KR101035894B1 - 퀴놀리논 유도체 - Google Patents

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메크레아윌리엄알.
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Abstract

화학식 I 및 II를 갖는 유기 화합물이 제공되고 이때 변수는 여기서 기술된 값을 갖는다. 약제는 5-FU 또는 CPT-11로부터 선택된 항암제와 함께 치료에 있어서 5-FU 또는 CPT-11로부터 선택된 항암제 및 화학식 I 또는 II의 화합물, 그 화합물의 호변체, 그 화합물의 제약학상 허용되는 염, 또는 그 호변체의 제약학상 허용되는 염을 포함한다. 약제는 암의 치료에 사용될 수 있다. 5-FU 또는 CPT-11로부터 선택된 항암제와 함께, 암의 치료에 있어서 화학식 I 또는 II의 화합물, 그 화합물의 호변체, 그 화합물의 제약학상 허용되는 염, 또는 그 호변체의 제약학상 허용되는 염의 사용이 또한 제공된다.
Figure 112004045100097-pct00046
5-FU, CPT-11, 항암제, 암, 퀴놀리논 유도체, 티로신, 키나아제.

Description

퀴놀리논 유도체{QUINOLINONE DERIVATIVES}
본 발명은 일반적으로 암을 포함한 혈관신생으로 특징되는 질병을 치료하는데 관련된다. 더 구체적으로, 여기에서 설명된 본 발명은 혈관내피성장인자 수용체 티로신 키나아제의 활성에 의해 특징되는 질병의 치료에 관련된다. 본 발명은 혈관내피성장인자 수용체 티로신 키나아제의 저분자 저해제, 그러한 저해제를 포함하는 제약학적 조제물, 그러한 제약학적 조제물로서 환자를 치료하는 방법, 및 그러한 제약학적 조제물 및 저해제를 제조하는 방법을 제공한다.
모세혈관은 신체의 모든 조직으로 도달하고 노폐물을 제거할 뿐만 아니라 조직에 산소와 영양분을 제공한다. 전형적인 조건하에서, 모세혈관에 접한 내피세포는 나누어지지 않으므로, 정상적으로 모세혈관은 성인인 경우에 수 또는 크기가 증가하지 않는다. 그러나, 조직이 손상되었을 때, 또는 월경 주기의 어느 기간 동안과 같은 어떠한 정상 조건하에서, 모세혈관은 빠르게 증식하기 시작한다. 기존에 존재하는 혈관으로부터 새로운 모세혈관을 형성하는 이 과정은 혈관신생 또는 신혈관형성으로 알려진다. Folkman, J. Scientific American 275, 150-154 (1996) 참조. 상처 치유 동안 혈관신생은 성인의 일생 동안 병리생리학적인 신혈관형성의 예이다. 상처 치유 동안, 추가적인 모세혈관은 산소와 영양분을 공급하고 육아조 직을 촉진하며 노폐물 제거를 돕는다. 치유 과정의 종결 후에는, 모세혈관은 정상적으로 퇴행된다. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors"Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999).
혈관신생은 또한 암세포의 성장에 중요한 역할을 한다. 일단 한덩어리의 암세포가 대략 1 내지 2 mm 직경의 특정 크기에 도달하면, 확산은 암세포에 충분한 산소와 영양분을 공급하기에 충분하지 않을 것이므로 암세포는 종양이 더욱 커지게 하기 위하여 혈액 공급을 개발하여야만 한다. 그러므로, 혈관신생의 저해는 암세포의 성장을 정지시키는 것으로 기대된다.
수용체 티로신 키나아제 (RTKs)는 분화하는 세포의 성장 및 분화, 성숙조직의 리모델링 및 재생을 조절하는 막횡단 폴리펩티드이다. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129,895-898 (1995); van der Geer, P. et al. Ann Rev. Cell Biol. 10, 251-337 (1994). 성장인자 또는 시토카인으로서 알려진 폴리펩티드 리간드는 RTKs를 활성화하는 것으로 알려진다. RTKs 신호는 리간드 결합 및 그것의 이량체화를 초래하는 수용체의 외부 영역에서의 형태의 이동과 연관된다. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999); Ullrich, A. et al., Cell 61, 203-212 (1990). 리간드에 RTK 의 결합은 특정 티로신 잔기에서 수용체 교차-인산화로 결과되어지고 세포질기질의 인산화를 위한 촉매 영역의 순차적인 활성화가 일어난다. Id.
RTKs의 두개의 서브패밀리는 혈관내피에 특이적이다. 이러한 것은 혈관내피성장인자 (VEGF) 서브패밀리와 티(Tie) 수용체 서브패밀리를 포함한다. 클래스 III RTKs는 VEGFR-1, VEGFR-2, 및 VEGFR-3를 포함한다. Shibuya, M. et al., Oncogene 5, 519-525 (1990); Terman, B. et al., Oncogene 6, 1677-1683 (1991); Aprelikova, O. et al., Cancer Res. 52, 746-748 (1992).
VEGF 서브패밀리의 구성체들은 혈관투과 및 내피세포 증식을 유도할 수 있는 것으로 설명되어졌고, 더 나아가 혈관신생 및 혈관형성의 주요 유도물질로서 확인되었다. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997). VEGF는 VEGFR-1 및 VEGFR-2를 포함하는 RTKs에 특이적으로 결합하는 것으로 알려진다. DeVries, C. et al., Science 255, 989-991 (1992); Quinn, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 7533-7537 (1993). VEGF는 생체 내 및 시험관 내 양쪽에서 내피세포의 이동 및 증식을 촉진하고 혈관신생을 유도한다. Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84, 1470-1478 (1989); Ferrara, N. et al., Endocrino. Rew. 18, 4-25 (1997); Leung, D. et al., Science 246, 1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J 8, 3801-3806 (1989).
혈관신생이 암의 성장에 중요하고 VEGF 및 VEGF-RTK에 의하여 조절된다고 알려졌기 때문에, 혈관신생을 저해 또는 지연시키고, 희망적으로는, 종양 증식을 방 해하거나 멈추기 위한 VEGF-RTK의 길항제인 치료제를 개발하기 위한 실질적인 노력이 수행되었다.
다양한 케미칼 화합물 및 조성물이 VEGF-RTKs 중 하나에 대한 활성을 가지는 것으로 보고되었다. 예는 WO 98/13350에서 설명된 퀴놀린 유도체, 아미노니코틴아미드 유도체 (예를 들어, WO 01/55114 참조), 안티센스 화합물 (예를 들어, WO 01/52904 참조), 펩티도미메틱스 (예를 들어, WO 01/52875 참조), 퀴나졸린 유도체 (예를 들어, U. S. Patent No. 6,258, 951 참조), 단일클론 항체 (예를 들어, EP 1 086 705 A1 참조), 여러가지 5,10,15,20-테트라아릴-포피린 및 5,10,15-트리아릴-코롤 (예를 들어, WO 00/27379 참조), 헤테로시클릭 알칸술포닉 및 알칸 카르복시산 유도체 (예를 들어, DE19841985 참조), 옥스인돌릴퀴나졸린 유도체 (예를 들어, WO 99/10349 참조), 1,4-다이아잔트라신 유도체 (예를 들어, U. S. Patent No. 5,763, 441 참조), 및 신놀린 유도체 (예를 들어, WO 97/34876 참조), 및 여러가지 인다졸 화합물 (예를 들어, WO 01/02369 and WO 01/53268 참조)을 포함한다.
다양한 인돌릴 치환 화합물은 최근에 WO 01/29025, WO 01/62251, 및 WO 01/62252에서 공개되었고, 다양한 벤지미다졸릴 화합물은 최근에 WO 01/28993에서 공개되었다. 보고에 따르면, 이러한 화합물들은 수용체-형태와 비-수용체 티로신 키나아제 양쪽의 신호 전달을 저해, 조정, 및/또는 조절할 수 있다. 공개된 화합물의 어떤 것은 인돌릴 또는 벤지미다졸릴기에 결합된 퀴놀론 단편을 포함한다.
4-하이드록시 퀴놀론 및 4-하이드록시 퀴놀린 유도체의 합성은 많은 참고 문헌에서 공개된다. 예를 들어, Ukrainets et al.에서는 3-(벤지미다졸-2-일)-4-하이 드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린의 합성이 공개되었다. Ukrainets, I. et al., Tet. Lett. 42, 7747-7748 (1995); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241 (1992). Ukrainets에서는 또한 다른 4-하이드록시 퀴놀론 및 lH-2-옥소-3-(2-벤지미다졸릴)-4-하이드록시퀴놀린과 같은 티오 유사체의 합성, 항경련 및 항티로이드 활성을 공개했다. Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, I. et al., Chem. Heterocyclic Comp. 33,600-604, (1997).
다양한 퀴놀린 유도체의 합성은 WO 97/48694에서 공개되었다. 이러한 화합물은 핵 호르몬 수용체에 결합하고 골아세포 증식 및 뼈 성장을 촉진에 유용하게 되는 능력을 공개했다. 화합물은 또한 핵 호르몬 수용체 패밀리와 관련되는 질병의 치료 또는 예방에 유용하게 되는 것으로 공개되었다.
여러가지 퀴놀린 유도체에서 퀴놀론의 벤젠 고리는 황 잔기로 치환되는 것이 WO 92/18483에서 공개되었다. 이러한 화합물은 제약학적 조제물에 유용하게 되는 것 및 의약으로서 공개되었다.
퀴놀론과 코우마린 유도체는 의약 및 제약학적 조제물에 관계되지 않는 여러가지 적용에 있어서 용도를 가지는 것으로 공개되었다. 광중합가능 조성물에서의 사용 또는 발광성을 위한 퀴놀론 유도체의 제조를 설명하는 참고 문헌은 다음을 포함한다: Okamoto et al.의 U. S. Patent No. 5,801,212; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; 및 DE 23 63 459.
VEGF- RTK-길항제 치료를 제공하기 위한 다양한 화학적 연구에도 불구하고, 모세혈관의 증식을 저해, 종양의 성장을 저해, 및/또는 혈관내피성장인자 수용체 티로신 키나아제를 저해하는 화합물 및 그러한 화합물을 포함하는 제약학적 조제물에 대한 계속된 요구가 존재한다. 또한 그러한 화합물 및 제약학적 조제물를 그들을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 방법에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 개요
본 발명은 화합물, 그 화합물을 포함하는 제약학적 조제물, 그 화합물을 포함하는 제약학적 조제물, 제약학적 조제물을 제조하는 방법, 및 제약학적 조제물 및 화합물을 가지고 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 5-FU (5-플루오르우라실) 또는 CPT-11 (이레노테칸)으로부터 선택된 항암제와 함께 식 I의 화합물, 그 화합물의 호변체, 그 화합물의 제약학상 허용되는 염, 또는 그 호변체의 제약학상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암치료 방법을 제공한다. 식 I의 화합물은 4 개 군 중 하나 또는 구체화된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 5-FU 또는 CPT-11로부터 선택된 항암제와 함께 암치료에 있어서 식 I의 화합물, 그 화합물의 호변체, 그 화합물의 제약학상 허용되는 염, 또는 그 호변체의 제약학상 허용되는 염의 사용을 제공한다. 식 I의 화합물은 4 개 군중 하나 또는 구체화된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 암치료에 있어서 식 I의 화합물, 그 화합물의 호변체, 그 화 합물의 제약학상 허용되는 염, 또는 그 호변체의 제약학상 허용되는 염 및 5-FU 또는 CPT-11로부터 선택된 항암제를 포함하는 의약을 제공한다. 나아가 본 발명은 그러한 의약의 용도를 제공한다. 식 I의 화합물은 4 개 군 중 하나 또는 구체화된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 구조 I을 가지는 제 1군의 화합물을 제공한다. 또한 본 발명은 그 화합물의 호변체, 그 화합물의 제약학상 허용되는 염, 및 그 호변체의 제약학상 허용되는 염을 제공한다. 구조 I은 다음의 식을 가진다:
Figure 112004045100097-pct00001
여기의 제 1군의 화합물에서: Y는 -OR10기, -C(=0)-R11기, -NRl2Rl3 기, 치환 또는 미치환 알키닐기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 포화 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기로부터 선택된다;
Z는 O, S, 또는 NRl4기로부터 선택된다;
R1, R2, R3, 및 R4는 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15기, -NR16R17기, 치환 또는 미치환 아미디닐기, 치환 또는 미치환 구아니디닐기, 치환 또는 미치환 일차, 이차, 또는 삼차 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 알케닐기, 치환 또는 미치환 알키닐기, 치환 또는 미치환헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환아미노알킬기, 치환 또는 미치환알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환(알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 미치환 디헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(알킬)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(아릴)아미노알킬기, 또는 -C(=O)Rl8기로부터 독립적으로 선택된다;
R5, R6, R7, 및 R8은 동일 또는 다른 것이 될 수 있고, H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19기, -NR20R2l기, -SH, -SR22기, -S(=O)R23기, -S(=O)2R24기, -CN, 치환 또는 미치환 아미디닐기, 치환 또는 미치환 구아니디닐기, 치환 또는 미치환 일차, 이차, 또는 삼차 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 알케닐기, 치환 또는 미치환 알키닐기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)R25기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치 환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(알킬)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 독립적으로 선택된다;
R9 및 Rl4는 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, -OH, 치환 또는 미치환 알콕시기, 치환 또는 미치환 아릴옥시기, -NH2, 치환 또는 미치환 알킬아미노기, 치환 또는 미치환 아릴아미노기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노기, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, 또는 -C(=O)-아릴기로부터 독립적으로 선택된다;
Rl0은 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)O-알킬기, -C(=O)O-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=O)N(아릴)2기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2 기, -N(알킬)(아릴)기, -N(아릴)2기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)2기, -N(알킬)(헤테로시클릴)기, -N(아릴)(헤테로시클릴), -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(헤테로시클릴)2기, -C(=O)N(알킬)(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴)기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기로부터 선택된다;
Rll은 H, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2기, -N(아릴)2 기, -N(알킬)(아릴)기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)2기, -N(알킬)(헤테로시클릴)기, -N(아릴)(헤테로시클릴)기, -O-알킬기, O-아릴기, 헤테로시클릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 아릴기로부터 선택된다;
R12는 H, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기로부터 선택된다;
Rl3은 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, -OH, 알콕시기, 아릴옥시기, -NH2, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노기, 치환 또는 미치환 아릴아미노기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노기, 치환 또는 미치환 (알킬)( 아릴)아미노기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=0)-아릴기, -C(=0)0-알킬기, -C(=0)0-아릴기, -C(=0)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=O)N(아릴)2기, -C(=0)N(알킬)(아릴)기, -C(=O)-헤테로시클릴기, -C(=O)-O-헤테로시클릴기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=O)-N(헤테로시클릴)2기, -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴)기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기, 또는 -C(=O)-N(알킬)(헤테로시클릴)기로부터 선택된다;
R15 및 R19는 동일할 수도 상이할 수도 있고, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)H, -C(=0)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=0)N(아릴)2기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)2기, -N(알킬)(헤테로시클릴)기, -N(아릴)(헤테로시클릴)기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬, 치환 또는 미치환 디헤테로시클릴아미노알킬, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(알킬)아미노알킬, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(아릴)아미노알킬, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 독립적으로 선택된다;
Rl6 및 R20은 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택된다;
R17 및 R2l은 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=O)N(아릴)2기, -C(=0)N(알킬)(아릴)기, -C(=O)O-알킬기, -C(=O)O-아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, -C(=O)-헤테로시클릴기, -C(=O)-O-헤테로시클릴기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=O)-N(헤테로시클릴)2기, -C(=0)N(아릴)(헤테로시클릴)기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(알킬)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기, 또는 -C(=O)-N(알킬)(헤테로시클릴)기로부터 독립적으로 선택된다;
Rl8, R23, R24, 및 R25는 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2기, -N(아릴)2기, -N(알킬)(아릴)기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)(알킬)기, -N(헤테로시클릴)(아릴)기, -N(헤테로시클릴)2기, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, -OH, 치환 또는 미치환 알콕시기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 아릴옥시기, 헤테로시클릴옥시기, -NHOH, -N(알킬)OH기, -N(아릴)OH기, -N(알킬)O-알킬기, -N(아릴)0-알킬기, -N(알킬)O-아릴기, 또는 -N(아릴)O-아릴기로부터 독립적으로 선택된다; 및
R22는 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기로부터 선택된다.
본 발명은 그 화합물의 호변체인 구조 I을 가지는 화합물, 그 화합물의 제약학상 허용되는 염, 및 그 호변체의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 제 2군의 화합물을 제공한다.
제 2군 화합물에서:
Y는 -OR10기, -C(=0)-R11기, -NRl2Rl3기, 치환 또는 미치환 알키닐기, 치환 또 는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 포화 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기로부터 선택된다;
Z는 O, S, 또는 NR14기로부터 선택된다;
Rl, R2, R3, 및 R4는 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15기, -NR16R17기, 치환 또는 미치환 아미디닐기, 치환 또는 미치환 구아니디닐기, 치환 또는 미치환 일차, 이차, 및 삼차 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 알케닐기, 치환 또는 미치환 알키닐기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 또는 -C(=O)R18기로부터 독립적으로 선택된다;
R5, R6, R7, 및 R8는 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19기, -NR20R21기, -SH, -SR22기, -S(=O)R23 기, -S(=O)2R24기, -CN, 치환 또는 미치환 아미디닐기, 치환 또는 미치환 구아니디닐기, 치환 또는 미치환 일차, 이차, 및 삼차 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 알케닐기, 치환 또는 미치환 알키닐기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)R25기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 독립적으로 선택된다;
R9는 -OH, 치환 또는 미치환 알콕시기, 치환 또는 미치환 아릴옥시기, -NH2, 치환 또는 미치환 알킬아미노기, 치환 또는 미치환 아릴아미노기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노기, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, 또는 -C(=O)-아릴기로 구성되는 군으로부터 선택된다;
R10은 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)O-알킬기, -C(=O)O-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=O)N(아릴)2기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2 기, -N(알킬)(아릴)기, -N(아릴)2기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(헤테로시클릴)2기, -C(=O)N(알킬)(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴)기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기로부터 선택된다;
R11은 H, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2기, -N(아릴)2 기, -N(알킬)(아릴)기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)2기, -N(알킬)(헤테로시클릴)기, -O-알킬기, O-아릴기, 치환 또는 미치환 알킬기, 또는 치환 또는 미치환 아릴기로부터 선택된다;
Rl2는 H, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기로부터 선택된다;
R13은 H, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, -OH, 알콕시기, 아릴옥시기, -NH2, 치환 또는 미치환 알킬아미노기, 치환 또는 미치환 아릴아미노기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)O-알킬기, -C(=O)O-아릴기, -C(=0)NH2, -C(=0)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=O)N(아릴)2기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, -C(=O)-헤테로시클릴기, -C(=O)-0-헤테로시클릴기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=O)-N(헤테로시클릴)2기, -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴)기, -C(=O)-N(알킬)(헤테로시클릴)기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택된다;
R14는 H, -OH, 치환 또는 미치환 알콕시기, 치환 또는 미치환 아릴옥시기, -NH2, 치환 또는 미치환 알킬아미노기, 치환 또는 미치환 아릴아미노기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노기, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, -C(=O)H, -C(=0)-알킬기, 또는 -C(=0)-아릴기로부터 선택된다;
R15 및 R19는 동일할 수도 상이할 수도 있고, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)H, -C(=0)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH( 알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=O)N(아릴)2기, -C(=0)N(알킬)(아릴)기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬, 치환 또는 미치환 디헤테로시클릴아미노알킬, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(알킬)아미노알킬, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(아릴)아미노알킬, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 독립적으로 선택된다;
Rl6 및 R20는 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택된다;
R17 및 R21은 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=O)N(아릴)2기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, -C(=O)O-알킬기, -C(=O)O-아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, -C(=O)-헤테로시클릴기, -C(=O)-O-헤테로시클릴기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=0)-N(헤테로시클릴)2기, -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴)기, -C(=O)-N(알킬)(헤테로시클릴)기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 독립적으로 선택된다;
R18, R23, R24, 및 R25는 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2기, -N(아릴)2기, -N(알킬)(아릴)기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)(알킬)기, -N(헤테로시클릴)(아릴)기, - N(헤테로시클릴)2기, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, -OH, 치환 또는 미치환 알콕시기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 아릴옥시기, -NHOH, -N(알킬)OH기, -N(아릴)OH기, -N(알킬)O-알킬기, -N(아릴)O-알킬기, -N(알킬)O-아릴기, 또는 -N(아릴)O-아릴기로부터 독립적으로 선택된다; 및
R22는 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기로부터 선택된다.
본 발명은 그 화합물의 호변체인 구조 I을 가지는 화합물, 그 화합물의 제약학상 허용되는 염, 및 그 호변체의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 제 3군의 화 합물을 제공한다.
제 3군 화합물에서:
Y는 -OH, SH, 알킬티오기, 아릴티오기, -OR10기, -C(=O)-R11기, -NR12R 13기, -CN, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 알케닐기, 치환 또는 미치환 알키닐기, 치환 또는 미치환 아랄킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기로부터 선택된다;
Z는 O, S, 또는 NR14기로부터 선택된다;
R1, R2, R3, 및 R4는 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15기, -NR16R17기, 치환 또는 미치환 아미디닐기, 치환 또는 미치환 구아니디닐기, 치환 또는 미치환 일차, 이차, 또는 삼차 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 알케닐기, 치환 또는 미치환 알키닐기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 또는 -C(=O)R18기로부터 독립적으로 선택된다;
R5, R6, R7, 및 R8은 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19기, -NR20R21기, -SH, -SR22기, -S(=O)R23 기, -S(=O)2R24기, -CN, 치환 또는 미치환 아미디닐기, 치환 또는 미치환 구아니디닐기, 치환 또는 미치환 일차, 이차, 또는 삼차 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 알케닐기, 치환 또는 미치환 알키닐기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)R25기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 독립적으로 선택된다;
R9 및 R14는 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, -OH, 치환 또는 미치환 알콕시기, 치환 또는 미치환 아릴옥시기, -NH2, 치환 또는 미치환 알킬아미노기, 치환 또는 미치환 아릴아미노기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노기, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, -C(=O)H, -C(=0)-알킬기, 또는 -C(=O)-아릴기로부터 독립적으로 선택된다;
Rl0은 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)O-알킬기, -C(=O)O-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=O)N(아릴)2기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2기, -N(알킬)(아릴)기, -N(아릴)2기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(헤테로시클릴)2기, -C(=O)N(알킬)(헤테로시클릴)기, 또는 -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴)기로부터 선택된다;
R11은 H, -OH, 알콕시기, 아릴옥시기, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2기, -N(아릴)2기, -N(알킬)(아릴)기, 치환 또는 미치환 알킬기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)2기, -N(알킬)(헤테로시클릴)기, 또는 치환 또는 미치환 아릴기로부터 선택된다;
Rl2는 H, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기로부터 선택된다;
R13은 H, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, -OH, 알콕시기, 아릴옥시기,-NH2, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노기, 치환 또는 미치환 아릴아미노기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노기, -C(=O)H, -C(=0)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)O-알킬기, -C(=O)O-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=O)N(아릴)2기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, -C(=O)-헤테로시클릴기, -C(=O)-O-헤테로시클릴기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(헤테로시클릴)2기, -C(=O)N(알킬)(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴)기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택된다;
R15 및 R19는 동일할 수도 상이할 수도 있고, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)H, -C(=0)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬) 기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=0)N(아릴)2기, -C(=0)N(알킬)(아릴)기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬, 치환 또는 미치환 디헤테로시클릴아미노알킬, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(알킬)아미노알킬, 치환 또는 미치환(헤테로시클릴)(아릴)아미노알킬, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 독립적으로 선택된다;
R16 및 R20은 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택된다;
R17 및 R21은 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=O)N(아릴)2기, -C(=0)N(알킬)(아릴)기, -C(=O)O-알킬기, -C(=O)O-아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환(알킬)(아릴)아미노알킬기, -C(=O)-헤테로시클릴기, -C(=O)-O-헤테로시클릴기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=0)-N(헤테로시클릴)2기, -C(=O)N(알킬)(헤테로시클릴)기, -C(=O)-N(아릴)(헤테로시클릴)기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 독립적으로 선택된다;
R18, R23, R24, 및 R25는 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2기, -N(아릴)2기, -N(알킬)(아릴)기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)(알킬)기, -N(헤테로시클릴)(아릴)기, -N(헤테로시클릴)2기, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, -OH, 치환 또는 미치환 알콕시기, 치환 또는 미치환 아릴옥시기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, -NHOH, -N(알킬)OH기, -N(아릴)OH기, -N(알킬)O-알킬기, -N(아릴)O-알킬기, -N(알킬)O-아릴기, 또는 -N(아릴)O-아릴기로부터 독립적으로 선택될 수 있다; 및
R22는 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기로부터 선택될 수 있다.
제 3군 화합물에서, R5, R6, R7, 또는 R8중에서 적어도 하나는 치환 또는 미치환 아미디닐기, 치환 또는 미치환 구아니디닐기, 치환 또는 미치환 포화 헤테로 시클릴기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택된다; -OR19기에서 R19는 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기,-C(=O)N(아릴)2기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(알킬)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택되고; -NR20R21기에서 R20은 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기로부터 선택되고; -NR20R21기에서 R21은 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, -C(=O)H, -C(=O)-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=O)N(아릴)2기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, -C(=O)O-알킬기, -C(=O)O-아릴기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택된다; 또는 -C(=O)R25기에서 R25는 H, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬) 2기, -N(아릴)2기, - N(알킬)(아릴)기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)(알킬)기, -N(헤테로시클릴)(아릴)기, -N(헤테로시클릴)2기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 아릴옥시기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기로부터 선택된다.
본 발명은 그 화합물의 호변체인 구조 I을 가지는 화합물, 그 화합물의 제약학상 허용되는 염, 및 그 호변체의 제약학상 허용되는 염의 제 4군을 제공한다.
제 4군 화합물에서:
Y는 -OH, SH, 알킬티오기, 아릴티오기, -OR10기, -C(=O)-R11기, -NR12R l3기, -CN, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 알케닐기, 치환 또는 미치환 알키닐기, 치환 또는 미치환 아랄킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기로부터 선택된다;
Z는 O, S, 또는 NR14기로부터 선택된다;
R1, R2, R3, 및 R4 은 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15기, -NR16R17기, 치환 또는 미치환 아미디닐기, 치환 또는 미치환 구아니디닐기, 치환 또는 미치환 일차, 이차, 또는 삼차 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 알케닐기, 치환 또는 미치환 알키닐기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 또는 -C(=O)R18기로부터 독립적으로 선택된다;
R5, R6, R7, 및 R8은 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19기, -NR20R21기, -SH, -SR22기, -S(=O)R23 기, -S(=O)2R24기, -CN, 치환 또는 미치환 아미디닐기, 치환 또는 미치환 구아니디닐기, 치환 또는 미치환 일차, 이차, 또는 삼차 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 알케닐기, 치환 또는 미치환 알키닐기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)R25기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 독립적으로 선택된다;
R9 및 R14는 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, -OH, 치환 또는 미치환 알콕시기, 치환 또는 미치환 아릴옥시기, -NH2, 치환 또는 미치환 알킬아미노기, 치환 또는 미치환 아릴아미노기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노기, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, 또는 -C(=0)-아릴기로부터 독립적으로 선택된다;
R10은 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치 환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)H, -(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)O-알킬기, -C(=O)O-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=O)N(아릴)2기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2기, -N(알킬)(아릴)기, -N(아릴)2기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(헤테로시클릴)2기, -C(=O)N(알킬)(헤테로시클릴)기, 또는 -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴)기로부터 선택된다;
R11은 H, -OH, 알콕시기, 아릴옥시기,-NH2, - NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2기, -N(아릴)2기, -N(알킬)(아릴)기, 치환 또는 미치환 알킬기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)2기, -N(알킬)(헤테로시클릴)기, 또는 치환 또는 미치환 아릴기로부터 선택된다;
Rl2는 H, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기로부터 선택된다;
R13은 H, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, -OH, 알콕시기, 아릴옥시기, -NH2, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노기, 치환 또는 미치환 아릴아미노기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=0)-아릴기, -C(=0)0-알킬기, -C(=0)0-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=O)N(아릴)2기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, -C(=O)-헤테로시클릴기, -C(=O)-O-헤테로시클릴기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(헤테로시클릴)2기, -C(=O)N(알킬)(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴)기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택된다;
R15 및 R19는 동일할 수도 상이할 수도 있고, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)H, -C(=0)-알킬기, -C(=0)-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=0)N(아릴)2기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬, 치환 또는 미치환 디헤테로시클릴아미노알킬, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(알킬)아미노알킬, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(아릴)아미노알킬, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 독립적으로 선택된다;
Rl6 및 R20은 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택된다;
R17 및 R21은 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=O)N(아릴)2기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, -C(=O)O-알킬기, -C(=O)O-아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, -C(=O)-헤테로시클릴기, -C(=O)-O-헤테로시클릴기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=0)-N(헤테로시클릴)2기, -C(=O)-N(알킬)(헤테로시클릴)기, -C(=O)-N(아릴)(헤테로시클릴)기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알 킬기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택된다;
R18, R23, R24, 및 R25는 동일할 수도 상이할 수도 있고, H, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2기, -N(아릴)2기, -N(알킬)(아릴)기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)(알킬)기, -N(헤테로시클릴)(아릴)기, -N(헤테로시클릴)2기, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, -OH, 치환 또는 미치환 알콕시기, 치환 또는 미치환 아릴옥시기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, -NHOH, -N(알킬)OH기, -N(아릴)OH기, -N(알킬)O-알킬기, -N(아릴)O-알킬기, -N(알킬)O-아릴기, 또는 -N(아릴)O-아릴기로부터 독립적으로 선택된다; 및
R22는 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 아릴기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기로부터 선택된다.
제 4군 화합물에서, R1, R2, R3, 또는 R4중에서 적어도 하나는 -OR15기이고 R15는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디헤테로시클릴아미노알킬기, 치 환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(알킬)아미노알킬기, 또는 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(아릴)아미노알킬기로부터 선택된다.
상기 설명된 제 1, 2, 또는 3군의 어떠한 것에 있어서 바람직한 화합물은 Z가 -NR14인 것으로 제공된다. 또한, 제 4군의 바람직한 화합물은 Z가 -NR10기인 것으로 제공된다.
제 1, 2, 3, 및 4군의 화합물에 대한 바람직한 화합물은 Y가 -OR10기, -NR12R13기, 또는 치환 또는 미치환 알키닐기인 것으로 제공된다.
제 1, 2, 3, 및 4군의 다른 바람직한 화합물은 R1이 H, 치환 또는 미치환 알콕시기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알콕시기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기로부터 선택되는 것으로 제공된다.
더하여 제 1, 2, 3, 및 4군의 화합물은 R2가 H, F, Cl, -N02, 치환 및 미치환 헤테로시클릴알콕시기, 및 치환 및 미치환 헤테로시클릴기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것으로 제공된다.
더하여 제 1, 2, 3, 및 4군의 화합물은 R6 또는 R7이 알킬기인 것으로 제공된다. 더하여 네 군의 바람직한 화합물은 R6 또는 R7이 -OR19기이고 R 19가 알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기, 또는 헤테로시클릴알킬기이다.
제 4군 화합물의 바람직한 화합물은 R1이 -OR15기이고 R15는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(알킬)아미노알킬기, 또는 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(아릴)아미노알킬기로부터 선택되는 것으로 제공된다.
본 발명은 또한 5-FU 또는 CPT-11로부터 선택된 항암제와 함께, 화학식 II의 화합물, 그 화합물의 호변체, 그 화합물의 제약학상 허용되는 염, 또는 그 호변체의 제약학상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 5-FU 또는 CPT-11로부터 선택된 항암제와 함께, 암치료에 있어서 화학식 II의 화합물, 그 화합물의 호변체, 그 화합물의 제약학상 허용되는 염, 또는 그 호변체의 제약학상 허용되는 염의 사용을 제공한다.
본 발명은 또한 암치료에 있어서 화학식 II의 화합물, 그 화합물의 호변체, 그 화합물의 제약학상 허용되는 염, 또는 그 호변체의 제약학상 허용되는 염 및 5-FU 또는 CPT-11로부터 선택된 항암제를 포함하는 의약을 제공한다. 더하여 본 발명은 그러한 의약의 용도를 제공한다.
더하여 본 발명은 구조 II를 가지는 화합물을 제공한다. 본 발명은 그 화합물의 호변체, 그 화합물의 제약학상 허용되는 염, 또는 그 호변체의 제약학상 허용되는 염을 제공한다. 구조 II는 다음의 식을 가지는데,
Figure 112004045100097-pct00002
상기식에서:
Y는 H, -OH, -OR10기, -SH, -SR11기, -NR12R13기, -CN, -C(=O)-R 14기, 치환 또는 미치환 알킬기, 치환 또는 미치환 알케닐기, 치환 또는 미치환 알키닐기, 치환 또는 미치환 아랄킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 하이드록시알킬기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택되고;
X1, X2, X3, 및 X4는 C 또는 N으로부터 선택되고, X1 , X2, X3, 및 X4 중 적어도 하나 는 N이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,및 R8 은 동일할 수도 상이할 수도 있고 H, Cl, Br, F, I, -NO2, -CN, -OH, -OR15 기, -NR16R17 기, -C(=O)R 18 기, -SH, -SR19기, -S(=O)R20 기, S(=O)2R21기, 치환 또는 미치환 아미디닐 기, 치환 또는 미치환 구아니디닐 기, 치환 또는 미치환 1차, 2차, 또는 3차 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 알케닐 기, 치환 또는 미치환 알키닐 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, 치환 또는 미치환 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 히드록시알킬 기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬 기로부터 독립적으로 선택되고; 만일 X1은 N이면 R5는 존재하지 않거나 또는 H이고; 만약 X2가 N이면 R6은 존재하지 않거나 또는 H이고 ; 만약 X3가 N이면 R7은 존재하지 않거나 또는 H이고 ;만약 X가 N이면 R8은 존재하지 않거나 또는 H이고 ;
R9는 H, -OH, 치환 또는 미치환 알콕시 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시 기, -NH2, 치환 또는 미치환 알킬아미노 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노 기, 치환 또는 미치환(알킬)(아릴)아미노 기, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬 기, 또는 -C(=O)-아릴 기로부터 선택되고;
R10은 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬 기, -C(=O)-아릴 기, -C(=O)O-알킬 기, -C(=O)O-아릴 기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬) 기, -C(=O)NH(아릴) 기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=O)N(아릴)2 기, -C(=0)N(알킬)(아릴) 기, -NH2, -NH(알킬) 기, -NH(아릴) 기, -N(알킬)2기,-N(알킬)(아릴) 기, -N(아릴)2 기, -C(=O)NH(헤테로시클릴) 기, -C(=O)N(헤테로시클릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(헤테로시클릴) 기, 또는 -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴) 기로부터 선택되고;
R11 및 R19 은 동일할 수도 상이할 수도 있고 치환 또는 미치환 알킬 기, 또는 치환 또는 미치환 아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 H, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기로부터 선택되고;
R13 은 H, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, -OH, 알콕시 기, 아릴옥시 기, -NH2, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, 치환 또는 미치환 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노 기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬 기, -C(=O)-아릴 기, -C(=O)O-알킬 기, -C(=O)O-아릴 기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬) 기, -C(=O)NH(아릴) 기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=0)N(아릴)2 기, -C(=0)N(알킬)(아릴) 기, -C(=O)-헤테로시클릴 기, -C(=O)-O-헤테로시클릴 기, -C(=O)NH(헤테로시클릴) 기, -C(=O)N(헤테로시클릴)2 기, -C(=0)N(알킬)(헤테로시클릴) 기, -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴) 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 히드록시알킬 기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬 기로부터 선택되고;
R14는 H, -OH, 알콕시 기, 아릴옥시 기, -NH2, -NH(알킬) 기, -NH(아릴) 기, -N(알킬)2기, -NH(아릴)2 기, -N(알킬)(아릴) 기, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, -NH(헤테로시클릴) 기, -N(헤테로시클릴)2 기, -N(알킬)(헤테 로시클릴) 기, 또는 -N(아릴)(헤테로시클릴) 기로부터 선택되고;
R12 및 R13 은 함께 결합하여 5 내지 7 원 포화 또는 불포화, 치환 또는 미치환 N-함유 고리를 형성할 수 있다;
R15 는 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬 기, -C(=O)-아릴 기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬) 기, -C(=O)NH(아릴) 기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=0)N(아릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(아릴) 기, 치환 또는 미치환 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디헤테로시클릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(알킬) 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(아릴) 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬 기, 치환 또는 미치환 히드록시알킬 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬 기로부터 선택되고;
R16 은 H, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기로부터 선택되고;
R17 은 H, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬 기, -C(=O)-아릴 기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬) 기, -C(=O)NH(아릴) 기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=O)N(아릴)2 기, -C(=0)N(알킬)(아릴) 기, -C(=O)O-알킬 기, -C(=0)0-아릴 기, 치환 또는 미치환 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (아릴)(알킬) 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, -C(=O)-헤테로시클릴 기, -C(=O)-O-헤테로시클릴 기, -C(=O)NH(헤테로시클릴) 기, -C(=0)-N(헤테로시클릴)2 기, -C(=O)-N(알킬)(헤테로시클릴) 기, -C(=O)-N(아릴)(헤테로시클릴) 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 히드록시알킬 기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬 기, -OH, 치환 또는 미치환 알콕시 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시 기, 또는 -NH2 기로부터 선택되고 ;
R16 및 R17 은 함께 결합하여 5 내지 7 원 포화 또는 불포화, 치환 또는 미치환 N-함유 고리를 형성할 수 있고;
R18, R20, 및 R21은 동일할 수도 상이할 수도 있고 H, -NH2, -NH(알킬) 기, -NH(아릴) 기, -N(알킬)2 기, -N(아릴)2기, -N(알킬)(아릴) 기, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, -OH, 치환 또는 미치환 알콕시 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, -NHOH, -N(알킬)OH 기, -N(아릴)OH 기, -N(알킬)O-알킬 기, -N(아릴)O-알킬 기, -N(알킬)O-아릴 기, 또는 -N(아릴)O-아릴 기로부터 독립적으로 선택된다.
Y가 H, -OH, -OR10 기, 또는 -NR12R13 기로부터 선택되는 구조 II를 갖는 바람직한 화합물이 또한 제공된다.
X1, X2, X3, 및 X4 중 두개 이상이 C이고 대응하는 치환기 R5, R6, R7, 및 R8 은 수소이고, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 하나는 N이고, 화합물의 나머지는 상기 화합물의 어느것과 일치하는 구조 II를 갖는 여전히 다른 바람직한 화합물이 제공된다.
R6 또는 R7 이 알킬 기이고 화합물의 나머지는 상기 화합물의 어느것과 일치하는 구조 II의 여전히 다른 더욱 바람직한 화합물이 제공된다.
R6 또는 R7가 -OR15 기 이고 R15 는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬 기이고 분자의 나머지는 상기 화합물의 어느것과 일치하는 구조 II의 여전히 다른 화합물이 제공된다.
R1은 H, 치환 또는 미치환 알콕시 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알콕시 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기로부터 선택되는 구조 II의 화학식을 갖는 여전히 더나아간 화합물이 제공된다.
구조 II를 갖는 다른 화합물에서는, R2가 H, F, Cl, -NO2, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알콕시 기로부터 선택되는 구조 II를 갖는 여전히 다른 화합물이 제공된다.
제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 위에서 기술된 화합물의 어느것을 포함하는 본 발명에 따르는 제약학적 조제물이 제공된다.
본 발명에 따르는 제약학적 조제물의 효과적인 양을 그것을 필요로하는 환자게게 투여하는 것을 포함하는, 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제의 저해제를 필요로하는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 더 나아간 목적, 특징 및 잇점들은 다음의 상세한 설명으로부터 명백할 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 수용체 티로신 키나아제의 대항제, 보다 구체적으로는, bFGF 및/또는 VEGF-RTK 기능의 저해제로서 작용하는 신규한 화합물을 제공한다. 여기서 제공된 화합물은 VEGF-RTK의 저해제를 필요로하는 환자를 치료하는데 유용한 제약학적 조제물로 조제될 수 있고, 특히, 특정 구체예에서, 모세혈관 증식을 줄이고 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
다음의 약어 및 정의는 본 명세서 전체에 사용된다:
"VEGF"는 혈관 내피 성장 인자를 의미하는 약어이다.
"RTK"는 수용체 티로신 키나아제를 나타내는 약어이다.
"VEGF-RTK"는 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제를 나타내는 약어이다.
"Flt-1"는 또한 혈관 내피 성장 인자 수용체-1 또는 "VEGFR1"로서 알려진, fms-형 티로신 키나아제-1를 나타내는 약어이다.
"KDR"는 또한 혈관 내피 성장 인자 수용체-2 또는 "VEGFR2"로 알려진, 키나아제-삽입 도메인-함유 수용체를 나타내는 약어이다.
"bFGF"는 기초 섬유모세포 성장인자를 나타내는 약어이다.
"bFGFR"는 기초 섬유모세포 성장인자 수용체를 나타내는 약어이다.
일반적으로, 수소 또는 H와 같은 특정 원소에 대한 언급은 그 원소의 모든 동위원소를 포함한다는 의미이다. 예를 들어, 만약 R 기가 수소 또는 H를 포함하는 것으로 정의되면, 그것은 또한 중수소와 3중수소를 포함한다.
용어 "미치환 알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않는 알킬 기를 말한다. 따라서 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실등과 같은 직쇄 알킬 기를 포함한다. 용어는 또한 이것만으로 제한되지는 않지만, 예로서 제공되는 다음을 포함하여 직쇄 알킬 기의 분지쇄 이성질체를 포함한다:-CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH 2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3 )3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3 ), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3) 3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH 3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2 C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3 , -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH 3)CH(CH3)(CH2CH3), 등. 용어는 또한 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸과 같은 시클릭 알킬 기 및 상기한 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기로 치환된 그러한 고리를 포함한다. 용어는 또한 이것만으로 제한되지는 않지만, 아다만틸 노르보르닐, 및 비시클로 [2.2. 2] 옥틸과 같은 폴리시클릭 알킬 기 및 위에서 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기로 치환된 그러한 고리를 포함한다. 따라서, 용어 미치환 알킬 기는 1차 알킬 기, 2차 알킬 기, 및 3차 알킬 기를 포함한다. 미치환 알킬 기는 모 화합물에서 한개 이상의 탄소 원자(들), 산소 원자(들), 질소 원자(들), 및/또는 황 원자(들)에 결합될 수 있다. 바람직한 미치환 알킬 기는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 및 1 내지 20 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬 기를 포함한다. 보다 바람직한 그러한 미치환 알킬 기는 1 내지 10 탄소 원자를 가지는 반면 훨씬 더 바람직한 그러한 기는 1 내지 5 탄소 원자를 가진다. 가장 바람직한 미치환 알킬 기는 1 내지 3 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함하고 메틸, 에틸, 프로필, 및 -CH(CH3)2를 포함한다.
용어 "치환 알킬"은 탄소(들) 또는 수소(들)에의 한개 이상의 결합이, 이것만으로 제한되지는 않지만, F, Cl, Br, 및 I와 같은 할로겐화물에서의 할로겐 원자; 및 히드록실기, 알콕시 기, 아릴옥시 기, 및 에스테르 기와 같은 기에서의 산소 원자; 티올 기, 알킬 및 아릴 술피드 기, 술폰 기, 술포닐 기, 및 술폭시드 기와 같은 기에서의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥사이드, 이미드, 및 엔아민과 같은 기에서의 질소 원자; 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기, 및 트리아릴실릴 기에서와 같은 기에서 규소 원자; 및 다양한 다른 기에서 다른 헤테로원자와 같은, 비-수소 및 비-탄소 원자에의 결합에 의해 치환되는 위에서 정의된 바와 같은 미치환 알킬 기를 말한다. 치환 알킬 기는 또한 탄소(들) 또는 수소(들) 원자로의 한개 이상의 결합이, 카르보닐, 카르복실, 및 에스테르 기에서의 산소; 이민, 옥심, 히드라존, 및 니트릴과 같은 기에서의 질소와 같은 헤테로원자에의 결합으로 치환되는 기를 포함한다. 바람직한 치환 알킬 기는, 다른것들 중에서, 탄소 또는 수소 원자로의 한개 이상의 결합이 플루오르원자로의 한개 이상의 결합으로 치환되는 알킬 기를 포함한다. 치환 알킬 기의 한가지 예는 트리플루오로메틸 기 및 트리플루오로메틸 기를 함유하는 다른 알킬 기이다. 다른 알킬 기는 탄소 또는 수소 원자로의 한개 이상의 결합이 산소 원자에의 결합에 의해 치환되어 치환 알킬 기가 히드록실, 알콕시, 아릴옥시 기, 또는 헤테로시클릴옥시 기를 함유하도록 하는 것들을 포함한다. 여전히 다른 알킬 기는 아민, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, (알킬)(아릴) 아민, 디아릴아민, 헤테로시클릴아민, (알킬)(헤테로시클릴) 아민, (아릴)(헤테로시클릴) 아민, 또는 디헤테로시클릴아민 기를 갖는 알킬 기를 포함한다.
용어 "미치환 아릴"은 헤테로원자를 함유하지 않는 아릴기를 말한다. 따라서 용어는, 이것만으로 제한되지는 않지만 예로서 페닐, 비페닐, 안트라세닐, 나프 테닐과 같은 기를 포함한다. 비록 용어 "미치환 아릴"은 나프탈렌과 같은 축합 고리를 함유하는 기를 포함하지만, 톨릴과 같은 아릴 기가 여기서 아래에 기술된 바와 같은 치환 아릴 기로 간주될때, 그것은 고리 구성원중 하나에 결합된 알킬 또는 할로 기와 같은 다른 기를 가지는 아릴 기를 포함하지 않는다. 바람직한 미치환 아릴 기는 페닐이다. 그러나, 미치환 아릴 기는 모 화합물에서 한개 이상의 탄소 원자(들), 산소 원자(들), 질소 원자(들), 및/또는 황 원자(들)에 결합될 수 있다.
용어 "치환 아릴 기"는 치환 알킬 기가 미치환 알킬 기에 대해 가진 것과, 미치환 아릴 기에 대해서 동일한 의미를 가진다. 그러나, 치환 아릴 기는 또한 방향족 탄소 중 하나가 위에서 기술된 비-탄소 또는 비-수소 원자 중 하나에 결합되는 아릴 기를 포함하고, 또한 아릴 기의 한개 이상의 방향족 탄소가 여기서 정의된 바와 같은 치환 및/또는 미치환 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기에 결합되는 아릴 기를 포함한다. 이것은 아릴 기의 두개의 탄소 원자가 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기의 두개의 원자에 결합되어 융합 고리 시스템 (예를 들어, 디히드로나프틸 또는 테트라히드로나프틸)을 한정하는 결합 배열을 포함한다. 따라서, 용어 "치환 아릴"은 이것만으로 제한되지는 않지만 다른 것들 중에서 톨릴, 및 히드록시페닐을 포함한다.
용어 "미치환 알케닐"은 두개의 탄소 원자 사이에 한개 이상의 이중 결합이 존재하는 것을 제외하고는, 위에서 정의된 바와 같은 미치환 알킬 기에 대해 기술된 것들와 같은 직쇄 및 분지쇄 및 환상 기를 말한다. 예는 이것만으로 제한되지 는 않지만 다른 것들 중에서 비닐, -CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH 3) =C(H)2, -C(CH3)=C(H)(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 및 헥사디에닐을 포함한다.
용어 "치환 알케닐"은 치환 알킬 기가 미치환 알킬 기에 대해서 가진 것과 미치환 알케닐 기에 대해서 동일한 의미를 가진다. 치환 알케닐 기는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또다른 탄소에 이중 결합된 탄소에 결합되는 알케닐 기 및 비-탄소 또는 비-수소 원자 중 하나가 또다른 탄소에의 이중 결합에 수반되지 않은 탄소에 결합되는 것들을 포함한다.
용어 "미치환 알키닐"은 두개의 탄소 원자 사이에 한개 이상의 삼중 결합이 존재하는 것을 제외하고는, 위에서 정의된 것처럼 미치환 알킬 기에 대해 기술된 것들와 같은 직쇄 및 분지쇄 기를 말한다. 예들은 이것만으로 제한되지는 않지만, 다른 것들 중에서 -C≡C(H), -C=C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -C(H2)C-C(H), -C(H)2C=C(CH3), 및 -C(H)2C=C(CH2CH3)을 포함한다.
용어 "치환 알키닐"은 치환 알킬 기가 미치환 알킬 기에 대해 가진 것과, 미치환 알키닐 기에 대해서 동일한 의미를 가진다. 치환 알키닐 기는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또다른 탄소에 삼중 결합된 탄소에 결합되는 알키닐 기 및 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또다른 탄소에의 삼중 결합에 수반되지 않은 탄소에 결합되는 것들을 포함한다.
용어 "미치환 아랄킬"은 미치환 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 위에서 정 의한 것처럼 아릴 기로의 결합으로 치환되는, 위에서 정의한 바와 같은 미치환 알킬 기를 말한다. 예를 들어, 메틸(-CH3)은 미치환 알킬 기이다. 만약 메틸의 탄소가 벤젠의 탄소에 결합되는 것처럼, 만약 메틸 기의 수소 원자가 페닐 기로의 결합에 의해 치환되면, 화합물이 미치환 아랄킬 기 (즉, 벤질 기)이다. 따라서 용어는, 이것만으로 제한되지는 않지만 다른 것들 중에서 벤질, 디페닐메틸, 및 1-페닐에틸 (-CH(C6H5)(CH3))와 같은 기를 포함한다.
용어 "치환 아랄킬"은 치환 아릴 기가 미치환 아릴 기에 대해 가진 것과, 미치환 아랄킬 기에 대해서 동일한 의미를 가진다. 그러나, 치환 아랄킬 기는 또한 기의 알킬부의 탄소 또는 수소 결합이 비-탄소 또는 비-수소 원자에의 결합에 의해 치환되는 기를 포함한다. 치환 아랄킬 기의 예는 이것만으로 제한되지는 않지만, 다른 것들 중에서 -CH2C(=O)(C6H5), 및 -CH2(2-메틸페닐)을 포함한다.
용어 "미치환 헤테로시클릴"은 이것만으로 제한되지는 않지만, 그들의 한개 이상이 이것만으로 제한되지는 않지만, N, O, 및 S와 같은 헤테로원자인 3개 이상의 고리 구성원을 함유하는 퀴누클리딜과 같이, 단일고리, 2고리, 및 다환식 고리 화합물을 포함하는, 방향족 및 비방향족 고리 화합물 모두를 말한다. 비록 용어 "미치환 헤테로시클릴"이 벤지미다졸릴과 같은 축합 헤테로시클릭 고리를 포함하지만, 2-메틸벤지미다졸릴과 같은 화합물이 치환 헤테로시클릴 기일때, 그것은 고리 구성원중 하나에 결합된 알킬 또는 할로 기와 같은 다른 기를 갖는 헤테로시클릴 기를 포함하지 않는다. 헤테로시클릴 기의 예는, 이것만으로 제한되지는 않지만: 물론 이것만으로 제한되지는 않지만 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디히드로피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예를 들어 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예를 들어1H-테트라졸릴, 2H 테트라졸릴, 등)와 같이, 1 내지 4 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8 원 고리; 이것만으로 제한되지는 않지만, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐과 같은, 1 내지 4 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 8 원 고리; 이것만으로 제한되지는 않지만, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 벤지미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴과 같은, 1 내지 4 질소 원자를 함유하는 축합 불포화 헤테로시클릭 기; 이것만으로 제한되지는 않지만, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2, 5-옥사디아졸릴, 등)과 같은, 1 내지 2 산소 원자 및 1 내지 3 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8 원 고리; 이것만으로 제한되지는 않지만, 모르폴리닐과 같은 1 내지 2 산소 원자 및 1 내지 3 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 8 원 고리; 1 내지 2 산소 원자 및 1 내지 3 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 예를 들어, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐 (예를 들어 2H-1,4-벤즈옥사지닐 등); 이것만으로 제한되지는 않지만, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들어 1,2, 3-티아디아졸릴, 1,2, 4-티아디아졸릴, 1,3, 4-티아디아졸릴, 1,2, 5- 티아디아졸릴, 등 )과 같이, 1 내지 3 황 원자 및 1 내지 3 질소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8 원 고리; 이것만으로 제한되지는 않지만, 티아졸로디닐과 같은, 1 내지 2 황 원자 및 1 내지 3 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 8 원 고리; 이것만으로 제한되지는 않지만, 티에닐, 디히드로디티이닐, 디히드로디티오닐, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란과 같이, 1 내지 2 황 원자를 함유하는 포화 및 불포화 3 내지 8 원 고리; 이것만으로 제한되지는 않지만, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아지닐 (예를 들어 2H-1, 4-벤조티아지닐, 등), 디히드로벤조티아지닐 (예를 들어 2H-3,4-디히드로벤조티아지닐, 등 )과 같은, 1 내지 2 황 원자 및 1 내지 3 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 고리; 물론 이것만으로 제한되지는 않지만 푸릴과 같은, 산소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8 원 고리; 벤조디옥솔릴 (예를 들어1,3-벤조디옥솔릴, 등)과 같은, 1 내지 2 산소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 고리; 이것만으로 제한되지는 않지만, 디히드로옥사티이닐과 같은, 산소 원자 및 1 내지 2 황 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8 원 고리; 1,4-옥사티안과 같은, 1 내지 2 산소 원자 및 1 내지 2 황 원자를 함유하는 포화 3 내지 8 원 고리; 벤조티에닐, 벤조디티이닐과 같이, 1 내지 2 황 원자를 함유하는 불포화 축합 고리; 및 벤즈옥사티이닐과 같은, 산소 원자 및 1 내지 2 산소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 헤테로시클릴 기는 또한 고리중의 한개 이상의 S 원자가 한개 또는 두개의 산소 원자 에 이중-결합되는 위에서 기술된 것들을 포함한다(술폭시드 및 술폰). 예를 들어, 헤테로시클릴 기는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오펜 옥사이드, 및 테트라히드로티오펜 1,1-디옥사이드를 포함한다. 바람직한 헤테로시클릴 기는 5 또는 6 고리 구성원을 함유한다. 보다 바람직한 헤테로시클릴 기는 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 이미 다졸, 피라졸, 1,2, 3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 티오모르폴린, 티오모르폴린의 S 원자가 한개 이상의 O 원자에 결합되는 티오모르폴린, 피롤, 호모피페라진, 옥사졸리딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 옥사졸, 퀴누클리딘, 티아졸, 이속사졸, 푸란, 및 테트라히드로푸란을 포함한다.
용어 "치환 헤테로시클릴"은 고리 구성원 중 하나가 치환 알킬 기 및 치환 아릴 기에 대해 위에서 기술된 것과 같은 비-수소 원자에 결합되는 위에서 기술된 것과 같은 미치환 헤테로시클릴 기를 말한다. 예는 다른 것들 중에서 이것만으로 제한되지는 않지만, 2-메틸벤지미다졸릴, 5-메틸벤지미다졸릴, 5-클로로벤즈티아졸릴, 1-메틸 피페라지닐, 및 2-클로로피리딜을 포함한다.
용어 "미치환 헤테로시클릴알킬"은 미치환 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 위에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 기로의 결합으로 치환되는, 위에서 정의된 바와 같은 미치환 알킬 기를 말한다. 예를 들어, 메틸 (-CH3)은 미치환 알킬 기이다. 이를 테면 만약 메틸의 탄소가 피리딘의 탄소 2 (피리딘의 N에 결합된 탄소중 하나) 또는 피리딘의 탄소 3 또는 4 에 결합되는 것처럼, 만약 메틸 기의 수소 원자가 헤테로시클릴 기로의 결합에 의해 치환되면, 화합물은 미치환 헤테로시클릴알킬 기이다.
용어 "치환 헤테로시클릴알킬"은 치환 아랄킬 기가 미치환 아랄킬 기에 대해 가진 것과, 미치환헤테로시클릴알킬 기에 대해 동일한 의미를 가진다. 그러나, 치환 헤테로시클릴알킬 기는 또한 비-수소 원자가 이것만으로 제한되지는 않지만, 피 페리디닐알킬 기의 피페리딘 고리중의 질소 원자와 같이, 헤테로시클릴알킬 기의 헤테로시클릴 기에서의 헤테로원자에 결합되는 기를 포함한다.
용어 "미치환 알킬아미노알킬"은 탄소 또는 수소 결합이, 수소 원자 및 위에서 정의된 바와 같은 미치환 알킬 기에 결합되는 질소 원자에의 결합에 의해 치환되는, 위에서 정의된 바와 같은 미치환 알킬 기를 말한다. 예를 들어, 메틸 (-CH3) 은 미치환 알킬 기이다. 만약 메틸 기의 수소 원자는 수소 원자 및 에틸 기에 결합되는 질소 원자에의 결합에 의해 치환되면, 결과의 화합물은 미치환 알킬아미노알킬 기인 -CH2-N(H)(CH2CH3)이다.
용어 "치환 알킬아미노알킬"은 모든 알킬아미노알킬 기에서 질소 원자에의 결합은 단독으로 모든 알킬아미노알킬 기를 치환되는 것으로 간주하지 않는다는 것을 제외하고, 치환 알킬 기에 대해 위에서 기술된 바와 같이, 알킬 기중 하나 또는 둘다에서의 탄소 또는 수소 원자로의 한개 이상의 결합이 비-탄소 또는 비-수소 원자에의 결합에 의해 치환되는 것을 제외하고, 위에서 정의된 바와 같은 미치환 알킬아미노알킬 기를 말한다. 그러나, 치환 알킬아미노알킬 기는 기의 질소 원자에 결합된 수소가 비-탄소 및 비- 수소 원자로 치환되는 기를 포함한다.
용어 "미치환 디알킬아미노알킬"은 탄소 결합 또는 수소 결합이 위에서 정의된 바와 같이 두개의 다른 유사한 또는 다른 미치환 알킬 기에 결합되는 질소 원자에의 결합에 의해 치환되는, 위에서 정의된 바와 같은 미치환 알킬 기를 말한다.
용어 "치환 디알킬아미노알킬"은 한개 이상의 알킬 기에서 탄소 또는 수소 원자로의 한개 이상의 결합이 치환 알킬 기에 대해 기술된 바와 같은 비-탄소 및 비-수소 원자에의 결합에 의해 치환되는, 위에서 정의된 바와 같은 미치환 디알킬아미노알킬 기를 말한다. 모든 디알킬아미노알킬 기 중의 질소 원자에의 결합은 단독으로 모든 디알킬아미노알킬 기를 치환되는 것으로 간주하지 않는다.
용어 "미치환 헤테로시클릴옥시알킬"은 탄소 결합 또는 수소 결합이 위에서 정의된 바와 같이 미치환 헤테로시클릴 기에 결합되는 산소 원자에의 결합에 의해 치환되는, 위에서 정의한 바와 같은 미치환 알킬 기를 말한다.
용어 "치환 헤테로시클릴옥시알킬"은 헤테로시클릴옥시알킬 기의 알킬 기의 탄소 또는 수소 기가 치환 알킬 기에 대해 위에서 기술된 바와 같이 비-탄소 및 비-수소 원자에 결합되는, 또는 헤테로시클릴옥시알킬 기의 헤테로시클릴 기가 위에서 정의된 바와 같은 치환 헤테로시클릴 기인, 위에서 정의한 바와 같은 미치환 헤테로시클릴옥시알킬 기를 말한다.
용어 "미치환 아릴아미노알킬"은 탄소 결합 또는 수소 결합이 위에서 정의한 바와 같은 한가지 이상 미치환 아릴 기에 결합되는 질소 원자에의 결합에 의해 치환되는, 위에서 정의한 바와 같은 미치환 알킬 기를 말한다.
용어 "치환 아릴아미노알킬"은 모든 아릴아미노알킬 기에서 질소 원자에의 결합은 단독으로 모든 아릴아미노알킬 기를 치환되는 것으로 간주하지 않는다는 것을 제외하고, 아릴아미노알킬 기의 알킬 기가 위에서 정의한 바와 같은 치환 알킬 기이거나 또는 아릴아미노알킬 기의 아릴 기가 치환 아릴 기인 것을 제외하고, 위에서 정의한 바와 같은 미치환 아릴아미노알킬 기를 말한다. 그러나, 치환 아릴 아미노알킬 기는 기의 질소 원자에 결합된 수소가 비-탄소 및 비-수소 원자로 치환되는 기를 포함한다.
용어 "미치환 헤테로시클릴아미노알킬"은 탄소 또는 수소 결합이, 위에서 정의된 바와 같은 한개 이상 미치환 헤테로시클릴 기에 결합되는 질소 원자에의 결합에 의해 치환되는, 위에서 정의된 바와 같은 미치환 알킬 기를 말한다.
용어 "치환 헤테로시클릴아미노알킬"은 헤테로시클릴 기는 위에서 정의된 바와 같은 치환 헤테로시클릴 기이고 및/또는 알킬 기는 위에서 정의된 바와 같은 치환 알킬 기인, 위에서 정의된 바와 같은 미치환 헤테로시클릴아미노알킬 기를 말한다. 모든 헤테로시클릴아미노알킬 기에서 질소 원자에의 결합은 단독으로 모든 헤테로시클릴아미노알킬 기를 치환되는 것으로 간주하지 않는다. 그러나, 치환 헤테로시클릴아미노알킬 기는 기의 질소 원자에 결합된 수소가 비-탄소 및 비-수소 원자로 치환되는 기를 포함한다.
용어 "미치환 알킬아미노알콕시"는 탄소 또는 수소 결합이 모 화합물에 결합되는 산소 원자에의 결합에 의해 치환되고, 미치환 알킬 기의 또다른 탄소 또는 수소 결합이 위에서 정의된 바와 같은 수소 원자 및 미치환 알킬 기에 결합되는 질소 원자에 결합되는, 위에서 정의된 바와 같은 미치환 알킬 기를 말한다.
용어 "치환 알킬아미노알콕시"는 모 화합물에 결합되는 산소 원자에 결합된 알킬 기의 탄소 또는 수소 원자에의 결합이 치환 알킬 기에 대해 위에서 논의된 바와 같은 비-탄소 및 비-수소 원자에의 한개 이상의 결합에 의해 치환되고 및/또는 만약 아미노 기에 결합된 수소가 비-탄소 및 비-수소 원자에 결합되고 및/또는 만 약 아민의 질소에 결합된 알킬 기가 치환 알킬 기에 대해서 위에서 기술된 바와 같은 비-탄소 및 비-수소 원자에 결합되면, 위에서 정의된 바와 같이 미치환 알킬아미노알콕시 기를 말한다. 모든 알킬아미노알콕시 기에서 아민 및 알콕시 작용성의 존재는 단독으로 모든 그러한 기를 치환 알킬아미노알콕시 기로 간주하지는 않는다.
용어 "미치환 디알킬아미노알콕시"는 탄소 또는 수소 결합이 모 화합물에 결합되는 산소 원자에의 결합에 의해 치환되고, 미치환 알킬 기의 또다른 탄소 또는 수소 결합이 위에서 정의된 바와 같은 두개의 다른 유사한 또는 다른 미치환 알킬 기에 결합되는 질소 원자에 결합되는, 위에서 정의된 바와 같은 미치환 알킬 기를 말한다.
용어 "치환 디알킬아미노알콕시"는 모 화합물에 결합되는 산소 원자에 결합된 알킬 기의 탄소 또는 수소 원자에의 결합은 치환 알킬 기에 대해서 위에서 논의된 바와 같이 비-탄소 및 비-수소 원자에의 한개 이상의 결합에 의해 치환되고 및/또는 만약 아민의 질소에 결합된 한개 이상의 알킬 기가 치환 알킬 기에 대해서 위에서 기술된 바와 같은 비-탄소 및 비-수소 원자에 결합되면, 위에서 정의된 바와 같은 미치환 디알킬아미노알콕시 기를 말한다. 모든 디알킬아미노알콕시 기에서 아민 및 알콕시 작용성의 존재는 단독으로 모든 그러한 기를 치환 디알킬아미노알콕시 기로 간주하지 않는다.
용어 "미치환 헤테로시클릴옥시"는 수소 원자에의 결합이 위에서 정의된 바와 같은 다르게 치환되지 않은 헤테로시클릴 기의 고리원자에의 결합에 의해 치환 되는 히드록실기 (-OH) 를 말한다.
용어 "치환 헤테로시클릴옥시"는 수소 원자에의 결합이 위에서 정의된 바와 같은 다르게 치환된 헤테로시클릴 기의 고리 원자에의 결합에 의해 치환되는 히드록실기 (-OH) 를 말한다.
히드록실기, 아민 기, 및 술피드릴 기에 대해 "보호된" 이라는 용어는 여기서 설명된 과정을 사용하여 첨가되거나 제거될 수 있는, Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. , John Wiley & Sons, New York, NY, (제 3판, 1999)에서 설명된 것과 같이 당업자들에게 알려진 보호기로, 바람직하지 않은 반응으로부터 보호되는 이들 기능성의 형태를 말한다. 보호된 히드록실기의 예는, 이것만으로 제한되지는 않지만, 히드록실기와, 이것만으로 제한되지는 않지만, t-부틸디메틸-클로로실란, 트리메틸클로로실란, 트리이소프로필클로로실란, 트리에틸클로로실란과 같은 시약과의 반응에 의해 얻어진 것들과 같은 실릴 에테르; 물론 이것만으로 제한되지는 않지만 메톡시메틸 에테르, 메티티오메틸 에테르, 벤질옥시메틸 에테르, t- 부톡시메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 1- 에톡시에틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르와 같은 치환 메틸 및 에틸 에테르; 이것만으로 제한되지는 않지만, 벤조일포르메이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리클로로아세테이트, 및 트리플루오르아세테이트와 같은 에스테르를 포함한다. 보호된 아민 기의 예는 이것만으로 제한되지는 않지만, 포름아미드, 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 및 벤즈아미드와 같은 아미드; 프탈리미드, 및 디티오숙시니미드와 같은 이미드; 및 다른것들을 포함 한다. 보호된 술피드릴 기의 예는 이것만으로 제한되지는 않지만, S-벤질 티오에테르, 및 S-4-피콜일 티오에테르와 같은 티오에테르; 헤미티오, 디티오 및 아미노티오 아세탈과 같은 치환 S-메틸 유도체; 및 다른 것들을 포함한다.
"제약학적으로 허용되는 염"은 무기 염기, 유기 염기, 무기 산, 유기산, 또는 염기성 또는 산성 아미노 산과의 염을 포함한다. 무기 염기의 염으로서, 본 발명은, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속; 칼슘 및 마그네슘 또는 알루미늄와 같은 알칼리 토금속; 및 암모니아를 포함한다. 유기염기의 염으로서, 발명은, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 및 트리에탄올아민을 포함한다. 무기 산의 염으로서, 본 발명은, 예를 들어, 염산, 붕소수소산, 질산, 황산, 및 인산을 포함한다. 유기산의 염으로서, 본 발명은, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰 산, 및 p-톨루엔술폰산을 포함한다. 염기성 아미노 산의 염으로서는, 본 발명은, 예를 들어, 아르기닌, 리신 및 오르니틴을 포함한다. 산성 아미노 산은 예를 들어, 아스파르트 산 및 글루탐산을 포함한다.
일반적으로, 본 발명은 구조 I를 포함하는 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 화합물의 호변체, 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 및 호변체의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 화학식 I는 하기 식을 가진다:
(화학식 I)
Figure 112004045100097-pct00003
화학식 I를 갖는 바람직한 화합물은 4개의 군 중 한가지 안에 있는 것들이다.
화합물의 제 1 군에서는:
Y는 -OR10 기, -C(=O)-R11기, -NRl2Rl3 기, 치환 또는 미치환 알키닐 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 포화 헤테로시클릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬 기, 치환 또는 미치환 히드록시알킬 기, 또는 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬 기로부터 선택되고;
Z는 O, S, 또는 NR14 기로부터 선택되고;
R1, R2, R3, 및 R4은 동일할 수도 상이할 수도 있고 H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15 기, -NR16R17 기, 치환 또는 미치환 아미디닐 기, 치환 또는 미치환 구아니디닐 기, 치환 또는 미치환 1차, 2차, 또는 3차 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 알케닐 기, 치환 또는 미치환 알키닐 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, 치환 또는 미치환 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, 치환 또는 미치환 디헤테로시클릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(알킬) 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(아릴) 아미노알킬 기, 또는 -C(=O)R18 기로부터 독립적으로 선택되고;
R5, R6, R7, 및 R8 은 동일할 수도 상이할 수도 있고 H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19 기, -NR20R21 기, -SH, -SR22기, -S(=O)R23 기, -S(=0)2R24기, -CN, 치환 또는 미치환 아미디닐 기, 치환 또는 미치환 구아니디닐 기, 치환 또는 미치환 1차, 2차, 또는 3차 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 알케닐 기, 치환 또는 미치환 알키닐 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, -C(=O)R25 기, 치환 또는 미치환 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디헤테로시클릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(알킬) 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(아릴) 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 히드록시알킬 기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R14 은 동일할 수도 상이할 수도 있고 H, -OH, 치환 또는 미치환 알콕시 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시 기, -NH2, 치환 또는 미치환 알킬아미노 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노 기, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, -C(=O)H, -C(=0)-알킬 기, 또는 -C(=0)-아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬 기, -C(=0)-아릴 기, -C(=0)0-알킬 기, -C(=0)0-아릴 기, -C(=0)NH2, -C(=O)NH(알킬) 기, -C(=O)NH(아릴) 기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=O)N(아릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(아릴) 기, -NH2, -NH(알킬) 기, -NH(아릴) 기, -N(알킬)2 기, -N(알킬)(아릴) 기, -N(아릴)2 기, -NH(헤테로시클릴) 기, -N(헤테로시클릴)2 기, -N(알킬)(헤테로시클릴) 기, -N(아릴)(헤테로시클릴), -C(=O)NH(헤테로시클릴). 기, -C(=O)N (헤테로시클릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(헤테로시클릴) 기, -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴) 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기로부터 선택되고;
R11 은 H, -NH2, -NH(알킬) 기, -NH(아릴) 기, -N(알킬)2 기, -N(아릴) 2 기, -N(알킬)(아릴) 기, -NH(헤테로시클릴) 기, -N(헤테로시클릴)2 기, -N(알킬)(헤테로시클릴) 기, -N(아릴)(헤테로시클릴) 기, -O-알킬 기, O-아릴 기, 헤테로시클릴옥시알킬 기, 또는 치환 또는 미치환 아릴 기로부터 선택되고;
R12 는 H, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기로부터 선택되고;
R13 은 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, -OH, 알콕시 기, 아릴옥시 기, -NH2, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, 치환 또는 미치환 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노 기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬 기, -C(=O)-아릴 기, -C(=O)O-알킬 기, -C(=O)O-아릴 기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬) 기, -C(=O)NH(아릴) 기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=O)N(아릴)2 기, -C(=0)N(알킬)(아릴) 기, -C(=O)-헤테로시클릴 기, -C(=O)-O-헤테로시클릴 기, -C(=O)NH(헤테로시클릴) 기, -C(=0)-N(헤테로시클릴)2 기, -C(=0)N(아릴)(헤테로시클릴) 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 히드록시알킬 기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬 기, 또는 -C(=O)-N(알킬)(헤테로시클릴) 기로부터 선택되고;
R15 및 R19 은 동일할 수도 상이할 수도 있고 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬 기, -C(=O)-아릴 기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬) 기, -C(=O)NH(아릴) 기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=0)N(아릴)2 기, -C(=0)N(알킬)(아릴) 기, -NH(헤테로시클릴) 기, -N(헤테로시클릴)2기, -N(알킬)(헤테로시클릴) 기, -N(아릴)(헤테로시클릴) 기, 치환 또는 미치환 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬, 치환 또는 미치환 디헤테로시클릴아미노알킬, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(알킬) 아미노알킬, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(아릴) 아미노알킬, 치환 또는 미치환 알콕시알킬 기, 치환 또는 미치환 히드록시알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
R16 및 R20 은 동일할 수도 상이할 수도 있고 H, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
R17 및 R21 은 동일할 수도 상이할 수도 있고 H, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬 기, -C(=O)-아릴 기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬) 기, -C(=O)NH(아릴) 기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=O)N(아릴)2기, -C(=O)N(알킬)(아릴) 기, -C(=O)O-알킬 기, -C(=O)O-아릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, 치환 또는 미치환 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬 기, -C(=O)-헤테로시클릴 기, -C(=O)-O-헤테로시클릴 기, -C(=O)NH(헤테로시클릴) 기, -C(=O)-N(헤테로시클릴)2 기, -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴) 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디헤테로시클릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(알킬) 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(아릴) 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 히드록시알킬 기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬 기, 또는 -C(=O)-N(알킬)(헤테로시클릴) 기로부터 독립적으로 선택되고;
R18, R23, R24, 및 R25 은 동일할 수도 상이할 수도 있고 H, -NH2, -NH(알킬) 기, -NH(아릴) 기, -N(알킬)2기, -N(아릴)2기, -N(알킬)(아릴) 기, -NH(헤테로시클릴) 기, -N(헤테로시클릴)(알킬) 기, -N(헤테로시클릴)(아릴) 기, -N(헤테로시클릴)2 기, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, -OH, 치환 또는 미치환 알콕시 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시 기, 헤테로시클릴옥시 기, -NHOH, -N(알킬)OH 기, -N(아릴)OH 기, -N(알킬)O-알킬 기, -N(아릴)O-알킬 기, -N(알킬)O-아릴 기, 또는 -N(아릴)O-아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
R22 은 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 아래에 기술된 치환기를 갖는 화합물의 제 2 군을 포함한다:
Y 는 -OR10 기, -C(=0)-R11기, -NR12R13 기, 치환 또는 미치환 알키닐 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 포화 헤테로시클릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬 기, 치환 또는 미치환 히드록시알킬 기, 또는 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬 기로부터 선택되고;
Z는 O, S, 또는 NR14 기로부터 선택되고;
R1, R2, R3, 및 R4은 동일할 수도 상이할 수도 있고 H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15 기, -NR16R17 기, 치환 또는 미치환 아미디닐 기, 치환 또는 미치환 구아니디닐 기, 치환 또는 미치환 1차, 2차, 및 3차 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 알케닐 기, 치환 또는 미치환 알키닐 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, 치환 또는 미치환 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, 또는 -C(=O)R18 기로부터 독립적으로 선택되고;
R5, R6, R7, 및 R8 은 동일할 수도 상이할 수도 있고 H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19 기, -NR20R21 기, -SH, -SR22기, -S(=O)R23 기, -S(=0)2R24 기, -CN, 치환 또는 미치환 아미디닐 기, 치환 또는 미치환 구아니디닐 기, 치환 또는 미치환 1 차, 2차, 및 3차 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 알케닐 기, 치환 또는 미치환 알키닐 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, -C(=O)R25기, 치환 또는 미치환 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 히드록시알킬 기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
R9 은 -OH, 치환 또는 미치환 알콕시 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시 기, -NH2, 치환 또는 미치환 알킬아미노 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노 기, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, -C(=O)H, -C(=0)-알킬 기, 또는 -C(=0)-아릴 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R10은 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬 기, -C(=0)-아릴 기, -C(=0)0-알킬 기, -C(=0)0-아릴 기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬) 기, -C(=O)NH(아릴) 기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=O)N(아릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(아릴) 기, -NH2, -NH(알킬) 기, -NH(아릴) 기, -N(알킬)2 기, -N(알킬)(아릴) 기, -N(아릴)2 기, -C(=O)NH(헤테로시클릴) 기, -C(=O)N (헤테로시클릴)2 기, -C(=O) N(알킬)(헤테로시클릴) 기, -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴) 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기로부터 선택되고;
R11 은 H, -NH2, -NH(알킬) 기, -NH(아릴) 기, -N(알킬)2기 (아릴)2 기 (알킬)(아릴) 기, -NH(헤테로시클릴) 기, -N(헤테로시클릴)2기 (알킬)(헤테로시클릴) 기, -O-알킬 기, O-아릴 기, 치환 또는 미치환 알킬 기, 또는 치환 또는 미치환 아릴 기로부터 선택되고;
R12 은 H, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기로부터 선택되고;
R13은 H, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, -OH, 알콕시 기, 아릴옥시 기, -NH2, 치환 또는 미치환 알킬아미노 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노 기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬 기, -C(=O)-아릴 기, -C(=O)O-알킬 기, -C(=O)O-아릴 기, -C(=0)NH2, -C(=0)NH(알킬) 기, -C(=O)NH(아릴) 기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=O)N(아릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(아릴) 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, 치환 또는 미치환 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬 기, -C(=O)-헤테로시클릴 기, -C(=O)-0-헤테로시클릴 기, -C(=O)NH(헤테로시클릴) 기, -C(=O)N (헤테로시클릴)2 기, -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴) 기, -C(=O)N(알킬)(헤테로시클릴) 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 히드록시알킬 기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬 기로부터 선택되고;
R14 은 H, -OH, 치환 또는 미치환 알콕시 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시 기, -NH2, 치환 또는 미치환 알킬아미노 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노 기, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬 기, 또는 -C(=O)-아릴 기로부터 선택되고;
R15 및 R19 은 동일할 수도 상이할 수도 있고 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, -C(=O)H, -C(=0)-알킬 기, -C(=O)-아릴 기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬) 기, -C(=O)NH(아릴) 기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=0)N(아릴)2기, -C(=O)N(알킬)(아릴) 기, 치환 또는 미치환 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아 미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬, 치환 또는 미치환 디헤테로시클릴아미노알킬, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(알킬) 아미노알킬, 치환 또는 미치환 (헤테로시클릴)(아릴) 아미노알킬, 치환 또는 미치환 알콕시알킬 기, 치환 또는 미치환 히드록시알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
R16 및 R20 은 동일할 수도 상이할 수도 있고 H, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
R17 및 R21 은 동일할 수도 상이할 수도 있고 H, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬 기, -C(=O)-아릴 기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬) 기, -C(=O)NH(아릴) 기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=O)N(아릴)2기, -C(=O)N(알킬)(아릴) 기, -C(=O)O-알킬 기, -C(=O)O-아릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, 치환 또는 미치환 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬 기, -C(=0)-헤테로시클릴 기, -C(=0)-0-헤테로시클릴 기, -C(=O)NH(헤테로시클릴) 기, -C(=O)-N(헤테로시클릴)2 기, -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴) 기, -C(=O)-N(알킬)(헤테로시클릴) 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 히드록시알킬 기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
R18, R23, R24, 및 R25 은 동일할 수도 상이할 수도 있고 H, -NH2, -NH(알킬) 기, -NH(아릴) 기, -N(알킬)2기, -N(아릴)2기, -N(알킬)(아릴) 기, -NH(헤테로시클릴) 기, -N(헤테로시클릴)(알킬) 기, -N(헤테로시클릴)(아릴) 기, -N(헤테로시클릴)2 기, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, -OH, 치환 또는 미치환 알콕시 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시 기, -NHOH, -N(알킬)OH 기, -N(아릴)OH 기, -N(알킬)O-알킬 기, -N(아릴)O-알킬 기, -N(알킬)O-아릴 기, 또는 -N(아릴)O-아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
R22은 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기로부터 선택된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 치환기를 갖는 상기 화학식 I을 갖는 제 3 군을 포함한다:
Y는 -OH, SH, 알킬티오 기, 아릴티오 기, -OR10기, -C(=O)-R11 기, -NR12R 13 기, -CN, 치환 또는 미치환 알킬 기, 치환 또는 미치환 알케닐 기, 치환 또는 미치 환 알키닐 기, 치환 또는 미치환 아랄킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬 기, 치환 또는 미치환 히드록시알킬 기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬 기, 또는 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬 기로부터 선택되고;
Z 는 O, S, 또는 NR14 기로부터 선택되고;
R1, R2, R3, 및 R4 은 동일할 수도 상이할 수도 있고 H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15 기, -NR16R17 기, 치환 또는 미치환 아미디닐 기, 치환 또는 미치환 구아니디닐 기, 치환 또는 미치환 1차, 2차, 또는 3차 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 알케닐 기, 치환 또는 미치환 알키닐 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, 치환 또는 미치환 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, 또는 -C(=O)R18 로부터 독립적으로 선택되고;
R5, R6, R7, 및 R8 은 동일할 수도 상이할 수도 있고 H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19 기, -NR20R21 기, -SH, -SR22 기, -S(=O)R23 기, -S(=0)2R24 기, -CN, 치환 또는 미치환 아미디닐 기, 치환 또는 미치환 구아니디닐 기, 치환 또는 미치환 1차, 2차, 또는 3차 알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴 기, 치환 또는 미치환 알케닐 기, 치환 또는 미치환 알키닐 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴 기, 치환 또는 미치환 알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디알킬아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 디아릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 (알킬)(아릴)아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴알킬 기, -C(=O)R25 기, 치환 또는 미치환 아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 헤테로시클릴아미노알킬 기, 치환 또는 미치환 히드록시알킬 기, 치환 또는 미치환 알콕시알킬 기, 치환 또는 미치환 아릴옥시알킬 기, 또는 치환 또는 미치환 헤테로시클릴옥시알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
R9 및 R14는 동일할 수도 상이할 수도 있으며, 독립적으로 H, -OH, 치환 또는 비치환 알콕시기, 치환 또는 비치환 아릴옥시기, -NH2, 치환 또는 비치환 알킬아미노기, 치환 또는 비치환 아릴아미노기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노기, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, -C(=O)H, -C (=0)-알킬기, 또는 -C(=O)-아 릴기로부터 선택되고;
R10은 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)O-알킬기, -C(=O)O-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=O)N(아릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2 기, -N(알킬)(아릴)기, -N(아릴)2 기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(헤테로시클릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(헤테로시클릴)기, 또는 -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴)기로부터 선택되고;
R11은 H, -OH, 알콕시기, 아릴옥시기, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2 기, -N(아릴)2 기, -N(알킬)(아릴)기, 치환 또는 비치환 알킬기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)2 기, -N(알킬)(헤테로시클릴)기, 또는 치환 또는 비치환 아릴기로부터 선택되고;
R12는 H, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기로부터 선택되고;
R13은 H, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, -OH, 알콕시기, 아릴옥시기, -NH2, 치환 또는 비치환 헤테로 시클릴알킬기, 치환 또는 비치환 아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노기, 치환 또는 비치환 아릴아미노기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=0)-아릴기, -C(=0)0-알킬기, -C(=0)0-아릴기, -C(=0)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=O)N(아릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, -C(=O)-헤테로시클릴기, -C(=O)-O-헤테로시클릴기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(헤테로시클릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴)기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 히드록시알킬기, 치환 또는 비치환 알콕시알킬기, 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택되고;
R15 및 R19는 동일할 수도 상이할 수도 있으며, 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=O)N(아릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, 치환 또는 비치환 아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아 미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬, 치환 또는 비치환 디헤테로시클릴아미노알킬, 치환 또는 비치환 (헤테로시클릴)(알킬)아미노알킬, 치환 또는 비치환 (헤테로시클릴)(아릴)아미노알킬, 치환 또는 비치환 알콕시알킬기, 치환 또는 비치환 히드록시알킬기, 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택되고;
R16 및 R20은 동일할 수도 상이할 수도 있으며, 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기로부터 선택되고;
R17 및 R21은 동일할 수도 상이할 수도 있으며, 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=O)N(아릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, -C(=O)O-알킬기, -C(=O)O-아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환 아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, -C(=O)-헤테로시클릴기, -C(=O)-O-헤테로시클릴기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(헤테로시클릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴)기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 히드록시알킬기, 치환 또는 비치환 알콕시알킬기, 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택되고;
R18, R23, R24, 및 R25는 동일할 수도 상이할 수도 있으며, 독립적으로 H, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2 기, -N(아릴)2 기, -N(알킬)(아릴)기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)(알킬)기, -N(헤테로시클릴)(아릴)기, -N(헤테로시클릴)2 기, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, -OH, 치환 또는 비치환 알콕시기, 치환 또는 비치환 아릴옥시기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, -NHOH, -N(알킬)OH기, -N(아릴)OH기, -N(알킬)O-알킬기, -N(아릴)O-알킬기, -N(알킬)O-아릴기, 또는 -N(아릴)O-아릴기로부터 선택되고; 그리고
R22는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기로부터 선택된다.
제 3 군의 화합물에서, R5, R6, R7, 또는 R8 중 적어도 하나는 치환 또는 비치환 아미디닐기, 치환 또는 비치환 구아니디닐기, 치환 또는 비치환 포화 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 히드록시알킬기, 치환 또는 비치환 알콕시알킬기, 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴옥시알킬기; -OR19 기(여기서 R19는 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=O)N(아릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, 치환 또는 비치환 아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (헤테로시클릴)(알킬)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (헤테로시클릴)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 히드록시알킬기, 치환 또는 비치환 알콕시알킬기, 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 및 비치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택된다); -NR20R21 기(여기서 R20은 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기로부터 선택된다); -NR20R21 기(여기서 R21은 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, -C(=O)H, -C(=0)-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=O)N(아릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, -C(=0)0-알킬기, -C(=O)O-아릴기, 치환 또는 비치환 아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 히드록시알킬기, 치환 또는 비치환 알콕시알킬기, 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택된다); 또는 -C(=O)R25 기(여기서 R25는 H, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬) 2 기, -N(아릴)2 기, -N(알킬)(아릴)기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)(알킬)기, -N(헤테로시클릴)(아릴)기, -N(헤테로시클릴)2 기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 아릴옥시기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기로부터 선택된다)로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 설명된 치환체들이 제 4 군의 화합물을 정의하고 있는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
Y는 -OH, SH, 알킬티오기, 아릴티오기, -OR10기, -C(=0)-R11 기, -NR12R 13 기, -CN, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 치환 또는 비치환 아랄킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치 환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴옥시알킬기, 치환 또는 비치환 히드록시알킬기, 치환 또는 비치환 알콕시알킬기, 또는 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기로부터 선택되고;
Z는 O, S, 또는 NR14 기로부터 선택되고;
R1, R2, R3, 및 R4는 동일할 수도 상이할 수도 있으며, 독립적으로 H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15 기, NR16R17 기, 치환 또는 비치환 아미디닐기, 치환 또는 비치환 구아니디닐기, 치환 또는 비치환 1차, 2차, 또는 3차 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, 또는 -C(=O)R18기로부터 선택되고;
R5, R6, R7, 및 R8은 동일할 수도 상이할 수도 있으며, 독립적으로 H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19기, NR20R21기, -SH, -SR22 기, -S(=O)R23 기, -S(=0)2R24 기, -CN, 치환 또는 비치환 아미디닐기, 치환 또는 비치환 구아니디닐기, 치환 또는 비 치환 1차, 2차, 또는 3차 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)R25 기, 치환 또는 비치환 아미노알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 히드록시알킬기, 치환 또는 비치환 알콕시알킬기, 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택되고;
R9 및 R14는 동일할 수도 상이할 수도 있으며, 독립적으로 H, -OH, 치환 또는 비치환 알콕시기, 치환 또는 비치환 아릴옥시기, -NH2, 치환 또는 비치환 알킬아미노기, 치환 또는 비치환 아릴아미노기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노기, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, 또는 -C(=O)-아릴기로부터 선택되고;
R10은 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)O-알킬기, -C(=O)O-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2기, -C(=O)N(아릴)2기, -C(=O)N(알킬)( 아릴)기, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2기, -N(알킬)(아릴)기, -N(아릴)2기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(헤테로시클릴)2기, -C(=O)N(알킬)(헤테로시클릴)기, 또는 -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴)기로부터 선택되고;
R11은 H, -OH, 알콕시기, 아릴옥시기, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2 기, -N(아릴)2 기, -N(알킬)(아릴)기, 치환 또는 비치환 알킬기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)2 기, -N(알킬)(헤테로시클릴)기, 또는 치환 또는 비치환 아릴기로부터 선택되고;
R12는 H, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기로부터 선택되고;
R13은 H, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, -OH, 알콕시기, 아릴옥시기, -NH2, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환 아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노기, 치환 또는 비치환 아릴아미노기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)O-알킬기, -C(=O)O-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=O)N(아릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, -C(=O)-헤테로시클릴기, -C(=O)-O-헤테로시클릴기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(헤테로시클릴)2 기, -C(=O)-N(알킬)(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴)기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 히드록시알킬기, 치환 또는 비치환 알콕시알킬기, 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택되고;
R15 및 R19는 동일할 수도 상이할 수도 있으며, 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=0)-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=0)N(아릴)2 기, -C(=0)N(알킬)(아릴)기, 치환 또는 비치환 아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬, 치환 또는 비치환 디헤테로시클릴아미노알킬, 치환 또는 비치환 (헤테로시클릴)(알킬)아미노알킬, 치환 또는 비치환 (헤테로시클릴)(아릴)아미노알킬, 치환 또는 비치환 알콕시알킬기, 치환 또는 비치환 히드록시알킬기, 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택되고;
R16 및 R20은 동일할 수도 상이할 수도 있으며, 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기로부터 선택되고;
R17 및 R21은 동일할 수도 상이할 수도 있으며, 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=O)N(아릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, -C(=O)O-알킬기, -C(=O)O-아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환 아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, -C(=O)-헤테로시클릴기, -C(=O)-O-헤테로시클릴기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=0)-N(헤테로시클릴)2 기, -C(=O)-N(알킬)(헤테로시클릴)기, -C(=O)-N(아릴)(헤테로시클릴)기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 히드록시알킬기, 치환 또는 비치환 알콕시알킬기, 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택되고;
R18, R23, R24, 및 R25는 동일할 수도 상이할 수도 있으며, 독립적으로 H, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2 기, -N(아릴)2 기, -N(알킬)(아릴)기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)(알킬)기, -N(헤테로시클릴)(아릴)기, -N(헤테로시클릴)2 기, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, -OH, 치환 또는 비치환 알콕시기, 치환 또는 비치환 아릴옥시기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, -NHOH, -N(알킬)OH기, -N(아릴)OH기, -N(알킬)O-알킬기, -N(아릴)O-알킬기, -N(알킬)O-아릴기, 또는 -N(아릴)O-아릴기로부터 선택되고; 그리고
R22는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기로부터 선택된다.
제 4 군의 화합물에서, R1, R2, R3, 또는 R4 중 적어도 하나는 -OR15 기이고, R15는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (헤테로시클릴)(알킬)아미노알킬기, 또는 치환 또는 비치환 (헤테로시클릴)(아릴)아미노알킬기로부터 선택된다.
제 1, 제 2, 또는 제 3 군의 화합물에서 Z는 바람직하게 -NR14 기이고, 더 바 람직하게는 R14가 H이다. 제 4 군의 바람직한 화합물은 Z가 -NR10 기인 화합물들을 포함하며, 더 바람직하게는 R10이 H이다.
Y는 바람직하게 -OR10 기, -NR12R13 기, 또는 치환 또는 비치환 알키닐기이거나, 더 바람직한 것은 제 1, 제 2, 제 3, 및 제 4 군의 화합물에서 -NR12N13 기이다. 제 1 군의 더 바람직한 화합물에서 Y는 -NR12R13 기이고, R12는 H이다. 제 2 및 제 3 군의 더 바람직한 화합물에서 Y는 -NR12R13 기이고, R12와 R13 중 하나 또는 둘 모두는 H이다.
제 1, 제 2, 및 제 3 군의 다른 바람직한 화합물은, Y가 -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -NH(아릴)기, -N(아릴) 2기, -NHNH2, -NHN(CH3)2, -N(CH3)NH(CH3), -NH(CH2)mNH2 기, -NH(CH2 )mNH(알킬)기, -NH(CH2)mN(알킬)2 기, -N(알킬)(CH2)mNH2 기, -N(알킬)(CH2)m-NH(알킬)기, -N(알킬)(CH 2)mN(알킬)2 기, -NH(CH2)n(헤테로시클릴)기, -N(알킬)[(CH2)n(헤테로시클릴)]기, -NH(CH2)m OH기, -NH(CH2)mOCH3 기, -NHCH2CH(NH2)CH(CH3)2, -NH(2-아미노시클로헥실), -NH(시클로헥실), -NHOCH3, -NH(N-모르폴리닐), -NH(퀴누클리딜), 특히 -NH(퀴누클리드-3-일), 또는 R12와 R13이 결합하여 치환 또는 비치환 포화 5 또는 6원 N-함유 고리를 형성하는 기들로부터 선택되는 것들을 포함하며, 여기서 m은 2, 3, 또는 4와 같은 2 내지 4의 범위의 정 수이고, n은 0, 1, 2, 또는 3과 같은 0 내지 3의 범위의 정수이다.
또, 제 1, 제 2, 및 제 3 군의 더 바람직한 화합물은, Y가 -NH(5-벤즈이미다졸릴), -NH(CH2)2N(CH3)2, -NH(CH2)20H, -NH(CH2)(4-이미다졸릴), -NH(CH2)(3-이미다졸릴), -NH(CH2)(4-피리딜), -NH(CH2)(2-피리딜), -NH(CH2)(3-피리딜), -NH(CH2)(2-테트라히드로푸라닐), -NH(CH2)(4-피페리디닐), -NH(CH2)(3-피페리디닐), -NH(CH2 )2- [2-(N-메틸피롤리디닐)], -NH(CH2)2(2-피롤리디닐), -NH(CH2)[2-(N-메틸피롤리디닐)], -NH(CH2)(2-피롤리디닐), -NH(3-피페리디닐), 또는 -NH(3-피롤리디닐)로부터 선택되는 것들을 포함함다.
제 1 및 제 2 군의 바람직한 화합물은, R1, R2, R3, R4, R 6, R7, 및 R8이 모두 H인 화합물들을 포함한다. 제 1, 제 2, 제 3, 및 제 4 군의 다른 바람직한 화합물은, R1이 H, 치환 또는 비치환 알콕시기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알콕시기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴옥시기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 알킬-, 헤테로시클릴-, 또는 아릴-아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬- 또는 아릴-아미노알콕시기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알콕시기, 또는 치환 또는 비치환 디아릴아미노알콕시기로부터 선택되는 것들을 포함한다. 제 1, 제 2, 제 3, 및 제 4 군의 또 다른 화합물은, R1 이 F, Cl, 치환 또는 비치환 알콕시기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알콕시기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 알킬-, 헤테로시클릴-, 또는 아릴-아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알콕시기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알콕시기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알콕시기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알콕시기, 또는 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알콕시기로부터 선택되는 것들을 포함한다. 특정한 예들은 -OCH3, -OCH2CH2(N-모르폴리닐), -N-모르폴리닐, -N-시스-디알킬모르폴리닐, -N-(4-알킬)피페라지닐, -OCH2CH2N(알킬)2 기, -OCH2CH2 NH(알킬)기, -OCH2CH2NH2, -OCH2-CH2NH(아릴)기, -OCH2CH2N(아릴)2 기, -OCH 2CH2N(알킬)(아릴)기, 알콕시기, -0(4-피페리디닐), -0[4-(1-알킬)피페리디닐]기, -0[3-(1-알킬)피페리디닐]기, -0[3-퀴누클리디닐], -OCH2(2-피리딜), -OCH2(4-피리딜), -0(3-피롤리디닐), 또는 -0[3-(1-알킬)피롤리디닐]기를 포함한다.
제 1, 제 2, 제 3, 및 제 4 군의 또 다른 바람직한 화합물은, R2가 F, Cl, -N02, -OCH3, N-모르폴리닐, -N-시스-디알킬모르폴리닐, -N-(4-알킬)피페라지닐, 또는 -OCH2(2-피리딜)로부터 선택되는 것들을 포함한다. 제 1, 제 2, 제 3, 및 제 4 군의 다른 바람직한 화합물은, R2가 H, F, Cl, -N02, 치환 또는 비치환 헤테로시클 릴알콕시기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기로부터 선택되는 것들을 포함한다. 제 1, 제 2, 제 3, 및 제 4 군의 또 다른 바람직한 화합물은, R2가 F, Cl, -NO2, 치환 또는 비치환 알콕시기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알콕시기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 알킬-, 헤테로시클릴- 및 아릴-아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬- 및 디아릴-아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬- 및 아릴-아미노알콕시기, 치환 또는 비치환 디알킬- 및 디아릴-아미노알콕시기, 또는 치환 또는 비치환 알킬아릴아미노알콕시기로부터 선택되는 것들을 포함한다.
제 1, 제 2, 제 3, 및 제 4 군의 더 이상의 바람직한 화합물은, R6이 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기인 것들을 포함한다. 제 1, 제 2, 제 3, 및 제 4 군의 다른 바람직한 화합물에서 R7은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다. 이 4개 군의 더 이상의 바람직한 화합물은, R6 또는 R7이 -OR19이고, R 19가 알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기, 또는 헤테로시클릴알킬기인 것들이다.
제 1, 제 2, 제 3, 및 제 4 군의 또 다른 바람직한 화합물에서, R6 또는 R7은 -OCH2(CH2)q(헤테로시클릴)기이고, q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, 더 바람직한 것은 -OCH2(CH2)q(헤테로시클릴)기의 헤테로시클릴기가 치환 또는 비치환 모르폴린, 치환 또는 비치환 피페라진, 치환 또는 비치환 피페리딘, 치환 또는 비치환 피롤리 딘, 치환 또는 비치환 피롤, 치환 또는 비치환 이미다졸, 치환 또는 비치환 피라졸, 치환 또는 비치환 1,2,3-트리아졸, 치환 또는 비치환 1,2,4- 트리아졸, 치환 또는 비치환 테트라졸, 치환 또는 비치환 티오모르폴린, 치환 또는 비치환 호모피페라진, 치환 또는 비치환 옥사졸리딘-2-온, 치환 또는 비치환 피롤리딘-2-온, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 옥사졸, 치환 또는 비치환 이소옥사졸, 치환 또는 비치환 티아졸, 치환 또는 비치환 이소티아졸, 치환 또는 비치환 푸란, 치환 또는 비치환 티오펜, 치환 또는 비치환 테트라히드로푸란, 치환 또는 비치환 테트라히드로티오펜, 치환 또는 비치환 벤즈이미다졸, 치환 또는 비치환 벤즈옥사졸, 또는 치환 또는 비치환 벤조티아졸로부터 선택되는 경우이다.
헤테로시클릴기를 포함하는 기들에서 헤테로시클릴은 다양한 방식으로 부착될 수 있다. 예를 들어, -OCH2(CH2)q(헤테로시클릴)기에서, 헤테로시클릴기는 다양한 고리 구성원들을 통해 -OCH2(CH2)q(헤테로시클릴)의 -OCH2(CH 2)q 기의 메틸렌 탄소에 결합될 수 있다. 비제한적인 예를 들면, q가 1이고, 헤테로시클릴기가 테트라히드로푸란인 경우 이 기는 분자식 -OCH2CH2(테트라히드로푸라닐)로 표현될 수 있으며, 이것은 다음의 두 화학식에 해당한다.
Figure 112004045100097-pct00004
Figure 112004045100097-pct00005
상기에서, 화학식 III은 -OCH2CH2(2-테트라히드로푸라닐)기라고 할 수 있고, 화학식 IV는 -OCH2CH2(3-테트라히드로푸라닐)기라고 할 수 있다. 헤테로시클릴기가 N-함유 헤테로시클릴, 예를 들어 제한은 없지만 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 또는 피롤리딘일 때, 이 헤테로시클릴은 N-함유 헤테로시클릴의 고리에 있는 고리 탄소 원자나 질소 원자를 통해서 메틸렌 탄소에 결합될 수 있다. 이들 모두 다 바람직하다. -OCH2(CH2)q(헤테로시클릴)기에서 헤테로시클릴기가 피페리딘이고 q가 2인 경우, 하기 화학식들이 가능하며 바람직하다:
Figure 112004045100097-pct00006
Figure 112004045100097-pct00007
Figure 112004045100097-pct00008
Figure 112004045100097-pct00009
화학식 V는 -O(CH2)3(N-피페리디닐) 또는 -O(CH2)3(1-피페리디닐)기의 예이다. 화학식 VI는 -O(CH2)3-(2-피페리디닐)기의 예이다. 화학식 VII는 -O(CH2)3(3-피페리디닐)기의 예이다. -OCH2(CH2)q(헤테로시클릴)기에서 헤테로시클릴기가 피페라진이고 q가 1인 경우, 하기 화학식들이 가능하며 바람직하다:
Figure 112004045100097-pct00010
Figure 112004045100097-pct00011
화학식 IX는 -O(CH2)2(2-피페라지닐)기의 예이고, 화학식 X는 -O(CH2) 2(1-피페라지닐) 또는 -O(CH2)2(N-피페라지닐)기의 예이다. -OCH2(CH2 )q(헤테로시클릴)기에서 헤테로시클릴기가 모르폴린이고 q가 1인 경우, 하기 화학식들이 가능하며 바람직하다:
Figure 112004045100097-pct00012
Figure 112004045100097-pct00013
Figure 112004045100097-pct00014
화학식 XI는 -O(CH2)2(3-모르폴리닐)기의 예이고, 화학식 XII는 -O(CH2) 2(4-모르폴리닐) 또는 -O(CH2)2(N-모르폴리닐)기의 예이고, 화학식 XIII는 -O(CH2 )2(2-모르폴리닐)기의 예이다. 이 기가 피롤리딘이고 q가 1인 경우, 이용할 수 있는 화학식들은 -O(CH2)2(1-피롤리디닐) 또는 -O(CH2)2(N-피롤리디닐), -O(CH2)2(2- 피롤리디닐), 그리고 -O(CH2)2(3-피롤리디닐)을 포함한다는 것이 관찰될 것이다.
제 1, 제 2, 제 3, 및 제 4 군의 또 다른 바람직한 화합물은, R5, R6, R7, 및 R8 중 적어도 하나가 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 더 구체적으로는 적어도 하나의 O 또는 N 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 더욱 구체적으로는 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피롤리딘, 피라졸, 피롤, 티오모르폴린, 티오모르폴린기의 S 원자가 하나 이상의 O 원자에 결합되어 있는 티오모르폴린, 호모피페라진, 벤즈이미다졸, 옥사졸리딘-2-온, 피롤리돈-2-온, 이미다졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 티오펜, 푸란, 피란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 또는 피리딘으로부터 선택된 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기인 것들을 포함한다.
제 1, 제 2, 제 3, 및 제 4 군의 다른 바람직한 화합물은, R19 또는 R21 중의 적어도 하나가 치환 또는 비치환 아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, (알킬)(아릴)아미노알킬기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기로부터 선택되는 것들을 포함하며, 이들은 -CH2(CH2)p NH2 기, -CH2(CH2)pNH(알킬)기, -CH2(CH2)pNH(아릴)기, -CH2(CH2)pN(알킬)2 기, -CH2(CH2) pN(아릴)2 기, -CH2(CH2)pN(알킬)(아릴)기, 또는 -CH2(CH 2)p(헤테로시클릴)기를 포함하고, 여기서 p는 0 내지 4의 범위의 정수이고, -CH2(CH2)p(헤테로시클릴)기의 헤테로시클릴기는 치환 또는 비치환 모르폴린, 치환 또는 비치환 피롤리딘, 치환 또는 비치환 피페라진, 치환 또는 비치환 피페리딘, 치환 또는 비치환 피롤, 치환 또는 비치환 이미다졸, 치환 또는 비치환 피라졸, 치환 또는 비치환 1,2,3-트리아졸, 치환 또는 비치환 1,2,4-트리아졸, 치환 또는 비치환 테트라졸, 치환 또는 비치환 티오모르폴린, 치환 또는 비치환 호모피페라진, 치환 또는 비치환 옥사졸리딘-2-온, 치환 또는 비치환 피롤리딘-2-온, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 옥사졸, 치환 또는 비치환 이소옥사졸, 치환 또는 비치환 티아졸, 치환 또는 비치환 이소티아졸, 치환 또는 비치환 벤즈이미다졸, 치환 또는 비치환 벤즈옥사졸, 또는 치환 또는 비치환 벤조티아졸로부터 선택되는 N-함유 헤테로시클릴이다.
제 1, 제 2, 제 3, 및 제 4 군에 따르는 더 이상의 바람직한 화합물은, R25가 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 알킬기, -NH2, -NH(알킬)기, -N(알킬)2 기, -NH(아릴)기, -N(아릴)2 기, -N(알킬)(아릴)기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)(알킬)기, -N(헤테로시클릴)(아릴)기, -N(헤테로시클릴)2 기, 또는 N-함유 헤테로시클릴로부터 선택되는 것들을 포함한다. 그러한 화합물에서, N-함유 헤테로시클릴은 N-함유 헤테로시클릴의 고리에 있는 질소 원자나 탄소 원자를 통해서 -C(=0)-R25 기의 카르보닐 탄소에 결합된다. 더 바람직하게는, 제공되는 그러한 화합물들에서, R25 기의 N-함유 헤테로시클릴은 치환 또는 비치환 모르폴린, 치환 또는 비치환 피롤리딘, 치환 또는 비치환 피페라진, 치환 또는 비치환 피페리딘, 치환 또는 비치환 피롤, 치환 또는 비치환 이미다졸, 치환 또는 비치환 피라졸, 치환 또는 비치환 1,2,3-트리아졸, 치환 또는 비치환 1,2,4-트리아졸, 치환 또는 비치환 테트라졸, 치환 또는 비치환 티오모르폴린, 치환 또는 비치환 호모피페라진, 치환 또는 비치환 옥사졸리딘-2-온, 치환 또는 비치환 피롤리딘-2-온, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 옥사졸, 치환 또는 비치환 이소옥사졸, 치환 또는 비치환 티아졸, 치환 또는 비치환 이소티아졸, 치환 또는 비치환 벤즈이미다졸, 치환 또는 비치환 벤즈옥사졸, 또는 치환 또는 비치환 벤조티아졸로부터 선택된다.
또, 제 1, 제 2, 제 3, 및 제 4 군의 화합물에 따르는 바람직한 화합물은 R9가 H인 것들이다.
제 4 군의 화합물 중 바람직한 화합물은, R1이 -OR15 기이고, R15가 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (헤테로시클릴)(알킬)아미노알킬기, 또는 치환 또는 비치환 (헤테로시클릴)(아릴)아미노알킬기로부터 선택되는 것들을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이 화합물의 호변체, 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 호변체의 제약학적으로 허용되는 염을 5-FU 또는 CPT-11로부터 선택된 항암제와 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
또, 본 발명은 5-FU 또는 CPT-11로부터 선택된 항암제와 함께 암 치료에 있어서의 화학식 I의 화합물, 이 화합물의 호변체, 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 호변체의 제약학적으로 허용되는 염의 사용을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 4개 군 중의 어느 하나나 이 군들의 구체예들로부터 선택될 수 있다.
또, 본 발명은 암 치료에 있어서의 화학식 I의 화합물, 이 화합물의 호변체, 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 호변체의 제약학적으로 허용되는 염과 5-FU 또는 CPT-11로부터 선택된 항암제를 포함하는 의약을 제공한다. 더 나아가, 본 발명은 그러한 의약의 사용을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 4개 군 중의 어느 하나나 이 군들의 구체예들로부터 선택될 수 있다.
VEGF-RTK의 다른 특히 바람직한 억제제는 화학식 II를 갖는 화합물, 이 화합물의 호변체, 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 호변체의 제약학적으로 허용되는 염이다. 화학식 II는 하기 식을 가진다.
(화학식 II)
Figure 112004045100097-pct00015
화학식 II를 갖는 화합물에서, Y는 H, -OH, -OR10 기, -SH, -SR11 기, -NR12 R13 기, -CN, -C(=O)-R14 기, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 치환 또는 비치환 아랄킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 히드록시알킬기, 치환 또는 비치환 알콕시알킬기, 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택된다.
화학식 II의 바람직한 화합물에서, Y는 H, -OH, -OR9 기, 또는 -NR11R12 기로부터 선택된다. 더 바람직하게 Y는 -NR11R12 기이다. 더욱 바람직하게, Y는 -NR 11R12 기이며 R11과 R12는 모두 수소이다. 화학식 II를 갖는 다른 바람직한 화합물에서, Y 는 -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH2 CH3)2, -NH(아릴)기, -N(아릴)2 기, -NHNH2, -NHN(CH3)2, -N(CH3)NH(CH3), -NH(CH2 )mNH2 기, -NH(CH2)mNH(알킬)기, -NH-(CH2)mN(알킬)2 기, -N(알킬)(CH2)mNH2 기, -N(알킬)(CH2)mNH(알킬)기, -N(알킬)(CH2)m-N(알킬)2 기, -NH(CH2)n(헤테로시클릴)기, -N(알킬)[(CH2)n(헤테로시클릴)]기, -NH-(CH2)mOH기, -NH(CH2)mOCH3 기, -NHCH2CH(NH2)CH(CH3)2, -NH(2-아미노시클로헥실), -NH(시클로헥실), -NHOCH3, -NH(N-모르폴리닐), -NH(퀴누클리딜), 특히 -NH(퀴누클리드-3-일), 그리고 R11과 R12가 결합하여 치환 또는 비치환 포화 5 또는 6원 N-함유 고리를 형성하는 기들로부터 선택되며, 여기서 m은 2, 3, 또는 4이고, n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 이 종류의 화합물의 다른 더 바람직한 것은, Y가 -NH(5벤즈이미다졸릴), -NH(CH2)2N(CH3)2, -NH(CH 2)20H, -NH(CH2)(4-이미다졸릴), -NH(CH2)(3-이미다졸릴), -NH(CH2)(4-피리딜), -NH(CH2)(2-피리딜), -NH(CH2)(3-피리딜), -NH(CH2)(2-테트라히드로푸라닐), -NH(CH2)(4-피페리디닐), -NH(CH2)(3-피페리디닐), -NH(CH2)2- [2-(N-메틸피롤리디닐)], -NH(CH2)2(2-피롤리디닐), -NH(CH2)2[2-(N-메틸피롤리디닐)], -NH(CH2)(2-피롤리디닐), -NH(3-피페리디닐), 또는 -NH(3-피롤리디닐)로부터 선택되는 것들이다.
화학식 II의 화합물에서, X1, X2, X3, 및 X4는 C 또는 N으로부터 선택되고, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 하나는 N이다. 화학식 II의 어떤 바람직한 화합물에서는, X1이 N이고, R5는 부재하거나 H이며, X2, X3, 및 X4 는 모두 C이다. 화학식 II의 다른 바람직한 화합물에서는, X2가 N이고, R6은 부재하거나 H이며, X1, X3, 및 X4는 C이다. 화학식 II의 다른 바람직한 화합물에서는, X3이 N이고, R7은 부재하거나 H이며, X1, X2, 및 X4는 모두 C이다. 화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물에서는, X4가 N이고, R8은 부재하거나 H이며, X1, X2, 및 X3은 모두 C이다.
화학식 II의 화합물에서, R1, R2, R3, R4, R5, R 6, R7, 및 R8은 동일할 수도 상이할 수도 있으며, 독립적으로 H, Cl, Br, F, I, -NO2, -CN, -OH, -OR15 기, -NR16R17 기, -C(=O)R18 기, -SH, -SR19 기, -S(=O)R20 기, S(=O)2R21 기, 치환 또는 비치환 아미디닐기, 치환 또는 비치환 구아니디닐기, 치환 또는 비치환 1차, 2차, 또는 3차 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환 아미노알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 히드록시알킬기, 치환 또는 비치환 알콕시알킬기, 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택된다. 화학식 II의 화합물에서, X1이 N이라면 R5는 부재하거나 H이고, X2가 N이라면 R6이 부재하거나 H이며, X 3가 N이라면 R7이 부재하거나 H이고, X4가 N이라면 R8이 부재하거나 H이다.
화학식 II를 갖는 어떤 바람직한 화합물은, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 또는 R8 중 적어도 하나가 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기이며, 더욱 특정한 구체예에서는 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4- 트리아졸, 테트라졸, 피롤리딘, 피라졸, 피롤, 티오모르폴린, 호모피페라진, 벤즈이미다졸, 옥사졸리딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 이미다졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 티오펜, 푸란, 피란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 및 피리딘으로부터 선택된 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기이다.
화학식 II를 갖는 또 다른 바람직한 화합물은, R1, R2, R3, 및 R4 가 H이다. 어떤 바람직한 구체예에서, R1은 H, 치환 또는 비치환 알콕시기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알콕시기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴옥시기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 알킬-, 헤테로시클릴- 또는 아릴-아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬- 또는 아릴-아 미노알콕시기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알콕시기, 또는 치환 또는 비치환 디아릴아미노알콕시기로부터 선택된다. 다른 바람직한 화합물에서, R1은 F, Cl, 치환 또는 비치환 알콕시기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알콕시기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 알킬-, 헤테로시클릴- 또는 아릴-아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알콕시기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알콕시기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알콕시기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알콕시기, 또는 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알콕시기로부터 선택된다. 특정한 예들은 -OCH3, -OCH2CH2(N-모르폴리닐), -N-모르폴리닐, -N-시스-디메틸모르폴리닐, -N-(4-알킬)피페라지닐, -OCH2CH2N(알킬)2 기, -OCH2CH2NH(알킬)기, -OCH2CH2NH2, -OCH2 CH2NH(아릴)기, -OCH2CH2N(아릴)2 기, 알콕시기, -OCH2CH2N(알킬)(아릴)기, -0(4-피페리디닐), -0[4-(1-알킬)피페리디닐]기, -0[3-(1-알킬)피페리디닐]기, -0[3-퀴누클리디닐], -OCH2(2-피리딜), -OCH2(4-피리딜), -0(3-피롤리디닐), -0[3-(1-알킬)피롤리디닐], 또는 이 문단에서 열거되지 않은 다른 -O(헤테로시클릴)기들을 포함한다.
화학식 II를 갖는 다른 화합물에서, R2는 F, Cl,-N02, -OCH3, -N-모르폴리닐, -N-시스-디알킬모르폴리닐, -N-(4-알킬)피페라지닐, 또는 -OCH2(2-피리딜)로부터 선 택된다. 화학식 II를 갖는 또 다른 화합물에서, R2는 H, F, Cl, -N02, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알콕시기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기로부터 선택된다. 화학식 II를 갖는 또 다른 바람직한 화합물은, R2가 F, Cl, -N02, 치환 또는 비치환 알콕시기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알콕시기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 알킬-, 헤테로시클릴- 및 아릴-아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬- 및 디아릴-아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬- 및 아릴-아미노알콕시기, 치환 또는 비치환 디알킬- 및 디아릴- 아미노알콕시기, 또는 치환 또는 비치환 알킬아릴아미노알콕시기로부터 선택되는 것들을 포함한다.
화학식 II를 갖는 어떤 바람직한 화합물에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 두 개는 C이며 해당하는 치환체들인 R5, R6, R7, 및 R8은 수소이고, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 하나는 N이다. 화학식 II를 갖는 또 다른 바람직한 화합물에서, R5, R6, R7, 및 R8 중 세 개는 수소이고, X1, X2, X 3, 및 X4 중 하나는 N이다. 화학식 II의 또 다른 더 바람직한 화합물에서, R6, R7, 또는 R6과 R7 모두는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것들과 같은 알킬기이다. 화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물에서, R6 또는 R7은 -OR14기이며, R14는 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴 알킬기이다. 화학식 II의 더 이상의 화합물에서, R6 또는 R7은 -OCH2(CH 2)q(헤테로시클릴)기이며, q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. R6 또는 R7이 -OCH2(CH 2)q(헤테로시클릴)기인 더 바람직한 화합물에서, -OCH2(CH2)q(헤테로시클릴)기의 헤테로시클릴기는 치환 또는 비치환 모르폴린, 치환 또는 비치환 피페라진, 치환 또는 비치환 피페리딘, 치환 또는 비치환 피롤리딘, 치환 또는 비치환 피롤, 치환 또는 비치환 이미다졸, 치환 또는 비치환 피라졸, 치환 또는 비치환 1,2,3-트리아졸, 치환 또는 비치환 1,2,4-트리아졸, 치환 또는 비치환 테트라졸, 치환 또는 비치환 티오모르폴린, 티오모르폴린기의 S 원자가 하나 이상의 O 원자에 결합되어 있는 치환 또는 비치환 티오모르폴린, 치환 또는 비치환 호모피페라진, 치환 또는 비치환 옥사졸리딘-2-온, 치환 또는 비치환 피롤리딘-2-온, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 옥사졸, 치환 또는 비치환 이소옥사졸, 치환 또는 비치환 티아졸, 치환 또는 비치환 이소티아졸, 치환 또는 비치환 푸란, 치환 또는 비치환 티오펜, 치환 또는 비치환 테트라히드로푸란, 치환 또는 비치환 테트라히드로티오펜, 치환 또는 비치환 벤즈이미다졸, 치환 또는 비치환 벤즈옥사졸, 또는 치환 또는 비치환 벤조티아졸로부터 선택된 헤테로시클릴이다.
화학식 II의 화합물에서, R9는 H, -OH, 치환 또는 비치환 알콕시기, 치환 또는 비치환 아릴옥시기, -NH2, 치환 또는 비치환 알킬아미노기, 치환 또는 비치환 아릴아미노기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노기, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, 또는 -C(=O)-아릴기로부터 선택된다. 화학식 II의 특히 바람직한 화합물 중의 한 군은, R9가 수소인 것들이다.
화학식 II의 화합물에서, R10은 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)O-알킬기, -C(=O)O-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=O)N(아릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2 기, -N(알킬)(아릴)기, -N(아릴)2 기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(헤테로시클릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(헤테로시클릴)기, 또는 -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴)기로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물에서, R11 및 R9는 동일할 수도 상이할 수도 있으며, 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬기, 또는 치환 또는 비치환 아릴기로부터 선택되며, 한편 R12는 H, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물에서, R13은 H, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비 치환 아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, -OH, 알콕시기, 아릴옥시기, -NH2, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환 아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노기, 치환 또는 비치환 아릴아미노기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)O-알킬기, -C(=O)O-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=O)N(아릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, -C(=O)-헤테로시클릴기, -C(=O)-O-헤테로시클릴기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=0)-N(헤테로시클릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(헤테로시클릴)기, -C(=O)-N(아릴)(헤테로시클릴)기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 히드록시알킬기, 치환 또는 비치환 알콕시알킬기, 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택된다. R12와 R13은 함께 결합하여 5 내지 7원의 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환 N-함유 고리를 형성할 수 있다.
화학식 II의 화합물에서, R14는 H, -OH, 알콕시기, 아릴옥시기, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2 기, -N(아릴)2 기, -N(알킬)(아릴)기, 치환 또는 비 치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)2 기, -N(알킬)(헤테로시클릴)기, 또는 -N(아릴)(헤테로시클릴)기로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물에서, R15는 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2 기, -(=O)N(아릴)2 기, -C(=O)N(알킬)(아릴)기, 치환 또는 비치환 아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (헤테로시클릴)(알킬)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (헤테로시클릴)(아릴)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알콕시알킬기, 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기, 치환 또는 비치환 히드록시알킬기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴옥시알킬기로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물에서, R16은 H, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기로부터 선택되며, 한편 R17은 H, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, -C(=O)H, -C(=O)-알킬기, -C(=O)-아릴기, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬)기, -C(=O)NH(아릴)기, -C(=O)N(알킬)2 기, -C(=O)N(아릴)2 기, -C(=0)N(알킬)(아릴)기, -C(=0)0-알킬기, -C(=O)O-아릴기, 치환 또는 비치환 아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (아릴)(알킬)아미노알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬기, -C(=0)-헤테로시클릴기, -C(=O)-O헤테로시클릴기, -C(=O)NH(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(헤테로시클릴)2 기, -C(=O)-N(알킬)(헤테로시클릴)기, -C(=O)N(아릴)(헤테로시클릴)기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 히드록시알킬기, 치환 또는 비치환 알콕시알킬기, 치환 또는 비치환 아릴옥시알킬기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴옥시알킬기, -OH, 치환 또는 비치환 알콕시기, 치환 또는 비치환 아릴옥시기, 또는 -NH2 기로부터 선택된다. R16과 R17은 함께 결합하여 5 내지 7원의 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환 N-함유 고리를 형성할 수 있다.
마지막으로, 화학식 II의 화합물에서, R18, R20, 및 R21은 동일할 수도 상이할 수도 있으며, 독립적으로 H, -NH2, -NH(알킬)기, -NH(아릴)기, -N(알킬)2 기, -N(아릴)2 기, -N(알킬)(아릴)기, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, -OH, 치환 또는 비치환 알콕시기, 치환 또는 비치환 아릴옥시기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, -NHOH, -N(알킬)OH기, -N(아릴)OH기, -N(알킬)O-알킬기, -N( 아릴)O-알킬기, -N(알킬)O-아릴기, 또는 -N(아릴)O-아릴기로부터 선택된다.
화학식 II를 갖는 화합물은, R18이 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, -NH2, -NH(알킬)기, -N(알킬)2 기, -NH(아릴)기, -N(아릴)2 기, -N(알킬)(아릴)기, -NH(헤테로시클릴)기, -N(헤테로시클릴)(알킬)기, -N(헤테로시클릴)(아릴)기, -N(헤테로시클릴)2 기, 또는 N-함유 헤테로시클릴로부터 선택되는 것들을 포함할 수 있으며, N-함유 헤테로시클릴은 N-함유 헤테로시클릴의 고리에 있는 질소 원자나 탄소 원자를 통해 -C(=0)-R18 기의 카르보닐기에 결합된다. R18이 N-함유 헤테로시클릴인 더 바람직한 화합물에서, R18기의 N-함유 헤테로시클릴은 치환 또는 비치환 모르폴린, 치환 또는 비치환 피롤리딘, 치환 또는 비치환 피페라진, 치환 또는 비치환 피페리딘, 치환 또는 비치환 피롤, 치환 또는 비치환 이미다졸, 치환 또는 비치환 피라졸, 치환 또는 비치환 1,2,3-트리아졸, 치환 또는 비치환 1,2,4-트리아졸, 치환 또는 비치환 테트라졸, 치환 또는 비치환 티오모르폴린, 치환 또는 비치환 호모피페라진, 치환 또는 비치환 옥사졸리딘-2-온, 치환 또는 비치환 피롤리딘-2-온, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 옥사졸, 치환 또는 비치환 이소옥사졸, 치환 또는 비치환 티아졸, 치환 또는 비치환 이소티아졸, 치환 또는 비치환 벤즈이미다졸, 치환 또는 비치환 벤즈옥사졸, 또는 치환 또는 비치환 벤조티아졸로부터 선택된다.
화학식 II를 갖는 다른 바람직한 화합물은, R15 또는 R17이 치환 또는 비치환 아미노알킬기, 치환 또는 비치환 알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디알킬아미노알킬기, 치환 또는 비치환 디아릴아미노알킬기, 치환 또는 비치환 (알킬)(아릴) 아미노알킬기, 또는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴아미노알킬기로부터 선택되는 것들이며, 이들은 -CH2(CH2)pNH2 기, -CH2(CH2)p-NH(알킬)기, -CH2(CH2)pNH(아릴)기, -CH2(CH2)pN(알킬)2 기, -CH2(CH2) pN(아릴)2 기, -CH2(CH2)pN(알킬)(아릴)기, 또는 -CH2(CH 2)p(헤테로시클릴)기를 포함하고, 여기서 p는 0 내지 4의 범위의 정수이고, -CH2(CH2)p(헤테로시클릴)기의 헤테로시클릴기는 치환 또는 비치환 모르폴린, 치환 또는 비치환 피롤리딘, 치환 또는 비치환 피페라진, 치환 또는 비치환 피페리딘, 치환 또는 비치환 피롤, 치환 또는 비치환 이미다졸, 치환 또는 비치환 피라졸, 치환 또는 비치환 1,2,3-트리아졸, 치환 또는 비치환 1,2,4-트리아졸, 치환 또는 비치환 테트라졸, 치환 또는 비치환 티오모르폴린, 치환 또는 비치환 호모피페라진, 치환 또는 비치환 옥사졸리딘-2-온, 치환 또는 비치환 피롤리딘-2-온, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 옥사졸, 치환 또는 비치환 이소옥사졸, 치환 또는 비치환 티아졸, 치환 또는 비치환 이소티아졸, 치환 또는 비치환 벤즈이미다졸, 치환 또는 비치환 벤즈옥사졸, 또는 치환 또는 비치환 벤조티아졸로부터 선택된 N-함유 헤테로시클릴이다.
또, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 이 화합물의 호변체, 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 호변체의 제약학적으로 허용되는 염을 5-FU 또는 CPT-11로부터 선택된 항암제와 함께 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공 한다.
또, 본 발명은 5-FU 또는 CPT-11로부터 선택된 항암제와 함께 암 치료에 있어서의 화학식 II의 화합물, 이 화합물의 호변체, 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 호변체의 제약학적으로 허용되는 염의 사용을 제공한다.
또, 본 발명은 암 치료에 있어서의 화학식 II의 화합물, 이 화합물의 호변체, 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 호변체의 제약학적으로 허용되는 염과 5-FU 또는 CPT-11로부터 선택된 항암제를 포함하는 의약을 제공한다. 더 나아가, 본 발명은 그러한 의약의 사용을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 하기의 실시예들에 나타낸 대로 간단한 출발 분자로부터 쉽게 합성된다. 화학식 I의 화합물은 일반적으로 다른 선택적인 기들에 더하여 니트릴 또는 카를복실산으로 치환된 벤젠을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1 내지 4에 나타내고 실시예에 예시된 대로 간단한 출발 분자로부터 합성될 수 있다. 반응식 1에 나타낸 대로, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 아민과 카르복실산기로 치환된 방향족 화합물을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure 112004045100097-pct00016
반응식 1에 나타낸 대로, 치환 또는 비치환 2-아미노벤조산과 같은 치환된 방향족 화합물이 메틸 2-(클로로카르보닐)아세테이트와 같은 아실 할로겐화물과 반응되어 아미드를 생성할 수 있으며, 이 아미드가 치환 또는 비치환 1,2-디아미노벤젠과 반응할 것이다. 결과의 생성물이 화학식 I의 4-히드록시-치환 화합물이다. 당업자라면 다양한 화합물을 생성하기 위해서 반응식 1에 제시된 과정이 변형될 수 있다는 것을 인정할 것이다.
화학식 1의 4-아미노 치환 화합물을 제조하는 방법이 반응식 2에 보여진다. 반응식 2에 나타낸 대로, 아민과 니트릴기로 치환된 방향족 화합물을 사용하여 화학식 I의 4-아미노 치환 화합물을 합성할 수 있다. 에틸 2-시아노아세테이트와 같은 화합물이 에탄올과 반응되어 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 염산염을 생성할 수 있다. 치환 또는 비치환 1,2-페닐렌디아민을 사용한 후속 반응은 치환 또는 비치환 에틸 2-벤즈이미다졸-2-일아세테이트를 제공한다. 치환 또는 비치환 2-벤즈이미다졸-2-일아세테이트와, 치환 또는 비치환 2-아미노벤조니트릴과 같은 아민 및 니트릴기를 갖는 방향족 화합물과, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기 또는 사염화주석과 같은 루이스 산의 반응이 화학식 I의 치환 또는 비치환 4-아미노 치환 화합물을 제공한다.
Figure 112004045100097-pct00017
반응식 3은 화학식 I의 4-디알킬아미노 및 4-알킬아미노 화합물의 합성을 허용하는 일반적인 합성 경로를 예시한다. 반응식 3을 보면 화학식 I의 4-히드록시 치환 화합물이 옥시염화인 또는 염화티오닐과의 반응에 의해 4-클로로 유도체로 전환될 수 있다는 것이 나타난다. 다음에, 4-클로로 유도체가 알킬아민 또는 디알킬아민과 반응되어 상응하는 4-알킬아미노 또는 4-디알킬아미노 유도체를 생성할 수 있으며, 탈보호하여 화학식 I의 최종 4-알킬아미노 또는 4-디알킬아미노를 얻는다. 이 방식으로 4-클로로 유도체와 반응될 수 있는 다른 기들은, 제한은 없지만 ROH, RSH, 및 CuCN을 포함한다.
Figure 112004045100097-pct00018
반응식 4에 나타낸 대로, 4-위치에 H, 알킬기, 아릴기, 또는 헤테로시클릴기를 갖는 화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 2와 3에 나타낸 대로 제조된 치환 또는 비치환 2-벤즈이미다졸-2-일아세테이트를 사용하여 달성될 수 있다.
Figure 112004045100097-pct00019
헤테로방향족 디아민은 화학식 II의 화합물의 전구물질로서 사용될 수 있다. Y가 NH2인 화학식 II의 화합물의 합성이 반응식 5에 보여진다.
Figure 112004045100097-pct00020
에틸 시아노아세테이트와 같은 화합물이 치환 또는 비치환 1,2-디아미노피리딘과 같은 2개의 오르토 아미노기를 함유하는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴로 전환시켜 치환 또는 비치환 2-이미다졸로[5,4-b]피리딘-2-일에탄니트릴을 얻을 수 있으며, 이것은 후속하여 산성 매질 중에서 가수분해되어 치환 또는 비치환 에틸 2-이미다졸로[5,4-b]피리딘-2-일아세테이트를 제공할 수 있다. 다른 경로로서는, 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 염산염 같은 화합물과 치환 또는 비치환 1,2-디아미노피리딘으로부터 치환 또는 비치환 에틸 2-이미다졸로[5,4-b]피리딘-2-일아세테이트를 얻을 수 있다. 치환 또는 비치환 에틸 2-이미다졸로[5,4-b]피리딘-2-일아세테이트와, 치환 또는 비치환 2-아미노벤조니트릴과 같은 아민 및 니트릴기를 갖는 방향족 화합물과, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기의 반응이 화학식 II의 치환 또는 비치환 화합물을 제공한다.
또, 본 발명은, VEGF-RTK의 활성에 관련된 다양한 장애, 더 구체적으로는 암에 관련된 맥관형성을 치료 또는 개선하기 위한, 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 또는 호변체를 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합함으로써 제조될 수 있는 조성물을 제공한다. 더 나아가, 치료적 유효량은 장애의 증상의 개선을 가져오기에 충분한 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양으로 간주한다. 본 발명의 제약학적 조성물은 본 분야에 잘 공지된 방법에 의해, 예를 들어 특히 종래의 과립화, 혼합, 용해, 캡슐화, 동결건조, 에멀젼화 또는 연화 과정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은, 예를 들어 과립, 가루, 정제, 캡슐, 시럽, 좌약, 주사액, 에멀젼, 엘리시르, 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다. 본 조성물은, 예를 들어 경구 투여, 경점막 투여, 직장 투여, 또는 피하 투여 뿐만 아니라 경막내, 정맥내, 근육내, 복강내, 비내, 안내 또는 뇌실내 주사에 의한 다양한 투여 경로에 맞게 조제될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 화합물들은 또한 지효성 제제로서의 주사와 같이 전신적 방식보다는 오히려 국부적으로 투여될 수 있다. 하기한 제형들은 예시의 방식으로 제공되는 것이며 본 발명을 제한해서는 안 된다.
경구, 구강내, 그리고 혀밑 경로에 대해서는, 가루, 현탁액, 과립, 정제, 알약, 캡슐, 젤캡, 그리고 캐플릿이 고상 제형으로서 허용될 수 있다. 이들은, 예를 들어 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염이나 호변체와 녹말이나 다른 첨가제 같은 적어도 하나의 첨가제 또는 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 첨가제 또는 부형제는 수크로스, 락토스, 셀룰로스, 당, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 소르비톨, 녹말, 아가, 알기네이트, 키틴, 시토산, 펙틴, 트라가캔스검, 아라비아검, 젤라틴, 콜라겐, 카세인, 알부민, 합성 또는 반 합성 폴리머 또는 글리세리드, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈이다. 선택적으로, 경구 제형은 불활성 희석제 같은 투여를 보조하는 다른 성분, 또는 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제, 또는 파라벤이나 소르브산 같은 보존제, 또는 아스코르브산, 토코페롤 또는 시스테인과 같은 항산화제, 붕해제, 결합제, 증점제, 완충액, 감미제, 향미제 또는 방향제를 함유할 수 있다. 추가적으로, 염료나 안료가 확인용으로 첨가될 수 있다. 정제 및 알약은 본 분야에 공지된 적합한 코팅재로 더 처리될 수 있다.
경구 투여용의 액상 제형은 제약학적으로 허용되는 에멀젼, 시럽, 엘리시르, 현탁액, 슬러리 그리고 용액의 형태일 수 있으며, 이들은 물과 같은 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 제약학적 제제는, 제한은 없지만 오일, 물, 알콜, 그리고 이들의 조합과 같은 멸균액을 사용하여 액상 현탁액이나 용액으로서 제조될 수 있다. 제약학적으로 적합한 계면활성제, 현탁제, 에멀젼화제가 경구 또는 비경구 투여를 위해 첨가될 수 있다.
상기 주지된 대로 현탁액은 오일을 포함할 수 있다. 그러한 오일은, 제한은 없지만 낙화생유, 참기름, 면실유, 옥수수기름 및 올리브유를 포함한다. 또, 현탁액 제제는 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세리드 및 아세틸화 지방산 글리세리드와 같은 지방산의 에스테르를 함유할 수 있다. 현탁액 제제는, 제한은 없지만 에탄올, 이소프로필 알콜, 헥사데실 알콜, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜과 같은 알콜을 포함할 수 있다. 또, 제한은 없지만, 폴리(에틸렌글리콜) 같은 에테르, 미네랄오일 및 바셀린과 같은 석유 탄화수소, 그리고 물이 현탁 액 제제에서 사용될 수 있다.
비내 투여에 대해서, 제약학적 제제는 적합한 용매를 함유하며, 제한은 없지만 안정제, 항균제, 항산화제, pH 변경제, 계면활성제, 생체이용률 변경제, 그리고 이들의 조합과 같은 다른 화합물을 선택적으로 함유하는 스프레이 또는 에어로졸일 수 있다. 에어로졸 제제용의 추진체는 압축공기, 질소, 이산화탄소, 또는 탄화수소 기제 저비등점 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 화합물들은 분무기 등으로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 편리하게 송달된다.
주사가능한 제형은 일반적으로 수성 현탁액 또는 유성 현탁액을 포함하며, 이것은 적합한 분산제 또는 습윤제와 현탁제를 사용하여 제조될 수 있다. 주사가능한 형태는 용매나 희석제와 함께 제조되는 용액상 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 허용되는 용매 또는 비히클은 멸균수, 링거액, 또는 등장 수성 식염수 용액을 포함한다. 또는 달리, 멸균된 오일이 용매 또는 현탁제로서 사용될 수 있다. 바람직하게 오일 또는 지방산은 비휘발성이며, 천연 또는 합성 기름, 지방산, 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드를 포함한다.
주사에 대해서, 제약학적 제제는 상기 설명된 적합한 용액을 사용하여 복원하는데 적합한 가루일 수 있다. 이들의 예는, 제한은 없지만 동결건조, 회전건조 또는 분무건조된 가루, 비정질 가루, 과립, 침전물, 또는 미립자를 포함한다. 주사에 대해서, 제제는 선택적으로 안정제, pH 변경제, 계면활성제, 생체이용률 변경제, 그리고 이들의 조합을 함유할 수 있다. 화합물은 볼루스 주사 또는 연속 주사에 의해서와 같은, 주사에 의한 비경구 투여용으로 조제될 수 있다. 주사용 단위 제형은 앰풀 또는 복수-용량 용기일 수 있다.
직장 투여에 대해서, 제약학적 제제는 장, S자 결장 만곡부 및/또는 직장으로 화합물을 방출하는 좌약, 연고, 관장제, 정제 또는 크림의 형태일 수 있다. 직장용 좌약은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이나 호변체를 허용되는 비히클, 예를 들어 코코아버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합함으로써 제조되며, 이것은 정상 저장 온도에서는 고체상으로 존재하고, 직장에서 처럼 체내에서 약물을 방출하는데 적합한 온도에서는 액체상으로 존재한다. 연질 젤라틴 타입의 제제 및 좌약의 제조에서는 오일이 또한 사용될 수 있다. 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 그리고 글리세롤이 현탁액 제제의 제조에서 사용될 수 있으며, 이것은 펙틴, 카르보머, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 카르복시메틸 셀룰로스와 같은 현탁제 뿐만 아니라 완충액 및 보존제를 함유할 수 있다.
상기 설명된 대표적인 제형들 외에도, 제약학적으로 허용되는 부형제 및 담체들이 일반적으로 당업자에게 공지되어 있으며 따라서 본 발명에 포함된다. 그러한 부형제 및 담체는, 예를 들어 본원에 참고자료로 수록되는 "레밍톤 제약 과학" (Mack Pub. Co., 뉴저지(1991))에 설명된다.
본 발명의 제제는 하기 설명된 대로 단기작용성, 속효성, 장기작용성, 그리고 지효성으로 고안될 수 있다. 따라서, 제약학적 제제는 조절방출형 또는 서방형으로 조제될 수도 있다.
또, 본 조성물은, 예를 들어 미셀이나 리포솜, 또는 어떤 다른 캡슐 형태를 포함할 수 있거나, 또는 연장된 저장 및/또는 송달 효과를 제공할 수 있는 연장방출형으로 투여될 수 있다. 따라서, 제약학적 제제는 정제 또는 원주형으로 압축될 수 있고, 저장형 주사 또는 스텐트 같은 이식물로서 근육내 또는 피하내로 이식된다. 그러한 이식물은 실리콘 및 생분해성 폴리머와 같은 공지된 불활성 재료를 사용할 수 있다.
특정한 투약량은 질환의 상태, 나이, 체중, 일반적 건강 상태, 및 피험자의 식이요법, 투약 간격, 투여 경로, 배설 경로, 그리고 약물의 조합에 따라서 조절될 수 있다. 유효량을 함유하는 상기 제형들 중의 어느 것도 통상적 실험의 범위 내에서 알맞으며, 따라서 본 발명의 범위 내에 들어간다.
치료적 유효량은 투여 경로와 제형에 따라서 변할 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물 또는 화합물들은 높은 치료지수를 나타내는 제제이다. 치료지수란 독성 효과와 치료 효과 간의 용량비로서, LD50과 ED50의 비로서 표현될 수 있다. LD 50은 모집단의 50%에 치사적인 용량이고, ED50은 모집단의 50%에 치료적으로 효과적인 용량이다. LD50과 ED50은 동물세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 제약 과정에 의해 결정된다.
본 발명의 내용에서 "치료"는 장애 또는 질환에 관련된 증상들의 완화, 또는 이들 증상의 더 이상의 진행이나 악화의 중지, 또는 질환 또는 장애의 방지나 예방을 의미한다. 예를 들어, VEGF-RTK의 억제제가 필요한 환자를 치료한다는 내용에 있어서, 성공적인 치료는, 종양이나 병든 조직을 공급하는 모세관의 증식 감소, 암 성 성장이나 종양에 관련된 증상, 모세관의 증식, 또는 병든 조직의 완화, 모세관 증식의 중지, 또는 암과 같은 질환의 진행이나 암성 세포의 성장 중지를 포함할 수 있다. 또한, 치료는 다른 치료제와 조합하여 본 발명의 제약학적 제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 제약학적 제제는 외과적 과정 및/또는 방사선 요법 전에, 그 동안에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 또, 본 발명의 화합물은 안티센스 및 유전자 요법에 사용되는 것들을 포함하는 다른 항암제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 5-FU 및/또는 CPT-11과 같은 항암제와 함께 투여될 수 있다. 5-FU 및/또는 CPT-11이 4-아미노-3-{5-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리돈-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온과 같은 본 발명의 화합물과 함께 투여되었을 때 상승작용적 효과가 관찰되었다.
혈관내피 성장인자 수용체 티로신 키나제의 억제제가 필요한 환자를 치료하는 방법은, 필요한 환자에게 본 발명에 따르는 제약학적 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
환자에서 종양 성장을 억제하는 방법은 종양을 가진 환자에게 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
환자에서 모세관의 증식을 억제하는 방법은 필요한 환자에 따라서 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
제약학적 제제의 제조 방법은 상기 설명된 화합물들 중의 어느 것을 제약학적으로 허용되는 담체 및 물 또는 수성 용액과 혼합하는 것을 포함한다.
이와 같이 일반적으로 설명된 본 발명은 하기 실시예들을 참조하여 더욱 쉽게 이해될 것이며, 이 실시예들은 예시의 방식으로 제공되는 것이고 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
하기의 약어들이 실시예에서 사용된다:
ATP: 아데노신 트리포스페이트
BSA: 소 혈청 알부민
DMA: N,N-디메틸아세타미드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
dppf: 1,1'-(디페닐포스피노)페로센
DTT: DL-디티오트레이톨
EDTA: 에틸렌 디아민 테트라 아세트산
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH : 에탄올
HBTU: O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
IC50 값: 측정된 활성의 50% 감소를 야기하는 억제제의 농도
LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeOH: 메탄올
NMP: N-메틸피롤리돈
THF: 테트라히드로푸란
화합물들은 CmemInovation Software, Inc.의 Nomenclator(v. 3.0 & v. 5.0)와 ACD/Name v. 4.53을 사용하여 명명했다.
벤즈이미다졸 아세테이트를 합성하는데 사용된 다양한 아릴 디아민 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 얻거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조하거나, 또는 하기의 일반적 방법 1-15에 의해 제조할 수 있다.
방법 1
Figure 112004045100097-pct00021
2,4-디플루오로니트로벤젠(1.0당량)을 아세톤과 드라이아이스로 채운 드라이아이스 응축기를 장착한 건조된 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 암모니아를 플라스크로 응축시키고, 결과의 용액을 7시간 동안 환류하며 교반했다. 1시간 내에 황색 침전물이 형성되었다. 7시간 후 응축기를 제거하고 액체 암모니아를 수 시간에 걸쳐 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(85:15 헥산:에틸 아세테이트, Rf = 0.32에서 생성물, Rf = 0.51에서 오염물질)로 정제했다; GC/MS m/z 156.1(M+), Rt 11.16분.
결과의 5-플루오로-2-니트로페닐아민(1.0당량)과 아민(1.1당량), 예를 들어 N-메틸 피페라진을 NMP에 용해하고 트리에틸아민(2.0당량)을 가했다. 반응 혼합물 을 100℃에서 3시간 동안 가열했다. 다음에, 용액을 실온까지 냉각하고 물로 희석했다. 결과의 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜 2-니트로-디아미노 생성물을 얻었다. 다른 식으로는, 상업적으로 이용가능한 5-클로로-2-니트로페닐아민으로부터 130℃에서 1-2일간 가열하는 것을 제외한 동일한 조건하에서 동일한 생성물이 얻어질 수 있다. 어떤 실시예에서, 5-플루오로-2-니트로페닐아민 또는 5-클로로-2-니트로페닐아민 상의 치환은 순수한 아민(5당량)에서 각각 100℃ 또는 130℃에서 수행될 수 있다. 생성물은 동일한 방식으로 분리된다. LC/MS m/z 237.1(MH+), Rt 1.304분.
니트로아민(1.0당량)과 10% Pd/C(0.1당량)을 실온에서 무수 에탄올에 현탁했다. 반응 플라스크를 소기한 후 H2를 충전했다. 다음에, 결과의 혼합물을 하룻밤 동안 수고 분위기 하에서 교반했다. 결과의 용액을 셀라이트를 통해 여과하여 진공하에 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 사용했다.
방법 2
Figure 112004045100097-pct00022
둥근바닥 플라스크에 2,3-디플루오로-6-니트로페닐아민(1당량)과 충분한 NMP를 채워서 점성 슬러리를 제조했다. 아민(5당량), 예를 들어 N-메틸 피페라진을 가하고 용액을 100℃에서 가열했다. 2시간 후 용액을 냉각하고 물에 부었다. 연황색 고체가 형성되었으며, 이것을 여과하고 건조시켰다. 이 니트로아민을 방법 1 에서와 같이 환원시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 사용했다.
LC/MS m/z 225.1(MH +), Rt 0.335분.
방법 3
Figure 112004045100097-pct00023
1,3-디플루오로-2-니트로벤젠의 0.1M DMF 용액에 Et3N(2당량)을 가하고 이어서 아민(1당량), 예를 들어 모르폴린을 가했다. 이 혼합물을 10시간 동안 교반한 후 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. LC/MS m/z 227.2(MH +), Rt 2.522분. 합친 유기층을 MgSO4에서 건조시키고 여과하여 농축했다. 암모니아를 조 생성물을 함유하는 봄베로 응축시켰다. 봄베를 밀봉하고 100℃(400psi 이상)까지 가열했다. 72시간 후 봄베를 냉각하고 암모니아를 증발시켜 적색 고체를 얻었다. 이 니트로아민을 방법 1에서와 같이 환원시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 사용했다. LC/MS m/z 194.1(MH+), Rt 1.199분.
방법 4
Figure 112004045100097-pct00024
NaH(1.3당량)을 함유하는 교반된 NMP 용액에 알콜(1.0당량), 예를 들어 2-메틸옥시에탄올을 가했다. 다음에, 결과의 혼합물을 30분간 교반했다. 다음에, NMP 중의 5-플루오로-2-니트로페닐아민의 슬러리를 서서히 가했다. 다음에, 혼합물을 100℃까지 가열했다. 2시간 후 반응 혼합물을 냉각하고 물을 가했다. 다음에, 혼합물을 여과했고, 포획된 고체를 물로 세척하고 실리카겔 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트:헥산)으로 정제했다. LC/MS m/z 213.2(MH+), Rt 2.24분. 이 니트로아민을 방법 1에서와 같이 환원시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 사용했다. LC/MS m/z 183.1(MH+), Rt 0.984분.
방법 5
Figure 112004045100097-pct00025
디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.1당량)을 트리페닐포스핀(1.1당량)에 용해된 4-아미노-3-니트로페놀(1.0당량), 트리페닐포스핀(1.1당량), 그리고 알콜, 예를 들어 N-(2-히드록시에틸)모르폴린(1.0당량)의 교반된 용액에 0℃에서 적가했다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(98:2 CH2Cl2:메탄올)로 정제하여, 암적갈색 오일로서 4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-2-니트로페닐아민을 얻었다. LC/MS m/z 268.0 (MH+), Rt, 1.01분. 이 니트로아민을 방법 1에서와 같이 환원시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 사용했다. LC/MS m/z 238.3(MH+), Rt 0.295분.
방법 6
Figure 112004045100097-pct00026
4-아미노-3-니트로페놀(1당량), K2CO3(2당량), 그리고 2-부탄온을 채운 플라스크에 알킬 디브로마이드, 예를 들어 1,3-디브로모프로판(1.5당량)을 가했다. 다음에, 결과의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열했다. 냉각한 후 혼합물을 여과하고 농축하고 물로 희석했다. 다음에, 이 용액을 CH2Cl2(3x)로 추출하고, 합친 유기층을 농축하여 고체를 얻은 다음, 이것을 펜탄으로 세척했다. LCMS m/z 275.1 (MH+), Rt 2.74분.
상기 제조된 브롬화물, 아민, 예를 들어 피롤리딘(5당량), Cs2CO3(2당량) 그리고 Bu4NI(0.1당량)의 아세토니트릴 용액을 70℃에서 48시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과하여 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해하고 물로 세척하고 농축하여, 원하는 니트로아민, 2-니트로-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐아민을 얻었다. LCMS m/z 266.2 (MH+), Rt 1.51분. 이 니트로아민을 방법 1에서와 같이 환원시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 사용했다.
방법 7
Figure 112004045100097-pct00027
아세토니트릴에 현탁된 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(1당량)의 현탁액에 아민, 예를 들어 모르폴린(4당량)을 가했다. 결과의 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에테르로 처리하여 연황색 가루로서 원하는 화합물을 얻었다. LCMS m/z 225.0 (MH+), Rt 1.79분. 이 니트로아민을 방법 1에서와 같이 환원시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 사용했다.
방법 8
Figure 112004045100097-pct00028
페놀(1당량)과 5-클로로-2-니트로 아닐린(1당량)을 DMF에 용해하고, 고체 K2CO3(2당량)을 한번에 가했다. 반응 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, DMF의 대부분을 증류시켜 없앤 후, 잔류물에 물을 가하여 침전물을 얻었다. 이 고체를 건조시키고 실리카겔 크로마토그래피(2-10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 이 니트로아민을 방법 1에서와 같이 환원시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 사용했다.
방법 9
Figure 112004045100097-pct00029
더구나, 벤즈이미다졸 고리 상에 치환체의 도입은 합성 초기 단계에 제한될 필요는 없으며, 퀴놀리논 고리의 형성 후에도 일어날 수 있다. 예를 들어, 상기 그림에 나타낸 조 메틸 에스테르를 EtOH와 30% 수성 KOH의 1:1 혼합물에 용해하고 70℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 다음에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 1N HCl로 산성화하여 침전물을 얻었다. 이 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시켜, 갈색 고체로서 2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산 2-(4-아미노-2-옥소-3-히드로퀴놀릴)벤즈이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
LCMS m/z 321.1 (MH+), Rt 2.26분.
DMF 중의 2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드fh퀴놀린-3-일)-lH-벤즈이미다졸-6-카르복실산(1 당량), 그 아민 (1 당량), EDC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로리드, 1.2 당량), HOAT (1-히드록시-7-아자벤졸트리아졸, 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (2.5 당량)의 혼합물을 23 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 아세트산에틸로 분배시켰다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 물을 첨가하고 이에 따라 형성된 침전물을 여과제거하고 건조시켜 소망의 생성물을 얻었다.
이사토산무수물을 합성하기 위하여 사용되는 다양한 2-아미노 벤조산 출발물 질을 시중 공급원으로부터 얻고, 당업자에게 공지인 방법에 의하거나 다음 일반 방법 10 내지 11에 의하여 제조한다. 일반적 이사토산 무수물 합성 방법은 J. Med. Chem. 1981,24 (6), 735 및 J. Heterocycl. Chem.1975, 12 (3), 565에 기재되어 있다.
방법 10
Figure 112004045100097-pct00030
화합물 1-3을 미국 특허 제4,287,341호에 나타난 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 50 ℃ 48시간 동안 NH40H 중의 10% Pd/C의 표준 수소화 조건을 사용하여 화합물 3을 환원시켰다. 생성물을 빙초산으로 중성화함으로써 침전시켰고, 여과하고, 물 및 에테르로 세척하였다. 수율은 약 50%였다. 화합물 5를 미국특허 제 5,716,993에 개시된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
방법 11
Figure 112004045100097-pct00031
아닐린 함유 화합물의 요오드화: J. Med. Chem. 2001, 44, 6, 917-922에서와 유사한 방법에 의하여 요오드화를 수행하였다. EtOH 중의 안트라닐산 에스테르를 실버 술페이트(1당량)와 I2(1 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응은 전형적으로 3시간 후 실온에서 완료되었다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc로 포획하여 수성 포화 NaHC03 (3x), 물 (3x), 염수(lx)로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하여 농축시켰다. 미정제 생성물(~ 5 g)을 MeOH (60-100 ml), NaOH 6N (25 ml), 및 물(250 ml)에 용해시켰다. 반응은 전형적으로70-80 ℃에서 4시간동안 가열한 후 완료되었다. 반응 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하고, 수성 HC1로 중성화한 후, 여과하여 고체를 수집하고, 고체 생성물을 물로 세척하였다. 생성물을 진공에서 건조시켰다.
다양한 예에서, 일반 방법 12-15에서 나타내는 바와 같이 커플링 후 퀴놀리 논 고리 상에서 치환이 또한 도입된다.
방법 12
Figure 112004045100097-pct00032
C-6 또는 C-7 할라이드의 산기로의 전환은 다음 참고문헌 Koga, H.; et al., Tet. Let., 1995,36, 1,87-90 및 Fukuyama, T.; et al., J. Am. Chem. Soc., 1994,116, 3125-3126에서의 방법을 사용하여 수행되었다.
방법 13
Figure 112004045100097-pct00033
C-6 또는 C-7 할라이드의 시안기로의 전환은 다음 참고문헌, B. A.; etal., J. Org. Chem., 1998,63, 8224-828에서의 방법을 사용하여 수행되었다.
방법 14
Figure 112004045100097-pct00034
C-6 또는 C-7 할라이드의 아릴기로의 전환은 아래에 기재된 바와 같은 표준 Suzuki 또는 Stille 방법을 사용하여 수행되었다.
Suzuki 방법: 1 드램 (4 ml) 바이알에 대하여 차례로 퀴놀론 (1 당량), 붕산 (1.2-1.5 당량), Pd(dppf)Cl2, Cl2CH2 (0.2 당량), DMF (0.5-1 ml) 및 TEA (4 당량)를 첨가하였다. 반응물에 아르곤을 부어 세척하고, 뚜껑을 덮고 12 시간동안 85℃에서 가열하였다. 완료된 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 주사기 여과디스크로 여과하였다. 맑은 용액을 TFA (두세 방울)로 중화시키고 예비 HPLC 상에 직접 주사하였다. 생성물을 동결건조법으로 건조시켰다.
Stille 방법: 1 드램 (4 ml) 바이알에 대하여 차례로 퀴놀론 (1 당량), 주석 시약 (1.8 당량), Pd(dppf)Cl2, Cl2CH2 (0.2 당량), 및 DMF (0.5-1 ml)를 첨가하였다. 반응물에 아르곤을 붓고, 뚜껑을 덮고 4 시간동안 60-85℃에서 가열하였다. 완료된 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 주사기 여과디스크로 여과하였다. 맑은 용액을 TFA (두세 방울)로 중화시키고 예비 HPLC 상에 직접 주사하였다. 생성물을 동결건조법으로 건조시켰다.
방법 15
Figure 112004045100097-pct00035
디플루오로튀놀리논 같은 디할로퀴놀리논 (12-15 mg)을 1 드램 (2 ml)바이알에 넣었다. (건조시키고 아르곤으로 5분간 사전-세척한) NMP를 바이알 (0.5 ml)에 첨가하였다. 아민 시약 (40-50 mg)을 그 다음 첨가하였다. 아민이 HC1염 형태이 면, 반응물을 TEA (~1.2-1.5 당량)로 중화시켰다. 반응물을 아르곤으로 5초간 다시 세척하였고, 즉시 뚜껑을 덮었다. 반응은 전형적으로 가열블럭에서 90-95 ℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 반응물은 HPLC 나 LCMS로 후속처리하였다. 샘플을 HPLC를 위하여 채취한 후, 바이알을 아르곤으로 다시 세척하고 뚜껑을 덮었다. 어떤 커플링 짝은 반응이 완결되는데 24 시간 내지 48시간이 소요되었다. 피롤 같은 덜 친핵성인 아민은 반응완결을 위하여 강염기의 첨가가 요구되었다. 이들 경우, 탄산세슘 (사용된 아민에 기초하여 2 당량)을 반응물에 첨가하였다. 일단 완결된 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 주사기 여과디스크로 여과하였다. 그 후, 맑은 용액을 TFA (두세 방울)로 중화시키고 예비 HPLC 상에 직접 주사하였다. 생성물을 동결건조법으로 건조시켰다.
실시예 1
에틸 2-벤즈이미다졸-2-일 아세테이트
1,2-페닐렌디아민 (1.0 당량) 및 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 히드로클로리드 (1.3 당량)의 에탄올 용액을 90 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물에 물과 CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조시키고 용매를 제거하였다. 회수된 고체를 정제하지 않고 사용하였다. LC/MS m/z 205.2 (MH+), Rt 1.44 분.
5-(4-메틸피페라진일)-2-니트로벤젠카르보니트릴
5-플루오로-2-니트로벤젠카르보니트릴 (1.02 당량) 및 N-메틸피페라진(1.0 당량)을 NMP에 용해시켰다. 트리에틸아민 (2.1 당량)을 첨가하고, 결과의 용액을 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 H20 내로 부었다. 형성된 침전물을 여과하여 소망의 생성물을 녹색 고체로서 얻었다. LC/MS m/z 247.3 (MH+), Rt 1.46 분.
2-아미노-5-(4-메틸피페라진일)벤젠카르보니트릴
5-(4-메틸피페라진일)-2-니트로벤젠카르보니트릴 (1.0 당량)을 EtOAc에 용해시켰다. 플라스크를 질소로 세척하고, 10% Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 플라스크를 진공처리하고 H2로 세 차례 세척하였다. 결과의 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켰고 여과 패드를 EtOAc로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 고체를 얻었고 이것을 실리카겔 크로마토그래피로 (5:1:95 MeOH: Et3N: EtOAc) 정제하여 소망의 생성물을 황색고체로서 얻었다. LC/MS m/z 217.3 (MH+),Rt 0.95 분.
방법 A
4-아미노-3-벤즈이미다졸-2-일-6-(4-메틸피페라진일)히드로퀴놀린-2-온
에틸-2-벤즈이미다졸-2-일아세테이트 (1.1 당량) 및 2-아미노-5-(4-메틸피페라진일)벤젠카르보니트릴 (1.0 당량) 을 1,2-디클로로에탄에 용해시킨 후, SnCl4 (11 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하며 하룻밤 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. NaOH (3 M)를 고체에 첨가하였고 반응물을 80 ℃ 에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고 차례로 H20, CH2Cl2, 및 아세톤으로 세척하였다. LC/MS는 생성물이 에세톤 층과 고체에 존재하는 것으로 나타났다. 이들 분획을 합하여 실리카겔 클로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2 내 5-10% MeOH 1% Et3N) 소망의 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 375.4 (MH+),Rt 1.65 분.
실시예 2
6-아미노-2-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤젠카르보니트릴
4-(히드록시에틸)모르폴린 (1.02 당량)을 NaH (1.2 당량) NMP 용액에 첨가하였다. 10 분 후, 6-아미노-2-플루오로벤젠카르보니트릴 (1.0 당량)을 NMP에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 H20 내로 부었다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다.
혼합된 유기층을 염수로 세척하고 Na2S04로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 갈색 고무를 생성시켰다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (5:1:95 MeOH:Et3N:EtOAc) 소망의 생성물을 산출하였다. LC/MS m/z 248.3 (MH+),Rt 1.26 분.
4-아미노-3-벤즈이미다졸-2-일-5-(2-모르폴린-4-일에톡시)히드로퀴놀린-2-온
6-아미노-2-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤젠카르보니트릴을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A에 기재된 바와 같이 합성하였다. LC/MS m/z 406.4 (MH+), Rt 1.67 분
실시예 3
4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-2-니트로페닐알라닌
디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.1 당량)을 0 ℃에서 THF 중의 4-아미노-3-니트로페놀 (1.0 당량), 트리페닐포스페이트 (1.1 당량), 및 N-(2-히드록시에틸) 모르폴린 (1.0 당량)의 용액에 교반하면서 점적하였다. 혼합물을 실온으로 승온시킨 후 18 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (98:2 CH2Cl2:MeOH) 짙은 적갈색 오일을 산출하였다. LC/MS m/z 268.0 (MH+),Rt 1.01 분.
4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤젠-1,2-디아민
4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-2-니트로페닐아민 (1.0 당량) EtOH 용액에 Pd/C (0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 수 차례 질소로 세척한 후, 수소 분위기 (1 기압)에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고 플러그를 EtOH로 세척하였다. 디아민을 정제하지 않고 사용하였다. LC/MS m/z 238.3 (MH+), Rt 0.295 분.
에틸 2-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤즈이미다졸-2-일]아세테이트
4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤젠-1,2-디아민을 사용하여 표제화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 합성하였다. 유기층을 농축하여 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (10:1:2 CH2Cl2:MeOH:EtOAc) 짙은 적갈색 오일를 산출하였다. LC/MS m/z 334.4(MH+) Rt 1.08 분.
4-아미노-3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤즈이미다졸-2-일]-6-니트로히드로퀴놀린-2-온
2-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤즈이미다졸-2-일]아세테이트와 5-니트로안트라닐로니트릴을 사용하여, 표제화합물을 실시예 1, 방법 A에 기재된 바와 같이 합성하였다. 미정제 산물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 1% Et3N을 함유한 5-10% MeOH 용액)으로 정제하여 소망의 생성물을 산출하였다. LC/MS m/z 451.2 (MH+), Rt 1.89 분.
실시예 4
4-아미노-5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-벤즈이미다졸-2-일]히드로퀴놀린-2-온
에틸 2-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-벤즈이미다졸-2-일]아세테이트와 6-아미노-2-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤젠카르보니트릴을 사용하여 표제화합물을 실시예 1 방법 A에 기재된 바와 같이 합성하였다. LC/MS m/z 535.4(MH+), Rt 1.44 분.
실시예 5
2-[(에톡시카르보닐)메틸] 벤즈이미다졸-5-카르복실산
3,4-디아미노벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 합성하였다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (5:95 MeOH:CH2Cl2)로 정 제하여 소망의 산물을 백색 내지 회백색 고체로서 얻었다. LC/MS m/z 249.1 (MH+), Rt 1.35 분.
에틸 2-[5-(N,N-디메틸)벤즈이미다졸-2-일]아세테이트
2-[(에톡시카르보닐)메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (1.0 당량)을 THF에 용해시켰다. HBTU(1.1 당량)와 디이소프로필에틸아민 (2.0 당량)을 첨가한 후, 디메틸아민 (2.0 M로 THF 중에, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 결과의 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 (5:95 MeOH:CH2Cl2)로 정제하여 소망의 산물을 얻었다. LC/MS m/z 276.2 (MH+), Rt 1.18 분.
[2-(4-아미노-2-옥소(3-히드로퀴놀일))벤즈이미다졸-5-일]-N,N-디메틸카르복스아미드.
에틸2-[5-(N,N-디메틸카르바모일)벤즈이미다졸-2-일]아세테이트와 안트라닐로니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1, 방법 A에 기재된 바와 같이 합성하였다. 결과의 고체를 여과로 수집하고 물로 세척한 후, 이어 아세톤으로 세척하여 소망의 생성물을 백색 고체로서 얻었다. LC/MS m/z 348.3 (MH+),Rt 1.87 분.
실시예 6
4-아미노-3-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)벤즈이미다졸-2-일]히드로퀴놀린-2-온.
2-[(에톡시카르보닐)메틸]벤즈이미다졸-5-카르복실산 (1.0 당량)을 THF에 용해시켰다. HBTU (1.1 당량) 및 와 디이소프로필에틸아민 (2.0 당량)을 첨가한 후, 이어 모르폴린 (1.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반한 후, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (5-10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 소망의 산물을 얻었다. 생성물-함유 분획을 농축하여 무수 1,2-디클로로에탄에 용해시켰다. 아트라닐로니트릴 (1.0 당량)을 첨가한 후, 이어 SnCl4 (5.0 당량을) 첨가하고 반응물을 90 ℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하겨 결과의 잔여물을 NaOH (2 M)에서 재용해시켜 90 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 결과의 고체를 수집하여 물로, 이어서 아세톤으로 세척하여 소망의 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 390.2 (MH+), Rt 1.95 분.
실시예 7
4-브로모벤젠-1,2-디아민
4-브로모-2-니트로아닐린 (1.0 당량) 및 SnCl2 (2.2 당량)의 EtOH 용액을 환류 상태로 3시간 동안 가열하였다. 이 시간 경과 후, 용액을 얼음 위에 붓고 pH 10이 되도록 2M NaOH를 가하였고 Et20로 추출하였다. 혼합된 유기상을 MgSO4로 건조시킨 후 농축하였고 결과의 갈색 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc:헥산)로 정제하여 밝은 황색 고체를 얻었다. LC/MS m/z 187.1 (MH+), Rt 1.33 분.
2-니트로-4-(2-티엔일)페닐아민
4-브로모-2-니트로아닐린 (1.0 당량) 및 Na2CO3 (2.0 당량)을 실온에서 DMF/H20 (5:1)에 용해시켰다. 질소를 반응 혼합물을 통과하도록 5분동안 발산시키고 PdCl2(dppf)2 (0.1 당량)을 첨가하였다. 23 ℃에서 약 10분 동안 교반한 후, DMF 중의 2-티오펜붕산 (1.1 당량)을 첨가한 후 반응물을 90 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 그 후, 용액을 농축하고 EtOAc 과 H20 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 혼합 유기층을 MgS04로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 결과의 검정색 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (0-20% EtOAc: 헥산) 오렌지색 고체를 얻었다. LC/MS m/z 221.1 (MH+), Rt 2.67 분.
에틸 2-[5-(2-티엔일)벤즈이미다졸-2-일]아세테이트
2-니트로-4-(2-티엔일)페닐아민 (1.0 당량) 및 10% Pd/C (0.1 당량)를 무수 EtOH에서 실온에서 현탁하였다. 반응 플라스크를 진공처리하고 이어서 H2로 채웠다. 결과의 혼합물을 3 시간 동안 수소 분위기 하에서 교반시켰다. 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 (2.0 당량)을 첨가하고 결과의 혼합물을 환류중에 12 시간 동안 가열하였다. 그 후, 용액을 셀라이트의 플러그를 통과시켜 여과하고, 50ml 의 2N HC1에 용해시킨 후 CH2C12로 세척하였다. 수성층을 pH 12가 되도록 농축 NH40H (수성)를 가하였고 CH2Cl2로 추출하였다. 혼합된 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축시켜 갈색 오일을 얻었는데, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (5:95 MeOH:CH2Cl2)로 정제하여 황색 고체를 얻었다. LC/MS m/z 287.1(MH+), Rt 1.98 분.
4-아미노-3-[5-(2-티엔일)벤즈이미다졸-2-일]히드로퀴놀린-2-온
에틸 2-[5-(2-티엔일)벤즈이미다졸-2-일]아세테이트와 안트라닐로니트릴을 사용하여 실시예 1, 방법 A에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. LC/MS m/z 359.2 (MH+), Rt 2.68 분.
실시예 8
5-플루오로-2-니트로페닐아민
2,4-디플루오로니트로벤젠 (1.0 당량)을 아세톤/드라이아이스로 채워진 드라이아이스 컨덴서가 구비된 건조 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 암모니아를 플라스크에서 응축시키고 결과의 용액을 환류중에 7 시간 동안 교반하였다. 황색 침전이 1 시간 내에 형성되었다. 7 시간 후, 컨덴서에서 꺼내어 액체 암모니아를 증발하도록 수시간 동안 놓아두었다. 결과의 미정제 산물을 실리카겔 상의 순간 크로마토그래피로 정제하였다 (85:15 헥산:EtOAc, 생성물 Rf = 0.32, 불순물 Rf = 0.51). GC/MS m/z 156.1 (M+), Rt 11.16 분.
2-니트로-5-[1-(1,2,4-트리아졸일)]페닐아민
NMP 중의 5-플루오로-2-니트로페닐아민 (1.0 당량), lH-1,2,4-트리아졸(3.0 당량) 및 NaH (3.0 당량)을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 서서히 얼음물 위로 부었다. 결과의 침전을 여과하여 진공 하에서 건조시켜 소망의 생성물을 얻었다. 결과의 고체를 EtOH로부터 재결정시켜 순수한 생 성물을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LC/MS m/z 206.2 (MH+), Rt 1.88 분.
에틸 2-{5-[1-(1,2,4-트리아졸일)]벤즈이미다졸-2-일}아세테이트
2-5-[1-(1,2,4-트리아졸일)]페닐아민을 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. LC/MS m/z 272.1(MH+), Rt 1.19 분.
4-아미노-3-{5-[l-(l,2,4-트리아졸일)]벤즈이미다졸-2-일}히드로퀴놀린-2-온
에틸 2-{5-[l-(l,2,4-트리아졸일)]벤즈이미다졸-2-일}아세테이트 및 안트라닐로니트릴을 사용하여 실시예 1, 방법 A에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 고체를 수집하여 실리카겔 크로마토그래피 (92:7:1 CH2Cl2:MeOH:Et3N)로 정제하였다. LC/MS m/z 344.3 (MH+), Rt 2.01 분.
실시예 9
방법 B
N-(4-클로로-2-시아노페닐)-2-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)아세트아미드
LiHMDS (2.5 당량)을 THF 중의 에틸 2-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤즈이미다졸-2-일]아세테이트 (1.0 당량)에 -78℃에서 첨가하였다. 1시간 후, THF 중의 2-아미노-5-클로로벤젠카르보니트릴 (0.82 당량)을 첨가하였다. 반응물을 23 ℃로 승온시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 결과의 혼합물을 NH4Cl (수성포화용액)로 억제시키고 EtOAc로 추출하였다. 혼합 유기층을 H20와 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건 조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 고체를 산출하였다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (5:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 소망의 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 396.1(MH+), Rt 1.79 분.
4-아미노-6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)히드로퀴놀린-2-온
N-(4-클로로-2-시아노페닐)-2-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)아세트아미드 (1.0 당량)을 70℃에서 NaOMe (MeOH 중의 0.5 M로, 18 당량)중에서 2 시간 동안 가열하였다. 결과의 혼합물을 냉각하고, 결과의 고체를 여과하고 물로 세척하여 소망의 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 396.4(MH+), Rt 2.13 분.
실시예 10
2-니트로-5-피페리딜페닐아민
피페리딘 (3.0 당량, NaH 대신 염으로서 과량)을 사용하여 실시예 8에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 소망의 생성물을 황색 결정 고체로서 얻었다. LC/MS m/z 222.2 (MH+), Rt 2.53 분
에틸 2-(5-피페리딜벤즈이미다졸)아세테이트
2-니트로-5-페페리딜페닐아민을 사용하여 실시예 7에서 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 소망의 생성물을 황색 오일로서 얻었다. LC/MS m/z 288.3(MH+), Rt 1.31 분
4-아미노-3-(5-피페리딜벤즈이미다졸-2-일)히드로퀴놀린-2-온
에틸 2-(5-피페리딜벤즈이미다졸-2-일)아세테이트와 안트라닐로니트릴을 사 용하여 실시예 9, 방법 B 에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 비환상 아미드를 정제하지 않고 NaOMe 고리화 단계에서 사용하였다. 소망의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (96.5:3.0:0.5 CH2Cl2:MeOH:Et3N, Rf 0.2)에 의한 정제 후에 얻었다. LC/MS m/z 360.4 (MH+), Rt 1.83 분.
실시예 11
[1-(3-아미노-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민
3-(디메틸아미노)피롤리딘 (3.0 당량, NaH 대신 염으로서 과량)을 사용하여 실시예 8에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. LC/MS m/z 251.3(MH+), Rt 1.25 분.
에틸 2-{5-[3-(디메틸아미노)피롤리딘일]벤즈이미다졸-2-일}아세테이트
[1-(3-아미노-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민을 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 표제화합물을 합성하였다. 소망의 생성물을 황색 오일로서 얻었다. LC/MS m/z 317.4 (MH+), Rt 1.36 분.
2-{5-[3-(디메틸아미노)피롤리딘일]벤즈이미다졸-2-일}-N-(4-클로로-2-시아노페닐)아세트아미드
에틸 2-{5-[3-(디메틸아미노)피롤리딘일]벤즈이미다졸-2-일}아세테이트를 사용하여 실시예 9, 방법 B 에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. LC/MS m/z 423.4 (MH+), Rt 1.67 분.
4-아미노-3-{5-[3-(디메틸아미노)피롤리딘일]벤즈이미다졸-2-일}-6-클로로히 드로퀴놀린-2-온
2-{5-[3-(디메틸아미노)피롤리딘일]벤즈이미다졸-2-일}-N-(4-클로로-2-시아노페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 9, 방법 B 에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. LC/MS m/z 423.4 (MH+), Rt 1.71 분.
실시예 14
2-(4-아미노-2-옥소-3-히드로퀴놀일)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘
EtOH 중의 2-(4-아미노-2-옥소-3-히드로퀴놀일)벤즈이미다졸-5-카르보니트릴 (1.0 당량)을 유리 용기에 넣고 0℃로 냉각시키고 HCl (g)를 15분 동안 발산 통과시켰다. 그 후, 용기를 밀봉하고, 실온이 되게 한 후 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 유리용기에서 EtOH로 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. NH3 (g)를 15분 동안 발산 통과시키고 용기를 밀봉하고 5 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다. LC/MS m/z 319.2 (MH+), Rt 1.70 분.
실시예 15
4-아미노-3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-벤즈이미다졸-2-일]히드로퀴놀린-2-온
안트라닐로니트릴을 사용하여 실시예 9, 방법 B 에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 비환상 아미드를 정제하지 않고 NaOMe 고리화 단계에서 사용하였다. 미정제 최종 생성물을 역상 HPLC (DMSO/5% TFA)로 정제하였다. LC/MS m/z 406.4 (MH+), Rt 1.56 분.
실시예 16
5-모르폴린-4-일-2-니트로페닐아민
모르폴린 (3.0 당량, NaH 대신 염으로서 과량)을 사용하여 실시예 8에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. LC/MS m/z 224.1 (MH+), Rt 1.89 분.
에틸 2-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)아세테이트
5-모르폴린-4-일-2-니트로페닐아민을 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 황색 오일을 실리카겔 크로마토그래피 (89.5:10:0.5 CH2Cl2:MeOH:Et3N)로 정제하여 소망의 생성물을 황색 오일로서 산출하였다. LC/MS m/z 290.3(MH+), Rt 1.31 분.
방법 C
4-히드록시-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온
무수 THF 중의 에틸 2-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)아세테이트 용액에 -78 ℃ 대기압 하에서 질소를 첨가하였다. LiHMDS (THF 중의 1 M, 3.1 당량)와 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 그후 무수 THF 중의 1-벤질벤조[d]1,3-옥사자페르히드로인-2,4-디온 (1.05 당량)을 점적하고 결과의 용액을 1 시간 동안 0 ℃까지 승온시켰다. 결과의 혼합물을 염화 암모늄의 포화 수용액으로 억제시키고 유기층을 분리시켰다. 수성층을 CH2Cl2로 (4 차례) 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2 SO4 로 건조시키고 진공에서 농축하고, 미정제 물질은 톨루엔에서 용해시킨 후 환류 하에서 16 시간동안 가열하였다. 톨루엔을 진공에서 제거하고 미정제 물질을 더이상의 정제 없이 사용하였다. 생성물을 백색 고체로서 얻었다. LC/MS m/z 453.1(MH+), Rt 2.91 분.
4-히드록시-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)히드로퀴놀린-2-온
미정제 4-히드록시-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온 (1.0 당량)을 트리플루오로메탄술폰산에 용해시키고 16 시간 동안 40℃에서 가열하였다. 결과의 용액을 물로 희석하고 6 N NaOH (수용액)으로 중화시켰더니 황색 침전이 형성되었다. 미정제 고체를 원심분리로 분리하고 역상 HPLC로 정제하여 소망의 생성물을 밝은 황색 고체로서 얻었다. LC/MS m/z 363.3 (MH+), Rt 1.77 분.
실시예 17
N[1-(3-아미노-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일](테르트-부톡시)카르복스아미드
3-(테르트-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 (1.01 당량)을 디이소프로필에틸아민 (2.0 당량)을 염기로서 (NaH 대신) 사용하여 실시예 8에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 오렌지색 결정 고체로서 얻었다. LC/MS m/z 323.3(MH+), Rt 2.53 분.
에틸 2-(5-{3-[(테르트-부톡시)카르복실아미노]피롤리딘일}벤즈이미다졸-2- 일)아세테이트
N[1-(3-아미노-4-니트로페닐)피롤리딘-3-일](테르트-부톡시)카르복스아미드를 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 황색 오일로서 얻었다. LC/MS m/z 323.3(MH+), R, 2.53 분.
3-[5-(3-아미노피롤리딘일)벤즈이미다졸-2-일]-4-히드록시히드로퀴놀린-2-온
에틸 2-(5-{3-[(테르트-부톡시)카르보닐아미노]피롤리딘일}벤즈이미다졸-2-일)아세테이트를 사용하여 실시예 16, 방법 C에 기재되 바에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 벤질기의 절단 후에 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (실시예 15의 방법 참조). LC/MS m/e 362.3 (MH+), Rt 1.55 분.
실시예 18
(3-아미노-4-니트로페닐)[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아민
1,1,4-트리메틸에틸렌디아민 (1.01 당량)을 디이소프로필에틸아민 (2.0 당량)을 염기로서 (NaH 대신) 사용하여 실시예 8에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 밝은 황색 결정 고체로서 얻었다. LC/MS m/z 239.3 (MH+), Rt 1.29 분.
에틸 2-(5-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}벤즈이미다졸-2-일) 아세테이트
(3-아미노-4-니트로페닐)[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아민을 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 소망의 생성물을 황색오일로서 얻었다. LC/MS m/z 305.2 (MH+), Rt 1.17 분.
3-(5-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}벤즈이미다졸-2-일)-4-히드록시-1-벤질히드로퀴놀린-2-온
에틸 2-(5-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}벤즈이미다졸-2-일)아세테이트를 사용하여 실시예 16, 방법 C에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다.생성물을 연황색 고체로서 얻었다. LC/MS m/z 468.4(MH+), Rt 2.26 분.
3-(5-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}벤즈이미다졸-2-일)-4-히드록시히드로퀴놀린-2-온
3-(5-{[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노}벤즈이미다졸-2-일)-4-히드록시-1-벤질히드로퀴놀린-2-온을 사용하여 실시예 16, 방법 C에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 고체로 얻었다. LC/MS m/z 378.4 (MH+), Rt 1.99 분.
실시예 19
방법 D
4-클로로-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)1-벤질히드로퀴놀린-2-온
건조한, 둥근바닥 플라스크에 4-히드록시-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온 (1.0당량) 및 POCl3 용액을 2 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 과량의 POCl3 을 진공에서 제거하고 미정제 물질을 물 로 억제하였다. 미정제 생성물을 여과로 수집하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다 (1:9 MeOH:CH2Cl2), 4-클로로-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온을 적색 고체로서 분리하였다. LC/MS m/z 471.4 (MH+), Rt 2.35 분
4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온
4-클로로-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온 (1.0 당량) 및 EtOH를 2-메톡시에틸아민 (10 당량)으로 실온에서 처리하였다. 결과의 용액을 환류하며 16 시간 동안 가열하였고 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 고체를 수중에서 음파처리하였고, 여과하고 헥산 중에서 음파처리하고, 다시 여과하였다. 미정제 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다. LC/MS m/z 510.4 (MH+), Rt 2.20 분.
4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)히드로퀴놀린-2-온
4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온을 실시예 16에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 탈벤질화하여 표제 화합물을 제조하였다. LC/MS m/z 420.2 (MH+), Rt 1.57 분. 4-[(2-히드록시에틸)아미노]-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)히드로퀴놀린-2-온이 부산물로서 생성되었다 (하기 참조).
4-[(2-히드록시에틸)아미노]-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)히드로퀴놀린-2-온
실시예 16에 기재된 방법을 사용하여 4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온의 탈벤질화의 부산물로서 표제 화합물을 얻었고 표제화합물을 역상 HPLC에 의하여 황색 고체로서 분리하였다. LC/MS m/z 406.2 (MH+), Rt 1.39 분.
실시예 20
4-(메톡시아미노)-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온
O-메틸히드록실아민을 사용하여 실시예 19, 방법 D에서 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 정제 없이 사용하였다.
4-(메톡시아미노)-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)히드로퀴놀린-2-온
실시예 16에 기재된 방법을 사용하여 4-(메톡시아미노)-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온의 탈벤질화 후 황색 고체로서 표제화합물을 얻었다. LC/MS m/z 392.2 (MH+), Rt 1.82 분.
실시예 21
테르트-부틸-3-{[3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1-벤질-4-히드로퀴놀일]아미노}피페리딘카르복실레이트
1-테르트-부톡시카르보닐-3-아미노피페리딘을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 정제없이 사용하였다.
3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-4(3-피페리딘일아미노)히드로퀴놀린-2-온
실시예 16에 기재된 방법을 사용한 테르트-부틸-3-{[3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1-벤질-4-히드로퀴놀일]아미노}피페리딘카르복실레이트의 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. 반응 조건 하에서 t-부톡시카르보닐기를 제거하였다. LC/MS m/z 445.4 (MH+), Rt 1.73 분.
실시예 22
테르트-부틸-3-{[3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1-벤질-4-히드로퀴놀일]아미노}메틸)피페리딘카르복실레이트
1-테르트-부톡시카르보닐-3-아미노메틸피페리딘을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 정제없이 사용하였다.
3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-4[(3-피페리딘일메틸)아미노]히드로퀴놀린-2-온
실시예 16에 기재된 방법을 사용한 테르트-부틸-3-{[3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1-벤질-4-히드로퀴놀일]아미노}메틸)피페리딘카르복실레이트의 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 459.6 (MH+), Rt 1.71 분.
실시예 23
4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온
1,1-디메틸에틸렌디아민을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 정제 없이 사용하였다.
4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)히드로퀴놀린-2-온
실시예 16에 기재된 방법을 사용한 4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온의 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 433.4 (MH+), Rt 1.55 분.
실시예 24
3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-4-[(옥소란-2-일메틸)아미노]-1-벤질히드로퀴놀린-2-온
2-아미노메틸테트라히드로푸란을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 정제 없이 사용하였다.
3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-4-[(옥소란-2-일메틸)아미노]히드로퀴놀린-2-온
실시예 16에 기재된 방법을 사용한 3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-4-[(옥소란-2-일메틸)아미노]-1-벤질히드로퀴놀린-2-온의 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 446.5 (MH+), Rt 2.19 분.
실시예 25
4-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온
1-테르트-부톡시카르보닐-1-메틸에틸렌디아민을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 정제 없이 사용하였다.
4-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)히드로퀴놀린-2-온
실시예 16에 기재된 방법을 사용한 4-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온의 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 419.4 (MH+), Rt 1.50 분.
실시예 26
테르트-부틸-3-{[3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1-벤질-4-히드로퀴놀일]아미노}피롤리딘딘카르복실레이트
1-테르트-부톡시카르보닐-3-아미노피롤리딘을 사용하여 실시예 19, 방법 D 에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 정제없이 사용하였다.
3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-4(피롤리딘-3일-아미노)히드로퀴놀린-2-온
실시예 16에 기재된 방법을 사용한 테르트-부틸-3-{[3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1-벤질-4-히드로퀴놀일]아미노}피롤리딘카르복실레이트의 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. 반응 조건 하에서 t-부톡시카르보닐기를 제거하였다. LC/MS m/z 431.4 (MH+), Rt 1.50 분.
실시예 27
4-[((2S)-2-아미노-4-메틸페닐)아미노]-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온
(2S)-2-테르트-부톡시카르보닐아미노-4-메틸펜틸아민을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 정제 없이 사용하였다.
4-[((2S)-2-아미노-4-메틸페닐)아미노]-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)히드로퀴놀린-2-온
실시예 16에 기재된 방법을 사용한 4-[((2S)-2-아미노-4-메틸페닐)아미노}-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온의 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 461.4 (MH+), Rt 1.78 분.
실시예 28
t-부톡시카르보닐 보호된 4-[((2S)-2-아미노-3-메틸부틸)아미노]-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온
(2S)-2-테르트-부톡시카르보닐아미노-1-메틸부틸아민을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 정제 없이 사용 하였다.
4-[((2S)-2-아미노-4-메틸부틸)아미노]-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)히드로퀴놀린-2-온
실시예 16에 기재된 방법을 사용한 4-[((2S)-2-아미노-3-메틸부틸)아미노]-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온의 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. t-부톡시카르보닐 기는 반응 조건 하에서 제거되었다. LC/MS m/z 447.5 (MH+), Rt 2.96 분.
실시예 29
4-아미노-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온
밀봉된 유리튜브에서 암모니아를 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 정제 없이 사용하였다.
4-아미노-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)히드로퀴놀린-2-온
실시예 16에 기재된 방법을 사용한 4-아미노-3-(5-모르폴린-4-일벤즈이미다졸-2-일)-1-벤질히드로퀴놀린-2-온의 탈벤질화 및 역상 HPLC에 의한 정제 후에 엷은 황색 고체로서 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 362.3 (MH+), Rt 1.61 분.
실시예 30
3-벤즈이미다졸-2-일-4-히드록시-1-벤질히드로퀴놀린-2-온
에틸 2-벤즈이미다졸-2-일아세테이트를 사용하여 실시예 16, 방법 C에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 생성물은 백색고체로서 얻었고 더 정제 하지 않고 사용하였다. LC/MS m/z 368.4 (MH+), Rt 2.99 분.
3-(벤즈이미다졸-2-일)-4-클로로-1-벤질히드로퀴놀린-2-온
3-벤즈이미다졸-2-일-4-히드록시-1-벤질히드로퀴놀린-2-온을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 정제 없이 사용하였다.
실시예 31
3-벤즈이미다졸-2-일-4-(메틸아미노)히드록시퀴놀린-2-온
메틸아민 및 3-(벤즈이미다졸-2-일)-4-클로로-1-벤질히드로퀴놀린-2-온을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 벤질화된 표제 화합물을 합성하였다. 실시예 16에 기재된 방법을 사용한 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 291.3 (MH+), Rt 1.64 분.
실시예 32
3-벤즈이미다졸-2-일-4-(에틸아미노)히드로퀴놀린-2-온
에틸아민 및 3-(벤즈이미다졸-2-일)-4-클로로-1-벤질히드로퀴놀린-2-온을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 벤질화된 표제 화합물을 합성하였다. 실시예 16에 기재된 방법을 사용한 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 305.3 (MH+), Rt 2.01 분.
실시예 33
3-벤즈이미다졸-2-일-4-[(옥소란-2-일메틸)아미노]히드로퀴놀린-2-온
2-아미노메틸테트라히드로푸란 및 3-(벤즈이미다졸-2-일)-4-클로로-1-벤질히드로퀴놀린-2-온을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 벤질화된 표제 화합물을 합성하였다. 실시예 16에 기재된 방법을 사용한 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 361.2 (MH+), Rt 1.74 분.
실시예 34
3-벤즈이미다졸-2-일-4-[(4-피페리딜메틸)아미노]히드로퀴놀린-2-온
1-테르트-부톡시카르보닐-4-아미노메틸피페리딘 및 3-(벤즈이미다졸-2-일)-4-클로로-1-벤질히드로퀴놀린-2-온을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 보호된 표제 화합물을 합성하였다. 실시예 16에 기재된 방법을 사용한 탈보호화 및 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 374.3 (MH+), Rt 1.29 분.
실시예 35
3-벤즈이미다졸-2-일-4-[(4-플루오로페닐)아미노]히드로퀴놀린-2-온
4-플루오로아닐린 및 3-(벤즈이미다졸-2-일)-4-클로로-1-벤질히드로퀴놀린-2-온을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 벤질화된 표제 화합물을 합성하였다. 실시예 16에 기재된 방법을 사용한 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 371.2 (MH+), Rt 1.92 분.
실시예 36
3-벤즈이미다졸-2-일-4-(메톡시아미노)히드로퀴놀린-2-온
O-메틸히드록실아민 및 3-(벤즈이미다졸-2-일)-4-클로로-1-벤질히드로퀴놀린-2-온을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 벤질화된 표제 화합물을 합성하였다. 실시예 16에 기재된 방법을 사용한 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 307.3 (MH+), Rt 1.77 분.
실시예 37
3-벤즈이미다졸-2-일-4-(벤즈이미다졸-6-일아미노)히드로퀴놀린-2-온
5-아미노벤즈이미다졸 및 3-(벤즈이미다졸-2-일)-4-클로로-1-벤질히드로퀴놀린-2-온을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 벤질화된 표제 화합물을 합성하였다. 실시예 16에 기재된 방법을 사용한 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 393.4 (MH+), Rt 1.41 분.
실시예 38
3-벤즈이미다졸-2-일-4-(페닐아미노)히드로퀴놀린-2-온
아닐린 및 3-(벤즈이미다졸-2-일)-4-클로로-1-벤질히드로퀴놀린-2-온을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 벤질화된 표제 화합물을 합성하였다. 실시예 16에 기재된 방법을 사용한 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 353.4 (MH+), Rt 2.38 분.
실시예 39
3-벤즈이미다졸-2-일-4-(퀴누클리딘-3-일아미노)히드로퀴놀린-2-온
3-아미노퀴누클리딘 및 3-(벤즈이미다졸-2-일)-4-클로로-1- 벤질히드로퀴놀린-2-온을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 벤질화된 표제 화합물을 합성하였다. 실시예 16에 기재된 방법을 사용한 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 386.4 (MH+), Rt 1.82 분.
실시예 40
3-벤즈이미다졸-2-일-4-[(이미다졸-5-일)아미노]히드로퀴놀린-2-온
4-아미노메틸-1H-이미다졸 및 3-(벤즈이미다졸-2-일)-4-클로로-1-벤질히드로퀴놀린-2-온을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 벤질화된 표제 화합물을 합성하였다. 실시예 16에 기재된 방법을 사용한 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 357.4 (MH+), Rt 1.34 분.
실시예 41
3-벤즈이미다졸-2-일-4-(모르폴린-4-일아미노)히드로퀴놀린-2-온
4-아미노모르폴린 및 3-(벤즈이미다졸-2-일)-4-클로로-1-벤질히드로퀴놀린-2-온을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 벤질화된 표제 화합물을 합성하였다. 실시예 16에 기재된 방법을 사용한 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 362.4 (MH+), Rt 1.42 분.
실시예 42
3-벤즈이미다졸-2-일-4-히드라지노히드로퀴놀린-2-온
히드라진 및 3-(벤즈이미다졸-2-일)-4-클로로-1-벤질히드로퀴놀린-2-온을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 벤질화된 표제 화합물을 합성하였다. 실시예 16에 기재된 방법을 사용한 탈벤질화 후에 황색 고체로서 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 292.3 (MH+), Rt 1.92 분.
실시예 43
3-벤즈이미다졸-2-일-2-옥소히드로퀴놀린-4-카르보네이트
3-벤즈이미다졸-2-일-4-클로로-1-벤질히드로퀴놀린-2-온 (1 당량)을 DMA에 용해시키고, CuCN (10 당량)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다 결과의 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 물을 첨가하고 오렌지색 침전을 여과로 제거하였다. 고체를 수화된 FeCl3 의 용액으로 70 ℃에서 1시간 동안 처리하였다. 현탁물을 원심분리하여 용액을 제거하였다. 잔여 고체를 6N HC1 (2 차례), 포화 Na2CO3 (2 차례), 물 (2 차례)로 차례로 세척하고 동결건조시켰다. 결과의 분말을 1mL 트리플릭산에 용해시키고 60 ℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 결과의 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 물을 서서히 가하였다. 포화 LiOH를 현탁물에 점적하여 pH 가 8이 되도록 한 후, 고체를 여과하여 물로 (3 차레) 세척하였다. 역상 HPLC에 의한 정제로 소망의 생성물을 얻었다. LC/MS m/z 287.1 (MH+), Rt 1.89 분.
실시예 44
에틸 2-(5,6-디메틸벤즈이미다졸-2-일)아세테이트
4,5-디메틸벤젠-1,2-디아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 황색 오일을 먼저 실리카겔 크로마토그래피 (96.5: 3.0:0.5, CH2Cl2:MeOH:Et3N), 그 후 톨루엔으로부터의 재결정화에 의하여 정제하여 표제 화합물을 엷은 황색 고체로서 산출하였다. LC/MS m/z 287.1 (MH+), Rt 1.73 분.
3-(5,6-디메틸벤즈이미다졸-2-일)-4-히드록시-1-벤질히드로퀴놀린-2-온
에틸 2-(5,6-디메틸벤즈이미다졸-2-일)아세테이트를 사용하여 실시예 16, 방법 C에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (98.5:1.5, CH2Cl2:MeOH)에 의하여 정제하여 표제화합물을 황색 고체로서 산출하였다. LC/MS m/z 396.2 (MH+), Rt 3.60 분.
3-(5,6-디메틸벤즈이미다졸-2-일)-4-클로로-1-벤질히드로퀴놀린-2-온
3-(5,6-디메틸벤즈이미다졸-2-일)4-히드록시-1-벤질히드로퀴놀린-2-온을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 표제화합물을 오렌지-황색 고체로서 산출하였다. LC/MS m/z 414.2 (MH+), Rt 2.47 분.
테르트-부틸3-{[3-(5,6-디메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1-벤질-4-히드로퀴놀일]아미노}피페리딘카르복실레이트
1-테르트-부톡시카르보닐-3-아미노피페리딘을 사용하여 실시예 19, 방법 D에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 합성하였다. 미정제 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (99:1, CH2Cl2:MeOH)에 의하여 정제하여 표제화합물을 황색 고체로서 산출하였다. LC/MS m/z 578.5 (MH+), Rt 3.05분.
3-(5,6-디메틸벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-피페리딜아미노)히드로퀴놀린-2-온
테르트-부틸3-{[3-(5,6-디메틸벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1-벤질-4-히드로퀴놀일]아미노}피페리딘-카르복실레이트를 실시예 16에 기재된 바와 같이 탈벤질화하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 엷은 황색 고체로서 얻었다. LC/MS m/z 388.4 (MH+), Rt 1.61 분.
실시예 45
3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아세토니트릴
에틸 시아노아세테이트 (1.5 당량) 및 2,3-디아미노피리딘 (1 당량)을 30분동안 185 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 검정색 고체를 에테르로 분쇄하였다. 그리하여, 소망의 생성물을 진한 갈색 분말로 얻었다. LC/MS m/z 159.1 (MH+),Rt 0.44 분.
에틸 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아세테이트
3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아세토니트릴을 EtOH에 현탁하고, 가스 HCl를 3시간 동안 발산 통과시켰다. 현탁물은 처음에는 녹는 듯하지만, 침전이 곧 형성되었다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 차가운 포화 NaHCO3 용액을 주의하여 부었다. 고체 NaHC03 또한 첨가하여 pH를 7.6이 되도록 하였다. 수성상을 그 후 EtOAc로 추출하고, 유기상을 건조시켰다 (Na2SO4). 감압하 용매의 증발 후에, 잔여물을 실리카겔 (1% Et3N을 함유하는 CH2Cl2 중의 10 % MeOH) 상에서 크로마토그래피 로 정제하여 소망의 생성물을 엷은 갈색 고체로서 제공하였다. LC/MS m/z 206.1(MH+), Rt 0.97 분.
4-아미노-3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온
LiHMDS (3.0 당량)를 THF 중의 에틸 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 아세테이트 (1.0 당량)에 -78 ℃에서 첨가하였다. 20분 경과 후, THF 중의 2-아미노벤젠카르보니트릴(1.1 당량)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온으로 승온시키고, 3 시간 동안 교반한 후 하룻밤동안 환류시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 포화 NH4Cl 수용액으로 억제시켰다. 생성된 침전을 여과로 분리하여 에테르로 수차례 세척하여 소망의 화합물을 밝은 갈색 고체로서 얻었다. LC/MS m/z 278.2 (MH+), Rt 1.82 분.
실시예 46
6-모르폴린-4-일-3-니트로피리딘-2-아민
모르폴린 (4 당량)을 CH3CN 중의 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (1 당량)에 첨가시키고 반응 혼합물을 70 ℃에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔여물을 에테르로 분쇄하여 소망의 화합물을 밝은 황색 분말로서 얻었다. LC/MS m/z 225.0(MH+), Rt 1.79 분.
에틸 (5-모르폴린-4-일-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일) 아세테이트
EtOH 중의 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (1.0 당량)에 Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 반응용기를 수소로 수차례 세척한 후, 수소 분위기 (1기압) 하에서 18시간 동안 교반하였다. 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 히드로클로리드 (2.0 당량)을 한번에 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고, 플러그를 EtOH로 세척하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (1% Et3N을 포함하는 CH2C12 중의 5 % MeOH) 소망의 생성물을 갈색 고체로서 얻었다. LC/MS m/z 291.3(MH+), Rt 1.71 분.
4-아미노-3-(5-모르폴린-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온
에틸 2-(5-모르폴린-4-일-3H-이미다졸로[5,4-b]피리딘-2-일)아세테이트와 2-아미노벤젠카르보니트릴을 사용하여 수정된 정밀검사 방법으로, 실시예 45, 방법 E에 기재된 바와 같이 표제화합물을 합성하였다. 포화 염화암모늄 수용액으로 억제한 후, 두 상을 분리시키고 유기성 추출물로부터 침전시켰다. 암갈색 고체인 침전물을 여과하여 회수하여 건조하였다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제로 소망의 생성물을 적색 고체로서 얻었다. LC/MS m/z 363.2(MH +), Rt 2.20 분.
실시예 47
4-아미노-5-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온
LiHMDS (3.0 당량)을 THF 중의 에틸 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일아세테이 트 (1.0 당량)에 -78 ℃에서 첨가하였다. 20분 후에, THF 중의 2-아미노-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]벤조니트릴 (1.1 당량)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온으로 승온시키고, 2 시간 동안 교반한 후 하룻밤동안 60 ℃로 가열하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 포화 NH4Cl 수용액으로 억제시켰다. 수성 상을 CH2Cl2 로 (5 차례) 추출하고 유기 추출물을 수집하고 건조시키고 (Na2 SO4) 농축하였다. 미정제 생성물을 HPLC로 정제하였다. LC/MS m/z 391.2(MH+), Rt 2.35 분.
실시예 48
에틸{5-[3-(디메닐아미노)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}아세테이트
CH3CN 에 6-클로로-3-니트로-2-아미노피리딘 (1 당량)및 3-(디메틸아미노)피롤리딘 (1.1 당량)을 용해시키고 디이소프로필에틸아민 (2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 에테르로 분쇄 하고 진공에서 건조시켰다 (LC/MS m/z 252.2(MH+), Rt 1.09 분). 분리된 생성물 (1.0 당량) 및 10% Pd/C (0.1 당량)을 무수 EtOH에 실온에서 현탁시켰다. 반응 플라스크를 비우고 곧바로 H2를 채웠다. 결과의 혼합물을 수소 분위기 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 히드로클로리드 (2.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류 가열시켰다. 그 후, 용액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 CH2C12에서 현탁시키고 농축 NH40H를 pH가 11에 이를 때까지 첨가하였다. 그렇게 생성된 NH4Cl을 여과하였다. 두 상을 분리하고 유기상을 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시키고 에테르로 잔류물을 분쇄시켜 연한 녹색 분말을 얻었다. LC/MS m/z 318.1(MH +), Rt 1.11 분.
4-아미노-3-{5-[3-(디메닐아미노)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}퀴놀린-2(1H)-온
LiHMDS (3.5 당량)을 THF 중의 에틸{5-[3-(디메닐아미노)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}아세테이트 (1.0 당량)에 -40 ℃에서 첨가하였다. 10분 후, THF 중의 2-이미노벤젠카르보니트릴(1.1 당량)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 1 시간동안 60 ℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NH4C1 (포화수용액)로 억제시켰다. 수성상을 CH2Cl2 로 (5 차례) 추출하였다. 생성물은 추출동안 유기 용액으로부터 나온다. 감압하에서 용매를 증발시키어 갈색 고체를 얻으면 MeOH 및 아세톤으로 수차례 분쇄하여 황녹색 분말을 얻었다. LC/MS m/z 390.2(MH+), Rt 1.48 분.
실 시예 49
2-(4-에틸피페라진일)-6-니트로벤젠카르보니트릴
2,6-디니트로벤젠카르보니트릴 (1.0 당량) 및 에틸피페라진 (3.6 당량)을 DMF에 용해시켰다. 결과의 용액을 90 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 H20 안으로 부었다. 형성된 침전을 여과시켜 소망의 생성물을 갈색 고체로서 얻었다. LC/MS m/z 260.1(MH+), Rt 1.69 분.
6-아미노-2-(4-에틸피페라진일)벤젠카르보니트릴
2-(4-에틸피페라진일)-6-니트로벤젠카르보니트릴 (1.0 당량)을 EtOH 및 EtOAc에 용해시켰다. 플라스크를 N2로 세척하고, 10 % Pd/C (0.1 당량)를 첨가하였다. 플라스크를 비우고 H2를 발산하여 3 차례 세척하였다. 결과의 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 필터 패드를 EtOAc로 세척하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 소망의 생성물을 황색 고체로서 얻었다. LC/MS m/z 231.2(MH+), Rt 1.42 분.
4-아미노-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-5-(4-에틸피페라진-1-일)퀴놀린-2(1H)-온
t-BuLi(3.1 당량)을 THF 중의 에틸-2-벤즈이미다졸-2-일아세테이트 (1.0 당량) 및 6-아미노-2-(4-에틸페페라진일)벤젠카르보니트릴 (1.0 당량)에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 결과의 혼합물을 NH4C1 (포화수용액)로 억제시키고 EtOAc로 추출하였다. 혼합 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 미 정제 물질을 CH2Cl2 및 MeOH로 분쇄시켜 담갈색 고체를 얻었다. LC/MS m/z 389.1(MH +), Rt 1.80 분.
실시예 50-154
실시예 50-154에 사용되는 2-아미노벤조니트릴 또는 이사토산 무수물 출발물질은 당업자가 용이하게 인식하고 있다. 그것들은 시중구입가능하거나 위에서 나타낸 실시예 (예를 들어, 실시예 1, 2 및 49)를 따라 합성된다. 무수 6-클로로-1-(페닐메틸)-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온은 J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 및 J. Heterocycl. Chem. 1975, 12 (3), 565에 기재된 일반적 이사토산 우수물 합성 방법에 따라 합성된다.
벤즈이미다졸 아세테이트는 아릴 디아민을 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 히드로클로리드와 반응시켜 실시예 1에서 나타낸 것과 같이 형성시킨다. 함성에서 사용된 필요한 디아민 또한 당업자가 용이하게 인식하고 있고, 방법 1-9를 따라 합성될 수 있다. 방법 C 및 D를 사용하여 이사토산 무수물이 벤즈이미다졸 아세테이트와 커플링 되었다. 방법 B, 실시예 49의 커플링 방법, 또는 아래 기재된 일반적 방법을 사용하여 2-아미노벤조니트릴을 벤즈이미다졸 아세테이트와 커플링시켰다.
방법 E
LiHMDS(3-4당량)을 THF(-78℃ 내지 0℃ 범위의 일정한 온도) 중의 벤즈이미다졸 아세테이트(1.0당량)에 첨가하였다. 20분 후에, THF 중의 2-아미노벤조니트릴 (1.1eq) 용액을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온까지 승온되도록 하였고, 1-3 시간 교반한다음 약 40℃-65℃(1시간 내지 12시간)까지 가열하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하였고, NH4Cl(수성, 포화)로 급냉하였다. 수성상을 CH2Cl2 또는 EtOAc 로 추출하였고, 유기 추출물을 수집하였고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 여과하였다. 감압하에서의 용매 증발 및 실리카겔 크로마토그래피 또는 HPLC 에 의한 잔여물의 여과로 4-아미노 퀴놀리논 생성물을 얻었다.
실시예 명칭 LC/MS m/z(MH+)
50 4-아미노-3-{5-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 389.4
51 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온 420
52 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-3-일)-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온 420
53 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]퀴놀린-2(1H)-온 374.2
54 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-클로로-4-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]퀴놀린-2(1H)-온 408.1
55 4-아미노-3-[5-(4-에틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 403.2
56 4-아미노-3-(6-(피페라진-1-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 361.2
57 4-아미노-3-[6-(피리딘-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 368.2
58 4-아미노-3-{5-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 389.4

59 4-아미노-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 375.2
60 4-아미노-3-(6-메틸-5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 376
61 4-아미노-3-{5-[(1-메틸피페라진-3-일)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 390.1
62 4-아미노-3-{5-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 408.2
63 4-아미노-3-{5-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 376.2
64 4-아미노-3-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2-(1H)-온 389.2
65 4-아미노-3-{5-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 389.2
66 4-아미노-6-클로로-3-{5-(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 423
67 에틸{4-[2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피페라진-1-일}아세테이트 447.2
68 4-아미노-3-{6-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 403.1
69 3-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-아미노퀴놀린-2(1H)-온 403.3
70 4-아미노-3-[6-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 443.3
71 2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산 321.2
72 4-아미노-5-(메틸옥시)-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 405.3
73 4-아미노-3-{6-[4-(1-메틸에틸)피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 403.3
74 {4-[2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피페라진-1-일}아세트산 419.2
75 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일) 퀴놀린-2(1H)-온 386.1
76 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 386.1
77 4-아미노-3-[5-(4-에틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일] 퀴놀린-2(1H)-온 389.1

78 4-아미노-3-(5-{(2S,5S)-2-[(디메틸아미노)메틸]-5-메틸모르폴린-4-일}-1H-벤즈이미다졸-2-퀴놀린-2(1H)-온 433.3
79 4-아미노-6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일] 퀴놀린-2(1H)-온 409.2
80 4-아미노-6-클로로-3-{5-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 423.1
81 4-아미노-5,6-디클로로-3-{5-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 457.2
82 4-아미노-5,6-디클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 443.2
83 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-[(피리딘-2-일메틸)옥시]퀴놀린-2(1H)-온 384.2
84 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]퀴놀린-2(1H)-온 390.1
85 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-모르폴린-4-일퀴놀린-2(1H)-온 362.2
86 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-[(1-메틸피페리딘-3-일)옥시]퀴놀린-2(1H)-온 390.2
87 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-[(피리딘-2-일메틸)옥시]퀴놀린-2(1H)-온 384.1
88 4-아미노-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-[(피리딘-4-메틸)옥시]퀴놀린-2(1H)-온 469.2
89 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-(메틸옥시)퀴놀린-2(1H)-온 307.1
90 4-아미노-3-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-(메틸옥시)퀴놀린-2(1H)-온 321.1
91 4-아미노-3-{5-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-5-(메틸옥시)퀴놀린-2(1H)-온 402.2
92 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-모르폴린-4-일퀴놀린-2(1H)-온 362.2
93 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]퀴놀린-2(1H)-온 390.2
94 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-2(1H)-온 375.1
95 4-아미노-5,6-디클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 430

96 3-{5-[(2-모르폴린-4-일에틸)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일{퀴놀린-2(1H)-온 391.3
97 4-아미노-3-{5-[(3-피롤리딘-1-일프로필)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 404
98 4-아미노-3-{5-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 420.4
99 4-아미노-6-플루오로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 380
100 4-아미노-3-{5-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-6-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 407
101 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 295
102 4-아미노-3-(6-플루오로-5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 380
103 4-아미노-3-{5-[(테트라히드로푸란-2-일메틸)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 377
104 4-아미노-6-플루오로-3-(6-플루오로-5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 398
105 4-아미노-3-[6-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일] 퀴놀린-2(1H)-온 393
106 4-아미노-3-(5-{[2-(메틸옥시)에틸]옥시}-1H-벤즈이미다졸-2-일-퀴놀린-2(1H)-온 351
107 4-아미노-3-[4,6-디플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 411
108 4-아미노-3-{5-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-5-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 407.1
109 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2 (1H)-온 393.1
110 4-아미노-5-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 409.1
111 4-아미노-3-{5-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 407.1
112 4-아미노-5-클로로-3-{5-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1H-
벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온		 423.1
113 4-아미노-6-클로로-3-{5-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 441
114 4-아미노-5-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 391.2
115 4-아미노-3-(6-티오모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 378.4
116 4-아미노-3-[5-(4-시클로헥실피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 443.1
117 4-아미노-3-{6-[3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 417.1
118 4-아미노-3-[6-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 438.3
119 4-아미노-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일] 퀴놀린-2(1H)-온 376.3
120 4-아미노-6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일] 퀴놀린-2(1H)-온 410.2
121 2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 431.3
122 4-아미노-3-(4-{[4-(1-메틸에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 431.3
123 4-아미노-3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온 420.2
124 4-아미노-3-[5-(1,4'-비피페리딘-1'-일카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일] 퀴놀린-2(1H)-온 471.1
125 4-아미노-3-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일} 퀴놀린-2(1H)-온 403.3
126 4-아미노-3-[5-(1-옥시도티오모르폴린-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 394.5
127 3-5-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-4-아미노퀴놀린-2(1H)-온 431.3
128 4-아미노-3-(5-{[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 417.4
129 4-아미노-3-(5-{[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 417.4
130 4-아미노-3-(5-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 431.4
131 메틸2-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 353.2
132 4-아미노-3-[5-(1,3'-비피롤리딘-1'-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2 (1H)-온 415.5
133 4-아미노-3-[5-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 370.2
134 4-아미노-5,6-비스(메틸옥시)-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 435.5
135 2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 405.3
136 2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 417.2
137 4-아미노-3-{5-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)카르보닐]
-1H-벤즈이미다졸-2-일} 퀴놀린-2(1H)-온		 415.2
138 4-아미노-3-{5-[(4-시클로헥실피페라진-1-일)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 471.6
139 4-아미노-3-{5-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 403.2
140 에틸4-{[2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 447.3
141 4-아미노-3-[5-({(5R)-5-[(메틸옥시)메틸]피롤리딘-3-일}아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 405.2
142 4-아미노-3-{5-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 383.3
143 4-아미노-3-[5-(피페리딘-3-일아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2 (1H)-온 375.2
144 4-아미노-5-플루오로-3-{5-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 401.3
145 에틸4-{[2-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 465.5
146 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(피페리딘-3-일아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 393.3
147 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-브로모퀴놀린-2(1H)-온 357.1
148 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-브로모퀴놀린-2(1H)-온 357.1
149 4-아미노-3-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 357.1
150 N,N-디메틸-2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드 333.1
151 4-아미노-3-(5-티엔-2-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 359.2
152 2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-N,N-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-술폰아미드 384.1
153 4-아미노-6-요오드-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 501.1
154 4-아미노-3-(5-{2-[(디메틸아미노)메틸]-모르폴린-4-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 419.2
실시예 155-270
아래의 표에 나타난 실시예 155 내지 270은 상기에 기재된, 방법 1-15 와 같은 방법과 도해 및 다른 실시예들에 제시된 방법을 사용하여 합성되거나 또는, 상업적으로 이용가능한 방법을 사용하여 당업자에게 자명하게 변형될 수 있다.
실시예 명칭 LC/MS m/z(MH+)
155 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-클로로-6-요오드퀴놀린-2(1H)-온 547
156 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온 431
157 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-메틸퀴놀린-2(1H)-온 401
158 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,7-디플루오로퀴놀린-2(1H)-온 422
159 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-클로로퀴놀린-2(1H)-온 421
160 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-브로모퀴놀린-2(1H)-온 465
161 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-카르보니트릴 411
162 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 404
163 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-2(1H)-온 447
164 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,7-디클로로퀴놀린-2(1H)-온 455
165 1-[4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일]피페리딘-4-카르복사미드 531
166 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2] 옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-7-[(3-히드록시프로필)아미노]퀴놀린-2(1H)-온 478
167 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-(디메틸아미노)-6-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 448
168 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-5-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 404
169 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(4-니트로페닐)퀴놀린-2(1H)-온 508
170 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 491
171 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-7-(1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-2(1H)-온 471
172 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-[4-메틸옥시)페닐]퀴놀린-2(1H)-온 493
173 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-7-모르폴린-4-일퀴놀린-2(1H)-온 490
174 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-6,7-디플루오로-3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 423
175 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(3-니트로페닐)퀴놀린-2(1H)-온 508
176 1-[4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일]피페리딘-3-카르복사미드 531
177 4-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-메틸퀴놀린-2(1H)-온 401
178 6-(3-아세틸페닐)-4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 506
179 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-클로로퀴놀린-2(1H)-온 421
180 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-6-플루오로-3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-7-모르폴린-4-일퀴놀린-2(1H)-온 491
181 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-(시클로프로필아미노)-6-플루오로퀴놀린-2(1H)-온 460
182 N-{3-[4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]페닐}아세타미드 521
183 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-2(1H)-온 503
184 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-6-플루오로-7-(1H-이미다졸-1-일)-3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 472
185 4-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-7-[(2-피리딘-2-일에틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온 525
186 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-7-피페리딘-1-일퀴놀린-2(1H)-온 488
187 6-클로로-3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 298
188 에틸1-[4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일]피페리딘-4-카르복실레이트 560
189 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(1-벤조티엔-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 519
190 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-7-피롤리딘-1-일퀴놀린-2(1H)-온 474
191 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-6-[2-트리플루오로메틸)페닐]퀴놀린-2(1H)-온 532
192 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-6-[2-메틸옥시)페닐]퀴놀린-2(1H)-온 494
193 에틸1-[4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일]피페리딘-3-카르복실레이트 560
194 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(4-에틸페닐)퀴놀린-2(1H)-온 491
195 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-7-[(2-메틸프로필)아미노]퀴놀린-2(1H)-온 476
196 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-메틸퀴놀린-2(1H)-온 401
197 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-6-(2,4-디클로로페닐)-3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 532
198 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-[3-트리플루오로메틸)페닐]퀴놀린-2(1H)-온 531
199 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-디메틸아미노)퀴놀린-2(1H)-온 305
200 4-히드록시-3-(1H-이미다조[4,5-f]퀴놀린-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 329
201 4-히드록시-3-(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 279
202 4-[4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]벤조산 525
203 4-[4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]벤자미드 524
204 N-{3-[4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]페닐}아세타미드 538
205 3-[4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]벤조산 525
206 4-[4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]벤조산 525
207 N-{3-[4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]페닐}아세타미드 538
208 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-클로로-6-(2-메틸페닐)퀴놀린-2(1H)-온 511
209 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴 411
210 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-(메틸옥시)퀴놀린-2(1H)-온 417
211 4-[4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일]벤자미드 506
212 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-7-(메틸옥시)퀴놀린-2(1H)-온 434
213 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-클로로-7-디메틸아미노)퀴놀린-2(1H)-온 464
214 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-(디메틸아미노)-6-요오드퀴놀린-2(1H)-온 555
215 3-[4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-(1H-이미다졸-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]벤조산 573
216 4-[4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-7-피페리딘-1-일-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]벤조산 590
217 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-(메틸옥시)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]퀴놀린-2(1H)-온 571
218 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-8-메틸퀴놀린-2(1H)-온 401
219 4-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,7-디플루오로퀴놀린-2(1H)-온 422
220 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-메틸-4-피페리딘-3-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온 374
221 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-[2-(메틸옥시)페닐]퀴놀린-2(1H)-온 493
222 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-[3-(메틸옥시)페닐]퀴놀린-2(1H)-온 493
223 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,7-디플루오로-4-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온 396
224 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,7-디플루오로-4-피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온 382
225 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-클로로-4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노] 퀴놀린-2(1H)-온 439
226 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온 480
227 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(피페리딘-2-일메틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온 494
228 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 506
229 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(피페리딘-3-일
아미노)퀴놀린-2(1H)-온		 480
230 6-클로로-4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 468
231 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 506
232 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(피페리딘-3-일메틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온 494
233 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(피페리딘-4-
일메틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온		 494
234 4-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]아미노}-6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-
벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온		 494
235 4-[(4-아미노시클로헥실)아미노]-6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 494
236 4-{[(2S)-2-아미노-3-메틸부틸]아미노}-6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-
벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온		 482
237 4-({[4-(아미노메틸)페닐]메틸}아미노)-6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-
벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온		 516
238 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(피롤리딘-2-
일메틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온		 480
239 4-{[(1R)-1-(아미노메틸)프로필]아미노}-6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-
벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온		 468
240 4-{[(1S)-2-아미노-1-(페닐메틸)에틸]아미노}-6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 530
241 6-클로로-4-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 537
242 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-{[1-(페닐메틸)피페리딘-4-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온 570
243 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-lH-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]퀴놀린-2(1H)-온 524
244 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(2-피페리딘-1-
일에틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온		 508
245 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(피리딘-3-
일메틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온		 488
246 6-클로로-4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 505
247 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(피리딘-4-일메틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온 488
248 6-클로로-4-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 454
249 6-클로로-4-{[(2-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸]아미노}-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 624
250 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(2-피롤리딘-1-
일에틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온		 494
251 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온 466
252 4-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]아미노}-6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 507
253 4-[(4-아미노시클로헥실)아미노]-6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-
벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온		 507
254 4-({[4-(아미노메틸)페닐]메틸}아미노)-6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 529
255 6-클로로-4-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 467
256 6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-{[3-(4-
메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}퀴놀린-2(1H)-온		 550
257 6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-{[1-(페닐메틸)피페리딘-4-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온 583
258 6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온 507
259 6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온 479
260 6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온 493
261 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(2-피페리딘-2-
일에틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온		 508
262 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-7-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온 506
263 7-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(피페리딘-3-
일아미노)퀴놀린-2(1H)-온		 480
264 6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-[(피페리딘-2-일메틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온 507
265 6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-{[(2S)-피롤리딘-2-일메틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온 493
266 6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-{[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]아미노}퀴놀린-2(1H)-온 493
267 6-클로로-4-({[(2S)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 521
268 6-클로로-4-({[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 521
269 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-[4-(메틸옥시)페닐]퀴놀린-2(1H)-온 493
270 6-(3-아미노페닐)-4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-
벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온		 478
분석 절차
수용체 티로신 키나제에 대한 시험관내 키나제 분석
다양한 단백질 티로신 키나제의 키나제 활성이 ATP 및 적당한 펩티드 또는 단백질 티로신-함유 기질을 제공하고, 티로신 잔기에 대한 인산염 부분의 전달을 분석함으로써 측정될 수 있다. Flt-1(VEGFR1), KDR(VEGFR2), 및 bFGF 수용체의 세포질 도메인에 해당하는 재조합 단백질을 배큘로바이러스 발현 시스템(InVitrogen)을 사용하여 Sf9 곤충 세포에서 발현하였고, (Glu-에피토프 표지된 구조체에 대한) Glu 항체 상호작용에 의해서 또는 (His6 표지된 구조체에 대한) 금속 이온 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 각 분석에 있어서, 시험 화합물을 DMSO 에서 연속적으로 희석한 다음, 적당한 키나제 반응 완충액 및 ATP와 혼합하였다. 키나제 단백질 및 적당한 비오틴화된 펩티드 기질을 첨가하여 최종 부피 100μL 을 얻었고, 반응물을 실온에서 1-2시간동안 인큐베이션한 다음 45mM EDTA 중의 50μL, pH 7.5 의 50mM Hepes 를 첨가함으로써 종결시켰다. 종결된 반응 혼합물(75μL)을 스트렙타비딘 코팅된 마이크로타이터 플레이트(Boehringer Mannheim)에 옮겼고 1 시간동안 인큐베이션하였다. 인산화된 펩티드 생성물을 DELFIA 시분할 형광 시스템(Wallac)으로, Eu-표지된 항-포스포티로신 항체 PT66 을 사용하여 측정하였다(DELFIA 분석 완충액은 항체 희석물에 대하여 1mM MgCl2로 보충되어진 변형물이였다). 시분할 형광은 Wallac 1232 DELFIA 형광강도 측정기상에서 해독되었다. 50% 저해(IC50)에 대한 각 화합물의 농도가 XL 피트 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀법으로 계산되었다.
Flt-1, KDR, 및 bFGFR 키나제를 pH 7.0 의 50mM Heps, 2mM MgCl2, 10mM MnCl2, 1mM NaF, 1mM DTT, 1mg/ml BSA, 2μM ATP, 및 0.42μM 비오틴-GGGGQDGKDYIVLPI-NH2에서 분석하였다. Flt-1, KDR, 및 bFGFR 키나제를 각각 0.1㎍/ml, 0.05㎍/mL, 또는 0.1㎍/mL 로 첨가하였다.
다음 각 화합물을 합성하였고 상기에 기재된 과정을 사용하여 분석하였다:
3-{5-[2-(에틸아닐리노)에톡시]-lH-벤즈이미다졸-2-일}-4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논; 3-[5-(4-아미노페녹시)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-4-히드록시-2(lH)-퀴놀리논; 3-{6-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논; 4-히드록시-3-[5-(4-모프폴리닐)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-2(lH)-퀴놀리논; 3-[5-(3-아미노-l-피롤리디닐)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-4-히드록시-2(lH)-퀴놀리논; N,N-디메틸-2-(2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀리닐)-lH-벤즈이미다졸-5-카르복사미드; 3-{5-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-lH-벤즈이미다졸-2-일}-2(lH)-퀴놀리논; 3-{5-[3-(디메틸아미노)-l-피롤리디닐]-lH-벤즈이미다졸-2-일}-2(lH)-퀴놀리논; 3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로-4-퀴놀린카르보니트릴; 4-아미노-3-{5-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-lH-벤즈이미다졸-2-일}-2(IH)-퀴놀리논; 4-아미노-3-[6-(4-모르폴리닐)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-2(lH)-퀴놀리논; 4-아미노-3-[6-(3-아미노-1-피롤리디닐)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논; 2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀리닐)-lH-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴; 2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀리닐)-N,N-디메틸-lH-벤즈이미다졸-5-카르복사미드; 4-아미노-3-{5-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-lH-벤즈이미다졸-2-일}-2(1H)-퀴놀리 논; 2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로-3-퀴놀리닐)-lH-벤즈이미다졸-6-카르복시미다미드; 4-아미노-3-[5-(4-모르폴리닐카르보닐)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논; 4-아미노-3-[5-(lH-1,2,4-트리아졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논; 4-아미노-3-[5-(디메틸아미노)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논;4-아미노-3-[5-(1-피페리디닐)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논; 4-아미노-3-[5-(2-티에닐)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논; 4-아미노-3-{5-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-2(1H)-퀴놀리논; 4-아미노-3-{5-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-lH-벤즈이미다졸-2-일}-2(1H)-퀴놀리논; 4-아미노-3-[5-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논; 4-아미노-3-[5-(2,6-디메틸-4-모르폴리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2(lH)-퀴놀리논; 4-아미노-3-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논; 4-아미노-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-[히드록시(옥시도)아미노]-2(1H)-퀴놀리논; 4-아미노-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-5-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-2(1H)-퀴놀리논; 4-아미노-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-2(1H)-퀴놀리논; 4-아미노-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-5-[(1-메틸-3-피페리디닐)옥시]-2(lH)-퀴놀리논; 4-아미노-6-클로로-3-[5-(4-모르폴리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논; 4-아미노-6-클로로-3-{5-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-lH-벤즈이미다졸-2-일}-2(1H)-퀴놀리논; 4-아미노-6-[히드록시(옥시도)아미노]-3-{5-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-lH-벤즈이미다졸-2-일}-2(1H)-퀴놀리논;4-아미노-5-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-3-{5-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-2(1H)-퀴놀리논; 4-아미노-3-(lH-벤즈이미다졸- 2-일)-6-(2-피리디닐메톡시)-2(1H)-퀴놀리논;4-아미노-6-플루오로-3-[5-(4-모르폴리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논; 4-아미노-3-{5-[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-6-플루오로-2(1H)-퀴놀리논; 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(테트라히드로-2-푸라닐메틸)아미노]-2(1H)-퀴놀리논; 3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-4-(메틸아미노)-2(1H)-퀴놀리논; 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(에틸아미노)-2(1H)-퀴놀리논; 3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-4-{[2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸]아미노}-2(1H)-퀴놀리논; 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(4-피페리디닐메틸)아미노]-2(1H)-퀴놀리논; 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(4-플루오로아닐리노)-2(1H)-퀴놀리논; 4-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노)-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-2(1H)-퀴놀리논; 3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-4-(lH-벤즈이미다졸-6-일아미노)-2(1H)-퀴놀리논; 4-아닐리노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2(1H)-퀴놀리논; 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(메톡시아미노)-2(1H)-퀴놀리논; 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(1H-이미다졸-5-메틸)아미노]-2(1H)-퀴놀리논; 3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-4-(4-모르폴리닐아미노)-2(1H)-퀴놀리논; 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-히드라지노-2(1H)-퀴놀리논; 4-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노)-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2(1H)-퀴놀리논; 4-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노)-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-2(1H)-퀴놀리논; 4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-[6-(4-모르폴리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논; 4-[(2-히드록시에틸)아미노]-3-[5-(4-모르폴리닐)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논; 4-(메톡시아미노)-3-[5-(4-모르폴리닐)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논; 3-[5-(4-모르폴리닐)-lH-벤즈이미다졸-2- 일]-4-(3-피페리디닐아미노)-2(1H)-퀴놀리논; 3-[5-(4-모르폴리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-[(3-피페리디닐메틸)아미노]-2(1H)-퀴놀리논; 4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-3-[5-(4-모르폴리닐)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논; 3-[5-(4-모르폴리닐)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-4-[(테트라히드로-2-푸라닐메틸)아미노]-(1H)-퀴놀리논; 4-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노]-3-[5-(4-모르폴리닐)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논; 3-[5-(4-모르폴리닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-(3-피롤리디닐아미노)-2(1H)-퀴놀리논;4-[(2-아미노-4-메틸펜틸)아미노]-3-[5-(4-모르폴리닐)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논; 4-[(2-아미노-3-메틸부틸)아미노]-3-[5-(4-모르폴리닐)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논; 3-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-피페리디닐아미노)-2(1H)-퀴놀리논; 4-[(2-암모시클로헥실)아미노]-3-[5-(4-모르폴리닐)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논; 4-[(2-아미노시클로헥실)아미노]-3-[5-(4-모르폴리닐)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-2(1H)-퀴놀리논; 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-히드록시벤조[g]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(5-모르폴린-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-5-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-{5-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}퀴놀린-(1H)-온; 4-아미노-3-{5-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-l-일]-lH-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3- (lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-클로로퀴놀린-2(1H)-온; 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]퀴놀린-2(1H)-온;3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-클로로-4-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-[5-(4-에틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-l-메틸퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(6-피페라진-1-일-lH-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-[6-(피리딘-4-일메틸)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-{5-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(6-메틸-5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-{5-[(1-메틸피페리딘-3-일)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온;4-아미노-3-{5-
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-6-플루오로-lH-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-
2(1H)-온; 4-아미노-3-{5-[(l-메틸피롤리딘-3-일)옥시]-lH-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-[5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-{5-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-6-클로로-3-{5-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-lH-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온; 에틸{4-[2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피페라진-1-일}아세테이트; 4-아미노-3-{6-[메틸(l-메틸피페리딘-4-일)아미노]-lH-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온; 3-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-4-아미노퀴놀린-2(lH)-온; 4-아미노-3-[6-(1,4'-비피페리딘-1'-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린- 2(1H)-온; 2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-lH-벤즈이미다졸-6-카르복실산; 4-아미노-5-(메틸옥시)-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-{6-[4-(l-메틸에틸)피페라진-1-일]-lH-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온; {4-[2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]피페라진-1-일}아세트산; 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-[5-(4-에틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(lH)-온; 4-아미노-3-(5-{(2S,5S)-2-[(디메틸아미노)메틸]-5-메틸모르폴린-4-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-6-클로로-3-{5-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘 -1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-5,6-디클로로-3-{5-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온;4-아미노-5,6-디클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온;4-아미노-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-[(피리딘-2-일메틸)옥시]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-모르폴린-4-일퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-[(1-메틸피페리딘-3-일)옥시]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-[(피리딘-2-일메틸)옥시]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-[(피리딘-4- 일메틸)옥시]퀴놀린-2(lH)-온; 4-아미노-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-5-(메틸옥시)퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(5-메틸-lH-벤즈이미다졸-2-일)-5-(메틸옥시)퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-{5-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-lH-벤즈이미다졸-2-일}-5-(메틸옥시)퀴놀린-2(IH)-온;4-아미노-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-5-모르폴린-4-일퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-(4-메틸피페라진-1-일) 퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-5,6-디클로로-3-(5-모르폴린-4-일-lH-벤즈이미다졸-2-일) 퀴놀린-2(1H)-온;3-{5-[(2-모르폴린-4-일에틸) 옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온;4-아미노-3-{5-[(3-피롤리딘-1-일프로필)옥시]-lH-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-{5-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]-lH-벤즈이미다졸-2-일} 퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-6-플루오로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-{5-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-6-플루오로퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(6-플루오로-5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-{5-[(테트라히드로푸란-2-일메틸)옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-6-플루오로-3-(6-플루오로-5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-[6-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온;4-아미노-3-(5-{[2-(메틸옥시) 에틸]옥시}-lH-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(lH)-온; 4-아미노-3-[4,6-디플루오로-5-H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온;4-아미노-3-{5- [3-(디메틸아미노) 피롤리딘-1-일]-lH-벤즈이미다졸-2-일}-5-플루오로퀴놀린-2(1H)-온;4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-l-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-5-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-{5-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온;4-아미노-5-클로로-3-{5-[3-(디메틸아미노) 피롤리딘-1-일]-lH-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온;4-아미노-6-클로로-3-{5-[3-(디메틸아미노) 피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일} 퀴놀린-2(1H)-온;4-아미노-5-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-3-(3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(6-티오모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-[5-(4-시클로헥실피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-{6-[3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-[6-(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진 -l-일)-lH-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드; 4-아미노-3-(5-{[4-(1-메틸에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-lH-벤즈이미다졸
-2-일)퀴놀린-2(1H)-온;4-아미노-3-[5-(4-메틸피페라진-l-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-[5-(1,4'-비피페리딘-1'-일카르보닐)- lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐] -1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온;4-아미노-3-[5-(1-옥시도티오모르폴린-4-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 3-{5-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-4-아미노퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(5-{[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(5-{[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}-lH-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온;4-아미노-3-(5-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐}-lH-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 메틸2-(4-아미노-5-플루오로 -2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-lH-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트; 4-아미노-3-[5-(1,3'-비피롤리딘-1'-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온;4-아미노-3-[5-(피리딘-3-일옥시)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-5,6-비스(메틸옥시)-3-[5-(4-메틸피페라진-l-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-N-메틸-N-(l-메틸피롤리딘-3-일)-lH-벤즈이미다졸-5-카르복사미드; 4-아미노-3-{5-[(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-{5-[(4-시클로헥실피페라진-1-일)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-{5-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]-lH-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온; 에틸4-{[2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-lH-벤즈이미다졸-5-일]아미노}피페리딘-l-카르복실레이트; 4-아미노-3-[5- ({(5R)-5-[(메틸옥시)메틸]피롤리딘-3-일}아미노)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-{5-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린 -2(1H)-온; 4-아미노-3-[5-(피페리딘-3-일아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-5-플루오로-3-{5-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온; 에틸4-{[2-(4-아미노-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-lH-벤즈이미다졸-5-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트; 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(피페리딘-3-일아미노)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-브로모퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-7-브로모퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; N,N-디메틸-2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-lH-벤즈이미다졸-5-카르복사미드; 4-아미노-3-(5-티엔-2-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온;2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-N,N-디메틸-lH-벤즈이미다졸-5-술폰아미드;4-아미노-6-요오드-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-아미노-3-(5-{2-[(디메틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}-lH-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(lH)-온; 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-7-클로로-6-요오드퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2. 2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-메틸퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6,7-디플루오로퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3S)-l-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-7-클로로퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-브로모퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-카르보니트릴; 4-[(3R)-l-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2. 2] 옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6,7-디클로로퀴놀린-2(1H)-온; 1-[4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일]피페리딘-4-카르복사미드; 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-7-[(3-히드록시프로필)아미노]퀴놀린-2(lH)-온; 4-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-7-(디메틸아미노)-6-플루오로퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-l-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-5-플루오로퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-(4-니트로페닐) 퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3S)-l-아자비시클로[2.2. 2] 옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-플루오로퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-7-(lH-이미다졸-l-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-l-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-[4-(메틸옥시)페닐]퀴놀린- 2(1H)-온; 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-7-모르폴린-4-일퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2. 2] 옥트-3-일아미노]-6,7-디플루오로-3-(3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일) 퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(3-니트로페닐)퀴놀린-2(1H)-온; 1-[4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일] 피페리딘-3-카르복사미드; 4-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-5-메틸퀴놀린-2(1H)-온; 6-(3-아세틸페닐)-4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-클로로퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-6-플루오로-3-(3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일)-7-모르폴린-4-일퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-7-(시클로프로필아미노)-6-플루오로퀴놀린-2(1H)-온; N-{3-[4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]페닐}아세타미드; 4-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-6-플루오로-7-(lH-이미다졸-1-일)-3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-7-[(2-피리딘-2-일에틸)아미노]퀴놀린- 2(1H)-온; 4-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-7-피페리딘-1-일퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-3-(3H-이미다조[4,5-b] 피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 에틸1-[4-[(3S)-l-아자비시클로[2.2. 2] 옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일] 피페리딘-4-카르복실레이트; 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2. 2] 옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-(1-벤조티엔-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-7-피롤리딘-1-일퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3일아미노]-3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-6-[2-(메틸옥시)페닐]퀴놀린-2(1H)-온; 에틸1-[4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일]피페리딘-3-카르복실레이트; 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-(4-에틸페닐)퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3S)-l-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-7-[(2-메틸프로필)아미노]퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-메틸퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-6-(2,4-디클로로페닐)-3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]퀴놀린-2(1H)-온;3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-4-( 디메틸아미노)퀴놀린-2(1H)-온; 4-히드록시-3-(lH-이미다조[4,5-f]퀴놀린-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-히드록시-3-(lH-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-[4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]벤조산; 4-[4-[(3R)-l-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]벤자미드; N-{3-[4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]페닐}아세타미드; 3-[4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일] 벤조산;4-[4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]벤조산; N-{3-[4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노] -3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-7-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6일]페닐}아세타미드; 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-클로로-6-(2-메틸페닐)퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트 -3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르보니트릴; 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-7-(메틸옥시)퀴놀린-2(1H)-온;4-[4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-7-일]벤자미드; 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-플루오로-7-(메틸옥시)퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤 즈이미다졸-2-일)-6-클로로-7-(디메틸아미노)퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-7-(디메틸아미노)-6-요오드퀴놀린-2(1H)-온; 3-[4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-(1H-이미다졸-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]벤조산; 4-[4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-2-옥소-7-피페리딘-1-일-1,2-디히드로퀴놀린-6-일]벤조산; 4-[(3R)-1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-7-(메틸옥시)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-8-메틸퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2. 2]옥트-3-일아미노]-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6,7-디플루오로퀴놀린-2(1H)-온; 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-6-메틸-4-(피페리딘-3-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-[2-(메틸옥시) 페닐] 퀴놀린-2(1H)-온;4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-[3-(메틸옥시)페닐]퀴놀린-2(1H)-온; 3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6,7-디플루오로-4-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온; 3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6,7-디플루오로-4-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온; 3-(lH-벤즈이미다졸 -2-일)-6-클로로-4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]퀴놀린-2(1H)-온;6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-lH-벤즈이미다졸-2-일)-4-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-lH-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(피페리딘-2-일메틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-6-클로 로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-lH-벤즈이미다졸-2-일)-4-(피페리딘-3-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-4-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-3-(5-모르폴린-4-일-lH-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3R)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일) 퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-lH-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(피페리딘-3-일메틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-lH-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(피페리딘-4-일메틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온; 4-{[(lR,2R)-2-아미노시클로헥실] 아미노}-6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(4-아미노시클로헥실) 아미노]-6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-{[(2S)-2-아미노-3-메틸부틸]아미노}-6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-({[4-(아미노메틸)페닐]메틸}아미노)-6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-lH-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-lH-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(피롤리딘-2-일메틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온; 4-{[(1R)-1-(아미노메틸)프로필]아미노}-6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 4-{[(lS)-2-아미노-1-(페닐메틸)에틸] 아미노}-6-클로로 -3-(5-모르폴린-4-일-lH-벤즈이미다졸-2-일) 퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-4-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}-3-(5-모르폴린-4-일-lH-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-lH-벤즈이미다졸-2-일)-4-{[1-(페닐메틸)피페리딘-4-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-IH-벤즈 이미다졸-2-일)-4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-lH-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-3-H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-lH-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(피리딘-4-일메틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-4-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-3-(5-모르폴린-4-일-lH-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-4-{[(2-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸]아미노}-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-3-(5-모르폴린-4- 일-lH-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온; 4-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]아미노}-6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(4-아미노시클로헥실)아미노] -6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-({[4-(아미노메틸)페닐]메틸}아미노)-6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-4-{[2-(메틸아미노)에틸]아미노}-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(lH)-온; 6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-{[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-4-{[1-(페닐메틸)피페리딘-4-일]아미노}퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-3-[5- (4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-4-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-4-(피롤리딘-3-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-(피페리딘-4-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온;6-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-lH-벤즈이미다졸-2-일)-4-[(2-피페리딘-2-일에틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3S)-l-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-'일아미노]-7-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-lH-벤즈이미다졸-2-일)퀴놀린-2(1H)-온; 7-클로로-3-(5-모르폴린-4-일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(피페리딘-3-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온;6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-4-[(피페리딘-2-메틸)아미노]퀴놀린-2(1H)-온;6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]-4-{[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]아미노}퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-4-{[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]아미노}퀴놀린-2(lH)-온; 6-클로로-4-({[(2S)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 6-클로로-4-({[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}아미노)-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온; 4-[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일)-6-[4-(메틸옥시)페닐]퀴놀린-2(1H)-온; 및 6-(3-아미노페닐)-4-[(3S)-1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일아미노]-3-(lH-벤즈이미다졸-2-일) 퀴놀린-2(1H)-온.
상기 화합물의 각각은 VEGFR1, VEGFR2 및 bFGF에 대해서 10μM 미만의 IC50 값을 나타내었다.
본 발명에 따르는 유기 화합물은 호변체화 현상을 나타낼 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본 명세서 내의 화학 구조는 가능한 호변체 형태 중 하나를 오로지 나타낼 수 있기 때문에, 본 발명은 도시된 구조의 어떠한 호변체 형태를 포함한다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명은 여기에서 예시를 위해 설명된 구체예로 한정되지는 않지만, 하기 청구항의 범위내에 있는 그러한 모든 형태를 포함한다는 것이 이해된다.

Claims (23)

  1. 5-FU 또는 CPT-11로부터 선택된 항암제와, 4-아미노-3-{5-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}퀴놀린-2(1H)-온 화합물, 상기 화합물의 호변체, 약학적으로 허용되는 상기 화합물의 염 및 약학적으로 허용되는 상기 호변체의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 암을 치료하기 위한 약제.
  2. CPT-11과, 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]퀴놀린-2(1H)-온 화합물, 상기 화합물의 호변체, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 호변체의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는, 암을 치료하기 위한 약제.
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