co0 .7Fe2O4 12 카르보덱스트란 　 -
82 코발트페라이트 0.154 Zn0 .4Co0 .6Fe2O4 12 디머캡토숙신산 　 433
83 코발트페라이트 0.154 Zn0 .4Co0 .6Fe2O4 12 수화테트라메틸암모늄 　 433
84 코발트페라이트 0.154 Zn0 .4Co0 .6Fe2O4 12 BSA 　 433
85 코발트페라이트 0.154 Zn0 .4Co0 .6Fe2O4 12 카르보덱스트란 　 433
86 니켈페라이트 0.111 Zn0 .3Ni0 .7Fe2O4 12 디머캡토숙신산 　 -
87 니켈페라이트 0.111 Zn0 .3Ni0 .7Fe2O4 12 수화테트라메틸암모늄 　 -
88 니켈페라이트 0.111 Zn0 .3Ni0 .7Fe2O4 12 BSA 　 -
89 니켈페라이트 0.111 Zn0 .3Ni0 .7Fe2O4 12 카르보덱스트란 　 -
90 니켈페라이트 0.154 Zn0 .4Ni0 .6Fe2O4 12 디머캡토숙신산 　 406
91 니켈페라이트 0.154 Zn0 .4Ni0 .6Fe2O4 12 수화테트라메틸암모늄 　 406
92 니켈페라이트 0.154 Zn0 .4Ni0 .6Fe2O4 12 BSA 　 406
93 니켈페라이트 0.154 Zn0 .4Ni0 .6Fe2O4 12 카르보덱스트란 　 406
94 산화망간 0.154 Zn0 .4Mn2 .6O4 6 수화테트라메틸암모늄 　 -
95 산화망간 0.154 Zn0 .4Mn2 .6O4 6 BSA 　 -
96 산화망간 0.154 Zn0 .4Mn2 .6O4 6 카르보덱스트란 　 -
97 산화코발트 0.25 Zn0 .2Co0 .8O 7 수화테트라메틸암모늄 　 -
98 산화코발트 0.25 Zn0 .2Co0 .8O 7 BSA 　 -
99 산화코발트 0.25 Zn0 .2Co0 .8O 7 카르보덱스트란 　 -
100 산화니켈 0.25 Zn0 .2Ni0 .8O 10 수화테트라메틸암모늄 　 -
101 산화니켈 0.25 Zn0 .2Ni0 .8O 10 BSA 　 -
102 산화니켈 0.25 Zn0 .2Ni0 .8O 10 카르보덱스트란 　 -
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 나노 물질은 2-20000 W/g의 SLP (specific loss power) 값을 가지며, 보다 바람직하게는 50-10000 W/g, 보다 더 바람직하게는 100-5000 W/g, 가장 바람직하게는 200-5000 W/g의 열방출 계수 값을 갖는다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 상기 아연이 함유된 금속 산화물 나노 물질은 생체 기능성을 띠는 화학 기능성 분자 또는 생체 기능성 물질을 결합시킨 아연이 함유된 금속 산화물생물/화학 활성 물질 하이브리드 나노 물질을 제공한다.
본 발명에서 ‘아연이 함유된 금속 산화물 생물/화학 활성 물질 하이브리드 나노 물질’는 아연이 함유된 금속 산화물 나노 물질에 생물 활성 물질 (예: 항체, 단백질, 항원, 펩타이드, 핵산, 효소, 세포 등) 또는 화학 활성 물질 (예: 단분자, 고분자, 무기 지지체, 형광체, 약물 등)이 리간드의 활성 성분과 공유 결합, 이온 결합, 또는 소수성 결합을 통해 결합되어 있는 나노 물질을 의미한다.
추가적인 생물 활성 물질 (biomolecules)의 예는, 단백질, 펩타이드, 핵산,항원, 효소, 세포, 생체 기능성 약물을 포함하며, 바람직하게는 항원, 항체, DNA, RNA, 합텐 (hapten), 아비딘 (avidin), 스트렙타비딘 (streptavidin), 뉴트라비딘 (neutravidin), 프로테인 A, 프로테인 G, 렉틴 (lectin), 셀렉틴 (selectin)과 같은 조직 특이적 결합 성분들 (tissue-specific binding substances); 항암제, 항생제, 호르몬, 호르몬 길항제, 인터루킨 (interleukin), 인터페론 (interferon), 성장 인자 (growth factor), 종양 괴사 인자 (tumor necrosis factor), 엔도톡신 (endotoxin), 림포톡신 (lymphotoxin), 유로키나제 (urokinase), 스트렙토키나제 (streptokinase), 조직 플라스미노겐 활성제 (tissue plasminogen activator), 프로테아제 저해제 (protease inhibitor), 알킬 포스포콜린 (alkyl phosphocholine), 계면활성제, 심혈관계 약물 (cardiovascular pharmaceuticals), 위장관계 약물 (gastrointestinal pharmaceuticals), 신경계 약물 (neuro pharmaceuticals)과 같은 약제학적 활성성분, 가수 분해 효소, 산화-환원 효소, 분해 효소, 이성질화 효소, 합성효소 등의 생체활성 효소, 효소 공인자 (enzyme cofactor), 효소 억제제 (enzyme inhibitor) 등이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학 활성 물질은 다양한 기능성 단분자, 고분자, 무기 물질, 형광 유기 물질, 또는 약물 등을 포함한다.
상기 단분자의 예는 항암제, 항생제, 비타민, 폴산을 포함하는 약물, 지방산, 스테로이드, 호르몬, 퓨린, 피리미딘, 단당류 또는 이당류 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 단분자는 곁사슬에 -COOH, -NH2, -SH, -SS-, -CONH2, -PO3H, -OPO4H2, -PO2 (OR1) (OR2) (R1, R2 = CsHtNuOwSxPyXz, X = -F, -Cl, -Br 또는 -I, 0≤s≤20, 0≤t≤2 (s+u)+1, 0≤u≤2s, 0≤w≤2s, 0≤x≤2s, 0≤y≤2s, 0≤z≤2s), -SO3H, -OSO3H, -NO2, -CHO, -COSH, -COX, -COOCO-, -CORCO- (R = ClHm,0≤l≤3, 0≤m≤2l+1), -COOR, -CN, -N3, -N2, -NROH (R = CsHtNuOwSxPyXz, X = -F, -Cl, -Br, 또는 -I, 0≤s≤20, 0≤t≤2(s+u)+1, 0≤u≤2s, 0≤w≤2s, 0≤x≤2s, 0≤y≤2s, 0≤z≤2s), -NR1NR2R3 (R1,R2,R3 = CsHtNuOwSxPyXz, X = -F, -Cl, -Br, 또는 -I, 0≤s≤20, 0≤t≤2(s+u)+1, 0≤u≤2s, 0≤w≤2s, 0≤x≤2s, 0≤y≤2s, 0≤z≤2s), -CONHNR1R2 (R1, R2 = CsHtNuOwSxPyXz, X = -F, -Cl, -Br, 또는 -I, 0≤s≤20, 0≤t≤2 (s+u)+1, 0≤u≤2s, 0≤w≤2s, 0≤x≤2s, 0≤y≤2s, 0≤z≤2s), -NR1R2R3X’ (R1, R2, R3 = CsHtNuOwSxPyXz, X = -F, -Cl, -Br, 또는 -I, X’ = F-, Cl-, Br-, 또는 I-, 0≤s≤20, 0≤t≤2(s+u)+1, 0≤u≤2s, 0≤w≤2s, 0≤x≤2s, 0≤y≤2s, 0≤z≤2s), -OH, -SCOCH3, -F, -Cl, -Br, -I, -SCN, -NCO, -OCN, -에폭시, -하이드라존, -알켄 또는 알킨 그룹에서, 하나 이상의 작용기를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 화학활성 화학 고분자의 예는, 덱스트란, 카르보덱스트란, 폴리사카라이드, 사이클로덱스트란, 풀루란, 셀룰로오즈, 녹말, 글리코겐, 카르보하이드레이트, 단당류, 이당류, 올리고당류, 폴리포스파젠, 폴리락타이드, 폴리락티드-코-글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드, 폴리말릭산 또는 폴리말릭산의 유도체, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리하이드로옥시부틸레이트, 폴리카르보네이트, 폴리오르소에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리-L-라이신, 폴리글리콜라이드, 폴리메틸메타아크릴레이트, 폴리메틸에테르메타아크릴레이트, 또는 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학활성 무기 물질의 예는 금속 산화물, 금속 칼코겐 화합물, 무기 세라믹 물질, 탄소 물질, II/VI족, III/V족, 또는 IV족 반도체, 금속, 또는 이의 복합체 등이다. 바람직하게는 실리카 (SiO2), 티타니아 (TiO2), 인듐틴옥사이드 (ITO), 나노튜브, 흑연, 플러렌, CdS, CdSe, CdTe, ZnO, ZnS, ZnSe, ZnTe, Si, GaAs, AlAs, Au, Pt, Ag, Cu 등이 있다.
상기 화학 활성 형광 물질의 예는 플루오로세인과 그 유도체, 로다민과 그 유도체, 루시퍼 엘로우, B-파이토에리쓰린, 9-아크리딘이소티오시아네이트, 루시퍼 엘로우 VS, 4-아세트아미도-4'-이소티오-시아나토스틸벤-2,2'-다이설폰산, 7-다이에틸아미노-3- (4'-이소티오시아토페닐)-4-메틸쿠마린, 석시니미딜-파이렌부티레이트, 4-아세트아미도-4'-이소티오시아나토스틸벤-2,2'-다이설폰산 유도체, LC™-Red 640, LC™-Red 705, Cy5, Cy5.5, 리사민, 이소티오시아네이트, 에리쓰로신 이소티오시아네이트, 다이에틸렌트리아민 펜타아세테이트, 1-다이메틸아미노나프틸-5-설포네이트, 1-아닐리노-8-나프탈렌 설포네이트, 2-p-토우이디닐-6-나프탈렌 설포네이트, 3-페닐-7-이소시아나토쿠마린, 9-이소티오시아나토아크리딘, 아크리딘 오렌지, N-(p-(2-벤족사조일릴)페닐)멜레이미드, 벤족사디아졸, 스틸벤 또는 파이렌 등 형광 유기 물질을 포함하지만 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명에 의해 개발된 나노 물질은 획기적으로 뛰어난 열방출량을 나타냄으로 각종 발열 장치에 사용이 가능하며, 의생물학적 목적으로는 고온 치료 또는 약물 방출 등의 용도로 사용이 가능하다. 보다 상세하게는, 본 발명의 열방출 나노 물질은 암 치료, 통증 완화, 혈관 치료, 골 회복, 약물 활성화 또는 약물 방출 등의 용도로 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 일반식 3-4, 6 또는 9-10으로 표시되는 아연-함유 자성 나노 물질을 포함하는 열방출 조성물을 제공한다:
일반식 3
ZnfMa - fOb (0<f<8, 0<a≤16, 0<b≤8, 0<f/ (a-f)<10, M은 자성을 띠는 금속 원자 또는 이들의 합금); 또는
일반식 4
ZngMc - gM’dOe (0<g<8, 0<c≤16, 0<d≤16, 0<e≤8, 0<g/{ (c-g)+d}<10, M은 자성을 띠는 금속 원자 또는 이들의 합금이고; M’은 1족 원소, 2족 원소, 12족 원소, 13족 원소, 14족 원소, 15족 원소, 전이 금속 원소, 란탄족 원소, 및 악티늄족 원소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 원소).
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 아연-함유 자성 나노 물질은 하기 일반식 6으로 표시된다.:
일반식 6
ZnkM”h- kFeiOj (0<k<8, 0<h≤16, 0<i≤8, 0<j≤8, 0<k/{ (h-k)+i}<10, M”은 자성을 띠는 금속 원자 또는 이들의 합금).
보다 바람직하게는, 상기 아연-함유 자성 나노 물질은 하기 일반식 9 또는 10으로 표시된다:
일반식 9
ZnqFel - qOm (0<q<8, 0<l≤8, 0<m≤8, 0<q/ (l-q)<10)
일반식 10
ZnrMnn - rFeoOp (0<r<8, 0<n≤8, 0<o≤8, 0<p≤8, 0<r/{ (n-r)+o}<10).
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 나노 물질은 2-20000 W/g의 SLP (specific loss power) 값을 가지며, 보다 바람직하게는 100-5000 W/g, 보다 더 바람직하게는 200-5000 W/g, 가장 바람직하게는 400-2000 W/g의 SLP 값은 갖는다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 일반식 3-4, 6, 또는 9-10으로 표시되는 아연-함유 자성 나노 물질을 포함하는 열방출 조성물을 제공한다:
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 열방출용 조성물을 포함하는 온열요법 (hyperthermia)용 조성물을 제공한다.
본 발명의 온열요법용 조성물은 상술한 본 발명의 온열요법용 나노 물질을 유효성분으로 포함하기 때문에, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 온열요법용 조성물은 통상적으로 약제학적 조성물로 제공된다. 따라서, 본 발명의 온열요법용 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 또는 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 온열요법용 조성물은 비경구 방식으로 투여되는 것이 바람직하다. 비경구 투여를 하는 경우, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입 또는 병변내 (intralesional) 주입 등으로 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 또는 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 온열요법용 조성물은 치료학적 유효량의 열방출용 조성물을 포함한다. 용어 “치료학적 유효량”은 치료 목적의 질환을 치료할 수 있는 충분한 양을 의미하며, 일반적으로 0.0001-100 mg/kg이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 온열요법용 조성물은 특히, 암 치료에 유용하다. 예를 들어, 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 결장암, 자궁경부암, 뇌암, 전립선암, 골암, 피부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 요관암 등과 같은 다양한 암 질환에서 암 세포의 사멸을 효과적으로 유도할 수 있다.
표면에는 표적 세포와 특이적으로 결합하는 타겟팅 분자 (targeting molecule)가 결합되거나 결합 없이 단독으로 사용될 수 있다. 상기 타겟팅 분자는 코어-쉘 나노 물질이 온열요법으로 사멸시키고자 하는 세포에 특이적으로 결합하여 표적 세포만을 사멸시킬 수 있도록 한다. 본 발명에서 이용될 수 있는 타겟팅 분자는 타겟 세포의 표면 항원에 대한 항체 (바람직하게는 단일클론항체)와 앱타머, 수용체, 렉틴, DNA, RNA, 리간드, 조효소 (coenzyme), 무기이온, 효소보조인자 (cofactor), 당, 지질 또는 기질 (substrate)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 온열요법용 조성물은 적합한 투여경로로 환자에게 투여된 다음, 고주파의 자기장이 부가되며 이에 의해 열이 발생된다. 1 kHz 내지 10 MHz의 진동수를 갖는 전기자기장파의 고주파의 자기장이 이용될 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(ⅰ) 본 발명은 자성 나노 물질의 열방출량을 개선하는 새로운 접근 방법을 제시한다.
(ⅱ) 본 발명에 따르면, 나노 물질에 함유되는 아연의 함량을 조절하여 열방출량을 조절할 수 있다.
(ⅲ) 본 발명에 따르면, 조절된 열방출량을 나타내는 온열요법용 조성물을 얻을 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 아연이 첨가된 금속 산화물 나노 물질의 제조
실시예에서 이용된 금속산화물 나노 물질은 본 발명자들이 출원한 대한민국 특허 제10-0604975호, PCT/ KR2004/003088, 대한민국 특허출원 2006-0018921호에 기재된 방법에 따라 합성하였다. 나노 물질의 선구 물질인 ZnCl2 (Aldrich, USA), MCl2 (M = Mn2 +, Fe2 +, Ni2 +, Co2 +) (Aldrich, USA)와 Fe (acac)3 (Aldrich, USA)을 올레산 (Aldrich, USA) 및 올레일아민 (Aldrich, USA)이 캡핑 분자로서 각 20 mmol이 담긴 트리옥틸아민 (Aldrich, USA) 용매에 모두 첨가하였다. 이어, 아르곤 하에서 200℃ 에서 반응시키고 다시 300℃ 에서 반응시켰다. 이러한 방법으로 합성된 나노 물질을 과량의 에탄올로 침전시키고 분리된 나노 물질을 다시 톨루엔으로 재분산시켜 콜로이드 용액을 얻었다. 이렇게 합성된 나노 물질은 15 nm 사이즈의 Zn0.4M0.6Fe2O4 ( M = Mn2+, Fe2+, Ni2+, Co2+) 형태의 물질이다.
초기 반응물인 MCl2 (M = Mn2+, Fe2+, Ni2+, Co2+, Zn2+) 물질들의 상대적인 몰 수를 변화시키면서 조성 역시 손쉽게 변화시킬 수 있었다. 이러한 방법으로 합성된 나노 물질은 균일한 크기의 구형의 형태를 가지고 있으며, 입자의 특성은 TEM (transmission electron microscopy), EDAX (Energy dispersive atomic emission spectra of X-ray) 및 ICP-AES (Inductively coupled plasma atomic emission spectra) 로 분석하였다. 합성된 나노 물질의 TEM 사진은 도 1 그리고 EDAX 및 ICP 는 도 2 에 나타나 있다.
실시예 2: 아연 첨가량에 따른 Zn x M 1-x Fe 2 O 4 (M = Fe 또는 Mn, x = 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.8)의 포화 자화율 비교
실시예 1에 따라 15 nm의 크기를 갖는 ZnxM1-xFe2O4 (M = Fe 또는 Mn, x = 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.8)를 합성하였고 SQUID (superconducting quantum interference device)를 사용하여, 3 Tesla에서의 포화 자화율을 측정하였다 (도 3). 결과적으로 ZnxMn1-xFe2O4 (x = 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.8) 나노 물질의 포화 자화율 (Ms)은 각 125, 140, 154, 166, 175, 137 emu/g (Zn+Mn+Fe)로 나타났으며 이와 비슷하게 ZnxFe3-xO4 (x = 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.8) 나노 물질의 포화 자화율 (Ms)도 114, 126, 140, 152, 161, 115 emu/g (Zn+Fe)으로 나타났다. 합성된 나노 물질의 포화 자화율은 도 3 에 나타나 있다.
실시예 3: 아연 첨가량에 따른 Zn x M 1-x Fe 2 O 4 (M = Fe 또는 Mn, x = 0, 0.1, 0.2, 0.4, 0.8)의 열방출량 비교
아연 첨가량에 따른 ZnxM1-xFe2O4 (M = Fe 또는 Mn, x = 0, 0.1, 0.2, 0.4, 0.8)의 열방출 값을 체계적으로 비교하기 위해서 동일한 농도 조건하에서 아연 첨가량이 다른 ZnxM1-xFe2O4 (M = Fe 또는 Mn, x = 0, 0.1, 0.2, 0.4, 0.8)의 나노 물질에 고주파 자기장을 가하여 방출되는 열량을 측정하였다. 나노 물질은 교류 자장 (주파수:　500 kHz, 전류: 35 A)에서 5 cm 지름의 코일에 5 mg/ml의 농도의 용액 상태로 시간에 따른 온도 변화를 측정하였고 (도 4) 이를 바탕으로 열방출 계수를 측정하였다.
아연이 망간페라이트나 산화철과 같은 금속 산화물 나노 물질에 첨가되면 아연이 첨가되는 함유량에 따라서 다른 열방출 계수값을 나타낸다. 좀 더 상세히 살펴보면 다음과 같다. 15 nm 사이즈의 ZnxM1-xFe2O4 와 ZnxFe3-xO4 나노 물질 모두 아연의 함유량이 변함에 따라서 열방출량이 조절되는 것이 관찰되었다. ZnxFe3-xO4 나노 물질의 경우 아연의 함유량이 증가됨 (x = 0, 0.1, 0.2, 0.4, 0.8)에 따라서 333, 539, 694, 496, 458 W/g 로 ZnxMn1-xFe2O4 나노 물질의 경우 아연의 함유량이 증가됨 (x = 0, 0.1, 0.2, 0.4, 0.8)에 따라서 411, 451, 667, 472, 379 W/g 로 조절된다. 이 같은 결과는 아연이 첨가됨에 따라서 포화자화율이 변화한다는 실시예 2에서 측정된 경우와 밀접하게 연관되지만 실제적인 열방출 계수에 자기적 성질뿐 아니라 아연이 첨가됨에 따라서 변화는 비등방 상수의 영향 역시 크다는 것을 알려준다. 아연 첨가량에 따른 ZnxM1 - xFe2O4 (M = Fe2 + 또는 Mn2 +, x = 0, 0.1, 0.2, 0.4, 0.8)의 열방출량 비교 데이타는 도 5 에 나타내었다.
실시예 4: 아연이 첨가된 여러 종류의 금속 산화물의 열방출 계수 비교
여러 가지 금속 산화물 MFe2O4 (M = Mn2+, Fe2+, Co2+, Ni2+)에 아연이 첨가될 경우 열방출 계수를 변화시키는지를 살펴보기 위해 같은 크기로 (15 nm) 합성하고 열방출 계수를 측정하였다. 아연이 함유된 산화철 나노 물질은 대한민국 특허 제10-0604975호, 제10-0652251호, 제10-0713745호, PCT/KR2004/002509, 대한민국 특허 제 10-0604975호, PCT/KR2004/003088, PCT/KR2007/001001, 대한민국 특허출원 2006-0018921호에 명시된 방법을 통하여 합성하였다. 그 결과, 여러 가지 금속 산화물 MFe2O4 (M = Mn2+, Fe2+, Co2+, Ni2+)에 아연이 첨가될 경우 (Zn0.2M0.8Fe2O4, x = 0.2) 4가지 물질 모두 열방출값이 증가되는 것을 알 수 있다.
아연이 첨가된 Zn0.2M0.8Fe2O4 (M = Mn2+, Fe2+, Co2+, Ni2+)의 열방출 계수 비교 데이타는 도 6 에 나타내었다.
실시예 5: Zn x Fe 3-x O 4 (x = 0.2, 0.4)의 조성을 가지는 아연이 함유된 페라이트 나노 물질의 수용액에서의 합성
본 발명에서 제시하는 아연이 함유된 금속 산화물 나노 물질을 포함하는 열방출제는 전술한 유기 용매상에서 상전이과정을 통하여 제조된 나노 물질에만 국한되지 않고, 수용액 상에서 다음과 같은 방법을 거쳐 제조될 수도 있다. ZnxFe3-xO4 (x = 0.2, 0.4)의 조성을 가지는 아연이 함유된 산화철 나노 물질을 수용액상에서 합성하기위해, 나노 물질의 선구 물질인 Zn(acac)2H2O 20 mg, FeCl2H2O 60 mg, FeCl3H2O 240 mg를 10 mL의 물에 용해시킨 뒤, 3.2 M 농도의 NH4OH 용액 1 mL를 넣어주고 20 분간 강하게 저어주면서 반응 시켜 Zn0.2Fe0.8Fe2eO4 나노 물질을 얻을 수 있었다. 또한 Zn0.4Fe2.6O4 나노 물질을 얻기 위해서는 선구 물질인 Zn(acac)2H2O, FeCl2H2O 의 양을 각각 40 mg씩 사용하여 같은 조건에서 반응함으로써 얻을 수 있었다.
도 7은 상기 방법으로 합성된 ZnxFe3 - xO4 (x = 0.2, 0.4) 나노 물질의 전자 현미경 사진 (도 7 (a,b)) 또는, EDAX 를 통해 아연 함유량을 분석한 결과 (도 7 (c,d))이다.
실시예 6: Zn x M 1-x Fe 2 O 4 (M = Mn 2+ , Fe 2+ , Co 2+ , Ni 2+ , x = 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.8)의 조성 및 15 nm의 코어 크기를 가지고 디머캡토숙신산 (DMSA)으로 코팅된 아연이 함유된 페라이트 나노 물질 합성
20 mg/ml로 톨루엔 상에 분산되어 있는 나노 물질에 과량의 디머캡토숙신산 (DMSA)이 녹아 있는 DMSO 용액을 넣어주고 2 시간 동안 반응시킨 뒤 나노 물질을 원심 분리하여 분리해낸 뒤 물에 분산시켰다.
실시예 7: Zn x M 1 - x Fe 2 O 4 (M = Mn 2 + , Fe 2 + , Co 2 + , Ni 2 + , x = 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.8)의 조성 및 6, 9, 12 nm 의 코어 크기를 가지고 디머캡토숙신산으로 코팅된 아연이 함유된 페라이트 나노 물질 합성
20 mg/ml로 톨루엔상에 분산되어 있는 나노 물질에 과량의 디머캡토숙신산이 녹아 있는 DMSO 용액을 넣어주고 2 시간 동안 반응시킨 뒤 나노 물질을 원심 분리하여 분리해낸 뒤 물에 분산시켰다.
실시예 8. Zn x M 1-x Fe 2 O 4 (M = Mn 2+ , Fe 2+ , Co 2+ , Ni 2+ , x = 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.8)의 조성을 가지고 수화테트라메틸암모늄 (tetramethylammoniumhydroxide pentahydrate (TMAOH))으로 코팅된 아연이 함유된 산화물 나노 물질 열방출제의 합성
50 mg/ml의 농도로 1 mL의 톨루엔에 분산되어 있는 아연이 함유되어 있는 산화물 나노 물질을 과량의 에탄올을 사용하여 침전시킨 뒤, TMAOH (tetramethylammoniumhydroxide pentahydrate) 용액 5 ml에 재분산 시켜 수용액에 분산시켰다.
실시예 9: 암 세포 사멸 연구
증가된 열방출 값을 갖는 나노 물질은 다양한 곳에 응용될 수 있다. 그중에서 한 예로 암세포 사멸에 매우 효과적으로 사용될 수 있다. 암세포는 정상세포와 달리 일반적으로 40-50℃ 근처의 온도를 줄 경우 사멸되게 된다. 이 같은 사실을 바탕으로 증가된 열방출 값을 갖는 나노 물질은 매우 적은 양을 이용해도 큰 열을 방출할 수 있기 때문에 효과적이다. 따라서 이 같은 효과를 확인하기 위해서 기존에 상용화된 Feridex와 본 발명에서 개발된 획기적으로 증가된 열방출량을 나타내는 15 nm Zn0.4Mn0.6Fe2O4 나노 물질을 이용해서 동일한 양을 세포에 처리한 뒤 고주파 자기장을 가했다. 그 결과 15 nm Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 나노 물질의 경우 기존에 물질에 비해서 탁월한 암세포 사멸효과를 보여주었다. Feridex와 Zn0 .4Mn0 .6Fe2O4 나노 물질을 이용해서 동일한 양을 세포에 처리한 뒤 고주파 자기장을 가했다. 도 8 에 나타내었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
도 1 은 아연이 첨가된 금속 산화물 나노 물질의 투과전자현미경 이미지이다. 도 1의 a-e는 다양한 조성 (x = 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.8)의 아연이 첨가된 망간 페라이트 나노 물질, f-j는 다양한 조성 (x = 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.8)의 아연이 첨가된 산화철 나노 물질이며 15 nm 사이즈를 가지고 매우 균일한 크기 분포도 (δ < 5%)를 보여준다.
도 2a-2b는 아연이 첨가된 망간페라이트 (ZnxMn1-xFe2O4; 도 a, b)와 산화철 나노 물질 (ZnxFe3-xO4; 도 c, d)의 다양한 조성 (x = 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.8)에 따른 EDAX 및 ICP-AES 분석 결과이다. ZnxMn1-xFe2O4의 (a) EDAX, (b) ICP-MS 결과, ZnxFe3-xO4의(c) EDAX, (d) ICP-MS 결과이다.
도 3 은 아연이 첨가된 망간페라이트 (ZnxMn1-xFe2O4)와 산화철 나노 물질 (ZnxFe3-xO4)의 다양한 조성 (x = 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.8)에 따른 포화 자화율 비교한 결과로 아연의 함유율이 0에서 0.4까지는 증가할수록 자화율이 증가하나 0.8에서는 감소하는 경향을 보인다.
도 4 은 합성된 아연이 첨가된 산화철 나노 물질의 교류 자장 하에서 시간에 따른 온도 변화를 보여주는 그래프이다.
도 5 은 아연이 첨가된 망간페라이트 (ZnxMn1-xFe2O4)와 산화철 나노 물질 (ZnxFe3-xO4)의 다양한 조성 (x = 0, 0.1, 0.2, 0.4, 0.8)에 따른 열방출 계수 비교 결과로 아연의 함유량에 따라 열방출량이 조절됨을 확인할 수 있다. 특히 아연이 x = 0.2가 함유되었을 때 가장 큰 열방출 계수를 보였다.
도 6 은 여러 가지 금속 산화물 (MFe2O4, M = Mn2+, Fe2+, Co2+, Ni2+)에 동일한 양의 아연이 첨가된 경우 (x = 0.2, Zn0.2M0.8Fe2O4, M = Mn2+, Fe2+, Co2+, Ni2+)에 따른 열방출 계수 비교 결과로 아연이 첨가됨에 따라 그 열방출 계수가 증가함을 알수 있다.
도 7 은 수용액 상에서 합성된 아연의 첨가량이 다른 산화철 나노 물질 (ZnxFe3-xO4, x = 0.2, 0.4)의 TEM, EDAX 분석 결과이다.
도 8. 아연이 함유된 망간 페라이트 나노 물질 (Zn0.4Mn0.6Fe2O4)와 상용화된 Feridex 와의 (a) 열방출 계수 및 (b) 세포 사멸 비교 결과와 그의 현미경 사진이다. 도 a에서 Zn0.4Mn0.6Fe2O4 는 Feridex와 비교하여 열방출 계수가 약 4배 뛰어남을 알 수 있다. 도 b에서는 HeLa 세포에 동일한 양을 처리한 경우 Zn0.4Mn0.6Fe2O4 는 Feridex와 비교하여 약 6.5배 향상된 세포 사멸율을 보여준다. 또한 도 (c, d) Zn0.4Mn0.6Fe2O4 와 Feridex가 HeLa 세포에 처리된 후 관찰된 현미경 이미지.

Claims (18)

  1. (a) (ⅰ) 금속 선구 물질 및 조절된 양의 아연 선구 물질을 포함하는 나노 물질 선구 물질 그리고 (ⅱ) 반응 용매를 혼합하는 단계; 및 (b) (a)의 혼합물로부터 금속 산화물 나노 물질 매트릭스에 아연이 도핑된 아연-함유 자성 나노 물질을 제조하는 단계를 포함하며, 상기 도핑 되는 아연의 양에 따라 아연-함유 자성 나노 물질의 나노 물질의 열방출 계수를 조절하여 자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 아연-함유 자성 나노 물질은 금속 산화물 나노 물질 매트릭스에 아연이 매트릭스 금속을 치환하거나 또는 아연이 비어있는 정공에 첨가된 형태인 것을 특징으로 하는 자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 아연-함유 자성 나노 물질은, 다음 일반식 1 또는 2로 표시되는 금속 산화물 나노 물질 매트릭스에 아연이 매트릭스 금속을 치환하거나 또는 비어있는 정공에 첨가되어 형성된 것이거나, 또는 다음 일반식 3 또는 4로 표시되는 것을 특징으로 하는 자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법:
    일반식 1
    MaOb (0<a≤16, 0<b≤8, M은 자성을 띠는 금속 원자 또는 이들의 합금);
    일반식 2
    McM, dOe (0<c≤16, 0<d≤16, 0<e≤8, M은 자성을 띠는 금속 원자 또는 이들의 합금; M,은 1족 원소, 2족 원소, 12족 원소, 13족 원소, 14족 원소, 15족 원소, 전이 금속 원소, 란탄족 원소 및 악티늄족 원소로 구성된 군으로부터 선택되는 원소);
    일반식 3
    ZnfMa - fOb (0<f<8, 0<a≤16, 0<b≤8, 0<f/(a-f)<10, M은 자성을 띠는 금속 원자 또는 이들의 합금); 또는
    일반식 4
    ZngMc-gM’dOe (0<g<8, 0<c≤16, 0<d≤16, 0<e≤8, 0<g/{(c-g)+d}<10, M은 자성을 띠는 금속 원자 또는 이들의 합금이고; M’은 1족 원소, 2족 원소, 12족 원소, 13족 원소, 14족 원소, 15족 원소, 전이 금속 원소, 란탄족 원소, 및 악티늄족 원소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 원소).
  4. 제 3 항에 있어서, M’은 Li, Na, K, Rb, Cs, Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Ra, Ge, Ga, Bi, In, Si, Ge, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Hg, 란탄족 원소 및 악티늄족 원소로 구성된 군으로부터 선택되는 원소인 것을 특징으로 자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 아연-함유 자성 나노 물질은 다음 일반식 5로 표시되는 금속 산화물 나노 물질 매트릭스에 아연이 매트릭스 금속을 치환하거나 또는 비어있는 정공에 첨가되어 형성된 것이거나, 또는 다음 일반식 6으로 표시되는 것을 특징으로 하는 자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법:
    일반식 5
    M”hFeiOj (0<h≤16, 0<i≤8, 0<j≤8, M”은 자성을 띠는 금속 원자 또는 이들의 합금)
    일반식 6
    ZnkM”h- kFeiOj (0<k<8, 0<h≤16, 0<i≤8, 0<j≤8, 0<k/{(h-k)+i}<10, M”은 자성을 띠는 금속 원자 또는 이들의 합금).
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 아연-함유 자성 나노 물질은 다음 일반식 7 또는 8로 표시되는 금속 산화물 나노 물질 매트릭스에 아연이 매트릭스 금속을 치환하거 나 또는 비어있는 정공에 첨가되어 형성된 것이거나, 또는 다음 일반식 9 또는 10으로 표시되는 것을 특징으로 하는 자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법:
    일반식 7
    FelOm (0<l≤8, 0<m≤8)
    일반식 8
    MnnFeoOp (0<n≤8, 0<o≤8, 0<p≤8)
    일반식 9
    ZnqFel-qOm (0<q<8,0<l≤8, 0<m≤8, 0<q/(l-q)<10)
    일반식 10
    ZnrMnn - rFeoOp (0<r<8, 0<n≤8, 0<o≤8, 0<p≤8, 0<r/{(n-r)+o}<10).
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 아연-함유 자성 나노 물질에서 아연과 다른 금속의 비율이 화학양론적으로 0.001 < 아연/(총 금속물질-아연)< 10인 것을 특징으로 하는 자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 아연-함유 자성 나노 물질은 금속 산화물 나노 물질 매트릭스와 비교하여 증가된 열방출 계수를 가지는 자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (a)의 반응 용매는 유기 용매 또는 수용액이고 상기 단계 (b)는 상기 나노 물질 선구 물질을 반응용매에서 분해하여 아연-함유 자성 나노 물질을 제조하여 실시되는 것을 특징으로 하는 자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 나노 물질 선구 물질은 금속 니트레이트 계열의 화합물, 금속 설페이트 계열의 화합물, 금속 아세틸아세토네이트 계열의 화합물, 금속 플루오르아세토아세테이트 계열의 화합물, 금속 할라이드 계열의 화합물, 금속 퍼클로로레이트 계열의 화합물, 금속 알킬옥사이드 계열의 화합물, 금속 썰파메이트 계열의 화합물, 금속 스티어레이트 계열의 화합물 또는 유기 금속 계열의 화합물인 것을 특징으로 하는 자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법.
  11. 삭제
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 자성 나노 물질은 부착된 생물 활성 물질 또는 화학 활성 물질을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 나노 물질은 2-20000 W/g의 열방출 계수 (SLP = specific loss power) 값을 갖는 것을 특징으로 하는 자성 나노 물질의 열방출량을 조절하는 방법.
  14. 하기 일반식 3-4, 6 또는 9-10으로 표시되는 아연-함유 자성 나노 물질을 포함하는 열방출 조성물:
    일반식 3
    ZnfMa-fOb (0<f<8, 0<a≤16, 0<b≤8, 0<f/(a-f)<10, M은 자성을 띠는 금속 원자 또는 이들의 합금);
    일반식 4
    ZngMc-gM, dOe (0<g<8, 0<c≤16, 0<d≤16, 0<e≤8, 0<g/{(c-g)+d}<10, M은 자성 을 띠는 금속 원자 또는 이들의 합금이고; M,은 1족 원소, 2족 원소, 12족 원소, 13족 원소, 14족 원소, 15족 원소, 전이 금속 원소, 란탄족 원소, 및 악티늄족 원소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 원소);
    일반식 6
    ZnkM”h-kFeiOj (0<k<8, 0<h≤16, 0<i≤8, 0<j≤8, 0<k/{(h-k)+i}<10, M”은 자성을 띠는 금속 원자 또는 이들의 합금);
    일반식 9
    ZnqFel-qOm (0<q<8,0<l≤8, 0<m≤8, 0<q/(l-q)<10); 또는
    일반식 10
    ZnrMnn-rFeoOp (0<r<8, 0<n≤8, 0<o≤8, 0<p≤8, 0<r/{(n-r)+o}<10).
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 아연-함유 자성 나노 물질은 하기 일반식 6으로 표시되는 것을 특징으로 하는 열방출 조성물:
    일반식 6
    ZnkM”h-kFeiOj (0<k<8, 0<h≤16, 0<i≤8, 0<j≤8, 0<k/{(h-k)+i}<10, M”은 자성을 띠는 금속 원자 또는 이들의 합금).
  16. 제 14 항에 있어서, 상기 아연-함유 자성 나노 물질은 하기 일반식 9 또는 10으로 표시되는 것을 특징으로 하는 열방출 조성물:
    일반식 9
    ZnqFel-qOm (0<q<8, 0<l≤8, 0<m≤8, 0<q/(l-q)<10)
    일반식 10
    ZnrMnn - rFeoOp (0<r<8, 0<n≤8, 0<o≤8, 0<p≤8, 0<r/{(n-r)+o}<10).
  17. 제 14 항에 있어서, 상기 자성 나노 물질은 2-20000 W/g의 SLP (specific loss power) 값을 갖는 것을 특징으로 하는 열방출 조성물.
  18. 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 열방출 조성물을 포함하는 온열요법 (hyperthermia)용 조성물.
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