KR100990590B1 - 붕해성이 개선된 의약 조성물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

제제의 대형화나 약효 성분과 붕해제의 상호 작용에 의한 품질 저하를 수반하지 않고, 약효를 빠르게 발현하는 의약 조성물 또는 방법이 요망되고 있다. 특히, 투여 후 빠른 약효 발현이 불가결한 진통제 또는 속효형 혈당치 강하제 등을 함유하는 제제, 약효 성분을 고함량으로 함유하는 제제, 또는 2종 이상의 약효 성분을 갖는 제제 등에서 매우 요망되고 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 제제의 대형화나 약효 성분과 붕해제의 상호 작용에 의한 품질 저하를 수반하지 않고, 의약 조성물의 붕해성을 개선하는 것이다. 본 발명은 약효 성분을 갖는 의약 조성물 중에, 1종 이상의 붕해제 및 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 1종 이상의 수용성 염류를 배합함으로써, 붕해 시간이 빠른 의약 조성물의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 붕해제와 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 수용성 무기 염류를 미리 혼합한 프리믹스 조성물을 제공한다.
붕해제, 프리믹스 조성물

Description

붕해성이 개선된 의약 조성물의 제조 방법{METHOD FOR PREPARATION OF PHARMACEUTICAL COMPOSITION HAVING IMPROVED DISINTEGRATABILITY}
본 발명은 붕해제와 수용성 염류, 구체적으로는 붕해제와 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 수용성 무기 염류의 양자를 배합함으로써 의약물의 붕해성을 개선하고, 붕해 시간이 빠른 의약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 저치환 히드록시프로필셀룰로오스와 수용성 염류를 배합함으로써 의약물의 붕해성을 개선하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 붕해제와 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 수용성 무기 염류를 미리 혼합한 프리믹스(pre-mix) 조성물에 관한 것이다.
의약 조성물이 약리 효과를 발휘하기 위해서는, 해당 의약 조성물에 포함되는 약효 성분이 체내에 흡수되는 것이 필요하다. 통상, 경구투여한 의약 조성물은 (1) 의약 조성물의 붕해, (2) 약효 성분의 용해, (3) 소화관으로부터의 약효 성분의 흡수라는 3 단계를 거쳐 체내에 흡수된다. 따라서, 약리 효과의 발현에는 의약 조성물의 붕해가 필요하다. 예를 들면, 정제와 같은 의약 조성물이 경구투여 후 소화관 내에서 빠르게 붕해하지 않는 경우, 약효 성분의 용해 속도 및 흡수 속도가 저하되기 때문에, 이하와 같은 문제가 발생한다. 즉, 제1의 문제점은 복용 후 빠 른 약리 효과 발현을 기대할 수 없다는 점으로, 이 문제는 오피오이드계 약물로 대표되는 진통제나 나테글리니드 등으로 대표되는 속효형 혈당치 강하제와 같이 빠른 약리 효과 발현이 요구되는 약제에서 특히 중요하다. 제2의 문제점은 약물의 생물학적 이용률의 저하에 기인하는 약리 효과의 저하 및 약리 효과의 불확실성(약리 효과의 변동의 증가)이다. 이 문제는 약물을 고함량으로 함유하는 제제, 난용해성 약물을 함유하는 제제, 또는 난흡수성 약물을 함유하는 제제 등에서 중요하다.
의약 조성물의 붕해성을 개선하는 일반적인 수단으로서, 의약 조성물 중에 붕해제를 첨가하는 방법을 들 수 있다. 그러나 의약 조성물의 빠른 붕해성을 달성하기 위해서는 붕해제를 대량으로 첨가해야 하는 경우가 많고, 그러한 경우, (1) 제제의 대형화에 따른 복약 순응도의 저하, (2) 제제의 대형화에 따른 생산성의 저하, (3) 제제 원재료 비용의 증가라는 문제가 발생한다. 일반적으로, 제제 중 약물 함량 증가는 제제의 대형화 및 붕해 시간의 연장을 수반하기 때문에, 이들 문제는 약물을 고함량으로 함유하는 제제에서 특히 현저해진다. 또한, 붕해제와 함께 배합함으로써, 화학적 안정성이 저하되는 약물 또는 제제로부터의 약물의 용출성이 저하되는 약물의 경우에도, 제제 중에 배합 가능한 붕해제의 종류가 한정되기 때문에, 이들 문제가 현재화한다. 약물과 붕해제의 상호 작용으로는, 예를 들면 크로스포비돈 중에 포함되는 과산화물에 의한 약물의 산화 분해, 크로스카르멜로스나트륨과 같은 폴리음이온계 붕해제와 염기성 약물의 산성 염으로 대표되는 양이온류의 정전적 상호 작용 등을 들 수 있다. 또한, 2종 이상의 약물을 함유하는 제제의 경우는 약물과 제제의 상호 작용에 따라 사용할 수 있는 붕해제가 제한되는 경우가 많을 뿐만 아니라, 제제 중 약물양도 1종류만의 약물을 포함하는 제제에 비해 많아지기 때문에, 상기한 과제를 해결하는 것은 더욱 곤란해지는 경우가 많다.
이 문제를 해결하는 수단의 하나로서, 붕해능이 높은 신규 붕해제의 개발을 들 수 있지만, 의약물 또는 식품에 응용하기 위해서는 방대한 안전성 데이터의 취득이 필수가 되기 때문에, 시간면 및 비용면에서의 장벽이 매우 높다. 그에 대해서, 현재 범용되고 있는 붕해제와 병용함으로써, 붕해성을 향상시킬 수 있는 첨가제를 발견할 수 있다면, 시간면 및 비용면에서의 장해를 수반하지 않고 붕해성 개선을 달성할 수 있기 때문에 산업상 유용하다. 특히 약물과 붕해제의 상호 작용에 따라 사용할 수 있는 붕해제에 제한이 있는 경우에도, 의약물의 품질을 손상시키지 않고 붕해성의 개선을 달성할 수 있기 때문에, 산업상의 이용 가치는 매우 높다.
무기 염류에 의한 제제의 붕해성 개선에 관한 선행 기술로는, 이하와 같은 것을 들 수 있다. 예를 들면, 일본 특허 공표 2002-505269호 공보에서는 수불용성 무기 부형제와 붕해제를 함유하는 급속 붕해정제를, 일본 특허 공개 평10-114655호 공보에서는 중성 또는 염기성의 수불용성 규산염류, 수불용성 인산염류, 수불용성 금속 산화물과 붕해제를 함유하는 고형 제제를, 일본 특허 공개 (평)10-316576호 공보에서는 염화나트륨 단독에 의한 키토산 함유 정제의 붕해성 개선을 개시하고 있다. 또한, 일본 특허 공표 2002-509872호 공보에서는 시트르산 및 알칼리 토금속 탄산염을 함유하는 발포제를 개시하고 있고, 소화액 중에서 탄산 가스를 발생시킴으로써 붕해성을 개선한 정제에 관한 것이다. 또한, 일본 특허 공표 2004-517859호 공보에서는 중탄산암모늄, 탄산암모늄 등의 휘발성 부형제를 함유시키고, 가열 진공 건조에 의해 휘발성 염을 승화시킴으로써 다공성 정제로 하는 것에 의한 붕해성 개선 정제를 개시하고 있다. 또한 스위스 특허 공보 CH656535호에서는 염화나트륨 또는 염화칼륨을 의약 조성물 중에 첨가함으로써 압축 성형물의 붕해성을 개선하는 방법을 개시하고, 국제 공개 공보 WO98/29137호 공보에서는 염화나트륨과 같은 용해열이 흡열성을 나타내는 물질에 의해, 난용성 약물의 고체 분산체를 함유하는 조성물의 붕해성을 개선한 조성물을 개시하고 있다. 그러나 이들 선행 문헌에서는, 붕해제와 염화나트륨과 같은 수용성 무기 염류와의 병용에 의한 붕해성 개선에 대해서는 개시되어 있지 않다.
[특허 문헌 1] 일본 특허 공표 2002-505269호
[특허 문헌 2] 일본 특허 공개 (평)10-114655호
[특허 문헌 3] 일본 특허 공개 (평)10-316576호
[특허 문헌 4] 일본 특허 공표 2002-509872호
[특허 문헌 5] 일본 특허 공표 2004-517859호
[특허 문헌 6] 스위스 특허 공보 제656535호
[특허 문헌 7] 국제 공개 공보 WO98/29137호
이상과 같이, 붕해제의 증량에 의한 제제의 대형화나 약효 성분과 붕해제의 상호 작용에 의한 품질 저하를 수반하지 않고, 약효를 빠르게 발현하는 의약 조성물 및 그의 제조 방법이 요망되고 있다. 특히, 투여 후 빠른 약효 발현이 불가결한 진통제 또는 속효형 혈당치 강하제 등을 함유하는 제제, 약효 성분을 고함량으로 함유하는 제제, 또는 2종 이상의 약효 성분을 함유하는 제제 등에서 매우 요망되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 붕해제의 첨가에 의한 제제의 대형화나 약효 성분과 붕해제의 상호 작용에 의한 품질 저하를 수반하지 않고, 붕해성이 개선된 의약 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 제제의 대형화나 약효 성분과 붕해제의 상호 작용에 의한 품질 저하를 수반하지 않고, 붕해성을 개선하는 것이 가능한 프리믹스 붕해제 조성물을 제공하는 것이다.
[발명의 구성 및 작용]
이상과 같은 상황을 감안하여, 상기 과제에 대해서 예의 검토를 행한 결과, 수용성 염류, 특히 염화나트륨, 염화칼륨으로 대표되는 의약물 첨가제로서 범용되고 있는 수용성 무기 염류를 저치환 히드록시프로필셀룰로오스로 대표되는 붕해제와 병용함으로써, 제제의 붕해성이 현저히 개선되는 것을 발견하였다. 또한, 여러 가지 수용성 염류와 여러 가지 붕해제의 조합에서도 제제의 붕해성 개선 효과를 나타내어, 본 발명을 완성하는 것에 이르렀다. 본 발명에 따른 제조 방법에 따르면, 약효 성분과 붕해제의 상호 작용 등의 이유에 의해 사용 가능한 붕해제가 제한되어 있는 경우에도, 제제의 대형화나 약효 성분과 붕해제의 상호 작용에 의한 품질 저하를 수반하지 않고 붕해성이 우수한 의약 조성물을 제조하는 것이 가능하다.
본 발명의 제1 양태에서는, 약효 성분을 함유하는 의약 조성물 중에, 1종 이상의 붕해제 및 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 1종 이상의 수용성 염류를 배합하는 공정을 포함하는 의약 조성물의 제조 방법을 제공한다. 붕해제와 수용성 염류를 배합함으로써, 각각을 단독으로 배합하는 경우에 비하여, 보다 빠른 붕해 시간을 갖는 의약 조성물의 붕해를 달성하는 것을 가능하게 하는 것이다.
또한, 본 발명은 약효 성분을 함유하는 의약 조성물 중에, 1종 이상의 붕해제 및 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 1종 이상의 수용성 염류를 배합하는 것에 의한, 의약 조성물의 붕해 시간을 개선하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 제2 양태에서는, 1종 이상의 붕해제 및 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 1종 이상의 수용성 염류를 함유하고, 약효 성분을 함유하지 않는 프리믹스 조성물을 제공한다.
[발명의 효과]
본 발명에 따르면, 제제의 대형화나 약효 성분과 붕해제의 상호 작용에 의한 품질 저하를 수반하지 않고, 의약 조성물의 붕해성을 개선하여 붕해 시간이 빠른 의약 조성물을 제조하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명에서는 1종 이상의 붕해제 및 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 1종 이상의 수용성 염류를 함유하고, 또한 약효 성분을 함유하지 않는 프리믹스 조성물을 이용하면, 처방 중에 본 조성물을 배합하는 것만으로 간편히 붕해성이 개선된 조성물을 제조하는 것이 가능하다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
이하의 실시 형태는 본 발명을 설명하기 위한 예시이고, 본 발명을 이 실시 형태로만 한정하려는 취지는 아니다. 본 발명은 그 요지를 벗어나지 않는 한, 여러 가지 형태로 실시할 수 있다.
본 발명의 하나의 양태로는, 약효 성분을 함유하는 의약 조성물 중에, 1종 이상의 붕해제 및 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 1종 이상의 수용성 염류를 배합함으로써, 붕해 시간이 빠른 의약 조성물의 제조 방법을 제공한다. 이하에서는, 우선 본 발명에 따른 제조 방법에 이용하는 각 성분에 대해서 설명한다.
(수용성 염류)
본 발명에 따른 수용성 염류란, 2.5 ％ 농도의 수용액 pH와 정제수에 대한 용해도의 양자에 의해 규정되는 염류이다. 본 발명에 따른 수용성 염류를 2.5 ％ 농도로 물에 현탁 또는 용해시킨 수용액 pH는 통상 3 내지 9이고, 바람직하게는 4 내지 8.5이며, 보다 바람직하게는 4.5 내지 8이고, 더욱 바람직하게는 완충능을 실질적으로 갖지 않는 강산과 강염기의 중성염(정염)(pH 5 내지 8)이다. 또한, 본 발명에 따른 수용성 염류의 정제수 100 g에 대한 용해도는 통상 0.1 내지 300 g/ 정제수 100 g, 바람직하게는 0.5 내지 200 g/정제수 100 g, 보다 바람직하게는 1 내지 100 g/정제수 100 g, 더욱 바람직하게 는 2 내지 50 g/정제수 100 g인 염류를 의미한다. 또한, 수용성 염류에서의 염류란, "유기산 또는 무기산"과 "유기 염기 또는 무기 염기"가 완전히 또는 부분적으로 중화함으로써 생성하는 염을 가리키는 것이다. 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화알루미늄, 산화마그네슘과 같은 중화되지 않은 염기(금속 산화물, 금속 수산화물)는 본 발명의 염류에는 포함되지 않지만, 부분적으로 중화된 염인 인산이수소나트륨과 같은 산성 염, 완전히 중화된 염인 염화나트륨과 같은 정염은 본 발명에 이용하는 수용성 염류에 포함된다.
본 발명에 따른 수용성 염류로는 수용성 무기 염류와 수용성 유기 염류를 들 수 있다. 또한, 본 발명에서의 수용성 무기 염류란 수용성 무기 산과 수용성 무기 염기로부터 얻어지는 염을 가리킨다. 한편, 수용성 유기 염류란 그 이외의 염류, 즉 수용성 유기산 또는 수용성 유기 염기 중 적어도 어느 하나를 포함하는 염류 등을 가리키는 것이다.
본 발명에 이용하는 수용성 무기 염류로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 염화나트륨, 브롬화나트륨, 염화칼륨, 브롬화칼륨, 염화리튬, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이칼륨, 인산이수소칼륨, 염화암모늄, 브롬화암모늄, 염화알루미늄, 염화칼슘, 브롬화칼슘, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘, 염화바륨, 브롬화바륨, 황산나트륨, 황산마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산암모늄 등을 들 수 있다. 한편, 본 발명에 이용하는 수용성 유기 염류로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 아세트산나트륨, 옥살산나트륨, 아세트산칼륨, 시트르산나트륨, 시트르산이수소나트륨, 시트르산이나트륨, 숙신산나트륨, 숙신산일나트륨, 벤조산나트륨, 에데토산이나트륨, 에리토르브산나트륨, 아스코르브산나트륨, 아세트산칼슘, 타르타르산수소칼륨, 타르타르산나트륨, 락트산칼슘, 락트산나트륨, 푸마르산일나트륨 등의 유기 염류, 글리신, 아미노에탄술폰산, 알라닌, 염산리신, 염산아르기닌, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 아미노산류 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 수용성 염류로는, 수용성 무기 염류와 수용성 유기 염류를 들 수 있지만, 바람직하게는 수용성 무기 염류이고, 보다 바람직하게는 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 탄산수소나트륨, 염화암모늄, 염화칼륨이고, 더욱 바람직하게는 염화나트륨, 염화마그네슘, 탄산수소나트륨, 염화칼륨, 염화암모늄이고, 특히 바람직하게는 염화나트륨이다.
또한, 본 발명에 따른 수용성 염류의 의약 조성물 중의 배합량은 의약 조성물 중, 통상 0.05 내지 40 중량％이고, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량％이며, 보다 바람직하게는 0.2 내지 10 중량％이고, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％이다. 또한, 본 발명에 따른 수용성 염류는 의약 조성물 중에 1종 이상 배합되어 있을 수 있고, 2종 이상의 수용성 염류를 배합할 수도 있다.
(붕해제)
본 발명에 따른 붕해제는 수계 용매 중에서 팽윤 또는 수로를 형성하는 등의 성질에 의해 의약 조성물의 붕해를 촉진하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 옥수수 스타치와 같이 팽윤능이 비교적 약한 것은 본 발명에는 포함되지 않는다. 본 발명에 따른 붕해제의 구체예로는, 예를 들면 카르복시메틸스타치나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 부분 α화 스타치, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨이 바람직하고, 보다 바람직하게는 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨이고, 더욱 바람직하게는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스이다.
또한, 본 발명에 따른 의약 조성물 중 붕해제의 배합량은 특별히 제한되지 않지만, 의약 조성물 중, 통상 0.1 내지 50 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 30 중량％, 보다 바람직하게는 1 내지 20 중량％, 더욱 바람직하게는 2 내지 15 중량％이다. 또한, 본 발명에 따른 붕해제는 의약 조성물 중에 1종 이상 배합할 수 있고, 2종 이상의 붕해제를 배합할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 의약 조성물 중 붕해제와 수용성 염류의 조합은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 "저치환 히드록시프로필셀룰로오스와 염화나트륨", "저치환 히드록시프로필셀룰로오스와 염화칼륨", 또는 "저치환 히드록시프로필셀룰로오스와 탄산수소나트륨"이고, 보다 바람직한 조합은 "저치환 히드록시프로필셀룰로오스와 염화나트륨"이다.
또한, 본 발명에 따른 의약 조성물 중에서의 붕해제에 대한 수용성 염류의 배합량은 특별히 한정되지 않지만, 붕해제 1 중량부에 대해서 통상 0.01 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.02 내지 3 중량부, 보다 바람직하게는 0.05 내지 2 중량부, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 1 중량부, 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.5 중량부이다.
(약효 성분)
본 발명에 이용하는 약효 성분은 생체 내에 흡수됨으로써 치료 효과를 발휘하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 제제 중에서 약효 성분이 전기적으로 중성이거나 플러스 전하를 띠고 있는 경우가 바람직하다. 보다 바람직하게는, 산성 약효 성분의 유리체 또는 염기성 약효 성분의 산성 염이고, 더욱 바람직하게는 염기성 약효 성분의 산성 염이다. 염기성 약효 성분의 산성 염의 종류에 대해서는, 약효 성분과 약리적으로 허용되는 염을 형성하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 통상 할로겐화수소산염(예를 들면, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등), 무기산염(예를 들면, 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등), 유기 카르복실산염(예를 들면, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 시트르산염 등), 유기 술폰산염(예를 들면, 메실산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 토실산염, 캄파술폰산염 등), 산성 아미노산염(예를 들면, 아스파라긴산염, 글루탐산염 등) 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 약효 성분의 염산염 또는 토실산염이고, 보다 바람직하게는 염기성 약효 성분의 토실산염이다. 또한, 제제 중에 개별적으로 배합한 염기성 약효 성분의 유리체와 산(유기산 또는 무기산)이 중화 반응을 일으켜 제제 중에서 염기성 약효 성분이 산성 염으로서 존재하고 있는 경우도, 본 발명에 이용하는 염기성 약효 성분의 산성 염에 포함되는 것으로 한다.
본 발명에 이용하는 약효 성분의 구체예로는, 예를 들면 염산도네페질, 갈란타민브롬화수소산염, 리버스티그민타르타르산염, 염산메만틴, 타크린과 같은 항치매약, 나테글리니드, 메트포르민, α-글리코시다제 저해제(예: 보글리보스), 술포닐우레아류(예: 글리벤클라미드, 글리메피리드), 인슐린 저항성 개선약(예: 피오글리타존), 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제(예: 국제 공개 공보 WO 03/104229에 기재된 방법으로 제조된 3-부타-2-이닐-5-메틸-2-피페라진-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 토실산염) 등의 당뇨병 치료약, 국제 공개 공보 WO 02/088121에 기재된 방법에 의해 제조된 N-시클로프로필메틸-7-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)-2-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민 토실산염 등의 항불안약, 아스코르브산 등의 비타민류를 들 수 있다. 그 중에서도, 염기성 약효 성분인 항치매약, 당뇨병 치료약의 염산염 또는 토실산염이 바람직하고, 보다 바람직하게는 염산메만틴, 염산도네페질, 글리벤클라미드, 3-부타-2-이닐-5-메틸-2-피페라진-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 토실산염, N-시클로프로필메틸-7-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)-2-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민 토실산염이다.
또한, 본 발명에 따른 의약 조성물 중 약리 효과를 갖는 약효 성분의 배합량은 특별히 제한되지 않지만, 의약 조성물 전체를 100 중량％로 한 경우의 약리 효과를 갖는 약효 성분의 배합량은, 통상 10 내지 99 중량％, 바람직하게는 20 내지 97 중량％, 보다 바람직하게는 30 내지 95 중량％, 더욱 바람직하게는 40 내지 95 중량％이다. 또한, 본 발명에 따른 의약 조성물은 의약 조성물로부터의 빠른 방출을 의도하는 약리 효과를 갖는 약효 성분을 1종 이상 함유하고 있으면 특별히 제한을 받지 않는다.
(의약 조성물)
본 발명에 따른 의약 조성물은 1종 이상의 붕해제와 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 1종 이상의 수용성 염류를 첨가함으로써, 붕해성이 개선되고, 붕해 시간이 빠른 의약 조성물이면 특별히 한정되지 않는다. 본 발명에서 이용하는 용어 "붕해 시간이 빠르다"란, 의약 조성물 중에 붕해제 또는 수용성 염류를 단독으로 함유하는 경우에 비하여, 붕해 시간이 단축되어 있는 것을 의미한다. 즉, 붕해 시간의 단축의 정도가 통상 10 ％ 이상, 바람직하게는 15 ％ 이상, 보다 바람직하게는 20 ％ 이상, 더욱 바람직하게는 25 ％ 이상 단축되어 있는 것을 의미한다.
또한, 본 발명에 따른 의약 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 정제, 캡슐제, 과립제 등의 경구투여에 알맞은 제형이고, 보다 바람직하게는 정제이다. 또한, 본 발명에 따른 의약 조성물은 의약 조성물로부터의 빠른 방출을 의도하는 약효 성분을 1종 이상 함유하고 있으면 특별히 제한을 받지 않는다. 따라서, 약리 효과를 갖는 약효 성분을 1종류만 함유하고, 또한 그 약리 효과를 갖는 약효 성분이 방출 제어 피막 또는 방출 제어 매트릭스 등에 의해 서방화되어 있는 의약 조성물에 대해서는 본 발명에는 포함되지 않는다.
본 발명에 따른 의약 조성물 중에서의 약효 성분, 붕해제, 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 수용성 염류의 분포 상태에 대해서는, 이들 성분이 의약 조성물 중에 포함되어 있으면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 약효 성분, 붕해제, 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 수용성 염류의 각각이 의약 조성물 중에 균질히 분포하고 있는 상태이다.
본 발명에 따른 의약 조성물은, 추가로 약리학적으로 허용되는 여러 가지 담체, 예를 들면 부형제, 활택제, 결합제, 붕해제 등이나, 또한 필요에 따라서 방부제, 착색제, 감미제, 가소제, 필름 코팅제 등의 첨가제를 배합할 수도 있다. 부형제로는, 예를 들면 당류, 당알코올, 스타치, α화 스타치, 결정 셀룰로오스, 경질 규산 무수물, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘 등을 들 수 있다. 당류로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 단당류로서, 글루코스, 프럭토스 등을, 이당류로는 말토스, 락토스, 수크로스, 트레할로스 등을 들 수 있다. 당알코올로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 만니톨, 에리트리톨, 이노시톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 활택제로는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있다. 결합제로는, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 붕해제로는, 예를 들면 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다. 방부제로는, 예를 들면 파라옥시벤조산에스테르류, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 디히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있다. 착색제로는, 예를 들면 수불용성 레이크 색소, 천연 색소(예, β-카로틴, 클로로필, 적산화철), 황색32산화철, 적색32산화철, 흑색산화철 등을 들 수 있다. 감미제로는, 예를 들면 사카린나트륨, 글리시리진산이칼륨, 아스파탐, 스테비아 등을 들 수 있다. 가소제로는, 예를 들면 글리세린 지방산 에스테르, 시트르산트리에틸, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 필름 코팅기제로는, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 필름 코팅에 대해서는 수용성 필름 코팅에 한정되는 것은 아니고, 필요에 따라 위용성 코팅 또는 장용성 코팅 등을 실시하여, 코팅 피막 용해 후 빠르게 약효 성분 방출을 의도한 의약 조성물일 수도 있다. 또는, 필름 코팅을 실시하지 않을 수도 있다.
(본 발명에 이용하는 수용성 염류 및 붕해제를 배합하는 것을 포함하는 본 발명에 따른 제조 방법)
이어서, 본 발명에 따른 제조 방법에 대해서 설명한다. 본 발명에 따른 의약 조성물의 제조 방법은 약효 성분을 함유하는 의약 조성물 중에, 1종 이상의 붕해제 및 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 1종 이상의 수용성 염류를 배합하는 공정을 포함한다. 본 발명에 따른 의약 조성물 중에의 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 수용성 염류 또는 붕해제의 배합은 통상의 의약 조성물의 제조 중 어느 하나의 공정 또는 복수개의 공정으로 실시할 수 있고, 또한 수용성 염류와 붕해제를 동일한 공정으로 배합하거나, 각각을 별도의 공정으로 배합할 수도 있다.
본 발명에 이용하는 제조 방법은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 약효 성분, 부형제 등을 포함하는 입자를 조립기를 이용하여, 습식 또는 건식으로 조립하고, 약효 성분을 포함하는 과립을 얻는다. 이와 같이 하여 얻어진 과립을, 예를 들면 통상의 타정기를 이용하여 정제를 제조할 수 있다. 또한, 습식 조립을 행한 경우, 얻어진 조립 과립을 건조하고, 필요에 따라서 정립할 수도 있다. 본 발명에 따른 제조 방법에서는, 예를 들면 수용성 염류를 조립 공정 이전에 첨가, 또는 조립 공정 이후에 첨가, 또는 양 공정에서 첨가하여 정제 등의 의약 조성물을 제조할 수도 있다. 붕해제의 첨가 방법에 대해서도 수용성 염류와 마찬가지로 첨가할 수 있다. 또한, 수용성 염류는 분말로서 첨가하거나, 용액 또는 현탁액으로서 첨가할 수도 있지만, 분말로서 첨가하는 경우는 미분화한 후 첨가하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 의약 조성물의 붕해성의 개선 방법은, 상술한 본 발명에 따른 제조 방법에서 설명한 바와 같이, 약효 성분을 함유하는 의약 조성물 중에, 1종 이상의 붕해제 및 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 1종 이상의 수용성 염류를 배합함으로써, 의약 조성물 중에 붕해제 또는 수용성 염류를 단독으로 함유하는 경우에 비하여 의약 조성물로서의 붕해성이 개선된다.
또한, 본 발명의 별도의 양태로는, 1종 이상의 붕해제 및 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 1종 이상의 수용성 염류를 함유하고, 또한 약효 성분을 함유하지 않는 프리믹스 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 프리믹스 조성물을 약효 성분을 함유하는 조성물 중에 첨가함으로써, 간편히 의약 조성물의 붕해성을 개선하는 것이 가능하다. 즉, 본 발명에 따른 프리믹스 조성물은 미리 수용성 염류와 붕해제가 균질히 혼합되어 있기 때문에, 각각을 개별적으로 배합하는 경우에 비하여, 보다 간편히 붕해성이 개선된 의약 조성물이 얻어지고, 매우 유용하다. 또한, 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 수용성 염류와 붕해제가 균질히 분포하고 있기 때문에, 제제 첨가제로서 분말 첨가하는 경우에도 미분화할 필요가 없다는 특징을 갖는다. 또한, 여기서 말하는 균질함은 분자 수준에서의 균질함을 가리키는 것이 아니고, 예를 들면 미분화된 수용성 염류와 붕해제의 물리 혼합물(건식 혼합물), 붕해제의 표면에 수용성 염류를 적층한 것, 붕해제와 수용성 염류의 현탁액 또는 용액을 분무 건조한 것 등일 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 붕해제와 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 수용성 염류의 조합에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 붕해제로는 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨이 바람직하고, 보다 바람직하게는 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨이고, 더욱 바람직하게는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스이다. 바람직한 수용성 염류는 수용성 무기 염류이고, 보다 바람직하게는 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 탄산수소나트륨, 염화암모늄, 염화칼륨이고, 더욱 바람직하게는 염화나트륨, 염화마그네슘, 탄산수소나트륨, 염화칼륨, 염화암모늄이고, 특히 바람직하게는 염화나트륨이다. 또한, 특히 바람직한 붕해제와 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 수용성 염류의 조합은 "저치환 히드록시프로필셀룰로오스와 염화나트륨", "저치환 히드록시프로필셀룰로오스와 염화칼륨", "저치환 히드록시프로필셀룰로오스와 탄산수소나트륨"이고, 가장 바람직한 조합은 "저치환 히드록시프로필셀룰로오스와 염화나트륨"이다.
본 발명에서 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 1종 이상의 수용성 염류 및 1종 이상의 붕해제를 함유하고, 또한 약효 성분을 함유하지 않는 프리믹스 조성물의 평균 입경에 대해서도 특별히 제한되지 않지만, 통상 1 내지 1000 μm, 바람직하게는 5 내지 500 μm, 보다 바람직하게는 10 내지 250 μm이다. 또한, 본 발명에서 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 1종 이상의 수용성 염류 및 1종 이상의 붕해제를 함유하고, 또한 약효 성분을 함유하지 않는 프리믹스 조성물 중에서의 붕해제에 대한 수용성 염류의 배합비는 붕해제 1 중량부에 대해서 통상 0.01 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.02 내지 3 중량부, 보다 바람직하게는 0.05 내지 2 중량부, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 1 중량부, 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.5 중량부이다. 또한, 본 발명에서 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 1종 이상의 수용성 염류 및 1종 이상의 붕해제를 함유하고, 또한 약효 성분을 함유하지 않는 프리믹스 조성물은 단독으로 의약 조성물 중에 배합하여 사용할 수도 있지만, 필요에 따라 더욱 붕해제, 수용성 염류, 부형제 등을 첨가하여 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물은, 예를 들면 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 국제 공개 공보 WO 03/104229호에 기재된 방법으로 제조된 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제인 3-부타-2-이닐-5-메틸-2-피페라진-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 토실산염 77.8 g, 만니톨 8.92 g, 옥수수 스타치 14.10 g, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(신에츠 가가꾸 고교) 21.15 g, 히드록시프로필셀룰로오스(니혼 소다) 3.53 g에 적량의 정제수를 첨가하여 교반 조립기 중에서 조립한다. 상기 조립 과립을 항온조를 이용하여 가열 건조 후, 정립한다. 정립 후 과립 89 g당 결정 셀룰로오스 10 g, 염화나트륨 2 g, 스테아르산마그네슘 1 g을 첨가하여 혼합한 후, 단발타정기를 이용하여 제정함으로써, 정제 중량 239.7 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻는 것이 가능하다. 추가로, 코팅 장치를 이용하여 해당 정제에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 주성분으로 하는 수용성 필름을 피복할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 의약 조성물은, 예를 들면 이하의 방법에 의해 제조할 수도 있다.
3-부타-2-이닐-5-메틸-2-피페라진-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 토실산염 77.8 g, 만니톨 8.92 g, 옥수수 스타치 14.10 g, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(신에츠 가가꾸 고교) 21.15 g에 대해서 히드록시프로필셀룰로오스(니혼 소다) 3.53 g 및 염화나트륨 2 g을 적량의 정제수에 용해시킨 용액을 첨가하여 교반 조립기 중에서 조립한다. 상기 조립 과립을 항온조를 이용하여 가열 건조 후, 정립한다. 정립 후 과립 91 g당 결정 셀룰로오스 10 g, 스테아르산마그네슘 1 g을 첨가하여 혼합한 후, 단발타정기를 이용하여 제정함으로써, 정제 중량 239.7 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻는 것이 가능하다. 또한, 코팅 장치를 이용하여 해당 정제에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 주성분으로 하는 수용성 필름을 피복할 수도 있다.
이하에 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명이 이것으로 한정되는 것은 아니다.
1. 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(이하, "L-HPC"라고도 함)와 염화나트륨(이하, "NaCl"이라고도 함)의 상승 효과
(시험예 1)
실시예 1-2 및 비교예 1-6에 나타내는 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제를 함유하는 정제를 이용하여, 일본약전에 기재된 붕해 시험법(시험액: 물, 보조반: 사용하지 않음)에 따라서 붕해 시간을 측정하였다. 결과를 하기 표 1 및 표 2에 나타내었다.
염화나트륨도 L-HPC도 함유하지 않는 비교예 1, 염화나트륨을 5 ％, 10 ％, 20 ％ 첨가한 비교예 2-4, 비교예 1에 L-HPC를 10 ％, 20 ％ 첨가한 비교예 5 내지 6의 붕해 시간은 각각 23.9 분, 20.6 내지 21.7 분, 17.8 내지 18.3 분이고, 염화나트륨또는 L-HPC를 20 ％라는 고농도로 첨가하여도 충분한 붕해성 개선 효과는 얻어지지 않았다. 그에 대해서, 염화나트륨과 L-HPC를 1:3 또는 2:2의 비율로 양 성분을 합쳐서 10 ％ 배합한 실시예 1 및 실시예 2의 붕해 시간은 각각 8.2 분 및 11.6 분이고, 비교예 1 내지 6에 비하여 현저한 붕해 시간의 개선이 인정되고, 이 개선 효과는 각각의 성분을 20 ％ 배합한 경우보다도 현저하였다. L-HPC와 염화나트륨을 배합함으로써 상승적인 붕해성의 개선 효과가 명백해졌다. 또한, 표 중에서의 "St-Mg"이란, 스테아르산마그네슘을 가리킨다.
Figure 112008015345583-pct00001
Figure 112008015345583-pct00002
(시험예 2)
염화나트륨의 배합량의 붕해 시간에 미치는 효과에 대해서 시험을 행하였다.
실시예 3 내지 6 및 비교예 7 내지 8에 나타내는 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제를 함유하는 정제를 이용하여, 일본약전에 기재된 붕해 시험법(시험액: 물, 보조반: 사용하지 않음)에 따라서 붕해 시간을 측정하였다(표 2 참조). 그 결과, L-HPC만을 함유하는 비교예 7에서는 붕해 시간이 15.5 분이었던 것에 대해서, 추가로 염화나트륨 0.5 ％, 1 ％, 2 ％, 5 ％ 배합한 실시예 3 내지 6의 붕해 시간은 13.2 분, 8.5 분, 6.2 분, 6.7 분이고, 염화나트륨의 첨가량이 상승함에 따라서, 붕해 시간이 개선되었다. 또한, 비교예 7에 추가로 L-HPC를 5 ％ 배합한 비교예 8에서는 붕해 시간은 14.5 분이고, 붕해 시간의 개선 효과는 인정되지 않았다. 소량의 염화나트륨을 배합함으로써, 염화나트륨과 L-HPC의 상승적인 붕해성의 개선 효과가 얻어지는 것이 명백해졌다.
(시험예 3)
염화나트륨의 배합 양태가 붕해 시간에 미치는 효과에 대해서 시험을 행하였다.
실시예 7 및 비교예 9에 나타내는 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제를 함유하는 정제를 이용하여, 일본약전에 기재된 붕해 시험법(시험액: 물, 보조반: 사용하지 않음)에 따라서 붕해 시간을 측정하였다(하기 표 3 참조). 그 결과, 조립 과립 중에, 염화나트륨을 포함하지 않는 비교예 9(약효 성분 함유 과립 3을 사용) 및 조립과립 중에 염화나트륨을 2 ％ 함유하는 실시예 7(약효 성분 함유 과립 4를 사용)의 붕해 시간은 각각 21.2 분과 9.2 분이고, 염화나트륨의 배합에 의한 붕해성의 개선 효과가 관찰되었다. 염화나트륨의 배합 방법에 관계없이, 즉 염화나트륨을 조립과립의 내부에 배합하여도, 조립 과립의 밖에 외부 첨가부로서 배합(시험예 1 및 2)하여도, 염화나트륨과 L-HPC의 상승적인 붕해성의 개선 효과가 얻어지는 것이 명백해졌다.
Figure 112008015345583-pct00003
2. 각종 붕해제와 염화나트륨의 상승 효과
(시험예 4)
실시예 8 내지 15, 비교예 3 및 10 내지 15에 나타내는 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제를 함유하는 정제를 이용하여, 일본약전에 기재된 붕해 시험법(시험액: 물, 보조반: 사용하지 않음)에 따라서 붕해 시간을 측정하였다. 결과를 하기 표 4 및 표 5와 도 1에 나타내었다. 그 결과, 크로스카르멜로스나트륨(이하, "Ac-di-sol"이라고도 함), 크로스포비돈(이하, "폴리플라스돈 XL"이라고도 함), 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(이하, "ECG-505"라고도 함), 카르복시메틸스타치나트륨(이하, "EXPLOTAB"라고도 함)을 함유하는 의약 조성물에서는, 염화나트륨을 배합한 의약 조성물인 실시예 8 내지 15에서 모두 염화나트륨 또는 각각의 붕해제를 단독으로 첨가한 경우에 비하여 붕해 시간이 현저히 개선되는 것이 확인되었다. 그러나 팽윤능이 약한 옥수수 스타치를 붕해제로서 이용한 비교예 14 및 비교예 15에서는 붕해 시간은 동일한 정도이고, 병용에 의한 효과는 확인되지 않았다. 붕해 시간에 미치는 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨과 염화나트륨의 상승 효과가 명백해졌다.
Figure 112008015345583-pct00004
Figure 112008015345583-pct00005
3. 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)와 각종 수용성 염류의 상승 효과
(시험예 5)
실시예 16 내지 25, 비교예 5 및 16 내지 26에 나타내는 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제를 함유하는 정제를 이용하여, 일본약전에 기재된 붕해 시험법(시험액: 물, 보조반: 사용하지 않음)에 따라서 붕해 시간을 측정하였다(하기 표 6 참조). 그 결과, 탄산나트륨 무수물 이외의 수용성 염류, 즉 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 수용성 염류를 배합한 의약 조성물인 실시예 16 내지 25에서 모두 L-HPC 또는 각각의 수용성 염류를 단독으로 첨가한 경우에 비하여 붕해 시간이 현저히 개선되는 것이 확인되었다. 또한, 이 붕해성 개선 효과는 용해열이 발열성인 염화칼슘 무수물(실시예 18 및 실시예 19)로도 인정되고 있고, 이 붕해성 개선 효과는 수용성 염류가 용해될 때의 흡발열에 의존하지 않는 것이 명백해졌다.
Figure 112008015345583-pct00006
4. 수용성 염류의 pH의 효과
(시험예 6)
L-HPC와의 붕해성 개선 작용의 상승 효과를 나타내는 각종 수용성 염류가 갖는 pH의 영향에 대해서 평가하였다.
시험예 1 및 시험예 5에서 이용한 10 종류의 염류를 정제수에 용해시킨 2.5중량％ 수용액의 pH를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 7에 나타낸다. 또한, 상기 2.5 ％ 수용액 pH와 "약효 성분 함유 과립에 대해서 L-HPC/염류=7.5 ％/2.5 ％ 배합한 정제(비교예 16, 실시예 1, 16, 18 및 20 내지 25)의 붕해 시간"의 관계를 도 2에 도시한다.
이상의 결과로부터, 각종 수용성 염류의 2.5 중량％ 수용액의 pH가 높을수록 붕해성 개선 효과가 감약하는 것이 명백해졌다. 본 발명에 따른 수용성 염류를 2.5 ％ 농도로 물에 현탁 또는 용해시킨 수용액 pH는 통상 3 내지 9이고, 바람직하게는 4 내지 8.5이며, 더욱 바람직하게는 4.5 내지 8이고, 특히 바람직하게는 완충능을 실질적으로 갖지 않는 강산과 강염기의 중성염(정염)(pH 5 내지 8)인 것이 명백해졌다.
Figure 112008015345583-pct00007
(시험예 7)
각종 붕해제와 각종 수용성 염류의 조합에 의한 붕해성 개선 효과를 평가하였다.
실시예 26 내지 29, 비교예 10 내지 13, 18, 24 및 27 내지 30에 나타내는 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제를 함유하는 정제를 이용하여, 일본약전에 기재된 붕해 시험법(시험액: 물, 보조반: 사용하지 않음)에 따라서 붕해 시간을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 8, 도 3, 도 4에 나타내었다. 그 결과, 수용성 염류로서 그 수용액이 산성을 나타내는 염인 염화암모늄을 이용한 경우는, 실시예 26 내지 29의 모든 정제에서 붕해제와의 병용에 의한 상승적인 붕해성 개선 효과가 확인되었다. 그러나 수용성 염류로서, 그 수용액이 염기성을 나타내는 염인 탄산나트륨 무수물을 이용한 경우는, 비교예 27 내지 30의 모든 정제에서 붕해제와의 병용에 의한 상승적인 붕해성 개선 효과는 확인되지 않았다. 시험예 4 내지 6 및 상기한 결과로부터, L-HPC 이외의 붕해제에서도 수용액이 약산성으로부터 중성 부근의 pH를 나타내는 수용성 염류와 병용함으로써, 상승적으로 붕해성이 개선되는 것이 판명되었다.
Figure 112008015345583-pct00008
5. 각종 약효 성분에 대한 붕해제와 수용성 무기 염류의 배합에 의한 붕해성 개선 효과
(시험예 8) 각종 약효 성분에 대한 붕해제와 수용성 무기 염류의 붕해성 개선 효과
실시예 30 내지 34 및 비교예 31 내지 42에 나타내는 여러 가지 약효 성분을 함유하는 정제를 이용하여, 일본약전에 기재된 붕해 시험법(시험액: 물, 보조반: 사용하지 않음)에 따라서 붕해 시간을 평가하고, 결과를 하기 표 9에 나타내었다. 그 결과, 여러 가지 약효 성분(국제 공개 공보 WO 02/088121에 기재된 방법에 의해 제조된 N-시클로프로필메틸-7-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)-2-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민 토실산염, 아스코르브산, 글리벤클라미드, 염산도네페질, 염산메만틴)을 함유하는 실시예 30 내지 34의 모든 정제에서 염화나트륨과 L-HPC를 병용하는 것에 의한 상승적인 붕해성 개선 효과가 관찰되었다. 그러나 글리벤클라미드를 함유하는 정제에 탄산나트륨 무수물과 L-HPC를 병용한 경우는, 비교예 37에 나타낸 바와 같이, L-HPC만을 첨가한 비교예 35보다도 붕해 시간이 느리고 붕해성 개선 효과는 관찰되지 않았다. 이상으로부터, 여러 가지 약효 성분에서도 붕해제와 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 1종 이상의 수용성 염류를 배합함으로써, 붕해성이 개선되는 것이 명백해졌다.
Figure 112008015345583-pct00009
이하의 실시예에 기재된 첨가물은 일본 약전, 의약물 첨가물 규격 2003(약첨규), 일본 약전외 의약물 규격 1997(국외규) 등의 공정서에 적합한 것, 또는 시약을 사용하였다. 또한, 이하의 실시예 및 비교예에서 수용성 염류를 조립 공정 이후의 처방 중에 분말 상태로 배합하는 경우는, 유발 중에서 수용성 염류를 미분화한 것을 사용하였다.
(실시예 1)
디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제(3-부타-2-이닐-5-메틸-2-피페라진-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 토실산염, 에자이 가부시끼가이샤) 10 g, 만니톨 5 g, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 니혼 소다) 0.5 g에 적량의 정제수를 첨가하여 유발 중에서 혼합한 후, 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써 <약효 성분 함유 과립 1>을 얻었다. <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 염화나트륨 5 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 15 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 2)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 염화나트륨 10 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 10 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 3)
디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제(3-부타-2-이닐-5-메틸-2-피페라진-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 토실산염, 에자이 가부시끼가이샤) 77.80 g, 만니톨 8.92 g, 옥수수 스타치 14.10 g, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 21.15 g, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 니혼 소다) 3.53 g에 적량의 정제수를 첨가하여 교반 조립기 중에서 조립한다. 상기 조립 과립을 항온조를 이용하여 가열 건조 후, 정립함으로써 <약효 성분 함유 과립 2>를 얻었다. <약효 성분 함유 과립 2> 209.2 mg당 결정 셀룰로오스 23.5 mg, 염화나트륨 1.2 mg, 스테아르산마그네슘 2.4 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 236.2 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 4)
실시예 3에서 제조한 <약효 성분 함유 과립 2> 209.2 mg당 결정 셀룰로오스 23.5 mg, 염화나트륨 2.4 mg, 스테아르산마그네슘 2.4 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AC5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 237.4 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 5)
실시예 3에서 제조한 <약효 성분 함유 과립 2> 209.2 mg당 결정 셀룰로오스 23.5 mg, 염화나트륨 4.7 mg, 스테아르산마그네슘 2.4 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 239.7 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 6)
실시예 3에서 제조한 <약효 성분 함유 과립 2> 209.2 mg당 결정 셀룰로오스 23.5 mg, 염화나트륨 11.8 mg, 스테아르산마그네슘 2.4 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 246.8 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 7)
디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제(3-부타-2-이닐-5-메틸-2-피페라진-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 토실산염, 에자이 가부시끼가이샤) 2.593 g, 만니톨 0.415 g, 옥수수 스타치 0.470 g, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 0.705 g, 염화나트륨 0.094 g, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 니혼 소다) 0.141 g에 적량의 정제수를 첨가하여 유발 중에서 혼합한 후, 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써 <약효 성분 함유 과립 4>를 얻었다. <약효 성분 함유 과립 4> 220.9 mg당 결정 셀룰로오스 11.8 mg, 스테아르산마그네슘 2.4 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 235.0 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
상기 실시예 1 내지 7에 따른 의약 조성물이 현저히 우수한 효과를 나타내기 위해서, 이하에 비교예 1 내지 7을 제시한다.
(비교예 1)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 202 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 2)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 염화나트륨 10 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 212 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 3)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 염화나트륨 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 4)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 염화나트륨 40 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 242 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 5)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 6)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 40 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 242 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 7)
실시예 3에서 제조한 <약효 성분 함유 과립 2> 209.2 mg당 결정 셀룰로오스 23.5 mg, 스테아르산마그네슘 2.4 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 235.0 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 8)
실시예 3에서 제조한 <약효 성분 함유 과립 2> 209.2 mg당 결정 셀룰로오스 23.5 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 11.8 mg, 스테아르산마그네슘 2.4 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 246.8 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 9)
디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제(3-부타-2-이닐-5-메틸-2-피페라진-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 토실산염, 에자이 가부시끼가이샤) 2.593 g, 만니톨 0.509 g, 옥수수 스타치 0.470 g, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 0.705 g, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 니혼 소다) 0.141 g에 적량의 정제수를 첨가하여 유발 중에서 혼합한 후, 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써 <약효 성분 함유 과립 3>을 얻었다. <약효 성분 함유 과립 3> 220.9 mg당 결정 셀룰로오스 11.8 mg, 스테아르산마그네슘 2.4 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 235.0 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 8)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 크로스카르멜로스나트륨(Ac-di-sol, FMC 인터내셔날) 10 mg, 염화나트륨 10 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 9)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 크로스카르멜로스나트륨(Ac-di-sol, FMC 인터내셔날) 15 mg, 염화나트륨 5 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 10)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 크로스포비돈(폴리플라스돈 XL, ISP) 10 mg, 염화나트륨 10 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 11)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 크로스포비돈(폴리플라스돈 XL, ISP) 15 mg, 염화나트륨 5 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 12)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(ECG-505, 니치린 가가꾸 고교) 10 mg, 염화나트륨 10 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 13)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(ECG-505, 니치린 가가꾸 고교) 15 mg, 염화나트륨 5 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 14)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 카르복시메틸스타치나트륨(EXPLOTAB, 기무라 산교) 10 mg, 염화나트륨 10 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AC5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 15)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 카르복시메틸스타치나트륨(EXPLOTAB, 기무라 산교) 15 mg, 염화나트륨 5 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
상기 실시예 8 내지 15에 따른 의약 조성물이 현저히 우수한 효과를 나타내기 위해서, 이하에 비교예 10 내지 15를 제시한다.
(비교예 10)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 크로스카르멜로스나트륨(Ac-di-sol, FMC 인터내셔날) 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 11)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 크로스포비돈(폴리플라스돈 XL, ISP) 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 12)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(ECG-505, 니치린 가가꾸 고교) 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 13)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 카르복시메틸스타치나트륨(EXPLOTAB, 기무라 산교) 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 14)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 옥수수 스타치 15 mg, 염화나트륨 5 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 15)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 옥수수 스타치 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 16)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 염화마그네슘 6수화물 5 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 15 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 17)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 염화마그네슘 6수화물 10 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 10 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 18)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 염화칼슘 무수물 5 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 15 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 19)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 염화칼슘 무수물 10 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 10 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 첨가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 20)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 탄산수소나트륨 무수물 5 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 15 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 21)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 인산수소이나트륨 무수물 5 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 15 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 22)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 염화칼륨 5 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 15 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 23)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 염화암모늄 5 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 15 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 24)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 아세트산나트륨 무수물 5 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 15 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 25)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 글리신 5 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 15 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
상기 실시예 16 내지 25에 따른 의약 조성물이 현저히 우수한 효과를 나타내기 위해서, 이하에 비교예 16 내지 26을 제시한다.
(비교예 16)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 탄산나트륨 무수물 5 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 15 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 17)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 탄산나트륨 무수물 10 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 10 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 18)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 탄산나트륨 무수물 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 19)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 염화마그네슘 6수화물 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 20)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 염화칼슘 무수물 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 첨가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 21)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 탄산수소나트륨 무수물 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 22)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 인산수소이나트륨 무수물 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 23)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 염화칼륨 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 24)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 염화암모늄 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 25)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 아세트산나트륨 무수물 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 26)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 글리신 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AC5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 26)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 크로스카르멜로스나트륨(Ac-di-sol, FMC 인터내셔날) 15 mg, 염화암모늄 5 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 27)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 크로스포비돈(폴리플라스돈 XL, ISP) 15 mg, 염화암모늄 5 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 28)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(ECG-505, 니치린 가가꾸 고교) 15 mg, 염화암모늄 5 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 29)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 카르복시메틸스타치나트륨(EXPLOTAB, 기무라 산교) 15 mg, 염화암모늄 5 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
상기 실시예 26 내지 29에 따른 의약 조성물이 현저히 우수한 효과를 나타내기 위해서, 이하에 비교예 27 내지 30을 제시한다.
(비교예 27)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 크로스카르멜로스나트륨(Ac-di-sol, FMC 인터내셔날) 15 mg, 탄산나트륨 무수물 5 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 28)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 크로스포비돈(폴리플라스돈 XL, ISP) 15 mg, 탄산나트륨 무수물 5 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 29)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(ECG-505, 니치린 가가꾸 고교) 15 mg, 탄산나트륨 무수물 5 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 30)
실시예 1에 기재된 <약효 성분 함유 과립 1> 200 mg당 카르복시메틸스타치나트륨(EXPLOTAB, 기무라 산교) 15 mg, 탄산나트륨 무수물 5 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 30)
국제 공개 공보 WO02/088121에 기재된 방법에 의해 제조된 항불안약 E2508(N-시클로프로필메틸-7-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)-2-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민 토실산염, 에자이 가부시끼가이샤) 2 g, 만니톨 2 g, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 니혼 소다) 0.12 g에 적량의 정제수를 첨가하여 유발 중에서 혼합한 후, 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써 <약효 성분 함유 과립 5>를 얻었다. <약효 성분 함유 과립 5> 200 mg당 염화나트륨 5 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 15 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 31)
수용성 비타민의 1종인 아스코르브산(제일제약) 3 g, 만니톨 1 g, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 니혼 소다) 0.12 g에 적량의 정제수를 첨가하여 유발 중에서 혼합한 후, 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써 <약효 성분 함유 과립 6>을 얻었다. <약효 성분 함유 과립 6> 200 mg당 염화나트륨 5 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 15 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 32)
술포닐우레아계 당뇨병 치료약인 글리벤클라미드(와꼬 준야꾸) 2 g, 만니톨 2 g, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 니혼 소다) 0.12 g에 적량의 정제수를 첨가하여 유발 중에서 혼합한 후, 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써 <약효 성분 함유 과립 7>을 얻었다. <약효 성분 함유 과립 7> 200 mg당 염화나트륨 5 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 15 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 33)
항치매약인 염산도네페질(에자이 가부시끼가이샤) 1 g, 만니톨 1 g, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 니혼 소다) 0.06 g에 적량의 정제수를 첨가하여 유발 중에서 혼합한 후, 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써 <약효 성분 함유 과립 8>을 얻었다. <약효 성분 함유 과립 8> 200 mg당 염화나트륨 5 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 15 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(실시예 34)
항치매약인 염산메만틴(Lachema s.r.0.) 1 g, 만니톨 1 g, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 니혼 소다) 0.06 g에 적량의 정제수를 첨가하여 유발 중에서 혼합한 후, 항온조를 이용하여 가열 건조함으로써 <약효 성분 함유 과립 9>를 얻었다. <약효 성분 함유 과립 9> 200 mg당 염화나트륨 5 mg, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 15 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
상기 실시예 30 내지 34에 따른 의약 조성물이 현저히 우수한 효과를 나타내기 위해서, 이하에 비교예 31 내지 42를 제시한다.
(비교예 31)
실시예 30에서 제조한 <약효 성분 함유 과립 5> 200 mg당 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 32)
실시예 30에서 제조한 <약효 성분 함유 과립 5> 200 mg당 염화나트륨 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 33)
실시예 31에서 제조한 <약효 성분 함유 과립 6> 200 mg당 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 34)
실시예 31에서 제조한 <약효 성분 함유 과립 6> 200 mg당 염화나트륨 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 35)
실시예 32에서 제조한 <약효 성분 함유 과립 7> 200 mg당 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 36)
실시예 32에서 제조한 <약효 성분 함유 과립 7> 200 mg당 염화나트륨 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 37)
실시예 32에서 제조한 <약효 성분 함유 과립 7> 200 mg당 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 15 mg, 탄산나트륨 무수물 5 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 38)
실시예 32에서 제조한 <약효 성분 함유 과립 7> 200 mg당 탄산나트륨 무수물 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 39)
실시예 33에서 제조한 <약효 성분 함유 과립 8> 200 mg당 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 40)
실시예 33에서 제조한 <약효 성분 함유 과립 8> 200 mg당 염화나트륨 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 41)
실시예 34에서 제조한 <약효 성분 함유 과립 9> 200 mg당 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC LH21, 신에츠 가가꾸 고교) 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
(비교예 42)
실시예 34에서 제조한 <약효 성분 함유 과립 9> 200 mg당 염화나트륨 20 mg, 스테아르산마그네슘 2 mg을 첨가하여 혼합한 후, 오토그래프 AG5000A(시마즈 세이사꾸쇼)를 이용하여 1200 kg의 압력을 가하여 제정함으로써, 정제 중량 222 mg, 직경 8.5 mm의 정제를 얻었다.
본 발명에 따르면, 제제의 대형화나 약효 성분과 붕해제의 상호 작용에 의한 품질 저하를 수반하지 않으면서, 의약 조성물의 붕해성을 개선하고 붕해 시간이 빠른 의약 조성물을 제조하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명에서는 1종 이상의 붕해제 및 2.5 ％ 농도의 수용액 pH가 3 내지 9인 1종 이상의 수용성 염류를 함유하고 약효 성분을 함유하지 않는 프리믹스 조성물을 이용하면, 처방 중에 본 조성물을 배합하는 것만으로 간편히 붕해성이 개선된 조성물을 제조하는 것이 가능하고, 의약물의 품질을 손상시키지 않고 붕해성의 개선을 달성할 수 있기 때문에, 산업상의 이용 가치는 매우 높다.
[도 1] 각종 붕해제와 염화나트륨을 병용한 경우의, 정제의 붕해성 개선에 대한 상승 효과를 도시한 도면이다.
[도 2] 각종 수용성류의 2.5 중량％ 수용액의 pH"와 "그의 염을 L-HPC와 함께 배합한 정제의 붕해 시간"의 관계를 나타낸 도면이다.
[도 3] 각종 붕해제와 염화암모늄을 병용한 경우의, 정제의 붕해성 개선에 대한 상승 효과를 도시한 도면이다.
[도 4] 각종 붕해제와 탄산나트륨 무수물을 병용하여도, 정제의 붕해성이 상승적으로 개선되지 않는 것을 도시한 도면이다.

Claims (22)

  1. 염기성 약물의 유기 술폰산염인 약효 성분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 및 염화나트륨을 포함하는 의약 조성물.
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  20. 제1항에 있어서, 상기 유기 술폰산염이 토실산염인 의약 조성물.
  21. 제1항 또는 제20항에 있어서, 상기 약효 성분이 3-부타-2-이닐-5-메틸-2-피페라진-1-일-3,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 토실산염, 또는
    N-시클로프로필메틸-7-(2,6-디메톡시-4-메톡시메틸페닐)-2-에틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민 토실산염인 의약 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 정제인 의약 조성물.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2673458A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Mallinckrodt Inc. Composition of and method for preparing orally disintegrating tablets containing a high dose of pharmaceutically active ingredients
IS8660A (is) * 2007-07-02 2009-01-03 Actavis Group Ptc Ehf. Gliklasíð lyfjasamsetning
EP2198857A1 (en) 2008-12-19 2010-06-23 Ratiopharm GmbH Oral dispersible tablet
JP5563841B2 (ja) * 2010-02-05 2014-07-30 沢井製薬株式会社 薬物の不快な味をマスキングした経口医薬組成物
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
JP5793466B2 (ja) * 2012-05-24 2015-10-14 ライオン株式会社 錠剤
JP6062693B2 (ja) * 2012-09-14 2017-01-18 沢井製薬株式会社 オランザピン含有製剤
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
EP3102210A4 (en) * 2014-02-05 2017-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical composition of selective hcv ns3/4a inhibitors
EP3102188A4 (en) * 2014-02-05 2017-07-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel disintegration systems for pharmaceutical dosage forms
HRP20221047T1 (hr) 2014-08-28 2022-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
CN107427505A (zh) 2015-02-25 2017-12-01 卫材R&D管理有限公司 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
CN108368351A (zh) * 2015-12-01 2018-08-03 株式会社理光 水崩解性树脂组合物及使用其的三维造型用材料组和三维造型物制造方法
EP3384901A1 (en) 2017-04-04 2018-10-10 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising lenvatinib mesylate
CA3113549A1 (en) * 2018-10-04 2020-04-09 Synthon B.V. Crystalline forms and processes of lenvatinib besylate
PT3632436T (pt) * 2018-10-04 2022-07-22 Synthon Bv Composição farmacêutica compreendendo sais de lenvatinib
WO2020122244A1 (ja) * 2018-12-14 2020-06-18 富士フイルム株式会社 錠剤及びその製造方法

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) * 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
EP0154434B1 (en) * 1984-02-17 1993-01-27 Genentech, Inc. Human transforming growth factor and precursor or fragment thereof, cells, dna, vectors and methods for their production, compositions and products containing them, and related antibodies and diagnostic methods
US4582789A (en) * 1984-03-21 1986-04-15 Cetus Corporation Process for labeling nucleic acids using psoralen derivatives
US4563417A (en) * 1984-08-31 1986-01-07 Miles Laboratories, Inc. Nucleic acid hybridization assay employing antibodies to intercalation complexes
JPS61148115A (ja) * 1984-12-21 1986-07-05 Tooa Eiyoo Kk 難溶性薬物の徐放性製剤及びその製造法
JPS62168137A (ja) * 1985-12-20 1987-07-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法
CH656535A5 (en) * 1986-01-24 1986-07-15 Spirig Ag Process for the production of stable pharmaceutical tablets which disintegrate rapidly in water
AU4128089A (en) * 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
US5143854A (en) * 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
EP0408496A3 (en) * 1989-07-12 1992-07-01 Ciba-Geigy Ag Solid dosage form for pharmaceutical substances
US5120548A (en) * 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5180818A (en) * 1990-03-21 1993-01-19 The University Of Colorado Foundation, Inc. Site specific cleavage of single-stranded dna
WO1992010588A1 (en) * 1990-12-06 1992-06-25 Affymax Technologies N.V. Sequencing by hybridization of a target nucleic acid to a matrix of defined oligonucleotides
US5367057A (en) * 1991-04-02 1994-11-22 The Trustees Of Princeton University Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof
US5750376A (en) * 1991-07-08 1998-05-12 Neurospheres Holdings Ltd. In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny
US5211951A (en) * 1991-07-24 1993-05-18 Merck & Co., Inc. Process for the manufacture of bioerodible poly (orthoester)s and polyacetals
US5200194A (en) * 1991-12-18 1993-04-06 Alza Corporation Oral osmotic device
EP0648264A4 (en) * 1992-06-03 1997-10-01 Univ Case Western Reserve BANDAGE ALLOWING THE CONTINUOUS APPLICATION OF ORGANIC PRODUCTS.
US6027880A (en) * 1995-08-02 2000-02-22 Affymetrix, Inc. Arrays of nucleic acid probes and methods of using the same for detecting cystic fibrosis
US5656454A (en) * 1994-10-04 1997-08-12 President And Fellows Of Harvard College Endothelial cell-specific enhancer
JP3207058B2 (ja) * 1994-11-07 2001-09-10 財団法人国際超電導産業技術研究センター 超電導体薄膜及びその製造方法
IL115256A0 (en) * 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
US5658374A (en) * 1995-02-28 1997-08-19 Buckman Laboratories International, Inc. Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same
US5624937A (en) * 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5654005A (en) * 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US6346398B1 (en) * 1995-10-26 2002-02-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor
US6057100A (en) * 1996-06-07 2000-05-02 Eos Biotechnology, Inc. Oligonucleotide arrays
JPH10147524A (ja) * 1996-09-20 1998-06-02 Nippon Kayaku Co Ltd フォルスコリン誘導体含有経口製剤及び医薬製剤の製法
TW486370B (en) * 1996-12-25 2002-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Rapidly disintegrable pharmaceutical composition
JPH10316576A (ja) * 1997-05-13 1998-12-02 Nissui Pharm Co Ltd キトサン含有錠剤
JP3765918B2 (ja) * 1997-11-10 2006-04-12 パイオニア株式会社 発光ディスプレイ及びその駆動方法
CA2322315C (en) * 1998-03-06 2008-09-16 Eurand International S.P.A. Fast disintegrating tablets
DE19814257A1 (de) * 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Brauseformulierungen
IL141762A0 (en) * 1998-10-01 2002-03-10 Novartis Ag New oral formulations
NZ513006A (en) * 1999-01-22 2003-10-31 Kirin Brewery Quinoline derivatives and quinazoline derivatives
KR20080015482A (ko) * 1999-02-10 2008-02-19 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
CA2372053C (en) * 1999-04-28 2008-09-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting vegf
WO2001012600A1 (en) * 1999-08-12 2001-02-22 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6762180B1 (en) * 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
US20020010203A1 (en) * 1999-12-22 2002-01-24 Ken Lipson Methods of modulating c-kit tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
CA2395414A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Condensed purine derivative
EP1243582A4 (en) * 1999-12-24 2003-06-04 Kirin Brewery CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM
US20020040127A1 (en) * 2000-06-09 2002-04-04 Yuqiu Jiang Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer
EP1415987B1 (en) * 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
TWI283575B (en) * 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
EP1339458B1 (en) * 2000-11-22 2007-08-15 Novartis AG Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity
US6544552B2 (en) * 2001-01-11 2003-04-08 Particle And Coating Technologies, Inc. Method of producing porous tablets with improved dissolution properties
DK1382604T3 (da) * 2001-04-27 2006-04-18 Kirin Brewery Quinolinderivater med en azolylgruppe og quinazolinderivater
US20030013208A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-16 Milagen, Inc. Information enhanced antibody arrays
AU2002341621A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-24 Meso Scale Technologies, Llc Methods, reagents, kits and apparatus for protein function analysis
WO2003033472A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ou de quinazoline inhibant l'autophosphorylation de recepteurs du facteur de croissance des fibroblastes
JP2003252737A (ja) * 2002-03-04 2003-09-10 Shin Etsu Chem Co Ltd 口腔用組成物
WO2003074045A1 (fr) * 2002-03-05 2003-09-12 Eisai Co., Ltd. Agent antitumoral comprenant une combinaison d'un compose heterocyclique contenant un sulfamide et d'un inhibiteur d'angiogenese
UA77303C2 (en) * 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
WO2004009673A1 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Aspen Aerogels, Inc. Polyimide aerogels, carbon aerogels, and metal carbide aerogels and methods of making same
US7169936B2 (en) * 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7252976B2 (en) * 2002-08-28 2007-08-07 Board Of Regents The University Of Texas System Quantitative RT-PCR to AC133 to diagnose cancer and monitor angiogenic activity in a cell sample
WO2004020434A1 (ja) * 2002-08-30 2004-03-11 Eisai Co., Ltd. 含窒素芳香環誘導体
EP1552833B1 (en) * 2002-10-16 2016-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing an amorphous optically active isomer of lansoprazole
ITSV20020056A1 (it) * 2002-11-14 2004-05-15 Alstom Transp Spa Dispositivo e metodo di verifica di motori software logici di comando di impianti ferroviari, in particolare di impianti di stazione
AR042042A1 (es) * 2002-11-15 2005-06-08 Sugen Inc Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular
JP2006523620A (ja) * 2003-02-19 2006-10-19 バイオヴェイル ラボラトリーズ インコーポレイテッド 急速吸収選択的５−ｈｔ作用剤製剤
CN101053558A (zh) * 2003-03-05 2007-10-17 细胞基因公司 二苯基乙烯化合物及其用途
WO2004101526A1 (ja) * 2003-04-22 2004-11-25 Eisai Co., Ltd. ４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミドの多形結晶及びその製造方法
EP1653934B1 (en) * 2003-08-15 2008-05-14 AB Science Use of c-kit inhibitors for treating type ii diabetes
US7485658B2 (en) * 2003-08-21 2009-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-Kit inhibitors
CN101337930B (zh) * 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
BRPI0418200A (pt) * 2003-12-25 2007-04-17 Eisai Co Ltd forma cristalina do sal de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonila) aminofenóxi)-7-metóxi-6-quinolinacarboxamida ou o solvato do sal e um processo para a sua preparação
US8772269B2 (en) * 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
EP1794137A4 (en) * 2004-09-27 2009-12-02 Kosan Biosciences Inc SPECIFIC KINASE INHIBITORS
WO2006038552A1 (ja) * 2004-10-01 2006-04-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. 微粒子含有組成物およびその製造方法
EP1859797A4 (en) * 2005-02-28 2011-04-13 Eisai R&D Man Co Ltd NEW SIMULTANEOUS USE OF A SULPHONAMIDE COMPOUND AND A MEDIUM AGAINST CANCER
CN101163468A (zh) * 2005-02-28 2008-04-16 卫材R&D管理有限公司 磺酰胺化合物的新联合用途
MX2007014377A (es) * 2005-05-17 2008-02-06 Plexxikon Inc Inhibidores de proteina cinasa de derivados de pirrol (2,3-b) piridina.
BRPI0611863B1 (pt) * 2005-06-22 2021-11-23 Plexxikon, Inc Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
US7550483B2 (en) * 2005-06-23 2009-06-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
JP5066446B2 (ja) * 2005-08-01 2012-11-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP2281901B1 (en) * 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
US20090053236A1 (en) * 2005-11-07 2009-02-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR
ES2375284T3 (es) * 2006-08-23 2012-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sal de un derivado de fenoxipiridina, o cristal de la misma, y procedimiento de producción de la misma.
EP2116246A1 (en) * 2007-01-19 2009-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of pancreatic cancer
JP5319306B2 (ja) * 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
EP2175885B1 (en) * 2007-07-30 2016-10-12 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
AU2009221765B2 (en) * 2008-03-05 2015-05-07 Vicus Therapeutics, Llc Compositions and methods for mucositis and oncology therapies
MX344927B (es) * 2009-08-19 2017-01-11 Eisai R&D Man Co Ltd Composición farmacéutica que contiene derivado de quinolina.
CN102958523B (zh) * 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂

Also Published As

Publication number Publication date
EP1938842A4 (en) 2013-01-09
CA2620594A1 (en) 2007-03-08
JP5209966B2 (ja) 2013-06-12
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