KR100955236B1 - 데아닌의 경피흡수 촉진 방법 및 이를 함유하는피부외용제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 글루타민산-γ-에틸아미드(이하, '데아닌'이라 함)의 경피흡수를 촉진시키는 방법 및 이를 함유하는 피부노화 방지용 피부외용제 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 피부흡수가 잘 되지 않는 데아닌을 산성도를 조절한 용제에 용해시켜 유용성을 향상시키거나, 다른 이온성 화합물과 이온결합을 형성시킴으로써 유용성을 향상시키는 방법 및 산성도를 조절한 상태에서 레시틴 등의 피부친화성이 우수한 유화제와 함께 미세한 유화입자 및 리포좀 내에 상기 데아닌을 함유시키는 방법 등 양성이온성 화합물인 데아닌을 화학적ㆍ 물리적으로 처리하여 극성을 조절하는 유기용제법, 극성중화법, 전달체포집법 등의 다양한 경피흡수 촉진방법을 사용하여 데아닌의 경피흡수율을 크게 향상시켜 우수한 피부세포 증식 및 콜라겐 생합성 촉진효과를 갖는 피부 노화방지용 피부외용제 조성물을 제공한다.
데아닌 * 글루타민산-γ-에틸아미드 * 피부 노화방지 * 콜라겐
Description
도 1은 비교예 1을 처리한 생쥐의 생체내 콜라겐 생합성 결과를 나타내는 도면이다.
도 2은 실시예 1을 처리한 생쥐의 생체내 콜라겐 생합성 결과를 나타내는 도면이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 글루타민산-γ-에틸아미드(이하, '데아닌'이라 함)의 경피흡수를 촉진시키는 방법 및 이를 함유하는 피부노화 방지용 피부외용제 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 피부흡수가 잘 되지않는 양성 이온성 화합물인 데아닌을 유기용제법, 극성중화법, 전달체포집법 등의 다양한 경피흡수 촉진방법을 사용하여 성질 또는 제형을 변형시켜 데아닌의 경피흡수율을 크게 향상시키는 방법을 제공한다. 또한, 상기 처리된 데아닌을 함유함으로써 우수한 피부세포 증식 및 콜라겐 생합성 촉진효과를 갖는 피부 노화방지용 피부외용제 조성 물을 제공한다.
[화학식 1]
피부는 인체의 일차 방어막으로서 체내의 제기관을 온도 및 습도 변화와 자외선, 공해물질 등 외부환경의 자극으로부터 보호해 주며, 체온조절 등의 생체 항상성 유지에 중요한 역할을 하고 있다. 그러나, 외부로부터 받는 과도한 물리적·화학적 자극, 스트레스, 영양결핍 등은 피부의 정상기능을 저하시키고 탄력손실, 각질화, 주름생성 등의 피부 노화현상을 촉진시키게 되는데, 이러한 현상을 방지하고 보다 건강하고 탄력있는 피부를 유지하기 위하여 종래 각종 동물, 식물, 미생물 등으로부터 얻은 생리활성물질들이 강화된 화장품을 사용함으로써 피부의 고유기능을 유지시키고 피부세포를 활성화시켜 피부노화를 효과적으로 억제하기 위한 노력이 있어 왔다. 그러나, 기존의 화장품 원료들은 효능이 미진하거나 피부 부작용을 유발하는 등 여러 가지 문제점을 가지고 있었다.
따라서, 피부 부작용을 유발하지 않으면서 피부 노화방지 효과를 갖는 원료에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 그 중 녹차(Camellia sinensis) 추출물에 대한 관심은 매우 높아 꾸준한 연구가 진행되고 있다. 현재 녹차추출물에 대한 연구방향을 살펴보면, 카테킨(catechin), 플라보노이드(flavonoids), GABA, 카페인(caffeine), 탄닌(tannin), 각종 비타민 등의 성분에 국한된 연구가 있어왔다. 특히, 녹차의 맛을 좌우하는데 큰 영향을 주는 것으로 알려진 녹차중의 아미노 산 및 그 유도체에 관한 연구는 극히 제한되어 왔으며, 그 효능에 관한 연구에 있어서는 별로 보고된 바가 없다.
그 중, 녹차에 함유되어 있는 아미노산 및 그 유도체 중에서도 데아닌은 그 구성비율이 높을 뿐만 아니라, 추출, 합성이 비교적 용이하여 산업적인 용도로서의 응용이 가능한 수준에 이르렀다. 지금까지 보고된 데아닌의 효능효과는 주로 감미료, 체지방분해 효과, 신경세포보호 및 강화작용, 신경안정효과, 뇌활동 강화 및 학습능력의 향상 등과 같은 중추신경계의 작용에 관한 것들로 이들은 모두 음용에 의한 효능으로써, 피부에서의 효능에 관한 연구는 매우 미비한 실정이다.
최근 들어 데아닌의 피부에 대한 실험들이 진행되고 있으며, 특히 항비만효과 및 항셀룰라이트효과에 대한 긍정적인 결과가 보고(Modulation of adipogenesis and lipolysis by green tea in 3T3-L1 adipocytes, 12th European Congress on Obesity, 2003년 5월 29일, 핀란드 헬싱키)되고 있으며, 데아닌의 이러한 효능을 화장료에 도입하고자 하는 연구가 이루어지고 있다. 또한, 데아닌은 카페인에 의해 유발되는 흥분 작용을 억제시키는 효능이 있으며, 실제로 사람이 섭취하였을 때 편안하고 안정한 상태에서 나타나는 α파의 출현 증가가 관찰되었다는 보고(Nippon Nogeikagaku Kaishi. 72(2), 153-157 (1998))가 있으며, 데아닌의 중추신경계에 대한 작용을 고려하여 구강경로를 통한 소화흡수 및 피부흡수를 통한 생리작용의 발현을 시도하고 있다.
한편, 아미노산의 일종인 데아닌은 피부에 도포시 보습효과를 강력한 수분유지효과를 가지는 보습효과를 나타낼 수 있으며, 피부흡수시에도 다양한 생리작용효 과를 나타낼 수 있을 것으로 기대된다. 이중 데아닌의 프로콜라겐 생합성에 대한 영향에 주목하였으며, 데아닌으로부터 유도된 프로콜라겐의 생합성촉진효과를 검증하고, 이를 통한 피부주름개선효과에 주목하게 되었다. 데아닌의 이러한 효능을 화장료에 도입하고자 하는 연구가 이루어지고 있다. 그러나, 데아닌의 분자구조가 피부흡수에는 부적당한 이온성이 강한 특징이 있기 때문에, 피부외용제로서 도입함에 있어 경피흡수율에는 한계가 있을 것으로 예상된다.
또한, 아직까지 데아닌의 변형 유도체에 대한 경피흡수실험에 대한 보고가 없었으며, 데아닌 자체에 대한 경피흡수측면의 연구는 이루어지지 않고 있는 실정이다. 종래에 보고된 내용은 천연보습인자로서의 아미노산이 갖는 물리적 특성을 이용한 제형화 방법과 주름개선을 목적으로 하는 피부 외용제로서의 적용방법에 관한 것들이 있으나, 상기 외용제로서의 적용은 실질적인 경피흡수를 기대할 수 없으며, 생체내에서 기대하는 효능효과가 발현되기는 어렵다고 볼 수 있다.
한편, 피부에서의 주름 개선효과가 기대되는 데아닌의 경피흡수 촉진 및 이를 응용한 피부외용제 조성물을 개발함에 있어 가장 중요한 요소는 데아닌의 분자구조상 갖게 되는 물성을 보완하고, 데아닌으로부터 기대되는 소기의 효능효과를 발현시키기 위하여 경피흡수를 촉진시키기 위한 방법을 개발하고, 이를 제형화하는 기술적인 개발이 필요하다. 그러나, 이와 같은 기술은 기존의 화장료 또는 식음료로서 제안되어진 데아닌의 응용과는 근원적인 방법론적인 차이를 가지고 있다. 또한, 데아닌의 물성을 제대로 파악하지 못한 상태에서 피부외용제로 적용하는 경우 피부에 흡수되는 양은 매우 적으며, 결과적으로 데아닌이 갖는 콜라겐 생합성에 의 한 주름개선효과는 기대할 수 없다. 즉, 현재까지 보고된 데아닌의 콜라겐 생합성을 통한 주름개선효과를 효과적이고 실질적으로 응용하기 위해 데아닌의 경피흡수율을 높이거나 촉진함으로써 생체 이용율을 향상시켜주는 방법이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 상기한 문제점을 해결하기 위해 데아닌의 경피흡수를 촉진시킬 수 있는 방법을 연구한 결과, 데아닌을 경피흡수 촉진 매개체 역할을 할 수 있는 유기용제에 용해시켜 경피흡수율을 향상시키는 방법(이하, '유기용제법'이라 함); 피부흡수에 방해가 되는 데아닌 구조상의 음이온과 양이온을 전기적으로 중화시켜줌으로써 극성으로 낮춰주고, 수용성에서 유용성이 더 좋아진 물리화학적인 처리를 통한 경피흡수 촉진 방법(이하, '극성중화법'이라 함); 및 피부친화성 유화제 또는 나노유화기술을 사용하여 미세한 유화입자 및 리포좀 내부에 함유시켜 경피흡수를 촉진시키는 방법(이하, '전달체포집법'이라 함);으로 경피흡수율을 획기적으로 향상시킬 수 있음을 발견하였다. 또한, 더 나아가 본 발명자들은 상기의 방법으로 경피흡수율을 향상시킨 데아닌을 외용제 조성물에 함유한 경우, 우수한 피부세포 증식 및 콜라겐 생합성 촉진효과를 나타냄을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 데아닌의 경피흡수를 촉진시킬 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 데아닌의 함유하여 우수한 피부세포 증식 및 콜 라겐 생합성 촉진효과를 나타내는 피부노화방지용 피부외용제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 데아닌을 함유하는 외용제 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 데아닌을 유기용제법, 극성중화법, 전달체포집법 등의 방법을 사용하여 경피흡수율을 향상시킬 수 있음을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 상기 데아닌을 조성물 총 중량에 대하여 0.0001~20.0중량%, 바람직하게는 0.001~10중량%의 양으로 함유하는 피부노화방지용 피부 외용제 조성물을 제공함을 특징으로 한다.
[화학식 1]
일반적으로 효과적인 피부투과를 위해서는 친수성의 성질을 지니고 있는 물질보다는 소수성의 물질이 더 효과적이다. 이는 피부의 각질층 중에 분포되어 있는 세라미드를 포함한 세포간 지질 사이를 통과하기 위해서는 친수성의 물질보다는 소수성의 물질이 세포간 지질과의 상호작용에 더 효과적이므로, 보다 자유롭게 피부 최외각 층을 통과할 수 있기 때문이다.
상기의 화학식 1로 표시되는 본 발명에서 사용하는 데아닌은 일반적인 글루 타민산의 말단 카르복실기에 에틸아민이 아미드결합되어 있는 구조로, α-탄소에 아미노기와 카르복실기가 결합되어 있다. 이와 같은 기능기들은 수용액 중에서 이온화되어 쉽게 물에 용해되는 물성을 가지게 된다. 이와 같은 물리적인 특성은 데아닌의 경피흡수가 어렵게 되는 근원적인 이유라고 볼 수 있으며, 데아닌의 경피흡수를 촉진시켜주기 위해서는 이러한 수용성을 억제하고 유용성을 높여주도록 유도할 수 있는 기술의 적용이 필요하다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용된 데아닌은 글루타민산의 γ카르복실기에 에틸아민을 생물공학적으로 처리하여 가지말단에 위치한 글루타민산-γ-에틸아미드를 합성, 분리, 정제한 것으로써, 글루타민산은 L-form과 D-form의 어느 것이나 상관이 없으며, 그 혼합물을 사용할 수 있다. 또한, 상기 데아닌은 pKa1 = 2.1, pKa2 = 9.1정도이며, pI = 5.6~5.7정도의 값을 갖는 것으로 알려져 있다.
이하, 본 발명에서 사용되는 데아닌의 경피흡수를 향상시킬 수 있는 방법에 대해 하기에서 설명할 것이다.
① 유기용제법
본 발명에서 사용되는 데아닌은 상기에서 설명한 바와 같이, pI가 5.6~5.7정도로 pH = 5.6정도에서 전기적으로 중성의 성질을 갖게 되는 특징이 있으며, 이 러한 성질을 이용하여 유기용제의 pH를 5.6정도로 맞추어 줌으로써 데아닌을 약 20%까지 용해시킬 수 있다. 상기 용해도는 유기용제의 종류와 구조에 따라 다르며, 사용되는 유기용제는 데아닌의 용해가 가능한 것들로서 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리프로필렌글리콜(PPG) 등의 다가알콜 또는 에틸렌옥시드, 프로필렌옥시드의 중합체 등이 가능하고, 그 외의 극성 유기용제도 가능하다. 상기 용제의 pH를 적의하게 조절함으로써 데아닌을 용해시킬 수 있으며, 이러한 상태의 데아닌은 pH가 약 5.5정도인 피부의 최외층에 경피흡수가 더 용이하게 이루어질 수 있다. 상기와 같이, 유기용제에 데아닌을 용해시켜주는 방법을 "유기용제법"이라 한다.
② 극성중화법
극성중화법은 데아닌의 경피흡수율을 향상시키기 위해 이온성 저분자, 고분자 유기화합물, 또는 무기화합물과 콤플렉스를 형성하여 데아닌의 극성을 낮추어 친유성을 강화함으로써 경피흡수율을 향상시키는 방법이다. 보다 상세하게는, 데아닌을 물에 용해시키고 pH를 3정도로 낮추어준 후, 알라닌, 알기닌, 아스파라긴, 아스파틴산, 시스틴, 글루타민, 글루타민산, 글라이신, 히스티딘, 이소루신, 루신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프로린, 세린, 스레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 등의 필수 아미노산 외 기타 수용성 이온성 유기화합물을 pH 8정도에서 용해시킨다. 다음, 상기 혼합물을 혼합, 중화시켜 형성되는 데아닌-콤플렉스를 얻을 수 있었으며, 상기 데아닌-콤플렉스는 pH 5.6정도의 영역에서 중성인 특징을 갖게 제조할 수 있다. 상기 데아닌-콤플렉스는 데아닌 자체보다 훨씬 높은 경피흡수율을 나타낸다. 한편, 상기 데아닌-컴플렉스는 데아닌을 산성용액 또는 알칼리용액에 용해 시킨 후, 알칼리용액이나 산성용액에 이온성 화합물을 용해시킨 후 중화반응을 거쳐 쉽게 제조할 수도 있으며, 중화후의 전체 용액의 pH를 약 5.6정도가 되도록 조절하는 것이 바람직하다. 상기와 같은 데아닌-컴플렉스 처리방법을 "극성중화법" 이라고 한다.
상기에서 열거한 천연 아미노산류와 같이 구조내에 양이온 또는 음이온을 가지는 저분자량 유기물외에도 고분자이면서도 구조내에 양이온 혹은 음이온기를 갖고 있어 데아닌-컴플렉스를 형성하거나, 수용액 내부에서 쉽게 마이셀 등을 형성할 수 있는 자기회합형 고분자 등도 상기 극성중화법에 응용이 가능하다. 단, 데아닌-고분자 콤플렉스의 제조시 경피흡수율을 고려하여 미셀을 형성하거나 나노입자 등의 자기회합거동이 가능한 형태의 고분자를 적용하는 것이 바람직하다.
③ 전달체포집법
전달체포집법은 데아닌을 리포좀 또는 나노유화입자의 전달체 내부에 포집함으로써 경피흡수율을 향상시키는 방법이다. 보다 상세하게는, pH를 조절한 상태에서 데아닌과 지방산, 레시틴, 다가알콜 등을 용해시킨 후, 이를 리포좀으로 제조하거나 고압유화기를 사용하여 직경이 수십 ~수백 나노미터 정도가 되는 나노유화입자를 제조함으로써, 경피흡수를 촉진시켜주는 방법을 적용할 수 있다. 이러한 방법을 "전달체포집법"이라 한다. 데아닌이 갖고 있는 강한 수용성으로 인하여 pH의 조절에 세심한 주의가 필요하지만, 대량으로 제조함에 있어서는 가장 유효성이 큰 기술로 볼 수 있다.
상기 전달체포집법에서 최종적으로 데아닌을 함유한 리포좀은 약 200㎚ 이하 의 크기를 가지며, 나노유화입자의 크기 또한 300㎚ 이하의 크기가 되도록 조절함으로써 미세유화입자의 경피흡수율을 극대화하도록 유도해 줄 수 있다. 이러한 리포좀의 입경 및 나노유화입자의 크기는 고압유화기(High Pressure Homogenizer)를 사용함으로써 손쉽게 조절이 가능하며, 피부 각질층의 세포간 지질사이의 틈이 약 50nm 내외라는 점과 유화입자의 유화막이 유연성을 가진다는 점을 감안하여, 상기에서 제조한 미세 유화입자가 세포간 지질 내로의 흡수 및 확산이 용이하도록 한다.
상기 나노유화기술에 의하여 제조된 평균입경 50~300㎚의 유화입자는 피부와의 접촉면적의 증가 및 세포간 지질로의 침투 및 확산이라는 두 가지 경로를 통해, 미세 유화입자 자체 또는 유화입자 내부의 데아닌의 경피흡수율을 높여주게 된다.
한편, 본 발명에서 리포좀 또는 나노유화입자를 제조하기 위하여 사용되는 유화제인 레시틴의 구성성분은 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 라이조포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanol amine) 등의 불포화 콜린계, 세린계, 에탄올아민계 화합물 및 이들의 수소첨가물 형태를 포함하고 있다.
또한, 본 발명에서 레시틴과 함께 사용되는 보조유화제로는 음이온계, 양이온계, 비이온계 또는 양성이온계 유화제가 가능하며, 사용되는 레시틴의 함량 및 구성성분에 따라 레시틴 함량 대비 0.5∼5배, 바람직하게는 1∼3배의 비율로 사용한다.
한편, 나노유화기술로서 고압유화방법(압력이 500∼2,500bar) 및 용매추출방 법을 사용하여 데아닌을 함유한 리포좀 또는 미세 유화 입자를 제조할 수 있다.
본 발명의 데아닌을 함유하는 피부 노화방지용 피부외용제 조성물은 화장료 및 의약료 조성물로, 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없다. 예를 들면, 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 바디로션, 바디크림, 바디오일 및 바디에센스, 메이컵 베이스, 파운데이션, 염모제, 샴푸, 린스, 바디 세정제, 치약, 구강청정액 등의 화장료 및 로션, 연고, 겔, 크림, 패취 또는 분무제 등의 의약료로 제형화될 수 있다.
이하, 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1] 유기용제법
글리세린 300g에 폴리에틸렌글리콜 525g을 부가하여 균일하게 혼합한 유기용제에 소량의 초산을 첨가하여 pH를 5.6정도가 되도록 하고, 여기에 1㏖(175g)의 데아닌을 서서히 적가, 용해하였다. 경우에 따라 실온에서 불용분이 있을 수 있으나, 50℃ 정도의 온도가 되도록 가열을 해주면 깨끗이 용해되어 투명한 용액으로 제조할 수 있었다.
참고적으로, 상기에서 글리세린을 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 다가알콜류에 사용할 수 있으며, 이들 다가알콜류의 경피흡수 촉진효과를 더욱 상 승시켜주기 위한 방법으로 폴리에틸렌글리콜 400과 같은 유기용제를 첨가, 혼합하여 데아닌의 경피흡수율을 향상시킬 수 있다.
[제조예 2] 극성중화법
1㏖(175g)의 데아닌을 물 0.5ℓ에 용해시키고, HCl을 사용하여 pH가 3.0이 되도록 pH를 조절하였다. 한편, 1㏖의 글루타민산을 0.5ℓ물에 용해시킨 후, NaOH를 사용하여 pH가 8.2가 되도록 하였다. 다음, 상기에서 준비한 두 개의 용액을 혼합, 중화시켜줌으로써 데아닌-글루타민산 콤플렉스가 형성되도록 하였다. 그 후, 상기를 감압건조하여 백색 고체상의 데아닌-글루타민산 콤플렉스 280g을 얻었다.
[제조예 3] 전달체포집법
50g 수첨레시틴, 50g 수첨 라이조포스파티딜콜린(HLPC), 100g 프로필렌글리콜 및 100g 에탄올에 용해시킨 1㏖(175g)의 데아닌을 혼합하여 70∼75℃까지 가열하여 완전히 용해(pH = 5.6)하였다. 다음, 미리 가열된 525g의 수상파트(증류수, EDTA, 글리세린, 베타인, pH=5.6)와 혼합하여 일반 호모믹서로 유화시키고(3분간, 3,000∼6,000rpm) 실온으로 냉각하였다. 참고로, 상기 성분 중, 수첨 라이조포스파티딜콜린은 수첨레시틴을 구성하고 있는 성분 중 수첨 포스파티딜콜린(HPC)이 가수분해되면서 생기는 성분이며, HPC보다 유화력이 우수하다. 1차 유화 후, 냉각시킨 유화액을 고압유화기(1,000bar, 3회반복)를 거쳐 평균 70nm의 입경을 가지는 나노유화액을 제조하였다.
[실시예 1~3 및 비교예 1]
상기 제조예 1~3에서 처리한 데아닌을 함유하는 조성물을 하기 표 1의 조성으로 크림제형으로 제조하였다.
조성 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 비교예 1 |
제조예 1 | 10.0 | - | - | - |
제조예 2 | - | 10.0 | - | - |
제조예 3 | - | - | 10 | - |
데아닌 | - | - | - | 1.75 |
밀납 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
폴리솔베이트 60 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
솔비탄세스퀴올리에이트 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
PEG60 경화피마자유 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
유동파라핀 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
스쿠알란 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
글리세린 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
부틸렌글리콜 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
프로필렌글리콜 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
트리에탄올아민 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
방부제 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
색소 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
향료 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
정제수 | to 100 | to 100 | to 100 | to 100 |
[실시예 4~6 및 비교예 2]
상기 제조예 1~3에서 처리한 데아닌을 함유하는 조성물을 하기 표 2의 조성으로 영양화장수 제형으로 제조하였다.
조성 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 | 비교예 2 | 대조군 |
제조예 1 | 10.0 | - | - | - | - |
제조예 2 | - | 10.0 | - | - | - |
제조예 3 | - | - | 10.0 | - | - |
데아닌 | - | - | - | 1.75 | - |
세틸에틸헥사노에이트 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
세토스테아릴알콜 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
친유형모노스테아린산 스테아레이트 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 |
스쿠알란 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
폴리솔베이트 60 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
솔비탄세스퀴올리에이트 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
글리세린 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
트리에탄올아민 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
카르복시비닐폴리머 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
방부제 | 미량 | 미량 | 미량 | 미량 | 미량 |
색소 | 미량 | 미량 | 미량 | 미량 | 미량 |
향료 | 미량 | 미량 | 미량 | 미량 | 미량 |
정제수 | to 100 | to 100 | to 100 | to 100 | to 100 |
[실시예 7~9 및 비교예 3]
상기 제조예 1~3에서 처리한 데아닌을 함유하는 조성물을 하기 표 3의 조성으로 유연화장수 제형으로 제조하였다.
조성 | 실시예 7 | 실시예 8 | 실시예 9 | 비교예 3 |
제조예 1 | 10.0 | - | - | - |
제조예 2 | - | 10.0 | - | - |
제조예 3 | - | - | 10.0 | - |
데아닌 | - | - | - | 1.75 |
베타인 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
낫토검 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
셀룰로오스검 | 0.08 | 0.08 | 0.08 | 0.08 |
에탄올 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
폴리옥시에틸렌 경화피마자유 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
초산토코페롤 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
방부제 | 미량 | 미량 | 미량 | 미량 |
색소 | 미량 | 미량 | 미량 | 미량 |
정제수 | to 100 | to 100 | to 100 | to 100 |
[실시예 10~12 및 비교예 4]
상기 제조예 1~3에서 처리한 데아닌을 함유하는 조성물을 하기 표 4의 조성으로 겔 제형으로 제조하였다.
조성 | 실시예 10 | 실시예 11 | 실시예 12 | 비교예 4 |
제조예 1 | 10.0 | - | - | - |
제조예 2 | - | 10.0 | - | - |
제조예 3 | - | - | 10.0 | - |
데아닌 | - | - | - | 1.75 |
디소듐에틸렌디아민 테트라아세테이트 | 0.02 | 0.02 | 0.02 | 0.02 |
에톡시글리콜 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
폴리아크릴레이트 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 |
에탄올 | 30.00 | 30.00 | 30.00 | 30.00 |
수소첨가피마자유 | 0.80 | 0.80 | 0.80 | 0.80 |
페닐트리메치콘 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 |
트리에탄올아민 | 0.40 | 0.40 | 0.40 | 0.40 |
향 | 미량 | 미량 | 미량 | 미량 |
정제수 | to 100 | to 100 | to 100 | to 100 |
[실시예 13~15 및 비교예 5]
상기 제조예 1~3에서 처리한 데아닌을 함유하는 조성물을 하기 표 5의 조성으로 연고 제형으로 제조하였다.
조성 | 실시예 13 | 실시예 14 | 실시예 15 | 비교예 5 |
제조예 1 | 10.0 | - | - | - |
제조예 2 | - | 10.0 | - | - |
제조예 3 | - | - | 10.0 | - |
데아닌 | - | - | - | 1.75 |
카프린/카프릴 트리글릭세리드 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
액상파라핀 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
솔비탄세스퀴올리에이트 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 |
옥틸도데세스-25 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 |
세틸에틸헥사노에이트 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
스쿠알란 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
살리실산 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
글리세린 | 15.0 | 15.0 | 15.0 | 15.0 |
솔비톨 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
증류수 | to 100 | to 100 | to 100 | to 100 |
[실시예 16~18 및 비교예 6]
상기 제조예 1~3에서 처리한 데아닌을 함유하는 조성물을 하기 표 6의 조성으로 분무제 제형으로 제조하였다.
조성 | 실시예 16 | 실시예 17 | 실시예 18 | 비교예 6 |
제조예 1 | 10 | - | - | - |
제조예 2 | - | 10 | - | - |
제조예 3 | - | - | 10 | - |
데아닌 | - | - | - | 1.75 |
트리에탄올아민 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
글리세린 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
폴리아크릴레이트 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
증류수 | to 100 | to 100 | to 100 | to 100 |
상기 처방을 펌프용기에 담아 사용한다.
[실시예 19~21 및 비교예 7]
상기 제조예 1~3에서 처리한 데아닌을 함유하는 조성물을 하기 표 7의 조성 으로 패치 제형으로 제조하였다.
조성 | 실시예 19 | 실시예 20 | 실시예 21 | 비교예 7 |
제조예 1 | 10 | - | - | - |
제조예 2 | - | 10 | - | -- |
제조예 3 | - | - | 10 | - |
데아닌 | - | - | - | 1.75 |
폴리비닐알콜 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
폴리비닐피롤리돈 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
소듐폴리아크린산 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
소듐알지네이트 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
레티닐팔미테이트 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
부틸렌글리콜 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
황산 콘드로이친 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
치마버섯추출물 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
메도폼오일 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
PEG(20)솔비탄스테아레이트 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
BHT | 미량 | 미량 | 미량 | 미량 |
산화아연 | 미량 | 미량 | 미량 | 미량 |
증류수 | to 100 | to 100 | to 100 | to 100 |
[시험예 1] 경피흡수량 측정 시험
피부 흡수는 기네아피그 피부를 대상으로 프란츠 투과셀을 이용하여 측정하였다. 시험 직전, 기네아피그의 복부 부분 피부를 채취하여, 평방 1㎠의 면적으로 절단한 후, 이를 투과경의 직경이 0.9㎝인 투과셀에 장치하고, 클램프로 고정하였다. 피부의 한쪽면(donor 용기)은 상기의 실시예 1∼15 및 비교예 1∼5를 0.5㎖를 취하여 넣어주었다. 반대쪽면(receptor 용기)은 정제수와 에탄올이 4:1 중량비로 혼합된 용매와 접촉하도록 하였으며, 시험시 온도는 실제 피부 온도인 32℃를 유지하였다. 시험 시작 후, 일정 시간 간격으로 용매의 일부를 채취한 후, HPLC를 이용하여 피부에 흡수된 데아닌의 양을 측정하여, 도포 농도당 피부흡수량 (㎍/㎠/중량%)으로 나타내었으며, 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다. 경피흡수를 촉진하기 위한 "유기용제법", "극성중화법" 및 "전달체포집법"으로 처리한 데아닌의 경피흡수율과 보통 유화제형에 용해시킨 데아닌의 경피흡수량을 계산하였다.
<HPLC 분석조건>
- Column : C18(ODS)
- Solvent Flow : 1㎖/min
- Detection UV : 210㎚
- Sample test concentration : 5㎎/㎖
- Sample injection amount : 10㎍
- Eluent : Gradient condition
- A : Acetonitrile/D.I. water=85/15
- B : Acetonitrile/D.I. water=20/80
<용매 구배 조건>
시간(분) | A(%) | B(%) |
0 | 100 | - |
10 | 70 | 30 |
25 | 50 | 50 |
40 | - | 100 |
70 | - | 100 |
경과시간(hr) | |||||
0 | 4 | 8 | 12 | ||
비교예 | 1 | 0 | 2.51 | 3.98 | 4.68 |
2 | 0 | 1.15 | 2.62 | 3.86 | |
3 | 0 | 2.62 | 3.21 | 5.96 | |
4 | 0 | 2.24 | 3.53 | 5.92 | |
5 | 0 | 0.45 | 0.97 | 1.97 | |
실 시예 | 1 | 0 | 12.12 | 24.00 | 35.21 |
2 | 0 | 11.25 | 21.63 | 33.74 | |
3 | 0 | 12.21 | 33.86 | 45.40 | |
4 | 0 | 15.98 | 31.86 | 31.97 | |
5 | 0 | 11.45 | 27.63 | 32.71 | |
6 | 0 | 12.24 | 33.75 | 45.11 | |
7 | 0 | 14.30 | 21.59 | 33.99 | |
8 | 0 | 11.22 | 21.45 | 32.55 | |
9 | 0 | 12.23 | 33.65 | 45.06 | |
10 | 0 | 15.21 | 21.25 | 31.21 | |
11 | 0 | 11.52 | 21.88 | 35.94 | |
12 | 0 | 12.12 | 33.36 | 45.35 | |
13 | 0 | 12.13 | 20.99 | 31.85 | |
14 | 0 | 11.73 | 21.97 | 35.43 | |
15 | 0 | 12.23 | 33.45 | 45.61 |
상기 표 8에서 알 수 있는 바와 같이, 나노유화기술을 적용하여 제조한 유화입자의 경우인 "전달체포집법"에 의하여 제조한 데아닌 함유 제형인 실시예 3,6,9,12, 및 15가 가장 우수한 경피흡수율을 보이고 있음을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 비교예 1~5에서 보이는 수치와 비교해서 매우 높은 값임을 알 수 있다. 즉, 본 발명에서 제안한 경피흡수 촉진방법을 통해서 데아닌의 경피흡수를 높은 수율로 향상시킬 수 있음을 확인해주는 결과이다.
일반적으로 화장의 지속 시간이 4∼8시간임을 감안하면, 경피흡수촉진을 위 하여 사용한 "유기용제법", "극성중화법" 및 "전달체포집법"을 통하여 효과적으로 데아닌을 피부외용제로서 제형화하여 피부를 통하여 흡수시키고, 기대하는 콜라겐 생합성 및 피부주름 완화효과를 발현할 수 있을 것으로 생각되는 결과이다.
[시험예 2] 섬유아세포(Fibroblast)의 증식효능 측정
3.5%의 우태아 혈청이 함유된 DMEM(Doubecco's Modified Eagle's Media)배지에서 배양한 인체 섬유아세포를 96공 평판배양기(96-well microtiter plate)에 5,000세포/well이 되도록 분주하고, 시료로서 실시예 1, 4 및 비교예 1~2의 데아닌 함유제형을 각각 1.0%의 양으로 사용하여 배양배지로 1/10씩 순차적으로 희석하여 첨가한 후, 37℃ 온도에서 4일간 배양하였다. 배양 후 0.2% MTT(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyl tetrazolium bromide) 용액을 각 웰당 50㎕씩 첨가하고, 다시 37℃ 온도에서 4시간 동안 배양한 후, 생성된 포르마잔(formazane)을 DMSO(Dimethyl sulfoxide)로 용해시켰다. 다음, 용해된 포르마잔의 흡광도를 평판배양측정기(microplate reader)를 이용하여 570㎚에서 측정하였다. 이를 데아닌을 처리하지 않은 대조군에 대하여 상기와 동일한 방법으로 실시하여 흡광도를 측정하였다. 데아닌을 함유한 시험군과 이를 함유하지 않은 대조군의 흡광도를 각각 비교한 후, 그 결과를 표 9에 나타내었다.
시료농도(%) | 섬유아세포 증식능(%) | ||||
실시예 1 | 실시예 4 | 비교예 1 | 비교예 2 | 대조군 | |
1×10-8 | 5 | 5 | 4 | 3 | 1 |
1×10-7 | 16 | 12 | 7 | 6 | 1 |
1×10-6 | 28 | 23 | 12 | 10 | 2 |
1×10-5 | 45 | 44 | 15 | 13 | 1 |
1×10-4 | 54 | 52 | 19 | 17 | 2 |
1×10-3 | 66 | 64 | 25 | 23 | 2 |
1×10-2 | 81 | 78 | 41 | 39 | 2 |
1×10-1 | 98 | 95 | 25 | 43 | 1 |
상기 표 9에서 알 수 있는 바와 같이, 데아닌을 함유하지 않은 대조군을 처리한 섬유아세포에 비하여, 데아닌을 함유한 제형을 처리한 섬유아세포의 증식 효능이 훨씬 높음을 알 수 있었다. 또한, 각각의 실시예 및 비교예의 경우에도 실시예 1 및 4가 비교예 1~2보다 우수한 섬유아세포 증식효능이 있음을 확인할 수 있었다.
[시험예 3] 각질형성세포(Keratinocyte)의 증식효능 측정
각질형성세포를 사용하여 상기 시험예 2에서와 동일한 방법으로 실시예 2, 5 및 비교예 1~2에 대한 각질형성세포의 증식효능을 측정하여 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
시료농도(%) | 각질형성세포(Keratinocyte) 증식능(%) | ||||
실시예 2 | 실시예 5 | 비교예 1 | 비교예 2 | 대조군 | |
1×10-8 | 5 | 5 | 2 | 2 | 1 |
1×10-7 | 13 | 13 | 2 | 3 | 2 |
1×10-6 | 18 | 18 | 4 | 4 | 1 |
1×10-5 | 25 | 25 | 5 | 5 | 2 |
1×10-4 | 34 | 34 | 5 | 7 | 2 |
1×10-3 | 39 | 38 | 9 | 9 | 2 |
1×10-2 | 45 | 44 | 11 | 11 | 2 |
1×10-1 | 53 | 51 | 13 | 12 | 1 |
상기 표 10에서 알 수 있는 바와 같이, 데아닌을 함유하지 않은 대조군을 처리한 각질형성세포에 비하여, 데아닌을 함유한 실시예 및 비교예를 처리한 각질형성세포는 훨씬 향상된 증식 효능을 나타냄을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 데아닌을 함유한 경우가 그렇지 않은 경우보다는 더 높은 효과를 가질 수 있음을 나타내는 결과이며, 경피흡수 촉진을 위한 처리방법을 적용한 경우에 훨씬 높은 증식효과를 보임을 확인할 수 있었다.
[시험예 4] 시험관내(in vitro) 콜라겐 생합성 효능 측정
인체 섬유아세포를 24공 평판배양기에 배양한 후, 상기 시험예 2와 동일한 방법을 사용하여 실시예 3, 6 및 비교예 1~2에 대해서 배양배지로 1/10씩 순차적으로 희석하여 첨가하였다. 배양 3일째 10%의 우태아 혈청이 함유된 DMEM배지를 각 웰당 0.5㎖씩 첨가한 후, L[2, 3, 4, 5-3H]-프롤린 10μCi를 첨가하였다. 다음, 24시간 경과 후, 각 웰에 들어있는 배지와 세포들을 긁어모아 5% 트리클로로아세틱엑시드(TCA; Trichloroacetic acid) 용액에 넣어 수세한 후, 2개의 시험관에 분주하 고 1개의 시험관에는 타입 I 콜라게나제(type I collagenase) 1unit/㎕를 넣고 37℃ 온도에서 90분간 배양하였으며, 다른 시험관은 4℃에서 보관하였다. 그 후, 모든 시험관에 50% TCA를 0.05㎖씩 첨가하고 4℃에서 20분간 방치한 다음, 각각 12,000rpm에서 10분간 원심분리하여 각각의 상등액과 침전물을 액체 신틸레이션 계수기(LSC; Liquid Scintillation Counter)로 디피엠(DPM; decay per minute) 값을 얻어 하기 수학식 1에 의거하여 대조군과 시험군에 대해 콜라겐 생합성 값(RCB; Relative Collagen Biosynthesis)을 구하였다. 그 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
시료농도(%) | 콜라겐 생합성 증식능(%) | ||||
실시예 3 | 실시예 6 | 비교예 1 | 비교예 2 | 대조군 | |
1×10-8 | 5 | 2 | 2 | 2 | 1 |
1×10-7 | 7 | 5 | 2 | 2 | 1 |
1×10-6 | 11 | 9 | 4 | 4 | 2 |
1×10-5 | 16 | 13 | 6 | 6 | 1 |
1×10-4 | 21 | 17 | 10 | 9 | 2 |
1×10-3 | 29 | 24 | 12 | 11 | 1 |
1×10-2 | 38 | 31 | 16 | 15 | 2 |
1×10-1 | 44 | 36 | 20 | 19 | 1 |
상기 표 11에서 알 수 있는 바와 같이, 데아닌을 함유하지 않은 제형을 처리 한 섬유아세포에 비하여, 데아닌을 함유한 제형을 처리한 섬유아세포가 훨씬 높은 수치의 콜라겐 생합성 촉진효능을 나타냄을 알 수 있었으며, 또한, 데아닌의 경피흡수촉진기술을 적용한 실시예 3, 6이 비교예 1~2보다 훨씬 월등히 높은 섬유아세포 증식효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
[시험예 5] 생체내(in vivo)에서의 콜라겐 생합성 효능 측정
탈모생쥐(Hairless mouse; 42주, female)에 실시예 1(부형제; EtOH:PG=7:3)를 도포하여 3일간 첩포하고, 24시간 휴식기를 둔 후, 3일간 반복 첩포하였다. 그 후, 탈모생쥐의 피부를 생체검사(biopsy)하여 조직염색을 실시하였다. 조직염색은 타입 I pN 프로콜라겐(procollagen), MMP-1(Matrix Metalloproteinase-1)에 대한 면역염색 및 헤마톡실린 앤 에오신염색(Haematoxylin and Eosin Staining)을 통해 프로콜라겐, MMP-1의 발현량 정성(정량) 및 피부(표피)두께의 변화를 관찰하여 그 결과를 하기 도 1~2에 나타내었다.
하기 도 1~2에서 알 수 있는 바와 같이, 비교예 1보다는 실시예 1에서 콜라겐 생합성이 촉진되었음을 확인할 수 있었으며, 이는 본 발명에서 제안한 경피흡수 촉진기술을 적용하여 제형화된 실시예가 데아닌을 효과적으로 피부 내부로 전달할 수 있음을 보여주는 것이다. 상기 결과로부터 데아닌은 피부에 효과적으로 흡수가 되고, 비교예에서는 콜라겐 생합성 효과가 미미한 것을 알 수 있었다.
이는 피부 흡수가 어려운 구조를 갖는 데아닌을 "유기용제법", "극성중화법" 및 "전달체포집법" 등의 경피흡수 촉진기술을 이용한 제형화에 의해서 쉽게 극복될 수 있음을 보여주는 결과이다.
즉, 상기의 시험 결과로부터, 경피흡수가 거의 이루어지질 않는 구조를 가지는 데아닌의 경피흡수에 있어 "유기용제법", "극성중화법" 및 "전달체포집법" 등의 경피흡수 촉진기술을 사용함으로써, 극대화된 경피흡수가 가능하며 결과적으로 효과적인 콜라겐 생합성이 이루어질 수 있음을 확인할 수 있었다.
[시험예 6] 인체 피부를 대상으로 한 피부 주름개선 효과
35∼45세의 안면주름이 있는 시험대상자 30명 대하여 상기 실시예 1 및 비교예 1의 크림제형을 주고, 피부주름 개선효과를 비교평가하게 하였다. 피검자의 안면 좌부에는 실시예 1의 크림을, 우부에는 비교예 1의 크림을 3개월간 사용하게 하였으며, 크림 사용 이전에 안면 양쪽부의 피부 상태를 측정해 놓고, 3개월 후 동일부위를 재측정하는 방법으로 피부주름의 변화를 측정하였다. 피부측정은 온도 24℃, 상대습도 40%의 항온실습실에서 하였으며, 눈꼬리 부위의 주름을 레플리카(replica)로 떠서 비시오메타 시스템(Visiometer system; C+K사)으로 피부주름을 측정하였다. 피부주름의 변화량은 하기 수학식 2에 따라 계산하였다. 그 결과를 하기 표 12에 나타내었다.
(Tdi ; D90에서의 측정부위 값, Tdo ; D0에서의 측정부위 값)
주름감소율(△%) | |
실시예 1 | 56±15% |
비교예 1 | 21±10% |
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에서는 데아닌의 구조적 특징으로 인한 낮은 경피흡수율의 단점을 극복하기 위하여, "유기용제법", "극성중화법", "전달체포집법" 등의 경피흡수 촉진기술을 도입하여 제형화함으로써 경피흡수율을 극대화하고, 주름감소 등 피부 노화 방지효과를 향상시킬 수 있었다.
Claims (12)
- 제 1항에 있어서, 상기 데아닌은 조성물 총 중량에 대하여 0.0001~20중량%의 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는 피부노화 방지용 피부외용제 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 데아닌은 pH 5.6 내외의 범위의 유기 용제에 용해하여 극성이 전기적으로 중성으로 조절된 것인 피부노화 방지용 피부외용제 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 유기용제는 다가알콜인 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리프로필렌글리콜(PPG), 또는 중합체인 에틸렌옥시드, 프로필렌옥시드에서 선택된 1종 이상임을 특징으로 하는 피부노화 방지용 피부외용제 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 데아닌은 이온성 저분자, 고분자 유기화합물, 또는 무기화합물과 콤플렉스를 형성하여 극성이 전기적으로 중성으로 조절된 것인 피부노화 방지용 피부외용제 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 데아닌은 리포좀 또는 나노유화입자의 전달체 내부에 포집하여 극성이 전기적으로 중성으로 조절된 것인 피부노화 방지용 피부외용제 조성물.
- 제 1항 내지 제 6항 중, 어느 한 항에 의한 외용제 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 바디로션, 바디크림, 바디오일, 바디에센스, 메이컵 베이스, 파운데이션, 염모제, 샴푸, 린스, 바디 세정제, 치약, 또는 구강청정액의 화장료, 및 로션, 연고, 겔, 크림, 패취 또는 분무제의 의약료로 제형화됨을 특징으로 하는 피부 노화방지용 외용제 조성물.
- 제 8항에 있어서,상기 데아닌은 pH 5.6 내외의 범위의 유기 용제에 용해하여 극성이 전기적으로 중성으로 조절되는 것인 데아닌의 제조방법.
- 제 9항에 있어서,상기 유기용제는 다가알콜인 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리프로필렌글리콜(PPG), 또는 중합체인 에틸렌옥시드, 프로필렌옥시드에서 선택된 1종 이상임을 특징으로 하는 데아닌의 제조방법.
- 제 8항에 있어서,상기 데아닌은 이온성 저분자, 고분자 유기화합물, 또는 무기화합물과 콤플렉스를 형성하여 극성이 전기적으로 중성으로 조절되는 것인 데아닌의 제조방법.
- 제 8항에 있어서,상기 데아닌은 리포좀 또는 나노유화입자의 전달체 내부에 포집하여 극성이 전기적으로 중성으로 조절되는 것인 데아닌의 제조방법.
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