KR100972614B1 - 무스카린 작용제로서의 테트라하이드로퀴놀린 유사체 - Google Patents

무스카린 작용제로서의 테트라하이드로퀴놀린 유사체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 무스카린 수용체 작용제로서의 테트라하이드로퀴놀린 화합물; 상기 화합물을 포함하는 조성물; 상기 화합물을 이용해 무스카린 수용체의 활성을 저해하는 방법; 상기 화합물을 이용해 무스카린 수용체와 관련된 질병 증상을 치료하는 방법; 및 상기 화합물을 이용해 치료에 적합한 개체를 동정하는 방법에 관한 것이다.
무스카린, 콜린, 테트라하이드로퀴논, 수용체, 작용제, 길항제

Description

무스카린 작용제로서의 테트라하이드로퀴놀린 유사체 {TETRAHYDROQUINOLINE ANALOGUES AS MUSCARINIC AGONISTS}
본 발명은 콜린성 수용체(cholinergic receptor), 특히 무스카린 수용체(muscarinic receptor)에 작용하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 무스카린 수용체, 특히 무스카린 수용체의 M1 및 M4 서브타입(subtype)을 포함하는 콜린성 수용체의 작용제(agonist)인 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 콜린성 수용체와 관련된 증상(condition)을 조절하기 위하여, 특히 M1 및 M4 수용체 서브타입과 같은 무스카린 수용체와 관련된 질병 증상을 치료하거나 완화시키기 위하여 제공된 화합물을 이용하는 방법을 제공한다.
콜린성 무스카린 수용체는 중추 및 말초 신경계에서 신경전달물질 (neurotransmitter)인 아세틸콜린의 작용을 매개한다. 무스카린 수용체는 고도의 인지 기능을 매개하는 중추 신경계뿐 아니라, 그들이 심장, 호흡, 소화, 및 내분비와 외분비 반응을 매개하는 말초 부교감 신경계에서도 결정적인 역할을 담당한다. 5종류의 상이한 무스카린 수용체 서브타입이 M1-M5로서 동정되었다. 무스카린성 M 1 수용체 서브타입은 대뇌 피질에서 우세하게 발현되고, 고도의 인지 기능을 조절하 는 데 관여하는 것으로 여겨진다. M2 수용체는 심장에서 발견되는 우세한 서브타입으로서, 심박(heart rate) 조절에 관여한다. M3 수용체는 많은 말초 조직에서 광범위하게 발현되고, 위장관 및 요로관(urinary tract) 자극, 및 발한(sweating)과 타액분비(salivation)에 관여하는 것으로 여겨진다. M4 수용체는 뇌에 존재하며, 운동(locomotion)에 관여하는 것으로 여겨진다. M5 수용체는 뇌에 존재하며, 현재까지는 그 역할에 대하여 거의 밝혀진 바가 없다. M1 및 M4는 특히 도파민성 시스템(dopaminergic system)과 관련이 있다.
알쯔하이머병과 같은 인지능 손상과 관련된 증상들은 뇌의 아세틸콜린 함량의 감소를 동반한다. 이는 연합 피질(association cortex) 및 해마(hippocampus)를 포함하는 뇌의 다수 영역에 광범위하게 신경을 분포시키는, 기저 전뇌(basal forebrain)의 콜린성 신경세포(neuron)가 축퇴된 결과인 것으로 여겨진다.
아세틸콜린의 수준을 증가시키고자 하는 노력은, 아세틸콜린 합성용 전구체인 콜린의 수준을 증가시키거나, 아세틸콜린을 대사시키는 효소인 아세틸콜린에스테라아제(AChE)를 차단하는 것에 집중되어 왔다. 콜린 또는 포스파티딜콜린을 투여함으로써, 중추 콜린성 기능을 증대시키고자 하는 시도는 성공적이지 못하였다. AChE 저해제는 치료 효능을 나타내기는 하나, 복부 경련, 메스꺼움, 및 설사를 포함하는 말초 아세틸콜린 자극에서 기인하는 콜린성 부작용을 자주 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이러한 위장내 부작용은 치료 환자의 약 1/3에서 발견된 바 있다. 또 한, 타크린(tacrine)과 같은 AChE 저해제의 일부는 환자의 약 30%에서 간의 트랜스아미나아제(transaminase)의 수준 증가와 함께 유의 수준의 간독성을 초래하는 것으로도 나타났다. AChE 저해제의 부작용(adverse effect)은 그들의 임상적 유용성을 심각하게 제한해 왔다.
정신분열증에 대한 도파민 가설은 도파민의 신경전달 증가가 질병의 양성 증후(positive symptom)를 반영함을 시사하고, 도파민 수용체의 차단이 그러한 정신병 증후의 개선에 유효하다는 증거들에 의하여 지지된다. 나아가, 뇌에서의 도파민의 신경전달을 강화하는 약물은, 남성에게서는 정신병과 유사한 에피소드(episode)를 유발하고, 정신분열증 환자에게서는 정신병 증후를 악화시킨다. 동물 연구에서, 도파민 신경전달을 증가시키는 약물은 사전맥박(prepulse) 억제에 있어서의 결손, 기어오름(climbing), 및 활동 증가와 같은 행동 작용을 초래한다. 공지된 항정신병성 제제 및 도파민 수용체 길항제는 이러한 행동 작용을 차단할 수 있다. 불행하게도, 도파민 수용체 길항제는 동물 모델에서 강경증(catalepsy)이 유발된 것으로 예상되는 환자에게서 심각한 추체외로(extrapyramidal) 부작용을 초래하기도 한다. 이러한 추제외로 부작용에는 떨림(tremor), 운동 완만증(bradykinesia), 운동 불능증(akinesia), 및 지발성 운동 이상증(tardive dyskinesia)이 포함된다.
부분적으로 이러한 연구 결과를 기초하여, 치매 치료를 위하여 M1 수용체 작용제의 활성이 탐구된 바 있다. 그러나, 기존의 제제들은 다양한 무스카린 수용체 서브타입에 있어서의 작용에 있어 특이성이 부족하다. 아레콜린(arecholine)과 같은 공지된 M1 무스카린 작용제는 M2 및 M3 수용체 서브타입의 약한 작용제인 것으로도 밝혀져 있으며, 대부분 용량 제한적(dose-limiting) M2 및 M3 수용체에 의하여 매개되는 부작용으로 인하여, 인지능 손상의 치료에는 효과적이지 못하다.
자노멜린(Xanomeline)(Shannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269, 271; Shannon et al., Schizophrenia Res. 2000, 42, 249)은 A9 도파민 세포가 아닌 A10 도파민 세포를 저해함에도 불구하고, 도파민 수용체에 대한 친화성이 거의 또는 전혀 없는 M1/M4 선호성(prefering) 무스카린 수용체 작용제이다. 티아디아졸 유도체 PTAC는 무스카린 M2 및 M4 수용체에 대해서는 부분적인 작용제 효과를 가지며, 무스카린 M1, M3, 및 M5 수용체에 대해서는 길항제 효과를 가질 뿐 아니라, 기능적 도파민 길항작용(antagonism)을 나타내는 것으로 보고되었다 (Shannon et al., European Journal of Pharmacology, 1998,356, 109).
최근, 자노멜린을 포함하는 무스카린 작용제는 강경증을 유발하지 않고, 공지된 항정신병성 약물과 유사한 프로필을 가지는 동물 모델 내에서 활성인 것으로 밝혀진 바 있다(Bymaster et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 356, 109, Bymaster et al., Life Sci. 1999, 64, 527, Shannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther . 1999,290, 901, Shannon et al., Schizophrerzia Res. 2000, 42, 249). 또한, 자노멜린은 알쯔하이머병 환자에게서는 망상, 의심, 성대 폭발(vocal outburst), 및 환각과 같은 정신병적 행동 증후를 감소시키는 것으로 밝혀졌으나(Bodick et al., Arch. Neurol. 1997, 54, 465), 자노멜린을 이용한 치료는 부작용을 초래해, 이들 화합물의 임상적 유용성을 심하게 제한한다.
1,2,5-티아디아졸의 유사체는 중추 무스카린 수용체에 대한 고도의 친화성 및 선택성을 가질 뿐 아니라, 도파민 수용체에 대한 친화성이 부족함에도 불구하고, 기능성 도파민 길항작용을 나타내는 것으로 보고된 바 있다(Sauerberg et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 4378).
본 발명자들은, 부분적으로 정신 질환의 새로운 치료제로서, 정신분열증과 관련된 양성 증후를 감소시키는 동시에, 인지능 손상 및 음성 증후을 개선시키는 분자를 개발하고자 노력해 왔다. 본 발명자들은 조합된 D2 길항제 활성을 가지는 무스카린 M1 및/또는 M4 작용제가, 고용량의 D2 길항작용과 관련된 부작용 없이, 우수한 항정신병성 효능을 가질 수 있음을 입증하고자 한다. 이들 분자의 D2 길항제 특성은 이 질병의 양성 증후를 감소시키는 데 기여할 수 있다.
대뇌 피질 및 해마(고도의 인지 기능과 관련된 영역) 내에서의 M1 및 M4 수용체의 분포를 근거로 할 때, 이들 화합물의 M1 및/또는 M4 작용제 특성은 인지능 저하(cognitive dulling)를 감소시키고, 정신분열증과 관련된 기타 음성 증후를 개선시킬 수 있다(Friedman, Biol. Psychiatry, 1999, 45, 1; Rowley, J. Med. Chem. 2001, 44, 477; Felder, J. Med. Chem. 2000, 43, 4333). 한 분자 내에서의 이러 한 조합된 독특한 중추 신경계 활성은 보고된 바가 없으며, 제한적인 부작용 프로필이 없는 우수한 임상 특성을 가지는 완전히 새로운 부류의 항정신병성 약물의 개발을 가능하게 할 수 있다.
US 3,324,137 및 US 3,365,457은, N-[인돌릴-저급(lower)-알카노일]-1,5-이미노사이클로알칸 및 이미노사이클로알칸이 상기 발명에 포함되지 않음을 기재하고 있다.
EP 0 584 487은, 피페라진 고리에 연결된 4,5-디하이드로-4-옥소-피롤이 상기 발명에 포함되지 않음을 기재하고 있다.
Mokrosz 등(Pharmazie, 52,1997, 6, p423)은 인돌린-2(1H)-온, 퀴놀린-2-(lh)-온 및 이소퀴놀린-l-(2H)-온의 N[3-(4-아릴)-l-피페라지닐)프로필] 유도체를 개시하였으나, 해당 발명에 포함되지 않음을 기재하고 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 식(I)의 신규한 화합물, 그리고 그의 염 및 이성체를 제공한다:
Figure 112004027871418-pct00001
상기 식에서,
R1은 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 C2-6-알킬리덴, 선택적으로 치환된 C2-6-알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6-알키닐, 선택적으로 치환된 O-C 1-6-알킬, 선택적으로 치환된 O-C2-6-알케닐, 선택적으로 치환된 O-C2-6-알키닐; 선택적으로 치환된 S-C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 S-C2-6-알케닐, 선택적으로 치환된 S-C 2-6-알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모노라디칼(monoradical)이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
C3-C4는 CH2-CH 또는 CH=C이거나, 또는 C4는 CH이고 C 3은 부재 상태이며;
R2 및 R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 O-C 1-6-알킬, 할로겐, 하이드록시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2와 R3이 함께 고리 시스템을 형성하도록 선택되고;
R4 및 R5는 각각 수소, 할로겐, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 아릴-C1-6-알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴헤테로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L1 및 L2는 -C(R6)=C(R7), -C(R6)=N-, -N=C(R 6)-, -S-, -NH-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 바이라디칼(biradical)이고, 여기서 L1 및 L2 중 단지 하나만이 -S-, -NH-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며;
Y는 O, S, 및 H2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X는 -C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-, -C(R6)=C(R7 )-, -O-C(R6)(R7)-, C(R6)(R7)-O-, -S-C(R6)(R7)-, -C(R6)(R7)-S-, -N(RN)-C(R6 )(R7)-, -C(R6)(R7)-N(RN)-, -C(R6)(R 7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-, -O-C(R6)(R7 )-C(R6)(R7)-, S-C(R6)(R7)-C(R6)(R 7)-, N(RN)C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-, -C(R6)(R 7)-C(R6)(R7)-O, -C(R6)(R7)-C(R6)(R 7)-S, -C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-, -C(R6 )(R7)-C(R6)=C(R7)-, 및 -C(R6)=C(R7)-C(R 6)(R7)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 바이라디칼이고, 여기서 R6 및 R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, NRNRN, N(RN)-C(O)N(RN), 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 0-아릴, 선택적으로 치환된 O-C2-6-알케닐, 및 선택적으로 치환된 O-C2-6-알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 RN은 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 나아가, i) 제1항에서 정의된 식(I)의 화합물 1종 이상; 및 ii) 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 콜린성 수용체의 활성 조절이 생리학적으로 유익한 반응(physiologically beneficial response)과 관련이 있는 인간과 같은 포유류의 질병 치료 방법을 제공한다. 일면에 있어서, 상기 방법은 상기 식(I)의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
따라서, 본 발명은 M1 무스카린 수용체 서브타입과 같은 무스카린 수용체와 관련된 인간과 같은 포유류의 질환과 관련된 증후의 치료 또는 예방 또는 완화 방법을 제공한다. 일면에 있어서, 상기 방법은 상기 식(I)의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 입체 이성체, 또는 이들 중 어느 하나를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법에 의하여 치료 가능한 특정 질환에는, 예를 들면 알쯔하이머병, 파킨슨병, 정신분열증(schizophrenia), 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 프리데리치 조화운동불능증(Friederich's ataxia), 길스 드 라 토레테 증후군(Gilles de la Tourette's Syndrome), 다운 증후군, 피크병(Pick disease), 치매, 임상적 우울증(clinical depression), 노화-관련(age-related) 인지능 저하증(age-related cognitive decline), 인지능 손상(cognitive impairment), 건망증, 착란(confusion), 기억 상실, 주의력 결핍(attentional deficit), 시각적 감지능(visual perception) 결함, 우울증, 통증, 수면 장애, 정신병, 유아 돌연사 증후군(sudden infant death syndrome), 안압 상승, 및 녹내장이 포함된다.
본 발명은 또한 생리학적으로 유익한 반응이 M1 촉진작용(agonism); M1 및 M 4 촉진작용; M1 촉진작용 및 D2 길항작용; 또는 M1 및 M4 촉진작용 및 D2 길항작용의 조절에 기인하는 정신 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 콜린성 수용체 또는 그의 리간드와 관련된 질병 또는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 식(I)의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 입체 이성체, 또는 이들 중 어느 하나를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명은 알쯔하이머병, 파킨슨병, 정신분열증, 헌팅톤 무도병, 프리데리치 조화운동불능증, 길스 드 라 토레테 증후군, 다운 증후군, 피크병, 치매, 임상적 우울증, 노화-관련 인지능 저하증, 인지능 손상, 건망증, 착란, 기억 상실, 주의력 결핍, 시각적 감지능 결함, 우울증, 통증, 수면 장애, 정신병, 유아 돌연사 증후군, 안압 상승, 및 녹내장으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병 또는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 식(I)의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 입체 이성체, 또는 이들 중 어느 하나를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 나아가, 콜린성 수용체의 활성을 증가시키는 방법을 제공한다. 일면에 있어서, 상기 방법은 식(I)의 화합물의 유효량과 콜린성 수용체 또는 콜린성 수용체를 함유하는 시스템을 접촉시켜, 상기 콜린성 수용체의 활성을 증가시키 는 단계를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 1종 이상, 및 본 발명의 방법의 실시 방법에 대한 지침을 포함하는 키트를 제공한다. 일면에 있어서, 상기 지침은 인간과 같은 포유류의 질환과 관련된 1종 이상의 증후의 치료 또는 예방 또는 완화에 대한 것이고, 상기 질환은 무스카린 수용체, 예를 들면, M1 무스카린 수용체 서브타입과 관련이 있다. 다른 일면에 있어서, 상기 지짐은 콜린성 수용체의 활성 증대 또는 콜린성 수용체의 활성화에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본원의 개시를 목적으로, 이하의 정의는 전적으로 기술 용어를 정의하기 위하여 사용된다.
"작용제(agonist)"란 용어는 수용체와 접촉하는 경우, 그 수용체의 활성을 증가시키는 화합물로서 정의된다.
"길항제(antagonist)"란 용어는 수용체에 대한 결합에 대하여 작용제 또는 역작용제(inverse agonist)와 경쟁하여, 수용체에 대한 작용제 또는 역작용제의 작용을 저해 또는 차단하는 화합물로서 정의된다. 그러나, 길항제("중성(neutral)" 길항제로도 알려짐)는 구성적(constitutive) 수용체 활성에 대해서는 아무런 작용을 하지 않는다.
"역작용제(inverse agonist)"란 용어는 수용체의 기본 활성(즉, 수용체에 의하여 매개되는 신호화)을 감소시키는 화합물로서 정의된다. 이러한 화합물은 네거 티브(negative) 길항제로도 알려려 있다. 역작용제는 수용체로 하여금 임의의 리간드의 부재 시에 발생하는 기본 상태에 비하여 불활성 상태(inactive state)를 채용하도록 하는, 수용체에 대한 리간드이다. 따라서, 길항제는 작용제의 활성을 저해할 수 있는 반면, 역작용제는 작용제의 부재 시 수용체의 형태를 변화시킬 수 있는 리간드이다. 역작용제의 개념은 Bond 등에 의하여 Nature 374: 272 (1995)를 통해 제시되었다. 보다 구체적으로, Bond 등은 리간드가 결합되어 있지 않은(unliganded) β2-아드레노셉터(adrenoceptor)가 불활성 형태와 자발적 활성 형태 사이의 평형 상태에서 존재한다고 제안하였다. 작용제는 활성 형태의 수용체를 안정화하는 것으로 제안되었다. 반면, 역작용제는 불활성 수용체 형태를 안정화하는 것으로 여겨진다. 따라서, 길항제는 작용제를 저해함으로써 그의 활성을 나타내고, 역작용제는, 리간드가 결합되지 않은 수용체가 활성 형태로 자발적으로 전환되는 것을 저해함으로써 작용제의 부재 시 그의 활성을 부가적으로 나타낼 수 있다.
"M1-수용체"는 분자 클로닝 및 약리학을 통해 밝혀진 ml 무스카린 수용체 서브타입의 활성에 상당하는 활성을 가지는 수용체로서 정의된다.
"개체(subject)"란 용어는 치료, 관찰 또는 실험 대상이 되는 동물, 예컨대 인간과 같은 포유류를 일컫는다.
"선택적(selective)"이란 용어는, 특정 수용체 유형, 서브타입, 부류(class), 또는 하위부류(subclass)로부터는 원하는 반응을 유도하기에 충분한 화합물의 양이 그 외의 다른 수용체 유형으로부터는 그러한 반응을 실질적으로 거의 또는 전혀 유발하지 않는 화합물의 특성으로서 정의된다.
작용제에 대한 "EC50"은 R-SAT와 같은 시험관내 분석에서 확인되는 최대 반응의 50%에 도달하는 데 필요한 화합물의 농도를 의미한다. 역작용제의 경우, EC50은 화합물이 전혀 존재하지 않는 기본 수준으로부터 R-SAT 반응을 50% 저해하는 데 필요한 화합물의 농도를 의미한다.
본 명세서에, 약리학적 활성 화합물의 "공투여(coadministration)"란 용어는 2종 이상의 개별적인 화학 물질을 시험관내 또는 생체내 전달하는 것을 의미한다. 공투여는 개별적인 제제를 동시에 전달하는 것; 제제의 혼합물을 동시에 전달하는 것; 및 제1 제제를 전달한 뒤, 제2 제제 또는 추가의 제제를 전달하는 것을 의미한다. 모든 경우, 공투여되는 제제는 서로 함께 작용한다.
본원에서, "C1-6-알킬"이란 용어는 가장 긴 사슬이 1개 내지 6개의 탄소원자를 가지는 선형 또는 분지형의 포화 탄화수소 사슬을 의미하며, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 헥실이 있다.
본원에서, "C2-8-알케닐"이란 용어는 2개 내지 8개의 탄소원자를 가지며, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형의 포화 탄화수소기를 의미한다. C2-8-알케닐기의 대표적인 예로는 알릴, 호모-알릴, 비닐, 크로틸(crotyl), 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 및 옥테닐이 포함된다. 하나 이상의 이중결합을 가지는 C2-8-알케닐기의 대표적인 예로는 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 헵타디에닐, 헵타트리에닐, 및 옥타트리에닐기, 그리고 이들의 분지형이 포함된다. 불포화 결합(이중결합)의 위치는 탄소 사슬의 어느 위치나 가능하다.
본원에서, "C2-8-알키닐"이란 용어는 2개 내지 8개의 탄소원자를 함유하고, 하나 이상의 삼중결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 의미한다. C2-8-알키닐기의 대표적인 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 및 옥티닐기, 그리고 이들의 분지형이 포함된다. 불포화 결합(삼중결합)의 위치는 탄소 사슬의 어느 위치나 가능하다. 당 기술분야에 공지된 바와 같이 "C2-8-알키닐"이 디-인(di-yne) 또는 엔디-인(enedi-yne)이 되도록 하나 이상의 결합이 불포화 결합일 수 있다.
본원에서, "C3-8-사이클로알킬"이란 용어는 탄소원자를 포함하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 및 8원 고리를 포함하며, "헤테로사이클릴"이란 용어는 탄소원자가 1개 내지 3개의 이종원자와 함께 고리를 형성하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 및 8원 고리를 의미한다. 그러한 헤테로사이클릴기의 이종원자는 산소, 황, 및 질소 중에서 독립적으로 선택된다.
"헤테로사이클릴" 기란 용어는 1종 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 함유할 수 있으며, 이 경우 그 정의는 락탐, 락톤, 환형 이미드, 환형 티오이미드, 환형 카르바메이트 등과 같은 옥소계 및 티오계를 포함한다.
그러나, C3-8-사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 고리는 방향족 π-전자계가 발생하지 않는 방식으로 위치하는 하나 이상의 불포화 결합을 선택적으로 함유할 수 있다.
헤테로사이클릴 고리는, 또한 임의로 아릴 고리에 융합될 수 있으며, 이 경우 그 정의는 바이사이클 구조를 포함한다. 그러한 융합 헤테로사이클릴 기의 예는 하나의 결합을, 선택적으로 치환된 벤젠 고리와 공유한다. 벤조-융합 헤테로사이클릴 기의 예는, 이들로 제한되지는 않으나, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린, 및 메틸렌디옥시벤젠 고리 구조를 포함한다.
"C3-8-사이클로알킬"의 대표적인 예로는, 탄소환(carbocycle)으로서 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 1,3-사이클로헥사디엔, 1,4-사이클로헥사디엔, 사이클로헵탄, 사이클로헵텐, 1,2-사이클로헵타디엔, 1,3-사이클로헵타디엔, 1,4-사이클로헵타디엔, 및 1,3,5-사이클로헵타트리엔이 포함된다.
"헤테로사이클릴"의 대표적인 예로는, 헤테로사이클로서 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디올솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 티아졸린, 티아졸리딘, 1,3-옥사티올란이 있다. 헤테로사이클에 대한 결합은 헤테로사이클의 이종원자의 위치에서 이루어질 수도 있고, 헤테로사이클의 탄소원자의 위치에서 이루어질 수도 있으며, 벤조-융합 유도체, 또는 벤제노이드 고리의 탄소를 통해서도 이루어질 수 있다.
본원에서, "아릴"이란 용어는 탄소환 방향족 고리 또는 고리 시스템을 의미한다. 나아가, "아릴"이란 용어는 적어도 2개의 아릴 고리, 또는 적어도 하나의 아릴 고리 및 적어도 하나의 C3-8-사이클로알킬이 적어도 하나의 화학적 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함한다. "아릴" 고리의 대표적인 예로는 선택적으로 치환된 페닐, 나프탈레닐, 펜안트레닐, 안트라세닐, 테트라리닐, 플루오레닐, 인데닐(indenyl), 및 인다닐(indanyl)이 포함된다. 아릴기의 일례로는 페닐이 있다. "아릴"이란 용어는 고리를 형성하고 있는 탄소원자 중 하나를 통해 연결되고, 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알킬아미노, 알킬술페닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 선택적으로 갖는 방향족, 통상 벤제노이드기를 의미한다. 상술한 바와 같이, 아릴기는 동일하거나 상이한 하나 이상의 상기 치환기를 가지는 페닐기, 가장 적합하게는 치환된 페닐기일 수 있다. 치환 패턴은 파라 및/또는 메타이다. 아릴기의 대표적인 예로는, 이들로 제한되지는 않으나, 페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 디메틸페닐, 나프틸, 하이드록시나프틸, 하이드록시메틸페닐, 트리플루오로메틸페닐, 및 알콕시페닐이 포함된다.
본원에서, "아릴(C1-6-알킬)"이란 용어는, C1-6-알킬기를 통해 연결된 상술한 탄소환 방향족 고리를 의미한다.
아릴헤테로알킬이란 용어는, 이상에서 정의한 아릴기로서, 산소, 황, 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 원자를 사슬 내에 추가로 함유하는 치환기로서, C1-6-알킬 사슬을 통해 연결된 아릴기로서 이해되어야 한다.
본원에서, "헤테로아릴"이란 용어는 방향족 고리 내의 하나 이상의 탄소원자가 질소, 황, 인, 및 산소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자로 대체된 헤테로사이클 방향족기를 의미한다.
또한 본원에서, "헤테로아릴"이란 용어는 적어도 하나의 아릴 고리 및 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 적어도 2개의 헤테로아릴 고리, 적어도 하나의 헤테로아릴 고리 및 적어도 하나의 헤테로사이클릴 고리, 또는 적어도 하나의 헤테로아릴 고리 및 적어도 하나의 C3-8-사이클로알킬 고리가 적어도 하나의 화학적 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함한다.
"헤테로아릴"이란 용어는, 1개의 O 또는 S 원자 또는 4개 이하의 N 원자를 함유하거나, 또는 1개의 O 또는 S 원자와 2개의 N 원자를 함께 함유하는 방향족 C2-6 환형 기, 및 통상 고리를 형성하고 있는 탄소원자 중 하나를 통해 연결된 그들의 치환체 및 벤조-융합 유도체 및 피리도-융합 유도체를 일컫는 것으로 이해된다. 헤테로아릴기는 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, 아실, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-아미노알킬, C 1-6-알킬아미노, 알킬술페닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 특정 헤테로아릴기는, 상기한 것들 중에서 선택되는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 0개, 1개, 또는 2개의 치환기를 함유하는 5원 및 6원 방향족 헤테로사이클 시스템이다. 헤테로아릴기의 대표적인 예는, 이들로 제한되지는 않으나, 퓨란, 벤조퓨란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 인돌, 옥사졸, 벤족사졸, 이속사졸, 벤즈이속사졸, 티아졸, 벤조티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 피라졸, 인다졸, 및 테트라졸, 그리고 퓨라잔, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 퀴오놀린, 이소퀴놀린, 피리다진, 피리미딘, 퓨린, 피라진, 프테리딘(pteridine), 피롤, 페녹사졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 벤조피라졸, 인다졸, 퀴놀리진, 신놀린(cinnoline), 프탈라진, 퀴나졸린(quinazoline), 및 퀸옥살린(quinoxaline)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비치환된 및 단일-치환된 또는 이치환된 유도체들을 포함한다. 가장 대표적인 치환기는 할로, 하이드 록시, 시아노, O-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 및 아미노-C 1-6-알킬이다.
본원에서, "O-C1-6-알킬"이란 용어는, C1-6-알킬옥시, 또는 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 및 헥실옥시를 의미한다
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다.
본원에서, "선택적으로 치환된"이란 용어는, C1-8-알킬, C1-8-알콕시, 옥소(토토머 엔올 형태로 표시될 수 있음), 카르복실, 아미노, 하이드록시(엔올 시스템에 존재하는 경우, 토토머 케토 형태로 표시될 수 있음), 니트로, 알킬술포닐, 알킬술페닐, 알킬술피닐, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알킬카르보닐, 포르밀, 모노(C 1-6-알킬)아미노 및 디(C1-6-알킬)아미노; 카르바모일, 모노(C1-6-알킬)아미노카르보닐 및 디(C1-6-알킬)아미노카르보닐, 아미노-C1-6-알킬-아미노카르보닐, 모노(C1-6 -알킬)아미노-C1-6-알킬-아미노카르보닐 및 디(C1-6-알킬)아미노-C1-6-알킬-아미노카르보닐, C1-6-알킬카르보닐아미노, 시아노, 구아니디노, 카르바미도, C1-6-알카노일옥시, C1-6-알킬술포닐옥시, 디할로겐-C1-6-알킬, 트리할로겐-C1-6-알킬, 및 할로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의하여 해당 기가 1회 또는 다수회, 예를 들면 1회 내지 5회, 바람직하게는 1회 내지 3회, 가장 바람직하게는 1회 내지 2회 치환 될 수 있음을 의미한다. 일반적으로, 상기 치환기들은 추가적인 선택적 치환이 가능할 수 있다.
"염"이란 용어는 아민과 같은 염기 형태의 작용기를 다음과 같은 적합한 산으로 처리하여 얻을 수 있는 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 의미한다: 무기산, 예를 들면 하이드로할산; 통상적으로, 염산, 하이드로브롬산, 하이드로플루오르산, 또는 하이드로요오드산; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 하이드로아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복시산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 사이클로헥산술팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산, 및 당업자에게 공지된 그 외의 산.
본 발명의 방법은 콜린성 수용체의 조절에 관한 것이다. 통상, 상기 콜린성 수용체는 무스카린 수용체이며, 콜린성 수용체의 일례로는 M1-수용체 서브타입의 무스카린 수용체가 있다. 상기 예로부터 알 수 있는 바와 같이, 적합한 일면에 있어서, 상기 콜린성 수용체는 무스카린 M1-수용체 및 무스카린 M4-수용체 서브타입 중 하나이거나 이들 둘 모두일 수 있다. 본 발명의 방법에서 생리학적으로 유익한 반응은 통상적으로, M2-수용체 서브타입 또는 M3-수용체 서브타입보다는 M1 -수용체 서브타입의 특이적인 활성화, 또는 M2-수용체 서브타입 또는 M3-수용체 서브타입보다 는 M1-수용체 서브타입 및 M4-수용체 서브타입의 특이적인 활성화와 관련이 있다. 나아가, 본 발명의 방법에서 생리학적으로 유익한 반응은 통상적으로, 식(I) 또는 식(Ia)의 화합물의 작용제 활성과 관련이 있다. 따라서, 일면에 있어서, 식(I) 또는 식(Ia)의 화합물은 M1 작용제, 또는 M1 및 M4 작용제와 같은 무스카린 작용제이다.
본 발명의 다른 일면은 콜린성 수용체의 활성을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 일면에 있어서, 상기 방법은 식(I) 또는 식(Ia)의 화합물의 적어도 1종의 유효량과, 콜린성 수용체 또는 콜린성 수용체를 함유하는 시스템을 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 일면은, 인간과 같은 포유류의 질환과 관련된 1종 이상의 증후를 치료 또는 예방 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다. 일면에 있어서, 상기 방법은 상기 식(I) 또는 식(Ia)의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 무스카린 수용체, 예를 들면 M1 무스카린 수용체 서브타입과 관련이 있다.
상기 M1 무스카린 수용체 서브타입과 관련된 질환은 통상적으로 정신 질환이다. 본 발명의 발명에 의하여 치료될 수 있는 적합한 정신 질환은 인지능 손상, 건망증, 착란, 기억 상실, 주의력 결핍, 시각적 감지능 결함, 우울증, 통증, 수면 장애, 정신병, 및 안압 상승으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
M1 무스카린 수용체 서브타입과 관련된 질환이 반드시 정신 질환인 것은 아니다. 예를 들면, 안압 상승은 M1 무스카린 수용체 서브타입과 관련이 있다. 따라서, 본 발명의 방법이 관련된 질환은 비정신 질환을 포함한다.
본 발명이 관련된 질환은 또한, 신경퇴행성 질병(neurodegenerative disease), 알쯔하이머병, 파킨슨병, 정신분열증(schizophrenia), 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 프리데리치 조화운동불능증(Friederich's ataxia), 길스 드 라 토레테 증후군(Gilles de la Tourette's Syndrome), 다운 증후군, 피크병(Pick disease), 치매, 임상적 우울증(clinical depression), 노화-관련(age-related) 인지능 저하증(age-related cognitive decline), 주의력 결핍성 질환, 유아 돌연사 증후군(sudden infant death syndrome), 및 녹내장으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 무스카린 M1 수용체 서브타입에 대하여 고도의 선택성 및 친화성을 갖는다. 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 화합물은 또한, M2, M3 및 M5 수용체 서브타입과 같은 기타 수용체보다는, M1 및 M4 수용체 서브타입 중 하나 또는 둘 모두에 대하여 선택적인 고도의 친화성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 통상, 적어도 부분적으로 M1 작용제, 또는 M1 및 M 4 작용제로서 작용한다.
본 발명의 화합물은 또한 도파민 D2 수용체에 대하여 친화성을 갖는다. 정 신분열증과 관련한 도파민 가설에 관하여 상술한 바와 같이, 무스카린 작용제 및 도파민 길항제 양쪽 모두로 작용하는 화합물은 많은 정신 질환을 적절히 치료하는 열쇠일 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 이용하여 정신 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 화합물은 D2 길항제 또는 D2 역작용제, 그리고 무스카린 작용제, 특히 M1 작용제 또는 M1 및 M4 작용제로서 작용한다. 따라서, 본 발명의 방법은 M1 촉진작용(agonism); M1 및 M4 촉진작용; M1 촉진작용 및 D2 길항작용; 또는 M1 및 M4 촉진작용 및 D2 길항작용의 조절에 기인하는 생리학적으로 유익한 반응 및 정신 질환에 있어서의 질병의 치료에 관한 것일 수 있다.
일면에 있어서, 본 발명의 화합물은 항정신병성 제제(anti-psychotic agent)이며, 상기 항정신병성 제제는 M1 작용제; M1 및 M4 작용제; M1 작용제 및 D2 길항제; 또는 M1 및 M4 작용제 및 D2 길항제의 조절제로서 작용한다.
본 발명의 일면은 콜린성 수용체 또는 그의 리간드와 관련된 질병 또는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 식(I) 또는 식(Ia)의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들 중 어느 하나를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 상술한 수용체와 관련된 질병 및 질환의 치료를 위한 용도일 수 있다. 본 발명의 다른 일면은 상기 식(I) 또는 식(Ia)의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 그이 입체 이성체, 또는 이들 중 어느 하나를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 식(I)의 신규한 화합물, 그리고 그의 염 및 이성체를 제공한다:
Figure 112004027871418-pct00002
상기 식에서,
R1은 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 C2-6-알킬리덴, 선택적으로 치환된 C2-6-알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6-알키닐, 선택적으로 치환된 O-C 1-6-알킬, 선택적으로 치환된 O-C2-6-알케닐, 선택적으로 치환된 O-C2-6-알키닐; 선택적으로 치환된 S-C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 S-C2-6-알케닐, 선택적으로 치환된 S-C 2-6-알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모노라디칼(monoradical)이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
C3-C4는 CH2-CH 또는 CH=C이거나, 또는 C4는 CH이고 C 3은 부재 상태이며;
R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬, 할로겐, 하이드록시로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 R2 와 R3이 함께 고리 시스템을 형성하도록 선택되고;
R4 및 R5는 각각 수소, 할로겐, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, 아릴-C1-6-알킬, 및 아릴헤테로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L1 및 L2는 -C(R6)=C(R7), -C(R6)=N-, -N=C(R 6)-, -S-, -NH-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 바이라디칼(biradical)이고, 여기서 L1 및 L2 중 단지 하나만이 -S-, -NH-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며;
Y는 O, S, 및 H2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X는 -C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-, -C(R6)=C(R7 )-, -O-C(R6)(R7)-, C(R6)(R7)-O-, -S-C(R6)(R7)-, -C(R6)(R7)-S-, -N(RN)-C(R6 )(R7)-, -C(R6)(R7)-N(RN)-, -C(R6)(R 7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-, -O-C(R6)(R7 )-C(R6)(R7)-, S-C(R6)(R7)-C(R6)(R 7)-, N(RN)C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-, -C(R6)(R 7)-C(R6)(R7)-O, -C(R6)(R7)-C(R6)(R 7)-S, -C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-, -C(R6 )(R7)-C(R6)=C(R7)-, 및 -C(R6)=C(R7)-C(R 6)(R7)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 바이라디칼이고, 여기서 R6 및 R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, NRNRN, N(RN)-C(O)N(RN), 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 0-아릴, 선택적으로 치환된 O-C2-6-알케닐, 및 선택적으로 치환된 O-C2-6-알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 RN은 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명자들은, 본 발명의 화합물이 M1 무스카린 수용체에 대한 고도의 친화성 및 선택성을 갖는다는 사실을 발견하였다. 본 발명의 화합물은 M1 무스카린 수용체 서브타입의 조절과 관련된 일련의 증상에 사용될 수 있다.
통상적으로, 식(I)의 화합물은, R1이 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬리덴, 선택적으로 치환된 C2-6-알케닐, 선택적으로 치환된 C 2-6-알키닐, 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬, 및 선택적으로 치환된 O-C2-6-알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 것이다. R1은 통상적으로, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬리덴, 선택적으로 치환된 C2-6-알케닐, 및 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. R1은 통상적으로, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬리덴, 및 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 가장 보편적으로, R1은 선택적으로 치환된 C4-알킬, 선택적으로 치환된 C5-알킬, 선택적으로 치환된 C4 -알킬리덴, 및 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직한 일면에 있어서, R1은 비치환된 C4-알킬, 비치환된 C5-알킬, 비치환된 O-C3-알킬, 예를 들면 n-부틸, n-펜틸, 또는 n-프로필옥시일 수 있다.
본 발명의 일면에 있어서, 식(I)의 화합물은 피페리딘, 이환식 피페리딘, 3-4-불포화 피페리딘, 또는 이환식 3-4-불포화 피페리딘이다. 이러한 일면에 있어서, C3-C4 결합은 피페리딘 고리 또는 이환식 피페리딘 중 하나를 형성하는 단일 결합일 수 있다. 대안적으로, 피페리딘은 3-4 불포화 상태일 수 있다. 즉, C3-C4가 이중결합(C3=C4)을 형성함으로써, 3-4-불포화 피페리딘 또는 이환식 3-4-불포화 피페리딘을 형성할 수 있다.
본 발명의 다른 일면에 있어서, m은 0이고, C3은 부재상태이고, C4는 CH이고, 그 결과 아제티딘 고리가 얻어진다. 아제티딘의 이환식 유사체도 포함된다.
대안적인 일면에 있어서, C3-C4가 각각 단일결합 또는 이중결합인 경우, m이 0이면, 피롤리딘 고리 또는 3-피롤린이 얻어진다. 피롤리딘 고리 또는 3-피롤린의 이환식 유사체도 포함된다. 또 다른 바람직한 일면에 있어서, m은 2이고, 그 결과로서 7원 고리가 형성된다. 다른 일면에 있어서, m은 1이다.
일면에 있어서, R2와 R3은 함께,
Figure 112004027871418-pct00003
이
Figure 112004027871418-pct00004
(상기 식에서, R8은 0회, 1회, 또는 2회 존재하며, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 O-C1-6 알킬, 할로겐, 및 하이드록시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택됨)
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 이환식 고리 시스템을 형성한다.
이러한 일면에 있어서, R3 및 R4는, R2 및 R3이 함께,
Figure 112004027871418-pct00005
이
Figure 112004027871418-pct00006
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하도록 선택되는 것이 바람직하다.
보다 바람직한 일면에 있어서, 치환기 R2 및 R3은 상기 이환식 고리가 3회-치환된 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄이 되도록 선택된다.
그러나, 특정한 일면에 있어서, R2 및 R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알 킬, 선택적으로 치환된 O-C1-6 알킬, 할로겐, 및 하이드록시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
따라서, 식(I)의 화합물의 이러한 일면들을 조합하면, C3-C4는 단일결합이고, R2 및 R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 O-C1-6 알킬, 할로겐, 및 하이드록시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, m은 1이다. 적합하게는, R2 및 R3은 수소이다.
다른 일면에 있어서, m은 0일 수 있고, C3은 부재 상태이고, C4는 CH임으로써,
Figure 112004027871418-pct00007
은
Figure 112004027871418-pct00008
이다.
조합한 다른 일면에 있어서, C3-C4 및 m은 예를 들면 R2 및 R3 이 수소인 피페리딘 고리를 형성하도록 선택된다. 또 다른 일면에 있어서, C3-C4 및 m은 R 2 및 R3은 수소이고, R1은 비치환된 C4-알킬, 비치환된 C5-알킬, 또는 비치환된 O-C3-알킬, 예를 들면 부틸, 펜틸, 또는 프로필옥시인 피페리딘 고리를 형성하도록 선택된다.
그러므로, 일면에 있어서,
Figure 112004027871418-pct00009
은 4-부틸 피페리딘 중 하나이다.
다른 일면에 있어서,
Figure 112004027871418-pct00010
은 4-부틸 피페리딘이다.
본 발명의 일면에 있어서, C3-C4 및 m은 아제티딘 고리를 형성하도록 선택된다.
R2 및 R3은 수소이고, R1은 비치환된 C4-알킬, 비치환된 C 5-알킬, 또는 비치환된 O-C3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 그러므로, 일면에 있어서,
Figure 112004027871418-pct00011
은 4-부틸아제티딘이다.
본 발명의 다른 일면에 있어서, C3 사슬은 식(I)의 2개의 고리 시스템의 2개의 질소 원자에 결합하고 있다. 본 발명자들은, 이들 선택적으로 치환된 프로필렌 스페이서 단위가 화합물에 대하여 콜린성 수용체에 대한 고도의 효율적 결합 능력을 제공한다는 사실을 발견하였다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 콜린성 수용체, 특히 무스카린 수용체에 대하여 작용제 특성을 나타낸다.
일면에 있어서, 상기 사슬
Figure 112004027871418-pct00012
은 비치환 상태이며, 이는 R4 및 R5 모두가 수소임을 의미한다.
다른 일면에 있어서, 치환기 R4 중 하나는 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 나머지 2개의 치환기 R4는 수소이다.
다른 일면에 있어서, 치환기 R4 중 하나는 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 나머지 2개의 치환기 R4는 수소이고, R5는 모두 수소이다.
바람직한 일면에 있어서, 치환기 R4 중 하나는 메틸, 메톡시, 에틸, 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 나머지 R4 및 R5는 모두 수소이다.
통상적으로, 치환기 R4가 C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, 또는 할로겐인 경우, 사슬은 2회 치환된 1,3-프로필렌기이다.
바람직한 다른 일면에 있어서, 상기 사슬은 2,2-이중 치환된 1,3-프로필렌기이고, 여기서 R4 중 하나 및 R5 중 하나는 통상 C1-6-알킬 또는 플루오로이다.
본 발명의 특정한 일면에서 있어서, 상기 프로필렌 사슬은 1종 이상의 치환기를 가지며, 프로필렌 사슬 내에 입체성 원자(stereogenic atom)를 갖는다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 그러한 키랄 화합물은 라세미 또는 거울상 이성체가 풍부한 형태 중 하나의 형태인 것이 바람직할 수 있다. 순수한 거울상 이성체 및 라세미체 모두 본 발명에 포함된다.
X는, X를 포함하는 고리 내의 원자들과 함께 5원, 6원, 또는 7원 고리를 형성하도록 1원자, 2원자, 또는 3원자 선형 단위일 수 있다. 상술한 바와 같이, 고리 내의 X는 -C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-, -C(R6)=C(R 7)-, -O-C(R6)(R7)-, C(R6)(R7)-O-, -S-C(R6)(R7)-, -C(R6)(R7)-S-, -N(RN)-C(R 6)(R7)-, -C(R6)(R7)-N(RN)-, -C(R6 )(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-, -O-C(R6)(R7 )-C(R6)(R7)-, S-C(R6)(R7)-C(R6)(R 7)-, N(RN)C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-, -C(R6)(R 7)-C(R6)(R7)-O, -C(R6)(R7)-C(R6)(R 7)-S, -C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-, -C(R6 )(R7)-CH=CH-, 및 -CH=CH-C(R6)(R7)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 바이라디칼이다.
바람직한 일면에 있어서, X는 -C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-, -C(R 6)=C(R7)-, -O-C(R6)(R7)-, C(R6)(R8)-O-, -S-C(R6)(R7 )-, -C(R6)(R7)-S-, -N(RN)-C(R6)(R7)-, 및 -C(R6)(R7)-N(RN)-로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
보다 바람직한 일면에 있어서, X는 C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-, -O-C(R 6)(R7)-, C(R6)(R8)-O-, -C(R6)=C(R7)-로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
R6 및 R7은 고리 시스템의 선택적 치환기이다. 본 발명자들은 일련의 치환기를 예상하였으며, 이들은 당 기술분야에 공지되어 있다. 치환기 R6 및 R7은 수 소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, NRNRN, N(RN)-C(O)N(R N), 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 선택적으로 치환된 O-C 1-6-알킬, 선택적으로 치환된 0-아릴, 선택적으로 치환된 O-C2-6-알케닐, 및 선택적으로 치환된 O-C2-6-알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
적합하게는, 상기 치환기 R6 및 R7이 X의 정의 시 나타나는 경우, 이들은 통상적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 및 C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 보다 보편적으로, R6 및 R7이, X의 정의 일부를 구성하는 경우, 이들 둘 모두 수소이다.
일면에 있어서, Y는 O, S 및 H2로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 일면에 있어서, Y는 O이다.
상술한 바와 같이, L1 및 L2는 -C(R7)=C(R8), -C(R7 )=N-, -N=C(R7)-, -S-, -NH-, 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 바이라디칼이고, 여기서 L1 및 L2 중 단지 하나만이 -S- 및 -0-로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 통상적으로, L1 및 L2는,
Figure 112004027871418-pct00013
가 방향족 또는 헤테로방향족 고리가 되도록 선택된다. 일면에 있어서, L1 및 L2는 -C(R6)=C(R7)-,-C(R 6)=N-, -N=C(R7)-, 및 -S- 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 L1 및 L2 중 단지 하나만이 -S-이다. 다른 일면에 있어서, L1 및 L2 중 적어도 하나는 C(R6)=C(R 7)이다. 또 다른 일면에 있어서, L1 및 L2는 6원 고리를 형성한다. 또 다른 일면에 있어서, L 1 및 L2는 모두 -C(R6)=C(R7)-이다.
적합하게는, 치환기 R6 및 R7이
Figure 112004027871418-pct00014
의 정의 시 나타나는 경우, 이들은 통상적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6-알킬, 및 O-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 치환기 R6 및 R7이
Figure 112004027871418-pct00015
의 정의 시 나타나는 경우, 이들은 통상적으로 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 및 메톡시로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
그러므로, 이상의 일면들을 조합하면, 본 발명의 화합물은 하기 식(Ia)으로 표시된다:
Figure 112004027871418-pct00016
상기 식에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 -알킬리덴, 선택적으로 치환된 C2-6-알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6-알키닐, 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬, 및 선택적으로 치환된 O-C2-6-알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R2, R3, R4, X, Y, R6, 및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 일면들 조합하면, 본 발명의 화합물은 Y가 O인 것을 특징으로 하는 식(Ia)으로 표시된다.
다른 일면에 있어서, 본 발명의 화합물은 R4가 수소, C1-6-알킬, O-C1-6 -알킬, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식(Ia)으로 표시된다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명의 화합물은 R6 및 R7이 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6-알킬, 및 O-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식(Ia)으로 표시된다.
상기 일면들을 조합하면, 본 발명의 화합물은, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬은 비치환 C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 Y는 O 및 H2로 이루어지는 군으로부터 선택되며, X는 -C(R6)(R7)-C(R 6)(R7)-, - C(R6)=C(R7)-, -O-C(R6)(R7)-, -C(R6)(R7 )-O-, -S-C(R6)(R7)-, 및 -C(R6)(R7)-S-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, L1 및 L2는 -C(R6)=C(R7)-,-C(R 6)=N-, 및 -N=C(R7)-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 및 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식(Ia)으로 표시된다.
상기 일면들을 조합하면, 본 발명의 화합물은 하기의 화합물이다: 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린; 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린; 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린; 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린; 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린; 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린; 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메톡시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; 4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-아세틸-4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3- (4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진; 4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-에틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진; (R)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; (R)-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; (R)-4-[3-(4-부틸리덴-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; (R)-4-[3-(3-부틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸-프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; (R)-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6,8-디클로로-7-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)프로필]-6,8-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF2237F); 6-tert-부틸-4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-클로로-7-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-클로로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7,8-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-4H-피리도[4,3-b][1,4]티아진-3온; 4-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; 4-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프 로필]-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-l-일)프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; 4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(3-부틸리덴-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6,8-디클로로-7-에틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-브로모-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-8-이소프로필-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (-)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘)-2-메톡시프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[2-하이드록시-3-(3-펜틸바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[2-(4-부틸피페리딘-1-일메틸)알릴]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-플루오로프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (S)-4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(3-부틸-8-아 자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-6-플루오로-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시-피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸-프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-6-플루오로-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-7-플루오로-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-7-플루오로-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸-프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3온; (R)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3온; (R)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3온; (R)-6-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3온; (R)-6-메톡시-4-[2-메 틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3온; (R)-6-메틸-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3온; (R)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 6-플루오로-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-6-플루오로-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-클로로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 6-메틸-l-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-플루오로-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6,7-디플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 6,7-디플루오로-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6,7-디플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-6,7-디플루오로-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-플루오로-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 6-플루오로-7-메틸-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-6-플루오로-7-메틸-1-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)프로필]-6-플루오로-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 6-플루오로-5-메틸-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R)-1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R)-1-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R)-1-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R)-1-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R)-1-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-1H-퀴놀린-2-온; 1- [3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-플루오로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-메톡시-1 H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-클로로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-5-메틸-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)프로필]-7-메틸-1H-퀴놀린-2-온; (R)-1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-1H-퀴놀린-2-온; (R)-1-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-프로필]-1H 퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-알릴옥시피페리딘-1-일)프로필]-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-l-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-6-메틸-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-6-메틸-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-6-플루오로-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-6-플루오로-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부 틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-7-플루오로-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-7-플루오로-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-3-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3H-벤조티아졸-2-온; (R,S)-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3H-벤조티아졸-2-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3H-벤조티아졸-2-온; (R,S)-3-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-3H-벤조티아졸-2-온; (R,S)-3-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-3H-벤조티아졸-2-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; (R,S)-1-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; (R,S)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥 트-8-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; (R,S)-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; (R,S)-1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-1-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-1-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-1-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-1-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-6-메톡시]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-1-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6,7-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-6,7-디플루오로-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(3-부톡시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-6-플루오로-4-{3-[3-(2-메톡시에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-메틸프로필}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(3-부틸아제티딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-6-플루오로-4-[2-메틸-3-(3-프로폭시아제티딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(3-부틸아제티딘-1-일)-2-메톡시프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 또는 4-[3-(4-부틸-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
본 발명의 화합물은 콜린성 수용체 활성을 증가시키거나, 콜린성 수용체를 활성화하는 능력을 갖는다. 콜린성 수용체 활성은 콜린성 신호화 또는 활성화와 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 신호화 활성 또는 임의의 기타 활성을 포함한다. 상기 콜린성 수용체는 무스카린 수용체, 보다 구체적으로 무스카린 수용체의 m1 또는 m4 서브타입을 포함한다. 상기 무스카린 수용체는, 예를 들면, 중추신경계, 말초신경계, 위장계, 심장, 내분비선(endocrine gland), 또는 폐에 존재할 수 있다. 상기 무스카린 수용체는 야생형, 트런케이티드형(truncated), 돌연변이형, 또는 변형된 콜린성 수용체일 수 있다.
예를 들면, 콜린성 수용체 활성을 증가시키거나 또는 콜린성 수용체를 활성화하는 본 발명의 화합물, 및 본 발명의 방법의 실시에 대한 지침을 포함은 키트도 제공된다.
상기 콜린성 수용체를 함유하는 시스템은, 예를 들면, 포유류, 비인간 영장류, 또는 인간과 같은 개체일 수 있다. 상기 시스템은 또한, 콜린성 수용체를 발현시키는 세포 배양 모델 시스템, 콜린성 수용체를 함유하는 그의 무세포 추출물, 또는 정제된 수용체와 같은 생체내 또는 시험관내 실험 모델 내에 존재할 수 있다. 이러한 시스템의 비제한적인 예로는 상기 수용체를 발현시키는 조직 배양 세포, 또는 추출물 또는 그의 용균물(lysate)이 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 세포는, ml 무스카린 수용체와 같은 콜린성 수용체를 통해, 수용체의 내생 발현(endogenous expression)(예를 들면 ml 수용체를 음성적으로 발현시키는 몇몇 유형의 신경 세포주), 또는 예를 들면 상기 수용체 유전자를 함유하는 플라스미드를 가지는 세포를 트랜스펙션시켜 상기 세포에 외생 유전자를 도입시킴으로써, 신호 변환(signal transduction)을 매개할 수 있는 임의의 세포를 포함한다. 하등 생물(lower life) 형태의 세포는 일반적으로 본 발명의 목적에 적합한 신호 변환 경로가 결여되어 있으므로, 이러한 세포는 통상적으로 포유류 세포(또는 곤충 세포 또는 Xenopus 난모세포와 같은 기타 진핵 세포)이다. 적합한 세포의 특정한 비제한적 예는 다음을 포함한다: 트랜스펙션된 m1 수용체에 대하여 성장 증대로써 반응하는 마우스 섬유아세포주 NIH 3T3(ATCC CRL 1658); RAT 1 세포(Pace et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7031-35(1991)); 및 뇌하수체 세포(Vallar et al., Nature 330: 556-58(1987)). 기타 유용한 포유류 세포에는, 이들로 제한되는 것은 아니나, HEK 293 세포, CHO 세포, 및 COS 세포가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 안압을 감소시키는 능력을 가지며, 따라서 안압과 관련된 질병, 예를 들면 녹내장의 치료에 사용될 수 있다. 녹내장은 전방 소실(chamber), 즉 각막과 렌즈(lens) 사이에 형성된 공간을 충진하는 체액(aqueous humor)의 순환 조절 메커니즘(circulation-control mechanism)에서 비정상적으로 관찰되는 질병이다. 이는 체액 용적의 증가 및 안압 상승을 초래하여, 결과적으로 시야 결함, 및 심지어는 시신경 유두(papillae)의 강제 및 수축에 기인하는 시력 상실을 초래한다.
따라서, 본 발명은 또한 콜린성 수용체의 활성 조절이 포유류의 질병에 있어서 생리학적으로 유익한 반응과 관련이 있는 인간과 같은 포유류의 질병 치료 방법을 제공한다. 일면에 있어서, 상기 방법은 상기 식(I)의 화합물의 유효량을 투여하여 생리학적으로 유익한 반응에 도달하는 단계를 포함한다. 통상적으로, 상기 콜린성 수용체는 무스카린 수용체이고, 보다 보편적으로, 상기 콜린성 수용체는 무스카린 M1-수용체 서브타입이다. 대안적으로, 상기 콜린성 수용체는 무스카린 M4-수용체 서브타입이다.
나아가, 본 발명은 인간과 같은 포유류의 질환과 관련된 증후의 치료 또는 예방 또는 완화 방법을 제공한다. 일면에 있어서, 상기 방법은 식(I)의 화합물 중 적어도 1종의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질환은 상기 질환과 관련된 1종 이상의 증상을 치료 또는 예방 또는 완화시키는 M1 무스카린 수용체 서브타입과 같은 무스카린 수용체와 관련이 있다.
상기 생리학적으로 유익한 반응은 통상, 무스카린 M2 또는 M3 수용체 서브타입보다는 무스카린 M1-수용체 서브타입의 선택적 조절과 관련이 있다. 일면에 있어서, 본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 무스카린 작용제이다.
본 발명의 화합물에 의하여 치료되는 질병 또는 질환은 통상적으로 정신 질 환이고, 상기 생리학적으로 유익한 반응은 M1 촉진작용; M1 및 M4 촉진작용; M1 촉진작용 및 D2 길항작용; 또는 M1 및 M4 촉진작용 및 D2 길항작용의 조절에 기인한다.
본 발명의 다른 일면은 콜린성 수용체의 활성을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 일면에 있어서, 상기 방법은 상기 식(I)의 화합물의 유효량과 콜린성 수용체 또는 콜린성 수용체를 함유하는 시스템을 접촉시켜, 상기 콜린성 수용체의 활성을 증가시키는 단계를 포함한다.
이상의 개시로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 적어도 부분적으로 약제의 용도로 고려된다. 그러므로, 본 발명은 i) 상기에서 정의된 식(I)의 화합물 1종 이상; 및 ii) 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 콜린성 수용체 또는 그의 리간드와 관련된 질병 또는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 식(I)의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 입체 이성체, 또는 이들 중 하나를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 부분적으로 인간과 같은 포유류의 질환과 관련된 1종 이상의 증후의 치료 또는 예방 또는 완화 방법에 관한 것이다. 일면에 있어서, 상기 방법은 식(I)의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질환은 상기 1종 이상의 증후를 치료 또는 예방 또는 완화시키는 M1 무스카린 수용체 서브타입과 같은 무스카린 수용체와 관련이 있다. 질환은 인지능 손상, 건망증, 착란, 기억 상실, 주의력 결핍, 시각적 감지능 결함, 우울증, 통증, 수면 장애, 정신병, 및 안 압 상승으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것들을 포함한다. 질환은 또한, 신경퇴행성 질병, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 정신분열증, 헌팅톤 무도병, 프리데리치 조화운동불능증, 길스 드 라 토레테 증후군, 다운 증후군, 피크병, 치매, 임상적 우울증, 노화-관련 인지능 저하증, 주의력 결핍성 질환, 유아 돌연사 증후군, 및 녹내장으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것들을 포함한다. 그 결과, 본 발명은 나아가, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 정신분열증, 헌팅톤 무도병, 프리데리치 조화운동불능증, 길스 드 라 토레테 증후군, 다운 증후군, 피크병, 치매, 임상적 우울증, 노화-관련 인지능 저하증, 인지능 손상, 건망증, 착란, 기억 상실, 주의력 결핍, 시각적 감지능 결함, 우울증, 통증, 수면 장애, 정신병, 유아 돌연사 증후군, 안압 상승, 및 녹내장으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것들을 포함하는 질병 또는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 식(I)의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 입체 이성체, 또는 이들 중 하나를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물은, 임의의 잠재된 독성 또는 기타 원치 않는 작용을 최소화하면서, 무스카린 수용체, 특히 무스카린 M1 또는 M4 수용체 서브타입에 대한 최상의 약리학적 효과를 얻기 위하여 일상적인 테스트를 통해 규정된 적합한 용량으로만 사용될 수 있다.
또한, 경우에 따라 상기 화합물의 효과를 개선시키는 기타 제제를 공투여 또는 순차 투여하는 것도 바람직할 수 있다.
특정 무스카린 수용체 서브타입에 대한 본 발명의 화합물의 약리학적 특성 및 선택성은, 예를 들면 재조합 수용체 서브타입, 가능한 경우 인간 수용체를 이용하는 각종 분석 방법, 예컨대, 통상의 제2 메신저(conventional second messenger) 또는 결합 분석에 의하여 규명될 수 있다. 특히 편리한 기능의 분석 시스템은 U.S. 특허 제5,707,798호에 제시된 수용체 선별 및 증폭 분석(R-SAT 분석)이며, 상기 특허는 예컨대 상이한 무스카린 서브타입을 코딩하는 수용체 DNA를 트랜스펙션시킨 세포의 수용체의 리간드의 존재 하에 증폭되는 능력을 활용하는 것을 특징으로 하는 생체활성 화합물의 스크리닝 방법을 개시하고 있다. 세포 증폭 역시 그 세포에 의하여 발현된 마커의 증가된 수준으로 검출한다.
본 발명은 하기 실시예에서 보다 상세히 설명된다.
실시예 1: 합성 화학
전체적인 분석용 LC-MS 절차
절차 1:
HP1100 LC/MSD-설비를 이용해 스펙트럼을 얻었다. 2원 펌프(binary pump), 자동 샘플러, 칼럼 오븐, 다이오드 어레이 검출기(diode array detector), 및 전기 분무 이온화 인터페이트(electro spray ionisation interface) 세트-업을 이용하였다. 가드 칼럼 카트리지 시스템(guard column cartridge system)이 구비된 역상 칼럼(reversed phase column)(C18 Luna 3μ, 75×4.6 mm ID)을 사용하였다. 이동상으로는 MeCN/8 mM 수계 암모늄 아세테이트를 사용하였다. 70% MeCN으로 시작하 여 12분간 95% MeCN, 1분간 70% MeCN, 2분간 방치하는 15-분 구배 프로그램을 이용하였다. 유속은 0.6 ㎖/분이었다.
절차 2:
Waters LC/ZMD-설비를 이용해 스펙트럼을 얻었다. 600 구배 펌프, 2700 샘플 매니저(sample manager), 996 다이오드 어레이 검출기, 및 전기 분무 이온화 인터페이트 세트-업을 이용하였다. 가드 칼럼 카트리지 시스템이 구비된 역상 칼럼(C18 Luna 31l, 75×4.6 mm ID)을 사용하였다. 이동상으로는 MeCN/10 mM 수계 암모늄 아세테이트을 사용하였다. 30% MeCN으로 시작하여, 10분간 95% MeCN, 2분간 방치, 0.5분간 30% MeCN, 4.5분간 방치하는 14-분 구배 프로그램을 이용하였다. 유속은 1 ㎖/분이었다.
전체적인 제조용 LC-MS 절차
절차 1:
Waters 자동 정제 시스템(600 펌프, 2700 샘플 매니저, 996 PDA 검출기, ZMD 질량 분광계) 상에서 제조용 정제를 실시하였다.
사용한 칼럼은 YMC C18 J'sphere ODS H80이었다. 완충액 A는 0.15% TFA 수용액이었고, 완충액 B는 아세토니트릴/물(95/5) 중의 0.15% TFA이었다. 칼럼은 17㎖/분의 속도로 작동시켰다. 먼저, 30% 완충액 B에 2.5분간 방치한 후, 30-100%의 완충액 B의 구배를 이용하여 8.5분 동안 화합물들을 분리하였다. 2개의 펌프가 구비된 듀얼 칼럼 장치를 이용하여, 칼럼 하나는 평형을 유지시키고, 다른 하나는 전개시켰다.
절차 2:
Waters Delta 4000 제조용 시스템, Water 2487 듀얼 흡광도 검출기, 및 Waters Fraction collector II 상에서 제조용 정제를 실시하였다. 사용한 칼럼은 Luna 15 ㎛ C18,250×21.2 mm이었다. 하기 이동상을 사용하였다: H2O/MeCN 암모늄 아세테이트 완충액(25 nM) 또는 H2O/MeCN TFA 완충액(25 nM).
2.45 GHz로 연속 조사를 일으키는 Smith Creator single-mode cavity(Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden)를 이용해, 마이크로파 조사(irradiation)를 통한 가열을 실시하였다. 자석 교반 막대가 장착된 뚜껑이 덮인(caped) Smith 프로세스 바이알 내에서 마이크로파-조장 반응을 실시하였다. 충분한 조사 흡수를 보장하기 위한, 액체 샘플 부피는 0.5 ㎖이었다.
Varian BOND ELUT(mega BE-SCX, 1g, 6㎖) 칼럼을 이용해 양이온 교환 CC를 실시하였다. 화합물을 칼럼에 적용한 후, 먼저 MeOH(2 칼럼 부피)로 세척한 다음, 2 칼럼 부피의 NH40H(25% NH3 수용액)/MeOH 혼합물(1:9)을 이용해 원하는 화합물을 용리시켰다.
(R,S)-1-(4-부틸피페리딘-1-일)-3-클로로프로판-2-올(101IS93-1)
4 ㎖ 바이알에, 4-부틸피페리딘(0.29 g, 2.0 mmol) 및 에피클로로하이드린(0.190 g, 2.1 mmol)을 충진하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 점착성 오일을 속성 크로마토그래피(SiO2; CH2Cl2/아세톤/MeOH 85/10/5)로 정제하여, 표제의 화합물을 오일로서 얻었다(0.31 g, 64%). 1H NMR (CDCl3) δ 3.95-3.85(m, 1H), 3.60-3.48(m, 1H), 2.97-2.88(m, 1H), 2.82-2.72(m, 1H), 2.46-2.35(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 1.98-1.88(m, 1H), 1.70- 1.58(m, 2H), 1.35-1.08(m, 9H), 0.88(t, J=6.8Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 66.7, 61.5, 55.9, 53.1, 47.4, 36.4, 35.8, 32.9, 32.6, 29.2, 23.1, 14.3.
(R,S)-4-부틸-1-(3-클로로-2-플루오로프로필)피페리딘(101IS93-2)
DAST(1.9 mmol, 230 ㎕)를 1-(4-부틸피페리딘-1-일)-3-클로로프로판-2-올 (101IS93)(0.31 g, 1.28 mmol)의 CH2Cl2 용액(5 ㎖)에 점적하여 첨가하였다. 2시간 후, 물(5 ㎖)을 첨가해 반응물을 냉각시키고, 유기상을 CH2Cl2(2x15 ㎖)로 추출하고, 조합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축한 뒤, 잔류물을 속성 크로마토그래피(flash chromatography)(SiO2; 헵탄/EtOAc 60:40)로 정제하여, 표제의 화합물 오일로서 얻었다(0.025 g, 9%); 1H NMR (CDCl3) δ 4.79(dm, J=48Hz, 1H), 3.78-3.60(m, 2H), 2.92-2.83(m, 2H), 2.72-2.56(m, 2H), 2.15-2.00(m, 2H), 1.69-1.58(m, 2H), 1.35-1.16(m, 9H), 0.88(t, J=6.8Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 91.1(d, J=111Hz), 59.9(d, J=22Hz), 55.2, 54.9, 44.9(d, J= 25Hz), 36.4, 35.6, 32.7, 32.6, 29.2, 23.1, 14.3.
전체적인 절차 1(GP1)
플라스크 또는 바이알에, DMF(0.1 g/㎖)에 용해된 2-아미노페놀(1.0 당량)을 첨가하고, 2-클로로아세틸 클로라이드(1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12-20시간 동안 교반하고, K2CO3(2.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가 12-20시간 동안 교반한 뒤, 건조물로 증발시키고, 물(10 ㎖)에 재용해시키고, EtOAc를 이용하여 추출하였다(3x20 ㎖). 조합한 유기상을 조제 산물로 농축하여, 직접 사용하거나, CC(헵탄:EtOAc)를 통해 정제하여 사용하였다.
4H-피리도[4,3-b][1,4]티아진-3-온 (81MF939a)
3-아미노-4-티오피리딘(0.10 g, 0.79 mmol) 및 2-클로로아세틸 클로라이드(0.098 g, 0.87 mmol), 및 K2CO3(0.23 g, 1.66 mmol)을 GP1에 따라 혼합하여, 표제의 화합물을 조제 산물로서 얻었다(81MF939a)(0.087 g).
8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (95MF45)
2-아미노-6-플루오로페놀(95MF2085)(0.256 g, 2.0 mmol), 2-클로로아세틸 클로라이드(0.25 g, 2.2 mmol), 및 K2CO3(0.583 g, 4.2 mmol)을 GP1에 따라 혼합하여, 표제의 화합물을 조제 산물로서 얻었다(95MF45)(0.29 g).
7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF12)
2-아미노-5-플루오로페놀(111MF10)(10.3 g, 81 mmol), 2-클로로아세틸 클로라이드(10.1 g, 89 mmol), 및 K2CO3(23.5 g, 170 mmol)를 GP1에 따라 혼합하고, CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF12)(12.6 g, 93%); 1H NMR (DMSO) δ 10.68(s, 1H), 6.83-6.91(m, 2H), 6.75-6.80(m, 1H), 4.57(s, 2H); 13C NMR (DMSO) δ 164.2, 157.8(d, J=238.6Hz), 144.0(d, J=12.4Hz), 123.9(d, J=2.7Hz), 116.3(d, J=9.6Hz), 108.6(d, J= 22.7Hz), 104.0(d, J=26.5Hz), 66.7.
7,8-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF2082A)
6-아미노-2,3-디플루오로페놀(81KK30a)(0.113 g, 0.78 mmol), 2-클로로아세틸 클로라이드(0.lOg, 0.89 mmol), 및 K2CO3(0.226 g, 1.6 mmol)을 GP1에 따라 혼합하여, 표제의 화합물을 조제 산물로서 얻었다(81MF2082A)(0.12 g).
6-브로모-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (95MF44)
2-아미노-4-브로모-6-플루오로페놀(95MF2084)(0.078 g, 0.38 mmol), 2클로로아세틸 클로라이드(0.048 g, 0.42 mmol), 및 K2CO3(0.11 g, 0.79 mmol)을 GP1에 따라 혼합하여, 표제의 화합물을 조제 산물로서 얻었다(95MF44)(0.091 g).
8-이소프로필-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (95MF83)
조제의 2-아미노-6-이소프로필페놀(95MF80(2240)(0.16 g, 1.1 mmol), 2-클로로아세틸 클로라이드(0.14 g, 1.2 mmol), 및 K2CO3(0.32 g, 2.3 mmol)을 GP1에 따라 혼합하여, 표제의 화합물을 조제 산물로서 얻었다(95MF83)(0.115 g).
6,8-디클로로-7-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF2225)
6-아미노-2,4-디클로로-3-메틸페놀(1.9 g, 10 mmol), 2-클로로아세틸 클로라이드(1.2 g, 11 mmol), 및 K2CO3(3.0 g, 22 mmol)을 GP1에 따라 혼합하여, 표제의 화합물을 조제 산물로서 얻었다(80MF2225)(2.33 g).
6,8-디클로로-7-에틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (95MF46)
6-아미노-2.4-디클로로-3-에틸페놀(95MF2226)(0.293 g, 1.5 mmol), 2-클로로아세틸 클로라이드(0.19 g, 1.7 mmol), 및 K2CO3(0.44 g, 3.2 mmol)을 GP1에 따라 혼합하여, 표제의 화합물을 조제 산물로서 얻었다(95MF46)(0.34 g).
7-플루오로-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (97KK40)
3-플루오로-4-메틸아닐린(1.247 g, 9.96 mmol), 3-클로로프로피오닐 클로라이드(1.269 g, 9.99 mmol), 및 K2CO3(1.450 g, 10.5 mmol)의 MeCN 용액(10 ㎖)을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4M HCl로 냉각시키고, 산물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물(1.168 g)을 145℃로 가열하고, AlCl3(3.538 g, 26.5 mmol)을 30분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 4M HCl을 교반 하에 첨가한 뒤, 산물을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO 4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 속성 CC(SiO2; CH2Cl2/MeOH 40:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(97KK40)(0.20 1 g, 전체 수율 11%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.15(br s, 1H), 6.94(d, J=7.8Hz, 1H), 6.47(d, J=10.0Hz, 1H), 2.91-2.87(m, 2H), 2.62-2.60(m, 2H), 2.19(d, J=1.8Hz, CH3).
6-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (97KK38)
DDQ(0.38 g, 1.7 mmol)를 6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (0.18 g, 1.1 mmol)의 디옥산 용액(25 ㎖)에 첨가하고, 얻어진 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, Na2CO3 포화 수용액(25 ㎖)을 첨가한 뒤, 유기 혼합물(MeOH:CH2Cl2; 1:10, 3x50㎖)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축한 뒤, 속성 CC(SiO2; CH2Cl2/MeOH 20:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.056 g,31%). 1H NMR (DMSO-D6) δ 11.8(brs, 1H), 7.85(d, J=9.4Hz), 7.50(dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.43-7.37(m, 1H), 7.37-7.25(m, 1H), 6.54(d, J=9.4Hz).
7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (97KK34)
DDQ(0.42 g, 1.9 mmol)를 7-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (0.20 g 1.2 mmol)의 디옥산 용액(25 ㎖)에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 아르곤 대기 하에 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축한 뒤, Na2CO3 포화 수용액(25 ㎖)을 첨가하고, 이를 유기 혼합물(MeOH/CH2Cl2 1:10, 3x50 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축한 뒤, 콤비(combi) 속성 LC(SiO2; CH2Cl2/MeOH 10:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.037 g, 18%). 1H NMR (DMSO-D6) δ 11.8(s, 1H), 7.88(d, J=9.6Hz, 1H), 7.74-7.65(m, 1H), 7.05-6.95(m, 2H), 6.43, (d, J=9.6Hz); 13C NMR (CDMSO-D6) δ 163.0(d, J=247Hz), 161.9, 140.4(d, J=13Hz), 130.4(d, J=11Hz), 120.9, 116.1, 109.8(d, J=23), 101.0(d, J=25Hz).
6-플루오로-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (10LH75-1) 및 6-플루오로-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH75-2)
3-클로로-N-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-프로피온아미드(3.8 g, 30 mmol), 3-클로로프로피오닐 클로라이드(2.9 ㎖, 30 mmol), 및 K2CO3(5.0 g, 36 mmol)을 CH3CN(50 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 44시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 EtOAc(50 ㎖)으로 희석하고, 물(20 ㎖), HCl(20 ㎖, 4N) 및 식염수(20 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물(5.9 g)을 135℃로 가열하고, AlCl3(11 g, 82 mmol)을 30분 동안 소량씩 첨가한 뒤, 반응물을 50℃로 냉각시키고, HCl(4N 20, ㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)을 이용해 추출하고, 유기상을 물로 세척하였다(20 ㎖). 얻어진 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축한 뒤, HPLC로 정제하여, 6-플루오로-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린- 2-온 (0.76 g, 14%) 및 6-플루오로-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (0.190 g, 4%)을 수득하였다. 6-플루오로-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH75-1). 1H NMR (CDCl3) δ 8.86(brs, 8.86, 1H), 6.81(d, J=9.2Hz, 1H), 6.62(d, J=6.8Hz, 1H), 2.91(brt, J=7.6Hz, 3H), 2.94-2.87(m, 2H), 2.20(d, J=2.0Hz). 6-플루오로-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH75-2). 1H NMR (CDCl3) δ 8.78(brs, 1H), 6.85(t, J=8.8Hz, 1H), 6.62(dd, J=4.5, 8.8Hz, 1H), 2.92(brt, J=7.6Hz, 2H), 2.64-2.58(m, 2H), 2.20(d, J=2.4Hz, 3H).
(R)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM40-37)
25 ㎖ 플라스크에, 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(0.100 g, 0.670 mmol), (S)-3-브로모-2-메틸프로판올(0.103 g, 0.670 mmol) 및 탄산세슘(0.208 g, 0.670 mmol)의 MeCN 용액(10 ㎖)을 충진하고, 40℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고(5 ㎖), 산물을 EtOAc(2x10 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜, 조제의 표제 화합물을 얻었다(108LM40-37)(0.219 g).
전체적인 절차 2(GP2)
건조된 50 ㎖ 플라스크에, 적당한 헤테로사이클(1.1 당량), (R)-(3-브로모-2-메틸-프로폭시)-tert-부틸-디메틸실란(95MF94)(1 당량) 및 탄산세슘(2.5 당량)의 DMF 용액(20㎖)을 충진하고, 55℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고(10 ㎖), 산물을 EtOEt(3x20 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기층을 식 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 속성 CC를 통해 정제하였다(SiO2; EtOAc/헵탄 1:10).
(S)-4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM24-21)
4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(2.47 g, 16.5 mmol), (R)-(3-브로모-2-메틸-프로폭시)-tert-부틸디메틸실란(95MF94)(4.01 g, 15.0 mmol) 및 Cs2CO3(12.2 g, 37.6 mmol)의 DMF 용액(20 ㎖)을 GP2에 따라 반응시켜, 표제의 화합물을 얻었다(108LM24-21)(3.92 g,78%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.15-7.11(m, 1H), 6.99-6.91(m, 3H), 4.60-4.50(m, 2H), 3.98(dd, J=8.3Hz, J=12.4Hz, 1H), 3.81(dd, J=5.5Hz, J=12.4Hz, 1H), 3.51(dd, J=4.1Hz, J=9.7Hz, 1H), 3.40(dd, J=6.9Hz, J=9.7Hz, 1H), 2.12-2.02(m, 1H), 0.90-0.82(m, 12H), 0.02(s, 6H).
(S)-4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (108LM25-22 )
4H-벤조[1,4]티아진-3-온(2.75 g, 16.7mmol), (R)-(3-브로모-2-메틸프로폭시)-tert-부틸디메틸실란(95MF94)(4.04 g, 15.1 mmol) 및 탄산세슘(12.3 g, 37.9 mmol)의 DMF 용액(20 ㎖)을 GP2에 따라 반응시켜, 표제의 화합물을 얻었다(108LM25-22)(3.74 g, 70%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.35(d, J=7.6Hz, 1H), 7.28-7.18(m, 2H), 6.99(t, J=7.6Hz, 1H), 4.13(dd, J=8.9Hz, J=13.3Hz, 1H), 3.95(dd, J=5.9Hz, J=13.3Hz, 1H), 3.52-3.40(m, 2H), 3.37(s, CH2), 1.96-2.07(m, 1H), 0.92-0.83(m, 12H), 0.02(s, 6H).
전체적인 절차 3(GP3)
50 ㎖ 플라스크에, 적당한 헤테로사이클(1 당량) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)(1.3 당량)의 THF 용액(30 ㎖)을 충진하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시럽으로 농축하고, EtOAc(30 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 식염수로 세척하였다(2x20 ㎖). 조합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 속성 CC를 통해 정제하였다(SiO2; EtOAc/헵탄 7:3).
(S)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM26-23)
상기 화합물 (S)-4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM24-21)(3.92 g, 11.7 mmol) 및 TBAF(4.78 g, 15.2 mmol)의 THF 용액(30 ㎖)을 GP3에 따라 반응시켜, 표제의 화합물을 얻었다(108LM26-23)(2.52 g, 98%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.05-6.95(m, 4H), 4.63(s, CH2), 4.23(dd, J=10.3Hz, J=13.9Hz, 1H), 3.56(dd, J=4.8Hz, J=13.9Hz, 1H), 3.52-3.49(m, 1H), 3.46-3.38(m, 1H), 2.92-2.85(m, 1H), 2.09-1.97(m, 1H), 1.06(d, J=7.3Hz, CH3).
(S)-4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온
상기 화합물 (108LM25-22)(3.69 g, 10.5 mmol) 및 TBAF(4.30 g, 13.6 mmol)의 THF 용액(30 ㎖)을 GP3에 따라 반응시켰다. 속성 CC(SiO2; EtOAc/헵탄 7:3)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(108LM34-31)(2.36 g, 95%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.38(d, J=7.9Hz, 1H), 7.28-7.18(m, 2H), 7.03(t, J=7.0Hz, 1H), 4.32(dd, J=9.0Hz, J=15.2Hz, 1H), 3.70(dd, J=5.5Hz, J=15.2Hz, 1H), 3.52(dd, J=3.4Hz, J=11.7Hz, 1H), 3.34-3.42(m, 3H), 2.82(bs, OH), 1.92-1.83(m, 1H), 0.98(d, J=6.9Hz, CH3).
전체적인 절차 4(GP4)
50 ㎖ 플라스크에, 적당한 헤테로사이클(1 당량), 트리페닐포스핀(2 당량) 및 이미다졸(2.5 당량)의 CHCl3 용액(30 ㎖)을 충진하였다. 상기 물질이 모두 용해되었을 때, 요오드(3 당량)를 교반 하에 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 소듐 티오설페이트 포화 수용액(30 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 속성 CC를 통해 정제하였다(SiO2 ; EtOAc/헵탄 3:1).
(S)-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM27-24)
상기 화합물 (S)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM26-23)(2.52 g, 11.4 mmol), 트리페닐포스핀(6.12 g, 23.3 mmol), 이미다졸(1.98 g, 29.1 mmol) 및 요오드(8.88 g, 35.0 mmol)의 CHCl3 용액(30 ㎖)을 GP4에 따라 반응시켜, 표제의 화합물을 얻었다(108LM27-24)(3.02 g, 80%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.07-7.00(m, 4H), 4.65-4.55(m, 2H), 3.94(dd, J=1.7Hz, J=6.7Hz, CH2), 3.23-3.14(m, 2H), 2.18-2.07(m, 1H), 1.05(d, J=6.1Hz, CH3).
(R)-4-(3-요오도-2-메틸프로필-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM46-43)
조제의 (R)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM40-37)(1.040 g), 트리페닐포스핀(0.99 g, 3.77 mmol), 이미다졸(0.32 g, 4.71 mmol) 및 요오드(1.43 g, 5.65 mmol)의 CHCl3 용액(30 ㎖)을 GP4에 따라 반응시켜, 조제의 표제 화합물을 얻었다(108LM46-43)(0.312 g).
(S)-4-(3-요오도-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (108LM37-34 )
상기 화합물 (S)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (108LM34-31)(2.33 g, 9.82 mmol), 트리페닐포스핀(5.15 g, 19.7 mmol), 이미다졸(1.67 g, 24.6 mmol) 및 요오드(7.48 g, 29.5 mmol)의 CHCl3 용액(30㎖)을 GP4에 따라 반응시켜, 표제의 화합물을 얻었다(108LM37-34)(2.57 g, 75%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.37(d, J=7.8Hz, 1H), 7.24(t, J=7.8Hz, 1H), 7.16(d, J= 7.8Hz, 1H), 7.02(t, J=7.8Hz, 1H), 4.02(d, J=6.8Hz, CH2), 3.37(s, CH2), 3.15-3.05(m, CH2), 1.95(m, 1H), 0.97(d, J=6.2Hz, CH3).
전체적인 절차 5(GP5 )
4 또는 7 ㎖ 바이알에, 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (1.0 당량), Cs2CO3(1.5 당량) 및 3-클로로-1-요오도프로판(1.1 당량)의 무수 MeCN 용액(3 ㎖)을 충진하고, 실온에서 66-72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ㎖의 H2O로 희석하고, CH2Cl2 또는 EtOAc(3x30 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키거나, PTFF 와트만 필터를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CC(헵탄/EtOAc)로 정제하거나, 또는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
6-브로모-4-(3-클로로프로필)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (95MF50(2084) )
6-브로모-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(95MF44)(0.091 g, 0.37 mmol), Cs2CO3(0.180 g, 0.55 mmol) 및 3-클로로-1-요오도프로판(0.083 g, 0.41 mmol)을 GP5에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 9:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(95MF50(2084))(0.086 g, 72%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.02-6.96(m, 1H), 6.85(d, J=5.2Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 4.04-4.11(m, 2H), 3.62(t, J=6.2Hz, 2H), 2.10-2.18(m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.8, 151.7(d, J=250.9Hz), 133.1(d, J=14.6Hz), 131.5(d, J=3.8Hz), 115.1(d, J=21.5Hz), 114.2(d, J=10.0Hz), 113.4(d, J=3.4Hz), 67.6, 42.2, 39.5, 30.0.
4-(3-클로로프로필)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (95MF51(2085))
8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(95MF45)(0.290g, 1.74mmol), Cs2CO3 (0.848 g, 2.6 mmol) 및 3-클로로-1-요오도프로판(0.390 g, 1.91 mmol)을 GP5에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 9:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(95MF51(2082))(0.254 g, 60%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.01-6.95(m, 1H), 6.88-6.82(m, 2H), 4.66(s, 2H), 4.13-4.08(m, 2H), 3.63(t, J=6.0Hz, 2H), 2.19-2-12(m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.2, 152.1(d, J=246.8Hz), 133.9(d, J=15.0Hz), 130.6(d, J=3.1Hz), 122.6(d, J=8.1Hz), 111.8(d, J=18.4Hz), 110.1(d, J= 3.4Hz), 67.8, 42.4, 39.5, 30.1.
6,8-디클로로-4-(3-클로로프로필)-7-에틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 ((95MF52(2226))
6,8-디클로로-7-에틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(95MF46)(0.342 g, 1.39 mmol), Cs2CO3(0.678 g, 2.08 mmol) 및 3-클로로-1-요오도프로판(0.313 g, 1.52 mmol)을 GP5에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 9:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(95MF52(2226))(0.301 g, 67%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.01(s, 1H), 4.68(s, 2H), 4.06(t, J=7.2Hz, 2H), 3.62(t, J=6.0Hz, 2H), 2.91(q, J=7.6Hz, 2H), 2.10-2.18(m, 2H), 1.16(t, J=7.6Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3 ) δ 163.8, 140.6, 135.8, 127.9, 127.7, 123.6, 113.8, 67.9, 42.2, 39.3, 30.0, 24.7, 12.7.
4-(3-클로로프로필)-8-이소프로필-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (95MF98 )
8-이소프로필-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(95MF83)(0.115g, 0.60 mmol), Cs2CO3(0.293 g, 0.90 mmol) 및 3-클로로-1-요오도프로판(0.135 g, 0.66 mmol)을 GP5에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 9:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(95MF98)(0.112 g, 70%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.03-6.95(m, 2H), 6.93-6.90(m, 1H), 4.57(s, 2H), 4.09(m, 2H), 3.62(t, J=6.2Hz, 2H), 3.33-3.25(m, 1H), 2.20-2.13(m, 2H), 1.22(d, J=7.2Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.9, 142.8, 137.8, 128.5, 122.8, 121.4, 112.5, 67.7, 42.5, 39.3, 30.3, 27.2, 22.7.
4-(3-클로로프로필)-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (8173MF55b )
6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(8173MF55b)(0.090 g, 0.54 mmol), Cs2CO3(0.263 g, 0.81 mmol) 및 3-클로로-1-요오도프로판(0.121 g, 0.59 mmol)을 GP5에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-5)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(8173MF55b)(0.102 g, 78%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.95-6.91(m, 1H), 6.82-6.78(m, 1H), 6.72-6.67(m, 1H), 4.57(s, 1H), 4.05(t, J=7.2Hz, 2H), 3.62(t, J=6.2Hz, 2H), 2.19-2.11(m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.6, 158.6(d, J=240.7Hz), 141.5(d, J=2.3Hz), 129.6(d, J=10.5Hz), 118.0(d, J=9.3Hz), 110.0(d, J=23.1Hz), 102.7(d, J=28.8Hz), 67.8, 42.3, 39.3, 30.0.
4-(3-클로로프로필)-7,8-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF2082b )
7,8-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF2082a)(0.119 g, 0.64 mmol), Cs2CO3(0.314 g, 0.96 mmol) 및 3-클로로-1-요오도프로판(0.144 g, 0.70 mmol)을 GP5에 따라 혼합하여, 조제의 표제 화합물을 얻었다(0.156 g); 1H NMR (CDCl3) δ 6.89-6.82(m, 1H), 6.78-6.74(m, 1H), 4.68(s, 2H), 4.08(t, J=7.2Hz, 2H), 3.62(t, J=6.4Hz, 2H), 2.18-2.10(m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.5, 147.7(q, J=245.6Hz, J=10.4Hz), 141.0(q, J=249.4Hz, J=15.7Hz), 135.5, 126.2, 109.9(d, J=18.4Hz), 108.6(q, J=7.6Hz, J=4.2Hz), 67.8, 42.3, 39.4, 30.0.
4-(3-클로로프로필)-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF2249b)
6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF2249a)(0.212 g, 1.18 mmol), Cs2CO3(0.578 g, 1.77 mmol) 및 3-클로로-1-요오도프로판(0.265 g, 1.3 mmol)을 GP5에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-2)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF2249b)(0.127 g, 42%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.88(d, J=8.8Hz, 1H), 6.62(d, J=2.8Hz, 1H), 6.50(dd, J=2.8Hz, J=8.8Hz, 1H), 4.50(s, 2H), 4.05-4.01(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.59(t, J=6.2Hz, 2H), 2.16-2.09(m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.8, 155.5, 139.3, 129.2, 117.4, 107.8, 101.9, 67.8, 55.8, 42.4, 38.9, 30.0.
4-(3 - 클로로프로필)-7-플루오로-4H-벤조[ 1, 4]옥사진-3-온 (8 1 MF763b )
7-플루오로-4H-벤조[1 ,4]옥사진-3-온(81MF763)(0.263 g, 1.57 mmol), Cs2CO3(0.769 g, 2.36 mmol) 및 3-클로로-1-요오도프로판(0.354 g, 1.73 mmol)을 GP5에 따라 혼합하여, 조제의 표제 화합물을 얻었다(0.40 g); 1H NMR (CDCl3) δ 7.01-6.91(m, 1H), 6.79-6.73(m, 2H), 4.60(s, 2H), 4.08(t, J=7.2Hz, 2H), 3.62(t, J=6.4Hz, 2H), 2.18-2.11(m, 2H).
4-(3 - 클로로프로필)-4H-피리도[4,3-b] [ 1 , 4]티아진-3-온 (8 1 MF939b )
4H-피리도[4,3-b][1,4]티아진-3-온(81MF939a)(0.087 g, 0.52 mmol), Cs2CO3 (0.256 g, 0.78 mmol) 및 3-클로로-1-요오도프로판(0.116 g, 0.57 mmol)을 GP5에 따라 혼합하여, 조제의 표제 화합물을 얻었다(0.139 g). 1H NMR (CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 8.17(d, J=5.2Hz, 1H), 7.25(d, J=5.2Hz, 1H), 4.20-4.15(m, 2H), 3.55(t, J=6.2Hz, 2H), 3.41(s, 2H), 2.17-2.10(m, 2H).
전체적인 절차 6 ( GP6 )
100 ㎖ 플라스크에, 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1.0 당량), Cs2CO3(1.5 당량) 및 3-클로로-1-요오도프로판(1.1 당량)의 무수 MeCN 용액(50 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조물로 증발시키고, 100 ㎖의 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(3x100 ㎖). 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조물로 증발시키고, CC(헵탄/EtOAc)를 통해 정제하였다.
6,8-디클로로-4-(3-클로로프로필)-7-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF2225b)
6,8-디클로로-7-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF2225a)(2.33 g, 10.0 mmol), Cs2CO3(4.88 g, 15.0 mmol) 및 3-클로로-1-요오도프로판(2.25 g, 11.0 mmol)을 GP6에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-5)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF2225b)(2.44 g, 79%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.02(s, 1H), 4.67(s, 2H), 4.06(t, J=7.2Hz, 2H), 3.62(t, J=6.2, 2H), 2.43(s, 3H), 2.18-2.10(m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.7, 140.5, 130.3, 128.3, 127.6, 124.1, 113.5, 67.9, 42.2, 39.3, 30.0, 17.2.
4-(3-클로로프로필)-6,8-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF2237b )
6,8-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF2237a)(1.70 g, 9.60 mmol), Cs2CO3(4.69 g, 14.4 mmol) 및 3-클로로-1-요오도프로판(2.15 g, 10.6 mmol)을 GP6 에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-5)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF2237b)(0.96 g, 39%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.72-6.69(m, 2H), 4.56(s, 2H), 4.07(t, 2H), 3.62(t, J=6.4Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.19-2.12(m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.9, 141.5, 131.9, 128.0, 126.7, 126.4, 113.1, 67.8, 42.5, 39.0, 30.3, 21.2, 15.5.
6-tert-부틸-4-(3-클로로프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF2248b )
6-tert-부틸-4H벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF2248a)(2.07 g, 10.0 mmol), Cs2CO3(4.88 g, 15.0 mmol) 및 3-클로로-1-요오도프로판(2.25 g, 11.0 mmol)을 GP6에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-5)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF2248b)(1.39 g, 49%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.12(d, J=2.0Hz, 1H), 7.03(dd, J=8.4Hz, J=2.0Hz, 1H), 6.92(d, J=8.4Hz, 1H), 4.54(s, 2H), 4.14(t, J=7.2Hz, 2H), 3.65(t, J=6.0Hz, 2H), 2.21-2.14(m, 2H), 1.32(s, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.8, 146.4, 143.1, 127.9, 120.9, 116.7, 112.2, 67.8, 42.6, 38.9, 34.8, 31.6, 30.2.
6-클로로-4-(3-클로로프로필)-7-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF2253b )
조제의 6-클로로-7-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF2253a)(2.60 g, 10.0 mmol), Cs2CO3(4.88 g, 15.0 mmol) 및 3-클로로-1-요오도프로판(2.25 g, 11.0 mmol)을 GP6에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-5)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF2253b)(1.23 g, 36%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.66(s, 1H), 7.20(s, 1H), 4.70(s, 2H), 4.12(t, J=7.6Hz, 2H), 3.67-3.59(m, 2H), 2.21-2.13(m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.6, 143.5, 133.3, 133.2, 122.4, 117.2, 115.2, 67.4, 42.1, 39.6, 29.8.
7-클로로-4-(3-클로로프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF2271b )
7-클로로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF2271a)(1.74 g, 9.47 mmol), Cs2CO3(4.63 g, 14.2 mmol) 및 3-클로로-1-요오도프로판(2.13 g, 10.4 mmol)을 GP6에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-5)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF2271b)(1.95 g, 79%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.03-6.96(m, 3H), 4.59(s, 2H), 4.07(t, J=7.2Hz, 2H), 3.61(t, J=6.4Hz, 2H), 2.17-2.10(m, 2H); 13 C NMR (CDCl3) δ 164.0, 146.0, 129.1, 127.3, 123.0, 117.8, 115.5, 67.7, 42.4, 39.2, 30.0.
4-(3-클로로프로필)-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF941b )
5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF941a)(1.514 g, 9.28 mmol), CsCO3(4.53 g, 13.9 mmol) 및 3-클로로-1-요오도프로판(2.09 g, 10.21 mmol)을 GP6에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-5)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF941b)(1.07 g, 48%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.99-6.87(m, 3H), 4.42(s, 2H), 4.17(t, J=7.2Hz, 2H), 3.45(t, J=6.4Hz, 2H), 2,41(s, 3H), 2.04-1.97(m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.3, 149.9, 129.1, 128.7, 126.9, 125.1, 115.0, 69.4, 42.2, 42.1, 30.6, 20.9.
4-(3-클로로프로필)-7-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF2246b)
7-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF2246a)(1.42 g, 8.7 mmol), Cs2CO3(4.24 g, 13.0 mmol) 및 3-클로로-1-요오도프로판(1.95 g, 9.5 mmol)을 GP6에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-5)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다 (81MF2246b)(1.64 g, 79%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.98-6.81(m, 3H), 4.59(s, 2H), 4.06-4.03(m, 2H), 3.63-3.60(m, 2H), 2.26(s, 2H), 2.20-2.15(m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.8, 145.8, 134.3, 123.9, 118.1, 114.9, 68.0, 42.8, 39.4, 30.5, 21.0.
(R,S)-6-메틸일-4-옥시라닐(oxiranyl)메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (101IS84F1 )
건조된 7 ㎖ 바이알에, 6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(160 mg, 1.0 mmol), 에피클로로하이드린(0.147 g, 1.6 mmol), Cs2CO3(0.820 g, 2.5 mmol) 및 무수 DMF(1 ㎖)을 충진한 뒤, 상기 혼합물을 60℃ 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르(20 ㎖)로 희석하고, 물 및 식염수(10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축하여, 오일을 얻었다. 속성 CC(SiO2, CH2Cl2:아세톤/MeOH 95:3:2)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.127 g, 39%). 1H NMR (CDCl3 ) δ 7.01(d, J=1.2Hz, 1H), 6.84(d, J=8.4Hz), 6.80(dm, J=8.4Hz), 4.58(ABq J=15.2, 21.2Hz, 2H), 4.50(dd, J=3.2, 15.2Hz, 1H), 3.66(dd, J=6, 15.2Hz), 3.23(m, 1H), 2.86(dd, J=4,4.4Hz, 1H), 2.69(dd, J=2.8, 4.8Hz, 1H), 2.33(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 156.2, 143.3, 132.9, 129.0, 124.9, 116.9, 116.6, 68.0, 50.2, 25.8, 44.0, 21.3.
전체적인 절차 7(GP7)
무수 100 ㎖ 플라스크에, 무수 DMF(40 ㎖)에 용해된 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1.0 당량), (3-브로모-2-메틸-프로폭시)-tert-부틸디메틸실란(1.0 당량), 및 Cs2CO3(2.5 당량)을 첨가하고, 불활성 대기 하의 50℃에서 20-28시간 동안 교반하였다. 반응물에 물(100 ㎖)을 첨가하고, 디에틸 에테르(3x150 ㎖)를 이용하여 추출 하였다. 조합한 유기층을 식염수(100 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 뒤, CC(헵탄/EtOAc)를 통해 정제하였다.
(S)-4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF01)
6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(95MF88)(2.54 g, 15.2 mmol), (R)-3-브로모-2-메틸프로폭시-tert-부틸디메틸실란(4.07 g, 15.2 mmol) 및 Cs2CO3(12.38 g, 38 mmol)을 GP7에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 9:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF01)(4.09 g, 76%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.93-6.87(m, 1H), 6.92-6.88(m, 1H), 6.68-6.63(m, 1H), 4.56(m, 2H), 4.01(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.45(m, 1H), 2.11(m, 1H), 0.92(s, 12H), 0.06(d, J=0.8Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.8, 158.5(d, J=239.9Hz), 141.6(d, J= 2.7Hz), 130.1(d, J=10.7Hz), 117.6(d, J=9.3Hz), 109.6(d, J=23.1Hz), 103.6(d, J=28.8Hz), 67.8, 65.9, 44.2, 34.5, 26.0, 18.4, 14.9, -5.4, -5.4.
(S)-4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF14)
7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(111MF12)(2.52 g, 15.1 mmol), (S)-3-브로모-2-메틸프로폭시-tert-부틸디메틸실란(4.03 g, 15.1 mmol) 및 Cs2CO3(12.3 g, 38 mmol)을 GP7에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 9:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF14)(3.79 g, 71%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.12(dd, J=5.2Hz, J=8.8Hz, 1H), 6.67-6.34(m, 2H), 4.60(q, J=14.8Hz, J=25.4Hz, 2H), 4.03(dd, J=8.4Hz, J=14.0Hz, 1H), 3.82(dd, J=5.6Hz, J=14.0Hz, 1H), 3.57(dd, J=4.8Hz, J=10.0Hz, 1H), 3.45(dd, J=7.0Hz, J=9.8Hz, 1H), 2.15-2.05(m, 1H), 0.93-0.89(m, 12H), 0.06(s, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.1, 158.9(d, J= 243.7Hz), 146.4(d, J=11.6Hz), 125.3(d, J=3.0Hz), 116.4(d, J=9.6Hz), 109.1(d, J= 22.7Hz), 105.1(d, J=25.8Hz), 67.8, 66.0, 44.1, 34.5, 26.0, 18.4, 14.9, -5.3, -5.4.
(S)-4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF32)
6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(111MF24)(2.7 g, 15.1 mmol), (S)-3-브로모-2-메틸프로폭시-tert-부틸디메틸실란(4.03 g, 15.1 mmol) 및 Cs2CO3(12.3 g, 38 mmol)을 GP7에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 9:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF32)(4.03 g, 80%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.89(d, J= 8.8Hz, 1H), 6.71(d, J=2.8Hz, 1H), 6.50(dd, J=2.8Hz, J=8.6Hz, 1H), 4.53(q, J= 14.8Hz, J=29.2Hz, 2H), 3.98(dd, J=8.8Hz, J=14.0Hz, 1H), 3.85(dd, J=5.8Hz, J=14.2Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.57(dd, J=9.2Hz, J=10.0Hz, 1H), 3.47(dd, J=7.2Hz, J=10.0Hz, 1H), 2.20-2.12(m, 1H), 0.91(s, 12H), 0.05(d, J=1.2Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 165.3, 155.6, 139.7, 129.8, 117.2, 107.4, 103.3, 68.0, 66.2, 55.9, 43.9, 34.3, 26.1, 18.5, 14.7, -5.3, -5.4.
전체적인 절차 8(GP8)
100 ㎖ 플라스크에, 4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1.0 당량) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 모노하이드레이트(1.3 당량)를 충진하고, 40 ㎖ 무수 THF에 용해시켰다. 반응물을 불활성 대기 하의 실온에서 20-24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, CC(헵탄/EtOAc)를 통해 정제하였다.
(S)-6-플루오로-4-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF03 )
상기 화합물 (S)-4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(111MF01)(4.09 g, 11.6 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 모노하이드레이트(4.30 g, 15.4 mmol)를 GP8에 따라 혼합하였다. CC (SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF03)(2.63 g, 95%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.92(dd, J=5.2Hz, J=8.8Hz, 1H), 6.80(dd, J=2.8Hz, J=10.0Hz, 1H), 6.71-6.66(m, 1H), 4.59(d, J=0.8Hz, 2H), 4.17-4.11(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 2.79(s, 1H), 2.08-1.96(m, 1H)1.04(d, J=7.2Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 165.3, 158.4(d, J=238.44Hz), 141.5(d, J=2.7Hz), 129.5(d, J=10.4Hz), 117.9(d, J=9.3Hz), 110.2(d, J=23.1Hz), 103.1(d, J=28.4Hz), 67.5, 63.85, 43.8, 34.0, 14.9.
(S)-7-플루오로-4-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF18 )
상기 화합물 (S)-4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸-프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(111MF14)(3.79 g, 10.7 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 모노하이드레이트(3.99 g, 14.3 mmol)를 GP8에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF18)(2.57 g, 100%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.99-6.95(m, 1H), 7.77-7.72(m, 2H), 4.63(m, 2H), 4.23-4.16(m, 1H), 3.58-3.40(m, 3H), 2.86(s, 1H), 2.05-1.97(m, 1H), 1.04(d, J=6.8Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3)164.6, 159.2(d, J=244.5Hz), 146.4(d, J=11.6Hz), 124.9(d, J=3.1Hz), 115.9(d, J=9.6Hz), 109.4(d, J=22.7Hz), 105.3(d, J=26.1Hz), 67.5, 63.8, 43.8, 34.0, 15.0.
(S)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF34)
상기 화합물 (S)-4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸프로필]-6-메톡시 -4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(111MF32)(4.03 g, 12.0 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루 오라이드 모노하이드레이트(4.46 g, 16.0 mmol)를 GP8에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF34)(2.70 g, 100%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.63(d, J=2.8Hz, 1H), 6.54(dd, J=2.8Hz, J=8.8Hz, 1H), 4.57(s, 2H), 4.19(dd, J=9.4Hz, J=14.6Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.56-3.39(m, 3H), 2.84(s, 1H), 2.09-1.99(m, 1H), 1.05(d, J=7.2Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3)165.8, 155.5, 139.5, 129.4, 117.4, 107.7, 103.0, 67.7, 63.8, 56.0, 43.6, 34.1, 15.0.
전체적인 절차 9(GP9)
250 ㎖ 플라스크에, CHCl3 용액(100 ㎖)에 용해된 4-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1.0 당량)을 충진하였다. 이어서, 트리페닐포스핀(2.2 당량) 및 이미다졸(2.4 당량)을 첨가하였다. 상기 용액에 I2(2.8 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 15-18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2S203(포화 수용액)(100 ㎖)을 이용해 냉각시켰다. 상을 분리하고, 수상을 H2Cl2(150 ㎖)로 세척하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, CC(헵탄/EtOAc)를 통해 정제하였다.
(S)-6-플루오로-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF04)
상기 화합물 (S)-6-플루오로-4-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(111MF03)(2.63 g, 11.0 mmol), 트리페닐포스핀(6.35 g, 24.2 mmol), 이미다졸(1.8 g, 26.4 mmol) 및 I2(7.81 g, 30.8 mmol)을 GP9에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 9:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF04)(3.86 g, 100%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.97-6.93(m, 1H), 6.82-6.78(m, 1H), 6.73-6.68(m, 1H), 4.63-4.53(m, 2H), 3.90(d, J=6.8Hz, 2H), 3.20-3.16(m, 2H), 2.15-2.04(m, 1H), 1.06(d, J=6.4Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 165.0, 158.5(d, J=240.2Hz), 141.7(d, J=2.3Hz), 129.6(d, J=10.4Hz), 118.1(d, J=9.2Hz), 110.1(d, J=23.4Hz), 103.1(d, J=28.7Hz), 67.8, 46.3, 33.5, 18.9, 11.6.
(S)-7-플루오로-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF2O)
상기 화합물 (S)-7-플루오로-4-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(111MF18)(2.57 g, 11.0 mmol), 트리페닐포스핀(6.61 g, 23.7 mmol), 이미다졸(1.76 g, 25.8 mmol) 및 I2(7.64 g, 30.1 mmol)을 GP9에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 9:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF2O)(3.31 g, 89%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.00-6.96(m, 1H), 6.78- 6.74(m, 2H), 4.65-4.56(m, 2H), 3.92(d, J=7.6Hz, 2H), 3.21-3.13(m, 2H), 2.13-2.03(m, 1H), 1.04(d, J=6.4Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.3, 159.0(d, J=244.4Hz), 146.6(d, J=12.0Hz), 125.0(d, J=3.0Hz), 115.9(d, J=9.7Hz), 109.4(d, J=22.5Hz), 105.5(d, J=26.0Hz), 67.8, 46.3, 33.6, 18.9, 11.8.
(S)-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF36)
상기 화합물 (S)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(111MF34)(2.70 g, 12.0 mmol), 트리페닐포스핀(6.92 g, 26.4 mmol), 이미다졸(1.96 g, 28.8 mmol) 및 I2(8.53 g, 33.6 mmol)을 GP9에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 9:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF36)(3.54 g, 82%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.92(d, J=8.4Hz, 1H), 6.63(d, J=2.8Hz, 1H), 6.53(dd, J=2.8Hz, J=8.8Hz, 1H), 4.54(q, J=14.8Hz, J= 23.6Hz, 2H), 3.92(d, J=7.4Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.18(dd, J=1.0Hz, J=6Hz, 2H), 2.17-2.08(m, 1H), 1.05(d, J=6.8Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 165.4, 155.6, 139.6, 129.4, 117.7, 108.0, 102.5, 68.0, 56.1, 46.1, 33.6, 18.9, 12.0.
(S)-4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (101IS60-1)
건조된 50 ㎖ r-플라스크에, 6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(0.59 g, 3.6 mmol), (R)-(3-브로모-2-메틸프로폭시)-tert-부틸디메틸실란(1.0 g, 3.6 mmol), Cs2CO3(2.9 g, 8.9 mmol) 및 10 ㎖의 무수 DMF을 충진하였다. 혼합물을 50℃에서 하룻밤(15시간) 동안 교반하고, 에테르(50 ㎖)에 용해시키고, 물(20 ㎖)로 세척한 뒤, 수상을 에테르(20 ㎖)를 이용해 추출하였다. 이어서, 조합한 유기상을 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축한 뒤, 얻어진 오일을 속성 크로마토그래피(SiO2; 헵탄/EtOAc 85:15)로 정제하여, 표제의 화합물을 오일로서 얻었다(1.1 g, 88%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.87(d, J=1.6Hz, 1H), 6.81(d, J=8.0Hz, 1H), 6.72(dm, J=8.0Hz, 1H), 4.5(bars, 2H), 3.93(dd, J=8.8, 14.0Hz, 1H), 3.81(dd, J=5.6, 14.0Hz, 1H), 3.53(dd, J=4.8, 10.2Hz, 1H), 3.41(dd, J=7.2, 10.2Hz, 1H), 2.25(s, 3H), 2.18(m, 1H), 0.87(s, 9H), 0.83(d, J=6.8Hz, 3H), 0.01(s, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 170.5, 148.9, 137.8, 129.6, 122.2, 121.6, 73.3, 71.6, 49.0, 39.7, 31.5, 26.6, 23.8, 20.1, 0.0.
(S)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (101IS60-2 )
상기 화합물 (S)-4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(101IS60-1)(1.0 g, 2.9 mmol)을 무수 THF(12 ㎖)에 용해시키고, TBAF(1.2 g, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교 반하고, 용액을 감압 하에 농축한 뒤, 잔류 오일을 EtOAc(60 ㎖)로 희석하고, 식염수(3x30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류 오일을 속성 크로마토그래피(SiO2; 헵탄/EtOAc 30:70)로 정제하여, 표준 조건 하에 결정화되는 오일을 수득하였다(0.69 g, 76%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.88(d, J=8.4Hz, 1H), 6.83-6.78(m, 2H), 4.59(brs 2H), 4.22(dd, J=10.0, 14.4Hz), 3.57-3.38(m, 3H), 2.9(vbrs, 1H), 2.33(s, 3H), 2.04(m, 1H), 1.08(d, J=7.2Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 165.7, 143.4, 132.3, 124.9, 117.1, 115.9, 67.6, 63.7, 43.5, 34.2, 21.3, 15.1.
(S)-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (101IS70)
건조된 50 ㎖ r-플라스크에, (S)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1.0 g, 4.2 mmol), PPh3(2.2 g, 8.5 mmol), 이미다졸(0.58 g, 8.5 mmol)을 충진하고, CH2Cl2(25 ㎖)로 용해시켰다. 이어서, 요오드(2.2 g, 8.4 mmol)를 4시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 최종 첨가 후, 반응물을 SiO2에 가하고, 여과시켰다. 감압 하에 농축하여, 조제의 표제 화합물을 얻었다(1.5 g). 이는 추가의 정제 없이 사용하였다.
1-(3-클로로프로필)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-4-온 (85LM31)
50 ㎖ 플라스크에, 3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(2.00 g, 13.6 mmol) 및 소듐 하이드라이드(오일 중 60%, 0.712 g, 16.3 mmol)의 DMF 용액(50 ㎖, 무수)을 충진하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 1-클로로-3-요오도-프로판(2.77 g, 13.6 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 냉각시키고, 산물을 EtOEt로 추출하였다(3x25 ㎖). 조합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 속성 CC(SiO2; EtOAc/헵탄 1:4)를 통해 정제하여, 조제의 표제 화합물을 얻었다(85LM31)(2.25g). 1H NMR (CDCl3) δ 7.29-7.22(m, 1H), 7.17(d, J=7.4Hz, 1H), 7.08-6.98(m, 2H), 4.10(t, J=7.3Hz, CH2), 3.62(t, J=5.9Hz, CH2), 2.88(t, J=7.3Hz, CH2), 2.63(t, J=7.3Hz, CH 2), 2.19-2.10(m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 170.5, 140.0, 128.2, 127.8, 126.3, 123.2, 115.0, 43.3, 40.2, 32.2, 30.5, 26.0.
1-(3-클로로프로필)-6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (92LH79 )
반응 플라스크에, 아르곤 하에서 6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (0.180 g, 1.09 mmol)의 무수 DMF 용액(2 ㎖)을 충진하였다. NaH(오일 중 60%, 0.048 g, 1.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모-3-클로로프로판(0.180 g, 1.14 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 산물을 속성 CC(SiO2; DCM)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(92LH79)(0.193 g, 73%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.02-6.88(m, 3H), 4.09-4.05(m, 2H), 3.61(t, J= 6.3Hz, CH2), 2.87(t, J=6.7Hz, CH2), 2.65-2.61(m, 2H), 2.16-2.09(m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 169.8, 158.4(J=242.9Hz), 135.7(J=2.7Hz), 128.5(J=7.7Hz), 115.7(J=8.1Hz), 115.1(J=22.7), 113.8(J=22.3Hz), 42.6, 40.3, 31.5, 30.1, 25.5.
(R,S)-1-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH68 )
반응 플라스크에, 아르곤 하에서 6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (0.496 g, 3.0 mmol)의 무수 DMF 용액(3 ㎖)을 충진하였다. NaH(오일 중 60%, 0.132 g, 3.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, (R,S)-1-브로모-3-클로로-2-메틸프로판(0.513 g, 3.0 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조제 산물을 속성 CC(SiO2; EtOAc/n-헵탄 1:1)를 통해 정제하여, 조제의 표제 화합물을 얻었다(107LH68)(0.308 g).
1-(3-클로로프로필)-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH14 )
반응 플라스크에, 6-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(107LH05)(0.300 g, 1.26 mmol)의 무수 DMF 용액(5 ㎖)을 아르곤 하에 충진하였다. NaH(오일 중 60%, 0.055 g, 1.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모-3-클로로프로판(0.198 g, 1.24 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조제 산물을 속성 CC(SiO2; DCM)를 통해 정제하여, 조제의 표제 화합물을 얻었다(107LH14)(0.257 g).
1-(3-클로로프로필)-7-플루오로-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (112KK01)
반응 플라스크에, 7-플루오로-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (97KK40)(0.102 g, 0.57 mmol)의 무수 DMF 용액(5 ㎖)을 아르곤 대기 하에 충진하였다. 세척한 NaH(0.015 g, 0.63 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF 용액(1 ㎖)에 용해된 1-클로로-3-요오도프로판(0.104 g, 0.51 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 Et2O로 추출하였다. 조합한 유기층을 4% MgSO4 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 산물을 속성 CC(SiO2; DCM/n-헵탄 2:1, DCM, MeOH/DCM 1:10)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK01)(0.050 g,3 8%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.95-6.93(m, 1H), 6.73(d, J=11.5Hz, 1H), 4.03-4.00(m, 2H), 3.59(t, J=6.5Hz, CH2), 2.83-2.79(m, 2H), 2.62-2.58(m, 2H), 2.20(d, J=1.8Hz, CH3), 2.13-2.07(m, 2H).
1-(3-클로로프로필)-6,7-디플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (112KK03 )
반응 플라스크에, 6,7-디플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(97KK47) (0.181 g, 0.99 mmol)의 무수 DMF 용액(5 ㎖)을 아르곤 대기 하에 충진하였다. 세척한 NaH(0.026 g, 1.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF 용액(1 ㎖)에 용해된 3-클로로-1-요오도프로판(0.205 g, 1.00 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 Et2O로 추출하였다. 조합한 유기층을 4% MgSO4 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 산물을 속성 CC(SiO2; DCM)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK03)(0.122 g, 47%). 1H NMR (CD3OD) δ 6.99-6.86(m, 2H), 4.03-3.99(m, 2H), 3.60(t, J=6.1, CH 2), 2.84-2.81(m, 2H), 2.63-2.59(m, 2H), 2.13-2.06(m, 2H).
1-(3-클로로프로필)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 및 1-(3-클로로프로필)-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
순수한 2-클로로-N-m-톨릴아세트아미드(92LH85)(1.7 g, 8.5 mmol)을 135℃로 가열하고, AlCl3(3.4 mg, 26 mmol)을 아르곤 대기 하에서 30분 동안 소량씩 첨가하였다. 반응물을 60℃로 냉각시킨 뒤, HCl(10 ㎖, 4 M)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2x30 ㎖)을 이용해 추출하고, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(SiO2; CH2Cl2/MeOH 9:1)를 통해 정제하여, 상기 화합물 7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 및 5-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였다(1.1 g). 이 혼합물을 무수 DMF(8 ㎖)에 용해시키고, NaH(오일 중 60%, 310 mg, 7.7 mmol)을 첨가하고, 용액을 N2 대기 하의 실온에서 45분 동안 교반하였다. 그런 다음, 1-브로모-3-클로로프로판을 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EOAc(50 ㎖)로 희석하고, 물(10 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축한 뒤, 잔류물을 prep RP-HPLC를 통해 정제하여, 1-(3-클로로프로필)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.057 g, 3%) 및 1-(3-클로로프로필)-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.12 g, 6%)을 수득하였다. 1-(3-클로로프로필)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(107LH27-11.7). 체류시간(retention time)=11.7분. 1H NMR (CD3OD) δ 7.12(vbrt, 7.7Hz, 1H), 6.98(d, J=8.0Hz, 1H), 6.90(d, J=7.2Hz, 1H), 4.09-4.02(m, 2H), 3.59(t, J=6.4Hz, 2H), 2.85-2.78(m, 2H), 2.58-2.50(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.10-2.01(m, 2H); 13C NMR (CD3OD) δ 171.5, 139.2, 135.9, 126.9, 125.4, 125.3, 113.1, 42.2, 40.1, 31.1, 30.3, 21.2, 18.5. 1-(3-클로로프로필)-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH27-13.1). 체류시간=13.1분. 1H NMR (CD3OD) δ 7.02(brd, J=7.6Hz, 1H), 6.94(brs, 1H), 6.81(brd, J=7.6Hz, 1H), 4.03(brt, J=7.2Hz, 2H), 3.58(t, J=6.2Hz, 2H), 2.78(t, J=7.4Hz, 2H), 2.51(t, J=7.4Hz), 2.30(s, 3H), 2.09-2.00(m, 2H); 13C NMR (CD3OD) δ 171.6, 139.0, 137.4, 127.8, 123.9, 115.7, 42.3, 39.8, 31.7, 30.3, 24.6, 20.4.
(S)-1-[3-(t-부틸디메틸실라닐)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (122LH13)
반응 플라스크에, 3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.60 g, 10.9 mmol)의 무수 DMF 용액(30 ㎖)을 아르곤 하에 충진하였다. NaH(오일 중 60%, 0.480 g, 12.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (R)-(3-브로모-2-메틸프로폭시)-t-부틸디메틸실란(3.0 g, 10.9 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 산물을 속성 CC(SiO2; DCM)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(122LH13)(2.685 g, 74%).
(S)-1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (122LH16)
반응 플라스크에, (S)-1-[3-(t-부틸디메틸실라닐)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(122LH13)(2.685 g, 8.05 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.70 g, 10.3 mmol)의 무수 THF 용액(20 ㎖)을 충진하고, 아르곤 대기 하의 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 산물 속성 CC(SiO2; n-헵탄/EtOAc 1:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(122)(1.54 g, 87%).
(S)-1-(3-요오도-2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (122LH18)
반응 플라스크에, 50 ㎖ DCM에 용해된 (S)-1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(122LH16)(1.54 g, 7.0 mmol)을 충진하였다. PPh3(4.04 g, 15.4 mmol) 및 이미다졸(1.14 g, 16.7 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음조를 이용해 냉각시킨 뒤, I2(5.00 g, 19.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2S203 용액으로 세척하고, Na2SO 4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 산물을 속성 CC(SiO2; n-헵탄/EtOAc 1:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(122LH18)(2.140 g,93%).
1-(3-클로로프로필)-1H-퀴놀린-2-온 (107LH80)
7 ㎖ 바이알에, 1H-퀴놀린-2-온(0.62 g, 4.2 mmol), 4 ㎖ 무수 DMF 및 NaH( 오일 중 60%, 0.200 g, 5.1 mmol)를 충진하였다. 혼합물을 N2 대기 하의 실온에서 45분 동안 교반한 뒤, 1-브로모-3-클로로프로판(0.42 ㎖, 4.2 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 EOAc(50 ㎖)로 희석하고, 물(15 ㎖)로 세척하였다. 수상을 EtOAc(25 ㎖)을 이용해 추출하고, 조합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축한 뒤, 잔류물을 속성 크로마토그래피(SiO2; CH2Cl2)를 통해 정제하여, 15%의 1-(3-브로모프로필)-1H-퀴놀린-2-온을 함유하는 표제의 화합물을 얻었다(0.38 g, 41%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.90(d, J=9.4Hz, 1H), 7.73-7.57(m, 3H), 7.34-7.28(m, 1H), 6.66(d, J=9.4Hz), 4.46(t, J=7.4Hz, 2H), 3.71(t, J=6.4Hz, 2H), 2.21-2.02(m, 2H); 13C NMR (CD3 OD) δ 163.2, 140.7, 138.8, 131.3, 129.3, 122.8, 121.4, 120.2, 114.4, 42.18, 40.2, 30.5.
1-(3-클로로프로필)-5-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (107LH39)
마이크로파 바이알에, 1-(3-클로로프로필)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린 -2-온(0.081 g, 0.34 mmol), DDQ(0.116 g, 0.51 mmol), 디옥산(2 ㎖)을 충진하고, 밀봉하였다. 175℃에서 10분 동안 마이크로파를 조사한 후, 반응물을 EtOAc(50㎖)으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액(2x15 ㎖)으로 세척하고, 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축한 뒤, 잔류물을 RP-HPLC를 통해 정제하여, 조제의 표제 화합물을 얻었다(0.053 g). 이는 추가의 정제 없이 사용하였다. HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=236.2.
1-(3-클로로프로필)-7-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (107LH40)
마이크로파 바이알에, 1-(3-클로로프로필)-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린 -2-온(0.21 g, 0.88 mmol), DDQ(0.30 g, 1.3 mmol), 디옥산(4 ㎖)을 충진하고, 밀봉하였다. 175℃에서 10분 동안 마이크로파를 조사한 후, 반응을 EtOAc(50 ㎖)으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액(2x15 ㎖)으로 세척하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 RP-HPLC를 통해 정제하여, 조제의 표제 화합물을 얻었다(0.130 g). 이는 추가의 정제 없이 사용하였다. HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=236.2.
(S)-1-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸프로필]-1H-퀴놀린-2-온 (107LH43 )
1H-퀴놀린-2-온(1.9 g, 13 mmol) 및 NaH(오일 중 60%, 0.58 g, 15 mmol)을 무수 DMF(30 ㎖)에 첨가하고, 반응물을 N2 대기 하의 실온에서 45분 동안 교반하였다. 그런 다음, (R)-(3-브로모-2-메틸프로필)-tert-부틸디메틸실란(3.7 g, 13 mmol)을 첨가하고, 반응을 50℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 첨가하고, EtOAc(2x50 ㎖)로 추출하고, 조합한 유기상을 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(SiO2; CH2Cl2)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(2.10 g, 6.4 mmol, 48%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.60-7.53(m, 2H), 7.49-7.40(m, 2H), 7.12(dt, J=0.9, 7.6Hz, 1H), 6.62(d, J=9.6Hz, 1H), 4.39(dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H), 4.15(dd, J=5.4, 14.0Hz), 3.54(dd, J=4.4, 10.2Hz, 1H), 3.45(dd, J=7.6, 10.2Hz), 2.27-2.12(m, 1H), 0.88(s, 12H), 0.01(s, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.2, 145.2, 144.5, 135.8, 134.3, 127.3, 127.2, 126.4, 120.5, 71.7, 50.4, 40.9, 31.4, 23.8, 20.4, 0.0.
(5)-1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-퀴놀린-2-온 (107LH62 )
TBAF(1.2 g, 4.6 mmol) 및 (S)-1-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸프로필]-1H-퀴놀린-2-온(0.31 g, 0.93 mmol)을 THF 용액(5 ㎖)에 용해시키고, 아르곤 대기 하의 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축한 뒤, EtOAc(30 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 물(15 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 그의 잔류물을 실리카를 통해 여과시켜, 조제의 표제 화합물을 얻었다(0.19 g). 이는 추가의 정제 없이 사용하였다.
(S)-1-(3-요오도-2-메틸프로필)-1H-퀴놀린-2-온 (107LH64 )
이미다졸(0.14 g, 2.1 mmol), 조제의 (S)-1-(3-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-퀴놀린-2-온(0.19 g, 0.87 mmol) 및 PPh3(0.50 g, 1.9 mmol)을 CH2Cl2(5 ㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, I2(0.61 g, 2.4 mmol)을 첨가하고, 하룻밤 동안 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 CH2Cl2(25 ㎖)으로 희석하고, Na2SO4 포화 수용액(2x25 ㎖)으로 세척하고, 유기상을 Na2SO 4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축하여 조제 산물을 얻었다. 이는 추가의 정제 없이 사용하였다. HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=328.1.
전체적인 절차 10(GP10 )
4 ㎖ 바이알에, 적당한 헤테로사이클(1 당량) 및 적당한 피페리딘(1.2 또는 2 당량)의 무수 MeCN 용액(1/2 ㎖)을 충진하고, 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고(1 ㎖), 산물을 EtOAc로 추출하였다(2x1 ㎖). 조합한 유기층을 양이온 교환 CC 및 속성 CC를 통해 정제하였다.
(R)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (108LM43-40)
상기 화합물 (S)-4-(3-요오도-2-메틸-프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (108LM37-34)(0.105 g, 0.304 mmol) 및 4-부틸-피페리딘(0.052 g, 0.369 mmol)의 MeCN 용액(1/2 ㎖)을 GP10에 따라 60℃에서 교반하면서 3일 동안 반응시켰다. 양이온 교환 CC 및 속성 CC(SiO2; MeOH/DCM 1:20)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(108LM43-40)(0.082 g, 75%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.34(d, J=9.1Hz, 1H), 7.25-7.17(m, 2H), 7.02-6.95(m, 1H), 4.15-3.99(m, 2H), 3.35(s, CH2), 2.83(bd, J=10.4Hz, 1H), 2.68(bd, J=10.4Hz, 1H), 2.20-2.05(m, 2H), 2.00-1.85(m, 2H), 1.82-1.73(m, 1H), 1.67-1.55(m, 2H), 1.30-1.14(m, 9H), 0.88(t, J=7.2, CH3), 0.82(d, J=6.5Hz, CH3); 13C NMR (CDCl3) δ 166.0, 139.2, 128.8, 127.1, 124.8, 123.5, 118.9, 63.8, 55.5, 54.4, 47.7, 36.6, 36.1, 32.9, 32.8, 32.1, 29.4, 29.3, 23.2, 16.7, 14.4; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=361.3.
(R)-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (108LM49-46)
상기 화합물 (S)-4-(3-요오도-2-메틸-프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (108LM37-34)(0.433 g, 1.25 mmol) 및 4-프로폭시피페리딘(79KS66)(0.225 g, 1.55 mmol)의 MeCN 용액(1/2 ㎖)을 GP10에 따라 60℃에서 교반하면서 4일 동안 반응시켰다. 양이온 교환 CC 및 속성 CC(SiO2; MeOH/DCM 1:20)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(108LM49-46)(0.220 g,49%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.37(d, J= 8.1Hz, 1H), 7.25-7.20(m, 2H), 7.05-6.97(m, 1H), 4.18-4.00(m, 2H), 3.42-3.35(m, 4H), 3.30-3.20(m, 1H), 2.80-2.70(m, 1H), 2.65-2.55(m, 1H), 2.20-2.05(m, 3H), 2.00-1.82(m, 4H), 1.62-1.50(m, 4H), 0.92(t, J=7.4, CH3), 0.82(d, J=6.8Hz, CH 3), 13C NMR (CDCl3) δ 166.1, 139.2, 128.8, 127.1, 124.9, 123.5, 118.8, 75.5, 69.8, 63.3, 52.7, 51.9, 47.6, 32.1, 32.0, 29.6, 23.5, 16.6, 10.9; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=363.3.
(R)-4-[3-(4-부틸리덴-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (108LM50-47 )
상기 화합물 (S)-4-(3-요오도-2-메틸-프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (108LM37-34)(0.432 g, 1.25 mmol) 및 4-부틸리덴피페리딘(111MF05)(0208 g, 1.49 mmol)의 MeCN 용액(1/2 ㎖)을 GP10에 따라 60℃에서 교반하면서 4일 동안 반응시켰다. 양이온 교환 CC 및 속성 CC(SiO2; MeOH/DCM 1:20)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(108LM50-47)(0.267 g, 60%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.35(d, J= 7.5Hz, 1H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.98(t, J=7.5Hz, 1H), 5.10(t, J=7.4Hz, CH), 4.17-4.03(m, 2H), 3.36(s, CH2), 2.43-2.33(m, 2H), 2.30-2.08(m, 8H), 2.00-1.90(m, 3H), 1.28-1.38(m, 2H), 0.90-0.80(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 166.0, 139.2, 136.4, 128.8, 127.1, 124.8, 123.5, 122.7, 118.8, 63.4, 56.4, 55.6, 47.7, 36.4, 32.1,29.5, 29.4, 28.6, 23.4, 16.7, 14.0; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=359.3.
(R)-4-[3-(3-부틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸-프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (108LM51-48)
상기 화합물 (S)-4-(3-요오도-2-메틸-프로필)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (108LM37-34)(0.093 g, 0.269 mmol) 및 3-부틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 (104KS29)(0.054 g, 0.323 mmol)의 MeCN 용액(1/2 ㎖)을 GP10에 따라 40℃에서 교반하면서 5일 동안 반응시켰다. 양이온 교환 CC 및 속성 CC(SiO2; MeOH/DCM 1:10)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(108LM51-48)(0.042 g, 40%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.38(d, J=7.8Hz, 1H), 7.33(d, J=8.1Hz, 1H), 7.22(t, J= 7.9Hz, 1H), 7.00(t, J=8.0Hz, 1H), 4.18-4.10(m, 2H), 3.38(s, CH2), 3.15-3.00(m, 2H), 2.30-2.22(m, 1H), 2.20-2.10(m, 1H), 1.90-1.75(m, 3H), 1.60-1.40(m, 5H), 1.40-1.15(m, 8H), 0.90-0.82(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 166.1, 139.2, 128.7, 127.2, 124.7, 123.5, 119.1, 61.4, 60.1, 57.3,47.6, 38.3, 36.9, 32.1, 31.2, 29.9, 29.4, 28.2, 27.2, 26.5, 23.1, 16.7, 14.3; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=387.3.
(R)-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자-바이사이클로[3.2.l]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (108LM52-49)
상기 화합물 (S)-4-(3-요오도-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (108LM37-34)(0.080 g, 0.231 mmol) 및 3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 (104KS32-2)(0.050 g, 0.276 mmol)의 MeCN 용액(1/2 ㎖)을 GP10에 따라 40℃에서 교반하면서 5일 동안 반응시켰다. 양이온 교환 CC 및 속성 CC(SiO2; MeOH/DCM 1:50 + 1% Et3N)를 통해 정제하여, 표제의 화합물(108LM52-49)(0.045 g, 49%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.36(d, J=7.6Hz, 1H), 7.32(d, J=7.7Hz, 1H), 7.22(t, J= 7.6Hz, 1H), 7.00(t, J=7.6Hz, 1H), 4.16(d, J=7.3Hz, CH2), 3.34(s, CH2), 3.10-2.95(m, 2H), 2.25-2.17(m, 1H), 2.15-2.03(m, 3H), 1.94-1.75(m, 3H), 1.70-1.60(m, 1H), 1.60-1.50(m, 2H), 1.40-1.15(m, 10H), 0.90-0.80(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 166.1, 139.2, 128.7, 127.1, 124.7, 123.4, 119.1, 60.5, 59.0, 57.4, 47.5, 38.4, 36.4, 32.2, 32.1, 31.4, 29.9, 28.5, 28.4, 27.9, 27.2, 22.9, 16.7, 14.3; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=401.3.
전체적인 절차 11(GP11)
100 ㎖ 플라스크에, 4-(3-클로로프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1.0 당량), K2CO3(2.0 당량), NaI(2.0 당량) 및 4-부틸피페리딘(1.05 당량)의 25 ㎖ 무수 MeCN 용액을 첨가하고, N2 대기 하의 실온에서 168시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조물로 증발시키고, 100 ㎖ H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(3x120 ㎖). 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 건조물로 증발시키고, CC(헵탄:EtOAc 또는 CH2Cl2:MeOH)를 통해 정제하였다.
4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6,8-디클로로-7-메틸-4H-벤조[1,4]옥사 진-3-온 (81MF2225F)
6,8-디클로로-4-(3-클로로프로필)-7-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF2225b) (2.44 g, 7.92 mmol), K2CO3(2.19 g, 15.84 mmol), NaI(2.37 g, 15.84 mmol) 및 4-부틸피페리딘(1.172 g, 8.3 mmol)을 GP11에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF2225F)(1.55 g, 47%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.11(s, 1H), 4.65(s, 2H), 3.93(t, 2H), 2.86, (d, 2H), 2.41(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.33(t, 2H), 1.92 1.77(m, 4H), 1.65(d, 2H), 1.31 1.19(m, 9H), 0.88(t, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.5, 140.5, 129.9, 128.1, 123.7, 114.0, 67.9, 55.8, 54.4, 40.1, 36.4, 36.0, 32.6, 29.2, 24.8, 23.1, 17.2, 14.2.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.235 g, 0.50 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.047 g, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.24 g, 94%); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=413.2
4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)프로필]-6,8-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF2237F)
4-(3-클로로프로필)-6,8-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF2237b) (0.96 g, 3.78 mmol), K2CO3(1.05 g, 7.57 mmol), NaI(1.14 g, 7.57 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.56 g, 3.97 mmol)을 GP11에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF2237F)(0.98 g, 72%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.71(s, 1H), 6.65(s, 1H), 4.52(s, 2H), 3.93(t, J=7.2, 2H), 2.87(d, J=11.2,2H), 2.36(t, J=7.2Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.81-1.89(m, 4H), 1.65(d, J=9.6Hz, 2H), 1.28-1.17(m, 9H), 0.87(t, J=6-8Hz, 3H); 13C NMR (CDCl 3) δ 164.6, 141.4, 131.6, 128.3, 126.3, 126.1, 113.4, 67.8, 56.1, 54.3, 39.8, 36.4, 35.9, 32.7, 29.1,25.0, 23.0, 21.1, 15.5, 14.2.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.193 g, 0.54 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.051 g, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.22 g, 91%); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=359.3.
6-tert-부틸-4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF2248F )
6-tert-부틸-4-(3-클로로프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF2248b) (1.39 g, 4.93 mmol), K2CO3(1.36 g, 9.85 mmol), NaI(1.48 g, 9.85 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.73 g, 5.17 mmol)을 GP11에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-4) 를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF2248F)(1.66 g,87%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.01-6.98(m, 2H), 6.91-6.88(m, 1H), 4.55(s, 2H), 3.99(t, J=7.2Hz, 2H), 2.89(d, J=6.4Hz, 2H), 2.42(t, J=6.8Hz, 2H), 1.92-1.82(m, 4H), 1.65(d, J=9.6Hz, 2H), 1.31(s, 9H), 1.29-1.17(m, 9H), 0.88(t, J=6.8Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.6, 146.1, 143.3, 128.1, 120.6, 116.6, 112.2, 67.9, 56.5, 54.4, 39.8, 36.4, 35.9, 34.7, 32.6, 31.6, 29.2, 24.8, 23.1, 14.2.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.178 g, 0.46 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.044 g, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.19 g, 87%); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=387.4
4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF941x)
4-(3-클로로프로필)-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF941b)(1.08 g, 4.48 mmol), K2CO3(1.24 g, 8.95 mmol), NaI(1.34 g, 8.95 mmol) 및 4-부틸피페리딘 (0.66 g, 4.70 mmol)을 GP11에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF941x)(0.814 g, 53%). 1H NMR (CDCl3 ) δ 6.97-6.83(m, 3H), 4.41(s, 2H), 4.07(t, J=7.2Hz, 2H), 2.67(d, J=10.8Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 2.18(t, J=7.2Hz, 2H), 1.76(t, J=10.8Hz, 2H), 1.69-1.62(m, 2H), 1.58(d, J=10.0Hz, 2H), 1.30-1.06(m, 9H), 0.87(t, J=6.8Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.3, 150.0, 129.2, 128.9, 126.8, 124.8, 114.8, 69.5, 55.7, 54.2, 42.6, 36.4, 35.9, 32.6, 29.2, 25.3, 23.0, 20.9, 14.2.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.177 g, 0.52 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.047 g, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.21 g, 92%); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=345.1.
4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF2246F)
4-(3-클로로프로필)-7-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF2246b)(1.64 g, 6.84 mmol), K2CO3(1.89 g, 13.68 mmol), NaI(2.05 g, 13.68 mmol) 및 4-부틸피페리딘(1.02 g, 7.18 mmol)을 GP11에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF2246F)(1.85 g, 79%). 1H NMR (CDCl3 ) δ 6.97(d, J=8.0Hz, 1H), 6.82-6.78(m, 2H), 4.54(s, 2H), 3.94(t, J=7.2Hz, 2H), 2.86(d, J=10.8Hz, 2H), 2.37(t, J=7.0Hz, 2H), 2.28(s, 3H), 1.92-1.79(m, 4H), 1.66(d, J=9.2Hz, 2H), 1.31-1.18(m, 9H), 0.88(t, J=7.2Hz, 3H), 13C NMR (CDCl 3) δ 164.2, 145.3, 133.9, 126.3,123.3, 117.7, 115.0, 67.8, 56.0, 54.3, 39.7, 36.5, 36.0, 32.7, 29.2, 24.9, 23.1,20.8, 14.2.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.156 g, 0.45 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.042 g, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.192 g, 97%); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=345.1
4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-클로로-7-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF2253x )
6-클로로-4-(3-클로로프로필)-7-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF2253b)(1.23 g, 4.05 mmol), K2CO3(1.12 g, 8.09 mmol), NaI(1.21 g, 8.09 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.60 g, 4.24 mmol)을 GP11에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF2253x)(0.698 g, 42%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.61(s, 1H), 7.36(s, 1H), 4.66, (s, 2H), 3.99(t, J=6.8Hz, 2H), 2.85(d, J=11.2Hz, 2H), 2.34(t, J=6.4Hz, 2H), 1.94-1.80(m, 4H), 1.67(d, J=10.0Hz, 2H), 1.31-1.20(m, 9H), 0.88(t, J=6.4Hz, 3H); 13C NMR (CDCl 3) δ 163.4, 143.4, 141.9, 133.9, 122.1, 117.7, 114.8, 67.5, 55.5, 54.4, 40.5, 36.4, 36.0, 32.6, 29.2, 24.6, 23.0, 14.2.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.128 g, 0.31 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.029 g, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.125 g, 80%); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=410.1
4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-클로로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF2271x)
7-클로로-4-(3-클로로프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF2271b) (1.953 g, 7.49 mmol), K2CO3(2.07 g, 14.9 mmol), NaI(2.24 g, 14.9 mmol) 및 4-부틸피페리딘(1.11 g, 7.86 mmol)을 GP11에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF2271x)(2.46 g, 90%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.08-6-96(m, 3H), 4.57(s, 2H), 3.95(t, J=7.2Hz, 2H), 2.85(d, J=10.8Hz, 2H), 2.35(t, J=7.2Hz, 2H), 1.93-1.78(m, 4H), 1.66(d, J=9.2Hz, 2H), 1.31-1.18(m, 9H), 0.88(t, J=6.4Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.7, 146.0, 128.7, 127.7, 122.7, 117.6, 116.1, 67.7, 55.9, 54.3, 39.9, 36.5, 36.0, 32.7, 29.2, 24.8, 23.1, 14.2.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.171 g, 0.47 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.043 g, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.206 g, 97%); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=365.1
전체적인 절차 12(GP12)
[0224] 4 ㎖ 바이알에, 4-(3-클로로프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1.0 당량), K2CO3(2.0 당량), NaI(2.0 당량) 및 아민(1.05 당량)의 3 ㎖ 무수 MeCN 용액을 충진하고, 60℃에서 100시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조물로 증발시키고, 4㎖ H2O로 희석하고, CH2Cl2(3x10 ㎖)로 추출하고, PTFF 와트만 필터를 통해 여과시켰다. 조합한 유기층을 건조물로 증발시키고, CC(헵탄/EtOAc 또는 CHC/MeOH) 또는 Prep TLC(헵탄/EtOAc 또는 CH2Cl2/MeOH)를 통해 정제하였다.
4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (8173MF55F )
4-(3-클로로프로필)-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(8173MF55b) (0.102 g, 0.42 mmol), K2CO3(0.12 g, 0.84 mmol), NaI(0.13 g, 0.84 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.06 g, 0.44 mmol)을 GP12에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(8183MF55F)(0.12 g, 80%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.96(dd, J=10.4Hz, J=2.8Hz, 1H), 6.87(dd, J=9.6Hz, J=5.2Hz, 1H), 6.66-6.12(m, 1H), 4.51(s, 2H), 3.91(t, J=7.2Hz, 2H), 2.84(d, J=11.2Hz, 2H), 2.32(t, J=7.2Hz, 2H), 1.91-1.77(m, 4H), 1.64(d, J=9.6Hz, 2H), 1.29-1.16(m, 9H), 0.86(t, J=6.8Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.2, 158.5(d, J= 239.5Hz), 141.4(d, J=2.7Hz), 130.0(d, J=10.4Hz), 117.5(J=9.3Hz), 109.5(d, J=23.5Hz), 103.2(d, J=28.8Hz), 67.7, 55.7, 54.3, 40.0, 36.4, 35.9, 32.6, 29.1, 24.7, 23.0, 14.2.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.12 g, 0.34 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.032 g, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.128 g, 87%). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=349.2.
4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7,8-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF2082x)
4-(3-클로로프로필)-7,8-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF2082b) (0.16 g, 0.60 mmol), K2CO3(0.17 g, 11.9 mmol), NaI(0.18 g, 11.9 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.09 g, 0.63 mmol)을 GP12에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF2082x)(0.14 g,65%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.88-6.76(m, 2H), 4.66(s, 2H), 3.96(t, J=7.2Hz, 2H), 2.84(d, J=11.2, 2H), 2.34(t, J=6.8Hz, 2H), 1.91-1.78(m, 4H), 1.67(d, J=9.6Hz, 2H), 1.30-1.15(m, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.1, 147.4(q, J=245.0Hz, J=10.6Hz), 140.1(q, J=248.7Hz, J=15.7Hz), 135.4(d, J=12.0Hz), 126.5, 109.5(d, J= 18.4Hz), 109.0(q, J=7.6Hz, J=3.8Hz), 67.8, 55.8, 52.3, 40.1, 36.4, 35.9, 32.7, 29.1, 24.8, 23.0, 14.2.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.14 g, 0.39 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.042 g, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.16 g, 89%). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=367.3.
4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-4H-피리도[4,3-b][1,4]티아진-3-온 (81MF939)
4-(3-클로로프로필)-4H-피리도[4,3-b][1,4]티아진-3-온(81MF939b) (0.14 g, 0.57 mmol), K2CO3(0.16 g, 11.4 mmol), NaI(0.18 g, 11.4 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.09 g, 0.60 mmol)을 GP12에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 10:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF939)(0.064 g,32%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.48(s, 1H), 8.17(d, J=5.2Hz, 1H), 7.25(d, J=4.8Hz, 1H), 4.06-4.12(m, 2H), 3.41(s, 2H), 2.82(d, J=11.2, 2H), 2.33(t, J=6.8Hz, 2H), 1.83-1.89(m, 4H), 1.64(d, J=9.2Hz, 2H), 1.16-1.29(m, 9H), 0.87(t, J=6.8Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.91, 143.84, 138.92, 136.20, 134.04, 122.31, 55.80, 54.32, 43.29, 36.43, 35.99, 32.68, 30.78, 29.19, 25.20, 23.05, 14.24.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.064 g, 0.18 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.020 g, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.16 g, 89%); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=348.2
4-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (81MF07KS)
4-(3-클로로프로필)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온(81MF07)(0.18 g, 0.74 mmol), K2CO3(0.20 g, 14.8 mmol), NaI(0.22 g, 14.8 mmol) 및 4-프로폭시피페리딘(0.12 g, 0.81 mmol)을 GP12에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF07KS)(0.205 g, 79%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.33(d, J=7.6Hz, 2H), 7.21(d, J=3.2Hz, 2H), 7.00-6.96(m, 1H), 4.03(t, J=7.2Hz, 2H), 3.38-3.34(m, 4H), 3.26-3.21(m, 1H), 2.69(t, J=5.6Hz, 2H), 2.33(t, J=7.2Hz, 2H), 2.04(t, J=9.8Hz, 2H), 1.86-1.76(m, 4H), 1.58-1.51(m, 4H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 165.2, 139.7, 128.5, 127.2, 124.1, 123.4, 118.1, 75.2, 69.7, 55.4, 51.5, 43.2, 31.8, 31.7, 25.3, 23.4, 10.8.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.205 g, 0.58 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.058 g, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.192 g, 74%). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=349.2.
4-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81(81MF08KS))
4-(3-클로로프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF08) (0.13 g, 0.58 mmol), K2CO3(0.16 g, 1.15 mmol), NaI(0.17 g, 1.15 mmol) 및 4-프로폭시피페리딘(0.089 g, 0.60 mmol)을 GP12에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81(81MF08KS))(0.147 g,76%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.7.11-7.08(m, 1H), 7.01-6.94(m, 3H), 4.55(s, 2H), 3.96(t, J=7.2Hz, 2H), 3.37(t, J=6.8Hz, 2H), 3.28-3.21(m, 1H), 2.74-2.69(m, 2H), 2.36(t, J=7.2Hz, 2H), 2.10-2.03(m, 2H), 1.90-1.77(m, 4H), 1.61-1.51(m, 4H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.3, 145.4, 128.7, 123.8, 122.8, 117.1, 115.1, 75.1, 69.6, 67.7, 55.5, 51.5, 39.6, 31.6, 24.9, 23.4, 10.7.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.147 g, 0.44 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.048 g, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.160 g, 86%). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=333.3.
4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-플루오로-4-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF763)
4-(3-클로로프로필)-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF763b) (0.40 g, 1.6 mmol), K2CO3(0.44 g, 3.2 mmol), NaI(0.48 g, 3.2 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.24 g, 1.70 mmol)을 GP12에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF763)(0.26 g, 46%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.09-7.04(m, 1H), 6.74-6.69(m, 2H), 4.58(s, 2H), 3.95(t, J=7.2Hz, 2H), 2.84(d, J=11.2Hz, 2H), 3.45(t, J=6.8Hz, 2H), 1.91-1.78(m, 4H), 1.66(d, J=9.2Hz, 2H), 1.29-1.16(m, 9H), 0.88(t, 7.2Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.6, 158.9(d, J=243.7Hz), 146.3(d, J=22.8Hz), 105.1(d, J=26.1Hz), 67.8, 55.9, 54.3, 39.9, 36.5, 36.0, 32.7, 29.2, 24.8, 23.1, 14.2.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.26 g, 0.74 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.073 g, 0.818 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.26 g, 78%). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=349.3.
4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (81MF26)
4-(3-클로로프로필)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온(81MF07)(0.073 g, 0.30 mmol), K2CO3(0.12 g, 0.90 mmol), NaI(0.090 g, 0.6 mmol) 및 4-부틸리덴피페리딘(0.050 g, 0.28 mmol)을 GP12에 따라 혼합하였다. Prep TLC(SiO2; CH2Cl2/MeOH 10:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF26)(0.034 g, 33%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.34-7.31(m, 1H), 7.23-7.20(m, 1H), 7.00-6.95(m, 1H), 5.10(t, J=7.2Hz, 1H), 4.04(t, J=7.2Hz, 2H), 3.34(s, 2H), 2.37-2.32(m, 6H), 2.23-2.14(m, 2H), 1.96-1.90(m, 2H), 1.86-1.78(m, 2H), 1.37-1.27(m, 2H), 0.86(t, J=7.2Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 165.1, 139.6, 136.0, 128.5, 127.2, 124.1, 123.4, 122.7, 118.1, 55.6, 55.4, 54.8, 43.2, 36.1, 31.7, 29.2, 28.3, 25.2, 23.2, 13.8.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.034 g, 0.10 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.010 g, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.030 g, 69%); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=345.2
4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF25)
4-(3-클로로프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF08)(0.068 g, 0.30 mmol), K2CO3(0.12 g, 0.90mmol), NaI(0.090 g, 0.60 mmol) 및 4-부틸리덴피페리딘(0.050 g, 0.28 mmol)을 GP12에 따라 혼합하였다. Prep TLC(SiO2; CH2Cl2/MeOH 10:1)를 통 해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF25)(0.070 g, 71%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.12(d, J=6.8Hz, 1H), 7.03-6.95(m, 3H), 5.12(J=7.4Hz, 1H), 4.56(s, 1H), 3.99(t, J=7.6Hz, 2H), 2.41-2.36(m, 6H), 2.26-2.17(m, 2H), 1.98-1.81(m, 4H), 1.38-1.28(m, 2H), 0.87(t, J=7.2Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.3, 145.5, 136.0, 128.7, 123.8, 122.8, 122.8, 117.1, 115.2, 67.7, 55.7, 55.6, 54.9, 39.7, 36.1, 29.2, 28.4, 24.8, 23.2, 13.8.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.070 g, 0.21 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.020 g, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.087 g, 97%). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=329.3.
4-[3-(3-부틸리덴-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-프로필]-4H-벤조[1,4] 옥사진-3-온 (81MF24)
4-(3-클로로프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF08)(0.030 g, 0.13 mmol), K2CO3(0.037 g, 0.26 mmol), NaI(0.040 g, 0.27 mmol) 및 3-부틸리덴-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.029 g, 0.17 mmol)을 GP12에 따라 혼합하였다. Prep TLC(SiO2; CH2Cl2/MeOH 10:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF24)(0.019 g,41%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.22-7.19(m, 1H), 7.05-6.96(m, 3H), 5.24(t, J=7.2Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.06(t, J=6.4Hz, 2H), 2.61(t, J=6.8Hz, 2H), 2.30(s, 2H), 2.03-1.83(m, 7H), 1.58-1.43(m, 2H), 1.39-1.22(m, 3H), 0.89(m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.5, 145.5, 131.4, 128.7, 127.9, 124.0, 123.0, 117.1, 115.5, 67.8, 60.4, 60.2, 48.8, 41.0, 39.6, 33.7, 29.5, 26.8, 26.4, 25.8, 23.2, 13.9.
디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.019 g, 0.05 mmol)에, 디에틸 에테르(1 ㎖)에 용해된 옥살산(0.005 g, 0.006 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.012 g, 50%); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=355.3
4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF2249)
4-(3-클로로프로필)-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(81MF2249b)(0.127 g, 0.50 mmol), K2CO3(0.137 g, 1.0mmol), NaI(0.149 g, 1.0 mmol) 및 4-부틸피페리딘 (0.075 g, 0.52 mmol)을 GP12에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(81MF2249)(0.14 g,85%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.88(d, J=8.8Hz, 1H), 6.67(d, J=2.4Hz, 1H), 6.49(dd, J=8.8Hz, J=2.4Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 3.93(t, 7.2Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 2.86(d, J=10.8Hz, 2H), 2.36(t, J=7.2Hz, 2H), 1.90-1.80(m, 4H), 1.64(d, J=8.8Hz, 2H), 1.29-1.17(m, 9H), 0.88(t, J=6.2Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.8, 155.6, 139.6, 129.7, 117.2, 107.2, 102.9, 68.0, 56.1, 56.0, 54.4, 39.9, 36.5, 35.9, 32.6, 29.2, 24.9, 23.0, 14.2.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.14 g, 0.37 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.037 g, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.15 g, 90%). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=361.3.
전체적인 절차 13(GP13)
7 ㎖ 바이알에, 4-(3-클로로프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1.0 당량), K2CO3(2.0 당량), NaI(2.0 당량) 및 4-부틸피페리딘(1.05 당량)의 5 ㎖ 무수 MeCN 용액을 충진하고, 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조물로 증발시키고, 10 ㎖ H2O로 희석하고, CH2Cl2(3x13 ㎖)로 추출하고, PTFF 와트만 필터를 통해 여과시켰다. 조합한 유기층을 건조물로 증발시키고, CC(헵탄/EtOAc 또는 CH2Cl2/MeOH) 또는 prep TLC(헵탄/EtOAc 또는 CH2Cl2/MeOH)를 통해 정제하였다.
4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6,8-디클로로-7-에틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (95MF60)
6,8-디클로로-4-(3-클로로-프로필)-7-에틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온((95MF52(2226))(0.30 g, 0.93 mmol), K2CO3(0.26 g, 1.86 mmol), NaI(0.28 g, 1.86 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.14 g, 0.98 mmol)을 GP13에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; CH2Cl2/MeOH 10:0.2-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(95MF60)(0.24 g, 59%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.10(s, 1H), 4.65(s, 2H), 3.93(t, J=6.8Hz, 2H), 2.95-2.81(m, 4H), 2.33(t, J=6.8Hz, 2H), 1.90-1.78(m, 4H), 1.66(d, J=10.0Hz, 2H), 1.30-1.13(m, 12H), 0.88(s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.5, 140.6, 135.3, 128.2, 127.7, 123.2, 114.3, 67.9, 55.8, 54.4, 40.1, 36.4, 36.0, 32.7, 29.2, 24.8, 24.6, 23.1, 14.2, 12.7; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=427.2.
4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (95MF59)
4-(3-클로로프로필)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(95MF51(2085))(0.25 g, 1.04 mmol), K2CO3(0.29 g, 2.1 mmol), NaI(0.31 g, 2.1 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.15 g, 1.1 mmol)을 GP13에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; CH2Cl2/MeOH 10:0.2-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(95MF59)(0.29 g,80%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.92-6.84(m, 2H), 6.79-6.74(m, 1H), 4.59(s, 2H), 3.93(t, J=7.4Hz, 2H), 2.81(d, J=l 0.8Hz, 2H), 2.31(t, J=7.0Hz, 2H), 1.87-1.75(m, 4H), 1.62(d, J=9.2Hz, 2H), 1.27-1.12(m, 9H), 0.84(t, J=6.8Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3 ) δ 163.7, 151.8(d, J=246.0Hz), 133.8(d, J=14.6Hz), 130.7(d, J=3.5Hz), 122.1(d, J=8.0Hz), 111.2(d, J=18.4Hz), 110.4(d, J=3.4Hz), 67.6, 55.8, 54.2, 40.0, 36.4, 35.8, 32.6, 29.0, 24.8, 22.9, 14.1.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.29 g, 0.83 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.078 g, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.31 g, 85%). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=349.3.
6-브로모-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (95MF58)
6-브로모-4-(3-클로로프로필)-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(95MF50(2084))(0.086 g, 0.27 mmol), K2CO3(0.074 g, 0.53 mmol), NaI(0.080 g, 0.53 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.039 g, 0.28 mmol)을 GP13에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; CH2Cl2/MeOH 10:0.2-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(95MF58)(0.040 g, 35%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.92-6.84(m, 2H), 6.79-6.74(m, 1H), 4.59(s, 2H), 3.93(t, J=7.4Hz, 2H), 2.81(d, J=10.8Hz, 2H), 2.31(t, J=7.0Hz, 2H), 1.87-1.75(m, 4H), 1.62(d, J=9.2Hz, 2H), 1.27-1.12(m, 9H), 0.84(t, J=6.8Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl3) δ 163.7, 151.8(d, J=246.0Hz), 133.8(d, J=14.6Hz), 130.7(d, J=3.5Hz), 122.1(d, J=8.0Hz), 111.2(d, J=18.4Hz), 110.4(d, J=3.4Hz), 67.6, 55.8, 54.2, 40.0, 36.4, 35.8, 32.6, 29.0, 24.8, 22.9, 14.1.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.040 g, 0.09 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.009 g, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.040 g, 82%). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=427.2.
4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-8-이소프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MFO2)
4-(3-클로로프로필)-8-이소프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(95MF98) (0.112 g, 0.42 mmol), K2CO3(0.115 g, 0.84 mmol), NaI(0.125 g, 0.84 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.062 g, 0.44 mmol)을 GP13에 따라 혼합하였다. Prep TLC(SiO2; CH2Cl2/MeOH 10:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MFO2)(0.06 g, 39%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.99-6.91(m, 3H), 4.55(s, 2H), 3.96(t, J=7.4Hz, 2H), 3.27(m, 1H), 2.89(d, J=11.2Hz, 2H), 2.40(t, J=7.2Hz, 2H), 1.93, 1.83(m, 4H), 1.66(d, J=9.6Hz, 2H); 1.27-1.20(m, 15H), 0.88(t, J=6.8Hz, 3H); 13C NMR (CDCl 3) δ 164.7, 142.9, 137.5, 128.7, 122.6, 121.1, 112.9, 67.7, 56.0, 54.2, 39.9, 36.4, 35.9, 32.5, 29.1, 27.2, 24.9, 23.0, 22.7, 14.2.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.06 g, 0.16 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.016 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.07 g, 88%). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=373.3.
(R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (101IS86)
건조된 4 ㎖ 바이알에, (R,S)-6-메틸-4-옥시라닐메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(0.090 g, 0.41 mmol), 4-부틸피페리딘(0.090 g, 0.60 mmol), K2CO3(0.097 g, 0.70 mmol) 및 무수 THF(2 ㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 72시간 동안 교반한 뒤, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고, 물 및 식염수(10 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과시키고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 속성 크로마토그래피(SiO2; CH2Cl2/아세톤/MeOH 85:10:5)를 통해 정제하여, 표제의 산물을 오일로서 얻었다(0.080 g, 54%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.12(s, 1H), 6.85(d, J=8.2Hz, 1H), 6.81(brd, J=8.2Hz, 1H), 4.53(ABq, 14.8, 18.0Hz, 2H), 4.12-4.02(m, 2H), 3.95-3.85(m, 1H), 3.05-2.98(m, 1H), 2,92-2.84(m, 1H), 2.48-2,40(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.10-1.98(m, 2H), 1.71-1.62, (m, 2H), 1.35-1.15(m, 9H), 0.90(t, J=6.8Hz). 13C NMR (CD3OD) δ 166.0, 143.7, 132.4, 128.8, 124.4, 116.5, 116.4, 67.5, 65.9, 62.8, 54.6, 54.5, 46.1, 36.3, 35.6, 32.2(br), 29.0, 22.8, 20.0, 13.3.
산물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르에 용해된 옥살산(1.1 당량)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.033 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=361.3.
(R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (101IS85)
에피클로로하이드린(0.48 g, 5.2 mmol), Cs2CO3(2.3 g, 7.0 mmol), 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(0.52 g, 3.5 mmol)을 무수 DMF(7 ㎖)와 함께 22시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 에테르(50 ㎖)로 희석하고, 물(10 ㎖) 및 식염수(10 ㎖)로 세척하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축한 뒤, 잔류물을 속성 크로마토그래피(SiO2; CH2Cl2/아세톤/MeOH 95:3:2)로 정제하였다. 얻어진 오일(0.50 g, 2.5 mmol)을 THF에 용해시키고, 4-부틸피페리딘 (0.43 g, 3.0 mmol) 및 K2CO3(0.83 g, 6.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 72시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 감압 하에 농축한 뒤, 잔류물을 속성 CC(SiO2; CH2Cl2/아세톤/MeOH 85:10:5)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.43 g, 1,2 mmol, 35%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.32(brd, J=7.2Hz, 1H), 7.06-6.94(m, 3H), 4.58(ABq, J=14.8, 17.6Hz, 2H), 4.13-4.03(m, 2H), 3.91(dd, J=8.8, 15.2Hz), 3.97(brd, J=10.7Hz, 1H), 2.87(brd, J=10.1Hz), 2.43(d, J= 6Hz, 2H), 2.09-1.96(m, 2H), 1.69-1.60(m, 2H), 1.34-1.16(m, 9H), 0.90(t, J=6.8Hz); 13C NMR (CD3OD) δ 165.8, 145.8, 129.2, 124.0, 122.6, 116.7, 116.2, 67.4, 65.9, 54.7, 54.5, 46.2, 36.3, 35.6, 32.2(br), 29.0, 22.8, 13.3.
산물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르에 용해된 옥살산(1.1 당량)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.037 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=347.3.
(-)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (lOlIS95)
(R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온에 대하여 상기한 방법에 따라, 라세미형 에피클로로하이드린 대신 (R)-(-)-에피클로로하이드린(97% ee)을 이용하여 표제의 화합물을 얻었다. HPLC 분석을 통해 광학 순도(optical purity)를 검출하여(Chiralpak AD, 250x4.6, 5 ㎛; 헥산/i-PrOH/디에틸아민 95:4.7:0.3, 0.5 ㎖/분), 96.3% ee인 것을 확인하였다. ([α]D2 0=- 6, c=0.5, EtOH).
1H NMR, 13C NMR, 및 HPLC-MS 스펙트럼 데이터는 라세미형 화합물의 것과 일치하였다.
(R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘)-2-메톡시프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (101IS91)
건조된 4 ㎖ 바이알에, NaH(6.5 mg, 0.15 mmol)을 충진한 뒤, (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(101IS85)(0.043 g, 0.12 mmol)의 무수 THF 용액(1 ㎖)을 충진하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 순수한 MeI(7.5ul, 0.12 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 방치한 후, 반응 혼합물을 물(2㎖)로 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다(3x10 ㎖). 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축한 뒤, 잔류물을 속성 크로마토그래피(SiO2; CH2Cl2/아세톤/MeOH 90:6:4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 오일로서 얻었다(5.1 mg, 12%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.25(dm, J=7.2Hz, 1H), 7.00-6.88(m, 3H), 4.49(ABq, J=15.2, 18.8Hz, 2H), 4.06-3.94(m, 2H), 3.69-3.61(m, 1H), 3.25(s, 3H), 2.94-2.82(m, 2H), 2.54-2.36(m, 2H), 2.10-1.94(m, 2H), 1.64-1.55(m, 2H), 1.25-1.05(m, 9H), 0.81(t, J=6.8Hz); 13C NMR (CD3OD) δ 165.9, 146.0, 129.1, 124.2, 122.7, 116.8, 116.1, 76.0, 67.5, 60.2, 57.2, 54.6, 54.5, 43.7, 36.2, 35.3, 31.8, 28.9, 22.8, 13.2; HPLC- MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=361.3.
(R,S)-4-[2-하이드록시-3-(3-펜틸바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (123IS03)
에피클로로하이드린(0.48 g, 5.2 mmol), Cs2CO3(2.3 g, 7.0 mmol), 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(0.52 g, 3.5 mmol)을 무수 DMF(7 ㎖)와 함께 22시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 에테르(50 ㎖)로 희석하고, 물(10 ㎖) 및 식염수(10㎖)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축한 뒤, 잔류물을 속성 CC(SiO2; CH2Cl2/아세톤/MeOH 95:3:2)를 통하여 정제하였다. 얻어진 오일(0.060 g, 0.29 mmol)을 DMF 용액(1.5 ㎖)에 용해시키고, 3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.060 g, 0.33 mmol) 및 Cs2CO3(0.30 g, 0.81 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 65℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에테르(25 ㎖)에 첨가하고, 물(10 ㎖)로 세척하고, 수상을 에테르(20 ㎖)로 추출하였다 . 조합한 유기상을 식염수(10 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축한 뒤, 잔류물을 양이온 교환 CC를 통해 정제한 뒤, 속성 CC(SiO2; CH2Cl2:아세톤:MeOH 85/10/5)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.060 g, 33% (4H-벤조[1,4]옥사진-3-온으로부터)). 1H NMR (CDCl3) δ 7.42(dm, J=7.2Hz, 1H), 7.05-6.94(m, 3H), 4.60(ABq, J=14.8, 16.8Hz, 2H), 4.15(dd, J=3.2, 14.0Hz, 1H), 3.86-3.78(m, 3H), 3.14(m, 2H), 2.54(dd, J=4.8, 12.5Hz, 1H), 2.22(dd, J=9.2, 12.4Hz), 2.16-1.98(m, 2H), 1.98-1.83(m, 2H), 1.72-1.55(m, 3H), 1.43-1.34(m, 2H), 1.42-1.15(m, 8H), 0.87(t, J=7.2Hz). 13C NMR (CDCl3) δ 165.3, 145.5, 129.7, 124.2, 122.9, 117.0, 116.6, 67.9, 67.4, 60.9, 58.6, 56.7, 46.7, 38.3, 36.7, 36.5, 28.5, 28.3, 28.2, 27.1, 22.9, 14.3. HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=387.3.
4-[2-(4-부틸피페리딘-1-일메틸)알릴]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (123ISO2)
3-클로로-2-클로로메틸-1-프로펜(0.20 g, 1.5 mmol), 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(0.15 g, 1.0 mmol) 및 Cs2CO3(0.65 g, 2.0 mmol)을 1 ㎖ DMF와 혼합하고, 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르(20 ㎖)로 희석하고, 물(20 ㎖)로 세척하고, 수상을 에테르(20 ㎖)를 이용해 추출하였다. 조합한 유기상을 식염수(10 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축한 뒤, 잔류물을 속성 CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 70:30)를 통하여 정제하였다. 이 산물(0.080 g, 0.34 mmol)을 DMF 용액(1 ㎖)에 용해시킨 뒤, 4-부틸피페리딘(0.053 g, 0.37 mmol) 및 Cs2CO3(0.23 g, 0.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 에테르(25 ㎖)에 첨가하고, 물(10 ㎖)로 세척하고, 수상을 에테르(20 ㎖)를 이용해 추출하였다. 조합한 유기상을 식염수(10 ㎖) 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축한 뒤, 잔류물을 양이온 교환 CC로 정제한 뒤, 속성 CC(SiO2; EtOAc/MeOH/NH40H(25% NH3 수용액) 97.5:2:0.5)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.075 g, 21%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.05-2.92(m, 4H), 5.01(brs, 1H), 4.82(brs, 1H), 4.64(brs 2H), 4.57(brs, 2H), 2.94(brs, 2H), 2.86(brd, J=10.4Hz, 2H), 1,93-1.82(m, 2H), 1.71-1.62(m, 2H), 1.34-1.15(m, 9H), 0.89(t, J=6.2Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3 ) δ 1.64.5, 145.4, 129.2, 123.9, 122.8, 116.9, 113.2, 67.9, 63.2, 54.4, 44.8, 36.6, 36.0, 32.8, 29.3, 23.1, 14.3; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=343.3.
(R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-플루오로프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (101IS96)
4㎖ 바이알에, (R,S)-4-부틸-1-(3-클로로-2-플루오로프로필)피페리딘(0.020 g, 85 pmol) 및 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(0.023 g 0.16 mmol) 및 CH3CN(1 ㎖)을 충진하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 70시간 동안 교반하고, 혼합물을 MeOH로 희석하고, 작은 실리카 패드(pad)를 통해 양이온 교환 CC로 여과시켰다. 감압 하에 농축하고, 속성 크로마토그래피(SiO2; 헵탄:EtOAc 50/50)로 정제하여, 표제의 화합물을 오일로서 얻었다(0.011 g,38%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.28-7.24(m, 1H), 7.07- 6.96(m, 3H), 5.05(dm, J=50.4Hz), (ABq, J=15.2, 20.0Hz), 4.29-4.12(m, 2H), 3.00-2.92(m, 2H), 2.78-2.60(m, 2H), 2.14-2.05(m, 2H), 1.73-1.63(m, 2H), 1.35-1.16(m, 10H), 0.90(t, J=6.8Hz, 3H). 13C NMR (CD3OD) δ 165.8, 145.8, 129,0, 124.2, 122.7, 116.8, 117.0, 116.8, 89.5(d, J=174Hz), 67.4, 60.1(d, J=21Hz), 54.5, 43.8(d, J=23Hz), 36.2, 35.4, 32.0, 31.9, 28.9, 22.8, 13.2.
산물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르에 용해된 옥살산(1.1 당량)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.037 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=349.3.
(S)-4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM53-50)
4 ㎖ 바이알에, 조제의 (R)-4-(3-요오도-2-메틸-프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진 -3-온(108LM46-43)(0.312 g) 및 4-부틸-피페리딘(0.210 g, 1.49 mmol)의 무수 MeCN 용액(1/2 ㎖)을 첨가하고, 60℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 ㎖)로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다(2x1 ㎖). 조합한 유기층을 양이온 교환 칼럼에 가하였다. 칼럼을 MeOH(2 칼럼 부피)로 세척한 뒤, 8% 암모늄 하이드록사이드의 MeOH 용액(2 칼럼 부피)을 이용해 칼럼으로부터 산물을 용리시켰다. 산물을 속성 CC(SiO2; MeOH/DCM 1:20)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(108LM53-50)(0.193 g, 17% - 3단계). 1H NMR (CDCl3) δ 7.18(d, J= 7.8Hz, 1H), 7.03-6.96(m, 3H), 4.58(ABq, J=14.3Hz, J=33.9Hz, CH2), 4.05-3.90(m, 2H), 2.88(bd, J=10.4Hz, 1H), 2.71(bd, J=10.4Hz, 1H), 2.25-2.01(m, 3H), 2.00-1.92(m, 1H), 1.83-1.75(m, 1H), 1.68-1.56(m, 2H), 1.33-1.12(m, 9H), 0.95-0.85(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.9, 145.7, 128.9, 123.8, 122.7, 117.2, 115.8, 67.8, 64.2, 55.8, 54.4, 45.4, 36.6, 36.1, 33.0, 32.8, 29.3, 23.2, 17.1, 14.4; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=345.3.
(R)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM22-20)
상기 화합물 (S)-4-(3-요오도-2-메틸-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM27-24)(0.063 g, 0.19 mmol) 및 4-부틸-피페리딘(0.053 g, 0.38 mmol)의 MeCN 용액(1/2 ㎖)을 GP10에 따라 반응시키고, 50℃에서 1일 동안 및 70℃에서 2일 동안 교반하였다. 양이온 교환 CC 및 속성 CC(SiO2; MeOH/DCM 1:50)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(108LM22-20)(0.051 g, 79%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.18-7.15(m, 1H), 7.02-6.96(m, 3H), 4.60(ABq, J=15.0Hz, J=31.3Hz, CH2), 3.99(dd, J=8.1Hz, 13.8Hz, 1H), 3.92(dd, J=5.0Hz, 13.8Hz, 1H), 2.88(bd, J=10.0Hz, 1H), 2.72(bd, J=10.0Hz, 1H), 2.26-2.02(m, 3H), 2.00-1.92(m, 1H), 1.85 -1.75(m, 1H), 1.70-1.59(m, 2H), 1.32-1.14(m, 9H), 0.92-0.85(m, 6H); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=345.3.
전체적인 절차 14(GP14)
4 ㎖ 바이알에, 적합한 헤테로사이클(1 당량) 및 적합한 피페리딘(1.1 당량)을 충진하고, 60℃에서 2일 동안 교반하였다. Et3N(1/2 ㎖)을 첨가하고, 1일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 ㎖)로 냉각시키고, Et20(1 ㎖) 및 소듐 하이드록사이드(pH10이 될 때까지)을 첨가하였다. 산물을 Et2O(2x1 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 산물을 양이온 교환 CC로 정제한 뒤, 속성 CC(Si20; MeOH/DCM 1:50)를 통해 정제하였다.
(R)-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM32-29)
상기 화합물 (S)-4-(3-요오도-2-메틸-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM27-24)(0.202 g, 0.61 mmol) 및 4-프로폭시-피페리딘(79KS66)(0.097 g, 0.67 mmol)의 MeCN 용액(1/2 ㎖)을 GP14에 따라 반응시켜, 표제의 화합물을 얻었다(108LM32-29)(0.136 g, 65%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.15(bd, J=7.3Hz, 1H), 7.03-6.95(m, 3H), 4.60(ABq, J=13.9Hz, J=31.6Hz, CH2), 4.05-3.90(m, 2H), 3.48(t, J=7.0Hz, CH2), 3.28-3.20(m, 1H), 2.79(bs, 1H), 2.63(bs, 1H), 2.27- 2.11(m, 3H), 2.10-1.93(m, 2H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.63-1.52(m, 4H), 0.94-0.86(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.5, 145.4, 128.5, 123.4, 122.3, 116.9, 115.2, 75.0, 69.4, 67.4, 63.2, 52.5, 51.5, 45.0, 31.6, 31.5, 29.1,23.1, 16.6, 10.5; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=347.3.
(R)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM33-30)
상기 화합물 (S)-4-(3-요오도-2-메틸-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM27-24)(0.441 g, 1.33 mmol) 및 4-부틸리덴피페리딘(111MFO5)(0.204 g, 1.47 mmol)의 MeCN 용액(1/2 ㎖)을 GP14에 따라 반응시켜, 표제의 화합물을 얻었다(108LM33-30)(0.293 g, 64%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.19(bd, J=7.0Hz, 1H), 7.04-6.97(m, 3H), 5.13(t, J=7.9Hz, CR), 4.60(ABq, J=14.1Hz, J=16.2Hz, CH 2), 4.00(d, J=7.0Hz, CH2), 2.50-2.38(m, 2H), 2.35-2.05(m, 9H), 1.95(dt, J=7.0Hz, CH2), 1.50-1.40(m, 2H), 0.94-0.86(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 165.0, 145.8, 136.3, 128.9, 123.8, 122.8, 122.7, 117.3, 115.7, 67.9, 63.7, 56.5, 55.7, 45.5, 36.4, 29.4, 28.6, 23.4, 17.1, 13.9; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=343.3.
전체적인 절차 15(GP15)
7 ㎖ 바이알에, 적합한 헤테로사이클(1 당량) 및 적합한 피페리딘(1.1 당량)의 Et3N 용액(1/2 ㎖)을 충진하고, 60℃에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 ㎖)로 냉각시키고, Et20(1 ㎖) 및 소듐 하이드록사이드(pH10이 될 때까지)을 첨가하였다. 산물을 Et2O(10x1㎖) 및 EtOAc(10x1 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 산물을 양이온 교환 CC로 정제한 뒤, 속성 CC(Si02; MeOH/DCM 1:20)를 통해 정제하였다.
(R)-4-[3-(3-부틸-8-아자-바이사이클로[3.2.l]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM38-35)
상기 화합물 (S)-4-(3-요오도-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM27-24)(0.092 g, 0.28 mmol) 및 3-부틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 (104KS29)(0.051 g, 0.31 mmol)의 Et3N 용액(l/2 ㎖)을 GP15에 따라 반응시켜, 표제의 화합물을 얻었다(108LM38-35)(0.068 g, 64%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.32(d, J=6.7Hz, 1H), 7.03-6.95(m, 3H), 4.60(ABq, J=7.2Hz, J=10.8Hz, CH2), 4.12-4.00(m, 2H), 3.16(bs, 1H), 3.07(bs, 1H), 2.33(dd, J=6.1Hz, J=2.1Hz, 1H), 2.12(t, J=4.7Hz, 1H), 2.01-1.78(m, 2H), 1.58-1.40(m, 5H), 1.38-1.13(m, 9H), 0.92-0.84(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.9, 145.7, 128.9, 123.7, 122.7, 117.1, 116.2, 67.9, 61.8, 60.0, 58.1, 45.4, 38.7, 38.6, 37.1, 31.6, 29.4, 28.2, 27.4, 26.5, 23.1, 17.1, 14.3; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=371.3.
(R)-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.l]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM39-36)
상기 화합물 (S)-4-(3-요오도-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1 08LM27-24)(0.083 g, 0.25 mmol) 및 3-펜틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 (104KS32-2)(0.051 g, 0.28 mmol)의 Et3N 용액(1/2 ㎖)을 GP15에 따라 반응시켜, 표제의 화합물을 얻었다(108LM39-36)(0.061 g, 63%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.33-7.29(m, 1H), 7.03-6.96(m, 3H), 4.60(ABq, J=14.8Hz, J=37.1Hz, CH2), 4.14-4.00(m, 2H), 3.13(bs, 1H), 3.05(bs, 1H), 2.63-2.50(m, 1H), 2.17-2.03(m, 3H), 2.00-1.80(m, 3H), 1.72-1.53(m, 3H), 1.42-1.15(m, 1OH), 0.93-0.85(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 165.0, 145.7, 128.9, 123.7, 122.6, 117.1, 116.1, 67.9, 60.9, 58.9, 58.2, 45.3, 38.4, 37.0, 36.8, 32.2, 31.7, 28.5, 28.3, 27.2, 22.9, 17.1, 14.3; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=385.3.
전체적인 절차 16(GP16)
7 ㎖ 바이알에, 4-(3-요오도-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1.0 당량) 및 아민(1.0 당량)을 충진하고, 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합 물을 Et3N(2.5 당량)에 첨가하고, 60℃에서 60-80시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 1M NaOH(10㎖)에 용해시키고, CH2Cl2(3x 15㎖)로 추출하고, PTFF 와트만 필터를 통해 건조시켰다. 조합한 유기층을 농축시키고, 양이온 교환 CC 및 CC(헵탄/EtOAc) 또는 Prep HPLC를 통해 정제하였다.
(R)-6-플루오로-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시-피페리딘-1-일)-프로필]-4-벤조[1,4]옥사진-3-온 (108LM30-27)
상기 화합물 (S)-6-플루오로-4-(3-요오도-2-메틸-rpopyl)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(111MF04)(0.400 g, 1.15 mmol) 및 4-프로폭시-피페리딘(79KS66)(0.332 g, 2.29 mmol)의 MeCN 용액(1/2 ㎖)을 GP10에 따라 60℃에서 3일 동안 및 70℃에서 1일 동안 교반하면서 반응시켰다. 양이온 교환 CC 및 속성 CC(SiO2; MeOH/DCM 1:50 → 1:20)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(108LM30-27)(0.263 g, 63%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.96(dd, J=9.7Hz, J=2.9Hz, 1H), 6.91(dd, J=8.9Hz, J=4.9Hz, 1H), 6.66(dt, J=8.9Hz, J=2.9Hz, 1H), 4.56(ABq, J=15.5Hz, J=31.7Hz, CH 2), 3.95(dd, J=13.5Hz, J=8.1Hz, 1H), 3.88(dd, J=13.5Hz, J=4.7Hz, 1H), 3.38(t, J=6.7Hz, CH2), 3.32-3.23(m, 1H), 2.79(bs, 1H), 2.62(bs, 1H), 2.26-2.12(m, 3H), 2.19-1.95(m, 2H), 1.94-1.84(m, 2H), 1.66-1.53(m, 4H), 0.95-0.85(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.9, 158.5(d, J=952.8Hz, 1H), 141.7(d, J=9.2Hz, 1H), 130.0(d, J=42.4Hz, 1H), 117.7(d, J=38.4Hz, 1H), 109.6(d, J=93.2Hz, 1H), 103.4(d, J=114.4Hz, 1H), 75.2, 69.8, 67.9, 63.7, 52.8, 52.0, 45.7, 31.8, 31.6, 29.5, 23.5, 17.1, 10.9; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=365.3.
(R)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸-프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF06)
상기 화합물 (S)-6-플루오로-4-(3-요오도-2-메틸-프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(111MF04)(0.718 g, 2.06 mmol) 및 4-부틸리덴피페리딘(0.301 g, 2.16 mmol)을 GP16에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF06)(0.40 g, 54%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.01(dd, J=3.0Hz, J=10.2Hz, 1H), 6.90(dd, J=5.4Hz, J=8.6Hz, 1H), 6.89-6.63(m, 1H), 5.12(t, J=7.4Hz, 1H), 4.63-4.51(m, 2H), 4.02-3.89(m, 1H), 2.51-2.44(m, 2H), 2.32-2.23(m, 5H), 2.21-2.15(m, 5H), 2.11-2.03(m, 1H), 1.98-1.93(m, 2H), 1.39-1.29(m, 2H), 0.91-0.86(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.8, 158.5(d, J= 239.4Hz), 141.6(d, J=2.7Hz), 136.2, 130.0(d, J=10.8Hz), 122.7, 117.6(d, J=9.3Hz), 109.5(d, J=23.1Hz), 103.4(d, J=29.1Hz), 67.8, 63.7, 56.6, 55.8, 45.7, 36.2, 29.4, 29.3, 28.4, 23.3, 17.0, 13.9.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.38 g, 1.0 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.104 g, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.44 g, 92%); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=361.4
(R)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF08)
상기 화합물 (S)-6-플루오로-4-(3-요오도-2-메틸-프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(111MF04)(0.873 g, 2.50 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.371 g, 2.63 mmol)을 GP16에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF08)(0.53 g,58%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.01(d, J=10.0Hz, 1H), 6.92-6.88(m, 1H), 6.68-6.64(m, 1H), 5.57(q, J=32.4Hz, J=15.2Hz, 2H), 4.02-3.83(m, 2H), 2.92-2.70(m, 2H), 2.23-2.10(m, 2H), 2.04-1.97(m, 2H), 1.81(t, J=10.8Hz, 1H), 1.72-1.61(m, 2H), 1.36-1.19(m, 9H), 0.90-0.88(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.8, 158.5(d, J=239.4Hz), 141.6(d, J=2.3Hz), 130.0(d, J= 10.4Hz), 117.6(d, J=9.6Hz), 109.4(d, J=23.1Hz), 103.5(d, J=29.3Hz), 67.8, 64.1, 56.0, 54.3, 45.7, 36.5, 36.0, 33.0, 32.5, 29.5, 29.2, 23.1, 17.1, 14.3.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.53 g, 1.5 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.104 g, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.614 g, 93%); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=363.3.
(R)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF26)
상기 화합물 (S)-6-플루오로-4-(3-요오도-2-메틸-프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(111MFO4)(0.219 g, 0.6 mmol) 및 3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 (0.10 g, 0.6 mmol)을 GP16에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc(4:1-4))를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF26)(0.16 g, 58%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.16(dd, J=2.8Hz, J=10.0Hz, 1H), 6.90(dd, J=5.0Hz, J=9.0Hz, 1H), 6.69-6.63(m, 1H), 4.58(q, J=14.8Hz, J=38.0Hz, 2H), 4.10-3.93(m, 2H), 3.16-3.06(m, 2H), 2.33(dd, J=4.0Hz, J=12.8Hz, 1H), 2.05(t, J=11.6Hz, 1H), 1.94, 1.82(m, 2H), 1.58-1.43(m, 6H), 1.39-1.32(m, 2H), 1.31-1.15(m, 6H), 0.90-0.87(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.9, 158.5(d, J=239.4Hz), 141.6(d, J=2.7Hz), 130.0(d, J=10.4Hz), 117.5(d, J=9.3Hz), 109.4(d, J=23.5Hz), 103.9(d, J=28.9Hz), 67.8, 61.9, 60.1, 58.2, 45.6, 38.6, 38.5, 36.9, 31.8, 29.4, 28.2, 27.4, 26.5, 23, 1, 17.1, 14.3.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.16 g, 0.41 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.039 g, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.173 g, 88%); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=389.3.
(R)-6-플루오로-4-(2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.l]옥트-8-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF27)
상기 화합물 (S)-6-플루오로-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진 -3-온(111MF04)(0.208 g, 0.6 mmol) 및 3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 (0.10 g, 0.56 mmol)을 GP16에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF27)(0.16 g, 58%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.13(dd, J=2.8Hz, J=10.0Hz, 1H), 6.90(dd, J=5.2Hz, J=8.8Hz, 1H), 6.68-6.63(m, 1H), 4.57(q, J=14.8Hz, J=40.0Hz, 1H), 4.11-3.94(m, 2H), 3.14-3.04(m, 2H), 2.30(dd, J=4.0Hz, J=12.8Hz, 1H), 2.20-2.09(m, 2H), 2.06-2.00(m, 1H), 1.95-1.82(m, 3H), 1.71-1.52(m, 3H), 1.40-1.34(m, 2H), 1.32-1.19(m, 8H), 0.89-0.85(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.9, 158.5(d, J=239.4Hz), 141.6(d, J=2.6Hz), 130.0(d, J=10.8Hz), 117.5(d, J=9.3Hz), 109.4(d, J=23.4Hz), 103.8(d, J28.9Hz), 67.8, 61.0, 59.0, 58.2, 45.5, 38.4, 36.6, 36.5, 32.8, 31.8, 28.4, 28.4, 28.2, 27.2, 22.8, 7.0, 14.2.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.16 g, 0.41 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.039 g, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.198 g, 97%); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=403.3
(R)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK04)
마이크로파 바이알에, (S)-7-플루오로-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-4H-벤조 [1,4]옥사진-3-온(111MF2O)(0.274 g, 0.78 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.226 g, 1.60 mmol)의 MeCN 용액(4 ㎖)을 첨가하고, 밀봉하였다. 100℃에서 60분간 마이크로파 조사 후, 반응 혼합물을 양이온 교환 CC 및 이어서 속성 CC(SiO2; CH2Cl2 /MeOH 50:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK04)(0.180 g, 63%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.24-7.21(m, 1H), 6.81-6.76(m, 2H), 4.60(ABq, J=17.4Hz, J=15.1Hz, CH2), 3.98(dd, J=14.3Hz, J=5.9Hz, 1H), 3.87(dd, J=14.3Hz, J= 7.6Hz, 1H), 2.86(d, J=11.0Hz, 1H), 2.73(d, J=9.8Hz, 1H), 2.28-2.23(m, 1H), 2.16-2.08(m, 2H), 1.93-1.81(m, 2H), 1.79-1.62(m 2H), 1.32-1.13(m, 9H), 0.93-0.88(m, 2 CH3); 13C NMR (CD3OD) δ 166.1, 160.3(d, J=242.3Hz), 148.1(d, J=11.9Hz), 126.4(d, J=2.9Hz), 117.8(d, J=9.4Hz), 109.9(d, J=22.9Hz), 105.7(d, J=26.1Hz), 68.6, 65.1, 56.3, 55.4, 46.6, 37.5, 37.0, 33.6, 33.4, 30.1, 29.9, 24.0, 17.2, 14.4.
산물을 MeOH/Et2O에 용해시키고, Et20에 용해된 옥살산을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻 었다(0.176 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=363.29.
(R)-7-플루오로-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF28)
상기 화합물 (S)-7-플루오로-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(111MF20)(0.501 g, 1.43 mmol) 및 4-프로필옥시피페리딘(0.205 g, 1.43 mmol)을 GP16에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF28)(0.375 g,71%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.12-7.08(m, 1H), 6.74-6.69(m, 2H), 4.59(q, J=15.0Hz, J=31.0Hz, 2H), 4.01-3.88(m, 2H), 3.39(t, J=6.8Hz, 2H), 3.29-3.22(m, 1H), 2.77(t, J=6.3Hz, 1H), 2.63(t, J=5.6Hz, 1H), 2-26-2.12(m, 3H), 2.04-1.96(m, 2H), 1.88-1.84(m, 2H), 1.62-1.50(m, 4H), 0.93-0.87(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.2, 158.9(d, J=241.9Hz), 146.5(d, J=12.1Hz), 125.2(d, J=3.0Hz), 116.1(d, J=9.6Hz), 109.0(d, J=22.3Hz), 105.2(d, J=25.8Hz), 75.2, 69.8, 67.8, 63.5, 52.8, 51.8, 45.5, 31.9, 31.8, 29.4, 23.5, 17.0, 10.8.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.375 g, 1.03 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.097 g, 1.08 rnrnol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로 서 얻었다(0.41 g, 88%); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=365.3.
(R)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF29)
상기 화합물 (S)-7-플루오로-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-4H-벤조[ 1,4]옥사진-3-온(111MF2O)(O.515 g, 1.47 mmol) 및 4-부틸리덴피페리딘(0.205 g, 1.47 mmol)을 GP16에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF29)(0.393 g, 73%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.177.12(m, 1H), 6.74-6.69(m, 2H), 5.15-5.11(t, J=7.2Hz, 1H), 4.61(q, J=15.2Hz, 2H), 4.04-3.92(m, 2H), 2.48-2.40(m, 2H), 2.32-2.13(m, 9H), 1.96(q, J=7.2Hz, 2H), 1.38-1.30(m, 2H), 0.91-0.86(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.1, 158.9(d, J=243.4Hz), 146.5(d, J=11.9Hz), 136.1, 125.2(d, J=3.0Hz), 128.9, 116.2(d, J=22.7Hz), 109.0(d, J=22.7Hz), 105.2(d, J=26.2Hz), 67.8, 63.7, 56.5, 55.7, 54.6, 36.3, 29.3, 28.5, 23.3, 17.1, 13.9.
디에틸 에테르(4 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.3 93 g, 1.09 mmol)에, 디에틸 에테르(2 ㎖)에 용해된 옥살산(0.103 g, 1.14 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.46 g, 94%); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=361.3.
(R)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK05)
마이크로파 바이알에, (S)-7-플루오로-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-4H-벤조 [1,4]옥사진-3-온(111MF20)(0.047 g, 0.13 mmol) 및 3-부틸-8-아자바이사이클로 [3.2.1]옥탄(0.039 g, 0.23 mmol)의 MeCN 용액(2 ㎖)을 충진하고, 밀봉하였다. 100℃에서 60분 동안 마이크로파를 조사한 후, 반응 혼합물을 양이온 교환 CC로 정제한 뒤, 속성 CC(SiO2; CH2Cl2/MeOH 50:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK05)(0.017 g, 33%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.34-7.30(m, 1H), 6.80-6.75(m, 2H), 4.61(ABq, J=18.8Hz, J=15.1Hz, CH2), 4.04(dd, J=14.3Hz, J= 5.9Hz, 1H), 3.93(dd, J=14.3Hz, J=8.2Hz, 1H), 3.18-3.10(m, 2H), 2.36-2.23(m, 2H), 2.03-1.85(m, 3H), 1.62-1.45(m, 5H), 1.36-1.14(m, 8H), 0.92-0.87(m, 2CH2); 13C NMR (CD3OD) δ 166.2, 160.4(d, J=242.3Hz), 148.1(d, J=11.9Hz), 126.3(d, J=2.9Hz), 118.1(d, J=9.7Hz), 109.8(d, J=22.9Hz), 105.7(d, J=26.5Hz), 68.6, 62.5, 61.2, 58.3, 46.4, 39.0, 37.9, 32.1, 30.2, 29.0, 27.8, 27.2, 23.9, 17.2, 14.4.
산물을 MeOH/Et2O에 용해시키고, Et2O에 용해된 옥살산을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.016 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=389.34.
(R)-7-플루오로-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.l]옥트-8-일)-프로필]-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온 (111MF30)
상기 화합물 (5)-7-플루오로-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진 -3-온(111MF2O)(0.208 g, 0.59 mmol) 및 3-펜틸-8-아자바이사이클로{3.2.1]옥탄 (0.106 g, 0.58 mmol)을 GP16에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1-4) 및 prep HPLC를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF3O)(0.070 g, 29%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.23-7.19(m, 1H), 6.66-6.60(m, 2H), 4.60-4.46(m, 2H), 4.05-3.99(m, 1H), 3.95-3.90(m, 1H), 3.06-3.03(m, 1H), 2.99-2.96(m, 1H), 2.24-2.19(m, 1H), 2.07-1.94(m, 3H), 1.90-1.73(m, 3H), 1.60-1.45(m, 3H), 1.33-1.25(m, 2H), 1.24-1.12(m, 8H), 0.83-0.78(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 164.1, 158.8(d, J=243.3Hz), 146.4(d, J=11.5Hz), 125.1(d, J=3.1Hz), 116.6(d, J=9.3Hz), 108.9(d, J=22.8Hz), 105.0(d, J=25.7Hz), 67.7, 60.9, 58.8, 58.1, 45.4, 38.3, 36.8, 36.6, 32.1, 31.6, 28.5, 28.4, 28.1, 27.0, 22.8, 17.0, 14.2.
디에틸 에테르(1 ㎖)에 용해된 상기 순수한 화합물(0.070 g, 0.17 mmol)에, 디에틸 에테르(1 ㎖)에 용해된 옥살산(0.016 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.082 g, 96%); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=402.56
(R)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸-프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사 진-3-온 (111MF38)
상기 화합물 (S)-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(11MF36)(0.636 g, 1.77 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.226 g, 1.6 mmol)을 GP16에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1-4) 및 prep HPLC를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF38)(0.245 g, 27%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.90(d, J=8.4Hz, 1H), 6.73(d, J=2.8Hz, 1H), 6.50(dd, J=8.4Hz, J=2.8Hz, 1H), 5.11(t, J=7.6Hz, 1H), 4.54(q, J=14.4Hz, 2H), 3.97-3.94(d, J=6.8Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 2.48-2.41(m, 2H), 2.33-2.23(m, 5H), 2.20-2.13(m, 4H), 1.96(q, J=7.4Hz, 2H), 1.40 1.29(m, 2H), 0.91-0.86(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 165.3, 155.5, 139.8, 136.5, 129.8, 122.5, 117.2, 107.0, 103.4, 68.1, 63.8, 56.5, 56.0, 55.7, 45.5, 36.2, 29.3, 29.2, 28.4, 23.3, 16.9, 13.9; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=373.3.
(R)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF4O)
상기 화합물 (S)-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(111MF36)(0.239 g, 0.66 mmol) 및 3-부틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 (0.100 g, 0.60 mmol)을 GP16에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF4O)(0.163 g, 61%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.88(d, J=8.8Hz, 1H), 6.85(d, J=2.8Hz, 1H), 6.49(dd, J=8.8Hz, J=2.8Hz, 1H), 4.61-4.47(m, 2H), 4.01-3.99(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.17-3.04(m, 2H), 2.35-2.29(m, 1H), 2.14-1.79(m, 3H), 1.57-1.13(m, 6H), 0.88(m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 165.4, 155.6, 139.8, 129.8, 117.1, 107.0, 103.8, 68.0, 61.6, 60.2, 58.1, 56.0, 45.4, 38.5, 38.4, 36.9, 31.6, 29.4, 28.2, 27.3, 26.5, 23.9, 14.3; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=401.3.
(R)-6-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF41)
상기 화합물 (S)-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(111MF36)(0.226 g, 0.63 mmol) 및 3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 (0.101 g, 0.56 mmol)을 GP16에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1-4) 및 prep HPLC를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF41)(0.101 g, 39%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.89(d, J=8.8Hz, 1H), 6.81(d, J=2.8Hz, 1H), 6.49(dd, J=8.8Hz, J=2.8Hz, 1H), 4.60-4.46(m, 2H), 4.01(d, J=6.8Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.15-3.02(m, 2H), 2.32-2.26(m, 1H), 2.20-1.79(m; 7H), 1.68-1.51(m, 3H), 1.42- 1.16(m, 10H), 0.89-0.85(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.4, 155.6, 139.8, 129.8, 117.0, 106.9, 103.8, 68.0, 60.6, 59.1, 58.1, 56.0, 45.3, 39.4, 36.6, 36.4, 32.2, 31.5, 28.4, 28.4, 28.0, 27.3, 22.8, 16.8, 14.2; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=415.3.
(R)-6-메톡시-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (111MF42)
상기 화합물 (S)-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(111MF36)(0.556 g, 1.5 mmol) 및 4-프로필옥시피페리딘(0.20 g, 1.4 mmol)을 GP16에 따라 혼합하였다. CC(SiO2; 헵탄/EtOAc 4:1-4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(111MF42)(0.30 g,53%). 1H NMR (CDCl3) δ 6.89(d, J=8.8Hz, 1H), 6.85(d, 2.8Hz, 1H), 6.49(dd, J=8.8Hz, J=2.8Hz, 1H), 4.53(q, J=14.6Hz, 2H), 3.93(d, J=6.6Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.38(t, J=6.8Hz, 2H), 3.29-3.22(m, 1H), 2.80-2.77(t, 6.4Hz, 1H), 2.65-2.61(t, J=6.0Hz, 1H), 2.29-2.00(m, 5H), 1.88-1.84(m, 2H), 1.65-1.53(m, 4H), 0.94-0.87(m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 165.4, 155.5, 139.8, 129.8, 117.2, 107.1, 103.3, 75.1, 69.7, 68.0, 63.7, 56.0, 52.5, 51.9, 45.4, 31.6, 31.5, 29.2, 23.5, 16.9, 10.8; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=377.3.
전체적인 절차 17(GP17)
7 ㎖ 바이알에, 조제의 4-(3-요오도-2-메틸프로필)-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1 당량), Et3N(0.5 ㎖) 및 2급 아민(1.2-1.5 당량)을 충진하였다. 이 혼합물을 60℃에서 72시간 동안 교반한 뒤, MeOH(10 ㎖)으로 희석하고, 염기성 Al203(2 g)으로 농축하고, 속성 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
(R)-6-메틸-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (101IS69)
조제의 (S)-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (0.23 g), 4-프로필옥시피페리딘(0.12 g, .81 mmol) 및 Et3N(0.5 ㎖)을 GP17에 따라 반응시켰다. 속성 CC(SiO2; CH2Cl2/아세톤/MeOH 90:5:5)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.20 g, 83%). 1H NMR (CD3OD) δ 6.97(brs, 1H), 6.79(d, J=8.0Hz, 1H), 6.75(dm, J=8.0Hz, 1H), 4.47(brs, 2H), 3.97(dd, J=6.4, 14.4Hz, 1H), 8.82(dd, J=7.2, 14.4Hz, 1H), 3.44(brs, 1H), 3.33(t, J=6.8Hz, 2H), 3.10-2.90(m, 2H), 2.90-2.6(m, 3H), 2.29(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.98-1.86(m, 2H), 1.78-1.64(m, 2H), 1.47(tq, J=14.4, 7.2Hz, 2H), 0.92(d, J=6.4Hz), 0.83(t, J=7.2Hz); 13C NMR (CD3OD) δ 166.4, 143.8, 132.8, 128.3, 124.7, 116.7, 116.1, 69.9, 67.4, 61.5, 50.7, 50.5, 44.1,28.9, 28.6, 23.0, 20.0, 15.6, 9.8.
산물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르에 용해된 옥살산(1.1 당량)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.204 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=361.3.
(R)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (101IS71-A)
조제의 (S)-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (0.34 g), Et3N(0.5 ㎖) 및 4-부틸리덴피페리딘(0.17 g, 1.2 mmol)을 GP17에 따라 반응시켰다. 속성 CC(SiO2; CH2Cl2/아세톤/MeOH 90:7:3)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.22 g, 58%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.01(s, 1H), 6.86(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.82(dm, J=8.0Hz, 1H), 5.12(t, J=7.2Hz, 1H), 4.52(ABq, J=14.8, 20.8Hz, 2H), 4.03(dd, J=5.6, 14.4Hz, 1H), 3.91(dd, J=8.0, 14.4Hz, 1H), 2.48-2.34(m, 2H), 2.33-2.11(m, 8H), 2.31(s, 3H), 1.96(q, J=7.2Hz, 2H), 1.34(m, 2H), 0.91-0.86(m, 6H); 13C NMR (CD3OD) δ 165.9, 143.9, 136.0, 132.4, 128.3, 124.3, 122.4, 116.6, 116.2, 67.4, 63.6, 56.3, 55.4, 45.0, 28.92, 28.85, 28.0, 23.0, 20.0, 15.9, 12.8.
산물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르에 용해된 옥살산(1.1 당량)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합 물을 옥살산염으로서 얻었다(0.236 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=367.3.
(R)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(101IS71-D)
조제의 (S)-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (0.30 g), Et3N(0.5 ㎖) 및 4-부틸피페리딘(0.15 g, 1.0 mmol)을 GP17에 따라 반응시켰다. 속성 CC(SiO2; CH2Cl2/아세톤/MeOH 90:7:3)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.26 g, 84%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.00(s, 1H), 6.86(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.81(dm, J=8.0Hz, 1H), 4.52(ABq, J=14.4, 20.8Hz, 2H), 3.99(dd, J=6.0, 14.4Hz, 1H), 3.90(dd, J=8.4, 14.4Hz, 1H), 2.97(brd, J=11.2Hz, 1H), 2.82(brd, J=8.4Hz, 1H), 2.39-2.10(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.07-1.88(m, 2H), 1.73-1.62(m, 2H), 1.35-1.18(m, 9H), 0.94-0.08(m, 6H); 13C NMR (CD3OD) δ 166.0, 143.8, 132.4, 128.3, 124.3, 116.6, 116.2, 67.4, 63.6, 55.0, 54.2, 44.8, 36.2, 35.6, 32.1(br), 28.9, 28.8, 22.8, 20.0, 15.9, 13.2.
산물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르에 용해된 옥살산(1.1 당량)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.253 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=359.3.
(R)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.l]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (101IS71-B3)
조제의 (S)-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (0.19 g, 0.54 mmol), Et3N(0.5 ㎖) 및 3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.10 g, 0.61 mmol)을 GP17에 따라 반응시켰다. 속성 CC(SiO2; CH2Cl2/i-PrOH 92:8)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.13 g, 62%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.05(s, 1H), 6.86(d, J=8.4Hz, 1H), 6.81(dm, J=8.4Hz, 1H), 4.52(ABq, J=14.8, 24.8Hz, 2H), 4.05(dd, J=5.6, 14.0Hz, 1H), 3.94(dd, J=8.8, 14.0Hz, 1H), 3.05-3.16(m, 2H), 2.35-2.14(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.05-1.78(m, 3H), 1.63-1.40(m, 5H), 1.36-1.12(m, 5H), 0.99(d, J=6.4Hz, 3H), 0.90(t, J=6.8Hz, 3H); 13C NMR (CD 3OD) δ 167.4, 144.9, 133.7, 129.2, 125.6, 117.7, 117.3, 68.5, 63.2(br), 62.5(br), 56.0(Br), 43.3, 37.8(br), 31.3, 30.5, 30.0, 28.3, 26.7, 26.4, 23.7, 21.0, 16.8, 14.2.
산물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르에 용해된 옥살산(1.1 당량)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.104 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=349.3.
(R)-4-[3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.l]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (101IS71-C3)
조제의 (S)-4-(3-요오도-2-메틸프로필)-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (0.15 g), Et3N(0.5 ㎖) 및 3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(95 mg, 5.2 mmol)을 GP17에 따라 반응시켰다. 속성 CC(SiO2; CH2Cl2/I-PrOH 92:8)를 통해 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.12 g, 68%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.06(s, 1H), 6.86(d, J=8.0Hz, 1H), 6.81(brd, J=8.0Hz, 1H), 4.52(ABq, J=14.8, 27.2Hz, 2H), 4.06(dd, J=5.6, 14.2Hz, 1H), 4.96(dd, J=8.8, 14.2Hz, 1H), 3.16-3.02(m, 2H), 2.34-2.07(m, 7H), 2.31(s, 3H), 2.04-1.81(m, 3H), 1.70-1.55(m, 3H), 1.46-1.21(m, 1OH), 0.92-0.85(m, 6H); 13C NMR (CD3OD) δ 167.2, 145.1, 133.6, 129.4, 125.5, 117.7, 117.5, 68.7, 61.6, 60.2, 58.6, 46.1, 39.6, 37.2, 36.9, 33.1, 32.4, 29.6, 29.5, 28.5, 27.8, 23.7, 21.18, 17.0, 14.4.
산물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르에 용해된 옥살산(1.1 당량)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.128 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=399.3.
1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (85LM32)
4 ㎖ 바이알에, 조제의 1-(3-클로로-프로필)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (85LM31)(0.200 g), 4-프로폭시-피페리딘(79KS-66)(0.130 g, 0.897 mmol), 탄산칼륨(0.247 g, 1.79 mmol) 및 요오드화나트륨(0.269 g, 1.79 mmol)의 MeCN 용액(2 ㎖)을 충진하고, 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고(1 ㎖), 산물을 EtOAc로 추출하였다(3x1 ㎖). 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 속성 CC(SiO2; MeOH/DCM 0:1 → 3:7)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(85LM32)(0.012 g, 전체 수율 3%). 1H NMR (CDCl3) δ 7.25(t, J=7.4Hz, 1H), 7.18-7.08(m, 2H), 6.98(t, J=7.4Hz, 1H), 3.98(t, J=7.6Hz, CH 2), 3.38(t, J=6.8Hz, CH2), 3.35-3.25(m, 1H), 2.87(t, J=7.6Hz, CH2), 2.80-2.70(m, 2H), 2.65-2.60(m, 2H), 2.45-2.35(m, 2H), 2.20-2.10(m, 2H), 1.95-1.80(m, 4H), 1.65-1.50(m, 4H), 0.95(t, J=7.6Hz, CH3); 13C NMR (CDCl3) δ 170.2, 140.0, 128.2, 127.5, 126.6, 122.8, 115.3, 70.0, 56.0, 51.8, 40.5, 32.0, 31.5, 25.8, 25.2, 22.8, 10.7; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=331.3.
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (92LH81)
4 ㎖ 바이알에, 1-(3-클로로프로필)-6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(92LH79)(0.090 g, 0.37 mmol), 4-부틸피페리딘(0.078 g, 0.55 mmol), KI(0.09 1 g, 0.55 mmol), 및 K2CO3(0.076 g, 0.55 mmol)의 MeCN 용액을 첨가하고, 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 산물을 속성 CC(SiO2; EtOAc)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(92LH81)(0.090 g, 70%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.19-7.15(m, 1H), 6.99-6.97(m, 2H), 3.97(t, J=6.4Hz, CH2), 2.90-2.87(m, 4H), 2.59(t, J=7.6Hz, CH2), 2.38(t, J=7.6Hz, CH2); 1.96-1.78(m, 4H), 1.67(d, J=9.6Hz, 2H), 1.29-1.22(m, 9H), 0.90-0.88(m, 3H); 13C NMR (CD3OD) δ 172.1, 160.0(d, J=241.8Hz), 136.7(d, J=2.3Hz), 130.6(d, J=7.7Hz), 117.8(d, J=8.1Hz), 115.9(d, J=23.1Hz), 114.6(d, J=22.7Hz), 57.0, 55.0, 41.6, 37.4, 36.9, 33.1, 32.4, 30.1, 26.2, 25.5, 23.9, 14.4; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=347.33.
6-플루오로-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH70)
4 ㎖ 바이알에, 1-(3-클로로프로필)-6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(92LH79)(0.242 g, 1.00 mmol), 4-프로폭시피페리딘(0.143 g, 1.00 mmol), KI(0.250 g, 1.50 mmol), 및 K2CO3(0.207 g, 1.50 mmol)의 MeCN 용액(2 ㎖)을 첨가하고, 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 산물을 속성 CC(SiO2; EtOAc, MeOH/EtOAc 1:4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH70)(0.165 g, 47%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.19-7.15(m, 1H), 7.01-6.97(m, 2H), 3.96(t, J=7.4Hz, CH2), 3.40(t, J=6.6Hz, CH2), 3.35-3.30(m, 3H), 2.88(t, J=6.8Hz, 2H), 2.76(m, 2H), 2.60-2.57(m, 2H), 2.43-2.39(m, 2H), 2.22-2.17(m, 2H), 1.90-1.78(m, 4H), 1.61-1.50(m, 4H), 0.91(t, J=7.4Hz, CR3); 13C NMR (CD3OD) 172.2, 160.0(d, J=242.2Hz), 136.7(d, J=2.3Hz), 130.6(d, J=7.7Hz), 117.8(d, J=8.5Hz), 115.9(d, J=23.1Hz), 114.64(d, J=22.3Hz), 75.6, 70.7, 56.5, 52.0, 41.6, 32.4, 31.8, 26.1, 25.5, 24.2, 11.0; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=349.30.
(R,S)-1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH71-1)
4 ㎖ 바이알에, 조제의 (R,S)-1-(3-클로로-2-메틸~프로필)-6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(107LH68)(0.154 g), 4-부틸피페리딘(0.141 g, 1.0 mmol), KI(0.250 g, 1.5 mmol), 및 K2CO3(0.207 g, 1.5 mmol)의 DMF 용액(2 ㎖)을 충진하고, 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조제 산물을 양이온 교환 CC 및 속성 CC(SiO2; EtOAc)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH77-1)(0.069 g, 전체 수율 13%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.22-7.18(m, 1H), 7.00-6.93(m, 1H), 3.94(d, J=6.8Hz, 2H), 2.91-2.86(m, 3H), 2.74(d, J=10.2Hz, 1H), 2.62-2.58(m, 2H), 2.24-2.02(m, 3), 1.90-1.81(m, 2H), 1.66-1.61(m, 2H), 1.30-1.19(m, 9H), 0.89(t, J=6.6Hz, CH3), 0.86(d, J=6.7Hz, CH3); 13C NMR (CD3OD) δ 172.7, 160.0(d, J=241.8Hz), 136.7(d, J=2.7Hz), 130.9(d, J=8.1Hz), 118.4(d, J=8.1Hz), 115.9(d, J=23.5Hz), 114.4(d, J=22.7Hz), 65.0, 56.1, 55.6, 46.9, 37.5, 37.0, 33.5, 33.4, 32.6, 30.1, 30.1, 26.2, 24.0, 17.2, 14.4.
산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산 염으로서 얻었다(0.076 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=361.32.
(R,S)-6-플루오로-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH71-2)
4 ㎖ 바이알에, 조제의 (R,S)-1-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(107LH68)(0.154 g), 4-프로폭시피페리딘(0.143 g, 1.0 mmol), KI(0.250 g, 1.5 mmol), 및 K2CO3(0.207 g, 1.5 mmol)의 DMF 용액(2 ㎖)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조제 산물을 양이온 교환 CC로 정제한 뒤, 속성 CC(SiO2; EtOAc)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH77-2)(0.053 g, 전체 수율 10%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.23-7.19(m, 1H), 7.00-6.95(m, 1H), 3.95(d, J=7.0Hz, 2H), 3.41(t, J=6.6Hz, CH2), 3.31-3.27(m, 1H), 2.90(t, J=6.6Hz, 2H), 2.74-2.71(m, 1H), 2.64-2.58(m, 3H), 2.26-2.00(m, 5H), 1.89-1.85(m, 2H), 1.60-1.49(m, 4H), 0.91(t, J=7.4Hz, CH3), 0.86(d, J=6.7Hz, CH3); 13C NMR (CD3OD) δ 172.7, 160.0(d, J=242.2Hz), 136.7(d, J=2.7Hz), 130.9(d, J=7.7Hz), 118.3(d, J= 8.1Hz), 115.9(d, J=23.1Hz), 114.5(d, J=22.7Hz), 76.4, 70.7, 64.4, 53.2, 52.8, 46.9, 32.5, 32.4, 32.3, 30.3, 26.17, 26.15, 24.2, 17.1, 11.0.
산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.048 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=363.30.
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-클로로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH36)
반응 플라스크에, 6-클로로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(107LH30)(0.100 g, 0.55 mmol)의 무수 DMF 용액(2 ㎖)을 아르곤 하에 충진하였다. NaH(오일 중 60%, 0.024 g, 0.60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 1-브로모-3-클로로프로판(0.087 g, 0.55 mmol)을 첨가한 뒤, 30℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조제 물질을 MeCN 용액(3 ㎖)에 용해시킨 뒤, 4-부틸피페리딘(0.078 g, 0.055 mmol), KI(0.166 g, 1.00 mmol), 및 K2CO3(0.138 g, 1.00 mmol)을 첨가하고, 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 산물을 prep RP-HPLC를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH36)(0.047 g,24%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.25-7.13(m, 3H), 3.96(t, J=7.2Hz, CH 2), 2.95-2.86(m, 4H), 2.61-2.57(m, 2H), 2.45-2.41(m, 2H), 2.04-1.98(m, 2H), 1.87-1.79(m, 2H), 1.28-1.18(m, 9H), 0.90(t, J=7.0Hz, CH3); 13C NMR (CD 3OD) δ172.3, 139.2, 130.2, 129.3, 128.9, 128.4, 117.8, 56.8, 54.9, 41.4, 37.2, 36.6, 32.9, 32.4, 30.0, 26.0, 25.3, 23.9, 14.4; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=363.28.
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH18-1)
4㎖ 바이알에, 조제의 1-(3-클로로프로필)-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린 -2-온(107LH14)(0.128 g), 4-부틸피페리딘(0.076 g, 0.54 mmol), KI(0.166 g, 1.00 mmol), 및 K2CO3(0.138 g, 1.00 mmol)의 MeCN 용액(2 ㎖)을 충진하고, 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 산물을 속성 CC(SiO2; EtOAc, MeOH/EtOAc 1:4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH18-1)(0.088 g, 전체 수율 41%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.07-7.01(m,3H), 3.94(t, J=7.4Hz, CH2), 2.90-2.80(m, 4H), 2.57-2.53(m, 2H), 2.39-2.33(m, 2H), 2.27(s, 3H, CH3), 1.95-1.90(m, 2H), 1.85-1.79(m, 2H), 1.66(d, J=9.8Hz, 2H), 1.30-1.17(m, 9H), 0.89(t, J=6.8Hz, CH3); 13C NMR (CD3OD) δ 172.4, 137.9, 134.1, 129.8, 129.0, 128.0, 116.3, 57.1, 55.0, 41.3, 37.4, 36.8, 33.1, 32.8, 30.1, 26.2, 25.5, 23.9, 20.7, 14.4; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=343.33.
6-메틸-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린- 2-온 (107LH18-2)
4 ㎖ 바이알에, 1-(3-클로로프로필)-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린 -2-온(107LH14)(0.128 g), 4-프로폭시피페리딘(0.079 g, 0.54 mmol), KI(0.166 g, 1.0 mmol), 및 K2CO3(0.138 g, 1.0 mmol)의 MeCN 용액(2 ㎖)을 충진하고, 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 산물을 속성 CC(SiO2; EtOAc, MeOH/EtOAc 1:4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH18-2)(0.108 g, 전체 수율 50%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.05-7.00(m, 3H), 3.95(t, J=7.2, CH2), 3.41-3.30(m, 3H), 2.84-2.76(m, 4H), 2.57-2.53(m, 2H), 2.47-2.43(m, 2H), 2.27(s, 3H, CH3), 2.27-2.22(m, 2H), 1.90-1.81(m, 4H), 1.63-1.52(m, 4H), 0.91(t, J=7.4Hz, CH3); 13C NMR (CD3OD) δ 172.4, 137.8, 134.0, 129.8, 129.0, 128.0, 116.2, 75.3, 70.7, 56.5, 51.9, 41.2, 32.8, 31.7, 26.2, 25.5, 24.3, 20.7, 11.0; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=345.30.
1-3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH21)
반응 플라스크에, 7-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(97LH36)(0.080 g, 0.48 mmol)의 무수 DMF 용액(2 ㎖)을 아르곤 하에 충진하였다. NaH(오일 중 60%, 0.021 g, 0.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모-3-클로로프로판(0.075 g, 0.48 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조제 물질을 MeCN 용액(3 ㎖)에 용해시킨 뒤, 4-부틸피페리딘(0.071 g, 0.50 mmol), KI(0.166 g, 1.00 mmol), 및 K2CO3(0.138 g, 1.00 mmol)을 첨가하고, 50℃에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 산물을 속성 CC(SiO2; EtOAc)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH21)(0.062 g, 37%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.20-7.17(m, 1H), 7.01-6.98(m, 1H), 6.76-6.72(m, 1H), 3.95(t, J=7.4Hz, CH2), 2.93-2.84(m, 4H), 2.61-2.57(m, 2H), 2.42-2.38(m, 2H), 2.00-1.94(m, 2H), 1.84-1.80(m, 2H), 1.68(d, J=10.0Hz, 2H), 1.30-1.22(m, 9H), 0.89(t, J=6.8Hz, CH3); HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=347.31.
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH28)
4 ㎖ 바이알에, 1-(3-클로로프로필)-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH27-11,3)(0.057 g, 0.24mmol), 4-부틸피페리딘(0.042 g, 0.30 mmol), KI(0.083 g, 0.50 mmol), 및 K2CO3(0.069 g, 0.50 mmol)의 MeCN 용액을 충진하고, 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 산물을 속성 CC(SiO2; EtOAc, MeOH/EtOAc 1:4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물(107LH28)(0.060 g, 74%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.15(t, J=8.0Hz, 1H), 7.03(d, J=8.2Hz, 1H), 6.92(d, J=7.4Hz), 4.00(t, J=7.2Hz, CH2), 3.10(d, J=12.1Hz, 2H), 2.87-2.83(m, 2H), 2.66-2.62(m, 2H), 2.59-2.55(m, 2H), 2.31-2.25(m, 2H), 2.29(s, CH3), 1.93-1.87(m, 2H), 1.76(d, J=11.7Hz, 2H), 1.31-1.24(m, 9H), 0.90(t, J=6.8Hz, CH3); 13C NMR (CD3OD) δ 172.7, 140.2, 137.0, 128.1, 126.6, 126.5, 114.5, 56.5, 54.6, 41.2, 37.0, 36.0, 32.2, 32.2, 30.0, 25.0, 23.9, 22.4, 19.7, 14.4; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=343.36.
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH29)
4 ㎖ 바이알에, 1-(3-클로로프로필)-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH27-13,1)(0.117 g, 0.49 mmol), 4-부틸피페리딘(0.071 g, 0.50 mmol), KI(0.166 g, 1.00 mmol), 및 K2CO3(0.138 g, 1.00 mmol)의 MeCN 용액을 충진하고, 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 산물을 속성 CC(SiO2; EtOAc, MeOH/EtOAc 1:4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH28)(0.060 g, 74%). 1H NMR δ 7.06(d, J=7.4Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.84(d. J=7.6Hz, 1H), 3.97(t, J=7.4Hz, CH2), 2.91(d, J=11.2Hz, 2H), 2.82(t, J=6.8Hz, CH2), 2.57 2.54(m, 2H), 2.41 2.37(m, 2H), 2.33(s, CH3), 1.981.92(m, 2H), 1.87-1.79(m, 2H), 1.68(d, J=9.6Hz, 2H), 1.30-1.17(m, 9H), 0.89(t, J=6.8Hz, CH3); 13C NMR (CD3OD) δ 172.7, 140.1, 138.5, 128.9, 125.1, 124.9, 117.0, 57.0, 55.0, 41.3, 37.3, 36.8, 33.1, 30.1, 25.8, 25.6, 23.9, 21.6, 14.4; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=343.37.
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-플루오로-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (112KKO6)
4 ㎖ 바이알에, 1-(3-클로로프로필)-7-플루오로-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(112KKO1)(0.047 g, 0.18 mmol), 4-부틸피페리딘(0.039 g, 0.28 mmol), Nal(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 MeCN 용액(2 ㎖)을 첨가하고, 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 양이온 교환 CC 및 이어서 속성 CC(SiO2; MeOH/DCM 1:10)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK06)(0.022 g, 34%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.05(d, J=8.4Hz, 1H), 6.93(d, J=11.7Hz, 1H), 3.93(t, J=7.2Hz, CH2), 2.93(d, J=11.1Hz, 2H), 2.83(t, J=6.9Hz, CH2 ), 2.60-2.56(m, 2H), 2.44-2.40(m, 2H), 2.19(d, J=1.8Hz, CH3), 2.03-1.98(m, 2H), 1.86-1.79(m, 2H), 1.69(d, J=11.0Hz, 2H), 1.31-1.19(m, 9H), 0.89(t, J=6.6Hz, CH3); 13 C NMR (CD3OD) δ 172.4, 161.7(d, J=241.0Hz), 139.5(d, J=10.0Hz), 131.7(d, J=6.1Hz), 123.5(d, J=3.6Hz), 119.9(d, J=17.4Hz), 104.0(d, J=28.1Hz), 56.8, 55.0, 41.5, 37.3, 36.7, 33.0, 32.8, 30.1, 25.5, 25.3, 23.9, 14.4, 13.7.
산물을 MeOH/Et2O에 용해시키고, Et20에 용해된 옥살산을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.018 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=361.35.
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6,7-디플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (112KK07)
4 ㎖ 바이알에, 1-(3-클로로프로필)-6,7-디플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(112KK03)(0.123 g, 0.47 mmol), 4-부틸피페리딘(0.074 g, 0.52 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 MeCN 용액(2 ㎖)을 충진하고, 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 양이온 교환 CC 및 이어서 속성 CC(SiO2; MeOH/DCM 1:10)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK07)(0.097 g, 57%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.20-7.09(m, 2H), 3.91(t, J=7.2Hz, CH2 ), 2.90-2.82(m, 4H), 2.59-2.55(m, 2H), 2.38-2.34(m, 2H), 1.97-1.91(m, 2H), 1.82-1.75(m, 2H), 1.66(d, J=9.8Hz, 2H), 1.28-1.16(m, 9H), 0.87(t, J=6.7Hz, CH3); 13 C NMR (CD3OD) δ 172.1, 150.4(q, J=243.2Hz, J=13.2Hz), 146.9(q, J=243.2Hz, J=12.6Hz), 137.3(q, J=8.1Hz, J=2.9Hz), 124.9(q, J=5.8Hz, J=3.9Hz), 117.6(d, J=18.7Hz), 106.4(d, J=22.6Hz), 56.8, 55.0, 41.8, 37.4, 36.8, 33.1, 32.4, 30.1,25.5, 25.3, 23.9, 14.4.
산물을 MeOH/Et2O에 용해시키고, Et2O에 용해된 옥살산을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.046 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=365.32.
6,7-디플루오로-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (122LH7)
4 ㎖ 바이알에, 1-(3-클로로프로필)-6,7-디플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(112KK03)(0.286 g, 1.1 mmol), 4-프로폭시피페리딘(0.160 g, 1.1 mmol), KI(0.250 g, 1.5 mmol), 및 K2CO3(0.207 g, 1.54 mmol)의 MeCN 용액(2.5 ㎖)을 충진 하고, 40℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조제 산물을 양이온 교환 CC로 정제한 뒤, 속성 CC(SiO2; EtOAc)로 정제하고, 이어서 prep RP-HPLC를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(122LH07)(0.165 g, 41%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.22-7.11(m, 2H), 3.94(t, J=7.2Hz, CH2), 3.42-3.35(m, 3H), 2.89-2.83(m, 4H), 2.62-2.51(m, 4H), 2.40-2.36(m, 2H), 1.95-1.82(m, 4H), 1.69-1.51(m, 4H), 0.91(t, J=7.2Hz, CH3); 13 C NMR (CD3OD) δ 172.0, 150.3(q, J=243.3Hz, J=13.5Hz), 146.9(q, J=243.3Hz, J=12.7Hz), 137.3(q, J=8.1Hz, J=2.7Hz), 124.9(q, J=5.8Hz, J=3.8Hz), 117.6(d, J=18.8Hz), 106.3(d, J=22.7Hz), 74.8, 70.7, 56.1, 51.7, 41.5, 32.3, 31.4, 25.5, 25.1, 24.3, 11.0.
산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.154 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=367.25.
(R,S)-1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6,7-디플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (122LH11-1)
반응 플라스크에, 6,7-디플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(97KK47) (0.183 g, 1.0 mmol)의 무수 DMF 용액(1 ㎖)을 아르곤 하에 충진하였다. NaH(오일 중 60%, 0.050 g, 1.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, (R,S)-1-브로모-3-클로로-2-메틸프로판(0.172 g, 1.0 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 속성 CC(SiO2; EtOAc/n-헵탄 1:1)를 통해 정제한 후, 조제 산물을 DMF 용액(0.5 ㎖)에 용매화하고, 4-부틸피페리딘(0.085 g, 0.6 mmol), NaI(0.113 g, 0.075 mmol), 및 K2CO3(0.104 g, 0.075 mmol)를 첨가한 뒤, 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조제 산물을 양이온 교환 CC로 정제한 뒤, prep RP-HPLC를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(122LH11-1). 1H NMR (CD3OD) δ 7.25-7.20(m, 1H), 7.16-7.12(m, 1H), 3.97(dd, J=14.3Hz, J=8.4Hz, 1H), 3.85(dd, J=14.5Hz, J=5.1Hz, 1H), 2.94-2.85(m, 3H), 2.78(d, J=9.4Hz, 1H), 2.66-2.57(m, 2H), 2.27-2.13(m, 2H), 2.03-1.85(m, 3H), 1.67-1.65(m, 2H), 1.31-1.22(m, 9H), 0.90(t, J=6.6Hz, CH3), 0.87(d, J=6.7Hz, CH3).
조제 산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.025 g, 7%). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=379.27.
(R,S)-6,7-디플루오로-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (122LH 11-2)
반응 플라스크에, 6,7-디플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(97KK47) (0.183 g, 1.0 mmol)의 무수 DMF 용액(1 ㎖)을 아르곤 하에 충진하였다. NaH(오일 중 60%, 0.050 g, 1.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, (R,S)-1-브로모-3-클로로-2-메틸프로판(0.172 g, 1.0 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 속성 CC(SiO2; EtOAc/n-헵탄 1:1)를 통해 정제한 후, 조제 산물을 DMF 용액(0.5 ㎖)에 용매화하고, 4-부틸피페리딘(0.085 g, 0.6 mmol), NaI(0.113 g, 0.075 mmol), 및 K2CO3(0.104 g, 0.075 mmol)를 첨가한 뒤, 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조제 산물을 양이온 교환 CC로 정제한 뒤, prep RP-HPLC를 통해 정제하여, 조제의 표제 화합물을 얻었다(122LH11-2). 1H NMR (CD3OD) δ 7.24-7.12(m, 2H), 3.97(dd, J=14.5Hz, J=8.6Hz, 1H), 3.87(dd, J=14.3Hz, J=5.1Hz, 1H), 3.41(t, J=6.7Hz, CH2 ), 3.35-3.28(m, 1H), 2.89-2.85(m, 2H), 2.78-2.75(m, 1H), 2.66-2.59(m, 3H), 2.26-2.21(m, 1H), 2.17-2.11(m, 2H), 2.07-1.97(m, 2H), 1.90-1.86(m, 2H), 1.61-1.51(m, 4H), 0.92(t, J=7.4Hz, CH3), 0.86(d, J=6.6Hz, CH3); 13C NMR (CD3OD) δ 172.5, 150.3(q, J=242.9Hz, J=13.1Hz), 146.8(q, J=243.3Hz, J=13.1Hz), 137.3(q, J=8.1Hz, J=2.7Hz), 125.1(q, J=5.8Hz, J=3.8Hz), 117.6(d, J=18.8Hz), 106.7(d, J=22.7Hz), 76.3, 70.9, 64.5, 53.4, 52.8, 47.1, 32.5, 32.4, 30.5, 25.5, 24.3, 17.2, 11.0.
조제 산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.030 g, 8%). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=381.27.
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-플루오로-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH93-1)
반응 플라스크에, 6-플루오로-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.150 g, 0.84 mmol)의 무수 DMF 용액(1 ㎖)을 N2 하에 충진하였다. NaH(오일 중 60%, 0.038 g, 0.92 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-클로로-1-요오도프로판(0.131 g, 0.84 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조제 물질을 MeCN 용액(2 ㎖)에 용해시킨 뒤, 4-부틸피페리딘(0.085 g, 0.6mmol), NaI(0.150 g, 1.0 mmol), 및 K2CO3(0.138 g, 1.0 mmol)을 충진하고, 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 양이온 교환 CC로 정제한 뒤, 속성 CC(SiO2; EtOAc)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH93-1)(0.166 g, 전체 수율 55%). 1H NMR (CH3OD) δ 7.00(d, J= 6.4Hz, 1H), 6.88(d, J=9.2Hz, 1H), 3.98-3.91(m, 2H), 2.93-2.86(m, 2H), 2.85-2.78(m, 2H), 2.58-2.52(m, 2H), 2.40-2.43(m, 2H), 2.25(d, J=2.0Hz, 3H), 1.98-1.76(m, 4H), 1.70-1.62(m, 2H), 1.35-1.22(m, 9H), 0.88(t, J=7.0Hz, 3H); 13C NMR (CH3 OD) δ 171.1, 157.2(d, J=241Hz), 135.1(d, J=3Hz), 126.5(d, J=8Hz), 123.2(d, J=18Hz), 118.1(d, J=5Hz), 114.3(d, J=24Hz), 55.8, 43.9, 40.4, 36.2, 35.7, 32.0, 31.5, 29.0, 24.6, 24.3, 22.8, 13.4(br).
산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산(1.1 당량)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.172 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=363.4.
6-플루오로-7-메틸-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로- 1H-퀴놀린-2-온 (107LH93-2)
반응 플라스크에, 6-플루오로-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.150 g, 0.84 mmol)의 무수 DMF 용액(1 ㎖)을 N2 하에 충진하였다. NaH(오일 중 60%, 0.038 g, 0.92 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-클로로-1-요오도프로판(0.131 g, 0.84 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조제 물질을 MeCN 용액(2 ㎖)에 용해시킨 뒤, 4-프로폭시피페리딘(0.086 g, 0.6 mmol), NaI(0.150 g, 1.0 mmol), 및 K2CO3(0.138 g, 1.0 mmol)을 충진하고, 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 양이온 교환 CC로 정제한 뒤, 속성 CC(SiO2; EtOAc)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH93-2)(0.171 g, 전체 수율 56%). 1H NMR (CH3OD) δ 7.00(d, J= 6.4Hz, 1H), 6.87(d, J=9.2Hz, 1H), 3.94(brt, J=7.2Hz, 2H), 3.39(t, J=6.6Hz, 2H), 3.35-3.26(m, 1H), 2.85-2.70(m, 4H), 2.58-2.51(m, 2H), 2.39(brt, 7.4Hz, 2H), 2.24(d, J=1.6Hz, 3H), 2.21-2.12(m, 2H), 1.92-1.75(m, 4H), 1.62-1.48(m, 4H), 0.91(t, J=7.4Hz); 13C NMR (CH3OD) δ 171.0, 157.1(d, J=241), 135.2(d, J=3Hz), 126.5(d, J=8Hz), 123.2(d, J=18Hz), 118.1(d, J=5Hz), 114.3(d, J=24Hz), 74.6, 69.5, 55.4, 51.0, 40.4, 31.5, 30.9, 24.7, 24.5, 23.2, 13.5(br), 10.0.
산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산(1.1 당량)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.172 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=364.3.
(R,S)-1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH94-1)
반응 플라스크에, 6-플루오로-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.150 g, 0.84 mmol)의 무수 DMF 용액(1 ㎖)을 N2 하에 충진하였다. NaH(오일 중 60%, 0.038 g, 0.92 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, (R,S)-1-브로모-3-클로로-2-메틸프로판(0.144 g, 0.84 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조제 물질을 무수 DMF(2 ㎖)에 용해시키고, 4-부틸피페리딘(0.085 g, 0.6 mmol), NaI(0.150 g, 1.0 mmol), 및 K2CO3(0.138 g, 1.0 mmol)을 충진하고, 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 양이온-교환 CC로 정제한 뒤, 속성 CC(SiO2; EtOAc)를 통해 정제하여, 표제의 화 합물을 얻었다(107LH94-1)(0.045 g, 전체 수율14%). 1H NMR (CH3OD) δ 7.01(d, J=6.4Hz, 1H), 6.90(d, J=9.2Hz), 4.03-3.88(m, 2H), 2.90(brd, J=10.8Hz, 2H), 2.83(brt, J=7.0Hz, 2H), 2.75(brd, J=10.2Hz), 2.64-2.50(m, 2H), 2.26-1.98(m, 6H), 1.93-1.78(m, 2H), 1.68-1.58(m, 2H), 1.35-1.14 8(m, 9H), 0.89(t, J=6.8Hz, 3H), 0.84(d, J=6.8Hz, 3H); 13C NMR (CH3OD) δ 171.6, 156.1(d, J= 241Hz), 135.1(d, J=3Hz), 126.9(d, J=8Hz), 123.0, (d, J=19Hz), 118.6(d, J=5Hz), 114.3(d, J=24Hz), 63.9, 55.1, 54.4, 45.5, 36.3, 35.9, 32.4(br), 31.6, 29.0, 28.8, 24.6, 22.8, 16.0, 13.5(br).
산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산(1.1 당량)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.037 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=375.3.
(R,S)-6-플루오로-7-메틸-1-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH94-2)
반응 플라스크에, 6-플루오로-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.150 g, 0.84 mmol)의 무수 DMF 용액(1 ㎖)을 N2 하에 충진하였다. NaH(오일 중 60%, 0.038 g, 0.92 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, (R,S)-1-브로모-3-클로로-2-메틸프로판(0.144 g, 0.84 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추 출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조제 물질을 무수 DMF(2 ㎖)에 용해시킨 뒤, 4-프로폭시피페리딘(0.086 g, 0.6 mmol), NaI(0.150 g, 1.0 mmol), 및 K2CO3(0.138 g, 1.0 mmol)을 충진하고, 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 양이온-교환 CC로 정제한 뒤, 속성 CC(SiO2; EtOAc)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH94-2)(0.033 g, 전체 수율10%). 1H NMR (CH3OD) δ 7.02(d, J=6.8Hz, 1H), 6.91(d, J=9.6Hz, 1H), 3.95(d, J=7.2Hz, 2H), 3.41(t, J=6.6Hz, 2H), 3.33-3.25(m, 1H), 2.84(brt, J=7.4Hz), 2.79-2.71(m, 1H), 2.67-2.51(m, 3H), 2.28-1.98(m, 8H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.60-1.48(m, 4H), 0.91(t, J=7.6Hz, 3H), 0.85(d, J=6.4Hz, 3H); 13C NMR (CH3OD) δ 171.7, 157.2(d, J=241Hz), 135.1(d, J=3Hz), 126.9(d, J=8Hz), 123.1(d, J=18Hz), 114.3(d, J=24Hz), 75.2, 69.5, 52.1, 51.7, 45.5, 31.6, 31.3, 29.0, 24.6, 23.1, 15.9, 13.5, 13.3, 9.8.
산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산(1.1 당량)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.036 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=377.3.
1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)프로필]-6-플루오로-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH95-1)
반응 플라스크에, 6-플루오로-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.090 g, 0.50 mmol)의 무수 DMF 용액(0.5㎖)을 N2 하에 충진하였다. NaH(오일 중 60%, 0.023 g, 0.55 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-클로로-1-요오도프로판(0.079 g, 0.50 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조제 물질을 MeCN 용액(2 ㎖)에 용해시킨 뒤, 4-부틸피페리딘(0.085 g, 0.6 mmol), NaI(0.150 g, 1.0 mmol), 및 K2CO3(0.138 g, 1.0 mmol)을 충진하고, 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 양이온-교환 CC로 정제한 뒤, 속성 CC(SiO2; EtOAc)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH95-1)(0.059 g, 전체 수율 33%). 1H NMR (CH3OD) δ 7.02(dd, J=4.8, 9.2Hz, 1H), 6.98-6.92(m, 1H), 3.95(brt, J=7.4Hz, 2H), 2.92-2.82(m, 4H), 2.59-2.52(m, 2H), 2.39-2.32(m, 2H), 2.00(d, J=1.6Hz, 3H), 1.97-1.75(m, 4H), 1.66(brd, 10.8Hz, 2H), 1.35-1.12(m, 9H), 0.89(t, J=6.4Hz); 13C NMR (CH3 OD) δ 170.9, 157.6(d, J=240Hz), 135.4(d, J=3Hz), 128.1(d, J=4Hz), 122.7(d, J= 18Hz), 114.2(d, J=8Hz), 112.9, (d, J=25Hz), 55.9, 53.9, 40.6, 36.2, 35.7, 31.9, 30.9, 28.9, 24.4, 22.8, 21.4(br), 13.2, 9.7(br).
산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산(1.1 당량)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.058 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=361.3.
6-플루오로-5-메틸-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH95-2)
반응 플라스크에, 6-플루오로-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린- 2-온(0.090 g, 0.50 mmol)의 무수 DMF 용액(0.5 ㎖)을 N2 하에 충진하였다. NaH(오일 중 60%, 0.023 g, 0.55 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-클로로-1-요오도프로판(0.079 g, 0.50 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조제 물질을 MeCN 용액(2 ㎖)에 용해시킨 뒤, 4-프로폭시피페리딘(0.086 g, 0.6 mmol), NaI(0.150 g, 1.0 mmol), 및 K2CO3(0.138 g, 1.0 mmol)을 충진하고, 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 양이온-교환 CC로 정제한 뒤, 속성 CC(SiO2; EtOAc)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH95-2)(0.074 g, 전체 수율 41%). 1H NMR (CH3OD) δ 7.03(dd, J=4.8, 9.2Hz, 1H), 6.99-6.92(m, 1H), 3.98(brt, J=7.4Hz, 2H), 3.46-3.38(m, 3H), 2.95-2.84(m, 4H), 2.64-2.42(m, 6H), 2.20(d, J=2.0Hz, 3H), 1.98-1.83(m, 4H), 1.72-1.30(m, 4H), 0.92(t, J=7.4Hz, 3H); 13C NMR (CH3OD) δ 171.1, 157.7(d, J=240Hz), 135.4(d, J=3Hz), 128.1(d, J=4Hz), 122.8(d, J=18Hz), 114.1, (d, J=9Hz), 113.0(d, J=25Hz), 73.1, 69.7, 55.0, 50.3, 40.3, 30.8, 29.9, 23.9, 23.1, 22.7, 21.4, 9.8(br).
산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산(1.1 당량)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.067 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=363.3.
(R)-1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH47-A)
4 ㎖ 바이알에, (5)-1-(3-요오도-2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(122LH18)(0.329 g, 1.0 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.283 g, 2.0 mmol)의 MeCN 용액(2 ㎖)을 충진하고, 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 산물 속성 CC(SiO2; EtOAc, EtOAc/MeOH 4:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물 을 얻었다(107LH47-A)(0.186 g, 54%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.26 7.19(M, 3H), 7.04 7.00(m, 1H), 2.93 2.88(m, 3H), 2.77(d, J=10.4Hz, 2H), 2.62-2.58(m, 2H), 2.29-2.06(m, 3H), 1.93-1.86(m, 2H), 1.68-1.62(m, 2H), 1.31-1.22(m, 9H), 0.91-0.86(m, 2 CH3); 13C NMR (CD3OD) δ 173.2, 140.3, 129.1, 128.5, 128.4, 124.4, 166.9, 64.9, 56.0, 55.6, 37.5, 36.9, 33.4, 33.3, 32.9, 30.1, 30.1, 26.2, 24.0, 17.2, 14.4.
산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.222 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=343.33.
(R)-1-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH48)
4 ㎖ 바이알에, (S)-1-(3-요오도-2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(122LH18)(0.493 g, 1.5 mmol) 및 4-프로폭시피페리딘(0.430 g, 3.0 mmol)의 MeCN 용액(2 ㎖)을 충진하고, 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 수산화암모늄을 이용해 염기성화하고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 산물을 속성 CC(SiO2; EtOAc, EtOAc/MeOH 4:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH48)(0.197 g, 38%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.26 7.19(m, 3H), 7.03-6.98(m, 1H), 3.96(d, J=7.0Hz, 2H), 3.40(t, J=6.7Hz, 2H), 2.90-2.86(m, 2H), 2.74-2.71(m, 1H), 2.65-2.54(m, 3H), 2.26-1.99(m, 6H), 1.87-1.84(m, 2H), 1.59-1.49(m, 4H), 0.91(t, J=7.4Hz, CH3), 0.85(d, J=6.6Hz, CH3); 13C NMR (CD3OD) δ 173.0, 140.3, 129.1, 128.4, 128.4, 124.3, 116.8, 76.3, 70.7, 64.5, 53.2, 52.8, 32.9, 32.4, 32.4, 30.3, 26.2, 24.3, 17.1, 11.0.
산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.189 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=345.31.
(R)-1-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH53)
4 ㎖ 바이알에, (S)-1-(3-요오도-2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-1H- 퀴놀린-2-온(122LH18)(0.169 g, O.5 mmol) 및 4-부틸리덴피페리딘(0.200 g, 1.4 mmol)의 MeCN 용액(2 ㎖)을 충진하고, 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 수산화암모늄을 이용해 염기성화하고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 산물을 속성 CC(SiO2; n-헵탄/EtOAc 4:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH53)(0.116 g, 67%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.23-7.18(m, 3H), 7.02-6.98(m, 1H), 5.11(t, J=7.4Hz, 1H), 3.98(d, J=6.8Hz, 2H), 2.89-2.85(m, 2H), 2.61-2.56(m, 2H), 2.40-2.35(m, 2H), 3.32-2.04(m, 11H), 1.98-1.92(m, 2H), 1.36-1.29(m, 2H), 0.90-0.85(m, 2 CH3); 13C NMR (CD3OD) δ 173.0, 140.3, 137.1, 129.1, 128.4, 128.4, 124.3, 123.7, 116.9, 64.6, 57.4, 56.6, 46.5, 37.0, 32.9, 30.2, 30.1, 29.1, 26.3, 24.2, 17.2, 14.1.
산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.130 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=341.33.
(R)-1-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH54)
4 ㎖ 바이알에, (S)-1-(3-요오도-2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(122LH18)(0.185 g, 0.56 mmol) 및 3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.100 g, 0.60 mmol)의 MeCN 용액(0.5 ㎖)을 충진하고, 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 수산화암모늄을 이용해 염기성화하고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 산물을 속성 CC(SiO 2: n-헵탄/EtOAc 4:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH54)(0.063 g, 30%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.29 7.19(m, 3H), 7.03 6.99(m, 1H), 4.03 4.00(m, 2H), 3.14-3.13(m, 1H), 3.07-3.05(m, 1H), 2.90-2.86(m, 2H), 2.62-2.57(m, 2H), 2.28-2.19(m, 2H), 1.97-1.82(m, 3), 1.58-1.42(m, 5H), 1.34-1.15(m, 8H), 0.90-0.87(m, 6H); 13C NMR (CD3OD) δ 173.1, 140.3, 129.1, 128.4, 128.3, 124.3, 117.2, 62.2, 61.2, 58.2, 46.5, 39.0, 38.0, 32.9, 32.1, 30.3, 29.1, 27.8, 27.3, 26.3, 24.0, 17.1, 14.5.
산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.064 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=369.34.
(R)-1-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.l]옥트-8-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH55)
4㎖ 바이알에, (S)-1-(3-요오도-2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(122LH18)(0.185 g, 0.56 mmol) 및 3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.112 g, 0.62 mmol)의 MeCN 용액(0.5 ㎖)을 충진하고, 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 냉각시키고, 암모늄 하이드록사이드를 이용해 염기성화하고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 산물을 속성 CC(SiO2; n-헵탄/EtOAc 4:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH55)(0.075 g, 35%). 1H NMR (CD3OD) δ7.28-7.18(m,3H), 7.01(t, J=7.2Hz, 1H), 4.03(d, J=7.0Hz, 2H), 3.11-3.04(m, 2H), 2.90-2.85(m, 2), 2.64-2.56(m 2H), 2.28-2.11(m, 4H), 1.97-1.84(m, 3H), 1.66-1.54(m, 3H), 1.42-1.21(m, 10H), 0.90-0.85(m, 2CH3); 13C NMR (CD3OD) δ 173.1, 140.3, 129.1, 128.4, 128.3, 124.3, 117.1, 61.4, 60.2, 58.3, 46.4, 39.5, 37.1, 37.0, 33.1, 32.9, 32.2, 29.5, 29.4, 28.5, 27.9, 26.3, 23.7, 17.1, 14.4.
산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.054 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=383.35.
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-1H-퀴놀린-2-온 (092LH70-A)
7㎖ 바이알에, 1-(3-클로로프로필)-1H-퀴놀린-2-온(0.450 g, 2.0 mmol), K2CO3(0.34 g, 2.5 mmol), KI(0.42 g, 2.5 mmol), 4-부틸피페리딘(0.30 g, 2.1 mmol) 및 무수 CH3CN(3 ㎖)를 충진하였다. 혼합물을 50℃에서 60시간 동안 교반한 뒤, EOAc(50 ㎖)로 희석하고, 물(50 ㎖)로 세척였다. 수상을 EtOAc(2x50 ㎖)을 이용해 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 속성 CC(SiO2; EtOAc/MeOH 4:1)를 통해 정제한 뒤, RP- HPLC를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.32g, 49%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.88(d, J=9.6Hz), 7.68(brd, J=8.0Hz), 7.65-7.61(m, 2H), 7.33-7.25(m, 1H), 6.64(d, 9.6Hz), 4.39-4.32(m, 2H), 2.95-2.86(m, 2H), 2.50-2.43(m, 2H), 2.01-1.86(m, 4H), 1.71-1.62(m, 2H), 1.35-1.12(m, 9H), 0.89(t, J=6.6Hz); 13C NMR (CD3OD) δ 163.1, 140.4, 139.0, 131.1, 129.2, 122.6, 121.4, 120.3, 114.7, 55.8, 53.9, 40.6, 36.2, 35.7, 32.0, 28.9, 24.7, 22.8, 13.2.
산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산(1.1 당량)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.356 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=327.3.
1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-1H-퀴놀린-2-온 (092LH69)
4 ㎖ 바이알에, 1-(3-클로로프로필)-1H-퀴놀린-2-온(0.069 g, 0.31 mmol), K2CO3(0.069 g, 0.50 mmol), KI(0.083 g, 0.50 mmol), 4-프로폭시피페리딘(0.050 g, 0.35 mmol) 및 무수 CH3CN(2 ㎖)를 충진하였다. 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반한 뒤, 물(25 ㎖) 및 EtOAc(25 ㎖)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수상을 EtOAc(2x50 ㎖)을 이용해 추출하였다. 이어서, 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 속성 CC(SiO2; EtOAc/MeOH 4:1)를 통해 정제한 뒤, RP-HPLC를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.060 g, 59%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.85(d, J=9.4Hz, 1H), 7.65(brd, J= 7.2Hz, 1H), 7.63(m, 2H), 7.29-7.22(m, 1H), 6.62, (d, J=9.4Hz), 4.36-4.29(m, 1H), 3.38(t, J=6.6Hz, 2H), 3.34-3.24(m, 1H), 2.78-2.69(m, 2H), 2.48-2.41(m, 2H), 2.18-2.09(m, 2H), 1.94-1.82(m, 4H), 1.59-1.47(m, 4H), 0.90(t, J=7.4Hz); 13C NMR (CD3OD) δ 162.0, 140.3, 139.0, 131.1, 129.2, 122.6, 121.4, 120.3, 114.7, 74.7, 69.5, 55.4, 51.0, 40.6, 31.0, 24.9, 32.1, 9.9; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=329.3.
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH22)
4 ㎖ 바이알에, 6-플루오로-1H-퀴놀린-2-온(00.56 g, 0.34 mmol), 무수 DMF(2 ㎖) 및 NaH(오일 중 60%, 0.015 g, 0.34 mmol)를 충진하였다. 혼합물을 N2 대기 하의 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 1-브로모-3-클로로프로판(34 ㎕, 0.34 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르(25 ㎖)로 희석하고, 물(15 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 물(15 ㎖) 및 식염수(15 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 유계 잔류물을 CH3CN(2 ㎖)으로 희석하고, KI(0.083 g, 0.50 mmol), K2CO3 (0.069 g, 0.50 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.048 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 72시간 동안 교반한 뒤, EtOAc(25 ㎖)으로 희석하고, 물(15 ㎖)로 세척하였 다. 수상을 추출하고(2x25 ㎖), 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 양이온-교환 CC로 정제한 뒤, 속성 CC(SiO2; EtOAc/MeOH 4:1)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.034 g, 29%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.90(d, J=9.2Hz, 1H), 7.69(dd, J=4.0, 8.8Hz, 1H), 7.50-7.41(m, 2H), 6.72(d, J=8.8Hz, 1H), 4.41(t, J=6.8Hz, 2H), 3.02-2.95(m, 2H), 2.65-2.60(m, 2H), 2.19-2.08(m, 2H), 1.91-1.82(m, 4H), 1.53-1.21(m, 9H), 0.90(t, J=7.0Hz); 13C NMR (CD3OD) δ 169.9, 158.4(d, J=242Hz), 139.8(d, J=3Hz), 134.4(d, J=2Hz), 122.5(d, J=9Hz), 121.6, 119.9(d, J=24Hz), 116.8(d, J=8Hz), 113.9(d=23Hz), 54.4, 53.0, 40.1, 34.5, 34.1, 30.1, 28.7, 23.3, 22.6, 13.2; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=345.3.
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (107LH32-A)
4 ㎖ 바이알에, 6-메틸-1H-퀴놀린-2-온(0.110 g, 0.71 mmol), 무수 DMF(2 ㎖) 및 NaH(오일 중 60%, 0.031 g, 0.78 mmol)를 충진하였다. 혼합물을 N2 대기 하에서 1시간 동안 교반한 뒤, 1-브로모-3-클로로프로판(70 ㎕, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반한 뒤, 디에틸 에테르(25 ㎖)에 가하고, 물로 세척하였다(15 ㎖). 에테르상을 물(15 ㎖) 및 식염수(15 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH3CN(2 ㎖)으로 희석하고, KI(0.160 g, 1.0 mmol), K2CO3(0.140 g, 1.0 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.100 g, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 72시간 동안 교반한 뒤, 상기 화합물에 EtOAc(25 ㎖) 및 물(15 ㎖)을 가하였다. 수상을 추출하고(2x25 ㎖), 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 속성 CC(SiO2; EtOAc/MeOH 4:1)를 통해 정제한 뒤, RP-HPLC를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.058 g,23%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.78(d, J=9.2Hz, 1H), 7.52-7.40(m, 3H), 6.60(d, J=9.2Hz, 1H), 4.3(t, J=7.6Hz, 2H), 2.92-2.2.85(m, 2H), 2.50-2.39(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.99-1.84(m, 4H), 1.69-1.61(m, 2H), 1.35-1.11(m, 9H), 0.88(t, J=6.8Hz); 13C NMR (CD3OD) δ 162.9, 140.1, 137.0, 132.5, 132.3, 128.8, 121.4, 120.2, 114.6, 55.8, 53.9, 40.6, 36.2, 35.7, 32.0, 28.9, 24.8, 22.8, 19.4, 13.3; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=341.3.
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH33-A)
4 ㎖ 바이알에, 7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온(0.032 g, 0.19 mmol), NaH(오일 중 60%, 8.7 mg, .21 mmol) 및 무수 DMF(2.5 ㎖)를 충진하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 1-브로모-3-클로로프로판(20 ㎕, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에테르(25 ㎖)로 희석하고, 물(15 ㎖)로 세척하고, 에테르상을 물(15 ㎖) 및 식염수(15 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 유계 잔류물을 CH3CN(2 ㎖)으로 희석하고, 얻어진 용액에 KI(0.050 g, 0.30 mmol), K2CO 3(0.041 g, 0.30 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.028 g, 0.20mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 72시간 동안 교반한 뒤, 상기 화합물에 EtOAc(25 ㎖) 및 물(15 ㎖)을 첨가하였다. 수상을 추출하고(2x25 ㎖), 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 속성 CC(SiO2; EtOAc/MeOH 4:1)를 통해 정제한 뒤, RP-HPLC를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(7.0 mg, 11%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.89(d, J=9.6Hz, 1H), 7.73(dd, J=6.2, 8.6Hz, 1H), 7.47(dd, J=2.4, 11.6Hz, 1H), 7.08(dt, J=2.4, 8.6Hz, 1H), 6.60(d, J=9.6Hz, 1H), 4.33(t, J=7.6Hz, 2H), 2.98-2.00(m, 2H), 2.50-2.42(m, 2H), 2.05-1.86(m, 4H), 1.55-1.64(m, 2H), 1.36-1.15(m, 9H), 0.90(t, J=6.8Hz); 13C NMR (CD3OD) δ 164.7(d, J=248), 163.2, 140.9(br), 139.9, 131.4(d, J=10Hz), 119.3(d, J=3Hz), 118.1(br), 110.6(d, J=23Hz), 101.6(d, J=28Hz), 55.5, 53.9, 41.0, 36.8, 35.6, 31.9, 28.9, 24.5, 22.7, 13.2; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=345.3
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-메톡시-1H-퀴놀린-2-온 (107LH37-A)
4 ㎖ 바이알에, 6-메톡시-1H-퀴놀린-2-온(0.032 g, 0.18 mmol)무수 DMF(2 ㎖) 및 NaH(오일 중 60%, 8 mg, 0.20 mmol)를 충진한 뒤, 혼합물을 N2 대기 하의 45℃에서 45분 동안 교반한 다음, 1-브로모-3-클로로프로판(18 ㎕, 0.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 에테르(25 ㎖)로 희석하고, 물(15 ㎖) 및 식염수(15 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 유계 잔류물을 CH3CN(3 ㎖)으로 희석하고, KI(0.080 g, 0.50 mmol), K2CO3(0.070 g, 0.50 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.028 g, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반한 뒤, EtOAc(25 ㎖)으로 희석하고, 물로 세척하였다(15 ㎖). 수상을 추출하고(2x25 ㎖), 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 prep RP-HPLC를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.028 g, 44%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.85(d, J= 9.6Hz, 1H), 7.56(d, J=9.2Hz, 1H), 7.26(dd, J=2.8, 9.6Hz, 1H), 7.19(d, J=2.8Hz, 1H), 6.65(d, J=9.6Hz, 1H), 4.34(t, J=7.2Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.07-2.98(m, 2H), 2.64-2.58(m, 2H), 2.19-2.10(m, 2H), 2.04-1.94(m, 2H), 1.76-1.66(m, 2H), 1.35-0.96(m, 9H), 0.89(t, J=6.8Hz); 13C NMR (CD3OD) δ 162.7, 155.5, 140.1, 133.3, 122.3, 120.6, 120.1, 116.1, 110.5, 55.3, 55.0, 53.6, 40.5, 36.0, 35.2, 31.4, 28.8 24.4, 22.7, 13.2; HPLC-MS (암모늄아세테이트) [M+H]+=357.3.
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-클로로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH38-A)
4 ㎖ 바이알에, 6-클로로-1H-퀴놀린-2-온(107LH35)(0.085 g, 0.47 mmol), 무수 DMF(3 ㎖) 및 NaH(오일 중 60%, 0.023 g, 0.56 mmol)를 충진하고, 상기 혼합물을 N2 대기 하의 실온에서 45분 동안 교반하였다. 그런 다음, 1-브로모-3-클로로프로판(18 ㎕, 0.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 반응물을 에테르(25 ㎖)로 희석하고, 물로 세척하였다(15 ㎖). 에테르상을 식염수(15 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 유계 잔류물을 무수 CH3CN(2 ㎖)으로 희석하고, KI(0.170 g, 1.0 mmol), K2CO3 (0.140 g, 1.0 mmol) 및 4-부틸피페리딘(0.071 g, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반한 뒤, EtOAc(25 ㎖)로 희석하고, 물로 세척하였다(15㎖). 수상을 추출하고(2x25 ㎖), 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 prep RP-HPLC를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(32 mg, 89 μmol, 19%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.80(d, J=9.2Hz, 1H), 7.66(brs, 1H), 7.60-7.51(m, 2H), 6.65(d, J=9.6Hz, 1H), 5.30(t, J=7.6Hz, 2H), 3.09-2.95(m, 2H), 2.68-2.57(m, 2H), 2.24-2.06(m 2H), 2.00-1.90(m, 2H), 1.75-1.64(m, 2H), 1.32-1.12(m, 9H), 0.84(t, 6.4Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD) δ 162.6, 139.2, 137.4, 130.8, 128.0, 127.8, 122.4, 121.5, 116.3, 55.0, 53.3, 40.3, 35.7, 34.8, 31.0, 28.6, 23.9, 22.5, 13.0; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=361.3.
1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-5-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (107LH45)
4㎖ 바이알에, 1-(3-클로로프로필)-5-메틸-1H-퀴놀린-2-온(0.053 g, 0.23 mmol), KI(0.083 g, 0.5 mmol), K2CO3(0.069 g, 0.50 mmol) 및 4-부틸피페리딘(50 ㎕, 0.30 mmol)의 CH3CN 용액(2㎖)을 충진하였다. 혼합물을 50℃에서 72시간 동안 교반한 뒤, EtOAc(25 ㎖)로 희석하고, 물로 세척하였다(15 ㎖). 수상을 추출하고(2x25 ㎖), 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 속성 CC(SiO2; EtOAc/MeOH 1:4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.058 g, 74%). 1H NMR (CD3OD) δ 8.13(d, J=9.8Hz, 1H), 7.56-7.46(m, 2H), 7.15(brd, 6.8Hz, 2H), 6.67(d, J=9.8Hz, 1H), 4.38(t, J=7.2Hz, 2H), 3.10-3.03(m, 2H), 2.68-2.61(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.25-2.15(m, 2H), 2.04-1.95(m, 2H), 1.78-1.69(m, 2H), 1.36-1.16(m, 9H), 0.89(t, J=7.0Hz, 3H); 13C NMR (CD3 OD) δ 162.3, 138.7, 136.6, 136.2, 130.4, 123.6, 119.4, 118.9, 112.4, 54.7, 52.9, 39.9, 35.3, 34.5, 30.7, 28.2, 23.7, 22.1, 17.3, 12.6; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=341.3.
1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)프로필]-7-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (107LH46-A)
4㎖ 바이알에, 1-(3-클로로-프로필)-7-메틸-1H 퀴놀린-2-온(107LH40)(0.130 g, 0.56 mmol), KI(0.170 g, 1.0 mmol), K2CO3(0.140 g, 1.0 mmol) 및 4-부틸피페리 딘(100 ㎕, 0.60 mmol)의 CH3CN 용액(2㎖)을 충진하였다. 혼합물을 50℃에서 72시간 동안 교반한 뒤, 상기 화합물에 EtOAc(25 ㎖) 및 물(15 ㎖)를 첨가하였다. 수상을 추출하고(2x25 ㎖), 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 속성 CC(SiO2; EtOAc/MeOH 1:4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.017 g, 6%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.84(d, J=9.4Hz), 7.56(d, J=8.0Hz, 1H), 7.43(brs, 1H), 7.14(brd, J=8Hz, 1H), 6.58(d, J=9.4Hz), 4.36(d, J=7.2Hz, 2H), 3.02-2.95(m, 2H), 2.57-2.48(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.09-1.91(m, 4H), 1.75-1.65(m, 2H9, 1.36-1.16(m, 9H), 0.89(t, J=6.8Hz, 3H); 13C NMR (CD3 OD) δ 163.3, 142.2, 140.3, 139.1, 129.1, 124.1, 119.3, 119.0, 114.7, 55.6, 53.8, 40.4, 36.1, 35.5, 31.8, 28.9, 24.6, 22.7, 21.1, 13.2; HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=341.3.
(R)-1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-1H-퀴놀린-2-온 (107LH52)
4㎖ 바이알에, 조제의 (5)-1-(3-요오도-2-메틸-프로필)-1H-퀴놀린-2-온(0.66 g), 4-부틸피페리딘(0.43 g, 3.0 mmol) 및 무수 CH3CN(1 ㎖)을 충진하였다. 혼합물을 50℃에서 72시간 동안 교반한 뒤, 상기 화합물에 EtOAc(50 ㎖) 및 물(25㎖)을 첨가하였다. 수상을 추출하고(2x25 ㎖), 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키 고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 속성 CC(SiO2; EtOAc/MeOH 1:4)를 통해 정제한 뒤, 양이온-교환 CC를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.300 g, 44%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.88(d, J=9.2Hz, 1H), 7.73-7.66(m, 2H), 7.61(t, J=8.0Hz, 1H), 7.29(t, J=7.4Hz, 1H), 6.65(d, J=9.2Hz, 1H), 4.42-4.26(m, 2H), 2.90(brd, J=11.4Hz, 1H), 2.74(brd, J=11.4Hz, 1H), 2.40-2.16(m, 3H), 1.94-1.78(m, 2H), 1.64-1.54(m, 2H), 1.35-1.00(m, 9H), 0.96-0.85(m, 6H); 13C NMR (CD3OD) δ 163.7, 140.2, 139.5, 130.8, 129.1, 122.5, 121.4, 120.4, 115.3, 64.0, 55.1, 54.2, 46.8, 36.3, 35.8, 32.4, 32.3, 29.8, 28.9, 22.8, 16.1, 13.2.
산물을 아세톤에 용해시키고, 타르타르산(1.1 당량)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.277 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=341.3.
(R)-1-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-프로필]-1H-퀴놀린-2-온 (107LH65)
4㎖ 바이알에, 조제의 (S)-1-(3-요오도-2-메틸프로필)-1H-퀴놀린-2-온(0.190 g), 4-프로필옥시피페리딘(0.137 g, 0.96 mmol) 및 무수 CH3CN(2.5 ㎖)을 충진하였다. 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 양이온-교환 CC로 정제한 뒤, 속성 CC(SiO2; EtOAc/MeOH 1:4)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.051 g, 17%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.85(d, J=9.6Hz), 7.70-7.63(m, 2H), 7.60(brt, J=7.8Hz, 1H), 7.26(brt, 7.6Hz), 6.63(d, J=9.6Hz, 1H), 4.39-4.23(m, 2H), 3.37(t, J=6.6Hz), 3.28-3.18(m, 1H), 2.77-2.69(m, 1H), 2.64-2.58(m, 1H), 2.35(dd, J=8.4, 12.0Hz), 2.51-2.21(m, 1H), 2.18(dd, J=4.8, 12.0Hz), 2.13-2.04(m, 1H), 2.00-1.92(m, 1H), 1.84-1.75(m, 2H), 1.58-1.32(m, 4H), 0.95-0.85(m, 6H); 13C NMR (CD3OD) δ 163.7, 140.2, 139.5, 130.8, 129.2, 12.5, 121.4, 120.4, 115.2, 75.3, 69.5, 63.6, 52.3, 51.5, 46.8, 31.4, 31.3, 30.0, 23.1, 16.1, 9.8.
산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산(1.1 당량)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.032 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=343.3.
1-[3-(4-알릴옥시피페리딘-1-일)프로필]-1H-퀴놀린-2-온 (107LH85)
4 ㎖ 바이알에, 1-(3-클로로프로필)-1H-퀴놀린-2-온(0.130 g, 0.6 mmol), NaI(0.225 g, 1.5 mmol), K2CO3(0.210 g, 1.5 mmol), 4-알릴옥시피페리딘(0.085 g, 0.60 mmol) 및 무수 CH3CN(1 ㎖)을 충진하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 뒤, 상기 화합물에 EtOAc(25 ㎖) 및 물(15 ㎖)을 첨가하였다. 수상을 추출하고(2x25 ㎖), 조합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 속성 CC(SiO2; EtOAc/MeOH 4:1)로 정제한 뒤, 양이온-교환 CC로 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(0.140 g,70%). 1H NMR (CD3OD) δ 7.81(d, J=9.6Hz, 1H), 7.64-7.55(m, 3H), 7.27-7.21(m, 1H), 6.61(d, J=9.6Hz, 1H), 5.93-5.82(m, 1H), 5.27-5.20(m, 1H), 5.13-5.07(m, 1H), 4.33-4.26(m, 2H), 3.40-3.28(m, 2H), 2.76-2.67(m, 2H), 2.47-2.39(m, 2H), 2.18-2.08(m, 1H), 1.93-1.80(m, 4H), 1.61-1.50(m, 2H); 13C NMR (CD3OD) δ 162.9, 140.3, 139.0, 135.5, 131.1, 129.2, 122.6, 121.3, 120.4, 115.5, 114.7, 74.2, 68.7, 55.3, 51.0,40.6, 30.9, 24.9.
산물을 아세톤에 용해시키고, 아세톤에 용해된 옥살산(1.1 당량)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하여, 표제의 화합물을 옥살산염으로서 얻었다(0.140 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=327.3.
전체적인 절차 18(GP18)
7 ㎖ 바이알에, 헤테로사이클(1 당량), (R,S)-1-브로모-3-클로로-2-메틸프로판(1.2 당량), 및 Cs2CO3(2 당량)의 MeCN 용액(4 ㎖)을 충진하고, 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 PTFF 필터를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 상기 산물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK19-a)
6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(0.512 g, 3.14 mmol), (R,S)-1-브로모-3-클로로-2-메틸프로판(0.646 g, 3.77 mmol), 및 Cs2CO3(2.036 g, 6.25 mmol)의 MeCN 용액(4 ㎖)을 GP18에 따라 반응시키고 처리하여, 조제의 표제 화합물을 얻었다(112KK19-a)(0.692 g).
(R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK19-b)
6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(0.502 g, 3.00 mmol), (R,S)-1-브로모-3-클로로-2-메틸프로판(0.617 g, 3.60 mmol), 및 Cs2CO3(1.983 g, 6.09 mmol)의 MeCN 용액(4 ㎖)을 GP18에 따라 반응시키고 처리하여, 조제의 표제 화합물을 얻었다(112KK19-b)(0.768 g).
(R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK19-c)
7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(0.498 g, 2.98 mmol), (R,S)-1-브로모-3-클로로-2-메틸프로판(0.613 g, 3.58 mmol), 및 Cs2CO3(1.985 g, 6.09 mmol)의 MeCN 용액(4 ㎖)을 GP18에 따라 반응시키고 처리하여, 조제의 표제 화합물을 얻었다(112KK19-c)(0.694 g).
(R,S)-3-(3-클로로-2-메틸프로필)-3H-벤조티아졸-2-온 (112KK19-d)
벤조티아졸-2-올(0.476 g, 3.15 mmol), (R,S)-1-브로모-3-클로로-2-메틸프로판(0.648 g, 3.78 mmol), 및 Cs2CO3(2.024 g, 6.21 mmol)의 MeCN 용액(4 ㎖)을 GP18 에 따라 반응시키고 처리하여, 조제의 표제 화합물을 얻었다(112KK19-d)(0.804 g).
전체적인 절차 19(GP19)
7 ㎖ 바이알에, 헤테로사이클(1 당량), (R,S)-1-브로모-3-클로로-2-메틸프로판(1 당량), 및 Cs2CO3(1.5 당량)의 MeCN 용액(3 ㎖)을 충진하고, 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 산물을 속성 CC(SiO2; EtOAc/n-헵탄 1:1)를 통해 정제하였다.
(R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (107LH61-1)
4H-벤조[1,4]옥사진-2-온(0.447 g, 3.0 mmol), (R,S)-1-브로모-3-클로로-2-메틸프로판(0.514 g, 3.0 mmol), 및 Cs2CO3(1.466 g, 4.5 mmol)의 MeCN 용액(3 ㎖)을 GP19에 따라 반응시키고 정제하여, 조제의 표제 화합물을 얻었다(107LH61-1)(0.595 g).
(R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (107LH61-2)
4H-벤조[1,4]티아진-3-온(0.496 g, 3.0 mmol), (R,S)-1-브로모-3-클로로-2-메틸프로판(0.514 g, 3.0 mmol), 및 Cs2CO3(1.466 g, 4.5 mmol)의 MeCN 용액(3㎖)을 GP19에 따라 반응시키고 정제하여, 조제의 표제 화합물을 얻었다(107LH61-2)(0.593 g).
(R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (107LH69)
6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(111MF24)(0.538 g, 3.0 mmol), (R,S)-1-브로모-3-클로로-2-메틸프로판(0.514 g, 3.0 mmol), 및 Cs2CO3(1.466 g, 4.5 mmol)의 MeCN 용액(3 ㎖)을 GP19에 따라 반응시키고 정제하여, 조제의 표제 화합물을 얻었다(107LH69)(0.658 g).
(R,S)-1-(3-클로로-2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH63)
반응 플라스크에, 3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(1.00 g, 6.8 mmol)의 무수 DMF 용액(10 ㎖)을 충진하였다. NaH 60%(0.300 g, 7.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (R,S)-1-브로모-3-클로르-2-메틸프로판(1.165 g, 6.8 mmol)을 첨가한 뒤, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 조제 산물을 농축하고, 속성 CC(SiO2; EtOAc/n-헵탄 1:1)를 통해 정제하여, 조제의 표제 화합물을 얻었다(107LH63)(0.753 g)
전체적인 절차 20(GP20)
4 ㎖ 바이알에, 조제의 헤테로사이클, 아민, NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액을 충진하고, 100℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 산물을 EtOAc로 추출하였다. 조제 산물을 양이온 교환 CC로 정제한 뒤, prep. RP-HPLC를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다.
(R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사 진-3-온 (112KK20-a1)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK19-a)(0.046 g), 4-부틸피페리딘(0.050 g, 0.35 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.4 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-a1)(0.007 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=359.32.
(R,S)-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK20-a2)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK19-a)(0.046 g), 4-프로폭시피페리딘(0.050 g, 0.35 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.4 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-a2)(0.010 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=361.29.
(R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK20-a3)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK19-a)(0.046 g), 4-부틸리덴피페리딘(0.053 g, 0.38 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.4 ㎖)을 GP20에 따라 반응 시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-a3)(0.008 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+ 357.30.
(R,S)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.l]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK20-a4)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK19-a)(0.023 g), 3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.025 g, 0.15 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.2㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-a4)(0.007 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=385.32.
(R,S)-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.l]옥트-8-일)프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK20-a5)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK19-a)(0.023 g), 3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.024 g, 0.13 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.2 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-a5)(0.002 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=399.35.
(R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK20-b1)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(112KK19-b)(0.051 g), 4-부틸피페리딘(0.050 g, 0.35 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.4 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-b1)(0.011 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=363.28.
(R,S)-6-플루오로-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK20-b2)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(112KK19-b)(0.051 g), 4-프로폭시피페리딘(0.050 g, 0.35 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.4 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-b2)(0.010 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=365.26.
(R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK20-b3)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(112KK19-b)(0.051 g), 4-부틸리덴피페리딘(0.053 g, 0.38 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.4 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-b3)(0.011 g). HPLC-MS (암모 늄 아세테이트) [M+H]+=361.27.
(R,S)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK20-b4)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(112KK19-b)(0.026 g), 3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.025 g, 0.15 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.2 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-b4)(0.009 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=389.30.
(R,S)-6-플루오로-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK20-b5)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(112KK19-b)(0.026 g), 3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.024 g, 0.13 mmol), NaI(0.100 g, 0.67mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.2 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-b5)(0.009 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=403.31.
(R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK20-c1)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3- 온(112KK19-c)(0.046 g), 4-부틸피페리딘(0.050 g, 0.35 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.4 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-c1)(0.002 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=363.29.
(R,S)-7-플루오로-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK20-c2)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(112KK19-c)(0.046 g), 4-프로폭시피페리딘(0.050 g, 0.35 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.4 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-c2)(0.002 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=365.28.
(R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK20-c3)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(112KK19-c)(0.046 g), 4-부틸리덴피페리딘(0.053 g, 0.38 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.4 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-c3)(0.008 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=361.29.
(R,S)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1,4] 옥사진-3-온 (112KK20-c4)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(112KK19-c)(0.023 g), 3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.025 g, 0.15 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.2 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-c4)(0.004 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=389.31.
(R,S)-7-플루오로-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (112KK20-c5)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(112KK19-c)(0.023 g), 3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.024 g, 0.13 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.2 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-c5)(0.002 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=403.32.
(R,S)-3-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3H-벤조티아졸-2-온 (112KK20-d1)
조제의 (R,S)-3-(3-클로로-2-메틸프로필)-3H-벤조티아졸-2-온(112KK19-d)(0.054 g), 4-부틸피페리딘(0.050 g, 0.35 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.4 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-d1)(0.012 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=347.28.
(R,S)-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3H-벤조티아졸-2-온 (112KK20-d2)
조제의 (R,S)-3-(3-클로로-2-메틸프로필)-3H-벤조티아졸-2-온(112KK19-d)(0.054 g), 4-프로폭시피페리딘(0.050 g, 0.35 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.4 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-d2)(0.011 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=349.25.
(R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3H-벤조티아졸-2-온 (112KK20-d3)
조제의 (R,S)-3-(3-클로로-2-메틸프로필)-3-벤조티아졸-2-온(112KK19-d)(0.054 g), 4-부틸리덴피페리딘(0.053 g, 0.38 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.4 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-d3)(0.011 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=345.27.
(R,S)-3-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]- 3H-벤조티아졸-2-온 (112KK20-d4)
조제의 (R,S)-3-(3-클로로-2-메틸프로필)-3H-벤조티아졸-2-온(112KK19-d)(0.027 g), 3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.025 g, 0.15 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.2 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-d4)(0.011 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=373.30.
(R,S)-3-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.l]옥트-8-일)프로필]-3H-벤조티아졸-2-온 (112KK20-d5)
조제의 (R,S)-3-(3-클로로-2-메틸프로필)-3H-벤조티아졸-2-온(112KK19-d)(0.027 g), 3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.024 g, 0.13 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1.2 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(112KK20-d5)(0.011 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=387.30.
(R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (107LH74-a1)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(107LH61-1)(0.149 g), 4-부틸피페리딘(0.042 g, 0.30 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-a1)(0.092 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=345.30.
(R,S)-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (107LH74-a2)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(107LH61-1)(0.149 g), 4-프로폭시피페리딘(0.043 g, 0.30 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-a2)(0.077 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=347.30.
(R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온 (107LH74-a3)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(107LH61-1)(0.149 g), 4-부틸리덴피페리딘(0.042 g, 0.30 mmol), Nal(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-a3)(0.083 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) {M+H]+=343.30.
(R,S)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (107LH74-a4)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(107LH61-1)(0.074 g), 3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.025 g, 0.15 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-a4)(0.046 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=371.33.
(R,S)-4[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로(3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (107LH74-a5)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(107LH61-1)(0.074 g), 3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.027 g, 0.15 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-a5)(0.053 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=385.34.
(R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (107LH74-b1)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온(107LH61-2)(0.148 g), 4-부틸피페리딘(0.042 g, 0.30 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-b1)(0.083 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=361.29.
(R,S)-1-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (107LH74-b2)
조제의 (R,S)-1-(3-클로로-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온(107LH61-2)(0.148 g), 4-프로폭시피페리딘(0.043 g, 0.30 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-b2)(0.071 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=363.27.
(R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (107LH74-b3)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온(107LH61-2)(0.148 g), 4-부틸리덴피페리딘(0.042 g, 0.30 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-b3)(0.064 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=359.27.
(R,S)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (107LH74-b4)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온(107LH61- 2)(0.074 g), 3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.025 g, 0.15 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-b4)(0.040 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=387.30.
(R,S)-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (107LH74-b5)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온(107LH61-2)(0.074 g), 3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.027 g, 0.15 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-b5)(0.040 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=401.30.
(R,S)-1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH74-c1)
조제의 (R,S)-1-(3-클로로-2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH63)(0.188 g), 4-부틸피페리딘(0.042 g, 0.30 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-c1)(0.047 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=343.32.
(R,S)-1-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH74-c2)
조제의 (R,S)-1-(3-클로로-2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH63)(0.188 g), 4-프로폭시피페리딘(0.043 g, 0.30 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-c2)(0.040 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=345.32.
(R,S)-1-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH74-c3)
조제의 (R,S)-1-(3-클로로-2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH63)(0.188 g), 4-부틸리덴피페리딘(0.042 g, 0.30 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-c3)(0.038 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=341.31.
(R,S)-1-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.l]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH74-c4)
조제의 (R,S)-1-(3-클로로-2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH63)(0.094 g), 3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.025 g, 0.15 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-c4)(0.025 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=369.33.
(R,S)-1-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH74-c5)
조제의 (R,S)-1-(3-클로로-2-메틸프로필)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (107LH63)(0.094 g), 3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.027 g, 0.15 mmol), Nal(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-c5)(0.023 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=383.34.
(R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (107LH74-d1)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (107LH69)(0.165 g), 4-부틸피페리딘(0.042 g, 0.30 mmol),NaI(0.100 g, 0.67mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-d1)(0.094 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=375.31.
(R,S)-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-6-메톡시]-4H-벤조[1,4]옥사 진-3-온 (107LH74-d2)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (107LH69)(0.165 g), 4-프로폭시피페리딘(0.043 g, 0.30 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-d2)(0.086 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=377.29.
(R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (107LH74-d3)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (107LH69)(0.165 g), 4-부틸리덴피페리딘(0.042 g, 0.30 mmol), NaI(0.100 g, 0.67mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-d3)(0.086 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=373.29.
(R,S)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (107LH74-d4)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (107LH69)(0.082 g), 3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.025 g, 0.15 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20 에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-d4)(0.044 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=401.32.
(R,S)-1-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.l]옥트-8-일)프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (107LH74-d5)
조제의 (R,S)-4-(3-클로로-2-메틸프로필)-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (107LH69)(0.082 g), 3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(0.027 g, 0.15 mmol), NaI(0.100 g, 0.67 mmol), 및 K2CO3(0.075 g, 0.54 mmol)의 DMF 용액(1 ㎖)을 GP20에 따라 반응시키고 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(107LH74-d5)(0.051 g). HPLC-MS (암모늄 아세테이트) [M+H]+=415.34.
1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(55-LH-12-2)
n-부틸리튬의 헥산 용액(1.5M, 7.3 ㎖, 11 mmol)을, 아르곤 대기 하의 -78℃에서 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(1.256 ㎖, 10 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(10 ㎖)에 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 1/2시간 동안 교반한 뒤, 1-클로로-3-요오도프로판(1.0 ㎖, 9.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 1/2시간 동안 교반한 뒤, 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 증발시키고, 고형물을 아세토니트릴(10 ㎖)에 용해시켰다. KI(1.83 g, 11 mmol), K2CO3(2.76 g, 20 mmol) 및 4-부틸피페리딘(1.66 ㎖, 10 mmol)을 첨가하였 다. 슬러리를 50℃에서 48시간 동안 교반한 뒤, 물(10 ㎖)을 첨가하고, 산물을 에틸 아세테이트(2x20 ㎖)를 이용해 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 산물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다(1.11 g, 35%). 옥살레이트염을 옥살산(1.1 eq.)의 아세톤 용액으로부터 제조하였다. HPLC-MS: M+I+=315.1 (MS(%)=95). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89(3H, t), 1.18-1.34(9H, m), 1.64-1.70(2H, m), 1.79(2H, quin.), 1.85-1.98(4H, m), 2.36(2H, t), 2.74(2H, t), 2.92(2H, broad d), 3.24-3.31(4H, m), 6.54(1H, ddd), 6.60(1H, dd), 6.93(1H, dd), 7.03(1H, ddd). 13C NMR (CDCl3): δ 14.3, 22.5, 23.1, 24.2, 28.4, 29.3, 32.7, 36.0, 36.5, 49.6, 49.8, 54.4, 56.7, 110.9, 115.5, 122.5, 127.3, 129.3, 145.6.
1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(55-LH-28-8)
2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(346 mg, 2.35 mmol)을 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린의 합성 절차에 따라 표제의 산물로 전환시켰다. 수율: 88.6 mg, 11%. HPLC-MS: M+I+=329.5 (UV/MS(%)=100/99). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=0.89(3H, t), 1.11(3H, d), 1.16-1.34(9H, m), 1.67(2H, broad d), 1.65-2.03(8H, m), 2.39(2H, t), 2.57- 2.66(1H, m), 2.74-2.85(1H, m), 2.93(2H, broad d), 3.12-3.21(1H, m), 3.33-3.42(1H, m), 3.44-3.52(1H, m), 6.45(1H, t), 6.54(1H, d), 6.87(1H, d), 6.97(1H, t). 13C NMR (CD3OD): δ 13.2, 17.8, 22.8, 23.7, 24.4, 28.0, 28.9, 31.9, 35.7, 36.2, 52.7, 53.9, 54.0, 56.4, 110.8, 115.1, 121.9, 126.7, 128.7, 144.2.
1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(55-LH-44A)
6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(346 mg, 2.35 mmol)을 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린의 합성 절차에 따라 표제의 산물로 전환시켰다. 수율: 137 mg, 18%. HPLC-MS: M+I+=329.5 (UV/MS(%)=98/99). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=0.89(3H, t), 1.14-1.34(9H, m), 1.68(2H, broad d), 1.76(2H, quin.), 1.85-1.99(4H, m), 2.14(3H, s), 2.34-2.39(2H, m), 2.66(2H, t), 2.92(2H, broad d), 3.18-3.26(4H, m), 6.49(1H, d), 6.58(1H, broad s), 6.76(1H, broadd). 13C NMR (CD3OD): δ 13.2, 19.2, 22.5, 22.8, 23.2, 28.0, 28.9, 31.9, 35.7, 36.2, 49.4, 49.6, 53.9, 56.5, 111.3, 122.7, 124.7, 127.2, 129.6, 143.2.
1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀 린(77-LH-1)
8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(125 mg, 0.85 mmol), 1-클로로-3-요오도프로판(82 ㎕, 0.77 mmol) 및 Cs2CO3(415 mg, 1.27 mmol)의 아세토니트릴 용액(2 ㎖)을 60℃에서 7일 동안 교반하였다. KI(140 mg, 0.85 mmol), K2CO3(117 mg, 0.85 mmol) 및 4-부틸피페리딘(113 ㎕, 0.68 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 물(5 ㎖)을 첨가하고, 산물을 에틸 아세테이트(2x10 ㎖)을 이용해 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 산물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: 20% 메탄올의 에틸 아세테이트 용액)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다. 수율: 45.6 mg(20.4%). HPLC-MS: M+I+=329.5 (UV/MS(%)=99/97). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=0.89(3H, t), 1.18-1.34(9H, m), 1.70(2H, broad d), 1.75-1.92(4H, m), 1.99(2H, broad t), 2.22(3H, s), 2.38(2H, dd), 2.70-2.81(4H, m), 2.96(2H, broad d), 3.04-3.10(2H, m), 6.76(1H, t), 6.80(1H, broad d), 6.91(1H, broad d). 13C NMR (CD3OD): δ 13.2, 17.2, 18.0, 18.1,22.8, 25.7, 27.7, 28.9, 31.9, 35.7, 36.2, 52.7, 53.9, 56.3, 121.5, 127.1, 128.7, 128.9, 131.0, 148.0.
1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(77-LH-2)
7-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(165 mg, 1.0 mmol)을 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린의 합성 절차에 따라 표제의 산물로 전환시켰다. 수율: 43.2 mg, 16%. HPLC-MS: M+I+=347.5 (UV/MS(%)=95/92). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=0.89(3H, t), 1.10(3H, d), 1.18-1.36(9H, m), 1.66-1.91(6H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.44(2H, t), 2.62(1H, dt), 2.74-2.85(1H, m), 2.99(2H, broad d), 3.16(1H, q), 3.30-3.40(1H, m), 3.41-3.49(1H, m), 6.63-6.74(1H, m), 6.63-6.74(2H, m). 13C NMR (CD3OD): δ 13.2, 17.6, 22.7, 23.7, 23.8, 24.3, 29.9, 28.9, 31.7, 35.5, 36.1, 52.6, 53.8, 56.2, 112.7(d), 114.8(d), 123.7, 140.8, 153.5, 155.8.
1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(55-LH-54)
7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린(0.50 g, 2.5 mmol)을 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린의 합성 절차에 따라 표제의 산물로 전환시켰다. 수율: 1.71 mg, 18%. HPLC-MS: M+I+=347.5 (UV/MS(%)=99/91). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=0.89(3H, t), 1.14-1.36(9H, m), 1.68(2H, broad d), 1.79(2H, quin.), 1.86-2.03(4H, m), 2.38(2H, dd), 2.75(2H, dd), 2.94(2H, broad d), 3.32(4H, m), 6.71(1H, d), 6.75(1H, s), 6.99(1H, d).
1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (77-LH-28-1)
미네랄 오일 중의 NaH의 현탁액(55-60%)(712 mg)을, 0℃의 3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(2.0 g, 13.6 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(50 ㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시가 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모-3-클로로프로판(1.34 ㎖, 13.6 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 추가 16시간 동안 교반한 뒤, 물(50 ㎖)을 첨가하고, 산물을 디에틸 에테르(2x50 ㎖)를 이용해 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 산물을 속성-크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄)를 통해 정제하여, 1-[3-클로로프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(2.41 g, 10.8 mmol)을 얻었다. KI(2.5 g, 15 mmol), K2CO3(2.1 g, 15 mmol) 및 4-부틸피페리딘(1.8 ㎖, 15 mmol)을 1-[3-클로로프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(2.41 g, 10.8 mmol)의 아세토니트릴 용액(50 ㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 증발시키고, 물(50 ㎖)을 첨가하고, 산물을 에틸 아세테이트(2x50 ㎖)를 이용해 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 속성-크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 표제의 산물을 얻었다. 수율: 2.06 g, 58%. 옥살레이트염을 옥살산(1.1 당량)의 아세톤 용액으로부터 제조하였다. HPLC-MS: M+I+=329.5 (UV/MS(%)=100/100). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ=0.89(3H, t), 1.12-1.36(9H, m), 1.67(2H, broad d), 1.83(2H, quin.), 1.97(2H, broad t), 2.41(2H, t), 2.59(2H, t), 2.84-2.96(4H, m), 3.99(2H, t), 7.02(1H, broad t), 7.16(1H, broad d), 7.20(1H, broad d), 7.25(1H, broad t). 13C NMR (CD3OD): δ 13.2, 22.8, 24.3, 25.0, 28.9, 31.6, 31.9(2C), 35.6, 36.2, 40.1, 53.8(2C), 55.9, 115,2, 123.2, 127.0, 127.4, 127.9, 139.1, 171.5
1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메톡시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (77-LH-22A)
6-메톡시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온(108 mg, 0.61 mmol), 1-클로로-3-요오도프로판(64 ㎕, 0.6 mmol) 및 Cs2CO3(290 mg, 0.9 mmol)의 아세토니트릴 용액(2 ㎖)을 60℃에서 14시간 동안 교반한 뒤, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물(5 ㎖)을 첨가하고, 산물을 에틸 아세테이트(2x10 ㎖)를 이용해 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 시럽을 아세토니트릴(4 ㎖)에 용해시켰다. KI(83 mg, 3.6 mmol), K2CO3(100 mg, 0.6 mmol) 및 4-부틸피페리딘(83 ㎕, 0.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(5 ㎖)을 첨가하고, 산물을 에틸 아세테이트(2x10 ㎖)을 이용해 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 산물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: 20% 메탄올의 에틸 아세테이트 용액)를 통해 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다. 수율: 24.8 mg, 11.3%. HPLC-MS: M+I+=359.5 (UV/MS(%)=90/78). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=0.89(3H, t), 1.12-1.34(9H, m), 1.67(2H, broad d), 1.85(2H, quin.), 1.93(2H, broad t), 2.39(2H, t), 2.59(2H, dd), 2.83(2H, t), 2.90(2H, broad d), 3.76(3H, s), 3.94(2H, t), 6.70(1H, d), 6.74(1H, dd), 7.01(1H, d). 13C NMR (CDCl3): δ 14.3, 23.0, 25.0, 26.1,29.2, 32.1, 32.5(2C), 35.9, 36.4, 40.8, 54.3(2C), 55.8, 56.3, 112.2, 114.2, 116.2, 128.3, 133.4, 155.4, 169.9
4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 64-(LHY-89-6)
6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(82 mg, 0.5 mmol), 1-클로로-3-요오도프로판(50 ㎕, 0.5 mmol) 및 Cs2CO3(163 mg, 0.5 mmol)의 아세토니트릴 용액(2 ㎖)을 50℃에서 24시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 산물(4-[3-클로로프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]-옥사진-3-온)을 Isco Combi 속성 Sq 16x(4 g 실리카 칼럼, 용리: 0-20% 에틸 아세테이트의 헵탄 용액)를 통해 정제한 뒤, 아세토니트릴(2 ㎖)에 용해시켰다. K2CO3(85 mg, 0.5 mmol) 및 4-부틸피페리딘(80 ㎕, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 뒤, 실온으로 냉각시켰다. 디클로로메탄(2 ㎖) 및 PS-이소시아네이트(로딩 1.47 mmol/g, 100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 여과시키고, 유기층을 Varian SCX 이온 교환 칼럼에 로딩하였다. 칼럼을 메탄올(2x5 ㎖)로 세척한 뒤, 10% 암모늄 하이드록사이드의 메탄올 용액(6 ㎖)을 이용해 칼럼으로부터 산물을 용리시켰다. 용질을 진공 하에 농축시켜, 표제의 산물을 얻었다. 수율: 100 mg, 58%. HPLC-MS: M+I+=345.5 (UV/MS(%)=99/99). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=0.89(3H, t), 1.15-1.30(9H, m), 1.65(2H, broad d), 1.81-1.89(4H, m), 2.30(3H, s), 2.36(2H, t), 2.86(2H, broad d), 3.94(2H, dd), 4.51(2H, s), 6.76(1H, dd), 6.84(1H, d), 6.86(1H, d). 13C NMR (CDCl3): δ 14.3, 21.3, 23.1, 25.1, 29.2, 32.8(2C), 36.0, 36.5, 39.8, 54.4(2C), 56.1, 67.9, 115.8, 116.9, 124.3, 128.6, 132.5, 143.4, 164.6.
6-아세틸-4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (64-LHY-89-5)
6-아세틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(96 mg, 0.5 mmol)을 4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]-옥사진-3-온의 합성 절차에 따라 표제의 산물로 전환시켰다. 수율: 120 mg, 64%. HPLC-MS: M+I=373.5 (UV/MS(%)=99/100). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=0.89(3H, t), 1.13-1.27(9H, m), 1.63(2H, broad d), 1.81-1.88(4H, m), 2.37(2H, t), 2.55(3H, s), 2.84(2H, broad d), 4.02(2H, dd), 4.65(2H, s), 6.99(1H, d), 7.58(1H, dd), 7.66(1H, d). 13C NMR (CDCl3): δ 14.3, 23.1, 24.7, 26.5, 29.2, 32.7(2C), 36.0, 36.5, 39.9, 54.4(2C), 56.3, 67.6, 114.9, 117.0, 125.3, 128.8, 132.4, 149.5, 163.5, 196.3.
4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(64-LHY-91-6)
보란의 THF 용액(1M, 0.5㎖, 0.5 mmol)을 4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(50 mg, 0.15 mmol)의 THF 용액(6 ㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반한 뒤, HCl 수용액(4M, 10 ㎖)을 실온에서 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 뒤, 진공 하에 농축시켰다. K2CO3(0.5 g)의 수용액(5 ㎖)을 첨가하고, 산물을 디클로로메탄(2x10 ㎖)을 이용해 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 산물을 Isco Combi 속성 Sq 16x(4 g 실리카 칼럼, 용리: 0-20% 에틸 아세테이트의 헵탄 용액 + 1% Et3N)를 통해 정제하였다. 수율: 29.2 mg, 56%. HPLC-MS: M+I+=373.5 (UV/MS(%)=95/90). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=0.90(3H, t), 1.18-1.35(9H, m), 1.68(2H, broad d), 1.78(2H, quin.), 1.89(2H, broad t), 2.24(3H, s), 2.35(2H, t), 2.89(2H, broad d), 3.27(2H, t), 3.31(2H, t), 4.19(2H, t), 6.39(1H, broad d), 6.52(1H, broad s), 6.66(1H,d). 13C NMR (CDCl3): δ 14.3, 21.4, 23.1, 24.2, 29.3, 32.8(2C), 36.1, 36.6, 47.4, 49.3, 54.5(2C), 56.5, 64.7, 113.0, 116.2, 117.7, 131.1, 135.3, 142.0.
4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-에틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(64-LHY-91-5)
6-아세틸-4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(60 mg, 0.161 mmol)을, 4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진의 합성 절차에 따라 표제의 산물로 전환시켰다. 수율: 22 mg, 40%. HPLC-MS: M+I+=373.5 (UV/MS(%)=98/97). 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 0.89(3H, t), 1.18-1.35(12H, m), 1.68(2H, broad d), 1.75(2H, quin.), 1.89(2H, broad t), 2.35(2H, t), 2.53(2H, qv), 2.89(2H, broad d), 3.26-3.33(4H, m), 4.20(2H, t), 6.43(1H, dd), 6.53(1H, d), 6.69(1H, d). 13C NMR (CDCl3): δ 14.3, 16.2, 23.1, 24.2, 28.9, 29.3, 32.8(2C), 36.1, 36.6, 47.4, 49.4, 54.5(2C), 56.5, 64.7, 112.0, 116.2, 116.5, 135.3, 137.7, 142.2.
4-(3-클로로프로필)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (81MF07)
2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온(1.0 g, 6.05 mmol) 및 Cs2CO3(2.96 g, 9.08 mmol)을, 질소 대기 하에 무수 아세토니트릴(20 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아세토니트릴(4 ㎖)에 용해된 3-클로로-1-요오도프로판(1.37 g, 6.66 mmol)을 주사기를 이용해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 진공 하에 농축시켰다. 물(150 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3x150 ㎖)를 이용해 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 조제 산물을 얻었다. 상기 조제 산물을 CC[용리제: 헵탄:EtOAC(4:1)]에 적용해, 순수한 표제의 화합물을 연노란색 오일로서 얻었다. 수율 1.37 g, 90.2%. Rf=0.24 [헵탄:EtOAC(4:1)], 1H NMR (CDCl3): δ 2.14(m, 2H), 3.38(s, 2H), 3.36(t, 2H), 4.17(t, 2H), 7.03(t, 1H), 7.18(d, 1H), 7.26(t, 1H), 7.37(d, 1H). 13C NMR (CDCl3): δ 30.61, 31.81, 42.48, 42.66, 117.87, 123.78, 124.29, 127.52, 127.52, 128.78, 139.40, 165.51
4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (81MF09)
NaI(1.24 g, 8.27 mmol), K2CO3(1.14 g, 8.27 mmol), 및 4-부틸피페리딘(0.62 g, 4.34 mmol)의 아세토니트릴 용액(10 ㎖)을 실온에서 교반하였다. 아세토니트릴(15 ㎖)에 용해된 4-(3-클로로프로필)-4H-벤조[1,4]티아진-3-온(1.0 g, 4.14 mmol)을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 13시간 동안 교반한 뒤, 질소 대기 하의 80℃에서 추가 25시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 물(150 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3x150 ㎖)를 이용해 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 조제 산물 1.63 g을 얻었다. 상기 조제 산물을 CC[용리제: EtOAC:MeOH(100:1-5%)]에 적용해, 순수한 표제의 화합물을 얻었다. 수율 1.06 g 74.2%. HPLC-MS [M+H]+=347 (UV/MS(%)=100/99. 1H NMR (CDCl3): δ 0.88(t, 3H), 1.23(m, 9H), 1.64(d, 2H), 1.85(m, 4H), 2.34(t, 2H), 2.83(d, 2H), 3.36(s, 1H), 4.03(t, 2H), 6.99(m, 1H), 7.22(d, 2H), 7.34(d, 1H), 13C NMR (CDCl3): δ 14.21, 23.03, 25.23, 29.15, 31.80, 32.63, 35.90, 36.44, 43.28, 54.26, 55.91, 118.18, 123.45, 124.17, 127.27, 128.56, 139.63, 165.19.
30 ㎖ 디에틸 에테르에 용해된 4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온(1.06 g, mmol)에, 디에틸 에테르(5 ㎖)에 용해된 옥살산(0.28 g, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸에틸(5x10 ㎖)로 세척하고, 건조 후, 1.21 g의 옥살산염을 얻었다. HPLC-MS [M+H]+=347 (UV/MS(%)=100/99
4-(3-클로로프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF08)
2H-1,4-벤족사진-3(4H)온(1.0 g, 6.70 mmol) 및 Cs2CO3(3.28 g, 10.1 mmol)을 질소 대기 하에 무수 아세토니트릴(20 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아세토니트릴(4 ㎖)에 용해된 3-클로로-1-요오도프로판(1.58 g, 7.38 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 진공 하에 농축시켰다. 물(150 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3x150 ㎖)를 이용해 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 1.65 g의 조제 산물을 얻었다. 조제 산물을 CC[용리제: 헵탄:EtOAC(4:1)]에 적용해, 순수한 표제의 화합물을 무색 오일로서 얻었다. 수율 1.36 g, 89.2%. Rf=0.24 [헵탄:EtOAC(4:1)], 1H NMR (CDCl3): δ 2.16(m, 2H), 3.62(t, 2H), 4.10(t, 2H), 4.59(s, 2H), 7.00(m, 2H), 7.05(m, 2H), 13C NMR (CDCl3): δ 30.16, 39.04, 42.45, 67.72, 114.80, 117.38, 123.07, 124.14, 128.49, 145.47, 164.58.
4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (81MF10)
NaI(1.33 g, 8.87 mmol), K2CO3(1.23 g, 8.90 mmol), 및 4-부틸피페리딘(0.66 g, 4.71 mmol)의 아세토니트릴 용액(10 ㎖)을 실온 하에 교반하였다. 4-(3-클로로프로필)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(1.0 g, 4.43 mmol)의 아세토니트릴 용액(15 ㎖)을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응물을 질소 대기 하의 60℃에서 13시간 동안 및 80℃에서 추가 5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 물(150 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3x150 ㎖)를 이용해 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켜, 1.58 g의 조제 산물을 얻었다. 조제 산물을 CC[용리제: EtOAC:MeOH(100:1-5%)]에 적용해, 순수한 표제의 화합물을 얻었다. 수율 0.82 g, 56.0%. HPLC-MS [M+H]+=331 (UV/MS(%)=100/99. 1H NMR (CDCl3): δ 0.88(t, 3H), 1.21(m, 6H), 1.26(m, 3H), 1.66(d, 2H), 1.86(m, 4H), 2.37(t, 2H), 2.86, (d, 2H), 3.97(t, 2H), 4.58(s, 2H), 6.99(m, 3H), 7.11(d, 1H), 13C NMR (CDCl3): δ 14.22, 23.04, 24.90, 29.17, 32.68, 35.95, 36.46, 39.74, 54.31, 56.02, 67.77, 115.26, 117.15, 122.83, 123.83, 128.78, 145.50, 164.34.
4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온(0.82 g, mmol)의 30 ㎖ 디에틸 에테르 용액에, 디에틸 에테르(5 ㎖)에 용해된 옥살산(0.25 g, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 형성된 결정을 여과시키고, 디에틸 에테르(5x10 ㎖)로 세척하여, 건조 후, 0.75 g의 옥살산 염을 얻었다. HPLC-MS [M+H]+=331 (UV/MS(%)=100/99
실시예 2: 약리학적 데이터
필수적으로 하기 문헌에 개시된 바와 같이, 클로닝된 M1-M5 수용체를 이용하여 수용체 선별 및 증폭(R-SAT) 분석을 실시하였다: Brauner-Osborne H, Brann MR. Pharmacology of muscarinic acetylcholine receptor subtypes(m1-m5): high throughput assays in mammalian cell. Eur J Pharmacol 1996 Jan 4; 295(1):93-102, and Spalding TA, Trotter C, Skjaerbaek N, Messier TL, Currier EA, Burstein ES, Li D, Hacksell U, Brann MR. Discovery of an ectopic activation site on the M(1) muscarinic receptor. Mol Pharmacol. 2002 Jun; 61(6): 1297- 302.
Figure 112004027871418-pct00017

Claims (28)

  1. 하기 식(I)의 화합물:
    Figure 112009080841059-pct00018
    상기 식에서,
    R1은 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬리덴, 선택적으로 치환된 C2-6-알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6-알키닐, 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 O-C2-6-알케닐, 선택적으로 치환된 O-C2-6-알키닐; 선택적으로 치환된 S-C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 S-C2-6-알케닐 및 선택적으로 치환된 S-C2-6-알키닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모노라디칼(monoradical)이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    C3-C4는 CH2-CH, CH2-C 또는 CH=C이거나, 또는 C4는 CH이고 C3은 부재 상태이며;
    R2 및 R3은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬, 할로겐, 하이드록시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2와 R3이 함께 고리 시스템을 형성하도록 선택되되, 여기서 상기 고리 시스템은 R2, R3, m, 및 C3-C4가
    Figure 112009080841059-pct00019
    이
    Figure 112009080841059-pct00020
    로 이루어지는 군으로부터 선택되도록 선택함으로써 형성되며;
    R8은 0회, 1회, 또는 2회 존재하며, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 O-C1-6 알킬, 할로겐, 및 하이드록시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R4 및 R5는 각각 수소, 할로겐, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 아릴-C1-6-알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴헤테로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    L1 및 L2는 독립적으로 -C(R6)=C(R7)이고;
    Y는 O, S, 및 H2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    X는 -C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-, -C(R6)=C(R7)-, C(R6)(R7)-O-, -C(R6)(R7)-S-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 바이라디칼이고, 여기서 R6 및 R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 아세틸, NRNRN, N(RN)-C(O)N(RN), 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 C2-6-알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6-알키닐, 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 0-아릴, 선택적으로 치환된 O-C2-6-알케닐, 및 선택적으로 치환된 O-C2-6-알키닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 RN은 수소, 및 선택적으로 치환된 C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬리덴, 및 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    R2와 R3가 수소이거나,
    또는 R2, R3, m, 및 C3-C4가
    Figure 112009080841059-pct00021
    이
    Figure 112009080841059-pct00022
    로 이루어지는 군으로부터 선택되도록 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3이, 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 O-C 1-6 알킬, 할로겐, 및 하이드록시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    m이 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    m은 0이고, C3은 부재 상태이고, C4는 CH이며, 따라서
    Figure 112009080841059-pct00023
    이
    Figure 112009080841059-pct00024
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서,
    Y가 O 및 H2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 식(Ia)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112009080841059-pct00025
    상기 식에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬리덴, 선택적으로 치환된 C2-6-알케닐, 선택적으로 치환된 C2-6-알키닐, 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬, 및 선택적으로 치환된 O-C2-6-알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R2, R3, R4, X, Y, R6, 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같음.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 선택적으로 치환된 C1-6-알킬은 비치환된 C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 Y는 O 및 H2로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 및 선택적으로 치환된 O-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기의 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린; 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린; 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린; 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린; 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-7-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린; 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린; 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메톡시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; 4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-아세틸-4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진; 4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-프로필]-6-에틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진; (R)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; (R)-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; (R)-4-[3-(4-부틸리덴-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; (R)-4-[3-(3-부틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸-프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; (R)-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6,8-디클로로-7-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)프로필]-6,8-디메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-tert-부틸-4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-5-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-클로로-7-니트로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-클로로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7,8-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; 4-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-l-일)프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; 4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(3-부틸리덴-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6,8-디클로로-7-에틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-브로모-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-8-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-8-이소프로필-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-하이드록시-프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (-)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘)-2-메톡시프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-플루오로프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (S)-4-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)-2-메틸-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(3-부틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-6-플루오로-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시-피페리딘-1-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸-프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-6-플루오로-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-7-플루오로-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-7-플루오로-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸-프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3온; (R)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3온; (R)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3온; (R)-6-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3온; (R)-6-메톡시-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3온; (R)-6-메틸-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3온; (R)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R)-4-[3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 6-플루오로-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-6-플루오로-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-클로로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 6-메틸-l-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-플루오로-6-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6,7-디플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 6,7-디플루오로-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6,7-디플루오로-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-6,7-디플루오로-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-플루오로-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 6-플루오로-7-메틸-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-6-플루오로-7-메틸-1-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)프로필]-6-플루오로-5-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 6-플루오로-5-메틸-1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R)-1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R)-1-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R)-1-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R)-1-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R)-1-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-플루오로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-7-플루오로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-메톡시-1 H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-6-클로로-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)프로필]-5-메틸-1H-퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-부틸-피페리딘-1-일)프로필]-7-메틸-1H-퀴놀린-2-온; (R)-1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-1H-퀴놀린-2-온; (R)-1-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)-프로필]-1H 퀴놀린-2-온; 1-[3-(4-알릴옥시피페리딘-1-일)프로필]-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-l-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-6-메틸-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-메틸-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-6-메틸-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-6-플루오로-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-6-플루오로-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-7-플루오로-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-7-플루오로-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-7-플루오로-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1.4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; (R,S)-1-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; (R,S)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; (R,S)-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온; (R,S)-1-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-1-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-1-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-1-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-1-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[2-메틸-3-(4-프로폭시피페리딘-1-일)프로필-6-메톡시]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸리덴피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(3-부틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(4-부틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6,7-디플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-6,7-디플루오로-4-[2-메틸-3-(3-펜틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(3-부톡시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-6-플루오로-4-{3-[3-(2-메톡시에틸)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-메틸프로필}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(3-부틸아제티딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-6-플루오로-4-[2-메틸-3-(3-프로폭시아제티딘-1-일)프로필]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; (R,S)-4-[3-(3-부틸아제티딘-1-일)-2-메톡시프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 및 4-[3-(4-부틸-3-플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸프로필]-6-플루오로-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
  14. 삭제
  15. 제1항에 있어서,
    알쯔하이머병, 파킨슨병, 정신분열증(schizophrenia), 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 프리데리치 조화운동불능증(Friederich's ataxia), 길스 드 라 토레테 증후군(Gilles de la Tourette's Syndrome), 다운 증후군, 피크병(Pick disease), 치매, 임상적 우울증(clinical depression), 노화-관련(age-related) 인지능 저하증(cognitive decline), 주의력 결핍성 질환, 유아 돌연사 증후군(sudden infant death syndrome), 및 녹내장으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 포유류의 질병 치료용 화합물로서, 상기 질병의 치료는 무스카린 M1-수용체 서브타입(subtype)의 활성을 조절함으로써, 상기 포유류 질병에 있어서 생리학적으로 유익한 반응(physiologically beneficial response)을 일으키는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제15항에 있어서,
    무스카린 작용제(muscarinic agonist)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    무스카린 M1 수용체 서브타입의 활성 증대를 위한 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    무스카린 수용체와 관련된 포유류의 질환과 관련이 있는 증후를 치료 또는 예방 또는 완화하기 위한 화합물로서, 상기 질환이 인지능 손상(cognitive impairment), 건망증, 착란(confusion), 기억 상실, 주의력 결핍(attentional deficit), 시각적 감지능(visual perception) 결함, 우울증, 통증, 수면 장애, 정신병, 및 안압 상승, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 정신분열증(schizophrenia), 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 프리데리치 조화운동불능증(Friederich's ataxia), 길스 드 라 토레테 증후군(Gilles de la Tourette's Syndrome), 다운 증후군, 피크병(Pick disease), 치매, 임상적 우울증(clinical depression), 노화-관련(age-related) 인지능 저하증(cognitive decline), 주의력 결핍성 질환, 유아 돌연사 증후군(sudden infant death syndrome), 및 녹내장으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 제15항에 있어서,
    상기 생리학적으로 유익한 반응은 M1 촉진작용(agonism); M1 및 M4 촉진작용; M1 촉진작용 및 D2 길항작용(antagonism); 또는 M1 및 M4 촉진작용 및 D2 길항작용의 조절에 기인하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 삭제
  27. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제7항, 제9항, 및 제11항 내지 13항 중 어느 한 항에 따르는 식(I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 정신분열증, 헌팅톤 무도병, 프리데리치 조화운동불능증, 길스 드 라 토레테 증후군, 다운 증후군, 피크병, 치매, 임상적 우울증, 노화-관련 인지능 저하증, 인지능 손상, 건망증, 착란, 기억 상실, 주의력 결핍, 시각적 감지능 결함, 우울증, 통증, 수면 장애, 정신병, 유아 돌연사 증후군, 안압 상승, 및 녹내장으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병 또는 질환 치료용 약학조성물.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 질병 또는 질환이 무스카린 M1 수용체 서브타입 또는 그의 리간드와 관련이 있는 것인 약학조성물.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002359875B2 (en) 2001-12-28 2009-01-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
US7550459B2 (en) 2001-12-28 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
NZ542690A (en) * 2003-03-28 2009-04-30 Acadia Pharm Inc Muscarinic M1 receptor agonists for pain management
EP2468743A1 (en) 2005-06-24 2012-06-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Nitrogen-containing bicyclic compounds useful as antibacterial agents
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
EP1942879A1 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
GB0607952D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Minster Res Ltd Novel treatment
GB0607949D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Minster Res The Ltd Mono and combination therapy
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
EP2049120A4 (en) * 2006-07-31 2011-09-07 Janssen Pharmaceutica Nv UROTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS
BRPI0716604A2 (pt) 2006-09-08 2013-04-09 Braincells Inc combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2010017105A1 (en) 2008-08-02 2010-02-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Urotensin ii receptor antagonists
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
AU2012338581B2 (en) 2011-11-18 2016-12-08 Heptares Therapeutics Limited Muscarinic M1 receptor agonists
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819961D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202020191D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001083472A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Muscarinic agonists

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3324137A (en) * 1964-05-08 1967-06-06 Sterling Drug Inc N-[indolyl-lower-alkanoyl]-1, 5-iminocycloalkanes and -iminocycloalkenes
US3365457A (en) * 1964-05-08 1968-01-23 Sterling Drug Inc N [(1-, 2-, 3-indolyl)-lower alkyl]-1, 5-iminocycloalkane and-1, 5-iminocycloalkene derivatives
JPS63290821A (ja) * 1987-05-25 1988-11-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗不整脈剤
JP2886570B2 (ja) * 1989-09-29 1999-04-26 エーザイ株式会社 縮合ヘテロ環を有する化合物
US5149815A (en) * 1991-04-29 1992-09-22 American Home Products Corporation N-substituted-2-aminoquinolines
US5378698A (en) 1991-10-21 1995-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Benzothiazepine derivatives
US5457099A (en) 1992-07-02 1995-10-10 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and antiallergic agent
DE4228095A1 (de) 1992-08-24 1994-03-03 Asta Medica Ag Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung
US5707798A (en) * 1993-07-13 1998-01-13 Novo Nordisk A/S Identification of ligands by selective amplification of cells transfected with receptors
TW448161B (en) * 1994-07-14 2001-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd Cyclic amide derivatives
US5977136A (en) * 1995-09-29 1999-11-02 Glaxo Wellcome Spa Tetrahydroquinolines as NMDA antagonists
GB9617305D0 (en) * 1996-08-17 1996-09-25 Glaxo Wellcome Spa Heterocyclic compounds
WO1998007703A1 (fr) * 1996-08-22 1998-02-26 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives quinoleine et agent psychotrope
US5919750A (en) * 1997-07-24 1999-07-06 Akzo Nobel Nv Fabric softener composition
CN1303376A (zh) 1998-03-31 2001-07-11 阿卡蒂亚药品公司 对毒蕈碱性受体具有活性的化合物
PL343317A1 (en) * 1998-03-31 2001-08-13 Warner Lambert Co Benzoxazinones/benzothiazinones as serine protease inhibitors
WO2001027104A1 (fr) * 1999-10-13 2001-04-19 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'imidazolidinone a substitution
EA005013B1 (ru) 1999-12-30 2004-10-28 Х.Лундбекк А/С Галогензамещённые производные 4-фенил-1-пиперазина, -пиперидина и -тетрагидропиридина
DE60129210T2 (de) 2000-02-29 2008-03-20 Mitsubishi Pharma Corp. Zyklische amid-derivate
US6951849B2 (en) * 2001-10-02 2005-10-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
AU2002359875B2 (en) 2001-12-28 2009-01-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
NZ542690A (en) 2003-03-28 2009-04-30 Acadia Pharm Inc Muscarinic M1 receptor agonists for pain management

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001083472A1 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Muscarinic agonists

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