KR100979772B1 - Process for preparing optically pure S---amlodipine benzensulfonate - Google Patents
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Abstract
본 발명은 S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염의 중간체인 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트를 실질적으로 100%의 광학적 순도로 제조하는 방법 및 상기 제조방법을 이용한, 광학적 순도가 실질적으로 100%인 S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염의 개선된 제조방법을 제공한다. 상기 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트의 제조방법은 (a) S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물을 30 ∼ 35 ℃의 물에 가하여 교반하는 단계; (b) 단계(a)의 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 ∼ 5 시간 동안 교반하여 침전물을 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 침전물을 회수하는 단계를 포함한다.The present invention provides a method for preparing S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate, which is an intermediate of S-(-)-amlodipine benzenesulfonate, and an optical purity of substantially 100%. Provided is an improved process for the preparation of S-(-)-amlodipine benzenesulfonate salt of which optical purity is substantially 100%. The method for producing S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate comprises (a) S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-DMSO-solvate at 30 to 35 ° C. Adding to water and stirring; (b) cooling the reaction mixture of step (a) to room temperature and stirring for 1-5 hours to form a precipitate; And (c) recovering the precipitate.
S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염 S-(-)-Amlodipine Benzenesulfonate
Description
본 발명은 S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염의 중간체인 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트를 실질적으로 100%의 광학적 순도로 제조하는 방법 및 상기 제조방법을 이용한, 광학적 순도가 실질적으로 100%인 S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염의 개선된 제조방법에 관한 것이다.The present invention provides a method for preparing S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate, which is an intermediate of S-(-)-amlodipine benzenesulfonate, and an optical purity of substantially 100%. It relates to an improved process for the preparation of S-(-)-amlodipine benzenesulfonate salts having an optical purity of substantially 100%.
암로디핀은 그 화학명이 3-에틸 5-메틸 2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실레이트로서, 허혈 및 고혈압 치료제로서 유용한 강력하고 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 칼슘 통로 차단제이다. 암로디핀의 2가지 에난티오머는 상이한 약물학적 프로파일을 갖는 것으로 알려져 있다. S-(-)-이성질체가 R-(+)-이성질체 보다 강력한 칼슘 채널 차단제인 반면, R-(+)-이성질체도 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis)의 치료 또는 예방에 활성을 나타낸다.Amlodipine has the chemical name 3-ethyl 5-methyl 2- (2-aminoethoxymethyl) -4- (2-chlorophenyl) -1,4-dihydro-6-methylpyridine-3,5-dicarboxyl As a rate, it is a potent and prolonged calcium channel blocker useful as a treatment for ischemia and hypertension. The two enantiomers of amlodipine are known to have different pharmacological profiles. While S-(-)-isomers are more potent calcium channel blockers than R-(+)-isomers, the R-(+)-isomers are also active in the treatment or prevention of atherosclerosis.
J. Med . Chem . (1986) 29 1969은 디아스테레오머성 아지드 에스테르의 분리를 통하여 암로디핀의 2가지 이성질체를 제조하는 방법을 개시하고 있고, 유럽특허 공개 EP 331,315 A1은 중간체의 광학분할을 위해 신코니딘(cinchonidine) 염을 사용하여 궁극적으로 에난치오머적으로 순수한 암로디핀 이성질체를 얻는 방법을 개시하고 있다. J. Med . Chem . (1992) 35 334는 디아스테레오머성 아미드 이성질체를 크로마토그래피적으로 분리하는 방법을 개시하고 있다. J. Med . Chem . (1986) 29 1969 discloses a process for the preparation of two isomers of amlodipine via the separation of diastereomeric azide esters, and EP 331,315 A1 discloses a cinchonidine salt for the optical separation of intermediates. A method for ultimately obtaining enantiomerically pure amlodipine isomers is disclosed. J. Med . Chem . (1992) 35 334 discloses a method for chromatographic separation of diastereomeric amide isomers.
또한, 국제특허공개 제WO 95/25722호는 (R)-(+)-암로디핀 및 (S)-(-)-암로디핀의 혼합물로부터 (R)-(+)-암로디핀 및 (S)-(-)-암로디핀을 분리하는 방법으로서, 이성체의 혼합물을 L-(+)- 또는 D-(-)-타르타르산과 디메틸 설폭사이드(DMSO)에서 반응시켜 각각 (R)-(+)-암로디핀의 L-타르타르산 염의 DMSO 용매화물 또는 (S)-(-)-암로디핀의 D-타르타르산 염의 DMSO 용매화물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법을 개시하고 있다. WO 95/25722 also discloses a mixture of (R)-(+)-amlodipine and (S)-(-)-amlodipine with (R)-(+)-amlodipine and (S)-(- A method for separating amlodipine, wherein a mixture of isomers is reacted in L-(+)-or D-(-)-tartaric acid with dimethyl sulfoxide (DMSO) to form L- of (R)-(+)-amlodipine, respectively. A preparation method comprising preparing a DMSO solvate of a tartaric acid salt or a DMSO solvate of the D-tartaric acid salt of (S)-(-)-amlodipine is disclosed.
또한, 대한민국 특허공개 제10-2006-0086432호(국제특허공개 제WO 2005/049571호)는 키랄 유리 염기를 분리하지 않고, (S)-(-)-암로디핀의 D-타르타르산 염의 DMSO 용매화물로부터 (S)-(-)-암로디핀을 제조하는 방법을 개시한 바 있으며, 상기 제조방법으로 얻어진 (S)-(-)-암로디핀의 광학 순도는 69 - 99% 이다. In addition, Korean Patent Publication No. 10-2006-0086432 (WO 2005/049571) does not separate chiral free base, and it is prepared from DMSO solvate of D-tartaric acid salt of (S)-(-)-amlodipine. A method of preparing (S)-(-)-amlodipine has been disclosed, and the optical purity of (S)-(-)-amlodipine obtained by the above method is 69-99%.
기타, 대한민국 특허공개 제10-2007-0062946호(국제특허공개 제WO 2006/043148호)는 상기 DMSO 용매화물 대신 (S)-암로디핀-L-헤미타르트레이트 DMF 용매화물을 경유하여 (S)-(-)-암로디핀을 제조하는 방법을 개시한 바 있다.In addition, Korean Patent Publication No. 10-2007-0062946 (WO 2006/043148) discloses (S)-via (S) -amlodipine-L-hemitartrate DMF solvate instead of the DMSO solvate. A method for preparing (-)-amlodipine has been disclosed.
한편, 본 발명자들은 고가의 D-타르타르산을 사용하여 (S)-(-)-암로디핀을 제조하는 방법(예를 들어, 국제특허공개 제WO 95/25722호, 국제특허공개 제WO 2005/049571호)에 있어서의 문제점을 해결하여, 공업적 대량생산에 적합한 제조방 법을 개발한 바 있다 (대한민국 특허등록 제10-0476636호, 국제특허공개 제WO2004/024689호). 즉, 본 발명자들은 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물에 염기를 가하거나 혹은 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물에 메탄올 등의 알코올을 가하여 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트를 형성시킨 다음 염기를 가하여 S-(-)-암로디핀을 제조하는 방법을 개발한 바 있다 (하기 반응식 1 참조).On the other hand, the present inventors have prepared a method for producing (S)-(-)-amlodipine using expensive D- tartaric acid (for example, WO 95/25722, WO 2005/049571) In order to solve the problems of the present invention, a manufacturing method suitable for industrial mass production has been developed (Korean Patent Registration No. 10-0476636, International Patent Publication No. WO2004 / 024689). That is, the inventors added a base to S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-DMSO-solvate or added to S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-DMSO-solvate. An alcohol such as methanol was added to form S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate, and then a base was added to prepare S-(-)-amlodipine (Scheme 1 below). Reference).
본 발명자들은 본 발명자들의 선행 특허(즉, 대한민국 특허등록 제10-0476636호)의 제조방법을 이용하여 S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염의 제조방법을 확립하고자 다양한 연구를 수행하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 대한민국 특허등록 제10-0476636호의 제조방법에서 중간체로 제조되는 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물을 알코올 처리 없이 특정 온도 조건을 채용하여 물에 가하였을 때 광학적 순도가 실질적으로 100%인 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트 결정을 얻을 수 있다는 것을 발견하였으며, 상기 침전물을 회수하여 벤젠술폰산 수용액과 반응시켰을 때 S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염이 실질적으로 100%의 광학적 순도로 얻어진다는 것을 발견하였다.The present inventors have conducted various studies to establish a method for producing S-(-)-amlodipine benzenesulfonate using the method of the present inventors prior patent (ie, Korean Patent Registration No. 10-0476636). Surprisingly, the present inventors have adopted S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-DMSO-solvate prepared as an intermediate in the preparation method of Korean Patent Registration No. 10-0476636 by employing specific temperature conditions without alcohol treatment. It was found that S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate crystals having an optical purity of substantially 100% when added to was obtained, and when the precipitate was recovered and reacted with an aqueous benzenesulfonic acid solution. It was found that S-(-)-amlodipine benzenesulfonate was obtained with an optical purity of substantially 100%.
따라서, 본 발명은 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물로부터 광학적 순도가 실질적으로 100%인 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.Accordingly, the present invention provides an S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate having an optical purity of substantially 100% from S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-DMSO-solvate. An object of the present invention is to provide a manufacturing method.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 얻어진 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트을 이용한 S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.In addition, an object of the present invention is to provide a method for producing S-(-)-amlodipine benzenesulfonate using S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate obtained by the above method.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물을 30 ∼ 35 ℃의 물에 가하여 교반하는 단계; (b) 단계(a)의 반응 혼합물 을 실온으로 냉각시키고, 1 ∼ 5 시간 동안 교반하여 침전물을 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 침전물을 회수하는 단계를 포함하는, S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트의 제조방법이 제공된다.According to one aspect of the invention, the method comprises the steps of: (a) adding S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-DMSO-solvate to water at 30-35 ° C. and stirring; (b) cooling the reaction mixture of step (a) to room temperature and stirring for 1-5 hours to form a precipitate; And (c) recovering the precipitate, a method for producing S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate is provided.
상기 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트의 제조방법에 있어서, 상기 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물은 (S)-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-1/4-DMSO-용매화물일 수 있다. 단계(a)의 상기 물의 온도는 약 32 ℃ 일 수 있으며, 단계(b)는 단계(a)의 반응 혼합물을 약 25 ℃로 냉각시킴으로써 수행될 수 있으며, 단계(b)의 교반은 더욱 바람직하게는 1.5 ∼ 3 시간 동안 수행될 수 있다.In the method for producing S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate, the S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-DMSO-solvate is (S)-( -)-Amlodipine-hemi-L-tartrate-1 / 4-DMSO-solvate. The temperature of the water of step (a) may be about 32 ° C., step (b) may be carried out by cooling the reaction mixture of step (a) to about 25 ° C., and stirring of step (b) more preferably May be performed for 1.5 to 3 hours.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a') 상기 제조방법으로 제조된 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트를 물에 가하여 얻어진 슬러리 용액에 벤젠술폰산 수용액을 가하여 침전물을 형성시키는 단계; 및 (b') 상기 침전물을 회수하는 단계를 포함하는, S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염의 제조방법이 제공된다.According to another aspect of the present invention, (a ') by adding S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate prepared by the above method to water to the slurry solution obtained by adding an aqueous solution of benzene sulfonic acid to precipitate Forming; And (b ') recovering the precipitate, a method for preparing S-(-)-amlodipine benzenesulfonate is provided.
상기 S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염의 제조방법에 있어서, 단계(a')의 상기 물의 온도는 45 ∼ 50 ℃, 더욱 바람직하게는 약 47 ℃일 수 있으며, 단계(a')의 상기 침전물 형성은 상기 슬러리 용액에 상기 벤젠술폰산 수용액을 적가하여 침전물이 생성되는 시점부터 반응 혼합물의 온도를 약 30 ℃까지 순차적으로 낮춘 다음, 더욱 바람직하게는 30 분 간격으로 2 ∼ 3 ℃의 비율로 약 30 ℃까지 낮춘 다음, 약 30 ℃에서 1 ∼ 5 시간 동안 교반함으로써 수행될 수 있다.In the method for preparing S-(-)-amlodipine benzenesulfonate, the temperature of the water of step (a ') may be 45 to 50 ℃, more preferably about 47 ℃, the precipitate of step (a') Formation is carried out by dropwise addition of the aqueous benzenesulfonic acid solution to the slurry solution to sequentially lower the temperature of the reaction mixture to about 30 ℃ from the time when the precipitate is produced, more preferably at a rate of about 2 to 3 ℃ at 30 minutes intervals It can be carried out by lowering to < RTI ID = 0.0 >
본 발명에 따라, S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물을 알코올 처리 없이 특정 온도 조건을 채용하여 물에 가하였을 때 광학적 순도가 실질적으로 100%인 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트 결정을 얻을 수 있다는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명의 제조방법에 의해, S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물로부터 광학적 순도가 실질적으로 100%인 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트을 제조할 수 있다. 또한, 상기와 같이 얻어진 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트를 벤젠술폰산 수용액과 반응시키면, S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염을 실질적으로 100%의 광학적 순도로 제조할 수 있다. 본 발명의 제조방법은 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물로부터 물만을 사용하여 최종적으로 S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염을 제조할 수 있으므로, 유기용매 사용에 따른 환경오염을 피할 수 있으며, 제조단가를 크게 낮출 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염을 제조할 경우, 알코올(예를 들어 메탄올) 이나 DMSO 등의 용매가 최종 생성물 즉 S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염에 잔류하는 것을 근본적으로 회피할 수 있다.According to the present invention, when S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-DMSO-solvate is added to water using specific temperature conditions without alcohol treatment, S- ( It was found that a) -amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate crystals could be obtained. Therefore, according to the preparation method of the present invention, S-(-)-amlodipine-hemi-L- having substantially 100% optical purity from S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-DMSO-solvate. Tartrate-monohydrate can be prepared. Further, when S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate obtained as described above is reacted with an aqueous solution of benzenesulfonic acid, S-(-)-amlodipine benzenesulfonate is substantially 100% optically pure. It can manufacture. Since the preparation method of the present invention can finally prepare S-(-)-amlodipine benzenesulfonate using only water from S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-DMSO-solvate, the organic solvent Environmental pollution by use can be avoided, and manufacturing cost can be greatly reduced. In addition, when preparing S-(-)-amlodipine benzenesulfonate according to the present invention, a solvent such as alcohol (for example methanol) or DMSO is left in the final product, that is, S-(-)-amlodipine benzenesulfonate Can be avoided fundamentally.
본 명세서에서 "실질적으로 100%의 광학적 순도"라 함은 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 정량하였을 때 (R)-이성체가 검출되지 않는 광학적 순도를 의미한다. 상기 정량은 ICH(International Conference on Harmonisation) 가이드라인에 따른 정량한계 계산식(즉, 정량한계=[10 X (이성체 시험시 100%에 해당하는 농도의 표준편차) / 검량선 기울기]에 근거하여 측정되는 것을 의미하며, 상기 "검출되지 않 는" 이라 함은 (R)-이성체가 시료 중에 상기 정량한계 미만으로 존재하거나 혹은 비-존재함을 의미한다.As used herein, “substantially 100% optical purity” refers to optical purity in which no (R) -isomer is detected when quantified by high performance liquid chromatography (HPLC). The quantification is measured based on a quantitative limit calculation formula according to the International Conference on Harmonisation (ICH) guidelines (i.e., quantitative limit = [10 X (standard deviation of concentration equal to 100% in isomer testing) / calibration curve slope]). By "undetected" is meant that the (R) -isomer is present or below the quantitative limit in the sample.
본 발명은 (a) S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물을 30 ∼ 35 ℃의 물에 가하여 교반하는 단계; (b) 단계(a)의 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 침전물을 형성시키는 단계; 및 (c) 상기 침전물을 회수하는 단계를 포함하는, S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트의 제조방법을 제공한다.The present invention comprises the steps of: (a) adding S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-DMSO-solvate to water at 30-35 ° C. and stirring; (b) cooling the reaction mixture of step (a) to room temperature to form a precipitate; And (c) provides a method for producing S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate comprising the step of recovering the precipitate.
상기 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물은 본 발명자들의 선행특허인 대한민국 특허등록 제10-0476636호(국제특허공개 제WO2004/024689호)에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있으며, S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물의 바람직한 형태는 (S)-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-1/4-DMSO-용매화물이다.The S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-DMSO-solvate is prepared according to the method disclosed in Korean Patent Registration No. 10-0476636 (International Patent Publication No. WO2004 / 024689) And a preferred form of S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-DMSO-solvate is (S)-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-1 / 4-DMSO It is a solvent.
본 발명의 제조방법은 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물을 30 ∼ 35 ℃, 더욱 바람직하게는 약 32 ℃의 물에 가하여 교반하는 단계[즉, 단계(a)]를 포함한다. 당업자는 단계(a)가 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물을 물에 가하고 30 ∼ 35 ℃, 더욱 바람직하게는 약 32 ℃로 가온한 다음 교반하거나 혹은 가온하면서 교반하여 수행될 수 있음을 인식할 것이며, 상기 단계(a)는 이들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.In the preparation method of the present invention, a step of adding S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-DMSO-solvate to water at 30 to 35 ° C, more preferably about 32 ° C, and stirring it (that is, a)]. Those skilled in the art will appreciate that step (a) adds S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-DMSO-solvate to water and warms to 30-35 ° C., more preferably about 32 ° C. and then stirred or warmed. It will be appreciated that it can be carried out while stirring, and step (a) should be interpreted as including them.
상기와 같이 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMSO-용매화물을 30 ∼ 35 ℃의 물에 가하게 되면, 처음에는 슬러리 형태의 용액이 얻어지게 되고, 상기 온도에서 약 30 분 정도 교반하게 되면 완전한 용액이 얻어지게 된다. 얻어진 용액 즉, 단계(a)의 반응 혼합물을 실온(약 20 ℃ 내지 25 ℃), 더욱 바람직하게는 약 25 ℃로 냉각시키고, 1 ∼ 5 시간 동안, 더욱 바람직하게는 1.5 ∼ 3 시간 동안 교반하면 침전물이 형성되고 [단계(b)], 이를 감압 여과 등의 통상의 방법으로 회수하면[단계(c)], 결정이 얻어지게 된다. 놀랍게도 얻어진 결정이 광학적 순도가 실질적으로 100%인 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트임이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 얻어진 결정은 필요에 따라 물 등으로 세척할 수 있으며, 또한, 예를 들어 50 ℃에서 약 12 시간 동안 감압 건조함으로써 얻을 수 있다.When S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-DMSO-solvate is added to water at 30 to 35 DEG C as above, a solution in the form of a slurry is initially obtained, and at this temperature for about 30 minutes Stirring to a degree yields a complete solution. The resulting solution, i.e., the reaction mixture of step (a), is cooled to room temperature (about 20 ° C to 25 ° C), more preferably to about 25 ° C, and stirred for 1 to 5 hours, more preferably for 1.5 to 3 hours A precipitate is formed and [step (b)], which is recovered by a usual method such as vacuum filtration [step (c)], whereby crystals are obtained. Surprisingly it has been found by the present invention that the obtained crystal is S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate with substantially 100% optical purity. The obtained crystal can be washed with water or the like as necessary, and can also be obtained by drying under reduced pressure at 50 캜 for about 12 hours, for example.
본 발명은 또한 (a') 상기 제조방법으로 제조된 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트를 물에 가하여 얻어진 슬러리 용액에 벤젠술폰산 수용액을 가하여 침전물을 형성시키는 단계; 및 (b') 상기 침전물을 회수하는 단계를 포함하는, S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염의 제조방법을 제공한다.The present invention also provides a step of forming a precipitate by adding (a ') an aqueous solution of benzenesulfonic acid to a slurry solution obtained by adding S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate prepared by the above method to water; And (b ') provides a method for producing S-(-)-amlodipine benzenesulfonate comprising the step of recovering the precipitate.
상기 S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염의 제조방법에 있어서, 단계(a')의 상기 물의 온도는 45 ∼ 50 ℃, 더욱 바람직하게는 약 47 ℃일 수 있다. 상기 슬러리 용액 제조시 물의 온도가 50 ℃를 초과하는 경우 강산인 벤젠술폰산에 의해 암로디핀 모핵이 가수분해될 수 있어 분해산물을 포함한 유연물질이 생성되어 생성물 즉 S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염의 순도가 저하될 수 있다. In the method for preparing S-(-)-amlodipine benzenesulfonate, the temperature of the water of step (a ') may be 45 to 50 ℃, more preferably about 47 ℃. When the temperature of the water in the slurry solution is more than 50 ℃ can be hydrolyzed by the strong acid benzenesulfonic acid amlodipine nucleus to produce a flexible material including a decomposition product, the purity of the product, namely S-(-)-amlodipine benzenesulfonate Can be lowered.
S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트를 물에 가할 경우 슬러리 형태의 용액이 얻어지게 되며, 여기에 벤젠술폰산 수용액을 서서히 가하게 되면 슬러리 형태가 없어지고 완전한 용액을 얻게 된다. 계속하여 벤젠술폰산 수용액을 가하게 되면 침전물이 생성되기 시작하며, 벤젠술폰산 수용액을 모두 가한 후 생성된 침전물을 감압 여과 등의 통상의 방법으로 회수하면[단계(b')], S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염 결정을 얻을 수 있다. When S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate is added to water, a solution in the form of a slurry is obtained, and when the aqueous solution of benzenesulfonic acid is added slowly, the slurry form disappears and a complete solution is obtained. . Subsequently, when the aqueous solution of benzenesulfonic acid is added, precipitates begin to form. After all of the aqueous solution of benzenesulfonic acid is added, the precipitates are recovered by a conventional method such as vacuum filtration [step (b ')], and S-(-)- Amlodipine benzenesulfonate crystals can be obtained.
벤젠술폰산의 사용량은 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트 1 당량에 대하여, 1.9 내지 2.1 당량의 범위일 수 있으며, 상기 벤젠술폰산 수용액의 농도는 10 내지 30 %(wt/wt)의 범위일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The amount of benzenesulfonic acid used may range from 1.9 to 2.1 equivalents based on 1 equivalent of S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate, and the concentration of the aqueous benzenesulfonic acid solution is 10 to 30% (wt / wt), but is not limited thereto.
바람직하게는 단계(a')의 상기 침전물 형성은 상기 슬러리 용액에 상기 벤젠술폰산 수용액을 적가하여 침전물이 생성되는 시점부터 반응 혼합물의 온도를 약 30 ℃까지 순차적으로 낮춘 다음, 더욱 바람직하게는 30 분 간격으로 2 ∼ 3 ℃의 비율로 약 30 ℃까지 낮춘 다음, 약 30 ℃에서 1 ∼ 5 시간 동안, 더욱 바람직하게는 약 1.5 시간 동안 교반함으로써 수행될 수 있다. 상기와 같이 순차적으로 온도를 낮추면서 결정화를 수행할 경우, 놀랍게도 생성물이 착색되어 품질이 저하되는 것을 방지할 수 있을 뿐만 아니라, 결정이 석출되는 과정에서 석출된 결정이 용매를 흡수하여 반응기 내에서 부푸는 현상으로 인해 교반이 곤란하거나 케이크 현상이 발생되어 교반이 불가하게 되는 것을 방지할 수 있다는 것이 발견되었다.Preferably, the precipitate formation of step (a ') is carried out by dropwise addition of the aqueous benzenesulfonic acid solution to the slurry solution, sequentially lowering the temperature of the reaction mixture to about 30 ° C from the time point at which the precipitate is formed, and more preferably 30 minutes. It can be carried out by lowering to about 30 ℃ at a rate of 2-3 ℃ at intervals, and then stirring at about 30 ℃ for 1 to 5 hours, more preferably about 1.5 hours. When the crystallization is carried out sequentially while lowering the temperature as described above, it is surprisingly possible to prevent the product from being colored and deteriorated in quality, as well as absorbing the solvent from the precipitated crystals in the process of precipitation of the crystals, thereby preventing the It has been found that the loosening phenomenon can prevent the stirring from becoming difficult or the cake phenomenon to occur, thereby making the stirring impossible.
상기와 같이 얻어진 S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염은 필요에 따라 물 등으로 세척할 수 있으며, 또한, 예를 들어 50 ℃에서 약 16 시간 동안 감압 건조함으로써 얻을 수 있다. S-(-)-amlodipine benzenesulfonate obtained as mentioned above can be wash | cleaned with water etc. as needed, and can also be obtained by drying under reduced pressure at 50 degreeC for about 16 hours, for example.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through Examples and Test Examples. However, these examples and test examples are for illustrating the present invention, and the scope of the present invention is not limited thereto.
실시예Example
하기 실시예에서 출발물질로 사용된 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-1/4-DMSO-용매화물은 국제특허공개 제WO2004/024689호의 실시예 1에 따라 제조하였다. 실시예에서 얻어진 생성물의 X-선 분말 스펙트럼은 구리-Kα-방사선을 사용하는 PANalytical, X'pert-pro로 측정하였으며, NMR은 Varian, 400-MR 장비로서 분석하였다. S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-1 / 4-DMSO-solvate used as starting material in the following examples was prepared according to Example 1 of WO2004 / 024689. X-ray powder spectra of the products obtained in the examples were measured by PANalytical, X'pert-pro using copper-Kα-radiation, and NMR was analyzed as Varian, 400-MR equipment.
생성물의 광학적 순도는 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 검출한계 및 정량한계를 측정하였으며, 구체적인 방법은 다음과 같다.The optical purity of the product was determined by high performance liquid chromatography (HPLC) and the detection limit and quantitative limit were measured.
(1) 시험조건 (1) Test condition
① 컬럼 : ULTRON ES-OVM(Ф4.6 × 150 mm, 5㎛)① Column: ULTRON ES-OVM (Ф4.6 × 150 mm, 5㎛)
② 검출기 : UV 360 nm② Detector: UV 360 nm
③ 유속 : 1.0 mL/min③ flow rate: 1.0 mL / min
④ 주입량 : 20㎕④ Injection amount: 20µl
⑤ 이동상 : CH3CN : 완충액(2:8)⑤ Mobile phase: CH 3 CN: Buffer (2: 8)
⑥ 완충액 : 0.02M 인산수소이나트륨(Na2HPO4) 수용액을 인산으로 pH 7.0±0.2로 조정하여 사용⑥ Buffer: Use 0.02M disodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ) aqueous solution to adjust pH to 7.0 ± 0.2
(2) 분석에 사용된 시약 (2) reagents used for analysis
- 아세토니트릴: HPLC grade(DUKSAN PURE CHEMICAL CO., LTD)Acetonitrile: HPLC grade (DUKSAN PURE CHEMICAL CO., LTD)
- 정제수: HPLC grade(DUKSAN PURE CHEMICAL CO., LTD)Purified water: HPLC grade (DUKSAN PURE CHEMICAL CO., LTD)
- 인산: First grade(DUKSAN PURE CHEMICAL CO., LTD)Phosphoric Acid: First grade (DUKSAN PURE CHEMICAL CO., LTD)
- 무수 디소듐 히드로젠포스페이트: Extra pure grade (Junsei Chemical CO., LTD)Anhydrous disodium hydrogen phosphate: Extra pure grade (Junsei Chemical CO., LTD)
(3) 시험기기 : HPLC(3) Test equipment: HPLC
- Waters2487 : dual λ absorbance detector-Waters2487: dual λ absorbance detector
- Waters 1525 Binary HPLC pump-Waters 1525 Binary HPLC pump
- Waters 717 Plus Autosampler, U.S.A.Waters 717 Plus Autosampler, U.S.A.
(4) 시액조제(4) Liquid preparation
<표준액의 조제><Preparation of Standard Solution>
S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염 50 mg을 정밀히 취하여 50mL 용량 플라스크에 넣고 이동상 30 mL로 5 분간 초음파 처리한 후 이동상으로 표선을 맞추었다. 이 액 5 mL를 정밀히 취하여 50 mL 용량 플라스크에 넣고 이동상으로 표선을 맞추어 표준액으로 사용하였다.50 mg of S-(-)-amlodipine benzenesulfonate was precisely taken into a 50 mL volumetric flask, sonicated with 30 mL of the mobile phase for 5 minutes, and aligned with the mobile phase. 5 mL of this solution was precisely taken into a 50 mL volumetric flask and used as a standard solution by marking the mobile phase.
<농도별 용액의 조제> <Preparation of solution by concentration>
표준액(0.020mg/mL) : S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염 4.0 mg를 정밀히 취하여 200mL 용량 플라스크에 넣고 이동상으로 표선을 맞추어 사용하였다.Standard solution (0.020 mg / mL): 4.0 mg of S-(-)-amlodipine benzenesulfonate was precisely taken into a 200 mL volumetric flask and used as the mobile phase.
표준액(0.050mg/mL) : S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염 10.0 mg를 정밀히 취하여 200mL 용량 플라스크에 넣고 이동상으로 표선을 맞추어 사용하였다.Standard solution (0.050 mg / mL): 10.0 mg of S-(-)-amlodipine benzenesulfonate was precisely taken into a 200 mL volumetric flask and used as a mobile phase.
표준액(0.075mg/mL) : S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염 15.0 mg를 정밀히 취하여 200mL 용량 플라스크에 넣고 이동상으로 표선을 맞추어 사용하였다.Standard solution (0.075 mg / mL): 15.0 mg of S-(-)-amlodipine benzenesulfonate was precisely taken into a 200 mL volumetric flask and used as the mobile phase.
표준액(0.100mg/mL) : S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염 20.0 mg를 정밀히 취하여 200mL 용량 플라스크에 넣고 이동상으로 표선을 맞추어 사용하였다.Standard solution (0.100 mg / mL): 20.0 mg of S-(-)-amlodipine benzenesulfonate was precisely taken into a 200 mL volumetric flask and used as the mobile phase.
표준액(0.125mg/mL) : S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염 25.0 mg를 정밀히 취하여 200mL 용량 플라스크에 넣고 이동상으로 표선을 맞추어 사용하였다.Standard solution (0.125 mg / mL): 25.0 mg of S-(-)-amlodipine benzenesulfonate was precisely taken into a 200 mL volumetric flask and used as a mobile phase.
(5) 검출한계(Detection limit)(5) Detection limit
① 시험방법: 표준액과 희석한 검액 희석농도(0.020mg/mL, 0.050mg/mL, 0.075mg/mL, 0.100mg/mL, 0.125mg/mL)를 가지고 분석한 크로마토그램을 사용하여 검량선에 의한 방법으로 검출한계를 계산하였다.① Test method: Method by calibration curve using chromatogram analyzed with standard solution and diluted dilution concentration (0.020mg / mL, 0.050mg / mL, 0.075mg / mL, 0.100mg / mL, 0.125mg / mL) The limit of detection was calculated by.
② 검량선(Calibration curve)② Calibration curve
Y = 14201027.47415 X - 16810.83309 (R2 = 0.99951)Y = 14201027.47415 X-16810.83309 (R 2 = 0.99951)
③ ICH 규정에 따른 검출한계(DL) 계산식③ Detection limit (DL) calculation formula according to ICH regulation
DL = [3.3 X (이성체 시험시 100%에 해당하는 농도의 표준편차) / 검량선 기울기)]DL = [3.3 X (standard deviation of 100% concentration in isomer test) / calibration curve slope]]
④ 시험결과④ Test result
DL = [3.3 × 870 / 14201027 ]= 0.00020217 (mg/mL)DL = [3.3 × 870/14201027] = 0.00020217 (mg / mL)
즉, 함량시험시 100%에 해당되는 농도에서 검출가능한 양으로 환산하면, 검출한계는 0.202 ppm (0.202×0.001 mg/mL)이며, 1회 분석시 검출가능한 양(주입량: 20㎕)은 0.0040 ㎍ 이다.In other words, if the amount is detected in a detectable amount at a concentration equivalent to 100% in the content test, the detection limit is 0.202 ppm (0.202 × 0.001 mg / mL), and the detectable amount (injection amount: 20 μl) in one analysis is 0.0040 ㎍. to be.
(5) 정량한계(Quantitation limit)(5) Quantitation limit
① 시험방법: 상기 정확성 시험에 사용한 희석농도(0.020mg/mL, 0.050mg/mL, 0.075mg/mL, 0.100mg/mL, 0.125mg/mL)를 가지고 분석한 크로마토그램을 사용하여 검량선에 의한 방법으로 정량한계를 계산하였다. 검출한계 및 정량한계 시험에 사용한 검량선은 동일하다.① Test method: Method by calibration curve using chromatogram analyzed with dilution concentration (0.020mg / mL, 0.050mg / mL, 0.075mg / mL, 0.100mg / mL, 0.125mg / mL) used for the above accuracy test The limit of quantification was calculated by. The calibration curves used for the detection limit and quantitative limit tests are identical.
② ICH 규정에 따른 정량한계(QL) 계산식② QL calculation formula according to ICH regulations
QL = [10 X (이성체 시험시 100%에 해당하는 농도의 표준편차) / 검량선 기울기)QL = [10 X (standard deviation of 100% concentration in isomer test) / calibration curve slope)
③ 시험결과 ③ Test result
QL = [10 × 870 / 14201027] = 0.00061263 (mg/mL)QL = [10 × 870/14201027] = 0.00061263 (mg / mL)
즉, 이성체시험시 100%에 해당되는 농도에서 정량가능한 양으로 환산하면, 정량한계는 0.612 ppm (0.612×0.001mg/mL)이며, 1회 분석시 정량가능한 양(주입량: 20㎕)은 0.0122 ㎍ 이다.In other words, the quantitative limit is 0.612 ppm (0.612 × 0.001mg / mL) when it is converted into a quantifiable amount at the concentration corresponding to 100% in the isomer test, and the amount that can be quantified in one analysis (injection amount: 20 μl) is 0.0122 ㎍. to be.
실시예 1.Example 1.
S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-1/4-DMSO-용매화물 100 g을 32 ℃의 정제수 1000 mL에 가하고 30분 동안 교반하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 25 ℃로 냉각하고, 동 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 감압 여과하였다. 감압여과 후 얻어진 고상물을 정제수 500 mL로 세척한 후 50 ℃에서 12 시간 동안 진공 건조하여 결정을 얻었다. 건조 후 얻어진 결정을 분석한 결과, 얻어진 결정은 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트이었으며, HPLC에 의한 광학 순도를 측정한 결과 에스-암로디핀의 광학이성질체 형태인 (R)-암로디핀은 검출되지 않았다.100 g of S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-1 / 4-DMSO-solvate was added to 1000 mL of purified water at 32 ° C and stirred for 30 minutes to dissolve. The resulting solution was cooled to 25 ° C., stirred at the same temperature for 1.5 hours, and then filtered under reduced pressure. The solid obtained after filtration under reduced pressure was washed with 500 mL of purified water and dried under vacuum at 50 ° C. for 12 hours to obtain crystals. Analysis of the crystals obtained after drying revealed that the obtained crystals were S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate, and optical purity was measured by HPLC, and the optical isomer form of S-amlodipine (R ) -Amlodipine was not detected.
수율: 92.00 % (91.86 g)Yield: 92.00% (91.86 g)
수분: 1.75 %Moisture: 1.75%
1H-NMR (CD3OD) : 7.02-7.39(m, 4H,), 5.39(s, 1H), 4.71(qq, 2H), 4.32(s, 1H), 4.02(m, 2H), 3.76(t, 2H), 3.55(s, 3H), 3.19(t, 2H), 2.32(s, 3H), 1.13(t, 3H) 1 H-NMR (CD 3 OD): 7.02-7.39 (m, 4H,), 5.39 (s, 1H), 4.71 (qq, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.76 ( t, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.13 (t, 3H)
키랄 HPLC에 의한 R-암로디핀 확인 : 불검출R-Amlodipine Verification by Chiral HPLC: Not Detected
실시예 2.Example 2.
S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-1/4-DMSO-용매화물 100 g을 32 ℃의 정제수 1000 mL에 가하고 30분 동안 교반하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 25 ℃로 냉각하고, 동 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 감압여과하였다. 감압여과 후 얻어진 고상물을 정제수 500 mL로 세척한 후 50 ℃에서 12 시간 동안 진공 건조하여 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트을 얻었다.100 g of S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-1 / 4-DMSO-solvate was added to 1000 mL of purified water at 32 ° C and stirred for 30 minutes to dissolve. The resulting solution was cooled to 25 ° C., stirred at the same temperature for 3 hours, and then filtered under reduced pressure. The solid obtained after filtration under reduced pressure was washed with 500 mL of purified water and dried under vacuum at 50 ° C. for 12 hours to obtain S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate.
수율 : 94.75% (94.6 g)Yield: 94.75% (94.6 g)
수분 : 1.83 % Moisture: 1.83%
키랄 HPLC에 의한 R-암로디핀 확인 : 불검출R-Amlodipine Verification by Chiral HPLC: Not Detected
실시예 3.Example 3.
실시예 1에서 얻어진 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-모노하이드레이트 91.0 g을 47 ℃ 정제수 900 mL에 가하여 슬러리 상태의 용액을 얻은 후, 정제수 100 mL에 용해시킨 벤젠술폰산(33.85g) 용액을 적가하였다. 벤젠술폰산 용액을 적가함에 따라 슬러리 상태의 용액이 용액으로 변화하였으며, 약 절반의 벤젠술폰산 용액을 가하였을 때 완전히 용액 상태가 되었다. 나머지 벤젠술폰산 용액을 가함에 따라 결정이 석출되기 시작하였으며, 결정이 석출되기 시작한 시점에서 반응 혼합물의 온도를 30분 간격으로 2-3 ℃씩 낮추면서 최종적으로 30 ℃까지 낮추었다. 동 온도에서 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 감압여과하였다. 얻어진 고상물을 정제수 500 mL로 세척한 후, 1시간 더 감압여과 장치로 용매를 제거하고, 50 ℃에서 16 시간 동안 진공건조하여 S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염 0.5수화물을 얻었다.91.0 g of S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-monohydrate obtained in Example 1 was added to 900 mL of 47 ° C purified water to obtain a slurry solution, and then benzenesulfonic acid (33.85) dissolved in 100 mL of purified water. g) The solution was added dropwise. As the benzenesulfonic acid solution was added dropwise, the slurry solution changed to a solution, and when about half of the benzenesulfonic acid solution was added, the solution became completely in solution. As the remaining benzenesulfonic acid solution was added, crystals began to precipitate, and when the crystals began to precipitate, the temperature of the reaction mixture was lowered to 2-3 ° C. at intervals of 2-3 ° C. at 30 minute intervals and finally to 30 ° C. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours and then filtered under reduced pressure. The obtained solid was washed with 500 mL of purified water, and then the solvent was removed by a vacuum filtration device for 1 hour, and then vacuum dried at 50 ° C. for 16 hours to obtain 0.5-S-(-)-amlodipine benzenesulfonate 0.5 hydrate.
수율 : 92.97% (98.87 g)Yield: 92.97% (98.87 g)
포화시 pH : 6.2 PH when saturated: 6.2
수분 : 1.51 % Moisture: 1.51%
1H-NMR (CD3OD) : 7.05-7.83(m, 9H,), 5.39(s, 1H), 4.69(qq, 2H), 4.02(m, 2H), 3.75(t, 2H), 3.56(s, 3H), 3.29(t, 2H), 2.30(s, 3H), 1.14(t, 3H) 1 H-NMR (CD 3 OD): 7.05-7.83 (m, 9H,), 5.39 (s, 1H), 4.69 (qq, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.56 ( s, 3H), 3.29 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)
키랄 HPLC에 의한 R-암로디핀 확인 : 불검출R-Amlodipine Verification by Chiral HPLC: Not Detected
잔류 유기용매: DMSO 불검출Residual organic solvent: DMSO not detected
XRD 피크 : 도 1 (XRD 피크 데이터: 표 1)XRD peak: FIG. 1 (XRD peak data: Table 1)
실시예 4.Example 4.
S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-1/4-DMSO-용매화물 50 g을 50 ℃의 정제수 500 mL에 가하고 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 상기 용액에 정제수 100 mL에 용해시킨 벤젠술폰산(18.3 g) 용액을 적가하여 결정을 석출시켰다. 적가 완료 후, 반응 혼합물의 온도를 35 ℃로 냉각하고, 1 시간 동안 교반한 후, 감압여과하였다. 얻어진 고상물을 정제수 250 mL로 세척한 후, 갑압여과하였다. 얻어진 고상물을 50 ℃에서 16시간 동안 진공 건조하여 에스-암로디핀 벤젠술폰산염 0.5수화물을 얻었다. 50 g of S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-1 / 4-DMSO-solvate was added to 500 mL of purified water at 50 ° C. and dissolved by stirring for 5 minutes. To the solution was added dropwise a solution of benzenesulfonic acid (18.3 g) dissolved in 100 mL of purified water to precipitate crystals. After completion of the dropwise addition, the temperature of the reaction mixture was cooled to 35 ° C., stirred for 1 hour, and then filtered under reduced pressure. The obtained solid was washed with 250 mL of purified water, and then filtered under pressure. The obtained solid was vacuum dried at 50 ° C. for 16 hours to obtain 0.5-s-amlodipine benzenesulfonate hydrate.
수율 : 85% (50.26g) Yield: 85% (50.26 g)
포화시 pH : 5.47 PH when saturated: 5.47
1H-NMR (CD3OD) : 7.05-7.83(m, 9H,), 5.39(s, 1H), 4.69(qq, 2H), 4.02(m, 2H), 3.75(t, 2H), 3.56(s, 3H), 3.29(t, 2H), 2.30(s, 3H), 1.14(t, 3H) 1 H-NMR (CD 3 OD): 7.05-7.83 (m, 9H,), 5.39 (s, 1H), 4.69 (qq, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.56 ( s, 3H), 3.29 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)
키랄 HPLC에 의한 광학순도 : 99.2 %eeOptical purity by chiral HPLC: 99.2% ee
실시예 5.Example 5.
S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-1/4-DMSO-용매화물 50 g을 50 ℃의 정제수 500 mL에 가하고 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 상기 용액에 정제수 100 mL에 용해시킨 벤젠술폰산(18.3 g) 용액을 적가하여 결정을 석출시켰다. 적가 완료 후, 반응 혼합물의 온도를 35 ℃로 냉각하고, 1 시간 동안 교반한 후, 감압여과 하여 얻어진 고상물을 정제수 250 mL로 세척하였다. 50 g of S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-1 / 4-DMSO-solvate was added to 500 mL of purified water at 50 ° C. and dissolved by stirring for 5 minutes. To the solution was added dropwise a solution of benzenesulfonic acid (18.3 g) dissolved in 100 mL of purified water to precipitate crystals. After completion of the dropwise addition, the temperature of the reaction mixture was cooled to 35 ° C., stirred for 1 hour, and the solid obtained by filtration under reduced pressure was washed with 250 mL of purified water.
세척 후 얻어진 고상물을 50 ℃ 정제수 500 mL에 가하여 1시간 동안 교반한 뒤 35℃로 냉각하여 다시 1시간 동안 교반 후 감압 여과하였다. 얻어진 고상물을 정제수 250 mL로 세척한 후 고상물을 50 ℃에서 16시간 동안 진공 건조하여 에스-암로디핀 벤젠술폰산염 0.5수화물을 얻었다. The solid obtained after washing was added to 500 mL of purified water at 50 ° C., stirred for 1 hour, cooled to 35 ° C., stirred for 1 hour, and filtered under reduced pressure. The obtained solid was washed with 250 mL of purified water, and then the solid was vacuum dried at 50 ° C. for 16 hours to obtain 0.5-S-amlodipine benzenesulfonate 0.5 hydrate.
수율 : 77.0% (45.46g) Yield: 77.0% (45.46 g)
포화시 pH : 6.10 PH when saturated: 6.10
키랄 HPLC에 의한 광학순도 : 99.3 %eeOptical purity by chiral HPLC: 99.3% ee
실시예 6.Example 6.
S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-1/4-DMSO-용매화물 100 g을 47 ℃의 정제수 1000 mL에 가하고 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 상기 용액에 정제수 100 mL에 용해시킨 벤젠술폰산(36.79 g) 용액을 적가 하여 결정을 석출시켰다. 적가 완료 후, 반응 혼합물의 온도를 30 ℃로 냉각하고, 1.5 시간 동안 교반한 후, 감압여과하였다. 얻어진 고상물을 정제수 500 mL로 세척한 후, 1시간 동안 감압여과하여 용매를 제거하였다. 얻어진 고상물을 50 ℃에서 16시간 동안 진공 건조하여 에스-암로디핀 벤젠술폰산염 0.5수화물을 얻었다. 100 g of S-(-)-amlodipine-hemi-L-tartrate-1 / 4-DMSO-solvate was added to 1000 mL of 47 ° C. purified water and stirred for 5 minutes to dissolve. To the solution was added dropwise a solution of benzenesulfonic acid (36.79 g) dissolved in 100 mL of purified water to precipitate crystals. After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was cooled to 30 DEG C, stirred for 1.5 hours, and then filtered under reduced pressure. The obtained solid was washed with 500 mL of purified water, and then filtered under reduced pressure for 1 hour to remove the solvent. The obtained solid was vacuum dried at 50 ° C. for 16 hours to obtain 0.5-s-amlodipine benzenesulfonate hydrate.
수율 : 92.5% (106.25g) Yield: 92.5% (106.25 g)
포화시 pH : 6.15 PH at saturation: 6.15
키랄 HPLC에 의한 광학순도 : 99.2 %eeOptical purity by chiral HPLC: 99.2% ee
도 1은 본 발명에 따라 제조된 S-(-)-암로디핀 벤젠술폰산염의 XRD 스펙트럼을 나타낸다.1 shows the XRD spectrum of S-(-)-amlodipine benzenesulfonate prepared according to the present invention.
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