ES2251624T3

ES2251624T3 - Analogos de la tetrahidroquinolina como los agonistas muscarinicos.

Info

Publication number: ES2251624T3
Application number: ES02794441T
Authority: ES
Inventors: Niels Skjaerbaek; Kristian Norup Koch; Bo Lennart Mikael Friberg; Bo-Ragnar Tolf
Original assignee: Acadia Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Acadia Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-12-28
Filing date: 2002-12-23
Publication date: 2006-05-01
Anticipated expiration: 2022-12-23
Also published as: EP1461318A2; EP1461318B9; US20030176418A1; DE60206198D1; US20060199810A1; JP2005519060A; BR0215430A; CN100402032C; DK1461318T3; KR20040070287A; US7576078B2; IL162616A0; AU2002359875B2; US7307075B2; NO20043013L; IL162616A; HK1074573A1; CA2470578C; US7576100B2; ATE304533T1

Abstract

Un compuesto de fórmula I, así como sales e isómeros del mismo en donde R1 es un monoradical seleccionado de entre el grupo consistente en alquilo C1-6 opcionalmente substituido, alquilideno C2-6 opcionalmente substituido, alquenilo C2-6 opcionalmente substituido, alquinilo C2-6 opcionalmente substituido, O-alquilo C1-6 opcionalmente substituido, O-alquenilo C2-6 opcionalmente substituido, O-alquinilo C2-6 opcionalmente substituido, S-alquilo C1-6 opcionalmente substituido, S-alquenilo C2-6 opcionalmente substituido, S alquinilo C2-6 opcionalmente substituido; m es 0, 1 o 2; C3-C4 es CH2-CH o o CH=C o o C4 es CH y C3 se encuentra ausente; R2 y R3 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente substituido, O-alquilo C1-6 opcionalmente substituido, halógeno, hidroxi, o seleccionado de tal forma que R2 y R3 forman juntos un complejo de anillo.

Description

Análogos de la tetrahidroquinolina como los agonistas muscarínicos.

La presente invención está relacionada con compuestos que afectan a los receptores colinérgicos, especialmente a los receptores muscarínicos. La presente invención proporciona compuestos que son agonistas de los receptores colinérgicos, incluyendo los receptores muscarínicos, especialmente los subtipos M_{1} y M_{4} de receptores muscarínicos. La invención proporciona también la utilización de los compuestos proporcionados para la modulación de enfermedades asociadas a los receptores colinérgicos, especialmente para el tratamiento o alivio de enfermedades asociadas a los receptores muscarínicos, como los subtipos de receptores M_{1} y/o M_{4}.

Los receptores colinérgicos muscarínicos median las acciones del neurotransmisor acetilcolina en los sistemas nerviosos central y periférico. Los receptores muscarínicos juegan un papel principal en el sistema nervioso central, mediando las funciones cognitivas superiores, así como en el sistema nervioso parasimpático periférico, en donde median las respuestas cardiaca, respiratoria, digestiva, endocrina y exocrina. Han sido identificados cinco subtipos de receptores muscarínicos distintos, M_{1}-M_{5}. El subtipo de receptor muscarínico M_{1} es expresado principalmente en el córtex cerebral y se cree que está implicado en el control de funciones cognitivas superiores; el receptor M_{2} es el subtipo predominante encontrado en el corazón y está implicado en el control del ritmo cardiaco; el receptor M_{3} es expresado ampliamente en muchos tejidos periféricos y se cree que está implicado en la estimulación del tracto gastrointestinal y urinario, así como con la sudoración y la salivación; el receptor M_{4} se encuentra presente en el cerebro y puede estar implicado en la locomoción; el receptor M_{5} se encuentra presente en el cerebro, en donde su papel, de momento, está poco definido. M_{1} y M_{4} han sido asociados particularmente al sistema dopaminérgico.

Las enfermedades asociadas con la disfunción cognitiva, como la enfermedad de Alzheimer, se ven acompañadas por una reducción del contenido de acetilcolina en el cerebro. Se cree que esto es el resultado de la degeneración de neuronas colinérgicas del cerebro anterior basal, las cuales enervan extensamente múltiples áreas del cerebro, incluyendo los córtex de asociación y el hipocampo, que se encuentran implicados de forma crítica en procesos superiores.

Los esfuerzos a la hora de incrementar los niveles de acetilcolina se han centrado en el incremento de los niveles de colina -el precursor en la síntesis de la acetilcolina- y en el bloqueo de la acetilcolinaesterasa (AChE), la enzima que metaboliza la acetilcolina. No han tenido éxito los intentos de aumento de la función colinérgica central a través de la administración de colina o fosfatidilcolina. Los inhibidores de la AChE han demostrado eficacia terapéutica, pero se ha descubierto que presentan frecuentes efectos secundarios colinérgicos debido a la estimulación acetilcolínica periférica, incluyendo calambres abdominales, nausea, vómito y diarrea. Estos efectos secundarios gastrointestinales han sido observados en alrededor de un tercio de los pacientes tratados. Además, se ha descubierto también que algunos inhibidores de la AChE -como la tacrina- producen hepatotoxicidad significativa, siendo observadas transaminasas hepáticas elevadas en alrededor del 30% de los pacientes. Los efectos adversos de los inhibidores de AChE han limitado seriamente su utilidad clínica.

La hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia sugiere que la neurotransmisión incrementada por dopamina es la base de los síntomas positivos de la enfermedad, y se ve apoyada por la evidencia de que el bloqueo del receptor dopamínico es efectivo en la mejora de tales síntomas psicóticos. Adicionalmente, los fármacos que mejoran la neurotransmisión dopamínica en el cerebro producen episodios de tipo psicótico en el hombre y exacerban los síntomas psicóticos en pacientes esquizofrénicos. En estudios con animales los fármacos que incrementan la neurotransmisión dopamínica producen efectos en el comportamiento, tales como incremento de la locomoción, el trepado, y déficits en la inhibición prepulso. Conocidos antipsicóticos y antagonistas del receptor dopamínico pueden bloquear estos efectos en el comportamiento. Desafortunadamente, los antagonistas del receptor dopamínico producen también efectos secundarios extrapiramidales severos en pacientes, conforme es predicho por la inducción de la catalepsia en modelos animales. Estos efectos secundarios extrapiramidales incluyen temblor, bradikinesia, akitesias y diskinesias tardías.

Debido en parte a estas observaciones, se ha perseguido el descubrimiento de agentes con actividad agonista sobre el receptor M_{1} para el tratamiento de la demencia. Sin embargo, los agentes existentes no poseen especificidad en sus acciones hacia los distintos subtipos de receptores muscarínicos. Se ha descubierto también que agonistas muscarínicos M_{1} conocidos, tales como la arecolina, son agonistas débiles de los subtipos receptores M_{2} así como M_{3}, y no son efectivos en el tratamiento de la disfunción cognitiva, debido en gran parte a su efectos secundarios mediados por los receptores M2 y M3 limitadores de dosis.

La xanomelina (Shannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269, 271; Shannon et al., Schizophrenia Res. 2000, 42, 249) es un agonista del receptor muscarínico con preferencia por M_{1}/M_{4}, con poca o ninguna afinidad por los receptores dopamínicos a pesar de inhibir las células dopamínicas A10, aunque no las A9. Ha sido reportado que el derivado del tiadiazol PTAC (Shannon et al., European Journal of Pharmacology, 1998, 356, 109) posee efecto agonista parcial sobre los receptores muscarínicos M_{2} y M_{4}, y efecto antagonista sobre los receptores muscarínicos M_{1}, M_{3} y M_{5}, al mismo tiempo que muestra antagonismo dopamínico funcional.

Recientemente se ha demostrado que los agonistas muscarínicos, incluida la xanomelina, se muestran activos en modelos animales con perfiles similares a fármacos antipsicóticos conocidos, pero sin causar catalepsia (Bymaster et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 356, 109, Bymaster et al., Life Sci. 1999, 64, 527, Shannon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 901, Shannon et al., Schizophrenia Res. 2000, 42, 249). Adicionalmente, fue demostrado que la xanomelina reduce los síntomas de comportamiento psicótico, tales como delusiones, desconfianza, arrebatos vocales y alucinaciones en pacientes con enfermedad de Alzheimer (Bodick et al., Arch. Neurol. 1997, 54, 465), sin embargo el tratamiento indujo efectos secundarios que limitan seriamente la utilidad clínica de este compuesto.

Ha sido reportado que análogos del 1,2,5-tiadiazol (Sauerberg et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 4378) poseen una alta afinidad y selectividad para los receptores muscarínicos centrales, así como que exhiben antagonismo dopamínico funcional a pesar de la falta de afinidad por los receptores dopamínicos.

Los presentes investigadores han centrado, en parte, sus esfuerzos en el desarrollo de moléculas que simultáneamente reducían los síntomas positivos y mejoraban los síntomas negativos y las disfunciones congnitivas asociados con la esquizofrenia, como un tratamiento nuevo de los desórdenes mentales. Es la intención de los presentes investigadores el demostrar que los agonistas muscarínicos M_{1} y/o M_{4}, con la actividad antagonista D_{2} combinada, pueden poseer eficacia antipsicótica superior sin los efectos secundarios asociados a únicamente una alta dosis de antagonismo D_{2}. Las propiedades antagonista D_{2} de algunos de los compuestos de la presente invención pueden contribuir a una reducción de los síntomas positivos de esta enfermedad.

Basándose en la distribución de los receptores M_{1} y M_{4} en el córtex cerebral y en el hipocampo (las área involucradas en las funciones cognitivas de orden superior), las propiedades agonistas M_{1} y/o M_{4} de estos compuestos pueden reducir el embotamiento cognitivo y quizás mejorar otros síntomas negativos asociados con la esquizofrenia. (Friedman, Biol. Psychiatry, 1999, 45, 1; Rowley, J. Med. Chem. 2001, 44, 477; Felder, J. Med. Chem., 2000, 43, 4333). Esta combinación única de actividades del sistema nervioso central en una molécula no tiene precedentes y puede llevar al desarrollo de una clase completamente nueva de fármacos antipsicóticos, una que posea las propiedades clínicas superiores sin el perfil del efecto secundario limitador.

US 3.324.137 y US 3.365.457 describen N-[indolil-inferior-alcanoil]-1,5-iminocicloalcanos e iminocicloalcanos que no se encuentran incluidos en la invención.

EP 0 584 487 describe 4,5-dihidro-4-oxo-pirroles ligados a anillos de piperazina, que no se encuentran incluidos en la invención.

Mokrosz et al. (Pharmazie, 52, 1997, 6, p423) describe derivados N[3-(4-aril)-1-piperazinil)propil] de indolin-2(1H)-ona, quinolin-2(1H)-ona e isoquinolin-1-(2H)-ona, los cuales no se encuentran incluidos en la invención.

WO 01/83472 describe compuestos y métodos para el tratamiento de enfermedades en las cuales la modificación de la actividad receptora colinérgica -especialmente muscarínica M_{1} y M_{4}- posee un efecto beneficioso.

WO 01/27104 está relacionado con compuestos que poseen un efecto de estimulación del receptor M4 de acetilcolina muscarínico. Estos compuestos son útiles como analgésicos para enfermedades dolorosas.

US 5.770.734 describe N-substituido-2-aminoquinolinas, las cuales poseen actividad sobre el sistema nervioso central. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de demencias en las que está implicado el sistema colinérgico.

WO 99/50247 proporciona compuestos y métodos para el alivio o tratamiento de enfermedades o dolencias en las cuales la modificación de la actividad del receptor muscarínico M_{1} tiene un efecto beneficioso.

La invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I, así como sales e isómeros de los mismos

1

en donde R^{1} es un monoradical seleccionado de entre el grupo consistente en alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, alquilideno C_{2-6} opcionalmente substituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente substituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente substituido, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, O-alquenilo C_{2-6} opcionalmente substituido, O-alquinilo C_{2-6} opcionalmente substituido, S-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, S-alquenilo C_{2-6} opcionalmente substituido, S-alquinilo C_{2-6} opcionalmente substituido;

m es 0, 1 o 2;

C_{3}-C_{4} es CH_{2}-CH o CH=C o C_{4} es CH y C_{3} se encuentra ausente;

R^{2} y R^{3} son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, halógeno, hidroxi o seleccionado de tal forma que R^{2} y R^{3} forman juntos un complejo de anillo; o en donde R^{2}, R^{3}, m, C_{3}-C_{4} son seleccionados de tal forma que

2

es seleccionado de entre el grupo consistente en

3

en donde R^{8} se encuentra presente 0, 1 o 2 veces y es seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, halógeno, hidroxi;

cada R^{4} y R^{5} es seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, arilo-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, y arilheteroalquilo opcionalmente substituido;

L^{1} y L^{2} son biradicales seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en -C(R^{6})=C(R^{7}), -C(R^{6})=N-, -N=C(R^{6})-, -S-, -NH- y -O-; en donde sólo uno de entre L^{1} y L^{2} puede ser seleccionado de entre el grupo consistente en -S-, -NH- y -O-;

Y es seleccionado de entre el grupo consistente en O, S y H_{2};

X es un biradical seleccionado de entre el grupo consistente en

-C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})=C(R^{7})-, -O-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{7})-O-,

-S-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{7})-S-, -N(R^{N})-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{7})-N(R^{N})-,

-C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-, -O-C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-, S-C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-, N(R^{N})-C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})
(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-O, -C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-S, -C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-N(R^{N})-, -C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})=C(R^{7})-, y

-C(R^{6})=C(R^{7})-C(R^{6})(R^{7}), en donde: R^{6} y R^{7} son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, NR^{N}R^{N}, N(R^{N})-C(O)N(R^{N}), alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, O-arilo opcionalmente substituido, O-alquenilo C_{2-6} opcionalmente substituido, O-alquinilo C_{2-6} opcionalmente substituido,

en donde R^{N} es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno, y alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido.

La invención proporciona adicionalmente composiciones comprendiendo

i): uno o más compuestos de fórmula I, y;

ii): al menos, un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

La invención proporciona también la utilización de compuestos para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero, como un humano, en donde la modulación de la actividad de un receptor colinérgico se encuentra asociada a una respuesta fisiológicamente beneficiosa en dicha enfermedad de dicho mamífero. En una realización, la utilización incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I.

De esta forma, la invención proporciona la utilización de compuestos para el tratamiento, o prevención, o alivio de uno o más síntomas asociados a un trastorno en un mamífero, como un humano, estando asociado dicho trastorno con un receptor muscarínico, por ejemplo, el subtipo de receptor muscarínico M_{1}. En una realización la utilización incluye la administración de una cantidad efectiva del compuesto de fórmula I, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero del mismo, o una composición farmacéutica comprendiendo cualquiera de ellos. Determinados desórdenes tratables por medio de la utilización de compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, el corea de Huntington, la ataxia de Friederich, el síndrome de Gilles de la Tourette, el síndrome de Down, la enfermedad de Pick, la demencia, la depresión clínica, el declive cognitivo asociado a la edad, la disfunción cognitiva, la falta de memoria, la confusión, la pérdida de memoria, déficits de atención, déficits en la percepción visual, depresión, dolor, desórdenes del sueño, psicosis, el síndrome de muerte infantil súbita, aumento de presión intraocular y glaucoma.

La invención proporciona adicionalmente la utilización de compuestos para el tratamiento de un desorden mental en donde la respuesta fisiológicamente beneficiosa es debida a la modulación en términos de agonismo M_{1}; agonismo M_{1} y M_{4}; agonismo M_{1} y antagonismo D_{2}; o agonismo M_{1} y M_{4} y antagonismo D_{2}.

La invención proporciona adicionalmente la utilización de un compuesto de fórmula I, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero del mismo, o una composición farmacéutica comprendiendo cualquiera de ellos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o desórdenes asociados a un receptor colinérgico o ligando del mismo.

Por lo tanto, la invención proporciona métodos par la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o desórdenes seleccionados de entre el grupo consistente en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, el corea de Huntington, la ataxia de Friederich, el síndrome de Gilles de la Tourette, el síndrome de Down, la enfermedad de Pick, la demencia, la depresión clínica, el declive cognitivo asociado a la edad, la disfunción cognitiva, la falta de memoria, la confusión, la pérdida de memoria, déficits de atención, déficits en la percepción visual, depresión, dolor, desórdenes del sueño, psicosis, el síndrome de muerte infantil súbita, aumento de presión intraocular y glaucoma.

Además, la invención proporciona métodos para incrementar una actividad de un receptor colinérgico. En una realización, un método incluye la puesta en contacto del receptor colinérgico -o de un complejo conteniendo el receptor colinérigico- con una cantidad efectiva de, al menos, un compuesto de fórmula I, con el fin de incrementar una actividad del receptor colinérgico.

La invención proporciona kits que incluyen uno o más compuestos de la invención, e instrucciones para poner en práctica la utilización de la invención. En una realización, las instrucciones son para el tratamiento, o prevención o alivio de uno o más síntomas asociados con un desorden en un mamífero, como un humano, estando asociado dicho desorden a un receptor muscarínico, por ejemplo, el subtipo de receptor muscarínico M_{1}. En otra realización, las instrucciones son para el incremento de la actividad del receptor colinérgico o para la activación de receptores colinérgicos.

A los efectos de la presente publicación, las siguientes definiciones serán utilizadas en su totalidad para definir los términos técnicos.

El término "agonista" se define como un compuesto que incrementa la actividad de un receptor cuando se pone en contacto con el receptor.

El término "antagonista" es definido como un compuesto que compite con un agonista o agonista inverso para unirse al receptor, inhibiendo o bloqueando de esta forma la acción de un agonista o agonista inverso en el receptor. Sin embargo, un antagonista (también conocido como un antagonista "neutral") no tiene efecto en la actividad constitutiva del receptor.

El término "agonista inverso" es definido como un compuesto que disminuye la actividad basal de un receptor (es decir, señalización mediada por el receptor). Tales compuestos son también conocidos como antagonistas negativos. Un agonista inverso es un ligando para un receptor, que hace que el receptor adopte un estado inactivo relativo a un estado basal que tiene lugar en ausencia de cualquier ligando. De esta forma, mientras que un antagonista puede inhibir la actividad de un agonista, un agonista inverso es un ligando que puede alterar la conformación del receptor en ausencia de un agonista. El concepto de un agonista inverso ha sido explorado por Bond et al. en Nature 374:272 (1995). Más específicamente, Bond et al. han propuesto que existe el adrenoreceptor \beta_{2} no ligando en un equilibrio entre una conformación inactiva y una conformación espontáneamente activa. Los agonistas son propuestos como estabilizadores del receptor en una conformación activa. A la inversa, se cree que los agonistas inversos estabilizan una conformación del receptor inactiva. De esta forma, mientras que un antagonista manifiesta su actividad en virtud de la inhibición de un agonista, un agonista inverso puede manifestar adicionalmente su actividad en ausencia de un agonista al inhibir la conversión espontánea de un receptor no ligando a una conformación activa.

El "receptor M_{1}" es definido como un receptor que posee una actividad correspondiente a la actividad del subtipo m_{1} de receptor muscarínico, caracterizado a través de clonaje molecular y farmacología.

El término "sujeto" se refiere a un animal, por ejemplo un mamífero, como un humano, el cual es objeto de tratamiento, observación o experimento.

El término "selectiva" es definido como una propiedad de un compuesto por medio de la cual una cantidad del compuesto suficiente como para producir una respuesta deseada de un tipo receptor específico, subtipo, clase o subclase, produce un efecto substancialmente menor, o no causa efecto, sobre la actividad de otros tipos de receptores.

La finalidad del EC_{50} de un agonista es que denote la concentración de un compuesto que sería necesaria para conseguir el 50% de una respuesta máxima vista en un ensayo in vitro como el R-SAT. Para agonistas inversos, se quiere que el EC_{50} denote la concentración de un compuesto que se necesitaría para conseguir el 50% de inhibición de una respuesta R-SAT de niveles basales no compuestos.

Conforme es utilizado aquí, el término "co-administración" de compuestos farmacológicamente activos se refiere a la administración de dos o más entidades químicas por separado, tanto in vitro como in vivo. La co-administración se refiere a la administración simultánea de agentes separados; a la administración simultánea de una mezcla de agentes; así como a la administración de un agente seguido de la administración de un segundo agente o agentes adicionales. En todos los casos, la intención es que los agentes que son co-administrados trabajen en conjunción unos con otros.

En el presente contexto, el término "alquilo C_{1-6}" significa una cadena de hidrocarbono saturada lineal o ramificada, en donde la cadena más larga posee de uno a 6 átomos de carbono, como el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo.

En el presente contexto, el término "alquenilo C_{2-8}" significa un grupo hidrocarbono lineal o ramificado, que posee de dos a ocho átomos de carbono y que contiene uno o más enlaces dobles. Ejemplos ilustrativos de grupos alquenilo C_{2-8} incluyen alilo, homo alilo, vinilo, crotilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo. Ejemplos ilustrativos de grupos alquenilo C_{2-8} con más de un doble enlace incluyen grupos butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, heptatrienilo y octatrienilo, así como formas ramificadas de los mismos. La posición de la insaturación (el doble enlace) puede encontrarse en cualquier posición a lo largo de la cadena de carbono.

En el presente contexto, el término "alquinilo C_{2-8}" significa un grupo hidrocarbono lineal o ramificado, que posee de dos a ocho átomos de carbono y que contiene uno o más enlaces triples. Ejemplos ilustrativos de grupos alquinilo C_{2-8} incluyen grupos etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo y octinilo, así como formas ramificadas de los mismos. La posición de la insaturación (el triple enlace) puede encontrarse en cualquier posición a lo largo de la cadena de carbono. Puede ser insaturado más de un enlace, de tal forma que el "alquinilo C_{2-8}" sea un -diino o -enediino, como es sabido para el experto en este campo.

En el presente contexto, el término "cicloalquilo C_{3-8}" incluye anillos de tres, cuatro, cinco, seis, siete y ocho miembros, comprendiendo sólo átomos de carbono, mientras que el término "heterociclilo" significa anillos de tres, cuatro, cinco, seis, siete y ocho miembros, en donde los átomos de carbón junto con de 1 a 3 heteroátomos constituyen dicho anillo. Los heteroátomos de tales grupos heterociclilo son seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y nitrógeno.

El término grupos "Heterociclilo" puede contener adicionalmente una o más funcionalidades carbonilo o tiocarbonilo, con el fin de hacer que la definición incluya oxo complejos y tio complejos, tales como lactamos, lactones, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos y similares.

Los anillos cicloalquilo C_{3-8} y heterociclilo pueden contener opcionalmente uno o más enlaces insaturados situados de tal forma que, sin embargo, no surja un complejo aromático \pi electrón.

Los anillos heterociclilo pueden también estar fusionados opcionalmente con anillos arilo, de tal forma que la definición incluya también estructuras bicíclicas. Ejemplos de tales grupos heterociclilo fusionados comparten un enlace con un anillo benceno opcionalmente substituido. Ejemplos de grupos heterociclilo fusionados con benceno incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, estructuras de anillo benzimidazolidinona, tetrahidroquinolina y metilenodioxibenceno.

Ejemplos ilustrativos de "cicloalquilo C_{3-8}" son los carbociclos ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexano, ciclohexeno, 1,3-ciclohexadieno, 1,4-ciclohexadieno, cicloheptano, ciclohepteno, 1,2-cicloheptadieno, 1,3-cicloheptadieno, 1,4-cicloheptadieno y 1,3,5-cicloheptatrieno.

Ejemplos ilustrativos de "heterocicliclos" son los heterociclos tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoina, dihidrouracil, morfolina, trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, tiazolina, tiazolidina, 1,3-oxatiolano. El enlace al heterociclo pueden tener lugar en la posición de un heteroátomo, o vía un átomo de carbono del heterociclo o, para los derivados fusionados con benceno, vía un carbono del anillo bencenoide.

En el presente contexto el término "arilo" significa un anillo aromático carbocíclico o un complejo de anillo. Adicionalmente, el término "arilo" incluye complejos de anillo fusionados en donde, al menos, dos anillos arilo o, al menos, un arilo y al menos un cicloalquilo C_{3-8} comparten, al menos, un enlace químico. Ejemplos ilustrativos de anillos "arilo" incluyen fenilo opcionalmente substituido, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, tetralinilo, fluorenilo, indenilo e indanilo. Un ejemplo de un grupo arilo es el fenilo. El término "arilo" está relacionado con grupos aromáticos usualmente bencenoides, conectados vía uno de los átomos de carbono que forman el anillo y, opcionalmente, portando uno o más substituyentes seleccionados de entre halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo o trifluorometilo. Conforme es indicado, los grupos arilo pueden ser grupos fenilo y, más adecuadamente, grupos fenilo substituidos, portando uno o dos -iguales o diferentes- de los substituyentes relacionados más arriba. Un patrón de substitución es para y/o meta. Ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, fenilo, 3-halofenilo, 4-halofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, dimetilfenilo, naftilo, hidroxinaftilo, hidroximetilfenilo, trifluorometilfenilo, alcoxifenilo.

En el presente contexto el término "aril(alquilo C_{1-6})" significa un anillo aromático carbocíclico conforme es definido más arriba, conectado por medio de un grupo alquilo C_{1-6}.

El término arilheteroalquilo debe ser interpretado como un grupo arilo -conforme es definido más arriba- conectado, como un substituyente, por medio de un ligando alquilo C_{1-6}, el cual, adicionalmente, contiene en la cadena al menos un átomo seleccionado de entre el grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno.

En el presente contexto, el término "heteroarilo" significa un grupo aromático heterocíclico, en donde uno o más átomos de carbono en un anillo aromático han sido reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en nitrógeno, azufre, fósforo y oxígeno.

Adicionalmente, el término "heteroarilo" comprende complejos de anillos fusionados en donde, al menos, un anillo arilo y, al menos, un anillo heteroarilo, al menos dos anillos heteroarilos y, al menos, un anillo heteroarilo y, al menos un anillo heterociclilo, o al menos un anillo heteroarilo y, al menos, un anillo cicloalquilo C_{3-8} comparten, al menos, un enlace químico.

El término "heteroarilo" se entiende que está relacionado con grupos ciclilo C_{2-6} aromáticos, conteniendo adicionalmente un átomo de O o S, o hasta cuatro átomos de N, o una combinación de un átomo de O o de S con hasta dos átomos de N y sus substituidos, así como derivados de benceno y pirido fusionados, usualmente conectados por medio de uno de los átomos de carbonos que forman el anillo. Los grupos heteroarilo pueden llevar uno o más substituyentes, seleccionados de entre halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo o trifluorometilo. Determinados grupos heteroarilo son complejos heterocíclicos aromáticos de cinco y seis miembros, que llevan 0, 1 o 2 substituyentes -los cuales pueden iguales o diferentes entre si- seleccionados de entre la lista relacionada más arriba. Ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, derivados insustituidos y monosubstituidos o disubstituidos del furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, indol, oxazol, benzoxazol, isoxazol, benzisoxazol, tiazol, benzotiazol, isotiazol, imidazol, benzimidazol, pirazol, indazol y tetrazol, así como del furazano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, triazol, benzotriazol, quinolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina, purina, pirazina, pteridina, pirrol, fenoxazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, benzopirazol, indazol, quinolicina, cinnolina, ftalazina, quinazolina y quinoxalina. Los substituyentes más usuales son halo, hidroxi, ciano, O-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}.

Cuando es utilizado aquí, el término "O-alquilo C_{1-6}" significa alquiloxi C_{1-6} o alcoxi, como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi y hexiloxi.

El término "halógeno" incluye la fluorina, la clorina, la bromina y la iodina.

Cuando es utilizado aquí, el término "opcionalmente substituido" significa que el grupo en cuestión puede ser substituido una o varias veces -como de 1 a 5 veces, de 1 a 3 veces, o de 1 a 2 veces- por uno o más grupos seleccionados de entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, oxo (el cual puede estar representado en la forma tautomérica enol), carboxilo, amino, hidroxi (el cual, cuando se encuentra presente en un complejo enol, puede estar representado en la forma tautomérica ceto), nitro, alquilsulfonil, alquilsulfenil, alquilsulfinil, alcoxicarbonil C_{1-6}, alquilcarbonil C_{1-6}, formilo, mono y di(alquilo C_{1-6})amino, carbamoilo, mono y di(alquilo C_{1-6})aminocarbonilo, amino-alquilo C_{1-6}-aminocarbonilo, mono y di(alquilo C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}-aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C_{1-6}, ciano, guanidino, carbamido, alcanoiloxi C_{1-6}, alquilsulfoniloxi C_{1-6}, dihalogen-alquilo C_{1-6}, trihalogen-alquilo C_{1-6}, y halo. En general, los substituyentes anteriores pueden ser susceptibles de substitución opcional adicional.

El término "sal" significa sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables, obtenibles por medio del tratamiento de la forma base de un grupo funcional -como una amina- con ácidos apropiados, como los ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos hidrohálicos; usualmente ácido hidroclórico, hidrobrómico, hidrofluórico o hidroyódico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo acético, propiónico, hidroacético, ácido 2-hidroxipropanóico, ácido 2-oxopropanóico, ácido etandióico, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butenodióico, (E)-butenodióico, 2-hidroxibutanodióico, 2,3-dihidroxibutanodióico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico y otros ácidos conocidos para el médico experto.

La utilización de los compuestos de la invención está relacionada con la modulación de un receptor colinérgico. Usualmente dicho receptor colinérgico es un receptor muscarínico; un ejemplo de un receptor colinérgico es un receptor muscarínico del subtipo de receptor M_{1}. Como puede ser visto en los Ejemplos, en realizaciones adecuadas, el receptor colinérgico puede ser cada uno de los subtipos, o ambos, de receptores muscarínicos M_{1} y M_{4}. La respuesta fisiológicamente beneficiosa a la hora de utilizar los compuestos de la invención se ve asociada usualmente con la activación específica del subtipo de receptor M_{1} por encima de los subtipos de receptores M_{2} o M_{3}, o con la activación específica de los subtipos de receptores M_{1} y M_{4} por encima de los subtipos de receptores M_{2} o M_{3}. Más aún, una respuesta fisiológicamente beneficiosa en la utilización de la invención se ve usualmente asociada a la actividad agonística del compuesto de fórmula I o IA. De esta forma, en una realización, el compuesto de fórmula I o IA es un agonista muscarínico, como un agonista M_{1}, o un agonista M_{1} y M_{4}.

Un aspecto adicional de la invención está relacionado con un método para el incremento de la actividad en un receptor colinérgico. En una realización, un método incluye la puesta en contacto de un receptor colinérgico -o un complejo conteniendo un receptor colinérgico- con una cantidad efectiva de, al menos, un compuesto de fórmula I o IA, conforme es definido supra.

Un aspecto relacionado con la invención está dirigido hacia la utilización de compuestos para el tratamiento, o prevención o alivio de uno o más síntomas asociados a un desorden en un mamífero, como un humano. En una realización, la utilización incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o IA, estando dicho desorden asociado a un receptor muscarínico, por ejemplo, el subtipo de receptor muscarínico M_{1}.

Los desórdenes asociados al subtipo de receptor muscarínico M_{1} son usualmente desórdenes mentales. Desórdenes mentales adecuados que pueden ser tratados por medio de la utilización de los compuestos de la invención pueden ser seleccionados de entre el grupo consistente en disfunción cognitiva, la falta de memoria, la confusión, la pérdida de memoria, déficits de atención, déficits en la percepción visual, depresión, dolor, desórdenes del sueño, psicosis y aumento de presión intraocular.

Los desórdenes asociados al subtipo de receptor muscarínico M_{1} no son necesariamente desórdenes mentales. Por ejemplo, el aumento de presión intraocular está asociado al subtipo de receptor muscarínico M_{1}. Los desórdenes a los cuales está dirigida la utilización de los compuestos de la invención incluyen, por lo tanto, desórdenes no mentales.

Los desórdenes a los cuales está dirigida la utilización de los compuestos de la invención pueden ser seleccionados adicionalmente de entre el grupo consistente en enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, el corea de Huntington, la ataxia de Friederich, el síndrome de Gilles de la Tourette, el síndrome de Down, la enfermedad de Pick, la demencia, la depresión clínica, el declive cognitivo asociado a la edad, desorden de déficit de atención, el síndrome de muerte infantil súbita y glaucoma.

Conforme es indicado, los compuestos de la invención poseen una alta selectividad y afinidad por el subtipo de receptor muscarínico M_{1}. Como puede apreciarse en los Ejemplos, los compuestos poseen también una alta afinidad por uno o por ambos de los subtipos de receptores muscarínicos M_{1} y M_{4}, selectivamente sobre otros receptores tales como los subtipos de receptor M_{2}, M_{3} y M_{5}. Los compuestos de la invención usualmente actúan, al menos en parte, como un agonista M_{1}, o un agonista M_{1} y M_{4}.

Los compuestos de la invención poseen también una afinidad por el receptor dopamínico D_{2}. Conforme es expuesto supra relativo a la hipótesis de la dopamina en relación con la esquizofrenia, los compuestos que actúan como agonistas muscarínicos y como antagonistas dopamínicos pueden ser esenciales para el tratamiento adecuado de muchos desórdenes mentales. De esta forma, la invención está dirigida también hacia la utilización de compuestos de la invención, actuando dichos compuestos como un antagonista D_{2} o como un agonista inverso D_{2}, así como un agonista muscarínico, particularmente un agonista M_{1} o como un agonista M_{1} y M_{4}, para el tratamiento de desórdenes mentales. De esta forma, la utilización de los compuestos de la invención puede ser tal que la enfermedad en un desorden mental y la respuesta fisiológicamente beneficiosa se deben a la modulación en términos de agonismo M_{1}; agonismo M_{1} y M_{4}; agonismo M_{1} y antagonismo D_{2}; o agonismo M_{1} y M_{4} y antagonismo D_{2}.

En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención son agentes antipsicóticos, siendo debida dicha actividad antipsicótica a que los compuestos de la invención actúan como agonistas M_{1}; o como agonistas M_{1} y M_{4}; o a que actúan como agonistas M_{1} y antagonistas D_{2}; o como agonistas M_{1} y M_{4} y antagonistas D_{2}.

Otro aspecto de la invención está relacionado con la utilización de un compuesto de fórmula IA, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica comprendiendo cualquiera de ellos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o desórdenes asociados a un receptor colinérgico o ligando del mismo. El medicamento puede ser para el tratamiento de enfermedades asociadas a los receptores, conforme es expuesto supra, y para desórdenes, conforme es expuesto supra. Un aspecto relacionado con la invención está dirigido hacia una composición farmacéutica comprendiendo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, conforme es definido supra, o de sales del mismo farmacéuticamente aceptables, un estereoisómero del mismo, o una composición farmacéutica comprendiendo cualquiera de ellos, junto con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.

4

m es 0, 1 o 2;

C_{3}-C_{4} es CH_{2}-CH o CH=C o C_{4} es CH y C_{3} se encuentra ausente;

5

es seleccionado de entre el grupo consistente en

6

cada R^{4} y R^{5} es seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, O-alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6} y arilheteroalquilo;

Y es seleccionado de entre el grupo consistente en O, S y H_{2};

X es un biradical seleccionado de entre el grupo consistente en

-C(R^{6})=C(R^{7})-C(R^{6})(R^{7}), en donde R^{6} y R^{7} son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, NR^{N}R^{N}, N(R^{N})-C(O)N(R^{N}), alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, O-arilo opcionalmente substituido, O-alquenilo C_{2-6} opcionalmente substituido, O-alquinilo C_{2-6} opcionalmente substituido,

Los presentes investigadores han descubierto que los compuestos de la invención poseen una alta afinidad y especificidad por el receptor muscarínico M_{1}. Los compuestos de la invención pueden ser de utilidad en una variedad de dolencias asociadas con la modulación del subtipo de receptor muscarínico M_{1}.

Usualmente, los compuestos de fórmula I son de tal forma que R^{1} es seleccionado de entre el grupo consistente en alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, alquilideno C_{1-6} opcionalmente substituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente substituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente substituido, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido y O-alquenilo C_{2-6} opcionalmente substituido. R^{1} puede ser seleccionado de entre el grupo consistente en alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, alquilideno C_{1-6} opcionalmente substituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente substituido, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido. R^{1} puede ser seleccionado usualmente de entre el grupo consistente en alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, alquilideno C_{1-6} opcionalmente substituido, y O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido. Más usualmente, R^{1} es seleccionado de entre el grupo consistente en alquilo C_{4} opcionalmente substituido, alquilo C_{5} opcionalmente substituido, alquilideno C_{4} opcionalmente substituido y O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido. En una realización preferida, R^{1} puede ser alquilo C_{4} insubstituido, alquilo C_{5} insubstituido, o O-alquilo C_{3} insubstituido, por ejemplo, n-butilo, n-pentilo, o n-propiloxi.

En una determinada realización de la invención los compuestos de fórmula I son tales que R^{1} es un alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, seleccionado de entre el grupo consistente en alquilo C_{1-6} insubstituido y alcoxialquilo C_{1-6.} El alcoxialquilo C_{1-6} puede ser alcoxi C_{1-3} alquilo C_{1-3}. Usualmente, el alcoxialquilo C_{1-6} es seleccionado de entre metoxipropilo, etoxietilo, propiloximetilo y metoxietilo.

En una realización de la invención los compuestos de fórmula I son piperidinas, piperidinas bicíclicas, piperidinas 3-4-insaturadas o piperidinas 3-4-insaturadas bicíclicas. Dentro de esta realización, el enlace C_{3}-C_{4} puede ser un enlace simple para formar un anillo de piperidina o una piperidina bicíclica. Alternativamente, la piperidina puede ser 3-4 insaturada. Es decir, que C_{3}-C_{4} puede ser un enlace doble (C_{3}=C_{4}) con el fin de formar una piperidina 3-4 insaturada o una piperidina 3-4-insaturada bicíclica.

En otra realización de la invención, m es 0 y C_{3} se encuentra ausente mientras que C_{4} es CH, con el fin de dar como resultado un anillo de azetidina. Se encuentran incluidos también análogos bicíclicos de la azetidina.

En una realización alternativa m es 0 con el fin de resultar en un anillo de pirrolidina o una 3-pirrolina, cuando C_{3}-C_{4} es un enlace único o un doble enlace, respectivamente. Los análogos bicíclicos del anillo de pirrolidina o de la 3-pirrolina son incluidos adicionalmente. En una realización adicional adecuada, m es 2 con el fin de formar un anillo de 7 miembros. En una determinada realización m es 1.

En una realización, R^{2} y R^{3} juntos forman un complejo de anillo bicíclico de tal forma que

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es seleccionado de entre el grupo consistente en

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en donde R^{8} se encuentra presente 0, 1 o 2 veces y es seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, halógeno, hidroxi.

Dentro de una realización de este tipo, R^{2} y R^{3} pueden ser preferiblemente seleccionados de tal forma que R^{2} y R^{3} juntos formen un complejo de anillo de tal forma que

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es seleccionado de entre el grupo comprendiendo

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En una realización más preferida, los substituyentes R^{2} y R^{3} son seleccionados de tal forma que el anillo bicíclico es 3-substituido-8-azabiciclo[3.2.1]octano.

Sin embargo, en una realización determinada, R^{2} y R^{3} son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, halógeno e hidroxi.

De esta forma, en una combinación de realizaciones de compuestos de fórmula I, C_{3}-C_{4} es un enlace único, R^{2} y R^{3} son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, halógeno e hidroxi, y m es 1. Adecuadamente, R^{2} y R^{3} son hidrógeno.

En una combinación adicional, m puede ser 0, C_{3} puede estar ausente, y C_{4} puede ser CH, de tal forma que

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es

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En una combinación adicional de realizaciones, C_{3}-C_{4} y m están de tal manera que forman un anillo de piperidina, por ejemplo, en donde R^{2} y R^{3} son hidrógeno. En realizaciones adicionales, C_{3}-C_{4} y m están de tal manera que forman un anillo de piperidina, R^{2} y R^{3} son hidrógeno, y R^{1} es un alquilo C_{4} insustituido, un alquilo C_{5} insustituido, o un O-alquilo C_{3}, como el butilo, pentilo o propiloxi.

De esta forma, en una realización

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es una 4-butil piperidina.

En otra realización

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es 4-butil piperidina.

En una realización de la invención, C_{3}-C_{4} y m están de tal manera que forman un anillo de azetidina,

R^{2} y R^{3} son hidrógeno, y R^{1} es seleccionado de entre alquilo C_{4} insustituido, alquilo C_{5} insustituido, y O-alquilo C_{3}. De esta forma, en una realización

\vskip1.000000\baselineskip

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es una 4-butilazetidina.

En un aspecto de la invención un ligando 3-carbono se encuentra uniendo los dos átomos de nitrógeno de los dos complejos de anillos de los compuestos de fórmula I. Los presentes investigadores han descubierto que esta unidad espaciadora de propileno opcionalmente substituida proporciona compuestos con una alta capacidad de unión eficaz a los receptores colinérgicos. Más específicamente, los compuestos de la invención muestran propiedades agonísticas hacia los receptores colinérgicos, especialmente hacia los receptores muscarínicos.

En una realización, el ligando

---

\melm{\delm{\para}{R ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{4} }}

---

\melm{\delm{\para}{R ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{4} }}

---

\melm{\delm{\para}{R ^{5} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{4} }}

---

es insustituido, significando que todos los R^{4} y R^{5} son hidrógeno.

En otra realización uno de los substituyentes R^{4} es seleccionado de entre el grupo consistente en alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y halógeno, mientras que los otros dos de los substituyentes R^{4} son hidrógeno.

En una combinación de realizaciones, uno de los substituyentes R^{4} es seleccionado de entre el grupo consistente en alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y halógeno, mientras que los otros dos de los substituyentes R^{4} son hidrógeno, y todos los R^{5} son hidrógeno.

En una realización preferida, uno de los substituyentes R^{4} es seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, metoxi, etilo y fluoro, mientras que los restantes R^{4} y R^{5} son todos hidrógeno.

Usualmente cuando uno de los substituyentes R^{4} es alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} o halógeno, el ligando es un grupo 2-substituido-1,3-propileno.

En una realización adecuada adicional, el ligando es un grupo 2,2-disubstituido-1,3-propileno, en el cual uno de los R^{4} y uno de los R^{5} son usualmente alquilo C_{1-6} o fluoro.

Ciertas realizaciones de la invención, en donde el ligando de propileno lleva uno o más substituyentes, poseen un átomo estereogénico en el ligando de propileno. Conforme es descrito en los Ejemplos, tales compuestos quirales pueden ser preferidos en forma racémica o enantioméricamente enriquecida. Tanto los enantiómeros como los racematos puros se encuentran incluidos en la invención.

X puede ser una unidad lineal de 1, 2 o 3 átomos, de tal forma que, junto con los átomos en el anillo comprendiendo X, se forme un anillo de 5, 6 o 7 miembros. Conforme es indicado, X -dentro del anillo- es un biradical seleccionado de entre el grupo consistente en -C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-,

-C(R^{6})=C(R^{7})-, -O-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{7})-O-, -S-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{7})-S-,

-N(R^{N})-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{7})-N(R^{N})-, -C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-, -O-C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-, S-C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-, N(R^{N})-C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-,

-C(R^{6})(R^{8})-C(R^{6})(R^{7})-O, -C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-S, -C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-N(R^{N})-, -C(R^{6})(R^{7})-CH=CH- y -CH=CH-C(R^{6})(R^{7}).

En una realización preferida X es seleccionado de entre el grupo consistente en-C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})=C(R^{7})-, -O-C(R^{6})(R^{7})-, C(R^{6})(R^{8})-O-, -S-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{7})-S-, -N(R^{N})-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{7})-N(R^{N})-.

En una realización más preferida X es seleccionado de entre el grupo consistente en -C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-, -O-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{8})-O-, y

-C(R^{6})=C(R^{7})-.

R^{6} y R^{7} son substituyentes opcionales del complejo de anillo. Es anticipado por los presentes investigadores un grupo de substituyentes, y son conocidos por aquellas personas expertas en este campo. Los substituyentes R^{6} y R^{7} pueden ser seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, NR^{N}R^{N}, N(R^{N})-C(O)N(R^{N}), alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, O-arilo opcionalmente substituido, O-alquenilo C_{2-6} opcionalmente substituido, O-alquinilo C_{2-6} opcionalmente substituido.

Adecuadamente, cuando los substituyentes R^{6} y R^{7} se encuentran dentro de la definición de X, son usualmente seleccionados de entre hidrógeno, halógeno, hidroxi y alquilo C_{1-6}. Más usualmente, R^{6} y R^{7}, cuando constituyen parte de la definición de X, son ambos hidrógeno.

En una realización, Y es seleccionado de entre el grupo consistente en O, S y H_{2}.

En una realización preferida, Y es O.

Conforme es indicado, L^{1} y L^{2} son biradicales seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en -C(R^{7})=C(R^{8})-, C(R^{7})=N-, -N=C(R^{7})-, -S-, -NH-y -O-; en donde sólo uno de entre L^{1} y L^{2} puede ser seleccionado de entre el grupo consistente en -S- y -O-. Usualmente, L^{1} y L^{2} se encuentra de tal modo que

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es un anillo aromático o heteroaromático. En una realización, L^{1} y L^{2} son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en -C(R^{6})=C(R^{7})-, -C(R^{6})=N-, -N=C(R^{7})-, y -S-; en donde sólo uno de los L^{1} y L^{2} es -S-. En otra realización, al menos uno de entre L^{1} y L^{2} es C(R^{6})=C(R^{7}). En otra realización más, L^{1} y L^{2} se encuentran de tal manera que forman un anillo de 6 miembros. En otra realización adicional, ambos, L^{1} y L^{2}, son -C(R^{6})=C(R^{7})-.

Adecuadamente, cuando los substituyentes R^{6} y R^{7} se encuentran dentro de la definición de

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son usualmente seleccionados de entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6}.

Preferiblemente, cuando los substituyentes R^{6} y R^{7} se encuentran dentro de la definición de

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son seleccionados de entre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo y metoxi.

De esta forma, en una combinación de realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula Ia

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en donde R^{1} es seleccionado de entre el grupo consistente en alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, alquilideno C_{1-6} opcionalmente substituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente substituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente substituido, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, O-alquenilo C_{2-6} opcionalmente substituido; y R^{2}, R^{3}, R^{4}, X, Y, R^{6} y R^{7} son conforme es definido supra.

En otra combinación de realizaciones, los compuestos de la invención son de fórmula Ia, en donde X es seleccionado de entre el grupo consistente en -C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})=C(R^{7})-, -O-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{8})-O-, -S-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{7})-S-, -N(R^{N})-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{7})-N(R^{N})-,

en donde R^{6} y R^{7} son, adecuadamente, hidrógeno.

En una combinación adicional de realizaciones, los compuestos de la invención son de fórmula Ia, en donde Y es O.

En otra combinación adicional de realizaciones, los compuestos de la invención son de fórmula Ia, en donde R^{4} es seleccionado de entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6} y halógeno.

En otra combinación adicional más de realizaciones, los compuestos de la invención son de fórmula Ia, en donde R^{6} y R^{7} son seleccionados de entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} y O-alquilo C_{1-6}.

En otra combinación de realizaciones, los compuestos de la invención son de fórmula Ia, en donde el alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido es seleccionado de entre la lista comprendiendo alquilo C_{1-6} insubstituido y alcoxialquilo C_{1-6}, y en donde Y es seleccionado de entre el grupo consistente en O y H_{2}, y en donde X es seleccionado de entre el grupo consistente en -C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})=C(R^{7})-, -O-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{7})-O-, -S-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{7})-S-, y en donde L^{1} y L^{2} son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en -C(R^{6})=C(R^{7})-, -C(R^{6})= N- y -N=C(R^{7})-, y en donde R^{4} es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido y O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido.

En una combinación adicional de realizaciones, los compuestos de la invención son 1-[3(4-alquilpiperidin-1-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas opcionalmente substituidas, 1-[3-(4-alquilpiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-onas opcionalmente substituidas, 1-[3-(4-alquilpiperidin-1-il)propil]-1H-quinolin-2-onas opcionalmente substituidas, 4-[3-(4-alquilpiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onas opcionalmente substituidas, 4-[3-(4-alquilpiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-onas opcionalmente substituidas, 1-[3-(3-alquil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas opcionalmente substituidas, 1-[3-(3-alquil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-onas opcionalmente substituídas, 1-[3-(3-alquil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-1H-quinolin-2-onas opcionalmente substituídas, 4-[3-(3-alquil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onas opcionalmente substituídas, 4-[3-(3-alquil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-onas opcionalmente substituídas, 1-[3-(3-alquilazetidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-onas opcionalmente substituídas, 1-[3-(3-alquilazetidin-1-il)propil]-1H-quinolin-2-onas opcionalmente substituídas, 1-[3-(3-alquilazetidin-1-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas opcionalmente substituídas, 4-[3-(3-alquilazetidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-onas opcionalmente substituídas, 4-[3-(3-alquilazetidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-onas opcionalmente substituídas.

Realizaciones adecuadas de los compuestos de la invención pueden ser seleccionadas de entre el grupo consistente en 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina; 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina; 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina; 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina; 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-7-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina; 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-7-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina; 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]-tiazin-3-ona; 4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6-metil-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona; 6-Acetil-4-[3-(4-butil-piperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; y 4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; (R)-4-[3-(4-Butilpipieridin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (R)-4-[2-Metil-3-(4-proproxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butilideno-piperidin-1-il)-2-metil-propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (R)-4-[3-(3-Butil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metil-propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (R)-4-[2-Metil-3-(3-pentil-8-aza-bibiclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6,8-dicloro-7-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6,8-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2237F); 6-tert-Butil-4-[3-(4-butil-piperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-5-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-cloro-7-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-cloro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7,8-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-4H-pirido[4,3-b][1,4]tiazin-3-ona; 4-[3-(4-Propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; 4-[3-(4-Propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilideno-piperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxacin-3-ona; 4-[3-(3-Butilideno-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6,8-dicloro-7-etil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-8-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-Bromo-4-[3-(4-butilpiperidin-1-il)propil]-8-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-8-isopropil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-hidroxi-propil]-6-metil-4H-benzol[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-hidroxipropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (-)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-hidroxipropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metoxipropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[2-Hidroxi-3-(3-pentilbiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[2-(4-Butilpiperidin-1-ilmetil)alil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-2-fluoropropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (S)-4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)-propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butilideno-piperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(3-Butil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-6-Fluoro-4-[2-metil-3-(4-propoxi-piperidin-1-il)-propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metil-propil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-6-Fluoro-4-[2-metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-7-Fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-7-Fluoro-4-[2-metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-7-Fluoro-4-[2-metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona; (R)-6-Metoxi-4-[2-metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-6-Metoxi-4-[2-metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-6-Metil-4-[2-metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(3-Pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 1-[3-(4-Propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-Fluoro-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-6-Fluoro-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-Metil-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-5-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-fluoro-6-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6,7-Difluoro-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-6,7-Difluoro-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-fluoro-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-Fluoro-7-metil-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-6-Fluoro-7-metil-1-[2-metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6-fluoro-5-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-Fluoro-5-metil-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R)-1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R)-1-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R)-1-[3-(4-Butilideno-piperidin-1-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R)-1-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R)-1-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Propoxipiperidin-1-il)propil]-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-fluoro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-metil-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-metoxi-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-cloro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-5-metil-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-metil-1H-quinolin-2-ona; (R)-1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-2-metilpropil]-1H-quinolin-2-ona; (R)-1-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Aliloxipiperidin-1-il)propil]-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-6-metil-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-6-Fluoro-4-[2-metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-6-Fluoro-4-[2-metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-7-Fluoro-4-[2-metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-7-Fluoro-4-[2-metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-3-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3H-benzotiazol-2-ona; (R,S)-4-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3H-benzotiazol-2-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3H-benzotiazol-2-ona; (R,S)-3-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-3H-benzotiazol-2-ona; (R,S)-3-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-3H-benzotiazol-2-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)-propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (R,S)-1-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (R,S)-4-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (R,S)-1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-1-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-1-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-1-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-1-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)-6-metoxi]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(3-Butil-8-azabibiclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-1-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6,7-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-6,7-Difluoro-4-[2-metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(3-Butoxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-6-Fluoro-4-{3-[3-(2-metoxietil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(3-Butilazetidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-6-Fluoro-4-[2-metil-3-(3-propoxiazetidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(3-Butilazetidin-1-il)-2-metoxipropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butil-3-fluoropiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.

Los compuestos de la invención poseen la habilidad de incrementar la actividad receptora colinérgica o de activar los receptores colinérgicos. La actividad receptora colinérgica incluye la actividad señalizadora o cualquier otra actividad que esté directa o indirectamente relacionada con la señalización o activación colinérgica. Los receptores colinérgicos incluyen los receptores muscarínicos, especialmente los subtipos m1 o m4 de receptores muscarínicos. El receptor muscarínico puede encontrarse, por ejemplo, en el sistema nervioso central, en el sistema nervioso periférico, en el sistema gastrointestinal, corazón, glándulas endocrinas, o pulmones. El receptor muscarínico puede ser un receptor colinérgico de tipo salvaje, truncado, mutado o modificado.

Son proporcionados también kits comprendiendo los compuestos de la presente invención, e instrucciones para poner en práctica la utilización de los compuestos de la invención, por ejemplo, para el incremento de la actividad receptora colinérgica o para la activación de los receptores colinérgicos.

El organismo conteniendo el receptor colinérgico puede ser, por ejemplo, un sujeto como un mamífero, un primate no humano o un humano. El organismo puede ser también un modelo experimental in vivo o in vitro, como un sistema de modelo de cultivo celular que exprese un receptor colinérgico, un extracto libre de células del mismo que contenga un receptor colinérgico, o un receptor purificado. Ejemplos no limitadores de tales sistemas son células de cultivo celular que expresen el receptor, o extractos o lisados de las mismas.

Las células que pueden ser utilizadas en un método de la invención incluyen cualquier célula capaz de mediar la transducción de la señal vía los receptores colinérgicos -como el receptor muscarínico m1- bien por vía de expresión endógena del receptor (ciertos tipos de líneas celulares neuronales, por ejemplo, expresan de forma natural el receptor m1), o después de la introducción de un gen exógeno en la célula, por ejemplo, por medio de la transfección de células con plásmidos conteniendo el gen receptor. Tales células son usualmente células de mamífero (u otras células eucariótidas, como las células de insecto o los oocitos de Xenopus), porque a las células de formas de vida inferiores usualmente les faltan las rutas apropiadas de transducción de señal para el presente propósito. Ejemplos específicos no limitadores de células adecuadas incluyen: la línea celular de fibroblasto murino NIH 3T3 (ATCC CRL 1658), la cual responde a los receptores m1 transfectados incrementando el tamaño; células RAT 1(Pace et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7031-35 (1991)); y células pituitarias (Vallar et al., Nature 330:556-58 (1987)). Otras células útiles de mamífero incluyen, aunque sin estar limitadas a las mismas, células HEK 293, células CHO y células COS.

Los compuestos de la presente invención poseen también la habilidad de reducir la presión intraocular y, por lo tanto, pueden ser utilizados en el tratamiento de tales enfermedades asociadas a la presión intraocular, por ejemplo, el glaucoma. El glaucoma es una enfermedad en la cual es observada una anormalidad en el mecanismo de control circulatorio del humor acuoso que llena la cámara anterior, es decir, el espacio formado entre la córnea y la lente. Esto lleva a un incremento en el volumen del humor acuoso y a un aumento en la presión intraocular, consecuentemente dando lugar a defectos en el campo visual e incluso a la pérdida de visión ocular debido a la compulsión y contracción de las papilas del nervio óptico.

Conforme a esto, la invención proporciona también la utilización de los compuestos para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero, como un humano, en donde la modulación de la actividad de un receptor colinérgico se ve asociada a una respuesta fisiológicamente beneficiosa en dicha enfermedad de dicho mamífero. En una realización, la utilización incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, conforme es definido supra, con el fin de conseguir una respuesta fisiológicamente beneficiosa. Usualmente el receptor colinérgico es un receptor muscarínico, más usualmente el receptor colinérgico es un receptor muscarínico del subtipo M_{1}. Alternativamente, el receptor colinérgico es el receptor muscarínico del subtipo M_{4}.

La invención proporciona adicionalmente la utilización de los compuestos para el tratamiento, o prevención o alivio de los síntomas asociados a un desorden en un mamífero, como un humano. En una realización la utilización incluye la administración de una cantidad efectiva del compuesto de fórmula I, estando dicho desorden asociado a un receptor muscarínico -como el receptor muscarínico de subtipo M_{1}- con el fin de tratar, o prevenir o aliviar uno o más síntomas asociados a dicho desorden.

La respuesta fisiológicamente beneficiosa se encuentra usualmente asociada a la modulación selectiva del receptor muscarínico subtipo M_{1}, en relación con los receptores muscarínicos de subtipos M_{2} o M_{3}. En una realización, el compuesto en la utilización de la invención es un agonista muscarínico.

La enfermedad o desorden tratado por medio de los compuestos de la invención es, usualmente, un desorden mental y la respuesta fisiológicamente beneficiosa se debe a la modulación en términos de agonismo M_{1}; agonismo M_{1} y M_{4}; agonismo M_{1} y antagonismo D_{2}; o agonismo M_{1} y M_{4} y antagonismo D_{2}.

Un aspecto adicional y en el ámbito de la invención está relacionado con métodos para incrementar una actividad de un receptor colinérgico. En una realización, un método incluye la puesta en contacto del receptor colinérgico -o de un complejo conteniendo el receptor colinérgico- con una cantidad efectiva de, al menos, un compuesto conforme es definido supra con el fin de incrementar una actividad de un receptor colinérgico.

Como puede ser comprobado partiendo de la exposición anterior, la intención es que los compuestos de la invención, al menos en parte, sean utilizados como medicamentos farmacéuticos. De esta forma, la invención proporciona composiciones comprendiendo i) uno o más compuestos de fórmula I, conforme es definido supra; y ii) al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Ya que la invención está relacionada con la utilización de un compuesto de fórmula I -conforme es definido supra- la invención proporciona también un compuesto de fórmula I, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero del mismo, o una composición farmacéutica comprendiendo cualquiera de ellos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o desórdenes asociados a un receptor colinérgico o ligando del mismo.

De esta forma, la invención está relacionada, en parte, con la utilización de los compuestos para el tratamiento, o prevención o alivio de uno o más síntomas asociados a un desorden en un mamífero, como un humano. En una realización, la utilización incluye la administración de una cantidad efectiva del compuesto de fórmula I, estando asociado dicho desorden a un receptor muscarínico -como el subtipo de receptor muscarínico M_{1}- con el fin de prevenir o aliviar uno o más síntomas. Los desórdenes incluyen aquéllos seleccionados de entre el grupo consistente en la disfunción cognitiva, la falta de memoria, la confusión, la pérdida de memoria, déficits de atención, déficits en la percepción visual, depresión, dolor, desórdenes del sueño, psicosis e incremento de presión intraocular. Los desórdenes también incluyen aquéllos seleccionados de entre el grupo consistente en enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, el corea de Huntington, la ataxia de Friederich, el síndrome de Gilles de la Tourette, el síndrome de Down, la enfermedad de Pick, la demencia, la depresión clínica, el declive cognitivo asociado a la edad, el desorden de déficit de atención, el síndrome de muerte infantil súbita y glaucoma. Por lo tanto, la invención está también relacionada con una utilización de un compuesto de fórmula I, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero del mismo, o una composición comprendiendo cualquiera de ellos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o desórdenes, incluyendo aquéllas seleccionadas de entre el grupo consistente en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, el corea de Huntington, la ataxia de Friederich, el síndrome de Gilles de la Tourette, el síndrome de Down, la enfermedad de Pick, la demencia, la depresión clínica, el declive cognitivo asociado a la edad, la disfunción cognitiva, la falta de memoria, la confusión, la pérdida de memoria, déficits de atención, déficits en la percepción visual, depresión, dolor, desórdenes del sueño, psicosis, el síndrome de muerte infantil súbita, aumento de presión intraocular y
glaucoma.

Los compuestos conforme a la invención pueden ser utilizados solos en dosis apropiadas definidas por medio de análisis rutinario, con el fin de obtener el efecto farmacológico óptimo en un receptor muscarínico -en particular los subtipos de receptor muscarínico M_{1} o M_{4}- al mismo tiempo que minimizan cualquier efecto potencial tóxico o no deseado. Además, puede ser deseable en algunos casos la coadministración o administración secuencial de otros agentes que mejoren el efecto del compuesto.

Las propiedades farmacológicas y selectividad de los compuestos de la invención para subtipos específicos de receptores muscarínicos pueden ser demostradas por medio de un número de métodos de ensayo diferentes utilizando, por ejemplo, subtipos de receptor recombinantes, los receptores humanos cuando estén disponibles, por ejemplo, ensayos convencionales de mensajero secundario o de unión. Un sistema de ensayo funcional particularmente conveniente es el ensayo de selección de receptor y amplificación (ensayo R-SAT) en la Patente americana nº 5.707.798, la cual describe un método de escrutinio para compuestos bioactivos por medio de la utilización de la habilidad de células transfectadas con ADN de receptor, por ejemplo, codificando para los diferentes subtipos muscarínicos, para amplificar en presencia de un ligando del receptor. La amplificación celular es detectada como incremento en los niveles de un marcador también expresado por las células.

La invención es explicada en mayor detalle en los ejemplos siguientes.

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Ejemplos

Ejemplo 1

Química Sintética Procedimientos generales analíticos LC-MS

Procedimiento 1

Fueron obtenidos espectros utilizando un instrumento HP1100 LC/MSD. Fue utilizado un equipo con bomba binaria, muestreo automático, horno de columnas, detector de array diódico e interfaz de ionización por electrospray. Fue utilizada una columna en fase reversa (C18 Luna 3 \mu, 75 x 4,6 mm ID) con un sistema de guarda columna con cartucho. La fase móvil fue acetato amónico acuoso MeCN/8 mM. Fue utilizado un programa de gradiente de 15 minutos, comenzando con MeCN al 70%, durante 12 minutos hasta MeCN al 95%, durante 1 minuto hasta MeCN al 70%, mantenido durante 2 minutos. El porcentaje de flujo fue de 0,6 ml/min.

Procedimiento 2

Fueron obtenidos espectros utilizando un instrumento Waters LC/ZMD. Fue utilizado un equipo con una bomba de gradiente 600, un manager sampler 2700, un detector de array diódico 996, e interfaz de ionización por electrospray. Fue utilizada una columna en fase reversa (C18 X-Terra 5 \mu, 50 x 4,6 mm ID) con un sistema de guarda columna con cartucho. La fase móvil fue acetato amónico acuoso MeCN/10 mM. Fue utilizado un programa de gradiente de 14 minutos, comenzando con MeCN al 30%, durante 10 minutos hasta MeCN al 95%, mantenido durante 2 minutos, durante 0,5 minutos hasta MeCN al 30%, mantenido durante 4,5 minutos. El porcentaje de flujo fue de 1
ml/min.

Procedimientos Generales preparatorios de LC-MS

Procedimiento 1

La purificación preparativa fue realizada en un sistema de purificación automático Waters (bombas 600, manager sampler 2700, detector PDA 996, espectrómetro de masas ZMD).

Las columnas utilizadas fueron YMC C18 J’spehre ODS H80. El tampón A fue TFA al 0,15% en agua, el tampón B fue TFA al 0,15% en MeCN/agua 95/5. Se operó con las columnas a 17 ml/min. Después de un mantenimiento inicial de 2,5 minutos con un tampón B al 30%, los compuestos fueron separados utilizando un gradiente de tampón B al 30-100% durante 8,5 minutos. Fue utilizado un equipo de columna dual con dos bombas para equilibrar una columna mientras que estaba en funcionamiento la otra.

Procedimiento 2

La purificación preparativa fue realizada en el sistema preparativo Waters Delta 4000, detector de absorbancia dual Water 2487 y Fraction collector II de Waters. La columna utilizada fue una Luna 15 \mum C18, 250x21,2 mm. Fueron utilizadas las siguientes fases móviles: tampón de acetato amónico H_{2}O/MeCN (25 nM) o tampón TFA H_{2}O/MeCN (25 nM).

Fue llevado a cabo un calentamiento por irradiación de microondas con un Smith Creator single-mode cavity (Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden) produciendo una irradiación continua a 2,45 GHz. Las reacciones asistidas por microradiación fueron realizadas en frascos de proceso Smith tapados con una barra de agitado magnético. Con el fin de asegurar una absorción de irradiación suficiente, el volumen de la muestra de líquido fue de \geq 0,5 mL.

La CC de intercambio catiónico fue realizada con columnas Varian BOND ELUT (mega BE-SCX, 1g., 6 ml.). Después de aplicar el compuesto a la columna, fue primeramente lavado con MeOH (2 volúmenes de columna) y, a continuación, el compuesto deseado fue eluido aplicando 2 volúmenes de columna de una mezcla (1:9) de NH_{4}OH (25% NH_{3} en H_{2}O)/MeOH.

(R,S)-1-(4-Butilpiperidin-1-il)-3-cloropropan-2-ol (101IS93-1)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 4-butilpiperidina (0,29 g., 2,0 mmol) y epiclorohidrina (0,190 g., 2,1 mmol) y fue agitado a temperatura ambiente durante 4 horas. El aceite espeso resultante fue purificado por medio de cromatografía flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/acetona/MeOH 85/10/5) para proporcionar el compuesto del título con un aceite (0,31 g., 64%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,95-3,85 (m, 1H), 3,60-3,48 (m, 1H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,35-1,08 (m, 9H), 0,88 (t, J=6,8 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 66,7, 61,5, 55,9, 53,1, 47,4, 36,4 35,8, 32,9, 32,6, 29,2, 23,1, 14,3.

(R,S)-4-Butil-1-(3-cloro-2-fluoropropil)piperidina (101IS93-2)

Fue añadido DAST (1,9 mmol, 230 \mul) en forma de gotas a una solución de 1-(4-butilpiperidin-1-il)-3-cloropropan-2-ol (101IS93) (0,31 g., 1,28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL). Después de 2 horas la reacción fue enfriada por medio de la adición de agua (5 mL) y la fase orgánica fue extraída con CH_{2}Cl_{2} (2 x 15 mL) y la fase orgánica combinada fue secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada, concentrada bajo condiciones de presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía flash (SiO_{2}; heptano/EtOAc 60:40) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (0,025 g., 9%); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,79 (dm, J=48 Hz, 1H), 3,78-3,60 (m, 2H), 2,92-2,83 (m, 2H), 2,72-2,56 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,69-1,58 (m, 2H), 1,35-1,16 (m, 9H), 0,88 (t, J=6,8 Hz); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 91,1 (d, J=111 Hz), 59,9 (d, J=22 Hz), 55,2, 54,9, 44,9 (d, J=25 Hz), 36,4, 35,6, 32,7, 32,6, 29,2, 23,1, 14,3.

Procedimiento General 1 (GP1)

Un matraz o frasco fue cargado con 2-aminofenol (1,0 equiv) disuelto en DMF (0,1 g/mL) y fue añadido cloruro de 2-cloroacetilo (1,1 equiv). La reacción fue agitada a temperatura ambiente de 12 a 20 horas y fue añadido K_{2}CO_{3} (2,1 equiv). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante otras 12-20 horas, a continuación evaporada hasta su secado, redisuelta en agua (10 mL) y extraída utilizando EtOAc (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron concentradas hasta obtener un crudo que fue utilizado directamente o fue purificado por CC (Heptano:EtOAc).

4H-Pirido[4,3-b][1,4]tiazin-3-ona (81MF939a)

3-Amino-4-tiopiridina (0,10 g., 0,79 mmol), y cloruro de 2-cloroacetilo (0,098 g., 0,87 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,23 g., 1,66 mmol) fueron mezclados conforme al GP1 para proporcionar el compuesto del título como un crudo (81MF939a) (0,087 g.).

8-Fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF45)

2-Amino-6-fluorofenol (95MF2085) (0,256 g., 2,0 mmol), cloruro de 2-cloroacetilo (0,25 g., 2,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,583 g., 4,3 mmol) fueron mezclados conforme al GP1 para proporcionar el compuesto del título como un crudo (95MF45) (0,29 g.).

7-Fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF12)

2-Amino-5-fluorofenol (111MF10) (10,3 g., 81 mmol), cloruro de 2-cloroacetilo (10,1 g., 89 mmol) y K_{2}CO_{3} (23,5 g., 170 mmol) fueron mezclados conforme al GP1. CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) para proporcionar el compuesto del título (111MF12) (12,6 g. 93%); ^{1}H NMR (DMSO) \delta 10,68 (s, 1H), 6,83-6,91 (m, 2H), 6,75-6,80 (m, 1H), 4,57 (s, 2H); ^{13}C NMR (DMSO) \delta 164,2, 157,8 (d, J=238,6 Hz), 144,0 (d, J=12,4 Hz), 123,9 (d, J=2,7 Hz), 116,3 (d, J= 9,6 Hz), 108,6 (d, J= 22,7 Hz), 104,0 (d, J= 26,5 Hz), 66,7.

7,8-Difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2082A)

6-Amino-2,3-difluorofenol (81KK30a) (0,113 g., 0,78 mmol), cloruro de 2-cloroacetilo (0,10 g., 0,89 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,226 g., 1,6 mmol) fueron mezclados conforme al GP1 para proporcionar el compuesto del título como un crudo (81MF2082A) (0,12 g.).

6-Bromo-8-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF44)

2-Amino-4-bromo-6-fluorofenol (95MF2084) (0,078 g., 0,38 mmol), cloruro de 2-cloroacetilo (0,048 g., 0,42 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,11 g., 0,79 mmol) fueron mezclados conforme al GP1 para proporcionar el compuesto del título como un crudo (95MF44) (0,091 g.).

8-Isopropil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF83)

2-Amino-6-isopropilfenil crudo (95MF80(2240) (0,16 g., 1,1 mmol), cloruro de 2-cloroacetilo (0,14 g., 1,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,32 g., 2,3 mmol) fueron mezclados conforme al GP1 para proporcionar el compuesto del título como un crudo (95MF83) (0,115 g.).

6,8-Dicloro-7-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2225)

6-Amino-2,4-dicloro-3-metilfenol (1,9 g., 10 mmol), cloruro de 2-cloroacetilo (1,2 g., 11 mmol) y K_{2}CO_{3} (3,0 g., 22 mmol) fueron mezclados conforme al GP1 para proporcionar el compuesto del título como un crudo (80MF2225) (2,33 g.).

6,8-Dicloro-7-etil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF46)

6-Amino-2,4-dicloro-3-etilfenol (95MF2226) (0,293 g., 1,5 mmol), cloruro de 2-cloroacetilo (0,19 g., 1,7 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,44 g., 3,2 mmol) fueron mezclados conforme al GP1 para proporcionar el compuesto del título como un crudo (95MF46) (0,34 g.).

7-fluoro-6-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (97KK40)

3-Fluoro-4-metilanilina (1,247 g., 9,96 mmol), cloruro de 3-cloropropionilo (1,269 g., 9,99 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,450 g., 10,5 mmol) en MeCN (10 mL) fueron agitados a 40ºC durante 3 horas. La mezcla de la reacción que enfriada con 4M de HCl y el producto extraído en CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El residuo (1,168 g.) fue calentado hasta los 145ºC y pequeñas porciones de AlCl_{3} (3,538 g., 26,5 mmol) fueron añadidas durante un período de 30 minutos. La mezcla de la reacción fue enfriada a continuación, y fueron añadidos 4M de HCl bajo agitado, seguido de la extracción del producto en CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por CC flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 40:1) para proporcionar el compuesto del título (97KK40) (0,201 g., rendimiento total 11%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,15 (br s, 1H), 6,94 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J=10,0 Hz, 1H), 2,91-2,87 (m, 2H), 2,62-2,60 (m, 2H), 2,19 (d, J=1,8 CH_{3}).

6-Fluoro-1H-quinolin-2-ona (97KK38)

Fue añadido DDQ (0,38 g., 1,7 mmol) a una solución de 6-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,18 g., 1,1 mmol) en dioxano (25 mL), y la solución resultante fue sometida a reflujo durante 16 horas. La mezcla fue concentrada y fue añadido Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (25 mL) seguido de extracción en una mezcla orgánica (MeOH:CH_{2}Cl_{2}; 1:10, 3 x 50 mL). La fase orgánica combinada fue secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada, concentrada bajo condiciones de presión reducida y purificada por medio de CC flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 20:1) para proporcionar el compuesto del título (0,056 g., 31%). ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}) \delta 11,8 (brs, 1H), 7,85 (d, J=9,4 Hz), 7,50 (dd, J=2,8, 9,2 Hz), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,37-7,25 (m, 1H), 6,54 (d, J=9,4 Hz).

7-Fluoro-1H-quinolin-2-ona (97KK34)

Fue añadido DDQ (0,42 g., 1,9 mmol) a una solución de 7-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,20 g., 1,2 mmol) en dioxano (25 mL) y la solución resultante fue sometida a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 16 horas. La mezcla fue concentrada bajo condiciones de presión reducida y fue añadida una solución de Na_{2}SO_{3} acuosa saturada (25 mL), y ésta fue extraída con una mezcla orgánica (MeOH/CH_{2}Cl_{2}; 1:10, 3 x 50 mL). La fase orgánica combinada fue secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada, concentrada bajo condiciones de presión reducida y purificada por medio de LC flash combi (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) para proporcionar el compuesto del título (0,037 g., 18%). ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}) \delta 11,8 (s, 1H), 7,88 (d, J=9,6 Hz, 1H),7,74-7,65 (m, 1H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,43 (d, J= 9,6 Hz); ^{13}C NMR (CDMSO-D_{6}) \delta 163,0 (d, J=247 Hz),161,9, 140,4 (d, J= 13 Hz), 130,4 (d, J= 11 Hz), 120,9, 116,1, 109,8 (d, J= 23 Hz), 101,0 (d, J= 25 Hz).

6-Fluoro-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH75-1) y 6-Fluoro-5-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH75-2)

3-Cloro-N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-propionamida (3,8 g., 30 mmol), cloruro de 3-cloropropionilo (2,9 mL, 30 mmol) y K_{2}CO_{3} (5,0 g., 36 mmol) fueron añadidos a CH_{3}CN (50 mL) y la mezcla fue agitada durante 44 horas a temperatura ambiente. A continuación, la reacción fue diluida con EtOAc (50 mL) y lavada con agua (20 mL), HCl (20 mL, 4N) y solución salina (20 mL). La fase orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada y concentrada bajo condiciones de presión reducida. El residuo (5,9 g.) fue calentado hasta los 135ºC y pequeñas porciones de AlCl_{3} (11 g., 82 mmol) fueron añadidas durante un período de 30 minutos. La reacción fue entonces enfriada hasta los 50ºC y fue añadido HCl (4N 20 mL) y la mezcla resultante fue agitada durante 15 minutos. La mezcla fue extraída con EtOAc (50 mL) y la fase orgánica fue lavada con agua (20 mL). La fase orgánica resultante fue secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada, concentrada bajo condiciones de presión reducida y purificada por medio de HPLC prep para proporcionar 6-fluoro-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,76 g., 14%) y 6-fluoro-5-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,190 g., 4%). 6-Fluoro-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH75-1). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,86 (brs, 8,86, 1H), 6,81 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J=6,8 Hz, 1H), 2,91 (brt, J=7,6 Hz, 3H), 2,94-2,87 (m, 2H), 2,20 (d, J= 2,0 Hz). 6-Fluoro-5-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH75-2). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,78 (brs, 1H), 6,85 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 6,62 (dd, J= 4,5, 8,8 Hz, 1H), 2,92 (brt, J=7,6 Hz, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 2,20 (d, J= 2,4 Hz, 3H).

(R)-4-(3-Hidroxi-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM40-37)

Un matraz de 25 mL fue cargado con 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (0,100 g., 0,670 mmol), (S)-3-bromo-2-metilpropanol (0,103 g., 0,670 mmol) y carbonato de cesio (0,208 g., 0,670 mmol) en MeCN (10 mL) y fue agitado a 40ºC durante 2 días. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua (5 mL) y el producto extraído en EtOAc (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y evaporadas para proporcionar el compuesto del título crudo (108LM40-37) (0,219 g.).

Procedimiento general 2 (GP2)

Un matraz seco de 50 mL fue cargado con el heterociclo apropiado (1,1 equiv), (R)-(3-bromo-2-metil-propoxi)-tert-butil-dimetilsilano (95MF94) (1 equiv) y carbonato de cesio (2,5 equiv) en DMF (20 mL), y fue agitado a 55ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua (10 mL) y el producto extraído en EtOEt (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina, secadas (Na_{2}SO_{4}), evaporadas y purificadas por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/heptano 1:10).

(S)-4-[3-(tert-Butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM24-21)

4H-Benzo[1,4]oxazin-3-ona (2,47 g., 16,5 mmol), (R)-(3-bromo-2-metil-propoxi)-tert-butildimetilsilano (95MF
94) (4,01 g., 15,0 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (12,2 g., 37,6 mmol) en DMF (20 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP2 para proporcionar el compuesto del título (108LM24-21) (3,92 g., 78%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,15-7,11 (m, 1H), 6,99-6,91 (m, 3H), 4,60-4,50 (m, 2H), 3,98 (dd, J=8,3 Hz, J= 12,4 Hz, 1H), 3,81 (dd, J=5,5 Hz, J=12,4 Hz, 1H), 3,51 (dd, J= 4,1 Hz, J= 9,7 Hz, 1H), 3,40 (dd, J= 6,9 Hz, J= 9,7 Hz, 1H), 2,12-2,02 (m, 1H), 0,90-0,82 (m, 12H), 0,02 (s, 6H).

(S)-4-[3-(tert-Butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (108LM25-22)

4H-Benzo[1,4]tiazin-3-ona (2,75 g., 16,7 mmol), (R)-(3-bromo-2-metil-propoxi)-tert-butildimetilsilano (95MF94) (4,04 g., 15,1 mmol) y carbonato de cesio (12,3 g., 37,9 mmol) en DMF (20 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP2 para proporcionar el compuesto del título (108LM25-22) (3,74 g., 70%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,35 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 6,99 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,13 (dd, J= 8,9 Hz, J= 13,3 Hz, 1H), 3,95 (dd, J= 5,9 Hz, J= 13,3 Hz, 1H), 3,52-3,40 (m, 2H), 3,37 (s, CH_{2}), 1,96-2,07 (m, 1H), 0,92-0,83 (m, 12H), 0,02 (s, 6H).

Procedimiento general 3 (GP3)

Un matraz de 50 mL fue cargado con el heterociclo apropiado (1 equiv) y fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (1,3 equiv) en THF (30 mL) y fue agitado a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada a sirope y disuelta en EtOAc (30 mL). La mezcla fue lavada con solución salina (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}), evaporadas y purificadas por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/heptano 7:3).

(S)-4-(3-Hidroxi-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM26-23)

El compuesto (S)-4-[3-(tert-Butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM24-21) (3,92 g., 11,7 mmol) y TBAF (4,78 g., 15,2 mmol) en THF (30 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP3 para proporcionar el compuesto del título (108LM26-23) (2,52 g., 98%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,05-6,95 (m, 4H), 4,63 (s, CH_{2}), 4,23 (dd, J=10,3 Hz, J=13,9 Hz, 1H), 3,56 (dd, J=4,8 Hz, J= 13,9 Hz, 1H), 3,52-3,49 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,06 (d, J= 7,3 Hz, CH_{3}).

(S)-4-[3-(tert-Butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

El compuesto (108LM25-22) (3,69 g., 10,5 mmol) y TBAF (4,30 g., 13,6 mmol) en THF (30 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP3. Fueron purificados por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/heptano 7:3) para proporcionar el compuesto del título (108LM34-31) (2,36 g., 95%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,38 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,03 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 4,32 (dd, J= 9,0 Hz, J= 15,2 Hz, 1H), 3,70 (dd, J= 5,5 Hz, J= 15,2 Hz, 1H), 3,52 (dd, J= 3,4 Hz, J= 11,7 Hz, 1H), 3,34-3,42 (m, 3H), 2,82 (bs, OH), 1,92-1,83 (m, 1H), 0,98 (d, J= 6,9 Hz, CH_{3}).

Procedimiento general 4 (GP4)

Un matraz de 50 mL fue cargado con el heterociclo apropiado (1 equiv), trifenilfosfina (2 equiv) e imidazol (2,5 equiv) en CHCl_{3} (30 mL). Una vez disuelto todo el material, fue añadida iodina (3 equiv) mientras que se removía. El agitado continuó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue lavada con tiosulfato de sodio acuoso saturado (30 mL), secada (Na_{2}SO_{4}), evaporada y purificada por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/heptano 3:1).

(S)-4-(3-Yodo-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM27-24)

El compuesto (S)-4-(3-Hidroxi-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM26-23) (2,52 g., 11,4 mmol), trifenilfosfina (6,12 g., 23,3 mmol), imidazol (1,98 g., 29,1 mmol) e iodina (8,88 g., 35,0 mmol) en CHCl_{3} (30 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP4 para proporcionar el compuesto del titulo (108LM27-24) (3,02 g., 80%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,07-7,00 (m, 4H), 4,65-4,55 (m, 2H), 3,94 (dd, J=1,7 Hz, J=6,7 Hz, CH_{2}), 3,23-3,14 (m, 2H), 2,18-2,07 (m, 1H), 1,05 (d, J= 6,1 Hz, CH_{3}).

(R)-4-(3-Yodo-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM46-43)

(R)-4-(3-hidroxi-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (108LM40-37) (1,040 g.), trifenilfosfina (0,99 g., 3,77 mmol), imidazol (0,32 g., 4,71 mmol) e iodina (1,43 g., 5,65 mmol) en CHCl_{3} (30 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP4 para proporcionar el compuesto crudo del titulo (108LM46-43) (0,312 g.).

(S)-4-(3-Yodo-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (108LM37-34)

El compuesto (S)-4-(3-Hidroxi-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (108LM34-31) (2,33 g., 9,82 mmol), trifenilfosfina (5,15 g., 19,7 mmol), imidazol (1,67 g., 24,6 mmol) e iodina (7,48 g., 29,5 mmol) en CHCl_{3} (30 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP4 para proporcionar el compuesto del titulo (108LM37-34) (2,57 g., 75%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,37 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,02 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J=6,8 Hz, CH_{2}), 3,37 (s, CH_{2}), 3,15-3,05 (m, CH_{2}), 1,95 (m, 1H), 0,97 (d, J=6,2 Hz, CH_{3}).

Procedimiento general 5 (GP5)

Un frasco de 4 o 7 mL fue cargado con 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1,0 equiv), Cs_{2}CO_{3} (1,5 equiv) y 3-cloro-1-yodopropano (1,1 equiv) en 3 mL de MeCN seco, y fue agitado a temperatura ambiente de 66 a 72 horas. La mezcla de la reacción fue diluida con 10 mL de H_{2}O y extraída en CH_{2}Cl_{2} o EtOAc (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4} o filtradas a través de un filtro PTFF Whatman, y concentradas. El residuo fue purificado por medio de CC (Heptano/EtOAc) o utilizado sin purificación adicional en la siguiente fase.

6-Bromo-4-(3-cloropropil)-8-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF50(2084))

6-Bromo-8-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF44) (0,091 g., 0,37 mmol), Cs_{2}CO_{3} (0,180 g., 0,55 mmol) y 3-cloro-1-yodopropano (0,083 g., 0,41 mmol) fueron mezclados conforme al GP5. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 9:1-4) proporcionó el compuesto del título (95MF50(2084)) (0,086 g., 72%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,02-6,96 (m, 1H), 6,85 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,04-4,11 (m, 2H), 3,62 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,10-2,18 (m, 2H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 163,8, 151,7 (d, J= 250,9 Hz), 133,1 (d, J= 14,6 Hz), 131,5 (d, J= 3,8 Hz), 115,1 (d, J= 21,5 Hz), 114,2 (d, J= 10,0 Hz), 113,4 (d, J= 3,4 Hz), 67,6, 42,2, 39,5, 30,0.

4-(3-Cloropropil)-8-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF51(2085))

8-Fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF45) (0,290 g., 1,74 mmol), Cs_{2}CO_{3} (0,848 g., 2,6 mmol) y 3-cloro-1-yodopropano (0,390 g., 1,91 mmol) fueron mezclados conforme al GP5. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 9:1-4) proporcionó el compuesto del título (95MF51(2085)) (0,254 g., 60%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,01-6,95 (m, 1H), 6,88-6,82 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,63 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,19-2,12 (m, 2H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,2, 152,1 (d, J= 246,8 Hz), 133,9 (d, J= 15,0 Hz), 130,6 (d, J= 3,1 Hz), 122,6 (d, J= 8,1 Hz), 111,8 (d, J= 18,4 Hz), 110,1 (d, J= 3,4 Hz), 67,8, 42,4, 39,5, 30,1.

6,8-Dicloro-4-(3-cloropropil)-7-etil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF52(2226))

6,8-Dicloro-7-etil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF46) (0,342 g., 1,39 mmol), Cs_{2}CO_{3} (0,678 g., 2,08 mmol) y 3-cloro-1-yodopropano (0,313 g., 1,52 mmol) fueron mezclados conforme al GP5. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 9:1-4) proporcionó el compuesto del título (95MF52(2226)) (0,301 g., 67%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,01 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,06 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,62 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,91 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 2,10-2,18 (m, 2H), 1,16 (t, J= 7,6 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 163,8, 140,6, 135,8, 127,9, 127,7, 123,6, 113,8, 67,9, 42,2, 39,3, 30,0, 24,7, 12,7.

4-(3-Cloropropil)-8-isopropil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF98)

8-Isopropil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF83) (0,115 g., 0,60 mmol), Cs_{2}CO_{3} (0,293 g., 0,90 mmol) y 3-cloro-1-yodopropano (0,135 g., 0,66 mmol) fueron mezclados conforme al GP5. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 9:1-4) proporcionó el compuesto del título (95MF98) (0,112 g., 70%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,03-6,95 (m, 2H), 6,93-6,90 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,62 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,20-2,13 (m, 2H), 1,22 (d, J= 7,2 Hz, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,9, 142,8, 137,8, 128,5, 122,8, 121,4, 112,5, 67,7, 42,5, 39,3, 30,3, 27,2, 22,7.

4-(3-Cloropropil)-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (8173MF55b)

6-Fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (8173MF55b) (0,090 g., 0,54 mmol), Cs_{2}CO_{3} (0,263 g., 0,81 mmol) y 3-cloro-1-yodopropano (0,121 g., 0,59 mmol) fueron mezclados conforme al GP5. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-5) proporcionó el compuesto del título (8173MF55b) (0,102 g., 78%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,95-6,91 (m, 1H), 6,82-6,78 (m, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,05 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,62 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,19-2,11 (m, 2H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,6, 158,6 (d, J= 240,7 Hz), 141,5 (d, J= 2,3 Hz), 129,6 (d, J= 10,5 Hz), 118,0 (d, J= 9,3 Hz), 110,0 (d, J= 23,1 Hz), 102,7 (d, J= 28,8 Hz), 67,8, 42,3, 39,3, 30,0.

4-(3-Cloropropil)-7,8-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2082b)

7,8-Difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2082a) (0,119 g., 0,64 mmol), Cs_{2}CO_{3} (0,314 g., 0,96 mmol) y 3-cloro-1-yodopropano (0,144 g., 0,70 mmol) fueron mezclados conforme al GP5, proporcionando el compuesto crudo del título (0,156 g.). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,89-6,82 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,08 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,62 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,18-2,10 (m, 2H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 163,5, 147,7 (q, J= 245,6 Hz, J= 10,4 Hz), 141,0 (q, J= 249,4 Hz, J= 15,7 Hz), 135,5, 126,2, 109,9 (d, J= 18,4 Hz), 108,6 (q, J= 7,6 Hz, J= 4,2 Hz), 67,8, 42,3, 39,4, 30,0.

4-(3-Cloropropil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2249b)

6-Metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2249a) (0,212 g., 1,18 mmol), Cs_{2}CO_{3} (0,578 g., 1,77 mmol) y 3-cloro-1-yodopropano (0,265 g., 1,3 mmol) fueron mezclados conforme al GP5. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-2) proporcionó el compuesto del título (81MF2249b) (0,127 g., 42%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,88 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,50 (dd, J= 2,8 Hz, J= 8,8 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,05-4,01 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,59 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,16-2,09 (m, 2H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,8, 155,5, 139,3, 129,2, 117,4, 107,8, 101,9, 67,8, 55,8, 42,4, 38,9, 30,0.

4-(3-Cloropropil)-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF763b)

7-Fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF763) (0,263 g., 1,57 mmol), Cs_{2}CO_{3} (0,769 g., 2,36 mmol) y 3-cloro-1-yodopropano (0,354 g., 1,73 mmol) fueron mezclados conforme al GP5, proporcionando el compuesto crudo del título (0,40 g.). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,01-6,91 (m, 1H), 6,79-6,73 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,08 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,62 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,18-2,11 (m, 2H).

4-(3-Cloropropil)-4H-pirido[4,3-b][1,4]tiazin-3-ona (81MF939b)

4H-pirido[4,3-b][1,4]tiazin-3-ona (81MF939a) (0,087 g., 0,52 mmol), Cs_{2}CO_{3} (0,256 g., 0,78 mmol) y 3-cloro-1-yodopropano (0,116 g., 0,57 mmol) fueron mezclados conforme al GP5, proporcionando el compuesto crudo del título (0,139 g.). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,43 (s, 1H), 8,17 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 4,20-4,15 (m, 2H), 3,55 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,17-2,10 (m, 2H).

Procedimiento general 6 (GP6)

Un matraz de 100 mL fue cargado con 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1,0 equiv), Cs_{2}CO_{3} (1,5 equiv) y 3-cloro-1-yodopropano (1,1 equiv) en 50 mL de MeCN seco y fue agitado a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de la reacción fue evaporada hasta su secado y diluida con 100 mL de H_{2}O y extraída en EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas, evaporadas hasta su secado y purificadas por medio de CC (Heptano/EtOAc).

6,8-Dicloro-4-(3-cloropropil)-7-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2225b)

6,8-Dicloro-7-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2225a) (2,33 g., 10,0 mmol), Cs_{2}CO_{3} (4,88 g., 15,0 mmol) y 3-cloro-1-yodopropano (2,25 g., 11,0 mmol) fueron mezclados conforme al GP6. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-5) proporcionó el compuesto del título (81MF2225b) (2,44 g., 79%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,02 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,06 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,62 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,18-2,10 (m, 2H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 163,7, 140,5, 130,3, 128,3, 127,6, 124,1, 113,5, 67,9, 42,2, 39,3, 30,0, 17,2.

4-(3-Cloropropil)-6,8-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2237b)

6,8-Dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2237a) (1,70 g., 9,60 mmol), Cs_{2}CO_{3} (4,69 g., 14,4 mmol) y 3-cloro-1-yodopropano (2,15 g., 10,6 mmol) fueron mezclados conforme al GP6. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-5) proporcionó el compuesto del título (81MF2237b) (0,96 g., 39%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,72-6,69 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,62 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,19-2,12 (m, 2H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,9, 141,5, 131,9, 128,0, 126,7, 126,4, 113,1, 67,8, 42,5, 39,0, 30,3, 21,2, 15,5.

6-tert-Butil-4-(3-cloropropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2248b)

6-tert-Butil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2248a) (2,07 g., 10,0 mmol), Cs_{2}CO_{3} (4,88 g., 15,0 mmol) y 3-cloro-1-yodopropano (2,25 g., 11,0 mmol) fueron mezclados conforme al GP6. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-5) proporcionó el compuesto del título (81MF2248b) (1,39 g., 49%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,12 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J= 8,4 Hz, J= 2,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,14 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,65 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,21-2,14 (m, 2H), 1,32 (s, 9H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,8, 146,4, 143,1, 127,9, 120,9, 116,7, 112,2, 67,8, 42,6, 38,9, 34,8, 31,6, 30,2.

6-Cloro-4-(3-cloropropil)-7-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2253b)

6-Cloro-7-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (81MF2253a) (2,60 g., 10,0 mmol), Cs_{2}CO_{3} (4,88 g., 15,0 mmol) y 3-cloro-1-yodopropano (2,25 g., 11,0 mmol) fueron mezclados conforme al GP6. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-5) proporcionó el compuesto del título (81MF2253b) (1,23 g., 36%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,66 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,12 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 3,67-3,59 (m, 2H), 2,21-2,13 (m, 2H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 163,6, 143,5, 133,3, 133,2, 122,4, 117,2, 115,2, 67,4, 42,1, 39,6, 29,8.

7-Cloro-4-(3-cloropropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2271b)

7-Cloro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2271a) (1,74 g., 9,47 mmol), Cs_{2}CO_{3} (4,63 g., 14,2 mmol) y 3-cloro-1-yodopropano (2,13 g., 10,4 mmol) fueron mezclados conforme al GP6. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-5) proporcionó el compuesto del título (81MF2271b) (1,95 g., 79%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,03-6,96 (m, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,07 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,61 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,17-2,10 (m, 2H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,0, 146,0, 129,1, 127,3, 123,0, 117,8, 115,5, 67,7, 42,4, 39,2, 30,0.

4-(3-Cloropropil)-5-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF941b)

5-Metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF941a) (1,514 g., 9,28 mmol), Cs_{2}CO_{3} (4,53 g., 13,9 mmol) y 3-cloro-1-yodopropano (2,09 g., 10,21 mmol) fueron mezclados conforme al GP6. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-5) proporcionó el compuesto del título (81MF941b) (1,07 g., 48%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,99-6,87 (m, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,17 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,45 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,04-1,97 (m, 2H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 168,3, 149,9, 129,1, 128,7, 126,9, 125,1, 115,0, 69,4, 42,2, 42,1, 30,6, 20,9.

4-(3-Cloropropil)-7-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2246b)

7-Metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2246a) (1,42 g., 8,7 mmol), Cs_{2}CO_{3} (4,24 g., 13,0 mmol) y 3-cloro-1-yodopropano (1,95 g., 9,5 mmol) fueron mezclados conforme al GP6. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-5) proporcionó el compuesto del título (81MF2246b) (1,64 g., 79%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,98-6,81 (m, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,06-4,03 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,20-2,15 (m, 2H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,8, 145,8, 134,3, 123,9, 118,1, 114,9, 68,0, 42,8, 39,4, 30,5, 21,0.

(R,S)-6-Metil-4-oxiranilmetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (101IS84F1)

Un frasco de 7 mL seco fue cargado con 6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (160 mg., 1,0 mmol), epiclorohidrina (0,147 g., 1,6 mmol), Cs_{2}CO_{3} (0,820 g., 2,5 mmol) y DMF seco (1 mL), la mezcla fue agitada a continuación a 60ºC durante 36 horas. La mezcla fue diluida con éter (20 mL), lavada con agua y solución salina (10 mL), secada, filtrada y concentrada bajo condiciones de presión reducida para proporcionar un aceite. La purificación por medio de CC flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: acetona/MeOH 95:3:2) proporcionó el compuesto del título (0,127 g., 39%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,01 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 8,4 Hz), 6,80 (dm, J= 8,4 Hz), 4,58 (ABq, J= 15,2, 21,2 Hz, 2H), 4,50 (dd, J= 3,2, 15,2 Hz, 1H), 3,66 (dd, J= 6, 15,2 Hz), 3,23 (m, 1H), 2,86 (dd, J= 4, 4,4 Hz, 1H), 2,69 (dd, J= 2,8, 4,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 156,2, 143,3, 132,9, 129,0, 124,9, 116,9, 116,6, 68,0, 50,2, 25,8, 44,0, 21,3.

Procedimiento general 7 (GP7)

Un matraz de 100 mL seco fue cargado con 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1,0 equiv), (3-bromo-2-metil-propoxi)-tert-butildimetilsilano (1,0 equiv), Cs_{2}CO_{3} (2,5 equiv) disueltos en DMF seco (40 mL) y agitados bajo una atmósfera inerte a 50ºC de 20 a 28 horas. Se añadió a la reacción agua (100 mL) y en la extracción se utilizó dietil éter (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina (100 mL), secadas sobre Na_{2}SO_{4} y concentradas, seguido de su purificación por medio de CC (Heptano/EtOAc).

(S)-4-[3-(tert-Butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF01)

6-Fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF88) (2,54 g., 15,2 mmol), (R)-3-bromo-2-metilpropoxi-tert-butildimetilsilano (4,07 g., 15,2 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (12,38 g., 38 mmol) fueron mezclados conforme al GP7. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 9:1) proporcionó el compuesto del título (111MF01) (4,09 g., 76%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,93-6,87 (m, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,68-6,63 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 0,92 (s, 12H), 0,06 (d, J= 0,8 Hz, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,8, 158,5 (d, J= 239,9 Hz), 141,6 (d, J= 2,7 Hz), 130,1 (d, J= 10,7 Hz), 117,6 (d, J= 9,3 Hz), 109,6 (d, J= 23,1 Hz), 103,6 (d, J= 28,8 Hz), 67,8, 65,9, 44,2, 34,5, 26,0, 18,4, 14,9, -5,4, -5,4.

(S)-4-[3-(tert-Butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF14)

7-Fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF12) (2,52 g., 15,1 mmol), (S)-3-bromo-2-metilpropoxi-tert-butildimetilsilano (4,03 g., 15,1 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (12,3 g., 38 mmol) fueron mezclados conforme al GP7. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 9:1) proporcionó el compuesto del título (111MF14) (3,79 g., 71%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,12 (dd, J= 5,2 Hz, J= 8,8 Hz, 1H), 6,67-6,34 (m, 2H), 4,60 (q, J= 14,8 Hz, J= 25,4 Hz, 2H), 4,03 (dd, J= 8,4 Hz, J= 14,0 Hz, 1H), 3,82 (dd, J= 5,6 Hz, J= 14,0 Hz, 1H), 3,57 (dd, J= 4,8 Hz, J= 10,0 Hz, 1H), 3,45 (dd, J= 7,0 Hz, J= 9,8 Hz, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 0,93-0,89 (m, 12H), 0,06 (s, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,1, 158,9 (d, J= 243,7 Hz), 146,4 (d, J= 11,6 Hz), 125,3 (d, J= 3,0 Hz), 116,4 (d, J= 9,6 Hz), 109,1 (d, J= 22,7 Hz), 105,1 (d, J= 25,8 Hz), 67,8, 66,0, 44,1, 34,5, 26,0, 18,4, 14,9, -5,3, -5,4.

(S-4-[3-(tert-Butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF32)

6-Metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF24) (2,7 g., 15,1 mmol), (S)-3-bromo-2-metilpropoxi-tert-butildimetilsilano (4,03 g., 15,1 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (12,3 g., 38 mmol) fueron mezclados conforme al GP7. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 9:1) proporcionó el compuesto del título (111MF32) (4,03 g., 80%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,89 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,71 (d J= 2,8 Hz, 1H), 6,50 (dd, J= 2,8 Hz, J= 8,6 Hz, 1H), 4,53 (q, J= 14,8 Hz, J= 29,2 Hz, 2H), 3,98 (dd, J= 8,8 Hz, J= 14,0 Hz, 1H), 3,85 (dd, J= 5,8 Hz, J= 14,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,57 (dd, J= 9,2 Hz, J= 10,0 Hz, 1H), 3,47 (dd, J= 7,2 Hz, J= 10,0 Hz, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 0,91 (s, 12H), 0,05 (d, J= 1,2 Hz, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 165,3, 155, 6, 139,7, 129,8, 117,2, 107,4, 103,3, 68,0, 66,2, 55,9, 43,9, 34,3, 26,1, 18,5, 14,7, -5,3, -5,4.

Procedimiento general 8 (GP8)

Un matraz de 100 mL fue cargado con 4-[3-(tert-Butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1,0 equiv) y Floruro de tetrabutilamonio monohidrato (1,3 equiv), y disuelto en 40 mL de THF seco. La reacción fue agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de 20 a 24 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada y purificada por medio de CC (Heptano/EtOAc).

(S)-6-Fluoro-4-(3-hidroxi-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF03)

El compuesto (S)-4-[3-(tert-Butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF
01) (4,09 g., 11,6 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio monohidrato (4,30 g., 15,4 mmol) fueron mezclados conforme al GP8. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) proporcionó el compuesto del título (111MF03) (2,63 g., 95%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,92 (dd, J= 5,2 Hz, J= 8,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J= 2,8 Hz, J= 10,0 Hz, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 4,59 (d, J= 0,8 Hz, 2H), 4,17-4,11 (m, 1H), 3,58-3,40 (m, 3H), 2,79 (s, 1H), 2,08-1,96 (m, 1H), 1,04 (d, J= 7,2 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 165,3, 158,4 (d, J= 238,44 Hz), 141,5 (d, J= 2,7 Hz), 129,5 (d, J= 10,4 Hz), 117,9 (d, J= 9,3 Hz), 110,2 (d, J= 23,1 Hz), 103,1 (d, J= 28,4 Hz), 67,5, 63,85, 43,8, 34,0, 14,9.

(S)-7-Fluoro-4-(3-hidroxi-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF18)

El compuesto (S)-4-[3-(tert-Butildimetilsilaniloxi)-2-metil-propil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF
14) (3,79 g., 10,7 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio monohidrato (3,99 g., 14,3 mmol) fueron mezclados conforme al GP8. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) proporcionó el compuesto del título (111MF18) (2,57 g., 100%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,99-6,95 (m, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,23-4,16 (m, 1H), 3,58-3,40 (m, 3H), 2,86 (s, 1H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,04 (d, J= 6,8 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,6, 159,2 (d, J= 244,5 Hz), 146,4 (d, J= 11,6 Hz), 124,9 (d, J= 3,1 Hz), 115,9 (d, J= 9,6 Hz), 109,4 (d, J= 22,7 Hz), 105,3 (d, J= 26,1 Hz), 67,5, 63,8, 43,8, 34,0, 15,0.

(S)-4-(3-Hidroxi-2-metilpropil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF34)

El compuesto (S)-4-[3-(tert-Butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF
32) (4,03 g., 12,0 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio monohidrato (4,46 g., 16,0 mmol) fueron mezclados conforme al GP8. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) proporcionó el compuesto del título (111MF34) (2,70 g., 100%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,91 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J= 2,8 Hz, J= 8,8 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,19 (dd, J= 9,4 Hz, J= 14,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56-3,39 (m, 3H), 2,84 (s, 1H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,05 (d, J= 7,2 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 165,8, 155,5, 139,5, 129,4, 117,4, 107,7, 103,0, 67,7, 63,8, 56,0, 43,6, 34,1, 15,0.

Procedimiento general 9 (GP9)

Un matraz de 250 mL fue cargado con 4-(3-hidroxi-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1,0 equiv) disuelto en CHCl_{3} (100 mL). A continuación fueron añadidos trifenilfosfina (2,2 equiv) e imidazol (2,4 equiv). A la solución le fue añadido I_{2} (2,8 equiv) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente de 15 a 18 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con Na_{2}S_{2}O_{3} (acuoso, saturado) (100 mL). Las fases fueron separadas y la fase acuosa lavada con CH_{2}Cl_{2} (150 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, concentradas y purificadas por medio de CC (Heptano/EtOAc).

(S)-6-Fluoro-4-(3-yodo-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF04)

El compuesto (S)-6-Fluoro-4-(3-hidroxi-2-metil-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF03) (2,63 g., 11,0 mmol), trifenilfosfina (6,35 g., 24,2 mmol), imidazol (1,8 g., 26,4 mmol) e I_{2} (7,81 g., 30,8 mmol) fueron mezclados conforme al GP9. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 9:1-4) proporcionó el compuesto del título (111MF04) (3,86 g., 100%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,97-6,93 (m, 1H), 6,82-6,78 (m, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 4,63-4,53 (m, 2H), 3,90 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 3,20-3,16 (m, 2H), 2,15-2,04 (m, 1H), 1,06 (d, J= 6,4 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 165,0, 158,5 (d, J= 240,2 Hz), 141,7 (d, J= 2,3 Hz), 129,6 (d, J= 10,4 Hz), 118,1 (d, J= 9,2 Hz), 110,1 (d, J= 23,4 Hz), 103,1 (d, J= 28,7 Hz), 67,8, 6,3, 33,5, 18,9, 11,6.

(S)-7-Fluoro-4-(3-yodo-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF20)

El compuesto (S)-7-Fluoro-4-(3-hidroxi-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF18) (2,57 g., 11,0 mmol), trifenilfosfina (6,61 g., 23,7 mmol), imidazol (1,76 g., 25,8 mmol) e I_{2} (7,64 g., 30,1 mmol) fueron mezclados conforme al GP9. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 9:1-4) proporcionó el compuesto del título (111MF20) (3,31 g., 89%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,00-6,96 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 2H), 4,65-4,56 (m, 2H), 3,92 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 3,21-3,13 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 1H), 1,04 (d, J= 6,4 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,3, 159,0 (d, J= 244,4 Hz), 146,6 (d, J= 12,0 Hz), 125,0 (d, J= 3,0 Hz), 115,9 (d, J= 9,7 Hz), 109,4 (d, J= 22,5 Hz), 105,5 (d, J= 26,0 Hz), 67,8, 46,3, 33,6, 18,9, 11,8.

(S)-4-(3-Yodo-2-metilpropil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF36)

El compuesto (S)-4-(3-Hidroxi-2-metilpropil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF34) (2,70 g., 12,0 mmol), trifenilfosfina (6,92 g., 26,4 mmol), imidazol (1,96 g., 28,8 mmol) e I_{2} (8,53 g., 33,6 mmol) fueron mezclados conforme al GP9. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 9:1-4) proporcionó el compuesto del título (111MF36) (3,54 g., 82%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,92 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,53 (dd, J= 2,8 Hz, J= 8,8 Hz, 1H), 4,54 (q, J= 14,8 Hz, J= 23,6 Hz, 2H), 3,92 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,18 (dd, J= 1,0 Hz, J= 6 Hz, 2H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,05 (d, J= 6,8 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 165,4, 155,6, 139,6, 129,4, 117,7, 108,0, 102,5, 68,0, 56,1, 46,1, 33,6, 18,9, 12,0.

(S)-4-[3-(tert-Butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (101IS60-1)

Un matraz de 50 mL seco fue cargado con 6-Metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (0,59 g., 3,6 mmol), (R)-(3-bromo-2-metilpropoxi)-tert-butildimetilsilano (1,0 g., 3,6 mmol), Cs_{2}CO_{3} (2,9 g., 8,9 mmol) y 10 mL de DMF seco. La mezcla fue agitada a 50ºC durante la noche (15 horas) y disuelta en éter (50 mL), lavada con agua (20 mL), y la fase acuosa fue extraída con éter (20 mL). A continuación, las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina, secadas (Na_{2}SO_{4}), filtradas, concentradas bajo condiciones de presión reducida y el aceite resultante fue purificado por medio de cromatografía flash (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 85:15) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (1,1 g., 88%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,87 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,72 (dm, J= 8,0 Hz, 1H), 4,5 (bars, 2H), 3,93 (dd, J= 8,8, 14,0 Hz, 1H), 3,81 (dd, J= 5,6, 14,0 Hz, 1H), 3,53 (dd, J= 4,8, 10,2 Hz, 1H), 3,41 (dd, J= 7,2, 10,2 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 0,87 (s, 9H), 0,83 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,01 (s, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,5, 148,9, 137,8, 129,6, 122,2, 121,6, 73,3, 71,6, 49,0, 39,7, 31,5, 26,6, 23,8, 20,1, 0,0.

(S)-4-(3-Hidroxi-2-metilpropil)-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (101IS60-2)

El compuesto (S)-4-[3-(tert-butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (101IS60-1) (1,0 g., 2,9 mmol) fue disuelto en THF seco (12 mL) y fue añadido TBAF (1,2 g., 3,8 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche y la solución fue concentrada bajo condiciones de presión reducida, el aceite restante fue diluido con EtOAc (60 mL) y lavado con solución salina (3 x 30 mL), secado (Na_{2}SO_{4}), filtrado y concentrado bajo condiciones de presión reducida. El aceite resultante fue purificado por medio de cromatografía flash (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 30:70) para proporcionar un aceite que cristalizó al reposar (0,69 g., 76%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,88 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,83-6,78 (m, 2H), 4,59 (brs 2H), 4,22 (dd, J= 10,0, 14,4 Hz), 3,57-3,38 (m, 3H), 2,9 (vbrs, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,08 (d, J= 7,2 Hz); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 165,7, 143,4, 132,3, 124,9, 117,1, 115,9, 67,6, 63,7, 43,5, 34,2, 21,3, 15,1.

(S)-4-(3-Yodo-2-metilpropil)-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (101IS70)

Un matraz de 50 mL seco fue cargado con (S)-4-(3-hidroxi-2-metilpropil)-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1,0 g., 4,2 mmol), PPh_{3} (2,2 g., 8,5 mmol), imidazol (0,58 g., 8,5 mmol) y disuelto con CH_{2}Cl_{2} (25 mL). Fue añadida a continuación Iodina (2,2 g., 8,4 mmol) en pequeñas porciones a lo largo de un período de 4 horas. Después de la última adición, la reacción fue vertida en SiO_{2} y filtrada. La concentración bajo condiciones de presión reducida proporcionó el compuesto crudo del título (1,5 g.), el cual fue utilizado sin purificación adicional.

1-(3-Cloropropil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (85LM31)

Un matraz de 50 mL fue cargado con 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (2,00 g., 13,6 mmol) e hidruro sódico (60% en aceite, 0,712 g., 16,3 mmol) en DMF (50 mL, seco) y agitado a 0ºC durante 1 hora, seguido de la adición de 1-cloro-3-yodo-propano (2,77 g., 13,6 mmol) y agitado a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua (10 mL), y el producto fue extraído en EtOEt (3 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}), evaporadas y purificadas por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/heptano 1:4) para proporcionar el compuesto crudo del título (85LM31) (2,25 g.). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,29-7,22 (m, 1H), 7,17 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,08-6,98 (m, 2H), 4,10 (t, J= 7,3 Hz, CH_{2}), 3,62 (t, J= 5,9 Hz, CH_{2}), 2,88 (t, J= 7,3 Hz, CH_{2}), 2,63 (t, J= 7,3 Hz, CH_{2}), 2,19-2,10 (m, 2H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,5, 140,0, 128,2, 127,8, 126,3, 123,2, 115,0, 43,3, 40,2, 32,2, 30,5, 26,0.

1-(3-Cloropropil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (92LH79)

Un matraz de reacción fue cargado con 6-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,180 g., 1,09 mmol) en DMF seco (2 mL) bajo atmósfera de argón. Fue añadido NaH (60% en aceite, 0,048 g., 1,20 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, fue añadido 1-bromo-3-cloropropano (0,180 g., 1,14 mmol) seguido de agitado a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua, y el producto fue extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; DCM) para proporcionar el compuesto del título (92LH79) (0,193 g., 73%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,02-6,88 (m, 3H), 4,09-4,05 (m, 2H), 3,61 (t, J= 6,3 Hz, CH_{2}), 2,87 (t, J= 6,7 Hz, CH_{2}), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,16-2,09 (m, 2H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 169,8, 158,4 (J= 242,9 Hz), 135,7 (J= 2,7 Hz), 128,5 (J= 7,7 Hz), 115,7 (J= 8,1 Hz), 115,1 (J= 22,7 Hz), 113,8 (J= 22,3 Hz), 42,6, 40,3, 31,5, 30,1, 25,5.

(R-S)-1-(3-Cloro-2-metilpropil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH68)

Un matraz de reacción fue cargado con 6-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,496 g., 3,0 mmol) en DMF seco (3 mL) bajo atmósfera de argón. Fue añadido NaH (60% en aceite, 0,132 g., 3,3 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos. A continuación fue añadido (R,S)-1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (0,513 g., 3,0 mmol) seguido de agitado a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua, y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto crudo fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/n-heptano 1:1) para proporcionar el compuesto crudo del título (107LH68) (0,308 g.).

1-(3-Cloropropil)-6-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH14)

Un matraz de reacción fue cargado con 6-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH05) (0,300 g., 1,26 mmol) en DMF seco (5 mL) bajo atmósfera de argón. Fue añadido NaH (60% en aceite, 0,055 g., 1,38 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación fue añadido 1-bromo-3-cloropropano (0,198 g., 1,24 mmol) seguido de agitado a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua, y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto crudo fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; DCM) para proporcionar el compuesto crudo del título (107LH14) (0,257 g.).

1-(3-Cloropropil)-7-fluoro-6-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (112KK01)

Un matraz de reacción fue cargado con 7-fluoro-6-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (97KK40) (0,102 g., 0,57 mmol) en DMF seco (5 mL) bajo una atmósfera de argón. Fue añadido NaH lavado (0,015 g., 0,63 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación fue añadido 1-cloro-3-yodopropano (0,104 g., 0,51 mmol) disuelto en DMF (1 mL) seguido de agitado a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua, y el producto extraído en Et_{2}O. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con MgSO_{4} acuoso al 4%, secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; DCM/n-heptano 2:1, DCM, MeOH/DCM 1:10) para proporcionar el compuesto del título (112KK01) (0,050 g., 38%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,95-6,93 (m, 1H), 6,73 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 4,03-4,00 (m, 2H), 3,59 (t, J= 6,5 Hz, CH_{2}), 2,83-2,79 (m, 2H), 2,62-2,58 (m, 2H), 2,20 (d, J= 1,8 Hz, CH_{3}), 2,13-2,07 (m, 2H).

1-(3-Cloropropil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (112KK03)

Un matraz de reacción fue cargado con 6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (97KK47) (0,181 g., 0,99 mmol) en DMF seco (5 mL) bajo una atmósfera de argón. Fue añadido NaH lavado (0,026 g., 1,08 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación fue añadido 3-cloro-1-yodopropano (0,205 g., 1,00 mmol) disuelto en DMF (1 mL) seguido de agitado a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua, y el producto extraído en Et_{2}O. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con MgSO_{4} acuoso al 4%, secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; DCM) para proporcionar el compuesto del título (112KK03) (0,122 g., 47%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 6,99-6,86 (m, 2H), 4,03-3,99 (m, 2H), 3,60 (t, J= 6,1, CH_{2}), 2,84-2,81 (m, 2H), 2,63-2,59 (m, 2H), 2,13-2,06 (m, 2H).

1-(3-Cloropropil)-5-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona y 1-(3-cloropropil)-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

Fue calentado una cantidad neta de 2-cloro-N-m-tolilacetamida (92LH85) (1,7 g., 8,5 mmol) hasta los 135ºC y fue añadido AlCl_{3} (3,4 mg., 26 mmol) bajo una atmósfera de argón, en pequeñas porciones, durante 30 minutos. Se permitió que la reacción se enfriara hasta los 60ºC y, a continuación, fue añadido HCl (10 mL, 4 M). La mezcla fue extraída con EtOAc (2 x 30 mL) y la fase orgánica combinada fue secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada y concentrada bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografía flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1) para proporcionar el compuesto 7-Metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona y 5-Metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (1,1 g.). Esta mezcla fue disuelta en DMF seco (8 mL) y fue añadido NaH (60% en aceite, 310 mg., 7,7 mmol) y la solución fue agitada en una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente durante 45 minutos. A continuación fue añadido 1-bromo-3-cloropropano y la reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción fue diluida con EtOAc (50 mL) y lavada con agua (10 mL). La fase orgánica fueron secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada, concentrada bajo condiciones de presión reducida y el residuo fue purificado por medio de RP-HPLC prep para proporcionar 1-(3-cloropropil)-5-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,057 g., 3%) y 1-(3-cloropropil)-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,12 g., 6%). 1-(3-Cloropropil)-5-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona, (107LH27-11.7). Tiempo de retención= 11,7 minutos. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,12 (vbrt, 7,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,59 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,85-2,78 (m, 2H), 2,58-2,50 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,10-2,01 (m, 2H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 171,5, 139,2, 135,9, 126,9, 125,4, 125,3, 113,1, 42,2, 40,1, 31,1, 30,3, 21,2, 18,5. 1-(3-Cloropropil)-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona, (107LH27-13.1). Tiempo de retención= 13,1 minutos. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,02 (brd, J= 7,6 Hz, 1H), 6,94 (brs, 1H), 6,81 (brd, J= 7,6 Hz, 1H), 4,03 (brt, J= 7,2 Hz, 2H), 3,58 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,78 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,51 (t, J= 7,4 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,09-2,00 (m, 2H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 171,6, 139,0, 137,4, 127,8, 123,9, 115,7, 42,3, 39,8, 31,7, 30,3, 24,6, 20,4.

(S)-1-[3-(t-Butildimetilsilanil)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (122LH13)

Un matraz de reacción fue cargado con 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (1,60 g., 10,9 mmol) en DMF seco (30 mL) bajo una atmósfera de argón. Fue añadido NaH (60% en aceite, 0,480 g., 12,0 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación fue añadido (R)-(3-bromo-2-etilpropoxi)-t-butildimetilsilano (3,0 g., 10,9 mmol) seguido de agitado a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua, y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; DCM) para proporcionar el compuesto del título (122LH13) (2,685 g., 74%).

(S)-1-(3-Hidroxi-2-metilpropil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (122LH16)

Un matraz de reacción fue cargado con (S)-1-[3-(t-Butildimetilsilanil)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (122LH13) (2,685 g., 8,05 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (2,70 g., 10,3 mmol) en THF seco (20 mL) y agitado a temperatura ambiente durante 20 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de la reacción fue concentrada y el producto purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; n-heptano/EtOAc 1:1) para proporcionar el compuesto del título (122LH16) (1,54 g., 87%).

(S)-1-(3-Yodo-2-metilpropil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (122LH18)

Un matraz de reacción fue cargado con (S)-1-(3-Hidroxi-2-metilpropil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (122LH16) (1,54 g., 7,0 mmol) disuelto en 50 mL de DCM. Fueron añadidos PPh_{3} (4,04 g., 15,4 mmol) e imidazol (1,14 g., 16,7 mmol) seguido de agitado a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla fue enfriada con un baño helado seguido de la adición de I_{2} (5,00 g., 19,7 mmol). La mezcla de la reacción fue calentada lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y agitada durante la noche. La mezcla de la reacción fue lavada con una solución de Na_{2}S_{2}O_{3}, secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada. El producto fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; n-heptano/EtOAc 1:1) para proporcionar el compuesto del título (122LH18) (2,140 g., 93%).

1-(3-Cloropropil)-1H-quinolin-2-ona (107LH80)

Un frasco de 7 mL fue cargado con 1H-quinolin-2-ona (0,62 g., 4,2 mmol), 4 mL de DMF seco y NaH (60% en aceite, 0,200 g., 5,1 mmol). La mezcla fue agitada bajo una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente durante 45 minutos y, a continuación, fue añadido 1-bromo-3-cloropropano (0,42 mL, 4,2 mmol) y la reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La reacción fue diluida con EtOAc (50 mL) y lavada con agua (15 mL). La fase acuosa fue extraída con EtOAc (25 mL) y la fase orgánica combinada fue secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada, concentrada bajo condiciones de presión reducida y el residuo fue purificado por medio de cromatografía flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}), para proporcionar el compuesto del título (0,38 g., 41%), conteniendo 15% de 1-(3-bromopropil)-1H-quinolin-2-ona. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,90 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,73-7,57 (m, 3H), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,66 (d, J= 9,4 Hz), 4,46 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 3,71 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,21-2,02 (m, 2H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 163,2, 140,7, 138,8, 131,3, 129,3, 122,8, 121,4, 120,2, 114,4, 42,18, 40,2, 30,5.

1-(3-Cloropropil)-5-metil-1H-quinolin-2-ona (107LH39)

Un frasco para microondas fue cargado con 1-(3-cloropropil)-5-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,081 g., 0,34 mmol), DDQ (0,116 g., 0,51 mmol), dioxano (2 mL) y sellado. Después de la irradiación con microondas, a 175ºC, 10 minutos, la reacción fue diluida con EtOAc (50 mL), lavada con NaHCO_{3} saturado acuoso (2 x 15 mL) y la fase orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada, concentrada bajo condiciones de presión reducida y el residuo fue purificado por medio de RP-HPLC prep para proporcionar el compuesto crudo del título (0,053 g.), el cual fue utilizado sin purificación adicional. HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=236,2.

1-(3-Cloropropil)-7-metil-1H-quinolin-2-ona (107LH40)

Un frasco para microondas fue cargado con 1-(3-cloropropil)-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,21 g., 0,88 mmol), DDQ (0,30 g., 1,3 mmol), dioxano (4 mL) y sellado. Después de la irradiación con microondas, a 175ºC, 10 minutos, la reacción fue diluida con EtOAc (50 mL), lavada con NaHCO_{3} saturado acuoso (2 x 15 mL) y la fase orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada y concentrada bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue purificado por medio de RP-HPLC prep para proporcionar el compuesto crudo del título (0,130 g.), el cual fue utilizado sin purificación adicional. HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=236,2.

(S)-1-[3-(tert-Butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropil]-1H-quinolin-2-ona (107LH43)

Fueron añadidos 1H-Quinolin-2-ona (1,9 g., 13 mmol) y NaH (60% en aceite, 0,58 g., 15 mmol) a DMF seco (30 mL) y la reacción fue agitada bajo una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente durante 45 minutos. A continuación fue añadido (R)-(3-bromo-2-metilpropil)-tert-butildimetilsilano (3,7 g., 13 mmol) y la reacción fue agitada durante 72 horas a 50ºC. La reacción fue vertida en agua y extraída con EtOAc (2 x 50 mL) y la fase orgánica combinada fue secada, filtrada y concentrada bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografía flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del título (2,10 g., 6,4 mmol, 48%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,60-7,53 (m, 2H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,12 (dt, J= 0,9, 7,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,39 (dd, J= 8,4, 14,0 Hz, 1H), 4,15 (dd, J= 5,4, 14,0 Hz), 3,54 (dd, J= 4,4, 10,2 Hz, 1H), 3,45 (dd, J= 7,6, 10,2 Hz), 2,27-2,12 (m, 1H), 0,88 (s, 12H), 0,01 (s, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 168,2, 145,2, 144,5, 135,8, 134,3, 127,3, 127,2, 126,4, 120,5, 71,7, 50,4, 40,9, 31,4, 23,8, 20,4, 0,0.

(S)-1-(3-Hidroxi-2-metilpropil)-1H-quinolin-2-ona (107LH62)

Fueron disueltos TBAF (1,2 g., 4,6 mmol) y (S)-1-[3-(tert-butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropil]-1H-quinolin-2-ona (0,31 g., 0,93 mmol) en THF (5 mL) y agitados a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de argón. La mezcla fue concentrada bajo condiciones de presión reducida y disuelta en EtOAc (30 mL). La solución fue lavada con agua (15 mL), secada sobre Na_{2}SO_{4}, y concentrada bajo condiciones de presión reducida. El residuo de la misma fue filtrado a través de sílice para proporcionar el compuesto crudo del título (0,19 g.), el cual fue utilizado sin purificación posterior.

(S)-1-(3-Yodo-2-metilpropil)-1H-quinolin-2-ona (107LH64)

Imidazol (0,14 g., 2,1 mmol), (S)-1-(3-hidroxi-2-metil-propil)-1H-quinolin-2-ona cruda (0,19 g., 0,87 mmol) y PPh_{3} (0,50 g., 1,9 mmol) fueron disueltos en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y la solución fue enfriada hasta los 0ºC, a continuación fue añadido I_{2} (0,61 g., 2,4 mmol) y la reacción alcanzó la temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue diluida con CH_{2}Cl_{2} (25 mL) y lavada con Na_{2}SO_{4} acuoso saturado (2 x 25 mL) y la fase orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada, concentrada bajo condiciones de presión reducida para proporcionar el producto crudo que fue utilizado sin purificación posterior. HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=328,1.

Procedimiento general 10 (GP10)

Un frasco de 4 mL fue cargado con el heterociclo apropiado (1 equiv) y la piperidina apropiada (1,2 o 2 equiv) en MeCN seco (1/2 mL) y agitado. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua (1 mL) y el producto extraído en EtOAc (2 x 1 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron purificadas por medio de CC de intercambio catiónico y de CC flash.

(R)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (108LM43-40)

El compuesto (S)-4-(3-Yodo-2-metil-propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (108LM37-34) (0,105 g., 0,304 mmol) y 4-butil-piperidina (0,052 g., 0,369 mmol) en MeCN (1/2 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP10, agitándose a 60ºC durante 3 días. Fue purificado por medio de CC de intercambio catiónico y por CC flash (SiO_{2}; MeOH/DCM 1:20) para proporcionar el compuesto del título (108LM43-40) (0,082 g., 75%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,34 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,02-6,95 (m, 1H), 4,15-3,99 (m, 2H), 3,35 (s, CH_{2}), 2,83 (bd, J= 10,4 Hz, 1H), 2,68 (bd, J= 10,4 Hz, 1H), 2,20-2,05 (m, 2H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,67-1,55 (m, 2H), 1,30-1,14 (m, 9H), 0,88 (t, J= 7,2 Hz, CH_{3}), 0,82 (d, J= 6,5 Hz, CH_{3}); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 166,0, 139,2, 128,8, 127,1, 124,8, 123,5, 118,9, 63,8, 55,5, 54,4, 47,7, 36,6, 36,1, 32,9, 32,8, 32,1, 29,4, 29,3, 23,2, 16,7, 14,4; HPLC-MS (acetato de amonio)
[M+H]^{+}=361,3.

(R)-4-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (108LM49-46)

El compuesto (S)-4-(3-Yodo-2-metil-propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (108LM37-34) (0,433 g., 1,25 mmol) y 4-propoxipiperidina (79KS66) (0,225 g., 1,55 mmol) en MeCN (1/2 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP10, agitándose a 60ºC durante 4 días. Fue purificado por medio de CC de intercambio catiónico y por CC flash (SiO_{2}; MeOH/DCM 1:20) para proporcionar el compuesto del título (108LM49-46) (0,220 g., 49%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,37 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,05-6,97 (m, 1H), 4,18-4,00 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 4H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 3H), 2,00-1,82 (m, 4H), 1,62-1,50 (m, 4H), 0,92 (t, J= 7,4 Hz, CH_{3}), 0,82 (d, J= 6,8 Hz, CH_{3}); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 166,1, 139,2, 128,8, 127,1, 124,9, 123,5, 118,8, 75,5, 69,8, 63,3, 52,7, 51,9, 47,6, 32,1, 32,0, 29,6, 23,5, 16,6, 10,9; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=
363,3.

(R)-4-[3-(4-Butilideno-piperidin-1-il)-2-metil-propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (108LM50-47)

El compuesto (S)-4-(3-Yodo-2-metil-propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (108LM37-34) (0,432 g., 1,25 mmol) y 4-butilidenopiperidina (111MF05) (0,208 g., 1,49 mmol) en MeCN (1/2 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP10, agitándose a 60ºC durante 4 días. Fue purificado por medio de CC de intercambio catiónico y por CC flash (SiO_{2}; MeOH/DCM 1:20) para proporcionar el compuesto del título (108LM50-47) (0,267 g., 60%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,35 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 6,98 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 5,10 (t, J= 7,4 Hz, CH), 4,17-4,03 (m, 2H), 3,36 (s, CH_{2}), 2,43-2,33 (m, 2H), 2,30-2,08 (m, 8H), 2,00-1,90 (m, 3H), 1,28-1,38 (m, 2H), 0,90-0,80 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 166,0, 139,2, 136,4, 128,8, 127,1, 124,8, 123,5, 122,7, 118,8, 63,4, 56,4, 55,6, 47,7, 36,4, 32,1, 29,5, 29,4, 28,6, 23,4, 16,7, 14,0; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=359,3.

(R)-4-[3-(3-Butil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metil-propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (108LM51-48)

El compuesto (S)-4-(3-Yodo-2-metil-propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (108LM37-34) (0,093 g., 0,269 mmol) y 3-butil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (104KS29) (0,054 g., 0,323 mmol) en MeCN (1/2 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP10, agitándose a 40ºC durante 5 días. Fue purificado por medio de CC de intercambio catiónico y por CC flash (SiO_{2}; MeOH/DCM 1:10) para proporcionar el compuesto del título (108LM51-48) (0,042 g., 40%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,38 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,22 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,00 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 4,18-4,10 (m, 2H), 3,38 (s, CH_{2}), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 3H), 1,60-1,40 (m, 5H), 1,40-1,15 (m, 8H), 0,90-0,82 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 166,1, 139,2, 128,7, 127,2, 124,7, 123,5, 119,1, 61,4, 60,1, 57,3, 47,6, 38,3, 36,9, 32,1, 31,2, 29,9, 29,4, 28,2, 27,2, 26,5, 23,1, 16,7, 14,3; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=387,3.

(R)-4-[2-Metil-3-(3-pentil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (108LM52-49)

El compuesto (S)-4-(3-Yodo-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (108LM37-34) (0,080 g., 0,231 mmol) y 3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (104KS32-2) (0,050 g., 0,276 mmol) en MeCN (1/2 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP10, agitándose a 40ºC durante 5 días. Fue purificado por medio de CC de intercambio catiónico y por CC flash (SiO_{2}; MeOH/DCM 1:50 + 1% Et_{3}N) para proporcionar el compuesto del título (108LM52-49) (0,045 g., 49%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,36 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,22 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,00 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 4,16 (d, J= 7,3 Hz, CH_{2}), 3,34 (s, CH_{2}), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 3H), 1,94-1,75 (m, 3H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,40-1,15 (m, 10H), 0,90-0,80 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 166,1, 139,2, 128,7, 127,1, 124,7, 123,4, 119,1, 60,5, 59,0, 57,4, 47,5, 38,4, 36,4, 32,2, 32,1, 31,4, 29,9, 28,5, 28,4, 27,9, 27,2, 22,9, 16,7, 14,3; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=401,3.

Procedimiento general 11 (GP11)

Un matraz de 100 mL fue cargado con 4-(3-cloropropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1,0 equiv), K_{2}CO_{3} (2,0 equiv), NaI (2,0 equiv) y 4-Butilpiperidina (1,05 equiv) en 25 mL de MeCN seco, y agitado a temperatura ambiente durante 168 horas bajo una atmósfera de N_{2}. La mezcla de la reacción fue evaporada hasta su secado y diluida con 100 mL de H_{2}O y extraída en EtOAc (3 x 120 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, evaporadas hasta su secado y purificadas por medio de CC (Heptano:EtOAc o CH_{2}Cl_{2}:MeOH).

4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6,8-dicloro-7-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2225F)

6,8-Dicloro-4-(3-cloropropil)-7-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2225b), (2,44 g., 7,92 mmol), K_{2}CO_{3} (2,19 g., 15,84 mmol), NaI (2,37 g., 15,84 mmol) y 4-butilpiperidina (1,172 g., 8,3 mmol) fueron mezclados conforme al GP11. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-4) proporcionó el compuesto del título (81MF2225F) (1,55 g., 47%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,11 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,93 (t, 2H), 2,86 (d, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,33 (t, 2H), 1,92-1,77 (m, 4H), 1,65 (d, 2H), 1,31-1,19 (m, 9H), 0,88 (t, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 163,5, 140,5, 129,9, 128,1, 123,7, 114,0, 67,9, 55,8, 54,4, 40,1, 36,4, 36,0, 32,6, 29,2, 24,8, 23,1, 17,2, 14,2.

Al compuesto puro (0,235 g., 0,50 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,047 g., 0,52 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,24 g., 94%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=413,2.

4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6,8-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2237F)

4-(3-Cloropropil)-6,8-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2237b) (0,96 g., 3,78 mmol), K_{2}CO_{3} (1,05 g., 7,57 mmol), NaI (1,14 g., 7,57 mmol) y 4-butilpiperidina (0,56 g., 3,97 mmol) fueron mezclados conforme al GP11. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-4) proporcionó el compuesto del título (81MF2237F) (0,98 g., 72%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,71 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,93 (t, J= 7,2, 2H), 2,87 (d, J= 11,2, 2H), 2,36 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,81-1,89 (m, 4H), 1,65 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 1,28-1,17 (m, 9H), 0,87 (t, J= 6,8 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,6, 141,4, 131,6, 128,3, 126,3, 126,1, 113,4, 67,8, 56,1, 54,3, 39,8, 36,4, 35,9, 32,7, 29,1, 25,0, 23,0, 21,1, 15,5, 14,2.

Al compuesto puro (0,193 g., 0,54 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,051 g., 0,57 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,22 g., 91%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=359,3.

6-tert-Butil-4-[3-(4-butil-piperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2248F)

6-tert-Butil-4-(3-cloropropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2248b) (1,39 g., 4,93 mmol), K_{2}CO_{3} (1,36 g., 9,85 mmol), NaI (1,48 g., 9,85 mmol) y 4-butilpiperidina (0,73 g., 5,17 mmol) fueron mezclados conforme al GP11. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-4) proporcionó el compuesto del título (81MF2248F) (1,66 g., 87%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,01-6,98 (m, 2H), 6,91-6,88 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,99 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,89 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 2,42 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 1,92-1,82 (m, 4H), 1,65 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,29-1,17 (m, 9H), 0,88 (t, J= 6,8 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,6, 146,1, 143,3, 128,1, 120,6, 116,6, 112,2, 67,9, 56,5, 54,4, 39,8, 36,4, 35,9, 34,7, 32,6, 31,6, 29,2, 24,8, 23,1, 14,2.

Al compuesto puro (0,178 g., 0,46 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,044 g., 0,49 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,19 g., 87%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=387,4.

4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-5-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF941x)

4-(3-Cloropropil)-5-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF941b) (1,08 g., 4,48 mmol), K_{2}CO_{3} (1,24 g., 8,95 mmol), NaI (1,34 g., 8,95 mmol) y 4-butilpiperidina (0,66 g., 4,70 mmol) fueron mezclados conforme al GP11. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-4) proporcionó el compuesto del título (81MF941x) (0,814 g., 53%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,97-6,83 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 4,07 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,67 (d, J= 10,8 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,18 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,76 (t, J= 10,8 Hz, 2H), 1,69-1,62 (m, 2H), 1,58 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 1,30-1,06 (m, 9H), 0,87 (t, J= 6,8 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 168,3, 150,0, 129,2, 128,9, 126,8, 124,8, 114,8, 69,5, 55,7, 54,2, 42,6, 36,4, 35,9, 32,6, 29,2, 25,3, 23,0, 20,9, 14,2.

Al compuesto puro (0,177 g., 0,52 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,047 g., 0,49 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,21 g., 92%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=345,1.

4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2246F)

4-(3-Cloropropil)-7-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2246b) (1,64 g., 6,84 mmol), K_{2}CO_{3} (1,89 g., 13,68 mmol), NaI (2,05 g., 13,68 mmol) y 4-butilpiperidina (1,02 g., 7,18 mmol) fueron mezclados conforme al GP11. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-4) proporcionó el compuesto del título (81MF2246F) (1,85 g., 79%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,97 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,82-6,78 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,94 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,86 (d, J= 10,8 Hz, 2H), 2,37 (t, J= 7,0 z, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,92-1,79 (m, 4H), 1,66 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 1,31-1,18 (m, 9H), 0,88 (t, J= 7,2 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,2, 145,3, 133,9, 126,3, 123,3, 117,7, 115,0, 67,8, 56,0, 54,3, 39,7, 36,5, 36,0, 32,7, 29,2, 24,9, 23,1, 20,8, 14,2.

Al compuesto puro (0,156 g., 0,45 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,042 g., 0,47 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,192 g., 97%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=345,1.

4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-cloro-7-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2253x)

6-Cloro-4-(3-cloropropil)-7-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2253b) (1,23 g., 4,05 mmol), K_{2}CO_{3} (1,12 g., 8,09 mmol), NaI (1,21 g., 8,09 mmol) y 4-butilpiperidina (0,60 g., 4,24 mmol) fueron mezclados conforme al GP11. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-4) proporcionó el compuesto del título (81MF2253x) (0,698 g., 42%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,61 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,99 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,85 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 2,34 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 1,94-1,80 (m, 4H), 1,67 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 1,31-1,20 (m, 9H), 0,88 (t, J= 6,4 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 163,4, 143,4, 141,9, 133,9, 122,1, 117,7, 114,8, 67,5, 55,5, 54,4, 40,5, 36,4, 36,0, 32,6, 29,2, 24,6,

\hbox{23,0,
14,2.}

Al compuesto puro (0,128 g., 0,31 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,029 g., 0,33 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,125 g., 80%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=410,1.

4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-cloro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2271x)

7-Cloro-4-(3-cloropropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2271b) (1,953 g., 7,49 mmol), K_{2}CO_{3} (2,07 g., 14,9 mmol), NaI (2,24 g., 14,9 mmol) y 4-butilpiperidina (1,11 g., 7,86 mmol) fueron mezclados conforme al GP11. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-4) proporcionó el compuesto del título (81MF2271x) (2,46 g., 90%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,08-6,96 (m, 3H), 4,57 (s, 2H), 3,95 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,85 (d, J= 10,8 Hz, 2H), 2,35 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,93-1,78 (m, 4H), 1,66 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 1,31-1,18 (m, 9H), 0,88 (t, J= 6,4 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 163,7, 146,0, 128,7, 127,7, 122,7, 117,6, 116,1, 67,7, 55,9, 54,3, 39,9, 36,5, 36,0, 32,7, 29,2, 24,8, 23,1, 14,2.

Al compuesto puro (0,171 g., 0,47 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,043 g., 0,49 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,206 g., 97%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=365,1.

Procedimiento general 12 (GP12)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 4-(3-cloropropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1,0 equiv), K_{2}CO_{3} (2,0 equiv), NaI (2,0 equiv) y amina (1,05 equiv) en 3 mL de MeCN seco, y agitado a 60ºC durante 100 horas. La mezcla de la reacción fue evaporada hasta su secado, diluida con 4 mL de H_{2}O, extraída en CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 mL) y filtrada a través de un filtro PTFF Whatman. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas hasta su secado y purificadas por medio de CC (Heptano/EtOAc o CH_{2}Cl_{2}/MeOH) o de TLC Prep (Heptano/EtOAc o CH_{2}Cl_{2}/MeOH).

4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (8173MF55F)

4-(3-Cloropropil)-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (8173MF55b) (0,102 g., 0,42 mmol), K_{2}CO_{3} (0,12 g., 0,84 mmol), NaI (0,13 g., 0,84 mmol) y 4-butilpiperidina (0,06 g., 0,44 mmol) fueron mezclados conforme al GP12. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-4) proporcionó el compuesto del título (8183MF55F) (0,12 g., 80%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,96 (dd, J= 10,4 Hz, J=2,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J= 9,6 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 6,66-6,12 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,91 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,84 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 2,32 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,91-1,77 (m, 4H), 1,64 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 1,29-1,16 (m, 9H), 0,86 (t, J= 6,8 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,2, 158,5 (d, J= 239,5 Hz), 141,4 (d, J= 2,7 Hz), 130,0 (d, J= 10,4 Hz), 117,5 (J= 9,3 Hz), 109,5 (d, J= 23,5 Hz), 103,2 (d, J= 28,8 Hz), 67,7, 55,7, 54,3, 40,0, 36,4, 35,9, 32,6, 29,1, 24,7, 23,0, 14,2.

Al compuesto puro (0,12 g., 0,34 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,032 g., 0,37 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,128 g., 87%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 349,2.

4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7,8-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2082x)

4-(3-Cloropropil)-7,8-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2082b) (0,16 g., 0,60 mmol), K_{2}CO_{3} (0,17 g., 11,9 mmol), NaI (0,18 g., 11,9 mmol) y 4-butilpiperidina (0,09 g., 0,63 mmol) fueron mezclados conforme al GP12. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-4) proporcionó el compuesto del título (81MF2082x) (0,14 g., 65%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,88-6,76 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,96 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,84 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 2,34 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 1,91-1,78 (m, 4H), 1,67 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 1,30-1,15 (m, 9H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 163,1, 147,4 (q, J= 245,0 Hz, J= 10,6 Hz), 140,1 (q, J= 248,7 Hz, J= 15,7 Hz), 135,4 (d, J= 12,0 Hz), 126,5, 109,5 (J= 18,4 Hz), 109,0 (q, J= 7,6 Hz, J= 3,8 Hz), 67,8, 55,8, 52,3, 40,1, 36,4, 35,9, 32,7, 29,1, 24,8, 23,0, 14,2.

Al compuesto puro (0,14 g., 0,39 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,042 g., 0,46 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,16 g., 89%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=367,3.

4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-4H-pirido[4,3-b][1,4]tiazin-3-ona (81MF939)

4-(3-Cloropropil)-4H-pirido[4,3-b][1,4]tiazin-3-ona (81MF939b) (0,14 g., 0,57 mmol), K_{2}CO_{3} (0,16 g., 11,4 mmol), NaI (0,18 g., 11,4 mmol) y 4-butilpiperidina (0,09 g., 0,60 mmol) fueron mezclados conforme al GP12. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 10:1-4) proporcionó el compuesto del título (81MF939) (0,064 g., 32%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,48 (s, 1H), 8,17 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 4,06-4,12 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,82 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 2,33 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 1,83-1,89 (m, 4H), 1,64 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 1,16-1,29 (m, 9H), 0,87 (t, J= 6,8 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 163,91, 143,84, 138,92, 136,20, 134,04, 122,31, 55,80, 54,32, 43,29, 36,43, 35,99, 32,68, 30,78, 29,19, 25,20, 23,05, 14,24.

Al compuesto puro (0,064 g., 0,18 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,020 g., 0,22 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,16 g., 89%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=348,2.

4-[3-(4-Propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (81MF07KS)

4-(3-Cloropropil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (81MF07) (0,18 g., 0,74 mmol), K_{2}CO_{3} (0,20 g., 14,8 mmol), NaI (0,22 g., 14,8 mmol) y 4-propoxipiperidina (0,12 g., 0,81 mmol) fueron mezclados conforme al GP12. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) proporcionó el compuesto del título (81MF07KS) (0,205 g., 79%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,33 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J= 3,2 Hz, 2H), 7,00-6,96 (m, 1H), 4,03 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,38-3,34 (m, 4H), 3,26-3,21 (m, 1H), 2,69 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 2,33 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,04 (t, J= 9,8 Hz, 2H), 1,86-1,76 (m, 4H), 1,58-1,51 (m, 4H), 0,90 (t, J= 7,2 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 165,2, 139,7, 128,5, 127,2, 124,1, 123,4, 118,1, 75,2, 69,7, 55,4, 51,5, 43,2, 31,8, 31,7, 25,3, 23,4, 10,8.

Al compuesto puro (0,205 g., 0,58 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,058 g., 0,64 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,192 g., 74%). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=349,2.

4-[3-(4-Propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81(81MF08KS))

4-(3-Cloropropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF08) (0,13 g., 0,58 mmol), K_{2}CO_{3} (0,16 g., 1,15 mmol), NaI (0,17 g., 1,15 mmol) y 4-propoxipiperidina (0,089 g., 0,60 mmol) fueron mezclados conforme al GP12. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) proporcionó el compuesto del título (81(81MF08KS) (0,147 g., 76%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,11-7,08 (m, 1H), 7,01-6,94 (m, 3H), 4,55 (s, 2H), 3,96 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,37 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,28-3,21 (m, 1H), 2,74-2,69 (m, 2H), 2,36 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 4H), 1,61-1,51 (m, 4H), 0,90 (t, J= 7,2 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,3, 145,4, 128,7, 123,8, 122,8, 117,1, 115,1, 75,1, 69,6, 67,7, 55,5, 51,5, 39,6, 31,6, 24,9, 23,4, 10,7.

Al compuesto puro (0,147 g., 0,44 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,048 g., 0,53 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,160 g., 86%). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=333,3.

4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF763)

4-(3-Cloropropil)-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF763b) (0,40 g., 1,6 mmol), K_{2}CO_{3} (0,44 g., 3,2 mmol), NaI (0,48 g., 3,2 mmol) y 4-butilpiperidina (0,24 g., 1,70 mmol) fueron mezclados conforme al GP12. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) proporcionó el compuesto del título (81MF763) (0,26 g., 46%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,09-7,04 (m, 1H), 6,74-6,69 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,95 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,84 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 3,45 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 1,91-1,78 (m, 4H), 1,66 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 1,29-1,16 (m, 9H), 0,88 (t, J= 7,2 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 163,6, 158,9 (d, J= 243,7 Hz), 146,3 (d, J= 11,5 Hz), 125,2 (d, J= 3,0 Hz), 115,9 (d, J= 9,7 Hz), 109,1 (d, J= 22,8 Hz), 105,1 (d, J= 26,1 Hz), 67,8, 55,9, 54,3, 39,9, 36,5, 36,0, 32,7, 29,2, 24,8, 23,1, 14,2.

Al compuesto puro (0,26 g., 0,74 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,073 g., 0,818 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,26 g., 78%). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=349,3.

4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (81MF726)

4-(3-Cloropropil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (81MF07) (0,073 g., 0,30 mmol), K_{2}CO_{3} (0,12 g., 0,90 mmol), NaI (0,090 g., 0,6 mmol) y 4-butilidenopiperidina (0,050 g., 0,28 mmol) fueron mezclados conforme al GP12. La TLC Prep (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) proporcionó el compuesto del título (81MF726) (0,034 g., 33%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,34-7,31 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 5,10 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 4,04 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,37-2,32 (m, 6H), 2,23-2,14 (m, 2H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,37-1,27 (m, 2H), 0,86 (t, J= 7,2 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 165,1, 139,6, 136,0, 128,5, 127,2, 124,1, 123,4, 122,7, 118,1, 55,6, 55,4, 54,8, 43,2, 36,1, 31,7, 29,2, 28,3, 25,2, 23,2, 13,8.

Al compuesto puro (0,034 g., 0,10 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,010 g., 0,10 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,030 g., 69%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=345,2.

4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF725)

4-(3-Cloropropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF08) (0,068 g., 0,30 mmol), K_{2}CO_{3} (0,12 g., 0,90 mmol), NaI (0,090 g., 0,6 mmol) y 4-butilidenopiperidina (0,050 g., 0,28 mmol) fueron mezclados conforme al GP12. La TLC Prep (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) proporcionó el compuesto del título (81MF725) (0,070 g., 71%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,12 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,03-6,95 (m, 3H), 5,12 (J= 7,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,99 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,41-2,36 (m, 6H), 2,26-2,17 (m, 2H), 1,98-1,81 (m, 4H), 1,38-1,28 (m, 2H), 0,87 (t, J= 7,2 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,3, 145,5, 136,0, 128,7, 123,8, 122,8, 122,8, 117,1, 115,2, 67,7, 55,7, 55,6, 54,9, 39,7, 36,1, 29,2, 28,4, 24,8, 23,2, 13,8.

Al compuesto puro (0,070 g., 0,21 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,020 g., 0,22 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,087 g., 97%). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=329,3.

4-[3-(3-Butilideno-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF724)

4-(3-Cloropropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF08) (0,030 g., 0,13 mmol), K_{2}CO_{3} (0,037 g., 0,26 mmol), NaI (0,040 g., 0,27 mmol) y 3-butilideno-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,029 g., 0,17 mmol) fueron mezclados conforme al GP12. La TLC Prep (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) proporcionó el compuesto del título (81MF724) (0,019 g., 41%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,22-7,19 (m, 1H), 7,05-6,96 (m, 3H), 5,24 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,06 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,61 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,30 (s, 2H), 2,03-1,83 (m, 7H), 1,58-1,43 (m, 2H), 1,39-1,22 (m, 3H), 0,89 (m, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,5, 145,5, 131,4, 128,7, 127,9, 124,0, 123,0, 117,1, 115,5, 67,8, 60,4, 60,2, 48,8, 41,0, 39,6, 33,7, 29,5, 26,8, 26,4, 25,8, 23,2, 13,9.

Al compuesto puro (0,019 g., 0,05 mmol) disuelto en dietil éter (2 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,005 g., 0,006 mmol) en dietil éter (1 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,012 g., 50%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=355,3.

4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2249)

4-(3-Cloropropil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2249b) (0,127 g., 0,50 mmol), K_{2}CO_{3} (0,137 g., 1,0 mmol), NaI (0,149 g., 1,0 mmol) y 4-butilpiperidina (0,075 g., 0,52 mmol) fueron mezclados conforme al GP12. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) proporcionó el compuesto del título (81MF2249) (0,14 g., 85%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,88 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J= 8,8 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,93 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,86 (d, J= 10,8 Hz, 2H), 2,36 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,90-1,80 (m, 4H), 1,64 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 1,29-1,17 (m, 9H), 0,88 (t, J= 6,2 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 168,8, 155,6, 139,6, 129,7, 117,2, 107,2, 102,9, 68,0, 56,1, 56,0, 54,4, 39,9, 36,5, 35,9, 32,6, 29,2, 24,9, 23,0, 14,2.

Al compuesto puro (0,14 g., 0,37 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,037 g., 0,41 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,15 g., 90%). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=361,3.

Procedimiento general 13 (GP13)

Un frasco de 7 mL fue cargado con 4-(3-cloropropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1,0 equiv), K_{2}CO_{3} (2,0 equiv), NaI (2,0 equiv) y 4-Butilpiperidina (1,05 equiv) en 5 mL de MeCN seco, y agitado a 60ºC durante 48 horas. La mezcla de la reacción fue evaporada hasta su secado, diluida con 10 mL de H_{2}O, extraída en CH_{2}Cl_{2} (3 x 13 mL) y filtrada a través de un filtro PTFF Whatman. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas hasta su secado y purificadas por medio de CC (Heptano/EtOAc o CH_{2}Cl_{2}/MeOH) o de TLC Prep (Heptano/EtOAc o CH_{2}Cl_{2}/MeOH).

4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6,8-dicloro-7-etil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF60)

6,8-Dicloro-4-(3-cloro-propil)-7-etil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF52(2226)) (0,30 g., 0,93 mmol), K_{2}CO_{3} (0,26 g., 1,86 mmol), NaI (0,28 g., 1,86 mmol) y 4-butilpiperidina (0,14 g., 0,98 mmol) fueron mezclados conforme al GP13. La CC (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:0,2-4) proporcionó el compuesto del título (95MF60) (0,24 g., 59%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,10 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,93 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,95-2,81 (m, 4H), 2,33 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 1,90-1,78 (m, 4H), 1,66 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 1,30-1,13 (m, 12H), 0,88 (s, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 163,5, 140,6, 135,3, 128,2, 127,7, 123,2, 114,3, 67,9, 55,8, 54,4, 40,1, 36,4, 36,0, 32,7, 29,2, 24,8, 24,6, 23,1, 14,2, 12,7; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=427,2.

4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-8-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF59)

4-(3-Cloropropil)-8-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF51(2085)) (0,25 g., 1,04 mmol), K_{2}CO_{3} (0,29 g., 2,1 mmol), NaI (0,31 g., 2,1 mmol) y 4-butilpiperidina (0,15 g., 1,1 mmol) fueron mezclados conforme al GP13. La CC (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:0,2-4) proporcionó el compuesto del título (95MF59) (0,29 g., 80%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,92-6,84 (m, 2H), 6,79-6,74 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,93 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,81 (d, J=10,8 Hz, 2H), 2,31 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 1,87-1,75 (m, 4H), 1,62 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 1,27-1,12 (m, 9H), 0,84 (t, J= 6,8 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 163,7, 151,8 (d, J= 246,0 Hz), 133,8 (d, J= 14,6 Hz), 130,7 (d, J= 3,5 Hz), 122,1 (d, J= 8,0 Hz), 111,2 (d, J= 18,4 Hz), 110,4 (d, J= 3,4 Hz), 67,6, 55,8, 54,2, 40,0, 36,4, 35,8, 32,6, 29,0, 24,8, 22,9, 14,1.

Al compuesto puro (0,29 g., 0,83 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,078 g., 0,86 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,31 g., 85%). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=349,3.

6-Bromo-4-[3-(4-butilpiperidin-1-il)propil]-8-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF58)

6-Bromo-4-(3-cloropropil)-8-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF50(2084)) (0,086 g., 0,27 mmol), K_{2}CO_{3} (0,074 g., 0,53 mmol), NaI (0,080 g., 0,53 mmol) y 4-butilpiperidina (0,039 g., 0,28 mmol) fueron mezclados conforme al GP13. La CC (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:0,2-4) proporcionó el compuesto del título (95MF58) (0,040 g., 35%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,92-6,84 (m, 2H), 6,79-6,74 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,93 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,81 (d, J=10,8 Hz, 2H), 2,31 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 1,87-1,75 (m, 4H), 1,62 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 1,27-1,12 (m, 9H), 0,84 (t, J= 6,8 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 163,7, 151,8 (d, J= 246,0 Hz), 133,8 (d, J= 14,6 Hz), 130,7 (d, J= 3,5 Hz), 122,1 (d, J= 8,0 Hz), 111,2 (d, J= 18,4 Hz), 110,4 (d, J= 3,4 Hz), 67,6, 55,8, 54,2, 40,0, 36,4, 35,8, 32,6, 29,0, 24,8, 22,9, 14,1.

Al compuesto puro (0,040 g., 0,09 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,009 g., 0,098 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,040 g., 82%). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=427,2.

4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-8-isopropil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF02)

4-(3-Cloropropil)-8-isopropil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (95MF98) (0,112 g., 0,42 mmol), K_{2}CO_{3} (0,115 g., 0,84 mmol), NaI (0,125 g., 0,84 mmol) y 4-butilpiperidina (0,062 g., 0,44 mmol) fueron mezclados conforme al GP13. La TLC Prep (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1) proporcionó el compuesto del título (111MF02) (0,06 g., 39%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,99-6,91 (m, 3H), 4,55 (s, 2H), 3,96 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,89 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 2,40 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,93-1,83 (m, 4H), 1,66 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 1,27-1,20 (m, 15H), 0,88 (t, J= 6,8 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,7, 142,9, 137,5, 128,7, 122,6, 121,1, 112,9, 67,7, 56,0, 54,2, 39,9, 36,4, 35,9, 32,5, 29,1, 27,2, 24,9, 23,0, 22,7, 14,2.

Al compuesto puro (0,06 g., 0,16 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,016 g., 0,18 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,07 g., 88%). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=373,3.

(R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-hidroxi-propil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (101IS86)

Un frasco de 4 mL seco fue cargado con (R,S)-6-metil-4-oxiranilmetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (0,090 g., 0,41 mmol), 4-butilpiperidina (0,090 g., 0,60 mmol), K_{2}CO_{3} (0,097 g., 0,70 mmol) y THF seco (2 mL). La mezcla fue agitada a 40ºC durante 74 horas y, a continuación, fue concentrada bajo condiciones de presión reducida y el residuo fue diluido con EtOAc (20 mL) y lavado con agua (10 mL), solución salina, secado sobre Na_{2}SO_{4}. El filtrado, concentración bajo condiciones de presión reducida y purificación del residuo por medio de cromatografía flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/acetona/MeOH 85:10:5) proporcionaron el producto del título como un aceite (0,080 g., 54%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,12 (s, 1H), 6,85 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,81 (brd, J= 8,2 Hz, 1H), 4,53 (ABq, 14,8, 18,0 Hz, 2H), 4,12-4,02 (m, 2H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,35-1,15 (m, 9H), 0,90 (t, J= 6,8 Hz). ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 166,0, 143,7, 132,4, 128,8, 124,4, 116,5, 116,4, 67,5, 65,9, 62,8, 54,6, 54,5, 46,1, 36,3, 35,6, 32,2 (br), 29,0, 22,8, 20,0, 13,3.

El producto fue disuelto en dietil éter, y fue añadido ácido oxálico (1,1 equiv) disuelto en dietil éter. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,033 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=361,3.

(R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-hidroxipropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (101IS85)

Epiclorohidrina (0,48 g., 5,2 mmol), Cs_{2}CO_{3} (2,3 g., 7,0 mmol), 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (0,52 g., 3,5 mmol) fueron agitados con DMF seco (7 mL) durante 22 horas. A continuación, la mezcla fue diluida con éter (50 mL) y lavada con agua (10 mL) y solución salina (10 mL). La fase orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada, concentrada bajo condiciones de presión reducida y el residuo fue purificado por medio de cromatografía flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/acetona/MeOH 95:3:2). El aceite resultante (0,50 g., 2,5 mmol) fue disuelto en THF, fueron añadidos 4-butilpiperidina (0,43 g., 3,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,83 g., 6,0 mmol) y la reacción fue agitada a 40ºC durante 72 horas. A continuación la reacción fue concentrada bajo condiciones de presión reducida, y el residuo fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/acetona/MeOH 85:10:5) para proporcionar el compuesto del título (0,43 g., 1,2 mmol, 35%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,32 (brd, J= 7,2 Hz, 1H), 7,06-6,94 (m, 3H), 4,58 (ABq, 14,8, 17,6 Hz, 2H), 4,13-4,03 (m, 2H), 3,91 (dd, J= 8,8, 15,2 Hz), 3,97 (brd, J= 10,7 Hz, 1H), 2,87 (brd, J= 10,1 Hz), 2,43 (d, J= 6 Hz, 2H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,34-1,16 (m, 9H), 0,90 (t, J= 6,8 Hz); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 165,8, 145,8, 129,2, 124,0, 122,6, 116,7, 116,2, 67,4, 65,9, 54,7, 54,5, 46,2, 36,3, 35,6, 32,2 (br), 29,0, 22,8, 13,3.

El producto fue disuelto en dietil éter, y fue añadido ácido oxálico (1,1 equiv) disuelto en dietil éter. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,037 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=347,3.

(-)4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-hidroxipropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (101IS95)

Siguiendo el método descrito más arriba para (R,S)-4-[3-(4-butilpiperidin-1-il)-2-hidroxipropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona utilizando (R)-(-)-epiclorohidrina (97% ee), (en lugar de epiclorohidrina racémica) proporcionó el compuesto del título. La pureza óptica fue determinada por medio de análisis HPLC (Chiralpak AD, 250 x 4,6, 5 \mum; hexano/i-PrOH/dietilamina 95:4,7:0,3, 0,5 mL/min) para ser 96,3% ee. ([\alpha]_{D}{}^{20}= -6, c=0,5, EtOH).

Los datos espectrales ^{1}H NMR, ^{13}C NMR y HPLC-MS fueron idénticos a los del compuesto racémico.

(R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin)-2-metoxipropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (101IS91)

Un frasco de 4 mL seco fue cargado con NaH (6,5 mg., 0,15 mmol) y, a continuación, fue añadida una solución de (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-hidroxipropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona(101IS85) (0,043 g., 0,12 mmol) en THF seco (1 mL), y se permitió que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación fue añadido MeI neto (7,5 \mul, 0,12 mmol) y, después de otras dos horas a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción fue enfriada con agua (2 mL) y extraída con EtOAc (3 x 10 mL). La fase orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada, concentrada bajo condiciones de presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/acetona/MeOH 90:6:4) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (5,1 g. 12%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,25 (dm, J= 7,2 Hz, 1H), 7,00-6,88 (m, 3H), 4,49 (ABq, J= 15,2, 18,8 Hz, 2H), 4,06-3,94 (m, 2H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,94-2,82 (m, 2H), 2,54-2,36 (m, 2H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H), 1,25-1,05 (m, 9H), 0,81 (t, J=6,8 Hz); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 165,9, 146,0, 129,1, 124,2, 122,7, 116,8, 116,1, 76,0, 67,5, 60,2, 57,2, 54,6, 54,5, 43,7, 36,2, 35,3, 31,8, 28,9, 22,8, 13,2; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=361,3.

(R,S)-4-[2-Hidroxi-3-(3-pentilbiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (123IS03)

Epiclorohidrina (0,48 mg., 5,2 mmol), Cs_{2}CO_{3} (2,3 g., 7,0 mmol), 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (0,52 g., 3,5 mmol) fueron removidos con DMF seco (7 mL) durante 22 horas. A continuación la mezcla fue diluida con éter (50 mL), lavada con agua (10 mL) y después con solución salina (10 mL). La fase orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada, concentrada bajo condiciones de presión reducida y el residuo fue purificado por CC flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/acetona/MeOH 95:3:2). El aceite resultante (0,060 g., 0,29 mmol) fue disuelto en DMF (1,5 mL), fueron añadidos 3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,060 g., 0,33 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,30 g., 0,81 mmol) y la mezcla fue agitada a 65ºC durante 72 horas. A continuación, la mezcla fue vertida en éter (25 mL), lavada con agua (10 mL) y la fase acuosa fue extraída con éter (20 mL). La fase orgánica combinada fue lavada con solución salina (10 mL), secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada, concentrada bajo condiciones de presión reducida y el residuo fue purificado por CC de intercambio catiónico, seguido de CC flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}:acetona:MeOH 85:10:5) para proporcionar el compuesto del título (0,060 g. 33% (de 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona)). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,42 (dm, J= 7,2 Hz, 1H), 7,05-6,94 (m, 3H), 4,60 (ABq, J= 14,8, 16,8 Hz, 2H), 4,15 (dd, J= 3,2, 14,0 Hz, 1H), 3,86-3,78 (m, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,54 (dd, J= 4,8, 12,5 Hz, 1H), 2,22 (dd, J= 9,2, 12,4 Hz), 2,16-1,98 (m, 2H), 1,98-1,83 (m, 2H), 1,72-1,55 (m, 3H), 1,43-1,34 (m, 2H), 1,42-1,15 (m, 8H), 0,87 (t, J= 7,2 Hz); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 165,3, 145,5, 129,7, 124,2, 122,9, 117,0, 116,6, 67,9, 67,4, 60,9, 58,6, 56,7, 46,7, 38,3, 36,7, 36,5, 28,5, 28,3, 27,1, 22,9, 14,3. HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=387,3.

4-[2-(4-Butilpiperidin-1-ilmetil)alil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (123IS02)

3-Cloro-2-clorometil-1-propeno (0,20 g., 1,5 mmol), 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (0,15 g., 1,0 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,65 g., 2,0 mmol) fueron mezclados con 1 mL de DMF y fueron agitados a 65ºC durante 5 horas. La mezcla fue diluida con éter (20 mL) y lavada con agua (20 mL), y la fase acuosa fue extraída con éter (20 mL). La fase orgánica combinada fue lavada con solución salina (10 mL), secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada, concentrada bajo condiciones de presión reducida y el residuo fue purificado por CC flash (SiO_{2}; heptano/EtOAc 70:30). Este producto (0,080 g., 0,34 mmol) fue disuelto en DMF (1 mL), a continuación fueron añadidos 4-butilpiperidina (0,053 g., 0,37 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,23 g., 0,71 mmol) y la mezcla fue agitada a 65ºC durante 24 horas. A continuación, la mezcla fue vertida en éter (25 mL), lavada con agua (10 mL) y la fase acuosa fue extraída con éter (20 mL). La fase orgánica combinada fue lavada con solución salina (10 mL), secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada, concentrada bajo condiciones de presión reducida y el residuo fue purificado por CC de intercambio catiónico, seguido de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/MeOH/NH_{4}OH (25% NH_{3} en agua) 97,5:2:0,5) para proporcionar el compuesto del título (0,075 g. 21%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,05-2,92 (m, 4H), 5,01 (brs, 1H), 4,82 (brs, 1H), 4,64 (brs, 2H), 4,57 (brs, 2H), 2,94 (brs, 2H), 2,86 (brd, J= 10,4 Hz, 2H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,34-1,15 (m, 9H), 0,89 (t, J= 6,2 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,5, 145,4, 129,2, 123,9, 122,8, 116,9, 113,2, 67,9, 63,2, 54,4, 44,8, 36,6, 36,0, 32,8, 29,3, 23,1, 14,3; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=343,3.

(R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-fluoropropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (101IS96)

Un frasco de 4 mL fue cargado con (R,S)-4-butil-1-(3-cloro-2-fluoropropil)piperidina (0,020 g., 85 \mumol) y 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (0,023 g., 0,16 mmol) y CH_{3}CN (1 mL). La mezcla fue agitada a 60ºC durante 70 horas y la mezcla fue diluida con MeOH y filtrada a través de una pequeña membrana de sílice a un CC de intercambio catiónico. La concentración bajo condiciones de presión reducida proporcionó un aceite que fue purificado por cromatografía flash (SiO_{2}; heptano:EtOAc 50/50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (0,011 g., 38%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,28-7,24 (m, 1H), 7,07-6,96 (m, 3H), 5,05 (dm, J= 50,4 Hz), (ABq, J= 15,2, 20,0 Hz), 4,29-4,12 (m, 2H), 3,00-2,92 (m, 2H), 2,78-2,60 (m, 2H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,35-1,16 (m, 10H), 0,90 (t, J= 6,8 Hz, 3H). ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 165,8, 145,8, 129,0, 124,2, 122,7, 116,8, 117,0, 116,8, 89,5 (d, J= 174 Hz), 67,4, 60,1 (d, J= 21 Hz), 54,5, 43,8 (d, J= 23 Hz), 36,2, 35,4, 32,0, 31,9, 28,9, 22,8, 13,2.

El producto fue disuelto en dietil éter y fue añadido ácido oxálico (1,1 equiv) disuelto en dietil éter. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,037 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=349,3.

(S)-4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-2-metil-propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM53-50)

Un frasco de 4 mL fue cargado con (R)-4-(3-yodo-2-metil-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (108LM46-43) (0,312 g.) y 4-butil-piperidina (0,210 g., 1,49 mmol) en MeCN seco (1/2 mL), y fue agitado a 60ºC durante 3 días. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua (1 mL) y el producto extraído en EtOAc (2 x 1 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron añadidas a una columna de intercambio catiónico. La columna fue lavada con MeOH (2 volúmenes de columna), a continuación el producto fue eluido de la columna utilizando hidróxido de amonio al 8% en MeOH (2 volúmenes de columna). El producto fue purificado por CC flash (SiO_{2}; MeOH/DCM 1:20) para proporcionar el compuesto del título (108LM53-50) (0,193 g. 17% - 3 fases). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,18 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,03-6,96 (m, 3H), 4,58 (ABq, J= 14,3 Hz, J= 33,9 Hz, CH_{2}), 4,05-3,90 (m, 2H), 2,88 (bd, J= 10,4 Hz, 1H), 2,71 (bd, J= 10,4 Hz, 1H), 2,25-2,01 (m, 3H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,83-1,75 (m, 1H), 1,68-1,56 (m, 2H), 1,33-1,12 (m, 9H), 0,95-0,85 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,9, 145,7, 128,9, 123,8, 122,7, 117,2, 115,8, 67,8, 64,2, 55,8, 54,4, 45,4, 36,6, 36,1, 33,0, 32,8, 29,3, 23,2, 17,1, 14,4; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=345,3.

(R)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM22-20)

El compuesto (S)-4-(3-Yodo-2-metil-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM27-24) (0,063 g., 0,19 mmol) y 4-butil-piperidina (0,053 g., 0,38 mmol) en MeCN (1/2 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP10, agitándose a 50ºC durante 1 día y a 70ºC durante 2 días. Fueron purificados por medio de CC de intercambio catiónico y CC flash (SiO_{2}; MeOH/DCM 1:50) para proporcionar el compuesto del título (108LM22-20) (0,051 g., 79%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,18-7,15 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 3H), 4,60 (ABq, J= 15,0 Hz, J= 31,3 Hz, CH_{2}), 3,99 (dd, J= 8,1 Hz, 13,8 Hz, 1H), 3,92 (dd, J= 5,0 Hz, 13,8 Hz, 1H), 2,88 (bd, J= 10,0 Hz, 1H), 2,72 (bd, J= 10,0 Hz, 1H), 2,26-2,02 (m, 3H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,70-1,59 (m, 2H), 1,32-1,14 (m, 9H), 0,92-0,85 (m, 6H); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=345,3.

Procedimiento general 14 (GP14)

Un frasco de 4 mL fue cargado con el heterociclo apropiado (1 equiv) y la piperidina apropiada (1,1 equiv), y fue agitado a 60ºC durante 2 días. Fue añadido Et_{3}N (1/2 mL) y se continuó con el agitado durante 1 día. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua (1 mL), y fueron añadidos Et_{2}O (1 mL) e hidróxido sódico (hasta alcanzar un pH 10). El producto fue extraído en Et_{2}O (2 x 1 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4} y concentradas. El producto fue purificado por medio de CC de intercambio catiónico seguido de CC flash (Si_{2}O; MeOH/DCM 1:50).

(R)-4-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM32-29)

El compuesto (S)-4-(3-Yodo-2-metil-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM27-24) (0,202 g., 0,61 mmol) y 4-propoxi-piperidina (79KS66) (0,097 g., 0,67 mmol) en MeCN (1/2 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP14 para proporcionar el compuesto del título (108LM32-29) (0,136 g., 65%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,15 (bd, J= 7,3 Hz, 1H), 7,03-6,95 (m, 3H), 4,60 (ABq, J=13,9 Hz, J= 31,6 Hz, CH_{2}), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,48 (t, J= 7,0 Hz, CH_{2}), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,79 (bs, 1H), 2,63 (bs, 1H), 2,27-2,11 (m, 3H), 2,10-1,93 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 4H), 0,94-0,86 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,5, 145,4, 128,5, 123,4, 122,3, 116,9, 115,2, 75,0, 69,4, 67,4, 63,2, 52,5, 51,5, 45,0, 31,6, 31,5, 29,1, 23,1, 16,6, 10,5; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=347,3.

(R)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM33-30)

El compuesto (S)-4-(3-Yodo-2-metil-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM27-24) (0,441 g., 1,33 mmol) y 4-butilidenopiperidina (111MF05) (0,204 g., 1,47 mmol) en MeCN (1/2 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP14 para proporcionar el compuesto del título (108LM33-30) (0,293 g., 64%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,19 (bd, J= 7,0 Hz, 1H), 7,04-6,97 (m, 3H), 5,13 (t, J=7,9 Hz, CH), 4,60 (ABq, J= 14,1 Hz, J= 16,2 Hz, CH_{2}), 4,00 (d, J= 7,0 Hz, CH_{2}), 2,50-2,38 (m, 2H), 2,35-2,05 (m, 9H), 1,95 (dt, J= 7,0 Hz, CH_{2}), 1,50-1,40 (m, 2H), 0,94-0,86 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 165,0, 145,8, 136,3, 128,9, 123,8, 122,8, 122,7, 117,3, 115,7, 67,9, 63,7, 56,5, 55,7, 45,5, 36,4, 29,4, 28,6, 23,4, 17,1, 13,9; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=343,3.

Procedimiento general 15 (GP15)

Un frasco de 7 mL fue cargado con el heterociclo apropiado (1 equiv) y la piperidina apropiada (1,1 equiv) en Et_{3}N (1/2 mL) y fue agitado a 60ºC durante 4 días. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua (1 mL), y fueron añadidos Et_{2}O (1 mL) e hidróxido sódico (hasta alcanzar un pH 10). El producto fue extraído en Et_{2}O (10 x 1 mL) y EtOAc (10 x 1 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas. El producto fue purificado por medio de CC de intercambio catiónico seguido de CC flash (Si_{2}O; MeOH/DCM 1:20).

(R)-4-[3-(3-Butil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM38-35)

El compuesto (S)-4-(3-Yodo-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM27-24) (0,092 g., 0,28 mmol) y 3-butil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (104KS29) (0,051 g., 0,31 mmol) en Et_{3}N (1/2 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP15 para proporcionar el compuesto del título (108LM38-35) (0,068 g., 64%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,32 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 7,03-6,95 (m, 3H), 4,60 (ABq, J= 7,2 Hz, J= 10,8 Hz, CH_{2}), 4,12-4,00 (m, 2H), 3,16 (bs, 1H), 3,07 (bs, 1H), 2,33 (dd, J= 6,1 Hz, J= 2,1 Hz, 1H), 2,12 (t, J= 4,7 Hz, 1H), 2,01-1,78 (m, 2H), 1,58-1,40 (m, 5H), 1,38-1,13 (m, 9H), 0,92-0,84 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,9, 145,7, 128,9, 123,7, 122,7, 117,1, 116,2, 67,9, 61,8, 60,0, 58,1, 45,4, 38,7, 38,6, 37,1, 31,6, 29,4, 28,2, 27,4, 26,5, 23,1, 17,1, 14,3; HPLC-MS (acetato de amonio)
[M+H]^{+}=371,3.

(R)-4-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM39-36)

El compuesto (S)-4-(3-Yodo-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM27-24) (0,083 g., 0,25 mmol) y 3-pentil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (104KS32-2) (0,051 g., 0,28 mmol) en Et_{3}N (1/2 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP15 para proporcionar el compuesto del título (108LM39-36) (0,061 g., 63%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,33-7,29 (m, 1H), 7,03-6,96 (m, 3H), 4,60 (ABq, J= 14,8 Hz, J= 37,1 Hz, CH_{2}), 4,14-4,00 (m, 2H), 3,13 (bs, 1H), 3,05 (bs, 1H), 2,63-2,50 (m, 1H), 2,17-2,03 (m, 3H), 2,00-1,80 (m, 3H), 1,72-1,53 (m, 3H), 1,42-1,15 (m, 10H), 0,93-0,85 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 165,0, 145,7, 128,9, 123,7, 122,6, 117,1, 116,1, 67,9, 60,9, 58,9, 58,2, 45,3, 38,4, 37,0, 36,8, 32,2, 31,7, 28,5, 28,3, 27,2, 22,9, 17,1, 14,3; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=385,3.

Procedimiento general 16 (GP16)

Un frasco de 7 mL cargado con 4-(3-yodo-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1,0 equiv) y amina (1,0 equiv) fue agitado a 60ºC durante 20 horas. Se añadió a la mezcla de la reacción Et_{3}N (2,5 equiv) y fue agitada a 60ºC de 60 a 80 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada, disuelta en 1 M de NaOH (10 mL), extraída en CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 mL) y secada a través de un filtro PTFF Whatman. Las capas orgánicas combinadas fueron concentradas y purificadas por medio de CC de intercambio catiónico y por CC (Heptano/EtOAc) o HPLC Prep.

(R)-6-Fluoro-4-[2-metil-3-(4-propoxi-piperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (108LM30-27)

El compuesto (S)-6-Fluoro-4-(3-Yodo-2-metil-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF04) (0,400 g., 1,15 mmol) y 4-propoxi-piperidina (79KS66) (0,332 g., 2,29 mmol) en MeCN (1/2 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP10, agitándose a 60ºC durante 3 días y a 70ºC durante 1 día. Fue purificado por medio de CC de intercambio catiónico y de CC flash (SiO_{2}; MeOH/DCM 1:50 \rightarrow 1:20) para proporcionar el compuesto del título (108LM30-27) (0,263 g., 63%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,96 (dd, J= 9,7 Hz, J= 2,9 Hz, 1H), 6,91 (dd, J= 8,9 Hz, J= 4,9 Hz, 1H), 6,66 (dt, J= 8,9 Hz, J= 2,9 Hz, 1H), 4,56 (ABq, J= 15,5 Hz, J= 31,7 Hz, CH_{2}), 3,95 (dd, J= 13,5 Hz, J= 8,1 Hz, 1H), 3,88 (dd, J= 13,5 Hz, J= 4,7 Hz, 1H), 3,38 (t, J= 6,7 Hz, CH_{2}), 3,32-3,23 (m, 1H), 2,79 (bs, 1H), 2,62 (bs, 1H), 2,26-2,12 (m, 3H), 2,19-1,95 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,66-1,53 (m, 4H), 0,95-0,85 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,9, 158,5 (d, J= 952,8 Hz, 1H), 141,7 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 130,0 (d, J= 42,4 Hz, 1H), 117,7 (d, J= 38,4 Hz, 1H), 109,6 (d, J= 93,2 Hz, 1H), 103,4 (d, J= 114,4 Hz, 1H), 75,2, 69,8, 67,9, 63,7, 52,8, 52,0, 45,7, 31,8, 31,6, 29,5, 23,5, 17,1, 10,9; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=365,3.

(R)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metil-propil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF06)

El compuesto (S)-6-Fluoro-4-(3-Yodo-2-metil-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF04) (0,718 g., 2,06 mmol) y 4-Butilidenopiperidina (0,301 g., 2,16 mmol) fueron mezclados conforme al GP16. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) proporcionó el compuesto del título (111MF06) (0,40 g., 54%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,01 (dd, J= 3,0 Hz, J= 10,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J= 5,4 Hz, J= 8,6 Hz, 1H), 6,89-6,63 (m, 1H), 5,12 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 4,63-4,51 (m, 2H), 4,02-3,89 (m, 1H), 2,51-2,44 (m, 2H), 2,32-2,23 (m, 5H), 2,21-2,15 (m, 5H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 2H), 1,39-1,29 (m, 2H), 0,91-0,86 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,8, 158,5 (d, J= 239,4 Hz), 141,6 (d, J= 2,7 Hz), 136,2, 130,0 (d, J= 10,8 Hz), 122,7, 117,6 (d, J= 9,3 Hz), 109,5 (d, J= 23,1 Hz), 103,4 (d, J= 29,1 Hz), 67,8, 63,7, 56,6, 55,8, 45,7, 36,2, 29,4, 29,3, 28,4, 23,3, 17,0, 13,9.

Al compuesto puro (0,38 g., 1,0 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,104 g., 1,15 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,44 g., 92%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=361,4.

(R)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF08)

El compuesto (S)-6-Fluoro-4-(3-Yodo-2-metil-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF04) (0,873 g., 2,50 mmol) y 4-Butilpiperidina (0,371 g., 2,63 mmol) fueron mezclados conforme al GP16. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) proporcionó el compuesto del título (111MF08) (0,53 g., 58%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,01 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,68-6,64 (m, 1H), 5,57 (q, J= 32,4 Hz, J= 15,2 Hz, 2H), 4,02-3,83 (m, 2H), 2,92-2,70 (m, 2H), 2,23-2,10 (m, 2H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,81 (t, J= 10,8 Hz, 1H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,36-1,19 (m, 9H), 0,90-0,88 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,8, 158,5 (d, J= 239,4 Hz), 141,6 (d, J= 2,3 Hz), 130,0 (d, J= 10,4 Hz), 117,6 (d, J= 9,6 Hz), 109,4 (d, J= 23,1 Hz), 103,5 (d, J= 29,3 Hz), 67,8, 64,1, 56,0, 54,3, 45,7, 36,5, 36,0, 33,0, 32,5, 29,5, 23,1, 17,1, 14,3.

Al compuesto puro (0,53 g., 1,5 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,104 g., 1,15 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,614 g., 93%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=363,3.

(R)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF26)

El compuesto (S)-6-Fluoro-4-(3-yodo-2-metil-propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF04) (0,219 g., 0,6 mmol) y 3-butil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,10 g., 0,6 mmol) fueron mezclados conforme al GP16. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) proporcionó el compuesto del título (111MF26) (0,16 g., 58%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,16 (dd, J= 2,8 Hz, J= 10,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J= 5,0 Hz, J= 9,0 Hz, 1H), 6,69-6,63 (m, 1H), 4,58 (q, J= 14,8 Hz, J= 38,0 Hz, 2H), 4,10-3,93 (m, 2H), 3,16-3,06 (m, 2H), 2,33 (dd, J= 4,0 Hz, J= 12,8 Hz, 1H), 2,05 (t, J= 11,6 Hz, 1H), 1,94-1,82 (m, 2H), 1,58-1,43 (m, 6H), 1,39-1,32 (m, 2H), 1,31-1,15 (m, 6H), 0,90-0,87 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,9, 158,5 (d, J= 239,4 Hz), 141,6 (d, J= 2,7 Hz), 130,0 (d, J= 10,4 Hz), 117,5 (d, J= 9,3 Hz), 109,4 (d, J= 23,5 Hz), 103,9 (d, J= 28,9 Hz), 67,8, 61,9, 60,1, 58,2, 45,6, 38,6, 38,5, 36,9, 31,8, 29,4, 28,2, 27,4, 26,5, 23,1, 17,1, 14,3.

Al compuesto puro (0,16 g., 0,41 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,039 g., 0,43 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,173 g., 88%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=389,3.

(R)-6-Fluoro-4-[2-metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF27)

El compuesto (S)-6-Fluoro-4-(3-yodo-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF04) (0,208 g., 0,6 mmol) y 3-Pentil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,10 g., 0,56 mmol) fueron mezclados conforme al GP16. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) proporcionó el compuesto del título (111MF27) (0,16 g., 58%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,13 (dd, J= 2,8 Hz, J= 10,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J= 5,2 Hz, J= 8,8 Hz, 1H), 6,68-6,63 (m, 1H), 4,57 (q, J= 14,8 Hz, J= 40,0 Hz, 1H), 4,11-3,94 (m, 2H), 3,14-3,04 (m, 2H), 2,30 (dd, J= 4,0 Hz, J= 12,8 Hz, 1H), 2,20-2,09 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,95-1,82 (m, 3H), 1,71-1,52 (m, 3H), 1,40-1,34 (m, 2H), 1,32-1,19 (m, 8H), 0,89-0,85 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,9, 158,5 (d, J= 239,4 Hz), 141,6 (d, J= 2,6 Hz), 130,0 (d, J= 10,8 Hz), 117,5 (d, J= 9,3 Hz), 109,4 (d, J= 23,4 Hz), 103,8 (d, J= 28,9 Hz), 67,8, 61,0, 59,0, 58,2, 45,5, 38,4, 36,6, 36,5, 32,8, 31,8, 28,4, 28,4, 28,2, 27,2, 22,8, 17,0, 14,2.

Al compuesto puro (0,16 g., 0,41 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,039 g., 0,43 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,198 g., 97%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=403,3.

(R)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-7-Fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK04)

Un frasco para microondas fue cargado con (S)-7-fluoro-4-(3-Yodo-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF20) (0,274 g., 0,78 mmol) y 4-butilpiperidina (0,226 g., 1,60 mmol) en MeCN (4 mL) y sellado. Después de la irradiación por microondas -100ºC, 60 minutos- la mezcla de la reacción fue purificada por medio de CC por intercambio catiónico seguido de CC flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 50:1) para proporcionar el compuesto del título (112KK04) (0,180 g., 63%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,24-7,21 (m, 1H), 6,81-6,76 (m, 2H), 4,60 (ABq, J= 17,4 Hz, J= 15,1 Hz, CH_{2}), 3,98 (dd, J= 14,3 Hz, J= 5,9 Hz, 1H), 3,87 (dd, J= 14,3 Hz, J= 7,6 Hz, 1H), 2,86 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 2,73 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 2,28-2,23 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,79-1,62 (m, 2H), 1,32-1,13 (m, 9H), 0,93-0,88 (m, 2 CH_{3}); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 166,1, 160,3 (d, J= 242,3 Hz), 148,1 (d, J= 11,9 Hz), 126,4 (d, J= 2,9 Hz), 117,8 (d, J= 9,4 Hz), 109,9 (d, J= 22,9 Hz), 105,7 (d, J= 26,1 Hz), 68,6, 65,1, 56,3, 55,4, 46,6, 37,5, 37,0, 33,6, 33,4, 30,1, 29,9, 24,0, 17,2, 14,4.

El producto fue disuelto en MeOH/Et_{2}O y fue añadido ácido oxálico disuelto en Et_{2}O. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,176 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=363,29.

(R)-7-Fluoro-4-[2-metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF28)

El compuesto (S)-7-Fluoro-4-(3-yodo-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF20) (0,501 g., 1,43 mmol) y 4-propiloxipiperidina (0,205 g., 1,43 mmol) fueron mezclados conforme al GP16. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) proporcionó el compuesto del título (111MF28) (0,375 g., 71%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,12-7,08 (m, 1H), 6,74-6,69 (m, 2H), 4,59 (q, J= 15,0 Hz, J= 31,0 Hz, 2H), 4,01-3,88 (m, 2H), 3,39 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,29-3,22 (m, 1H), 2,77 (t, J= 6,3 Hz, 1H), 2,63 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 2,26-2,12 (m, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 4H), 0,93-0,87 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,2, 158,9 (d, J= 241,9 Hz), 146,5 (d, J= 12,1 Hz), 125,2 (d, J= 3,0 Hz), 116,1 (d, J= 9,6 Hz), 109,0 (d, J= 22,3 Hz), 105,2 (d, J= 25,8 Hz), 75,2, 69,8, 67,8, 63,5, 52,8, 51,8, 45,5, 31,9, 31,8, 29,4, 23,5, 17,0, 10,8.

Al compuesto puro (0,375 g., 1,03 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,097 g., 1,08 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,41 g., 88%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=365,3.

(R)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF29)

El compuesto (S)-7-Fluoro-4-(3-yodo-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF20) (0,515 g., 1,47 mmol) y 4-butilidenopiperidina (0,205 g., 1,47 mmol) fueron mezclados conforme al GP16. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) proporcionó el compuesto del título (111MF29) (0,393 g., 73%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,17-7,12 (m, 1H), 6,74-6,69 (m, 2H), 5,15-5,11 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 4,61 (q, J= 15,2 Hz, 2H), 4,04-3,92 (m, 2H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,32-2,13 (m, 9H), 1,96 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,38-1,30 (m, 2H), 0,91-0,86 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,1, 158,9 (d, J= 243,4 Hz), 146,5 (d, J= 11,9 Hz), 136,1, 125,2 (d, J= 3,0 Hz), 128,9, 116,2 (d, J= 22,7 Hz), 109,0 (d, J= 22,7 Hz), 105,2 (d, J= 26,2 Hz), 67,8, 63,7, 56,5, 55,7, 54,6, 36,3, 29,3, 28,5, 23,3, 17,1, 13,9.

Al compuesto puro (0,393 g., 1,09 mmol) disuelto en dietil éter (4 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,103 g., 1,14 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,46 g., 94%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=361,3.

(R)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK05)

Un frasco para microondas fue cargado con (S)-7-fluoro-4-(3-Yodo-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF20) (0,047 g., 0,13 mmol) y 3-butil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,039 g., 0,23 mmol) en MeCN (2 mL) y sellado. Después de irradiación por microondas -100ºC, 60 minutos- la mezcla de la reacción fue purificada por medio de CC por intercambio catiónico seguido de CC flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/MeOH 50:1) para proporcionar el compuesto del título (112KK05) (0,017 g., 33%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,34-7,30 (m, 1H), 6,80-6,75 (m, 2H), 4,61 (ABq, J= 18,8 Hz, J= 15,1 Hz, CH_{2}), 4,04 (dd, J= 14,3 Hz, J= 5,9 Hz, 1H), 3,93 (dd, J= 14,3 Hz, J= 8,2 Hz, 1H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,36-2,23 (m, 2H), 2,03-1,85 (m, 3H), 1,62-1,45 (m, 5H), 1,36-1,14 (m, 8H), 0,92-0,87 (m, 2 CH_{2}); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 166,2, 160,4 (d, J= 242,3 Hz), 148,1 (d, J= 11,9 Hz), 126,3 (d, J= 2,9 Hz), 118,1 (d, J= 9,7 Hz), 109,8 (d, J= 22,9 Hz), 105,7 (d, J= 26,5 Hz), 68,6, 62,5, 61,2, 58,3, 46,4, 39,0, 37,9, 32,1, 30,2, 29,0, 27,8, 27,2, 23,9,

\hbox{17,2, 14,4.}

El producto fue disuelto en MeOH/Et_{2}O y fue añadido ácido oxálico disuelto en Et_{2}O. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,016 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=389,34.

(R)-7-Fluoro-4-[2-metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF30)

El compuesto (S)-7-Fluoro-4-(3-yodo-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF20) (0,208 g., 0,59 mmol) y 3-Pentil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,106 g., 0,58 mmol) fueron mezclados conforme al GP16. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) y la HPLC prep proporcionaron el compuesto del título (111MF30) (0,070 g., 29%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,23-7,19 (m, 1H), 6,66-6,60 (m, 2H), 4,60-4,46 (m, 2H), 4,05-3,99 (m, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,06-3,03 (m, 1H), 2,99-2,96 (m, 1H), 2,24-2,19 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 3H), 1,90-1,73 (m, 3H), 1,60-1,45 (m, 3H), 1,33-1,25 (m, 2H), 1,24-1,12 (m, 8H), 0,83-0,78 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,1, 158,8 (d, J= 243,3 Hz), 146,4 (d, J= 11,5 Hz), 125,1 (d, J= 3,1 Hz), 116,6 (d, J= 9,3 Hz), 108,9 (d, J= 22,8 Hz), 105,0 (d, J= 25,7 Hz), 67,7, 60,9, 58,8, 58,1, 45,4, 38,3, 36,8, 36,6, 32,1, 31,6, 28,5, 28,4, 28,1, 27,0, 22,8, 17,0, 14,2.

Al compuesto puro (0,070 g., 0,17 mmol) disuelto en dietil éter (1 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,016 g., 0,18 mmol) en dietil éter (1 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,082 g., 96%); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=402,56.

(R)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metil-propil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF38)

El compuesto (S)-4-(3-Yodo-2-metilpropil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF36) (0,636 g., 1,77 mmol) y 4-butilpiperidina (0,226 g., 1,6 mmol) fueron mezclados conforme al GP16. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) y la HPLC prep proporcionaron el compuesto del título (111MF38) (0,245 g., 27%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,89 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,50 (dd, J= 2,8 Hz, J= 8,8 Hz, 1H), 4,54 (q, J= 32,4 Hz, J= 14,8 Hz, 2H), 3,94-3,90 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,90 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 2,72 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 2,25-2,10 (m, 3H), 1,93 (t, J= 11,2 Hz, 1H), 1,80 (t, J= 11,2 Hz, 1H), 1,61 (d, J= 10,8 Hz, 2H), 1,31-1,19 (m, 9H), 0,90-0,86 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 165,3, 155,5, 139,7, 129,8, 117,2, 107,1, 103,3, 68,0, 64,2, 55,9, 55,7, 54,5, 45,5, 36,5, 36,0, 32,9, 32,5, 29,2, 29,2, 23,1, 16,9, 14,3.

Al compuesto puro (0,245 g., 0,65 mmol) disuelto en dietil éter (2 mL) le fue añadido ácido oxálico (0,062 g., 0,68 mmol) en dietil éter (2 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,229 g., 75%). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=375,3.

(R)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF39)

El compuesto (S)-4-(3-Yodo-2-metilpropil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF36) (0,612 g., 1,69 mmol) y 4-butilidenopiperidina (0,212 g., 1,5 mmol) fueron mezclados conforme al GP16. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) proporcionó el compuesto del título (111MF39) (0,489 g., 77%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,90 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,50 (dd, J= 8,4 Hz, J= 2,8 Hz, 1H), 5,11 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 4,54 (q, J= 14,4 Hz, 2H), 3,97-3,94 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,48-2,41 (m, 2H), 2,33-2,23 (m, 5H), 2,20-2,13 (m, 4H), 1,96 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 1,40-1,29 (m, 2H), 0,91-0,86 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 165,3, 155,5, 139,8, 136,5, 129,8, 122,5, 117,2, 107,0, 103,4, 68,1, 63,8, 56,5, 56,0, 55,7, 45,5, 36,2, 29,3, 29,2, 28,4, 23,3, 16,9, 13,9; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=373,3.

(R)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF40)

El compuesto (S)-4-(3-Yodo-2-metilpropil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF36) (0,239 g., 0,66 mmol) y 3-Butil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (0,100 g., 0,60 mmol) fueron mezclados conforme al GP16. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) proporcionó el compuesto del título (111MF40) (0,163 g., 61%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,88 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,49 (dd, J= 8,8 Hz, J= 2,8 Hz, 1H), 4,61-4,47 (m, 2H), 4,01-3,99 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,17-3,04 (m, 2H), 2,35-2,29 (m, 1H), 2,14-1,79 (m, 3H), 1,57-1,13 (m, 6H), 0,88 (m, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 165,4, 155,6, 139,8, 129,8, 117,1, 107,0, 103,8, 68,0, 61,6, 60,2, 58,1, 56,0, 45,4, 38,5, 38,4, 36,9, 31,6, 29,4, 28,2, 27,3, 26,5, 23,9, 14,3; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=401,3.

(R)-6-Metoxi-4-[2-metil-3-(3-pentil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF41)

El compuesto (S)-4-(3-Yodo-2-metilpropil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF36) (0,226 g., 0,63 mmol) y 3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,101 g., 0,56 mmol) fueron mezclados conforme al GP16. La CC (SiO_{2}; heptano/EtOAc 4:1-4) y HPLC prep proporcionaron el compuesto del título (111MF41) (0,101 g., 39%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,89 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,49 (dd, J= 8,8 Hz, J= 2,8 Hz, 1H), 4,60-4,46 (m, 2H), 4,01(d, J= 6,8 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,15-3,02 (m, 2H), 2,32-2,26 (m, 1H), 2,20-1,79 (m, 7H), 1,68-1,51 (m, 3H), 1,42-1,16 (m, 10H), 0,89-0,85 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 168,4, 155,6, 139,8, 129,8, 117,0, 106,9, 103,8, 68,0, 60,6, 59,1, 58,1, 56,0, 45,3, 39,4, 36,6, 36,4, 32,2, 31,5, 28,4, 28,4, 28,0, 27,3, 22,8, 16,8, 14,2; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=415,3.

(R)-6-Metoxi-4-[2-metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF42)

El compuesto (S)-4-(3-Yodo-2-metilpropil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF36) (0,556 g., 1,5 mmol) y 4-propiloxipiperidina (0,20 g., 1,4 mmol) fueron mezclados conforme al GP16. La CC (SiO_{2}; Heptano/EtOAc 4:1-4) proporcionó el compuesto del título (111MF42) (0,30 g., 53%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,89 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,49 (dd, J= 8,8 Hz, J= 2,8 Hz, 1H), 4,53 (q, J= 14,6 Hz, 2H), 3,93 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,38 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,29-3,22 (m, 1H), 2,80-2,77 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 2,65-2,61 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 2,29-2,00 (m, 5H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 4H), 0,94-0,87 (m, 6H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 165,4, 155,5, 139,8, 129,8, 117,2, 107,1, 103,3, 75,1, 69,7, 68,0, 63,7, 56,0, 52,5, 51,9, 45,4, 31,6, 31,5, 29,2, 23,5, 16,9, 10,8; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=377,3.

Procedimiento general 17 (GP17)

Un frasco de 7 mL cargado con 4-(3-yodo-2-metilpropil)-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona crudo (1 equiv), Et_{3}N (0,5 mL) y la amina secundaria (1,2-1,5 equiv). Esta mezcla fue agitada a 60ºC durante 72 horas y, a continuación, diluida con MeOH (10 mL) y concentrada con Al_{2}O_{3} básico (2 g.) y purificada por medio de cromatografía flash.

(R)-6-Metil-4-[2-metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (101IS69)

(S)-4-(3-yodo-2-metilpropil)-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (0,23 g.), 4-propiloxipiperidina (0,12 g., 0,81 mmol) y Et_{3}N (0,5 mL) fueron hechos reaccionar conforme al GP 17. La CC flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/acetona/MeOH 90:5:5) proporcionó el compuesto del título (0,20 g., 83%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 6,97 (brs, 1H), 6,79 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,75 (dm, J= 8,0 Hz, 1H), 4,47 (brs, 2H), 3,97 (dd, J= 6,4, 14,4 Hz, 1H), 8,82 (dd, J= 7,2, 14,4 Hz, 1H), 3,44 (brs, 1H), 3,33 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,90-2,6 (m, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,98-1,86 (m, 2H), 1,78-1,64 (m, 2H), 1,47 (tq, J= 14,4, 7,2 Hz, 2H), 0,92 (d, J= 6,4 Hz), 0,83 (t, J= 7,2 Hz); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 166,4 143,8, 132,8, 128,3, 124,7, 116,7, 116,1, 69,9, 67,4, 61,5, 50,7, 50,5, 44,1, 28,9, 28,6, 23,0, 20,0, 15,6, 9,8.

El producto fue disuelto en dietil éter y fue añadido ácido oxálico (1,1 equiv) disuelto en dietil éter. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,204 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=361,3.

(R)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (101IS71-A)

(S)-4-(3-yodo-2-metilpropil)-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (0,34 g.), Et_{3}N (0,5 mL) y 4-butilidenopiperidina (0,17 g., 1,2 mmol) fueron hechos reaccionar conforme al GP 17. La CC flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/acetona/MeOH 90:7:3) proporcionó el compuesto del título (0,22 g., 58%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,01 (s, 1H), 6,86 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,82 (dm, J= 8,0 Hz, 1H), 5,12 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 4,52 (ABq, J= 14,8, 20,8 Hz, 2H), 4,03 (dd, J= 5,6, 14,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J= 8,0, 14,4 Hz, 1H), 2,48-2,34 (m, 2H), 2,33-2,11 (m, 8H), 2,31 (s, 3H), 1,96 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,91-0,86 (m, 6H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 165,9, 143,9, 136,0, 132,4, 128,3, 124,3, 122,4, 116,6, 116,2, 67,4, 63,6, 56,3, 55,4, 45,0, 28,92, 28,85, 28,0, 23,0, 20,0, 15,9, 12,8.

El producto fue disuelto en dietil éter y fue añadido ácido oxálico (1,1 equiv) disuelto en dietil éter. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,236 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=367,3.

(R)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (101IS71-D)

(S)-4-(3-yodo-2-metilpropil)-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (0,30 g.), Et_{3}N (0,5 mL) y 4-butilpiperidina (0,15 g., 1,0 mmol) fueron hechos reaccionar conforme al GP 17. La CC flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/acetona/MeOH 90:7:3) proporcionó el compuesto del título (0,26 g., 84%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,00 (s, 1H), 6,86 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,81 (dm, J= 8,0 Hz, 1H), 4,52 (ABq, J= 14,4, 20,8 Hz, 2H), 3,99 (dd, J= 6,0, 14,4 Hz, 1H), 3,90 (dd, J= 8,4, 14,4 Hz, 1H), 2,97 (brd, J= 11,2 Hz, 1H), 2,82 (brd, J= 8,4 Hz, 1H), 2,39-2,10 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,07-1,88 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 2H), 1,35-1,18 (m, 9H), 0,94-0,08 (m, 6H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 166,0, 143,8, 132,4, 128,3, 124,3, 116,6, 116,2, 67,4, 63,6, 55,0, 54,2, 44,8, 36,2, 35,6, 32,1 (br), 28,9, 28,8, 22,8, 20,0, 15,9, 13,2.

El producto fue disuelto en dietil éter y fue añadido ácido oxálico (1,1 equiv) disuelto en dietil éter. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,253 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=359,3.

(R)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (101IS71-B3)

(S)-4-(3-yodo-2-metilpropil)-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (0,19 g., 0,54 mmol), Et_{3}N (0,5 mL) y 3-butil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,10 g., 0,61 mmol) fueron hechos reaccionar conforme al GP 17. La CC flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/i-PrOH 92:8) proporcionó el compuesto del título (0,13 g., 62%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,05 (s, 1H), 6,86 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,81 (dm, J= 8,4 Hz, 1H), 4,52 (ABq, J= 14,8, 24,8 Hz, 2H), 4,05 (dd, J= 5,6, 14,0 Hz, 1H), 3,94 (dd, J= 8,8, 14,0 Hz, 1H), 3,05-3,16 (m, 2H), 2,35-2,14 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,05-1,78 (m, 3H), 1,63-1,40 (m, 5H), 1,36-1,12 (m, 5H), 0,99 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 0,90 (t, J= 6,8 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 167,4, 144,9, 133,7, 129,2, 125,6, 117,7, 117,3, 68,5, 63,2 (br), 62,5 (br), 56,0 (br), 43,3, 37,8 (br), 31,3, 30,5, 30,0, 28,3, 26,7, 26,4, 23,7, 21,0, 16,8, 14,2.

El producto fue disuelto en dietil éter y fue añadido ácido oxálico (1,1 equiv) disuelto en dietil éter. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,104 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=349,3.

(R)-4-[3-(3-Pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (101IS71-C3)

(S)-4-(3-Yodo-2-metilpropil)-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (0,15 g.), Et_{3}N (0,5 mL) y 3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (95 mg., 5,2 mmol) fueron hechos reaccionar conforme al GP 17. La CC flash (SiO_{2}; CH_{2}Cl_{2}/i-PrOH 92:8) proporcionó el compuesto del título (0,12 g., 68%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,06 (s, 1H), 6,86 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,81 (brd, J= 8,0 Hz, 1H), 4,52 (ABq, J= 14,8, 27,2 Hz, 2H), 4,06 (dd, J= 5,6, 14,2 Hz, 1H), 4,96 (dd, J= 8,8, 14,2 Hz, 1H), 3,16-3,02 (m, 2H), 2,34-2,07 (m, 7H), 2,31 (s, 3H), 2,04-1,81 (m, 3H), 1,70-1,55 (m, 3H), 1,46-1,21 (m, 10H), 0,92-0,85 (m, 6H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 167,2, 145,1, 133,6, 129,4, 125,5, 117,7, 117,5, 68,7, 61,6, 60,2, 58,6, 46,1, 39,6, 37,2, 36,9, 33,1, 32,4, 29,6, 29,5, 28,5, 27,8, 23,7, 21,18, 17,0, 14,4.

El producto fue disuelto en dietil éter y fue añadido ácido oxálico (1,1 equiv) disuelto en dietil éter. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,128 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=399,3.

1-[3-(4-Propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (85LM32)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 1-(3-cloro-propil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona cruda (85LM31) (0,200 g.), 4-propoxi-piperidina (79KS-66) (0,130 g., 0,897 mmol), carbonato potásico (0,247 g., 1,79 mmol) y yoduro sódico (0,269 g., 1,79 mmol) en MeCN (2 mL) y fue agitado a 50ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua (1 mL) y el producto extraído en EtOAc (3 x 1 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, evaporadas y purificadas por CC flash (SiO_{2}; MeOH/DCM 0:1 \rightarrow 3:7) para proporcionar el compuesto del título (85LM32) (0,012 g., rendimiento total 3%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,25 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,18-7,08 (m, 2H), 6,98 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 3,98 (t, J= 7,6 Hz, CH_{2}), 3,38 (t, J= 6,8 Hz, CH_{2}), 3,35-3,25 (m, 1H), 2,87 (t, J= 7,6 Hz, CH_{2}), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 4H), 0,95 (t, J= 7,6 Hz, CH_{3}); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 170,2, 140,0, 128,2, 127,5, 126,6, 122,8, 115,3, 70,0, 56,0, 51,8, 40,5, 32,0, 31,5, 25,8, 25,2, 22,8, 10,7; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=331,3.

1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (92LH81)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 1-(3-cloropropil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (92LH79) (0,090 g., 0,37 mmol), 4-butilpiperidina (0,078 g., 0,55 mmol), KI (0,091 g., 0,55 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,076 g., 0,55 mmol) en MeCN y fue agitado a 50ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto fue purificado por CC flash (SiO_{2}; EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (92LH81) (0,090 g., 70%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,19-7,15 (m, 1H), 6,99-6,97 (m, 2H), 3,97 (t, J= 6,4 Hz, CH_{2}), 2,90-2,87 (m, 4H), 2,59 (t, J= 7,6 Hz, CH_{2}), 2,38 (t, J= 7,6 Hz, CH_{2}), 1,96-1,78 (m, 4H), 1,67 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 1,29-1,22 (m, 9H), 0,90-0,88 (m, 3H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 172,1, 160,0 (d, J= 241,8 Hz), 136,7 (d, J= 2,3 Hz), 130,6 (d, J= 7,7 Hz), 117,8 (d, J= 8,1 Hz), 115,9 (d, J= 23,1 Hz), 114,6 (d, J= 22,7 Hz), 57,0, 55,0, 41,6, 37,4, 36,9, 33,1, 32,4, 30,1, 26,2, 25,5, 23,9, 14,4; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=347,33.

6-Fluoro-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH70)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 1-(3-cloropropil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (92LH79) (0,242 g., 1,00 mmol), 4-propoxipiperidina (0,143 g., 1,00 mmol), KI (0,250 g., 1,50 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,207 g., 1,50 mmol) en MeCN (2 mL) y fue agitado a 40ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto fue purificado por CC flash (SiO_{2}; EtOAc, MeOH/EtOAc 1:4) para proporcionar el compuesto del título (107LH70) (0,165 g., 47%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,19-7,15 (m, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 3,96 (t, J= 7,4 Hz, CH_{2}), 3,40 (t, J= 6,6 Hz, CH_{2}), 3,35-3,30 (m, 3H), 2,88 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,60-2,57 (m, 2H), 2,43-2,39 (m, 2H), 2,22-2,17 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 4H), 1,61-1,50 (m, 4H), 0,91 (t, J= 7,4 Hz, CH_{3}); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 172,2, 160,0 (d, J= 242,2 Hz), 136,7 (d, J= 2,3 Hz), 130,6 (d, J= 7,7 Hz), 117,8 (d, J= 8,5 Hz), 115,9 (d, J= 23,1 Hz), 114,64 (d, J= 22,3 Hz), 75,6, 70,7, 56,5, 52,0, 41,6, 32,4, 31,8, 26,1, 25,5, 24,2, 11,0; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=349,30.

(R,S)-1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH71-1)

Un frasco de 4 mL fue cargado con (R,S)-1-(3-cloro-2-metilpropil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona cruda (107LH68) (0,154 g.), 4-butilpiperidina (0,141 g., 1,0 mmol), KI (0,250 g., 1,5 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,207 g., 1,5 mmol) en DMF (2 mL) y fue agitado a 100ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto crudo fue purificado por CC de intercambio catiónico y por CC flash (SiO_{2}; EtOAc) para proporcionar el compuesto
del título (107LH77-1) (0,069 g., rendimiento total 13%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,22-7,18 (m, 1H), 7,00-6,93 (m, 1H), 3,94 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 2,91-2,86 (m, 3H), 2,74 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 2,62-2,58 (m, 2H), 2,24-2,02 (m, 3H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,66-1,61 (m, 2H), 1,30-1,19 (m, 9H), 0,89 (t, J= 6,6 Hz, CH_{3}), 0,86 (d, J= 6,7 Hz, CH_{3}); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 172,7, 160,0 (d, J= 241,8 Hz), 136,7 (d, J= 2,7 Hz), 130,9 (d, J= 8,1 Hz), 118,4 (d, J= 8,1 Hz), 115,9 (d, J= 23,5 Hz), 114,4 (d, J= 22,7 Hz), 65,0, 56,1, 55,6, 46,9, 37,5, 37,0, 33,5, 33,4, 32,6, 30,1, 30,1, 26,2, 24,0, 17,2, 14,4.

El producto fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,076 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=361,32.

(R,S)-6-Fluoro-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH71-2)

Un frasco de 4 mL fue cargado con (R,S)-1-(3-cloro-2-metilpropil)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona cruda (107LH68) (0,154 g.), 4-ropoxipiperidina (0,143 g., 1,0 mmol), KI (0,250 g., 1,5 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,207 g., 1,5 mmol) en DMF (2 mL) y fue agitado a 100ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto crudo fue purificado por CC de intercambio catiónico y por CC flash (SiO_{2}; EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (107LH77-2) (0,053 g., rendimiento total 10%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,23-7,19 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 3,95 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 3,41 (t, J= 6,6 Hz, CH_{2}), 3,31-3,27 (m, 1H), 2,90 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,74-2,71 (m, 1H), 2,64-2,58 (m, 3H), 2,26-2,00 (m, 5H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,60-1,49 (m, 4H), 0,91 (t, J= 7,4 Hz, CH_{3}), 0,86 (d, J= 6,7 Hz, CH_{3}); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 172,7, 160,0 (d, J= 242,2 Hz), 136,7 (d, J= 2,7 Hz), 130,9 (d, J= 7,7 Hz), 118,3 (d, J= 8,1 Hz), 115,9 (d, J= 23,1 Hz), 114,5 (d, J= 22,7 Hz), 76,4, 70,7, 64,4, 53,2, 52,8, 46,9, 32,5, 32,4, 32,3, 30,3, 26,17, 26,15, 24,2, 17,1, 11,0.

El producto fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,048 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=363,30.

1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH36)

Un matraz de reacción fue cargado con 6-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH30) (0,100 g., 0,55 mmol) en DMF seco (2 mL) bajo atmósfera de argón. Fue añadido NaH (60% en aceite, 0,024 g., 0,60 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, fue añadido 1-bromo-3-cloropropano (0,087 g., 0,55 mmol) seguido de agitado a 30ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El material crudo fue disuelto en MeCN (3 mL) seguido de la adición de 4-butilpiperidina (0,078 g., 0,55 mmol), KI (0,166 g., 1,00 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,138 g., 1,00 mmol) y agitado a 50ºC durante 2 días. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto fue purificado por RP-HPLC prep para proporcionar el compuesto del título (107LH36) (0,047 g., 24%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,25-7,13 (m, 3H), 3,96 (t, J= 7,2 Hz, CH_{2}), 2,95-2,86 (m, 4H), 2,61-2,57 (m, 2H), 2,45-2,41 (m, 2H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,28-1,18 (m, 9H), 0,90 (t, J= 7,0 Hz, CH_{3}); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 172,3, 139,2, 130,2, 129,3, 128,9, 128,4, 117,8, 56,8, 54,9, 41,4, 37,2, 36,6, 32,9, 32,4, 30,0, 26,0, 25,3, 23,9, 14,4; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=363,28.

1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH18-1)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 1-(3-cloropropil)-6-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona cruda (107LH14) (0,128 g.), 4-butilpiperidina (0,076 g., 0,54 mmol), KI (0,166 g., 1,00 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,138 g., 1,00 mmol) en MeCN (2 mL) y agitado a 50ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc, MeOH/EtOAc 1:4) para proporcionar el compuesto del título (107LH18-1) (0,088 g., rendimiento total 41%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,07-7,01 (m, 3H), 3,94 (t, J= 7,4 Hz, CH_{2}), 2,90-2,80 (m, 4H), 2,57-2,53 (m, 2H), 2,39-2,33 (m, 2H), 2,27 (s, 3H, CH_{3}), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,85-1,79 (m, 2H), 1,66 (d, J= 9,8 Hz, 2H), 1,30-1,17 (m, 9H), 0,89 (t, J= 6,8 Hz, CH_{3}); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 172,4, 137,9, 134,1, 129,8, 129,0, 128,0, 116,3, 57,1, 55,0, 41,3, 37,4, 36,8, 33,1, 32,8, 30,1, 26,2, 25,5, 23,9, 20,7, 14,4; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=343,33.

6-Metil-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH18-2)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 1-(3-Cloropropil)-6-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH14) (0,128 g.), 4-propoxipiperidina (0,079 g., 0,54 mmol), KI (0,166 g., 1,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,138 g., 1,0 mmol) en MeCN (2 mL) y agitado a 50ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc, MeOH/EtOAc 1:4) para proporcionar el compuesto del título (107LH18-2) (0,108 g., rendimiento total 50%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,05-7,00 (m, 3H), 3,95 (t, J= 7,2 Hz, CH_{2}), 3,41-3,30 (m, 3H), 2,84-2,76 (m, 4H), 2,57-2,53 (m, 2H), 2,47-2,43 (m, 2H), 2,27 (s, 3H, CH_{3}), 2,27-2,22 (m, 2H), 1,90-1,81 (m, 4H), 1,63-1,52 (m, 4H), 0,91 (t, J= 7,4 Hz, CH_{3}); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 172,4, 137,8, 134,0, 129,8, 129,0, 128,0, 116,2, 75,3, 70,7, 56,5, 51,9, 41,2, 32,8, 31,7, 26,2, 25,5, 24,3, 20,7, 11,0; HPLC-MS (acetato de amonio)
[M+H]^{+}=345,30.

1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH21)

Un matraz de reacción fue cargado con 7-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (97LH36) (0,080 g., 0,48 mmol) en DMF seco (2 mL) bajo atmósfera de argón. Fue añadido NaH (60% en aceite, 0,021 g., 0,53 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, fue añadido 1-bromo-3-cloropropano (0,075 g., 0,48 mmol) seguido de agitado a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El material crudo fue disuelto en MeCN (3 mL) seguido de la adición de 4-butilpiperidina (0,071 g., 0,50 mmol), KI (0,166 g., 1,00 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,138 g., 1,00 mmol) y agitado a 50ºC durante 4 días. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto fue purificado por CC flash (SiO_{2}; EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (107LH21) (0,062 g., 37%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,20-7,17 (m, 1H), 7,01-6,98 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 3,95 (t, J= 7,4 Hz, CH_{2}), 2,93-2,84 (m, 4H), 2,61-2,57 (m, 2H), 2,42-2,38 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 2H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,68 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 1,30-1,22 (m, 9H), 0,89 (t, J= 6,8 Hz, CH_{3}); HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=347,31.

1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-5-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH28)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 1-(3-cloropropil)-5-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH27-11,3) (0,057 g., 0,24 mmol), 4-butilpiperidina (0,042 g., 0,30 mmol), KI (0,083 g., 0,50 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,069 g., 0,50 mmol) en MeCN y agitado a 50ºC. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc, MeOH/EtOAc 1:4) para proporcionar el compuesto del título (107LH28) (0,060 g., 74%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,15 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 7,4 Hz), 4,00 (t, J= 7,2 Hz, CH_{2}), 3,10 (d, J= 12,1 Hz, 2H), 2,87-2,83 (m, 2H), 2,66-2,62 (m, 2H), 2,59-2,55 (m, 2H), 2,31-2,25 (m, 2H), 2,29 (s, CH_{3}), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,76 (d, J= 11,7 Hz, 2H), 1,31-1,24 (m, 9H), 0,90 (t, J= 6,8 Hz, CH_{3}); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 172,7, 140,2, 137,0, 128,1, 126,6, 126,5, 114,5, 56,5, 54,6, 41,2, 37,0, 36,0, 32,2, 30,0, 25,0, 23,9, 22,4, 19,7, 14,4; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=343,36.

1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH29)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 1-(3-cloropropil)-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH27-13,1) (0,117 g., 0,49 mmol), 4-butilpiperidina (0,071 g., 0,50 mmol), KI (0,166 g., 1,00 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,138 g., 1,00 mmol) en MeCN y agitado a 50ºC. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc, MeOH/EtOAc 1:4) para proporcionar el compuesto del título (107LH29) (0,060 g., 74%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,06 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,84 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 3,97 (t, J= 7,4 Hz, CH_{2}), 2,91 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 2,82 (t, J= 6,8 Hz, CH_{2}), 2,57-2,54 (m, 2H), 2,41-2,37 (m, 2H), 2,33 (s, CH_{3}), 1,98-1,92 (m, 2H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,68 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 1,30-1,17 (m, 9H), 0,89 (t, J= 6,8 Hz, CH_{3}); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 172,7, 140,1, 138,5, 128,9, 125,1, 124,9, 117,0, 57,0, 55,0, 41,3, 37,3, 36,8, 33,1, 30,1, 25,8, 25,6, 23,9, 21,6, 14,4; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=343,37.

1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-fluoro-6-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (112KK06)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 1-(3-cloropropil)-7-fluoro-6-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (112KK01) (0,047 g., 0,18 mmol), 4-butilpiperidina (0,039 g., 0,28 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en MeCN (2 mL) y agitado a 50ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron purificadas por medio de CC de intercambio catiónico, seguido de purificación por CC flash (SiO_{2}; MeOH/DCM 1:10) para proporcionar el compuesto del título (112KK06) (0,022 g., 34%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,05 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 11,7 Hz, 1H), 3,93 (t, J= 7,2 Hz, CH_{2}), 2,93 (d, J= 11,1 Hz, 2H), 2,83 (t, J= 6,9 Hz, CH_{2}), 2,60-2,56 (m, 2H), 2,44-2,40 (m, 2H), 2,19 (D, J= 1,8 Hz, CH_{3}), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 2H), 1,69 (d, J= 11,0 Hz, 2H), 1,31-1,19 (m, 9H), 0,89 (t, J= 6,6 Hz, CH_{3}); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 172,4, 161,7 (d, J= 241,0 Hz), 139,5 (d, J= 10,0 Hz), 131,7 (d, J= 6,1 Hz), 123,5 (d, J= 3,6 Hz), 119,9 (d, J= 17,4 Hz), 104,0 (d, J= 28,1 Hz), 56,8, 55,0, 41,5, 37,3, 36,7, 33,0, 32,8, 30,1, 25,5, 25,3, 23,9, 14,4, 13,7.

El producto fue disuelto en MeOH/Et_{2}O y fue añadido ácido oxálico disuelto en Et_{2}O. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,018 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=361,35.

1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (112KK07)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 1-(3-cloropropil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (112KK03) (0,123 g., 0,47 mmol), 4-butilpiperidina (0,074 g., 0,52 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en MeCN (2 mL) y agitado a 50ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron purificadas por medio de CC de intercambio catiónico, seguido de purificación por CC flash (SiO_{2}; MeOH/DCM 1:10) para proporcionar el compuesto del título (112KK07) (0,097 g., 57%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,20-7,09 (m, 2H), 3,91 (t, J= 7,2 Hz, CH_{2}), 2,90-2,82 (m, 4H), 2,59-2,55 (m, 2H), 2,38-2,34 (m, 2H), 1,97-1,91 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,66 (d, J= 9,8 Hz, 2H), 1,28-1,16 (m, 9H), 0,87 (t, J= 6,7 Hz, CH_{3}); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 172,1, 150,4 (q, J= 243,2 Hz, J= 13,2 Hz), 146,9 (q, J= 243,2 Hz, J= 12,6 Hz), 137,3 (q, J= 8,1 Hz, J= 2,9 Hz), 124,9 (q, J= 5,8 Hz, J= 3,9 Hz), 117,6 (d, J= 18,7 Hz), 106,4 (d, J= 22,6 Hz), 56,8, 55,0, 41,8, 37,4, 36,8, 33,1, 32,4, 30,1, 25,5, 25,3, 23,9, 14,4.

El producto fue disuelto en MeOH/Et_{2}O y fue añadido ácido oxálico disuelto en Et_{2}O. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,046 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=365,32.

6,7-Difluoro-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (122LH7)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 1-(3-cloropropil)-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (112KK03) (0,286 g., 1,1 mmol), 4-propoxipiperidina (0,160 g., 1,1 mmol), KI (0,250 g., 1,5 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,207 g., 1,54 mmol) en MeCN (2,5 mL) y agitado a 40ºC durante 2 días. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto crudo fue purificado por CC de intercambio catiónico, seguido de CC flash (SiO_{2}; EtOAc) y, a continuación, RP-HPLC prep para proporcionar el compuesto del título (1022LH07) (0,165 g., 41%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,22-7,11 (m, 2H), 3,94 (t, J= 7,2 Hz, CH_{2}), 3,42-3,35 (m, 3H), 2,89-2,83 (m, 4H), 2,62-2,51 (m, 4H), 2,40-2,36 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 4H), 1,69-1,51 (m, 4H), 0,91 (t, J= 7,2 Hz, CH_{3}); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 172,0, 150,3 (q, J= 243,3 Hz, J= 13,5 Hz), 146,9 (q, J= 243,3 Hz, J= 12,7 Hz), 137,3 (q, J= 8,1 Hz, J= 2,7 Hz), 124,9 (q, J= 5,8 Hz, J= 3,8 Hz), 117,6 (d, J= 18,8 Hz), 106,3 (d, J= 22,7 Hz), 74,8, 70,7, 56,1, 51,7, 41,5, 32,3, 31,4, 25,5, 25,1, 24,3, 11,0.

El producto fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,154 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=367,25.

(R-S)-1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (122LH11-1)

Un matraz de reacción fue cargado con 6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (97KK47) (0,183 g., 1,0 mmol) en DMF seco (1 mL) bajo atmósfera de argón. Fue añadido NaH (60% en aceite, 0,050 g., 1,3 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, fue añadido (R,S)-1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (0,172 g., 1,0 mmol) seguido de agitado a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. Después de purificación por CC flash (SiO_{2}; EtOAc/n-heptano 1:1), el producto crudo fue solvatado en DMF (0,5 mL) y se añadieron 4-butilpiperidina (0,085 g., 0,6 mmol), NaI (0,113 g., 0,075 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,104 g., 0,075 mmol), seguido de agitado a 50ºC durante 3 días. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto crudo fue purificado por medio de CC de intercambio catiónico y de RP-HPLC prep para proporcionar el compuesto del título (122LH11-1). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,25-7,20 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 3,97 (dd, J= 14,3 Hz, J= 8,4 Hz, 1H), 3,85 (dd, J= 14,5 Hz, J= 5,1 Hz, 1H), 2,94-2,85 (m, 3H), 2,78 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 2,66-2,57 (m, 2H), 2,27-2,13 (m, 2H), 2,03-1,85 (m, 3H), 1,67-1,65 (m, 2H), 1,31-1,22 (m, 9H), 0,90 (t, J= 6,6 Hz, CH_{3}), 0,87 (d, J= 6,7 Hz, CH_{3}).

El producto crudo fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,025 g., 7%). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=379,27.

(R-S)-6,7-Difluoro-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (122LH11-2)

Un matraz de reacción fue cargado con 6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (97KK47) (0,183 g., 1,0 mmol) en DMF seco (1 mL) bajo atmósfera de argón. Fue añadido NaH (60% en aceite, 0,050 g., 1,3 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A continuación, fue añadido (R,S)-1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (0,172 g., 1,0 mmol) seguido de agitado a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. Después de purificación por CC flash (SiO_{2}; EtOAc/n-heptano 1:1), el producto crudo fue solvatado en DMF (0,5 mL) y se añadieron 4-butilpiperidina (0,085 g., 0,6 mmol), NaI (0,113 g., 0,075 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,104 g., 0,075 mmol), seguido de agitado a 50ºC durante 3 días. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto crudo fue purificado por medio de CC de intercambio catiónico y de RP-HPLC prep para proporcionar el compuesto crudo del título (122LH11-2). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,24-7,12 (m, 2H), 3,97 (dd, J= 14,5 Hz, J= 8,6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J= 14,3 Hz, J= 5,1 Hz, 1H), 3,41 (t, J= 6,7 Hz, CH_{2}), 3,35-3,28 (m, 1H), 2,89-2,85 (m, 2H), 2,78-2,75 (m, 1H), 2,66-2,59 (m, 3H), 2,26-2,21 (m, 1H), 2,17-2,11 (m, 2H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,61-1,51 (m, 4H), 0,92 (t, J= 7,4 Hz, CH_{3}), 0,86 (d, J= 6,6 Hz, CH_{3}); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 172,5, 150,3 (q, J= 242,9 Hz, J= 13,1 Hz), 146,8 (q, J= 243,3 Hz, J= 13,1 Hz), 137,3 (q, J= 8,1 Hz, J= 2,7 Hz), 125,1 (q, J= 5,8 Hz, J= 3,8 Hz), 117,6 (d, J= 18,8 Hz), 106,7 (d, J= 22,7 Hz), 76,3, 70,9, 64,5, 53,4, 52,8, 47,1, 32,5, 32,4, 30,5, 25,5, 24,3, 17,2, 11,0.

El producto crudo fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,030 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=381,27.

1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-fluoro-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH93-1)

Un matraz de reacción fue cargado con 6-fluoro-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,150 g., 0,84 mmol) en DMF seco (1 mL) bajo atmósfera de N_{2}. Fue añadido NaH (60% en aceite, 0,038 g., 0,92 mmol) y agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, fue añadido 3-cloro-1-yodopropano (0,131 g., 0,84 mmol) seguido de agitado a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El material crudo fue disuelto en MeCN (2 mL) seguido de la adición de 4-butilpiperidina (0,085 g., 0,6 mmol), NaI (0,150 g., 1,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,138 g., 1,0 mmol), y fue agitado a 50ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por medio de CC de intercambio catiónico, seguido de CC flash (SiO_{2}; EtOAc), para proporcionar el compuesto del título (107LH93-1) (0,166 g., rendimiento total 55%). ^{1}H NMR (CH_{3}OD) \delta 7,00 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 3,98-3,91 (m, 2H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,85-2,78 (m, 2H), 2,58-2,52 (m, 2H), 2,40-2,43 (m, 2H), 2,25 (d, J= 2,0 Hz, 3H), 1,98-1,76 (m, 4H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,35-1,22 (m, 9H), 0,88 (t, J= 7,0 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CH_{3}OD) \delta 171,1, 157,2 (d, J= 241 Hz), 135,1 (d, J= 3 Hz), 126,5 (d, J= 8 Hz), 123,2 (d, J= 18 Hz), 118,1 (d, J= 5 Hz), 114,3 (d, J= 24 Hz), 55,8, 43,9, 40,4, 36,2, 35,7, 32,0, 31,5, 29,0, 24,6, 24,3, 22,8, 13,4 (br).

El producto fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico (1,1 equiv) disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,172 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=363,4.

6-Fluoro-7-metil-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH93-2)

Un matraz de reacción fue cargado con 6-fluoro-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,150 g., 0,84 mmol) en DMF seco (1 mL) bajo atmósfera de N_{2}. Fue añadido NaH (60% en aceite, 0,038 g., 0,92 mmol) y agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, fue añadido 3-cloro-1-yodopropano (0,131 g., 0,84 mmol) seguido de agitado a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El material crudo fue disuelto en MeCN (2 mL) seguido de la adición de 4-propoxipiperidina (0,086 g., 0,6 mmol), NaI (0,150 g., 1,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,138 g., 1,0 mmol), y agitado a 50ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por medio de CC de intercambio catiónico, seguido de CC flash (SiO_{2}; EtOAc), para proporcionar el compuesto del título (107LH93-2) (0,171 g., rendimiento total 56%). ^{1}H NMR (CH_{3}OD) \delta 7,00 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 3,94 (brt, J= 7,2 Hz, 2H), 3,39 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,35-3,26 (m, 1H), 2,85-2,70 (m, 4H), 2,58-2,51 (m, 2H), 2,39 (brt, J= 7,4 Hz, 2H), 2,24 (d, J= 1,6 Hz, 3H), 2,21-2,12 (m, 2H), 1,92-1,75 (m, 4H), 1,62-1,48 (m, 4H), 0,91 (t, J= 7,4 Hz); ^{13}C NMR (CH_{3}OD) \delta 171,0, 157,1 (d, J= 241 Hz), 135,2 (d, J= 3 Hz), 126,5 (d, J= 8 Hz), 123,2 (d, J= 18 Hz), 118,1 (d, J= 5 Hz), 114,3 (d, J= 24 Hz), 74,6, 69,5, 55,4, 51,0, 40,4, 31,5, 30,9, 24,7, 24,5, 23,2, 13,5 (br), 10,0.

El producto fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico (1,1 equiv) disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,172 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=364,3.

(R,S)-1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH94-1)

Un matraz de reacción fue cargado con 6-fluoro-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,150 g., 0,84 mmol) en DMF seco (1 mL) bajo atmósfera de N_{2}. Fue añadido NaH (60% en aceite, 0,038 g., 0,92 mmol) y agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, fue añadido (R,S)-1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (0,144 g., 0,84 mmol) seguido de agitado a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El material crudo fue disuelto en DMF seco (2 mL) seguido de la adición de 4-butilpiperidina (0,085 g., 0,6 mmol), NaI (0,150 g., 1,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,138 g., 1,0 mmol), y agitado a 100ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por medio de CC de intercambio catiónico, seguido de CC flash (SiO_{2}; EtOAc), para proporcionar el compuesto del título (107LH94-1) (0,045 g., rendimiento total 14%). ^{1}H NMR (CH_{3}OD) \delta 7,01 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 9,2 Hz), 4,03-3,88 (m, 2H), 2,90 (brd, J= 10,8 Hz, 2H), 2,83 (brt, J= 7,0 Hz, 2H), 2,75 (brd, J= 10,2 Hz), 2,64-2,50 (m, 2H), 2,26-1,98 (m, 6H), 1,93-1,78 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,35-1,14 8 (m, 9H), 0,89 (t, J= 6,8 Hz, 3H), 0,84 (d, J= 6,8 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CH_{3}OD) \delta 171,6, 156,1 (d, J= 241 Hz), 135,1 (d, J= 3 Hz), 126,9 (d, J= 8 Hz), 123,0 (d, J= 19 Hz), 118,6 (d, J= 5 Hz), 114,3 (d, J= 24 Hz), 63,9, 55,1, 54,4, 45,5, 36,3, 35,9, 32,4 (br), 31,6, 29,0, 28,8, 24,6, 22,8, 16,0, 13,5 (br).

El producto fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico (1,1 equiv) disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,037 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=375,3.

(R,S)-6-Fluoro-7-metil-1-[2-metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH94-2)

Un matraz de reacción fue cargado con 6-fluoro-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,150 g., 0,84 mmol) en DMF seco (1 mL) bajo atmósfera de N_{2}. Fue añadido NaH (60% en aceite, 0,038 g., 0,92 mmol) y agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, fue añadido (R,S)-1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (0,144 g., 0,84 mmol) seguido de agitado a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El material crudo fue disuelto en DMF seco (2 mL) seguido de la adición de 4-propoxipiperidina (0,086 g., 0,6 mmol), NaI (0,150 g., 1,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,138 g., 1,0 mmol), y agitado a 100ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por medio de CC de intercambio catiónico, seguido de CC flash (SiO_{2}; EtOAc), para proporcionar el compuesto del título (107LH94-2) (0,033 g., rendimiento total 10%). ^{1}H NMR (CH_{3}OD) \delta 7,02 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 3,95 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 3,41 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,84 (brt, J= 7,4 Hz), 2,79-2,71 (m, 1H), 2,67-2,51 (m, 3H), 2,28-1,98 (m, 8H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 4H), 0,91 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 0,85 (d, J= 6,4 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CH_{3}OD) \delta 171,7, 157,2 (d, J= 241 Hz), 135,1 (d, J= 3 Hz), 126,9 (d, J= 8 Hz), 123,1 (d, J= 18 Hz), 114,3 (d, J= 24 Hz), 75,2, 69,5, 52,1, 51,7, 45,5, 31,6, 31,3, 29,0, 24,6, 23,1, 15,9, 13,5, 13,3, 9,8.

El producto fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico (1,1 equiv) disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,036 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=377,3.

1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6-fluoro-5-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH95-1)

Un matraz de reacción fue cargado con 6-fluoro-5-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,090 g., 0,50 mmol) en DMF seco (0,5 mL) bajo atmósfera de N_{2}. Fue añadido NaH (60% en aceite, 0,023 g., 0,55 mmol) y agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, fue añadido 3-cloro-1-yodopropano (0,079 g., 0,50 mmol) seguido de agitado a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El material crudo fue disuelto en MeCN (2 mL) seguido de la adición de 4-butilpiperidina (0,085 g., 0,6 mmol), NaI (0,150 g., 1,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,138 g., 1,0 mmol), y agitado a 50ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por medio de CC de intercambio catiónico, seguido de CC flash (SiO_{2}; EtOAc), para proporcionar el compuesto del título (107LH95-1) (0,059 g., rendimiento total 33%). ^{1}H NMR (CH_{3}OD) \delta 7,02 (dd, J= 4,8, 9,2 Hz, 1H), 6,98-6,92 (m, 1H), 3,95 (brt, J= 7,4 Hz, 2H), 2,92-2,82 (m, 4H), 2,59-2,52 (m, 2H), 2,39-2,32 (m, 2H), 2,00 (d, J= 1,6 Hz, 3H), 1,97-1,75 (m, 4H), 1,66 (brd, J= 10,8 Hz, 2H), 1,35-1,12 (m, 9H), 0,89 (t, J= 6,4 Hz); ^{13}C NMR (CH_{3}OD) \delta 170,9, 157,6 (d, J= 240 Hz), 135,4 (d, J= 3 Hz), 128,1 (d, J= 4 Hz), 122,7 (d, J= 18 Hz), 114,2 (d, J= 8 Hz), 112,9 (d, J= 25 Hz), 55,9, 53,9, 40,6, 36,2, 35,7, 31,9, 30,9, 28,9, 24,4, 22,8, 21,4 (br), 13,2, 9,7(br).

El producto fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico (1,1 equiv) disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,058 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=361,3.

6-Fluoro-5-metil-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH95-2)

Un matraz de reacción fue cargado con 6-fluoro-5-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (0,090 g., 0,50 mmol) en DMF seco (0,5 mL) bajo atmósfera de N_{2}. Fue añadido NaH (60% en aceite, 0,023 g., 0,55 mmol) y agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, fue añadido 3-cloro-1-yodopropano (0,079 g., 0,50 mmol) seguido de agitado a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El material crudo fue disuelto en MeCN (2 mL) seguido de la adición de 4-propoxipiperidina (0,086 g., 0,6 mmol), NaI (0,150 g., 1,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,138 g., 1,0 mmol), y agitado a 50ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por medio de CC de intercambio catiónico, seguido de CC flash (SiO_{2}; EtOAc), para proporcionar el compuesto del título (107LH95-2) (0,074 g., rendimiento total 41%). ^{1}H NMR (CH_{3}OD) \delta 7,03 (dd, J= 4,8, 9,2 Hz, 1H), 6,99-6,92 (m, 1H), 3,98 (brt, J= 7,4 Hz, 2H), 3,46-3,38 (m, 3H), 2,95-2,84 (m, 4H), 2,64-2,42 (m, 6H), 2,20 (d, J= 2,0 Hz, 3H), 1,98-1,83 (m, 4H), 1,72-1,30 (m, 4H), 0,92 (t, J= 7,4 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CH_{3}OD) \delta 171,1, 157,7 (d, J= 240 Hz), 135,4 (d, J= 3 Hz), 128,1 (d, J= 4 Hz), 122,8 (d, J= 18 Hz), 114,1 (d, J= 9 Hz), 113,0 (d, J= 25 Hz), 73,1, 69,7, 55,0, 50,3, 40,3, 30,8, 29,9, 23,9, 23,1, 22,7, 21,4, 9,8 (br).

El producto fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico (1,1 equiv) disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,067 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=363,3.

(R)-1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH47-A)

Un frasco de 4 mL fue cargado con (S)-1-(3-yodo-2-metilpropil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (112LH18) (0,329 g., 1,0 mmol) y 4-butilpiperidina (0,283 g., 2,0 mmol) en MeCN (2 mL) y agitado a 60ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue concentrada, y el producto purificado por CC flash (SiO_{2}; EtOAc, EtOAc/MeOH 4:1) para proporcionar el compuesto del título (107LH47-A) (0,186 g., 54%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,26-7,19 (m, 3H), 7,04-7,00 (m, 1H), 2,93-2,88 (m, 3H), 2,77 (d, J= 10,4 Hz, 2H), 2,62-2,58 (m, 2H), 2,29-2,06 (m, 3H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,68-1,62 (m, 2H), 1,31-1,22 (m, 9H), 0,91-0,86 (m, 2 CH_{3}); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 173,2, 140,3, 129,1, 128,5, 128,4, 124,4, 166,9, 64,9, 56,0, 55,6, 37,5, 36,9, 33,4, 33,3, 32,9, 30,1, 30,1, 26,2, 24,0, 17,2, 14,4.

El producto fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,222 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=343,33.

(R)-1-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH48)

Un frasco de 4 mL fue cargado con (S)-1-(3-yodo-2-metilpropil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (112LH18) (0,493 g., 1,5 mmol) y 4-propoxipiperidina (0,430 g., 3,0 mmol) en MeCN (2 mL) y agitado a 60ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua, basificada con hidróxido de amonio, y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc, EtOAc/MeOH 4:1) para proporcionar el compuesto del título (107LH48) (0,197 g., 38%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,26-7,19 (m, 3H), 7,03-6,98 (m, 1H), 3,96 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 3,40 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 2,90-2,86 (m, 2H), 2,74-2,71 (m, 1H), 2,65-2,54 (m, 3H), 2,26-1,99 (m, 6H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,59-1,49 (m, 4H), 0,91 (t, J= 7,4 Hz, CH_{3}), 0,85 (d, J= 6,6 Hz, CH_{3}); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 173,0, 140,3, 129,1, 128,4, 128,4, 124,3, 116,8, 76,3, 70,7, 64,5, 53,2, 52,8, 32,9, 32,4, 32,4, 30,3, 26,2, 24,3, 17,1, 11,0.

El producto fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,189 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=345,31.

(R)-1-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH53)

Un frasco de 4 mL fue cargado con (S)-1-(3-yodo-2-metilpropil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (112LH18) (0,169 g., 0,51 mmol) y 4-butilidenopiperidina (0,200 g., 1,4 mmol) en MeCN (2 mL) y agitado a 40ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua, basificada con hidróxido de amonio, y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; n-heptano/EtOAc 4:1) para proporcionar el compuesto del título (107LH53) (0,116 g., 67%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,23-7,18 (m, 3H), 7,02-6,98 (m, 1H), 5,11 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 3,98 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 2,89-2,85 (m, 2H), 2,61-2,56 (m, 2H), 2,40-2,35 (m, 2H), 3,32-2,04 (m, 11H), 1,98-1,92 (m, 2H), 1,36-1,29 (m, 2H), 0,90-0,85 (m, 2 CH_{3}); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 173,0, 140,3, 137,1, 129,1, 128,4, 128,4, 124,3, 123,7, 116,9, 64,6, 57,4, 56,6, 46,5, 37,0, 32,9, 30,2, 30,1, 29,1, 26,3, 24,2, 17,2, 14,1.

El producto fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,130 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=341,33.

(R)-1-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH54)

Un frasco de 4 mL fue cargado con (S)-1-(3-yodo-2-metilpropil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (112LH18) (0,185 g., 0,56 mmol) y 3-butil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,100 g., 0,60 mmol) en MeCN (0,5 mL) y agitado a 40ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua, basificada con hidróxido de amonio, y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; n-heptano/EtOAc 4:1) para proporcionar el compuesto del título (107LH54) (0,063 g., 30%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,29-7,19 (m, 3H), 7,03-6,99 (m, 1H), 4,03-4,00 (m, 2H), 3,14-3,13 (m, 1H), 3,07-3,05 (m, 1H), 2,90-2,86 (m, 2H), 2,62-2,57 (m, 2H), 2,28-2,19 (m, 2H), 1,97-1,82 (m, 3H), 1,58-1,42 (m, 5H), 1,34-1,15 (m, 8H), 0,90-0,87 (m, 6H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 173,1, 140,3, 129,1, 128,4, 128,3, 124,3, 117,2, 62,2, 61,2, 58,2, 46,5, 39,0, 38,0, 32,9, 32,1, 30,3, 29,1, 27,8, 27,3, 26,3, 24,0, 17,1, 14,5.

El producto fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,064 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}=369,34.

(R)-1-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH55)

Un frasco de 4 mL fue cargado con (S)-1-(3-yodo-2-metilpropil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (112LH18) (0,185 g., 0,56 mmol) y 3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,112 g., 0,62 mmol) en MeCN (0,5 mL) y agitado a 40ºC durante 20 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada con agua, basificada con hidróxido de amonio, y el producto extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; n-heptano/EtOAc 4:1) para proporcionar el compuesto del título (107LH55) (0,075 g., 35%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,28-7,18 (m, 3H), 7,01 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 4,03 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 3,11-3,04 (m, 2H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,64-2,56 (m, 2H), 2,28-2,11 (m, 4H), 1,97-1,84 (m, 3H), 1,66-1,54 (m, 3H), 1,42-1,21 (m, 10H), 0,90-0,85 (m, 2 CH_{3}); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 173,1, 140,3, 129,1, 128,4, 128,3, 124,3, 117,1, 61,4, 60,2, 58,3, 46,4, 39,5, 37,1, 37,0, 33,1, 32,9, 32,2, 29,5, 29,4, 28,5, 27,9, 26,3, 23,7, 17,1, 14,4.

El producto fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,054 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 383,35.

1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-1H-quinolin-2-ona (092LH70-A)

Un frasco de 7 mL fue cargado con 1-(3-cloropropil)-1H-quinolin-2-ona (0,450 g., 2,0 mmol), K_{2}CO_{3} (0,34 g., 2,5 mmol), KI (0,42 g., 2,5 mmol), 4-butilpiperidina (0,30 g., 2,1 mmol) y CH_{3}CN seco (3 mL). La mezcla fue agitada a 50ºC durante 60 horas y, a continuación, fue diluida con EtOAc (50 mL) y lavada con agua (50 mL). La fase acuosa fue extraída con EtOAc (2 x 50 mL). La fase orgánica combinada fue secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada y concentrada bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/MeOH 4:1) seguido de RP-HPLC prep para proporcionar el compuesto del título (0,32 g., 49%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,88 (d, J= 9,6 Hz), 7,68 (brd, J= 8,0 Hz), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 6,64 (d, J= 9,6 Hz), 4,39-4,32 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,50-2,43 (m, 2H), 2,01-1,86 (m, 4H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,35-1,12 (m, 9H), 0,89 (t, J= 6,6 Hz); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 163,1, 140,4, 139,0, 131,1, 129,2, 122,6, 121,4, 120,3, 114,7, 55,8, 53,9, 40,6, 36,2, 35,7, 32,0, 28,9, 24,7, 22,8, 13,2.

El producto fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico (1,1 equiv) disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,356 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 327,3.

1-[3-(4-Propoxipiperidin-1-il)propil]-1H-quinolin-2-ona (092LH69)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 1-(3-cloropropil)-1H-quinolin-2-ona (0,069 g., 0,31 mmol), K_{2}CO_{3} (0,069 g., 0,50 mmol), KI (0,083 g., 0,50 mmol), 4-propoxipiperidina (0,050 g., 0,35 mmol) y CH_{3}CN seco (2 mL). La mezcla fue agitada a 50ºC durante 24 horas y, a continuación, fue diluida con agua (25 mL) y EtOAc (25 mL). Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con EtOAc (2 x 50 mL). Después, la fase orgánica combinada fue secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada y concentrada bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/MeOH 4:1) seguido de RP-HPLC prep para proporcionar el compuesto del título (0,060 g., 59%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,85 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,65 (brd, J= 7,2 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 6,62 (d, J= 9,4 Hz), 4,36-4,29 (m, 1H), 3,38 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,34-3,24 (m, 1H), 2,78-2,69 (m, 2H), 2,48-2,41 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 2H), 1,94-1,82 (m, 4H), 1,59-1,47 (m, 4H), 0,90 (t, J= 7,4 Hz); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 162,0, 140,3, 139,0, 131,1, 129,2, 122,6, 121,4, 120,3, 114,7, 74,7, 69,5, 55,4, 51,0, 40,6, 31,0, 24,9, 32,1, 9,9.; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 329,3.

1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-fluoro-1H-quinolin-2-ona (107LH22)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 6-fluoro-1H-quinolin-2-ona (0,056 g., 0,34 mmol), DMF seco (2 mL) y NaH (60% en aceite, 0,015 g., 0,34 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de N_{2} y, a continuación, fue añadido 1-bromo-3-cloropropano (34 \mul, 0,34 mmol) y la mezcla fue entonces agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción fue diluida con dietil éter (25 mL) y lavada con agua (15 mL). La fase orgánica fue lavada con agua (15 mL) y solución salina (15 mL), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada bajo condiciones de presión reducida. El residuo oleoso fue diluido con CH_{3}CN (2 mL) y fueron añadidos KI (0,083 g., 0,50 mmol), K_{2}CO_{3} (0,069 g., 0,50 mmol) y 4-butilpiperidina (0,048 g., 0,34 mmol). La mezcla fue agitada a 50ºC durante 72 horas y después diluida con EtOAc (25 mL) y lavada con agua (15 mL). La fase acuosa fue extraída (2 x 25 mL) y la fase orgánica combinada fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue purificado por medio de CC de intercambio catiónico, seguido de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/MeOH 4:1) para proporcionar el compuesto del título (0,034 g., 29%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,90 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J= 4,0, 8,8 Hz, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 6,72 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,41 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,02-2,95 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 2H), 2,19-2,08 (m, 2H), 1,91-1,82 (m, 4H), 1,53-1,21 (m, 9H), 0,90 (t, J= 7,0 Hz); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 169,9, 158,4 (d, J= 242 Hz), 139,8 (d, J= 3 Hz), 134,4 (d, J= 2 Hz), 122,5 (d, J= 9 Hz), 121,6, 119,9 (d, J= 24 Hz), 116,8 (d, J= 8 Hz), 113,9 (d, J= 23 Hz), 54,4, 53,0, 40,1, 34,5, 34,1, 30,1, 28,7, 23,3, 22,6, 13,2; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 345,3.

1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-metil-1H-quinolin-2-ona (107LH32-A)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 6-metil-1H-quinolin-2-ona (0,110 g., 0,71 mmol), DMF seco (2 mL) y NaH (60% en aceite, 0,031 g., 0,78 mmol). La mezcla fue agitada bajo una atmósfera de N_{2} durante 1 hora y, a continuación, fue añadido 1-bromo-3-cloropropano (70 \mul, 0,71 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 20 horas y, después, vertida en dietil éter (25 mL) y lavada con agua (15 mL). La fase de éter fue lavada con agua (15 mL) y solución salina (15 mL). La fase orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue diluido con CH_{3}CN (2 mL) y fueron añadidos KI (0,160 g., 1,0 mmol), K_{2}CO_{3} (0,140 g., 1,0 mmol) y 4-butilpiperidina (0,100 g., 0,71 mmol). La mezcla fue agitada a 50ºC durante 72 horas y después vertidos en el compuesto EtOAc (25 mL) y agua (15 mL). La fase acuosa fue extraída (2 x 25 mL) y la fase orgánica combinada fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/MeOH 4:1) seguido de RP-HPLC prep para proporcionar el compuesto del título (0,058 g., 23%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,78 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,52-7,40 (m, 3H), 6,60 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,3 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,92-2,85 (m, 2H), 2,50-2,39 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,99-1,84 (m, 4H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,35-1,11 (m, 9H), 0,88 (t, J= 6,8 Hz); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 162,9, 140,1, 137,0, 132,5, 132,3, 128,8, 121,4, 120,2, 114,6, 55,8, 53,9, 40,6, 36,2, 35,7, 32,0, 28,9, 24,8, 22,8, 19,4, 13,3; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 341,3.

1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona (107LH33-A)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 7-fluoro-1H-quinolin-2-ona (0,032 g., 0,19 mmol), NaH (60% en aceite, 8,7 mg., 0,21 mmol) y DMF seco (2,5 mL). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y, después, fue añadido 1-bromo-3-cloropropano (20 \mul, 0,19 mmol) y la reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La continuación la mezcla fue diluida con éter (25 mL) y lavada con agua (15 mL), la fase de éter fue lavada con agua (15 mL) y solución salina (15 mL). La fase orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada bajo condiciones de presión reducida. El residuo oleoso fue diluido con CH_{3}CN (2 mL) y a la solución resultante le fueron añadidos: KI (0,050 g., 0,30 mmol), K_{2}CO_{3} (0,041 g., 0,30 mmol) y 4-butilpiperidina (0,028 g., 0,20 mmol). La mezcla fue agitada a 50ºC durante 72 horas y después vertidos en el compuesto EtOAc (25 mL) y agua (15 mL). La fase acuosa fue extraída (2 x 25 mL) y la fase orgánica combinada fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/MeOH 4:1), seguido de RP-HPLC prep, para proporcionar el compuesto del título (7,0 mg., 11%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,89 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J= 6,2, 8,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J= 2,4, 11,6 Hz, 1H), 7,08 (dt, J= 2,4, 8,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,33 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,98-2,00 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 2H), 2,05-1,86 (m, 4H), 1,55-1,64 (m, 2H), 1,36-1,15 (m, 9H), 0,90 (t, J= 6,8 Hz); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 164,7 (d, J= 248 Hz), 163,2, 140,9 (br), 139,9, 131,4 (d, J= 10 Hz), 119,3 (d, J= 3 Hz), 118,1 (br), 110,6 (d, J= 23 Hz), 101,6 (d, J= 28 Hz), 55,5, 53,9, 41,0, 36,8, 35,6, 31,9, 28,9, 24,5, 22,7, 13,2; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 345,3.

1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-metoxi-1H-quinolin-2-ona (107LH37-A)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 6-metoxi-1H-quinolin-2-ona (0,032 g., 0,18 mmol), DMF seco (2 mL) y NaH (60% en aceite, 8 mg., 0,20 mmol). A continuación la mezcla fue agitada a 45ºC durante 45 minutos bajo una atmósfera de N_{2}, seguido de la adición de 1-bromo-3-cloropropano (18 \mul, 0,18 mmol) y la mezcla fue agitada a 30ºC durante la noche. A continuación, la reacción fue diluida con éter (25 mL) y lavada con agua (15 mL) y solución salina (15 mL), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada bajo condiciones de presión reducida. El residuo oleoso fue diluido con CH_{3}CN (3 mL) y fueron añadidos KI (0,080 g., 0,50 mmol), K_{2}CO_{3} (0,070 g., 0,50 mmol) y 4-butilpiperidina (0,028 g., 0,20 mmol). La mezcla fue agitada a 50ºC durante 48 horas y después diluida con EtOAc (25 mL) y lavada con agua (15 mL). La fase acuosa fue extraída (2 x 25 mL) y la fase orgánica combinada fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue purificado por medio de RP-HPLC prep para proporcionar el compuesto del título (0,028 g., 44%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,85 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J= 2,8, 9,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,34 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,07-2,98 (m, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 2,19-2,10 (m, 2H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,76-1,66 (m, 2H), 1,35-0,96 (m, 9H), 0,89 (t, J= 6,8 Hz); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 162,7, 155,5, 140,1, 133,3, 122,3, 120,6, 120,1, 116,1, 110,5, 55,3, 55,0, 53,6, 40,5, 36,0, 35,2, 31,4, 28,8, 24,4, 22,7, 13,2; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 357,3.

1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-cloro-1H-quinolin-2-ona (107LH38-A)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 6-cloro-1H-quinolin-2-ona (107LH35) (0,085 g., 0,47 mmol), DMF seco (3 mL) y NaH (60% en aceite, 0,023 g., 0,56 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos bajo una atmósfera de N_{2}. A continuación, se añadió 1-bromo-3-cloropropano (18 \mul, 0,18 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, la reacción fue diluida con éter (25 mL) y lavada con agua (15 mL). La fase de éter fue lavada con solución salina (15 mL), secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada bajo condiciones de presión reducida. El residuo oleoso fue diluido con CH_{3}CN seco (2 mL) y fueron añadidos KI (0,170 g., 1,0 mmol), K_{2}CO_{3} (0,140 g., 1,0 mmol) y 4-butilpiperidina (0,071 g., 0,50 mmol). La mezcla fue agitada a 50ºC durante 24 horas y después diluida con EtOAc (25 mL) y lavada con agua (15 mL). La fase acuosa fue extraída (2 x 25 mL) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4} y concentradas bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue purificado por medio de RP-HPLC prep para proporcionar el compuesto del título (32 mg., 89 \mumol, 19%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,80 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,66 (brs, 1H), 7,60-7,51 (m, 2H), 6,65 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 5,30 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 3,09-2,95 (m, 2H), 2,68-2,57 (m, 2H), 2,24-2,06 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,32-1,12 (m, 9H), 0,84 (t, J= 6,4 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 162,6, 139,2, 137,4, 130,8, 128,0, 127,8, 122,4, 121,5, 116,3, 55,0, 53,3, 40,3, 35,7, 34,8, 31,0, 28,6, 23,9, 22,5, 13,0; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 361,3.

1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-5-metil-1H-quinolin-2-ona (107LH45)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 1-(3-cloropropil)-5-metil-1H-quinolin-2-ona (0,053 g., 0,23 mmol), KI (0,083 g., 0,5 mmol), K_{2}CO_{3} (0,069 g., 0,50 mmol) y 4-butilpiperidina (50 \mul, 0,30 mmol) en CH_{3}CN (2 mL). La mezcla fue agitada a 50ºC durante 72 horas y después diluida con EtOAc (25 mL) y lavada con agua (15 mL). La fase acuosa fue extraída (2 x 25 mL) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4} y concentradas bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/MeOH 1:4) para proporcionar el compuesto del título (0,058 g., 74%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 8,13 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 7,56-7,46 (m, 2H), 7,15 (brd, J= 6,8 Hz, 2H), 6,67 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 4,38 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,68-2,61 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,04-1,95 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,36-1,16 (m, 9H), 0,89 (t, J= 7,0 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 162,3, 138,7, 136,6, 136,2, 130,4, 123,6, 119,4, 118,9, 112,4, 54,7, 52,9, 39,9, 35,3, 34,5, 30,7, 28,2, 23,7, 22,1, 17,3, 12,6; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 341,3.

1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-7-metil-1H-quinolin-2-ona (107LH46-A)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 1-(3-cloro-propil)-7-metil-1H-quinolin-2-ona 107LH40 (0,130 g., 0,56 mmol), KI (0,170 g., 1,0 mmol), K_{2}CO_{3} (0,140 g., 1,0 mmol) y 4-butilpiperidina (100 \mul, 0,60 mmol) en CH_{3}CN (2 mL). La mezcla fue agitada a 50ºC durante 72 horas y después fueron vertidos en el compuesto EtOAc (25 mL) y agua (15 mL). La fase acuosa fue extraída (2 x 25 mL) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4} y concentradas bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/MeOH 1:4) para proporcionar el compuesto del título (0,017 g., 6%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,84 (d, J= 9,4 Hz), 7,56 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,43 (brs, 1H), 7,14 (brd, J= 8 Hz, 1H), 6,58 (d, J= 9,4 Hz), 4,36 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 3,02-2,95 (m, 2H), 2,57-2,48 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,09-1,91 (m, 4H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,36-1,16 (m, 9H), 0,89 (t, J= 6,8 Hz, 3H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 163,3, 142,2, 140,3, 139,1, 129,1, 124,1, 119,3, 119,0, 114,7, 55,6, 53,8, 40,4, 36,1, 35,5, 31,8, 28,9, 24,6, 22,7, 21,1, 13,2; HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 341,3.

(R)-1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-1H-quinolin-2-ona (107LH52)

Un frasco de 4 mL fue cargado con (S)-1-(3-yodo-2-metil-propil)-1H-quinolin-2-ona cruda (0,66 g.), 4-butilpiperidina (0,43 g., 3,0 mmol) y CH_{3}CN seco (1 mL). La mezcla fue agitada a 50ºC durante 72 horas y después fueron vertidos en el compuesto EtOAc (50 mL) y agua (25 mL). La fase acuosa fue extraída (2 x 25 mL) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4} y concentradas bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/MeOH 1:4) y después por CC de intercambio catiónico, produciendo el compuesto del título (0,300 g., 44%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,88 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,73-7,66 (m, 2H), 7,61
(t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,42-4,26 (m, 2H), 2,90 (brd, J= 11,4 Hz, 1H), 2,74 (brd, J= 11,4 Hz, 1H), 2,40-2,16 (m, 3H), 1,94-1,78 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 2H), 1,35-1,00 (m, 9H), 0,96-0,85 (m, 6H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 163,7, 140,2, 139,5, 130,8, 129,1, 122,5, 121,4, 120,4, 115,3, 64,0, 55,1, 54,2, 46,8, 36,3, 35,8, 32,4, 32,3, 29,8, 28,9, 22,8, 16,1, 13,2.

El producto fue disuelto en acetona y fue añadido ácido tártrico (1,1 equiv) disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,277 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 341,3.

(R)-1-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-1H-quinolin-2-ona (107LH65)

Un frasco de 4 mL fue cargado con (S)-1-(3-yodo-2-metilpropil)-1H-quinolin-2-ona cruda (0,190 g.), 4-propiloxipiperidina (0,137 g., 0,96 mmol) y CH_{3}CN seco (2,5 mL). La mezcla fue agitada a 50ºC durante 24 horas y después purificada por medio de CC de intercambio catiónico, seguido de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/MeOH 1:4) para proporcionar el compuesto del título (0,051 g., 17%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,85 (d, J= 9,6 Hz), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,60 (brt, J= 7,8 Hz, 1H), 7,26 (brt, J= 7,6 Hz), 6,63 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,39-4,23 (m, 2H), 3,37 (t, J= 6,6 Hz), 3,28-3,18 (m, 1H), 2,77-2,69 (m, 1H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,35 (dd, J= 8,4, 12,0 Hz), 2,51-2,21 (m, 1H), 2,18 (dd, J= 4,8, 12,0 Hz), 2,13-2,04 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,58-1,32 (m, 4H), 0,95-0,85 (m, 6H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 163,7, 140,2, 139,5, 130,8, 129,2, 122,5, 121,4, 120,4, 115,2, 75,3, 69,5, 63,6, 52,3, 51,5, 46,8, 31,4, 31,3, 30,0, 23,1, 16,1, 9,8.

El producto fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico (1,1 equiv) disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,032 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 343,3.

1-[3-(4-Aliloxipiperidin-1-il)propil]-1H-quinolin-2-ona (107LH85)

Un frasco de 4 mL fue cargado con 1-(3-cloropropil)-1H-quinolin-2-ona (0,130 g., 0,6 mmol), NaI (0,225 g., 1,5 mmol), K_{2}CO_{3} (0,210 g., 1,5 mmol), 4-aliloxipiperidina (0,085 g., 0,60 mmol) y CH_{3}CN seco (1 mL). La mezcla fue agitada a 40ºC durante 72 horas y después vertida en el compuesto de EtOAc (25 mL) y agua (15 mL). La fase acuosa fue extraída (2 x 25 mL) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4} y concentradas bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/MeOH 4:1), seguido de CC de intercambio catiónico para proporcionar el compuesto del título (0,140 g., 70%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 7,81 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,64-7,55 (m, 3H), 7,27-7,21 (m, 1H), 6,61 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 5,93-5,82 (m, 1H), 5,27-5,20 (m, 1H), 5,13-5,07 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 2H), 3,40-3,28 (m, 2H), 2,76-2,67 (m, 2H), 2,47-2,39 (m, 2H), 2,18-2,08 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 4H), 1,61-1,50 (m, 2H); ^{13}C NMR (CD_{3}OD) \delta 162,9, 140,3, 139,0, 135,5, 131,1, 129,2, 122,6, 121,3, 120,4, 115,5, 114,7, 74,2, 68,7, 55,3, 51,0, 40,6, 30,9, 24,9.

El producto fue disuelto en acetona y fue añadido ácido oxálico (1,1 equiv) disuelto en acetona. Los cristales formados fueron filtrados y lavados con acetona para proporcionar el compuesto del título como sal oxálica (0,140 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 327,3.

Procedimiento general 18 (GP18)

Un frasco de 7 mL fue cargado con heterociclo (1 equiv), (R,S)-1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (1,2 equiv) y Cs_{2}CO_{3} (2 equiv) en MeCN (4 mL) y fue agitado a 50ºC durante 20 horas. Se añadió agua a la mezcla de la reacción, y el producto fue extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron filtradas a través de un filtro PTFF y concentradas. El producto fue utilizado para la siguiente fase de reacción sin purificación posterior.

(R,S)-4-(3-Cloro-2-metilpropil)-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK19-a)

6-Metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (0,512 g., 3,14 mmol), (R,S)-1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (0,646 g., 3,77 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (2,036 g., 6,25 mmol) en MeCN (4 mL) fueron hechos reaccionar y fueron elaborados conforme al GP18 para proporcionar el compuesto crudo del título (112KK19-a) (0,692 g.).

(R,S)-4-(3-Cloro-2-metilpropil)-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK19-b)

6-Fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (0,502 g., 3,00 mmol), (R,S)-1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (0,617 g., 3,60 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (1,983 g., 6,09 mmol) en MeCN (4 mL) fueron hechos reaccionar y fueron elaborados conforme al GP18 para proporcionar el compuesto crudo del título (112KK19-b) (0,768 g.).

(R,S)-4-(3-Cloro-2-metilpropil)-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK19-c)

7-Fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (0,498 g., 2,98 mmol), (R,S)-1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (0,613 g., 3,58 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (1,985 g., 6,09 mmol) en MeCN (4 mL) fueron hechos reaccionar y fueron elaborados conforme al GP18 para proporcionar el compuesto crudo del título (112KK19-c) (0,694 g.).

(R,S)-3-(3-Cloro-2-metilpropil)-3H-benzotiazol-2-ona (112KK19-d)

Benzotiazol-2-ol (0,476 g., 3,15 mmol), (R,S)-1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (0,648 g., 3,78 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (2,024 g., 6,21 mmol) en MeCN (4 mL) fueron hechos reaccionar y fueron elaborados conforme al GP18 para proporcionar el compuesto crudo del título (112KK19-d) (0,804 g.).

Procedimiento general 19 (GP19)

Un frasco de 7 mL fue cargado con heterociclo (1 equiv), (R,S)-1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (1 equiv) y Cs_{2}CO_{3} (1,5 equiv) en MeCN (3 mL), y fue agitado a 50ºC durante 20 horas. Se añadió agua a la mezcla de la reacción, y el producto fue extraído en EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas. El producto fue purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/n-heptano 1:1).

(R,S)-4-(3-Cloro-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (107LH61-1)

4H-Benzo[1,4]oxazin-2-ona (0,447 g., 3,0 mmol), (R,S)-1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (0,514 g., 3,0 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (1,466 g., 4,5 mmol) en MeCN (3 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP19 para proporcionar el compuesto crudo del título (107LH61-1) (0,595 g.).

(R,S)-4-(3-Cloro-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (107LH61-2)

4H-Benzo[1,4]tiazin-3-ona (0,496 g., 3,0 mmol), (R,S)-1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (0,514 g., 3,0 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (1,466 g., 4,5 mmol) en MeCN (3 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP19 para proporcionar el compuesto crudo del título (107LH61-2) (0,593 g.).

(R,S)-4-(3-Cloro-2-metilpropil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (107LH69)

6-Metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (111MF24) (0,538 g., 3,0 mmol), (R,S)-1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (0,514 g., 3,0 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (1,466 g., 4,5 mmol) en MeCN (3 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP19 para proporcionar el compuesto crudo del título (107LH69) (0,658 g.).

(R,S)-1-(3-Cloro-2-metilpropil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH63)

Un matraz de reacción fue cargado con 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (1,00 g., 6,8 mmol) en DMF seco (10 mL). Fue añadido NaH 60% (0,300 g., 7,5 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de argón. Después fue añadido (R,S)-1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (1,165 g., 6,8 mmol), seguido del agitado a temperatura ambiente durante 20 horas. El producto crudo fue concentrado y purificado por medio de CC flash (SiO_{2}; EtOAc/n-heptano 1:1), para proporcionar el compuesto crudo del título (107LH63) (0,753 g.).

Procedimiento general 20 (GP20)

Un frasco de 4 mL fue cargado con heterociclo crudo, amina, NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF, y fue agitado a 100ºC durante 5 días. Se añadió agua a la mezcla de la reacción, y el producto fue extraído en EtOAc. El producto crudo fue purificado por medio de CC de intercambio catiónico y, después, por RP-HPLC prep para proporcionar el compuesto del título.

(R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK20-a1)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (112KK19-a) (0,046 g.), 4-buitilpiperidina (0,050 g., 0,35 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,4 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-a1) (0,007 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 359,32.

(R,S)-4-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK20-a2)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (112KK19-a) (0,046 g.), 4-propoxipiperidina (0,050 g., 0,35 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,4 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-a2) (0,010 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 361,29.

(R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK20-a3)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (112KK19-a) (0,046 g.), 4-butilidenopiperidina (0,053 g., 0,38 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,4 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-a3) (0,008 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 357,30.

(R,S)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK20-a4)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (112KK19-a) (0,023 g.), 3-butil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,025 g., 0,15 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,2 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-a4) (0,007 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 385,32.

(R,S)-4-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK20-a5)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (112KK19-a) (0,023 g.), 3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,024 g., 0,13 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,2 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-a5) (0,002 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 399,35.

(R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK20-b1)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (112KK19-b) (0,051 g.), 4-butilpiperidina (0,050 g., 0,35 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,4 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-b1) (0,011 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 363,28.

(R,S)-6-Fluoro-4-[2-metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK20-b2)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (112KK19-b) (0,051 g.), 4-propoxipiperidina (0,050 g., 0,35 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,4 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-b2) (0,010 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 365,26.

(R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK20-b3)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (112KK19-b) (0,051 g.), 4-butilidenopiperidina (0,053 g., 0,38 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,4 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-b3) (0,011 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 361,27.

(R,S)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK20-b4)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (112KK19-b) (0,026 g.), 3-butil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,025 g., 0,15 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,2 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-b4) (0,009 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 389,30.

(R,S)-6-Fluoro-4-[2-metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK20-b5)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (112KK19-b) (0,026 g.), 3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,024 g., 0,13 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,2 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-b5) (0,009 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 403,31.

(R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK20-c1)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (112KK19-c) (0,046 g.), 4-butilpiperidina (0,050 g., 0,35 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,4 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-c1) (0,002 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 363,29.

(R,S)-7-Fluoro-4-[2-metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK20-c2)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (112KK19-c) (0,046 g.), 4-propoxipiperidina (0,050 g., 0,35 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,4 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-c2) (0,002 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 365,28.

(R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK20-c3)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (112KK19-c) (0,046 g.), 4-butilidenopiperidina (0,053 g., 0,38 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,4 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-c3) (0,008 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 361,29.

(R,S)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK20-c4)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (112KK19-c) (0,023 g.), 3-butil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,025 g., 0,15 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,2 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-c4) (0,004 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 389,31.

(R,S)-7-Fluoro-4-[2-metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (112KK20-c5)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (112KK19-c) (0,023 g.), 3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,024 g., 0,13 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,2 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-c5) (0,002 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 403,32.

(R,S)-3-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3H-benzotiazol-2-ona (112KK20-d1)

(R,S)-3-(3-cloro-2-metilpropil)-3H-benzotiazol-2-ona cruda (112KK19-d) (0,054 g.), 4-butilpiperidina (0,050 g., 0,35 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,4 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-d1) (0,012 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 347,28.

(R,S)-4-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3H-benzotiazol-2-ona (112KK20-d2)

(R,S)-3-(3-cloro-2-metilpropil)-3H-benzotiazol-2-ona cruda (112KK19-d)(0,054 g.), 4-propoxipiperidina (0,050 g., 0,35 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,4 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-d2) (0,011 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 349,25.

(R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3H-benzotiazol-2-ona (112KK20-d3)

(R,S)-3-(3-cloro-2-metilpropil)-3H-benzotiazol-2-ona cruda (112KK19-d) (0,054 g.), 4-butilidenopiperidina (0,053 g., 0,38 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,4 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-d3) (0,011 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 345,27.

(R,S)-3-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-3H-benzotiazol-2-ona (112KK20-d4)

(R,S)-3-(3-cloro-2-metilpropil)-3H-benzotiazol-2-ona cruda (112KK19-d) (0,027 g.), 3-butil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,025 g., 0,15 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,2 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-d4) (0,011 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 373,30.

(R,S)-3-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-3H-benzotiazol-2-ona (112KK20-d5)

(R,S)-3-(3-cloro-2-metilpropil)-3H-benzotiazol-2-ona cruda (112KK19-d) (0,027 g.), 3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,024 g., 0,13 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1,2 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (112KK20-d5) (0,011 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 387,30.

(R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (107LH74-a1)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (107LH61-1) (0,149 g.), 4-butilpiperidina (0,042 g., 0,30 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-a1) (0,092 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 345,30.

(R,S)-4-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (107LH74-a2)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (107LH61-1) (0,149 g.), 4-propoxipiperidina (0,043 g., 0,30 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-a2) (0,077 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 347,30.

(R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (107LH74-a3)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (107LH61-1) (0,149 g.), 4-butilidenopiperidina (0,042 g., 0,30 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-a3) (0,083 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 343,30.

(R,S)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (107LH74-a4)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (107LH61-1) (0,074 g.), 3-butil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,025 g., 0,15 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-a4) (0,046 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 371,33.

(R,S)-4-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (107LH74-a5)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (107LH61-1) (0,074 g.), 3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,027 g., 0,15 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-a5) (0,053 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 385,34.

(R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (107LH74-b1)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona cruda (107LH61-2) (0,148 g.), 4-butilpiperidina (0,042 g., 0,30 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-b1) (0,083 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 361,29.

(R,S)-1-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (107LH74-b2)

(R,S)-1-(3-cloro-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona cruda (107LH61-2) (0,148 g.), 4-propoxipiperidina (0,043 g., 0,30 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-b2) (0,071 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 363,27.

(R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (107LH74-b3)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona cruda (107LH61-2) (0,148 g.), 4-butilidenopiperidina (0,042 g., 0,30 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-b3) (0,064 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 359,27.

(R,S)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (107LH74-b4)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona cruda (107LH61-2) (0,074 g.), 3-butil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,025 g., 0,15 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-b4) (0,040 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 387,30.

(R,S)-4-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (107LH74-b5)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona cruda (107LH61-2) (0,074 g.), 3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,027 g., 0,15 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-b5) (0,040 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 401,30.

(R,S)-1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH74-c1)

(R,S)-1-(3-cloro-2-metilpropil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona cruda (107LH63) (0,188 g.), 4-butilpiperidina (0,042 g., 0,30 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-c1) (0,047 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 343,32.

(R,S)-1-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH74-c2)

(R,S)-1-(3-cloro-2-metilpropil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona cruda (107LH63) (0,188 g.), 4-propoxipiperidina (0,043 g., 0,30 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-c2) (0,040 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 345,32.

(R,S)-1-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH74-c3)

(R,S)-1-(3-cloro-2-metilpropil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona cruda (107LH63) (0,188 g.), 4-butilidenopiperidina (0,042 g., 0,30 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-c3) (0,038 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 341,31.

(R,S)-1-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH74-c4)

(R,S)-1-(3-cloro-2-metilpropil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona cruda (107LH63) (0,094 g.), 3-butil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,025 g., 0,15 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-c4) (0,025 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 369,33.

(R,S)-1-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (107LH74-c5)

(R,S)-1-(3-cloro-2-metilpropil)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona cruda (107LH63) (0,094 g.), 3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,027 g., 0,15 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-c5) (0,023 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 383,34.

(R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (107LH74-d1)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (107LH69) (0,165 g.), 4-butilpiperidina (0,042 g., 0,30 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-d1) (0,094 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 375,31.

(R,S)-4-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)-6-metoxi]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (107LH74-d2)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (107LH69) (0,165 g.), 4-propoxipiperidina (0,043 g., 0,30 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-d2) (0,086 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 377,29.

(R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (107LH74-d3)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (107LH69) (0,165 g.), 4-butilidenopiperidina (0,042 g., 0,30 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-d3) (0,086 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 373,29.

(R,S)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (107LH74-d4)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (107LH69) (0,082 g.), 3-butil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,025 g., 0,15 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-d4) (0,044 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 401,32.

(R,S)-1-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (107LH74-d5)

(R,S)-4-(3-cloro-2-metilpropil)-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona cruda (107LH69) (0,082 g.), 3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,027 g., 0,15 mmol), NaI (0,100 g., 0,67 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,075 g., 0,54 mmol) en DMF (1 mL) fueron hechos reaccionar y fueron purificados conforme al GP20 para proporcionar el compuesto del título (107LH74-d5) (0,051 g.). HPLC-MS (acetato de amonio) [M+H]^{+}= 415,34.

1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (55-LH-12-2)

Una solución de n-butillitio en hexano (1,5 M, 7,3 mL, 11 mmol) fue añadida en forma de gotas a una solución de 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (1,256 mL, 10 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a -78ºC bajo una atmósfera de argón. La mezcla de la reacción fue agitada durante 1/2 hora y después se añadió 1-cloro-3-yodopropano (1,0 mL, 9,5 mmol). La mezcla de la reacción fue agitada a -78ºC durante 1/2 hora y a continuación agitada durante 16 horas más a temperatura ambiente. El tetrahidrofurano fue evaporado y el sólido fue disuelto en acetonitrilo (10 mL). Fueron añadidos KI (1,83 g., 11 mmol), K_{2}CO_{3} (2,76 g., 20 mmol) y 4-butilpiperidina (1,66 mL, 10 mmol). La mezcla fue agitada a 50ºC durante 48 horas, después fue añadido agua (10 mL) y el producto fue extraído con acetato de etilo (2 x 20 mL). La capa orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada in vacuo. El producto fue purificado por medio de cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (1,11 g., 35%). La sal oxalato fue preparada del ácido oxálico (1,1 equiv) en acetona. HPLC-MS: M+1^{+}= 315,1 (MS (%)= 95). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,89 (3H, t), 1,18-1,34 (9H, m), 1,64-1,70 (2H, m), 1,79 (2H, quin.), 1,85-1,98 (4H, m), 2,36 (2H, t), 2,74 (2H, t), 2,92 (2H, d ancho), 3,24-3,31 (4H, m), 6,54 (1H, ddd), 6,60 (1H, dd), 6,93 (1H, dd), 7,03 (1H, ddd). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 14,3, 22,5, 23,1, 24,2, 28,4, 29,3, 32,7, 36,0, 36,5, 49,6, 49,8, 54,4, 56,7, 110,9, 115,5, 122,5, 127,3, 129,3, 145,6.

1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (55-LH-28-8)

2-Metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (346 mg., 2,35 mmol) fue convertida en el producto del título siguiendo el procedimiento para la síntesis de 1-[3-(4-butil-piperidin-1-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina. Rendimiento: 88,6 mg., 11%. HPLC-MS: M+1^{+}= 329,5 (UV/MS (%)= 100/99). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,89 (3H, t), 1,11 (3H, d), 1,16-1,34 (9H, m), 1,67 (2H, d ancho), 1,65-2,03 (8H, m), 2,39 (2H, t), 2,57-2,66 (1H, m), 2,74-2,85 (1H, m), 2,93 (2H, d ancho), 3,12-3,21 (1H, m), 3,33-3,42 (1H, m), 3,44-3,52 (1H, m), 6,45 (1H, t), 6,54 (1H, d), 6,87 (1H, d), 6,97 (1H, t). ^{13}C NMR (CD_{3}OD): \delta 13,2, 17,8, 22,8, 23,7, 24,4, 28,0, 28,9, 31,9, 35,7, 36,2, 52,7, 53,9, 54,0, 56,4, 110,8, 115,1, 121,9, 126,7, 128,7, 144,2.

1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (55-LH-44A)

6-Metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (346 mg., 2,35 mmol) fue convertida en el producto del título siguiendo el procedimiento para la síntesis de 1-[3-(4-butil-piperidin-1-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina. Rendimiento: 137 mg., 18%. HPLC-MS: M+1^{+}= 329,5 (UV/MS (%)= 98/99). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,89 (3H, t), 1,14-1,34 (9H, m), 1,68 (2H, d ancho), 1,76 (2H, quin.), 1,85-1,99 (4H, m), 2,14 (3H, s), 2,34-2,39 (2H, m), 2,66 (2H, t), 2,92 (2H, d ancho), 3,18-3,26 (4H, m), 6,49 (1H, d), 6,58 (1H, s ancho), 6,76 (1H, d ancho). ^{13}C NMR (CD_{3}OD): \delta 13,2, 19,2, 22,5, 22,8, 23,2, 28,0, 28,9, 31,9, 35,7, 36,2, 49,4, 49,6, 53,9, 56,5, 111,3, 122,7, 124,7, 127,2, 129,6, 143,2.

1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (77-LH-1)

8-Metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (125 mg., 0,85 mmol), 1-cloro-3-yodopropano (82 \mul, 0,77 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (415 mg., 1,27 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fueron agitados a 60ºC durante 7 días. Fueron añadidos KI (140 mg., 0,85 mmol), K_{2}CO_{3} (117 mg., 0,85 mmol) y 4-butilpiperidina (113 \muL, 0,68 mmol) y la mezcla de la reacción fue agitada a 60ºC durante 2 días. Fue añadido agua (5 mL) y el producto fue extraído con acetato de etilo (2 x 10 mL). La capa orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada in vacuo. El producto fue purificado por medio de cromatografía en columna (eluyente: 20% metanol en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 45,6 mg. (20,4%). HPLC-MS: M+1^{+}= 329,5 (UV/MS (%)= 99/97). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,89 (3H, t), 1,18-1,34 (9H, m), 1,70 (2H, d ancho), 1,75-1,92 (4H, m), 1,99 (2H, t ancho), 2,22 (3H, s), 2,38 (2H, dd), 2,70-2,81 (4H, m), 2,96 (2H, d ancho), 3,04-3,10 (2H, m), 6,76 (1H, t), 6,80 (1H, d ancho), 6,91 (1H, d ancho). ^{13}C NMR (CD_{3}OD): \delta 13,2, 17,2, 18,0, 18,1, 22,8, 25,7, 27,7, 28,9, 31,9, 35,7, 36,2, 52,7, 53,9, 56,3, 121,5, 127,1, 128,7, 128,9, 131,0, 148,0.

1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-7-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (77-LH-2)

7-Fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (165 mg., 1,0 mmol) fue convertida en el producto del título siguiendo el procedimiento para la síntesis de 1-[3-(4-butil-piperidin-1-il)propil]-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina. Rendimiento: 43,2 mg., 16%. HPLC-MS: M+1^{+}= 347,5 (UV/MS (%)= 95/92). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,89 (3H, t), 1,10 (3H, d), 1,18-1,36 (9H, m), 1,66-1,91 (6H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,44 (2H, t), 2,62 (1H, dt), 2,74-2,85 (1H, m), 2,99 (2H, d ancho), 3,16 (1H, q), 3,30-3,40 (1H, m), 3,41-3,49 (1H, m), 6,63-6,74 (1H, m), 6,63-6,74 (2H, m). ^{13}C NMR (CD_{3}OD): \delta 13,2, 17,6, 22,7, 23,7, 23,8, 24,3, 29,9, 28,9, 31,7, 35,5, 36,1, 52,6, 53,8, 56,2, 112,7 (d), 114,8 (d), 123,7, 140,8, 153,5, 155,8.

1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-7-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (55-LH-54)

7-Trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (0,50 g., 2,5 mmol) fue convertida en el producto del título siguiendo el procedimiento para la síntesis de 1-[3-(4-butil-piperidin-1-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina. Rendimiento: 1,71 mg., 18%. HPLC-MS: M+1^{+}= 347,5 (UV/MS (%)= 99/91). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,89 (3H, t), 1,14-1,36 (9H, m), 1,68 (2H, d ancho), 1,79 (2H, quin.), 1,86-2,03 (4H, m), 2,38 (2H, dd), 2,75 (2H, dd), 2,94 (2H, d ancho), 3,32 (4H, m), 6,71 (1H, d), 6,75 (1H, s), 6,99 (1H, d).

1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (77-LH-28-1)

Una suspensión de NaH en aceite mineral (55-60%) (712 mg.) fue añadida a una solución de 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (2,0 g., 13,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) a 0ºC. La mezcla de la reacción fue agitada a 0ºC durante 1 hora, a continuación fue añadido 1-bromo-3-cloropropano (1,34 mL, 13,6 mmol). La mezcla fue agitada durante 16 horas más a temperatura ambiente, después se añadió agua (50 mL) y el producto fue extraído con dietil éter (2 x 50 mL). La capa orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada in vacuo. El producto fue purificado por cromatografía flash (eluyente: diclorometano) para proporcionar 1-[3-cloropropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (2,41 g., 10,8 mmol). Fueron añadidos KI (2,5 g., 15 mmol), K_{2}CO_{3} (2,1 g., 15 mmol) y 4-butilpiperidina (1,8 mL, 15 mmol) a una solución de 1-[3-cloropropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (2,41 g., 10,8 mmol) en acetonitrilo (50 mL). La mezcla de la reacción fue agitada a 60ºC durante 16 horas. El acetonitrilo fue evaporado in vacuo, fue añadido agua (50 mL) y el producto fue extraído con acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada y concentrada in vacuo. La purificación por medio de cromatografía flash (eluyente: acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título. Rendimiento: 2,06 g., 58%. La sal oxalato fue preparada del ácido oxálico (1,1 equiv) en acetona. HPLC-MS: M+1^{+}= 329,5 (UV/MS (%)= 100/100). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD): \delta= 0,89 (3H, t), 1,12-1,36 (9H, m), 1,67 (2H, d ancho), 1,83 (2H, quin.), 1,97 (2H, t ancho), 2,41 (2H, t), 2,59 (2H, t), 2,84-2,96 (4H, m), 3,99 (2H, t), 7,02 (1H, t ancho), 7,16 (1H, d ancho), 7,20 (1H, d ancho), 7,25 (1H, t ancho). ^{13}C NMR (CD_{3}OD): \delta 13,2, 22,8, 24,3, 25,0, 28,9, 31,6, 31,9 (2C), 35,6, 36,2, 40,1, 53,8 (2C), 55,9, 115,2, 123,2, 127,0, 127,4, 127,9, 139,1, 171,5.

1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (77-LH-22-A)

6-Metoxi-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (108 mg., 0,61 mmol), 1-cloro-3-yodopropano (64 \muL, 0,6 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (290 mg., 0,9 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fueron agitados a 60ºC durante 14 horas, a continuación la reacción fue enfriada hasta alcanzar la temperatura ambiente. Se añadió agua (5 mL) y el producto fue extraído con acetato de etilo (2 x 10 mL). La capa orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada y concentrada in vacuo. El jarabe fue disuelto en acetonitrilo (4 mL). Fueron añadidos KI (83 mg., 3,6 mmol), K_{2}CO_{3} (100 mg., 0,6 mmol) y 4-butilpiperidina (83 \muL, 0,5 mmol) y la mezcla de la reacción fue agitada a 60ºC durante 16 horas. Fue añadido agua (5 mL) y el producto fue extraído con acetato de etilo (2 x 10 mL). La capa orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada in vacuo. El producto fue purificado por medio de cromatografía en columna (eluyente: 20% metanol en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 24,8 mg., 11,3%. HPLC-MS: M+1^{+}= 359,5 (UV/MS (%)= 90/78). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,89 (3H, t), 1,12-1,34 (9H, m), 1,67 (2H, d ancho), 1,85 (2H, quin.), 1,93 (2H, t ancho), 2,39 (2H, t), 2,59 (2H, dd), 2,83 (2H, t), 2,90 (2H, d ancho), 3,76 (3H, s), 3,94 (2H, t), 6,70 (1H, d), 6,74 (1H, dd), 7,01 (1H, d). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 14,3, 23,0, 25,0, 26,1, 29,2, 32,1, 32,5 (2C), 35,9, 36,4, 40,8, 54,3 (2C), 55,8, 56,3, 112,2, 114,2, 116,2, 128,3, 133,4, 155,4, 169,9.

4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (64-LHY-89-6)

6-Metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (82 mg., 0,5 mmol), 1-cloro-3-yodopropano (50 \muL, 0,5 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (163 mg., 0,5 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fueron agitados a 50ºC durante 24 horas, a continuación la mezcla de la reacción fue concentrada in vacuo. El producto (4-[3-cloropropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona) fue purificado en un Isco CombiFlash Sq 16x (columna de sílice de 4 g., eluyendo 0-20% de acetato de etilo en heptanos), después fue disuelto en acetonitrilo (2 mL). Fueron añadidos K_{2}CO_{3} (85 mg., 0,5 mmol) y 4-butilpiperidina (80 \muL, 0,5 mmol). La mezcla de la reacción fue agitada a 60ºC durante 16 horas y después enfriada hasta alcanzar temperatura ambiente. Fueron añadidos diclorometano (2 mL) y PS-isocianato (cargando 1,47 mmol/g., 100 mg.). La mezcla fue filtrada después de 5 horas y la capa orgánica fue cargada en una columna de intercambio iónico Varian SCX. La columna fue lavada con metanol (2 x 5 mL), después el producto fue eluido de la columna utilizando hidróxido de amonio 10% en metanol (6 mL). El soluto fue concentrado in vacuo para proporcionar el producto del título. Rendimiento: 100 mg., 58%. HPLC-MS: M+1^{+}= 345,5 (UV/MS (%)= 99/99). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,89 (3H, t), 1,15-1,30 (9H, m), 1,65 (2H, d ancho), 1,81-1,89 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,36 (2H, t), 2,86 (2H, d ancho), 3,94 (2H, dd), 4,51 (2H, s), 6,76 (1H, dd), 6,84 (1H, d), 6,86 (1H, d). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 14,3, 21,3, 23,1, 25,1, 29,2, 32,8 (2C), 36,0, 36,5, 39,8, 54,4 (2C), 56,1, 67,9, 115,8, 116,9, 124,3, 128,6, 132,5, 143,4, 164,6.

6-Acetil-4-[3-(4-butil-piperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (64-LHY-89-5)

6-Acetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (96 mg., 0,5 mmol) fue convertida en el producto del título siguiendo el procedimiento para la síntesis de 4-[3-(4-butil-piperidin-1-il)propil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona. Rendimiento: 120 mg., 64%. HPLC-MS: M+1^{+}= 373,5 (UV/MS (%)= 99/100). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,89 (3H, t), 1,13-1,27 (9H, m), 1,63 (2H, d ancho), 1,81-1,88 (4H, m), 2,37 (2H, t), 2,55 (3H, s), 2,84 (2H, d ancho), 4,02 (2H, dd), 4,65 (2H, s), 6,99 (1H, d), 7,58 (1H, dd), 7,66 (1H, d). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 14,3, 23,1, 24,7, 26,5, 29,2, 32,7 (2C), 36,0, 36,5, 39,9, 54,4 (2C), 56,3, 67,6, 114,9, 117,0, 125,3, 128,8, 132,4, 149,5, 163,5, 196,3.

4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (64-LHY-91-6)

Una solución de borano en THF (1M, 0,5 mL, 0,5 mmol) fue añadida a una solución de 4-[3-(4-butil-piperidin-1-il)propil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (50 mg., 0,15 mmol) en THF (6 mL). La mezcla de la reacción fue agitada a 40ºC durante 16 horas, a continuación fue añadido en forma de gotas HCl acuoso (4M, 10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción fue agitada durante 16 horas, después concentrada in vacuo. Fue añadida una solución de K_{2}CO_{3} (0,5 g.) en agua (5 mL) y el producto fue extraído con diclorometano (2 x 10 mL). La capa orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada in vacuo. El producto fue purificado por medio de un Isco CombiFlash Sq 16x (columna de sílice de 4 g., eluyendo 0-20% de acetato de etilo en heptanos + 1% Et_{3}N). Rendimiento: 29,2 mg., 56%. HPLC-MS: M+1^{+}= 373,5 (UV/MS (%)= 95/90). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,90 (3H, t), 1,18-1,35 (9H, m), 1,68 (2H, d ancho), 1,78 (2H, quin.), 1,89 (2H, t ancho), 2,24 (3H, s), 2,35 (2H, t), 2,89 (2H, d ancho), 3,27 (2H, t), 3,31 (2H, t), 4,19 (2H, t), 6,39 (1H, d ancho), 6,52 (1H, s ancho), 6,66 (1H, d). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 14,3, 21,4, 23,1, 24,2, 29,3, 32,8 (2C), 36,1, 36,6, 47,4, 49,3, 54,5 (2C), 56,5, 64,7, 113,0, 116,2, 117,7, 131,1, 135,3, 142,0.

4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (64-LHY-91-5)

6-Acetil-4-[3-(4-butil-piperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (60 mg., 0,161 mmol) fue convertida en el producto del título siguiendo el procedimiento para la síntesis de 4-[3-(4-butil-piperidin-1-il)propil]-6-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina. Rendimiento: 22 mg., 40%. HPLC-MS: M+1^{+}= 373,5 (UV/MS (%)= 98/97). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,89 (3H, t), 1,18-1,35 (12H, m), 1,68 (2H, d ancho), 1,75 (2H, quin.), 1,89 (2H, t ancho), 2,35 (2H, t), 2,53 (2H, qv), 2,89 (2H, d ancho), 3,26-3,33 (4H, m), 4,20 (2H, t), 6,43 (1H, dd), 6,53 (1H, d), 6,69 (1H, d). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 14,3, 16,2, 23,1, 24,2, 28,9, 29,3, 32,8 (2C), 36,1, 36,6, 47,4, 49,4, 54,5 (2C), 56,5, 64,7, 112,0, 116,2, 116,5, 135,3, 137,7, 142,2.

4-(3-Cloropropil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (81MF07)

2H-1,4-benzotiazina-3(4H)-ona (1,0 g., 6,05 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (2,96 g., 9,08 mmol) fueron disueltos en acetonitrilo seco (20 mL) bajo atmósfera de nitrógeno y agitados a temperatura ambiente durante 30 minutos. Fue añadido 3-cloro-1-yodopropano (1,37 g., 6,66 mmol) disuelto en acetonitrilo (4 mL) vía jeringuilla. La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y concentrada in vacuo. Fue añadido agua (150 mL) y la mezcla de la reacción fue extraída con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas in vacuo para proporcionar 1,45 g. del crudo. El producto crudo fue sometido a CC [eluyente: Heptano:EtOAc (4:1)] para proporcionar el compuesto puro del título como un aceite ligeramente amarillento. Rendimiento: 1,37 g., 90,2%. R_{f}= 0,24 [Heptano:EtOAc (4:1)], ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,14 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,36 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,37 (d, 1H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 30,61, 31,81, 42,48, 42,66, 117,87, 123,78, 124,29, 127,52, 127,52, 128,78, 139,40, 165,51.

4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (81MF09)

NaI (1,24 g., 8,27 mmol), K_{2}CO_{3} (1,14 g., 8,27 mmol) y 4-butilpiperidina (0,62 g., 4,34 mmol) en acetonitrilo (10 mL) fueron agitados a temperatura ambiente. Fue añadido 4-(3-cloropropil)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (1,0 g., 4,14 mmol) en acetonitrilo (15 mL) vía jeringuilla. La reacción fue agitada a 60ºC durante 13 horas y, después, a 80ºC durante otras 25 horas bajo atmósfera de nitrógeno y concentrada in vacuo. Fue añadido agua (150 mL) y la mezcla de la reacción fue extraída con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas in vacuo para proporcionar 1,63 g. del crudo. El producto crudo fue sometido a CC [eluyente: EtOAc:MeOH (100:1-5%)] para proporcionar el compuesto puro del título. Rendimiento: 1,06 g., 74,2%. HPLC-MS [M+H]^{+}= 347 (UV/MS (%)= 100/99). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,88 (t, 3H), 1,23 (m, 9H), 1,64 (d, 2H), 1,85 (m, 4H), 2,34 (t, 2H), 2,83 (d, 2H), 3,36 (s, 1H), 4,03 (t, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,34 (d, 1H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 14,21, 23,03, 25,23, 29,15, 31,80, 32,63, 35,90, 36,44, 43,28, 54,26, 55,91, 118,18, 123,45, 124,17, 127,27, 128,56, 139,63, 165,19.

A 4-[3-(4-butil-piperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (1,06 g.) en 30 mL de dietil éter le fue cargado ácido oxálico (0,28 g., 3,1 mmol) disuelto en dietil éter (5 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter (5 x 10 mL) para proporcionar 1,21 g. de la sal oxálica después de secado. HPLC-MS [M+H]^{+}= 347 (UV/MS (%)= 100/99).

4-(3-Cloropropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF08)

2H-1,4-benzoxazina-3(4H)ona (1,0 g., 6,70 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (3,28 g., 10,1 mmol) fueron disueltos en acetonitrilo seco (20 mL) bajo atmósfera de nitrógeno y agitados a temperatura ambiente durante 30 minutos. Fue añadido 3-cloro-1-yodopropano (1,58 g., 7,38 mmol) disuelto en acetonitrilo (4 mL) vía jeringuilla. La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y concentrada in vacuo. Fue añadido agua (150 mL) y la mezcla de la reacción fue extraída con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas in vacuo para proporcionar 1,65 g. del crudo. El producto crudo fue sometido a CC [eluyente: Heptano:EtOAc (4:1)] para proporcionar el compuesto puro del título como un aceite incoloro. Rendimiento: 1,36 g., 89,2%. R_{f}= 0,24 [Heptano:EtOAc (4:1)], ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,16 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,05 (m, 2H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 30,16, 39,04, 42,45, 67,72, 114,80, 117,38, 123,07, 124,14, 128,49, 145,47, 164,58.

4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF10)

NaI (1,33 g., 8,87 mmol), K_{2}CO_{3} (1,23 g., 8,90 mmol) y 4-butilpiperidina (0,66 g., 4,71 mmol) en acetonitrilo (10 mL) fueron agitados a temperatura ambiente. Fue añadido 4-(3-cloropropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1,0 g., 4,43 mmol) en acetonitrilo (15 mL) vía jeringuilla. La reacción fue agitada a 60ºC durante 13 horas y, después, a 80ºC durante otras 5 horas bajo atmósfera de nitrógeno, y concentrada in vacuo. Fue añadido agua (150 mL) y la mezcla de la reacción fue extraída con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas in vacuo para proporcionar 1,58 g. del crudo. El producto crudo fue sometido a CC [eluyente: EtOAc:MeOH (100:1-5%)] para proporcionar el compuesto puro del título. Rendimiento: 0,82 g., 56,0%., HPLC-MS [M+H]^{+}= 331 (UV/MS (%)= 100/99). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0,88 (t, 3H), 1,21, (m, 6H), 1,26 (m, 3H), 1,66 (d, 2H), 1,86 (m, 4H), 2,37 (t, 2H), 2,86 (d, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,99 (m, 3H), 7,11 (d, 1H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 14,22, 23,04, 24,90, 29,17, 32,68, 35,95, 36,46, 39,74, 54,31, 56,02, 67,77, 115,26, 117,15, 122,83, 123,83, 128,78, 145,50, 164,34.

A 4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (0,82 g., mmol) en 30 mL de dietil éter le fue cargado ácido oxálico (0,25 g., 2,8 mmol) disuelto en dietil éter (5 mL). Los cristales formados fueron filtrados y lavados con dietil éter (5 x 10 mL) para proporcionar 0,75 g. de la sal oxálica después de secado. HPLC-MS
[M+H]^{+}= 331 (UV/MS (%)= 100/99).

Ejemplo 2

Información Farmacológica

Los ensayos de selección de receptor y de amplificación (R-SAT) fueron llevados a cabo utilizando los receptores clonados M1-M5 esencialmente conforme es descrito en: Brauner-Osborne H, Brann MR. Pharmacology of muscarinic acetylcholine receptor subtypes (m1-m5): high throughput assays in mammalian cells. Eur J Pharmacol 1996 Jan 4; 295(1):93-102, y Spalding TA, Trotter C, Skjaerbaek N, Messier TL, Currier EA, Burstein ES, Li D, Hacksell U, Brann MR. Discovery of an ectopic activation site on the M(1) muscarinic receptor. Mol Pharmacol. 2002 Jun; 61(6):1297-302.

\vskip1.000000\baselineskip

Número de	m1	m2	m3	m4	m5
Compuesto	%Eficacia	pEC_{50}	%Eficacia	pEC_{50}	%Eficacia	pEC_{50}	%Eficacia	pEC_{50}	%Eficacia	pEC_{50}
55-LH-28-1
(1549)	87	7,5	41	5,8	Sin respuesta	66	6,2	Sin respuesta
77-LH-1
(1606)	Sin respuesta	Sin respuesta	Sin respuesta	Sin respuesta	Sin respuesta
55-LH-28-8-
(1598)	45	6,7	67	<5,5	Sin respuesta	64	<5,5	No testado
55-LH-12-2	72	7,3	35	6,2	Sin respuesta	68	6,0	Sin respuesta
55LH44-A	54	6,5	Sin respuesta	Sin respuesta	28	<5,5	No testado
55LH54	57	6,4	Sin respuesta	Sin respuesta	Sin respuesta	Sin respuesta
73MF01	90	7,7	55	6,3	Sin respuesta	65	6,8	49	6,2
73MF02	90	7,6	50	6,0	Sin respuesta	75	6,6	30	6,3
77LH02-1917	55	6,7	Sin respuesta	Sin respuesta	37	<5,5	Sin respuesta
64LHY89-5	45	5,6	Sin respuesta	Sin respuesta	Sin respuesta	No testado
64LHY89-6	80	7,4	35	6,2	Sin respuesta	50	6,5	48	6,2
64LHY91-5	69	6,8	Sin respuesta	Sin respuesta	51	5,7	38	6,2
64LHY91-6	86	7,2	31	6,9	Sin respuesta	52	6,6	Sin respuesta
77LH22-A	76	7,1	Sin respuesta	Sin respuesta	Sin respuesta	37	<5,5
82LHY19	81	7,7	39	6,3	Sin respuesta	46	6,8	No testado
77LH61-A	79	7,5	28	<5,5	Sin respuesta	33	5,8	51	<5,5
81MF24	96	7,8	70	7,0	Sin respuesta	No testado	No testado
81MF763	92	7,5	47	6,6	Sin respuesta	57	6,4	50	5,9
85LM47A	122	7,9	74	6,0	Sin respuesta	91	6,1	35	<5,5
85LM96-86R	106	7,6	97	6,2	30	5,9	94	5,8	90	5,6
85LM96-87R	101	7,7	116	5,9	36	6,0	140	6,1	62	6,0

(Continuación)

Número de	m1	m2	m3	m4	m5
Compuesto	%Eficacia	pEC_{50}	%Eficacia	pEC_{50}	%Eficacia	pEC_{50}	%Eficacia	pEC_{50}	%Eficacia	pEC_{50}
107LH55	103	8,9	28	7,5	Sin respuesta	54	7,3	Sin respuesta
108LM39-36	106	8,8	37	8,1	Sin respuesta	71	7,7	Sin respuesta
107LH74-3D	97	8,0	Sin respuesta	No testado	No testado	No testado
112KK20-c5	117	8,3	Sin respuesta	Sin respuesta	No testado	No testado
107LH95-1	103	7,6	Sin respuesta	No testado	No testado	No testado

Claims

1. Un compuesto de fórmula I, así como sales e isómeros del mismo

20

en donde

R^{1} es un monoradical seleccionado de entre el grupo consistente en alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, alquilideno C_{2-6} opcionalmente substituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente substituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente substituido, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, O-alquenilo C_{2-6} opcionalmente substituido, O-alquinilo C_{2-6} opcionalmente substituido, S-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, S-alquenilo C_{2-6} opcionalmente substituido, S-alquinilo C_{2-6} opcionalmente substituido;

m es 0, 1 o 2;

C_{3}-C_{4} es CH_{2}-CH o CH=C o C_{4} es CH y C_{3} se encuentra ausente;

R^{2} y R^{3} son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, halógeno, hidroxi, o seleccionado de tal forma que R^{2} y R^{3} forman juntos un complejo de anillo; o en donde R^{2}, R^{3}, m, C_{3}-C_{4} son seleccionados de tal forma que

21

es seleccionado de entre el grupo consistente en

22

en donde R^{8} se encuentra presente 0, 1 o 2 veces, y es seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, halógeno, hidroxi;

Y es seleccionado de entre el grupo consistente en O, S y H_{2};

X es un biradical seleccionado de entre el grupo consistente en

-C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})=C(R^{7})-, -O-C(R^{6})(R^{7})-, C(R^{6})(R^{7})-O-,

-C(R^{6})=C(R^{7})-C(R^{6})(R^{7}), en donde R^{6} y R^{7} son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, NR^{N}R^{N}, N(R^{N})-C(O)N(R^{N}), alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, O-arilo opcionalmente substituido, O-alquenilo C_{2-6} opcionalmente substituido, O-alquinilo C_{2-6} opcionalmente substituido;

en donde R^{N} es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido.

2. El compuesto conforme a la reivindicación 1, en donde R^{1} es seleccionado de entre el grupo consistente en alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, alquilideno C_{1-6} opcionalmente substituido y O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido.

3. El compuesto conforme a la reivindicación 1 o 2, en donde R^{2}, R^{3}, m, C_{3}-C_{4} son seleccionados de tal forma que

23

es seleccionado de entre el grupo consistente en

24

4. El compuesto conforme a la reivindicación 1 o 2, en donde R^{2} y R^{3} son hidrógeno, o C_{3}-C_{4,} m, R^{2} y R^{3} son seleccionados de tal forma que R^{2} y R^{3} juntos forman un complejo de anillo de tal forma que

25

es seleccionado de entre el grupo consistente en

26

5. El compuesto conforme a la reivindicación 1 o 2, en donde R^{2} y R^{3} son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, halógeno e hidroxi.

6. El compuesto conforme a la reivindicación 1 o 2, en donde m es 1.

7. El compuesto conforme a la reivindicación 1 o 2, en donde m es 0, C_{3} se encuentra ausente y C_{4} es CH, de tal forma que

27

es

28

8. El compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, en donde X es seleccionado de entre el grupo consistente en

-S-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{7})-S-, -N(R^{N})-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{7})-N(R^{N})-.

9. El compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, en done Y es seleccionado de entre el grupo consistente en O y H_{2}.

10. El compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, en donde L^{1} y L^{2} son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en -C(R^{6})=C(R^{7})-, -C(R^{6})=N-, y -N=C(R^{7})-.

11. El compuesto conforme a la reivindicación 1 o 2, de fórmula Ia

29

en donde R^{1} es seleccionado de entre el grupo consistente en alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, alquilideno C_{1-6} opcionalmente substituido, alquenilo C_{2-6} opcionalmente substituido, alquinilo C_{2-6} opcionalmente substituido, O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido, O-alquenilo C_{2-6} opcionalmente substituido; y R^{2}, R^{3}, R^{4}, X, Y, R^{6} y R^{7} son conforme es definido en la reivindicación 1.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde el alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido es seleccionado de entre el grupo consistente en alquilo C_{1-6} insustituido y alcoxialquilo C_{1-6}, y en donde Y es seleccionado de entre el grupo consistente en O y H_{2}, y en donde X es seleccionado de entre el grupo consistente en -C(R^{6})(R^{7})-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})=C(R^{7})-, -O-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{7})-O-, -S-C(R^{6})(R^{7})-, -C(R^{6})(R^{7})-S-, y en donde L^{1} y L^{2} son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en-C(R^{6})=C(R^{7})-, -C(R^{6})=N- y -N=C(R^{7})-, y en donde R^{4} es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido y O-alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido.

13. El compuesto conforme a la reivindicacion 1, seleccionado de entre el grupo consistente en 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina; 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina; 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina; 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-8-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina; 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-7-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina; 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-7-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina; 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]-tiazin-3-ona; 4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6-metil-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona; 6-Acetil-4-[3-(4-butil-piperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; 4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina; (R)-4-[3-(4-Butilpipieridin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (R)-4-[2-Metil-3-(4-proproxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butilideno-piperidin-1-il)-2-metil-propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (R)-4-[3-(3-Butil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metil-propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (R)-4-[2-Metil-3-(3-pentil-8-aza-bibiclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6,8-dicloro-7-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6,8-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (81MF2237F); 6-tert-Butil-4-[3-(4-butil-piperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-5-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-cloro-7-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-cloro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7,8-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-4H-pirido[4,3-b][1,4]tiazin-3-ona; 4-[3-(4-Propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; 4-[3-(4-Propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxacin-3-ona; 4-[3-(3-Butilideno-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6,8-dicloro-7-etil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-8-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-Bromo-4-[3-(4-butilpiperidin-1-il)propil]-8-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-8-isopropil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-hidroxi-propil]-6-metil-4H-benzol[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-hidroxipropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (-)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-hidroxipropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metoxipropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[2-Hidroxi-3-(3-pentilbiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[2-(4-Butilpiperidin-1-ilmetil)alil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-2-fluoropropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (S)-4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)-propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butilideno-piperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(3-Butil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-6-Fluoro-4-[2-metil-3-(4-propoxi-piperidin-1-il)-propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metil-propil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-6-Fluoro-4-[2-metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-7-Fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-7-Fluoro-4-[2-metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-7-Fluoro-4-[2-metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona; (R)-6-Metoxi-4-[2-metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-6-Metoxi-4-[2-metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-6-Metil-4-[2-metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R)-4-[3-(3-Pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 1-[3-(4-Propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-Fluoro-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-6-Fluoro-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-cloro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-Metil-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-fluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-5-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-fluoro-6-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6,7-Difluoro-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6,7-difluoro-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-6,7-Difluoro-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-fluoro-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-Fluoro-7-metil-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-7-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-6-Fluoro-7-metil-1-[2-metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-6-fluoro-5-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-Fluoro-5-metil-1-[3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R)-1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R)-1-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R)-1-[3-(4-Butilideno-piperidin-1-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R)-1-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R)-1-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Propoxipiperidin-1-il)propil]-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-fluoro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-metil-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-7-fluoro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-metoxi-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-6-cloro-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)propil]-5-metil-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)propil]-7-metil-1H-quinolin-2-ona; (R)-1-[3-(4-Butil-piperidin-1-il)-2-metilpropil]-1H-quinolin-2-ona; (R)-1-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-1H-quinolin-2-ona; 1-[3-(4-Aliloxipiperidin-1-il)propil]-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-6-metil-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-6-Fluoro-4-[2-metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-6-Fluoro-4-[2-metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-7-Fluoro-4-[2-metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-7-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-7-Fluoro-4-[2-metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-3-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3H-benzotiazol-2-ona; (R,S)-4-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3H-benzotiazol-2-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3H-benzotiazol-2-ona; (R,S)-3-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-3H-benzotiazol-2-ona; (R,S)-3-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-3H-benzotiazol-2-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[2-Metil-3-(4-propoxipipieridin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (R,S)-1-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (R,S)-4-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; (R,S)-1-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-1-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-1-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-1-[3-(3-Butil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-1-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[2-Metil-3-(4-propoxipiperidin-1-il)-6-metoxi]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilidenopiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(3-Butil-8-azabibiclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-1-[2-Metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-6-metoxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(4-Butilpiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6,7-difluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-6,7-Difluoro-4-[2-metil-3-(3-pentil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(3-Butoxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-6-Fluoro-4-{3-[3-(2-metoxietil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-metilpropil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(3-Butilazetidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-6-Fluoro-4-[2-metil-3-(3-propoxiazetidin-1-il)propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; (R,S)-4-[3-(3-Butilazetidin-1-il)-2-metoxipropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 4-[3-(4-Butil-3-fluoropiperidin-1-il)-2-metilpropil]-6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.

14. Una composición comprendiendo

i): uno o más compuestos de fórmula I, conforme es definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, y

ii): al menos, un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

15. La utilización de un compuesto de fórmula I, conforme es definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero, en donde la modulación de la actividad de un receptor colinérgico se encuentra asociada a una respuesta fisiológicamente beneficiosa ante dicha enfermedad de dicho mamífero.

16. La utilización, conforme a la reivindicación 15, en donde el receptor colinérgico es un receptor muscarínico.

17. La utilización, conforme a la reivindicación 15, en donde el receptor colinérgico es un subtipo de receptor muscarínico M_{1} o un subtipo de receptor muscarínico M_{4}.

18. La utilización, conforme a la reivindicación 15, en donde la respuesta fisiológicamente beneficiosa se encuentra asociada a la modulación selectiva del subtipo de receptor muscarínico M_{1,} en relación con los subtipos de receptores muscarínicos M_{2} o M_{3}.

19. La utilización, conforme a la reivindicación 15, en donde el compuesto es un agonista muscarínico.

20. Un método in vitro para incrementar una actividad de un receptor colinérgico, comprendiendo la puesta en contacto del receptor colinérgico -o de un sistema conteniendo el receptor colinérgico- con una cantidad efectiva de, al menos, un compuesto conforme es definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13.

21. La utilización de, al menos, un compuesto conforme es definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, para la preparación de un medicamento para el incremento de una actividad de un receptor colinérgico.

22. La utilización de, al menos, un compuesto conforme es definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, para la preparación de un medicamento para el tratamiento, o prevención, o alivio de síntomas asociados a un desorden en un mamífero, encontrándose dicho desorden asociado con un receptor muscarínico, como el subtipo M_{1} de receptor muscarínico.

23. La utilización, conforme a la reivindicación 22, en donde el desorden es seleccionado de entre el grupo consistente en la disfunción cognitiva, la falta de memoria, la confusión, la pérdida de memoria, déficits de atención, déficits en la percepción visual, depresión, dolor, desórdenes del sueño, psicosis, incremento de presión intraocular, enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, el corea de Huntington, la ataxia de Friederich, el síndrome de Gilles de la Tourette, el síndrome de Down, la enfermedad de Pick, la demencia, la depresión clínica, el declive cognitivo asociado a la edad, el desorden de déficit de atención, el síndrome de muerte infantil súbita y el glaucoma.

24. La utilización, conforme a la reivindicación 15, en donde la enfermedad o desorden es un desorden mental, y la respuesta fisiológicamente beneficiosa es debida a la modulación en términos de agonismo M_{1}; agonismo M_{1} y M_{4}; agonismo M_{1} y antagonismo D_{2}; o agonismo M_{1} y M_{4} y antagonismo D_{2}.

25. La utilización de un compuesto de fórmula I, conforme es definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero del mismo, o una composición farmacéutica comprendiendo cualquiera de ellos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o desórdenes asociados a un receptor colinérgico o ligando del mismo.

26. La utilización de un compuesto de fórmula I, conforme es definido en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero del mismo, o una composición farmacéutica comprendiendo cualquiera de ellos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o desórdenes seleccionados de entre el grupo consistente en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, el corea de Huntington, la ataxia de Friederich, el síndrome de Gilles de la Tourette, el síndrome de Down, la enfermedad de Pick, la demencia, la depresión clínica, el declive cognitivo asociado a la edad, la disfunción cognitiva, la falta de memoria, la confusión, la pérdida de memoria, déficits de atención, déficits en la percepción visual, depresión, dolor, desórdenes del sueño, psicosis, el síndrome de muerte infantil súbita, aumento de presión intraocular y glaucoma.