KR100948278B1 - 방향족 아미노산 유도체 및 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식 (I)의 방향족 아미노산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112004035061418-pct00217
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 아미노-보호 그룹을 나타내고,
R2는 수소 원자, 또는 알킬, 아르알킬 또는 아릴 그룹을 나타내며,
R3은 ① 할로겐 원자; ② 아로일아미노 그룹; ③ 저급 알킬, 페닐, 페녹시 등에 의해 치환된 페닐 그룹; ④ 하이드록시, 저급 알콕시 또는 디(저급) 알킬아미노에 의해 임의로 치환된 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 그룹; ⑤ 저급 알킬, 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로퀴놀릴에 의해 치환된 N, O 및/또는 S를 함유하는 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹; ⑥ 옥소, 카복시, 아미노, 저급 알킬 등에 의해 임의로 치환된, N, O 및/또는 S를 함유하는 불포화 또는 부분 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고,
X는 할로겐 원자, 알킬 그룹 또는 알콕시 그룹을 나타내며,
Y는 산소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
l은 0 또는 1을 나타내며,
m은 0, 1 또는 2를 나타내고,
n은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
이 화합물은 암 세포의 주 영양분중 하나인 필수 아미노산 트랜스포터(LAT1)를 저해하여 암 세포의 필수 아미노산을 고갈시킴으로써 암 세포 증식을 억제할 수 있다.
암, 방향족 아미노산 유도체, 약제학적 조성물

Description

방향족 아미노산 유도체 및 의약 조성물{Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions}
본 발명은 신규한 방향족 아미노산 유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
종래 사용된 암 화학요법제는 대부분 세포의 DNA 생합성을 직접 저해함으로써 항암 효과를 발휘하고 있어 세포 분열이 활발한 종양에 대해 효과적으로 작용한다.
그러나, 생체내에서는 암 세포뿐 아니라 정상 세포도 활발하게 세포 분열을 하고 있기 때문에, 기존의 암 화학요법제로는 암 세포에 대한 선택적 독성이 불충분하여 강한 부작용을 유발한다. 따라서, 항암 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 암 화학요법제를 투여할 수 없다는 문제가 있었다.
또한, 암 세포를 직접 사멸시키는 화학요법제에 대해, 암 세포 분화를 유도하여 정상 세포로 되돌리는 분화유도법, 암세포가 열에 약하다는 점을 이용한 온열요법, 암세포의 미발달 혈관계 및 그의 특수성을 이용한 혈압상승제 화학요법, 약 물 전달 시스템(DDS)을 이용하는 방법, 및 암세포 만을 공격하는 모노클로날 항체 또는 여기에 항암제를 축합한 암 미사일 요법 등이 연구되고 있다.
최근, 암세포의 특성과 농도 기전의 분석이 분자 및 유전자 레벨에서 급속하게 진전하였다. 따라서, 종래에 없는 새로운 표적을 겨냥한 암치료의 어프로치, 예를 들면, 약제 내성 극복제, 암전이 억제제 또는 혈관신생 억제제를 사용한 방법 뿐만 아니라 유전자를 운반하는 벡터를 사용한 유전자 치료가 연구되고 있다.
그러나, 암 증식을 확실하게 억제하고, 부작용이 거의 없는 만족할 만한 항암제 또는 치료법은 아직 발견되고 있지 않아 그 개발이 강하게 요망되고 있다.
일반적으로, 암세포는 급속하게 증식을 반복한다. 따라서, 세포내 대사로 생산할 수 없는 필수 아미노산의 흡수가 이상적으로 항진한다.
본 발명의 발명자들은 많은 필수 아미노산을 포함하는 중성 분지쇄 아미노산 및 방향족 아미노산의 세포내 흡수에 필요한 막 단백질인 암-특이적 L-형 아미노산 트랜스포터의 분자 클로닝에 성공하고, 이것을 L-형 아미노산 트랜스포터 1(LAT1) 이라고 명명하였다(Kanai Y. et al., Journal of Biological Chemistry, 273, 23629(1998)). 또한, 정상 세포에서도 필수 아미노산의 흡수에 필수인 막 단백질인 L-형 아미노산 트랜스포터(LAT2)가 존재하는 것이 확인되었다(일본 특허 공개 공보 제 2000-342270호 등).
따라서, LAT1에 강력하게 작용하는 물질을 스크리닝하는 것에 의해 암세포 증식의 속도-결정 단계를 구성하고 있을 가능성이 있는 LAT1의 발현을 특이적으로 저해할 수 있다고 여겨진다.
또한, 아미노산 수송 시스템 L(LAT)을 특이적으로 저해하는 유일한 화합물로서 2-아미노비사이클로-(2,2,1)-헵탄-2-카복실산(BCH)이 알려져 있다. 그러나, 그 저해 작용은 매우 약하며, 암세포 증식에 대한 억제 작용은 보고되지 않았다.
발명의 개시
본 발명은 상기 과제를 감안하여 이루어졌다. 본 발명의 목적은, 암세포에 특이적으로 발현하는 LAT1을 강력하게 저해하는 신규 저분자 화합물 및 LAT2에도 또한 작용하는 신규 저분자량 화합물을 밝혀냄에 따라, 각각 암세포 증식을 억제하는 신규 항암제 및 추가로 다른 작용을 가지는 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 LAT1을 강력하게 저해함으로써 암세포의 증식을 억제할 수 있는 신규 항암제를 개발하고 LAT2에도 또한 선택적 또는 비선택적으로 작용할 수 있는 약제를 개발하기 위하여 여러 가지 신규한 아미노산 유도체를 합성하고, 그의 LAT1 저해 활성, LAT2 저해 활성 및 LAT1/LAT2 간의 선택성에 대해서 검토하였다. 그후, 본 발명의 방향족 아미노산 유도체가 뛰어난 LAT1 저해 활성을 나타내는 동시에 암세포의 증식을 억제하는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명에 따라 하기 일반식 (I)의 방향족 아미노산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 제공될 수 있다:
Figure 112004035061418-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 아미노-보호 그룹을 나타내고,
R2는 수소 원자, 또는 아릴, 아르알킬 또는 알킬 그룹을 나타내며,
R3은 ① 할로겐 원자; ② 아미노 부분이 저급 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 아로일아미노 그룹; ③ 저급 알킬, 페닐, 페녹시, 피리딜, 피리미디닐 또는 퀴놀릴에 의해 치환된 페닐 그룹(페닐 그룹상의 각 치환체는 할로겐 원자, 시아노, 하이드록시, 카복시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 페닐, 디-저급 알킬아미노 또는 티오모르폴리닐에 의해 추가로 치환될 수 있다); ④ 하이드록시, 저급 알콕시 또는 디-저급 알킬아미노에 의해 임의로 치환된 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 그룹(여기에서, 디-저급 알킬아미노는 할로겐 원자 또는 하이드록시에 의해 추가로 치환될 수 있다); ⑤ 저급 알킬, 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로퀴놀릴에 의해 치환된 N, O 및/또는 S를 함유하는 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹(모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹상의 각 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시 또는 페닐에 의해 추가로 치환될 수 있다); ⑥ 옥소, 카복시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 디-저급 알킬아미노, 저급 알콕시카보닐, 디-저급 알킬카바모일, 페닐, 또는 N, O 및/또는 S를 함유하는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹에 의해 임의로 치환된, N, O 및/또는 S를 함유하는 불포화 또는 부분 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹(여기에서, 축합 헤테로사이클릭 그룹상의 각 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일옥시, 비스[할로(저급)알킬]아미노 또는 N-(저급)알킬-N-하이드록시(저급)알킬아미노에 의해 추가로 치환될 수 있다)을 나타내고,
X는 할로겐 원자, 알킬 그룹 또는 알콕시 그룹을 나타내며,
Y는 O 또는 NH를 나타내고,
l은 0 또는 1을 나타내며,
m은 0, 1 또는 2를 나타내고,
n은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따라 활성 성분으로 일반식 (I)의 방향족 아미노산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다. 특히, L-형 아미노산 트랜스포터의 저해제로 유용한 약제학적 조성물이 제공된다.
이러한 저해제는 암 세포의 주 영양분중 하나인 필수 아미노산 트랜스포터(LAT1)를 저해하여 암 세포의 필수 아미노산을 고갈시킴으로써 암 세포 증식을 억제하는 것이 가능하다. 또한, 악성종양에 수반되는 혈관신생 및 당뇨병성 망막병증과 같은 망막의 증식성 병변에 수반되는 혈관신생을 억제하는 것이 가능하다. 또한, 세포증식에 동반되는 질환, 예를 들어 각종 염증성 질환 및 손상 치료 과정 에서의 과다 육아형성에 대한 억제작용이 또한 기대된다. 또한, 저해제가 LAT1 저해 활성 뿐만 아니라 LAT2 저해 활성을 가지는 경우, 이는 또한 수송 시스템 L에 의해 수송된 독성 물질, 예를 들어 메틸 수은의 흡수 및 체내 분포를 억제하는 작용을 발휘할 수 있다. 특히, LAT2 선택성이 보다 높은 경우, 상기 작용 이외에, 세포의 아미노산 대사 항진에 의해 야기되는 유해 효과, 예를 들어 포도당신합성 항진에 의한 고혈당증, 생리학적으로 야기되거나 각종 질환에 수반되는 골격 근육 위축 및 골흡수의 항진을 억제하는 작용이 기대된다.
도 1은 본 발명의 방향족 아미노산 유도체(실시예 6)에 의한 암 세포의 증식 억제 활성을 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 다른 방향족 아미노산 유도체(실시예 9)에 의한 암 세포의 증식 억제 활성을 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 또 다른 방향족 아미노산 유도체(실시예 15)에 의한 암 세포의 증식 억제 활성을 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 그밖의 또 다른 방향족 아미노산 유도체(실시예 17)에 의한 암 세포의 증식 억제 활성을 나타내는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 또 다른 방향족 아미노산 유도체(실시예 49)에 의한 암 세포의 증식 억제 활성을 나타내는 그래프이다.
도 6은 본 발명의 방향족 아미노산 유도체(실시예 49)에 의한 생체내 암 세 포의 증식 억제 활성을 나타내는 그래프이다.
발명의 실시를 위한 최상의 형태
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물에서, R1에서의 아미노-보호 그룹은 아미노 그룹을 일반적으로 보호할 수 있는 그룹일 수 있으며, 특히 아실 그룹, 예를 들어 알콕시카보닐, 할로겐 등에 의해 임의로 치환된 저급 알카노일, 사이클로(저급)알킬옥시(저급)알카노일, 카복시(저급)알카노일, 저급 알킬카바모일, 아로일, 아렌설포닐 등이 예시될 수 있다.
특히 바람직한 아미노-보호 그룹으로 t-부톡시카보닐, 트리플루오로아세틸, 아세틸 등이 언급될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "저급"은 달리 언급이 없으면 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 그룹을 의미한다.
R2에 대한 알킬 그룹으로, 저급 알킬 그룹이 바람직하며, 특히 메틸, 에틸, 프로필 등이 언급될 수 있다.
아르알킬 그룹으로, 벤질, 페네틸 등이 언급될 수 있다.
아릴 그룹으로, 페닐, 톨릴, 자일릴, 큐메닐, 메시틸, 나프틸, 비페닐 등이 언급될 수 있다.
R3 및 X에 대한 할로겐 원자로, 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 언급될 수 있다.
R3에 대한 아로일아미노 그룹으로, 벤조일아미노, 톨루오일아미노, 나프토일아미노 등이 언급될 수 있으며, 이중에서 벤조일아미노가 바람직하다. 아로일아미노 그룹의 아미노 부분은 저급 알킬에 의해 치환될 수 있다.
R3에 대한 저급 알콕시로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 언급될 수 있다.
저급 알콕시카보닐로, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 등이 언급될 수 있다.
디(저급)알킬아미노로, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 등이 언급될 수 있다.
R3에서 N, O 및/또는 S를 함유하는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹으로 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 등이 언급될 수 있으며, 이중에서 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜 등이 바람직하다.
R3에 대한 사이클로알킬로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 언급될 수 있으며, 이중에서 사이클로헥실 등이 바람직하다.
디(저급)알킬카바모일로, 디메틸카바모일, 디에틸카바모일, 디프로필카바모일 등이 언급될 수 있다.
R3에서 N, O 및/또는 S를 함유하는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹 으로, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라디닐, 모르폴리닐, 피페리디노, 모르폴리노 등이 언급될 수 있으며, 이중에서 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페리디노, 모르폴리노 등이 바람직하다.
R3에서 N, O 및/또는 S를 함유하는 불포화 또는 부분 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹으로, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 인돌리디닐, 크로메닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리디닐, 퓨릴, 인다졸릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조모르폴리닐, 카바졸릴, 잔테닐 등이 언급될 수 있으며, 이중에서, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤족사졸릴, 퓨리닐, 벤조티아졸릴, 크로메닐, 퀴놀릴, 벤조모르폴리닐 등이 바람직하다.
R3에 대한 저급 알카노일옥시로, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 등이 언급될 수 있다.
비스[할로(저급)알킬]아미노로, 비스[클로로메틸]아미노, 비스[클로로에틸]아미노, 비스[플루오로메틸]아미노, 비스[플루오로에틸]아미노 등이 언급될 수 있다.
N-(저급)알킬-N-하이드록시(저급)알킬아미노로, N-메틸-N-하이드록시메틸아미노, N-메틸-N-하이드록시에틸아미노, N-메틸-N-하이드록시프로필아미노, N-에틸-N-하이드록시메틸아미노, N-에틸-N-하이드록시에틸아미노, N-에틸-N-하이드록시프로필아미노 등이 언급될 수 있다.
상기 언급된 화합물중에서, R3에 대한 그룹 ⑤에서 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이 N, N 및 O 또는 N 및 S를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹인 화합물; 그룹 ⑥에서 포화 또는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이 N 또는 N 및 O를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹인 화합물; 및 그룹 ⑥에서 불포화 또는 부분 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹이 N, O, N 및 O 또는 N 및 S를 함유하는 디-, 트리- 또는 테트라-사이클릭 축합된 헤테로사이클릭 그룹인 화합물이 바람직하다.
특히 바람직한 화합물은 R3에 대한 그룹 ⑤에서 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이 피리딜, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이거나; 그룹 ⑥에서 포화 또는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이 피페리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 피리딜 또는 푸릴이거나; 그룹 ⑥에서 불포화 또는 부분 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹이 하기 그룹
Figure 112004036057706-pct00224
중에서 선택되는 화합물이다.
보다 바람직한 화합물은 R3가 ③ 페닐, 페녹시, 피리딜, 피리미디닐 또는 퀴 놀릴에 의해 치환된 페닐 그룹(페닐 그룹상의 각 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시 또는 디(저급)알킬아미노에 의해 추가로 치환될 수 있다); ④ 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 임의로 치환된 나프틸 그룹; ⑤ 페닐 또는 나프틸에 의해 치환된 N 및 O를 함유하는 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹(모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹상의 각 치환체는 하이드록시에 의해 추가로 치환될 수 있다); 또는 ⑥ 옥소, 아미노, 저급 알킬, 디(저급)알킬아미노, 저급 알콕시카보닐, 디(저급)알킬카바모일, 페닐, 또는 N, O 및/또는 S를 함유하는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환될 수 있는 N, O 및/또는 S를 함유하는 불포화 또는 부분 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹(여기에서, 축합 헤테로사이클릭 그룹상의 각 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 디(저급)알킬아미노 또는 저급 알카노일옥시에 의해 추가로 치환될 수 있다)인 화합물이다.
그밖의 바람직한 화합물은 R3가 ③ 각각 할로겐 원자 또는 디(저급)알킬아미노에 의해 추가로 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜에 의해 치환된 페닐 그룹; ④ 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 임의로 치환된 나프틸 그룹; ⑥ 옥소, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 페닐, 또는 N, O 및/또는 S를 함유하는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹에 의해 임의로 치환된, N, O 및/또는 S를 함유하는 불포화 또는 부분 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹(여기에서, 축합 헤테로사이클릭 그룹상의 각 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕 시, 디(저급)알킬아미노 또는 저급 알카노일옥시에 의해 추가로 치환될 수 있다)인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 ③ 디(저급)알킬아미노에 의해 추가로 치환된 피리딜에 의해 치환된 페닐 그룹; ④ 나프틸 그룹; 나프틸에 의해 치환된 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹; ⑥ 옥소, 아미노, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시카보닐 또는 페닐에 의해 임의로 치환된, N, O 및/또는 S를 함유하는 불포화 또는 부분 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹을 가지는 화합물이다.
R3가 ⑥ 페닐에 의해 치환된, N, O 및/또는 S를 함유하는 불포화 또는 부분 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹인 화합물이 또한 바람직하다.
상기 언급된 화합물중에서, 바람직한 화합물은 R1이 수소 원자이고/이거나 아미노-보호 그룹이 아실 그룹이고/이거나 X가 할로겐 원자인 것이다.
일반식 (I)의 화합물로서 하기 표 1 내지 13에 주어진 화합물들이 구체적으로 예시된다.
표 1
Figure 112004035061418-pct00003
표 2
Figure 112004035061418-pct00004
표 3
Figure 112004035061418-pct00005
표 4
Figure 112004035061418-pct00006
표 5
Figure 112004035061418-pct00007
표 6
Figure 112004035061418-pct00008
표 7
Figure 112004035061418-pct00009
표 8
Figure 112004035061418-pct00010
표 9
Figure 112004035061418-pct00011
표 10
Figure 112004035061418-pct00012
표 11
Figure 112004035061418-pct00013
표 12
Figure 112004035061418-pct00014
표 13
Figure 112004035061418-pct00015
상기 언급된 화합물중에서, 실시예 6, 10, 17, 22, 23, 30, 32-40, 48, 49, 52-56, 58, 63, 65, 70-74, 81, 83, 85, 87, 89, 90, 91, 93, 96-100, 102, 103, 106, 108 및 112에서 수득된 화합물이 바람직하다.
상기 언급된 화합물중에서, 실시예 6, 22, 30, 32-37, 39, 48, 49, 53, 55, 56, 70, 73, 81, 85, 87, 90, 91, 93, 97, 98, 100, 102 및 103에서 수득된 화합물이 보다 바람직하다.
특히, 실시예 6, 17, 23, 39, 71, 73, 81, 83, 87, 89 및 91에서 수득된 화합물이 바람직하며, LAT2 선택성면에서 실시예 6, 39, 73, 81, 87 및 91에서 수득된 화합물이 보다 바람직하다.
LAT2 선택성, 저독성 및 부작용을 고려하여 실시예 6 및 49에서 수득된 화합물이 가장 바람직한 화합물이다.
이들 화합물은 시판 출발물질 또는 하기 제조예 또는 이와 유사한 방법으로 수득될 수 있는 화합물로부터 합성될 수 있다.
이들 화합물은, 예를 들어 하기 주어진 대표적인 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112004035061418-pct00016
상기 반응식에서,
R1a는 아미노-보호 그룹, 예를 들어 t-부톡시카보닐 또는 트리플루오로아세틸 등의 아실 그룹이고,
R2a는 알킬, 아르알킬 또는 아릴 그룹이며.
R은 하이드록시 그룹, 아미노 그룹 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹이고,
R2는 수소 원자 또는 알킬 그룹이며,
R3는 할로겐 원자, 임의로 치환된 알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로사이클릭 그룹, 축합 사이클릭 탄화수소 잔기 또는 아미노 그룹이며,
X는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬 그룹 또는 알콕시 그룹이고,
l은 0 또는 1이며,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 0 내지 5의 정수이며,
Y는 산소 원자 또는 임의로 치환체를 가지는 질소 원자이고,
Z는 하이드록시 그룹, 할로겐 원자 또는 하이드록시보릴 그룹 등의 반응기이다.
일반식 (Ib)의 화합물은 일반식 (II)의 화합물을 일반식 (III)의 화합물과 반응시킨 후, 경우에 따라, 생성된 일반식 (Ia)의 화합물로부터 보호 그룹을 제거하여 수득할 수 있다.
일반식 (II)의 화합물과 일반식 (III)의 화합물의 반응은 하기 방법중 한 방법에 의해 수행될 수 있으며:
(i) n이 1 내지 5이고, R 및 Z가 각각 하이드록시 그룹인 경우, 축합제로 트리페닐포스핀 등의 포스핀 화합물 또는 디에틸 아조디카복실레이트 등의 아조 화합물을 사용하여 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 등의 불활성 용매중에서 -30 내지 25 ℃의 반응 온도에서 수행되는 축합 반응;
(ii) n이 1 내지 5이고, R이 하이드록시 또는 아미노 그룹이며, Z가 할로겐 원자 등의 반응기인 경우, 디메틸포름아미드, 아세톤의 용매의 존재 또는 부재하, 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드의 상전이 촉매의 존재 또는 부재하, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨의 염기의 존재 또는 부재하에 25 내지 100 ℃의 반응 온도에서 수행되는 반응;
(iii) n이 0이고, R이 하이드록시 그룹이며, Z가 디하이드록시보릴 그룹이고, R3이 임의로 치환된 페닐 그룹 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹인 경우, 구리(II) 아세테이트를 사용하여 피리딘, 트리에틸아민 또는 이들의 혼합물 등의 염기 및 4A 분자체의 존재하에 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄의 할로겐성 용매중에서 25 내지 60 ℃의 반응 온도에서 수행되는 아릴화 반응;
(iv) n이 0이고, R이 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹이며, Z가 디하이드록시보릴 그룹의 반응기인 경우, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 인산삼칼륨의 염기를 사용하여 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 촉매의 존재하에 디메톡시에탄, 디옥산, 물 또는 이들의 혼합물중에서 50 내지 100 ℃의 반응 온도에서 수행되는 교차 커플링 반응.
일반식 (Ia)의 화합물은 용이하게 수득될 수 있다
일반식 (Ia)의 화합물에 있는 치환체는 유기 합성 반응 분야의 통상적인 방법에 의해 임의로 전환될 수 있으며(예를 들어, 일반식 (Ia)에서 R3가 하이드록시 그룹에 의해 치환된 아릴 그룹인 경우, 화합물을 실시예 57에서와 같이 구리(II) 아세테이트를 사용하여 아릴화 반응(또는 아실화 반응)시키거나; 일반식 (Ia)의 화합물에서 R3가 아미노 그룹인 경우, 화합물을 실시예 41 및 42에서와 같이 아실화 반응(또는 알킬화 반응)시키거나; R3가 하이드록시 알킬 그룹인 경우, 실시예 43에서와 같이 할로겐 원자로 전환시키거나; 일반식 (Ia)의 화합물에서 R3가 할로겐 원자인 경우, 실시예 96-110에서와 같이 아릴 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹을 교차-커플링 반응시킨다), 그후에 보호 그룹이 제거될 수 있다.
본 발명의 방향족 아미노산 유도체는 비대칭 탄소 원자의 존재로 인해 D-형 또는 L-형일 수 있다.
본 명세서에서 일반식 (I) 및 다른 모든 구조식은 특별한 언급이 없으면, 이러한 입체이성체 및 이들의 혼합물(예컨대 라세미 혼합물)을 포함하는 것이며, 이중에서 L-형의 방향족 아미노산 유도체가 바람직하다.
본 발명의 방향족 아미노산 유도체는 염 형태일 수 있으며, 염으로는 약리학 적으로 허용되는 염, 예를 들어 알칼리 금속염(소듐염, 포타슘염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기 염기(트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 디사이클로헥실아민, 디벤질에틸렌디아민 등)와의 염; 유기산(아세트산, 벤조산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 메틸설폰산, 벤질설폰산, 포름산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 등)과의 염, 무기산(염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등)과의 염, 및 아미노산(아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등)과의 염이 언급될 수 있다.
이들 방향족 아미노산 유도체 및 이들의 염은 하이드레이트 또는 에탄올레이트 등의 솔베이트 형태일 수 있다.
본 발명의 방향족 아미노산 유도체는 L-형 아미노산 트랜스포터, 또는 LAT1, LAT1 및 LAT2 둘다, 또는 LAT2를 저해할 수 있는 L-형 아미노산 트랜스포터의 저해제로 유용하다.
L-형 아미노산 트랜스포터는 암 세포 증식 억제 활성, 악성 종양에 수반되는 당혈관신생 및 당뇨병성 망막병증과 같은 망막의 증식성 병변에 수반되는 혈관신생의 억제 활성, 세포증식에 수반되는 질환, 예를 들어 각종 염증성 질환, 손상 치료 과정에서의 과다 육아형성의 억제 활성, 수송 시스템 L에 의해 수송된 독성 물질의 흡수 및 체내 분포의 억제 활성, 세포의 아미노산 대사 항진에 의해 야기되는 유해 효과, 예를 들어 포도당신합성 항진에 의한 고혈당증, 생리학적으로 야기되거나 각종 질환에 수반되는 골격 근육 위축 및 골흡수의 항진 억제 활성 등의 다양한 활성이 예상되는 의약품으로 유용하다.
본 발명의 방향족 아미노산 유도체는 경구적으로, 경피 경로에 의해 또는 주사에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여용 정제, 과립제 및 캡슐제는 통상적인 첨가제, 예를 들어 결합제(예: 시럽, 아라비아검, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸드, 폴리비닐피롤리돈); 충전제(예: 락토스, 당, 옥수수전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신); 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌글리콜 또는 실리카); 붕해제(예: 감자 전분) 또는 습윤제(예: 소듐 라우릴 설페이트)를 함유할 수 있다. 정제, 과립제 및 캡슐제는 통상의 제제 분야에 공지된 방법으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 수성 또는 오일성 현탁액, 용액제, 유제, 시럽 또는 엘릭서, 또는 사용전에 물 또는 적당한 용매에 용해되는 냉동 건조제의 형태일 수 있다.
액체 제제는 통상적인 첨가제, 예를 들어 현탁화제(예: 소르비톨, 시럽, 메틸셀룰로스, 글루코스, 시럽, 젤라틴, 수소첨가 식용 지방); 유화제(예: 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아라비아검); 소수성 부형제(예: 아몬드유, 분획 코코넛유 또는 글리세린, 오일성 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜); 방부제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산) 및 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
경피 투여용 제제의 경우, 활성 성분은 크림, 로션 또는 연고 형태일 수 있다. 의약으로 사용될 수 있는 크림 또는 연고제는 당업자들에게 널리 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
주사용 제제는 화합물 (I) 또는 그의 염을 적정한 매질에 현탁 또는 용해시켜 제조할 수 있다. 국소 마취제, 방부제 및 완충액 등의 어쥬번트가 주사용 제제에 함유될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 및 그의 염의 복용형은 화합물 (I)의 활성, 환자의 연령, 체중, 전체적인 건강 상태 및 성별, 투여 시간, 투여 경로 및 질환 중증도를 포함한 각종 요인에 따라 적절히 조절될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물 (I) 및 그의 염은 일반적으로 성인에게 1일 약 10 내지 5,000 ㎎, 바람직하게는 약 100 내지 3,000 ㎎으로 1 내지 5회 투여하는 것이 적당하다.
본 발명의 방향족 아미노산 유도체 (I)를 제조하는 방법이 이후 제조예 및 실시예에 상세히 설명되며, L-형 아미노산 트랜스포터의 저해제로서의 활성이 이후 시험예에 상세히 설명된다.
제조예 1
1) 28% 수성 암모니아(20 ㎖)와 테트라하이드로푸란(30 ㎖)의 혼합물에 테트라하이드로푸란(60 ㎖)중의 2-나프토일 클로라이드(5.70 g, 29.9 mmol)의 용액을 빙냉하에 교반하면서 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사에 물을 가하였다. 침전을 여과 수집하고, 건조시켜 2-카바모일나프탈렌(2.68 g, 52%)을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00017
2) 2-카바모일나프탈렌(2.64 g, 15.4 mmol)과 에틸 4-클로로아세토아세테이트(2.06 g, 12.5 mmol)의 혼합물을 160 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 실온에서 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하였다. 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 포화 식염수(brine)로 차례로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 8 - 4)에 의해 정제하여 [2-(2-나프틸)옥사졸-4-일]아세트산의 에틸 에스테르(459 ㎎, 13%)를 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00018
3) 테트라하이드로푸란(15 ㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(66 ㎎, 1.74 mmol)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(20 ㎖)중의 [2-(2-나프틸)옥사졸-4-일]아세트산의 에틸 에스테르(434 ㎎, 1.54 mmol) 용액을 빙냉하에 교반하면서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(0.1 ㎖), 15% 수산화나트륨 수용액(0.1 ㎖), 물(0.3 ㎖) 및 황산나트륨(3 g)을 차례로 첨가하였다. 불용 물질을 여과하고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 2 - 1)에 의해 정제하여 2-[2-(2-나프틸)옥사졸-4-일]에탄올(323 ㎎, 88%)을 담황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00019
이 화합물이 실시예 17의 출발물질로 사용되었다. 실시예 9, 13 및 40에 사용된 옥사졸 유도체가 본 방법에 따라 합성되었다.
제조예 2
1) 3-아미노-2-하이드록시벤조산 하이드로클로라이드의 메틸 에스테르(2.0 g, 12.0 mmol), N,N'-디메틸아닐린(3.04 ㎖, 24.0 mmol)과 테트라하이드로푸란(20 ㎖)의 혼합물에 이소니코틴산 클로라이드 하이드로클로라이드(2.34 g, 13.2 mmol), 트리에틸아민(1.83 ㎖, 13.2 mmol)과 테트라하이드로푸란(10 ㎖)의 혼합물을 빙냉하에 교반하면서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(200 ㎖)로 희석하여 물 및 식염수로 차례로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 아민 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(Chromatolex(상표) NH)(n-헥산/에틸 아세테이트 = 4 및 클로로포름/에틸 아세테이트 = 1)에 의해 정제하여 2-하이드록시-3-이소니코티노일아미노벤조산의 메틸 에스테르(2.37 g, 73%)를 담황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00020
2) 2-하이드록시-3-이소니코티노일아미노벤조산의 메틸 에스테르(500 ㎎, 1.84 mmol), p-톨루엔설폰산 모노-하이드레이트(349 ㎎, 1.84 mmol)와 자일렌(20 ㎖)의 혼합물을 14 시간동안 환류하에 가열한 후, p-톨루엔설폰산 모노-하이드레이트(349 ㎎, 1.84 mmol)를 추가하고, 2 시간동안 가열하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙냉한 다음, 여기에 에틸 아세테이트 및 10% 탄산칼륨 수용액을 첨가하였다. 유기상을 분리하여 물 및 식염수로 차례로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 n-헥산/디이소프로필 에테르의 혼합물(4/1)로 분쇄한 후, 여과하고, 건조시켜 [2-(4-피리딜)벤족사졸-7-일]카복실산의 메틸 에스테르(382 ㎎, 82%)을 담황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00021
3) 테트라하이드로푸란(15 ㎖)중의 [2-(4-피리딜)벤족사졸-7-일]카복실산의 메틸 에스테르(360 ㎎, 1.42 mmol) 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(53 ㎎, 1.42 mmol)를 빙냉하에 교반하면서 10 분간 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 0.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 수성 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 및 30% 수산화나트륨 수용액(0.5 ㎖)을 동일 온도에서 차례로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 생성된 불용 물질을 여과하고, 여액으로부터 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 식염수로 차례로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 생성된 결정을 n-헥산/디이소프로필 에테르의 혼합물(1/1)로 분쇄한 후, 여과하고, 건조시켜 [2-(4-피리딜)벤족사졸-7-일]메탄올(216 ㎎, 67%)을 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00022
이 화합물이 실시예 33의 출발물질로 사용되었다. 실시예 6, 22, 23, 25, 28, 30-38, 43, 62, 63 및 65에 사용된 벤족사졸 유도체가 본 방법에 따라 합성되었다.
제조예 3
1) 메틸렌 클로라이드(100 ㎖)중의 3-하이드록시벤즈알데하이드(1.72 g, 14.1 mmol), 4-메톡시페닐보론산(3.16 g, 20.8 mmol), 분자체 4A 분말(1.95 g) 및 구리(II) 아세테이트(2.96 g, 16.3 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(7.1 ㎖, 51 mmol)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 27.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하고, 불용 물질을 여과하여 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하여 10% 염산 및 식염수로 차례로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 7)에 의해 정제하여 3-[(4-메톡시)페녹시]벤즈알데하이드(596 ㎎, 19%)를 담갈색 오일로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00023
2) 에탄올(10 ㎖)중의 3-[(4-메톡시)페녹시]벤즈알데하이드(573 ㎎, 2.51 mmol)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(158 ㎎, 4.18 mmol)를 빙냉하에 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 25 분동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 증류시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 식염수로 차례로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 증류시키고, 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/에틸 아세테이트 = 20)에 의해 정제하여 3-[(4-메톡시)페녹시]벤질 알콜(469 ㎎, 81%)을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00024
이 화합물이 실시예 18의 출발물질로 사용되었다.
제조예 4
제조예에서 수득된 3-[(4-메톡시)페녹시]벤질 알콜을 통상의 방법으로 탈메틸화 반응시켜 3-[(4-하이드록시)페녹시]벤질 알콜을 담황색 오일로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00025
이 화합물이 실시예 21의 출발물질로 사용되었다.
제조예 5
테트라하이드로푸란(45 ㎖)중의 2-브로모-6-메톡시나프탈렌(3.0 g, 12.7 mmol)의 용액에 헥산중의 n-부틸 리튬 용액(1.5 M; 8.9 ㎖, 13.4 mmol)을 -60 ℃에서 아르곤 분위기하에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 70 분동안 교반하였다. 혼합물에 트리-n-부틸보레이트(5.2 ㎖, 19.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반한 후, 5 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 20% 염산(13 ㎖)을 5 ℃에서 적가하고, 여기에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 식염수로 차례로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 여과하고, 건조시켜 (2-메톡시)-6-나프탈렌 보론산(1.50 g, 59%)를 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00026
이 화합물이 실시예 45 및 55의 출발물질로 사용되었다.
제조예 6
메틸렌 클로라이드(10 ㎖)중의 [2-(3-메톡시페닐)-벤족사졸-7-일]메탄올(457 ㎎, 1.79 mmol)의 현탁액에 메틸렌 클로라이드중의 삼브롬화붕소의 용액(1.0 M; 7 ㎖, 7 mmol)을 -78 ℃에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 냉각조를 제거한 후, 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ㎖)에 붓고, 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 3 - 1)에 의해 정제하여 7-브로모메틸-2-(3-하이드록시페닐)-벤족사졸(535 ㎎, 98%)를 갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00027
이 화합물이 실시예 48의 출발물질로 사용되었다.
제조예 7
테트라하이드로푸란(10 ㎖)중의 5-브로모벤조[b]푸란(1.0 g, 5.0 mmol)의 용액에 헥산중의 n-부틸 리튬 용액(1.5 M; 3.72 ㎖, 5.6 mmol)을 -60 ℃에서 아르곤 분위기하에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물에 트리메틸보레이트(0.69 ㎖, 6.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물의 온도를 4 시간에 걸쳐 실온으로 상승시켰다. 반응 혼합물에 물(5 ㎖)을 5 ℃에서 가하고, 테트라하이드로푸란을 감압하에 증류시켰다. 잔사에 1N 염산(pH 1)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 n-헥산/디에틸 에테르의 혼합물로 분쇄한 다음, 여과하고, 건조시켜 5-벤조[b]푸란 보론산(551 ㎎)을 담갈색 고체로 수득하였다.
이 생성물은 정제없이 실시예 51의 출발물질로 사용되었다. 실시예 5에 사용된 보론산 유도체가 본 방법에 따라 합성되었다.
제조예 8
1) 2-브로모벤조티아졸-7-카복실산의 에틸 에스테르(572 ㎎, 2.00 mmol), 피페리딘(5 ㎖) 및 에탄올(1 ㎖)의 혼합물을 70-75 ℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 혼합물에 디에틸 에테르(15 ㎖)를 실온에서 첨가하고, 침전을 여과한 후, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하여 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)에 의해 정제하여 2-피페리디노벤조티아졸-7-카복실산의 에틸 에스테르(526 ㎎, 90%)를 엷은 오렌지색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00028
2) 2-피페리디노벤조티아졸-7-카복실산의 에틸 에스테르(475 ㎎, 1.64 mmol)를 제조예 2-3)에서와 같이 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 2-피페리디노벤조티아졸-7-메탄올(375 ㎎, 91%)을 담황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00029
이 화합물이 실시예 61의 출발물질로 사용되었다.
제조예 9
1) 탈기된 디메톡시에탄(20 ㎖)중의 2-브로모벤조티아졸-7-카복실산의 에틸 에스테르(715 ㎎, 2.50 mmol) 및 페닐 보론산(341 ㎎, 2.8 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(144 ㎎, 0.125 mmol) 및 중탄산나트륨(630 ㎎, 7.50 mmol)의 탈기 수용액(10 ㎖)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 10 분동안 교반하였다. 혼합물에 요오드화구리(I)(24 ㎎, 0.125 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 4 시간동안 환류하에 가열하였다. 디메톡시에탄을 감압하에 증류시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척한 다음, 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 10)에 의해 정제하여 2-페닐벤조티아졸-7-카복실산의 에틸 에스테르(500 ㎎, 70%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00030
2) 2-페닐벤조티아졸-7-카복실산의 에틸 에스테르(425 ㎎, 1.50 mmol)를 제조예 2-3)에서와 같이 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 2-페닐벤조티아졸-7-메탄올(340 ㎎, 94%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00031
이 화합물이 실시예 64의 출발물질로 사용되었다. 실시예 74 및 75에 사용된 벤조티아졸 유도체가 본 방법에 따라 합성되었다.
제조예 10
1) 메틸렌 클로라이드(25 ㎖)중의 5-클로로-3-니트로살리실산의 메틸 에스테르(2.32 g, 10.0 mmol)의 용액에 2,6-루티딘(1.83 ㎖, 15.7 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(3.67 g, 13 mmol)을 빙냉하에 교반하면서 차례로 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간동안 빙냉하에 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸렌 클로라이드(20 ㎖) 및 빙수(30 ㎖)를 첨가하고, 수층을 분리하여 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 합해 물로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 10)에 의해 정제하여 5-클로로-2-트리플루오로메탄설포닐옥시-3-니트로벤조산의 메틸 에스테르(3.33 g, 91%)를 담황색 오일로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00032
2) 디메틸 설폭사이드(5 ㎖)중의 5-클로로-2-트리플루오로메탄설포닐옥시-3-니트로벤조산의 메틸 에스테르(820 ㎎, 2.25 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.33 ㎖, 2.37 mmol) 및 이소인돌린(0.27 ㎖, 2.38 mmol)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 여기에 빙수(50 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 교반한 후, 침전을 여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시켰다. 생성된 황색 결정을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 15)에 의해 정제하여 5-클로로-2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리 니오)-3-니트로벤조산의 메틸 에스테르(608 ㎎, 81%)를 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00033
3) 테트라하이드로푸란(9 ㎖) 및 메탄올(6 ㎖)중의 5-클로로-2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리니오)-3-니트로벤조산의 메틸 에스테르(590 ㎎, 1.77 mmol)의 용액에 10% 팔라듐 탄소(물 함량 51.7%, 190 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 결정을 여과하여 제거하고, 여액을 약 5 ㎖ 부피로 농축하였다. 침전 결정을 여과 수집하였다. 결정에 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물에 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하여 pH를 9로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌[1,2-a]벤즈이미다졸-7-카복실산의 메틸 에스테르(96 ㎎, 20%)를 담황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00034
4) 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌[1,2-a]벤즈이미다졸-7-카복실산의 메틸 에스테르(80 ㎎, 0.30 mmol)를 제조예 2-3)에서와 같이 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌[1,2-a]벤즈이미다졸-7-메탄올(67 ㎎, 조 94%)를 엷은 회백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00035
이 화합물이 실시예 66의 출발물질로 사용되었다. 실시예 73에 사용된 벤즈이미다졸 유도체가 본 방법에 따라 합성되었다.
제조예 11
1) 탈기된 1,4-디옥산(25 ㎖)중의 2-클로로니코틴산의 에틸 에스테르(928 ㎎, 5.00 mmol)의 용액에 3-비페닐보론산(1089 ㎎, 5.50 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(578 ㎎, 0.50 mmol) 및 탄산칼륨(2.07 g, 15.0 mmol)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 18 시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 식염수로 차례로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 5)에 의해 정제하여 2-(3-비페닐)니코틴산의 에틸 에스테르(1.411 g, 93%)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00036
2) 2-(3-비페닐)니코틴산의 에틸 에스테르(1.38 g, 4.55 mmol)를 제조예 2-3)에서와 같이 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 2-(3-비페닐)피리딘-3-메탄올(1.115 g, 94%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00037
이 화합물이 실시예 67의 출발물질로 사용되었다. 실시예 68 및 76에 사용된 피리딘 유도체가 본 방법에 따라 합성되었다.
제조예 12
1) 테트라하이드로푸란(17 ㎖)중의 2-클로로니코틴산의 에틸 에스테르(557 ㎎, 3.0 mmol)의 용액에 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.49 ㎖, 3.9 mmol) 및 트리에틸아민(0.47 ㎖, 3.34 mmol)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 18 시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 침전을 여과한 후, 여액의 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 식염수로 차례로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 아민 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(Chromatolex(상표) NH(n-헥산/에틸 아세테이트 = 19)에 의해 정제하여 2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리니오)니코틴산의 에틸 에스테르(529 ㎎, 62%)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00038
2) 2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리니오)니코틴산의 에틸 에스테르(511 ㎎, 1.81 mmol)를 제조예 2-3)에서와 같이 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리니오)피리딘-3-메탄올(386 ㎎, 89%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00039
이 화합물이 실시예 69의 출발물질로 사용되었다.
제조예 13
1) 3-아미노살리실산 하이드로클로라이드 및 2-메틸티오피리미딘-5-카복실산 클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 2-(2-메틸티오피리미딘-5-일)벤족사졸-카복실산의 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00040
2) 테트라하이드로푸란(10 ㎖)중의 2-(2-메틸티오피리미딘-5-일)벤족사졸-카복실산의 메틸 에스테르(400 ㎎, 1.33 mmol)의 현탁액에 77% m-클로로퍼벤조산(476 ㎎, 2.12 mmol)을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 교반한 후, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 50% 디메틸아민 수용액을 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 여기에 물(25 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 식염수로 차례로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/에틸 아세테이트 = 4)에 의해 정제하여 2-(2-디메틸아미노피리미딘-5-일)벤족사졸-7-카복실산의 메틸 에스테르(328 ㎎, 83%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00041
3) 2-(2-디메틸아미노피리미딘-5-일)벤족사졸-7-카복실산의 메틸 에스테르(480 ㎎, 1.611 mmol)를 제조예 2-3)에서와 같이 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 2-(2-디메틸아미노피리미딘-5-일)벤족사졸-7-메탄올(234 ㎎, 54%)를 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00042
이 화합물이 실시예 70의 출발물질로 사용되었다.
제조예 14
1) 2-(2-메틸티오피리미딘-5-일)벤족사졸-7-카복실산의 메틸 에스테르(400 ㎎, 1.33 mmol)를 사용하여 제조예 13-2)의 방법에 따라 2-[2-[N-2-(하이드록시)에틸-N-메틸]아미노피리미딘-5-일]벤족사졸-7-카복실산의 메틸 에스테르(322 ㎎, 74%)를 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00043
2) 2-[2-[N-2-(하이드록시)에틸-N-메틸]아미노피리미딘-5-일]벤족사졸-7-카복실산의 메틸 에스테르(300 ㎎, 0.914 mmol)의 하이드록실 그룹을 통상의 방법으로 테트라하이드로피라닐화하여 2-[2-[N-2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에틸-N-메틸]아미노피리미딘-5-일]벤족사졸-7-카복실산의 메틸 에스테르(286 ㎎, 69%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00044
3) 2-[2-[N-2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에틸-N-메틸]아미노피리미딘-5-일]벤족사졸-7-카복실산의 메틸 에스테르(275 ㎎, 0.667 mmol)를 제조예 2-3)에서와 같이 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 2-[2-[N-2-(테트라하이드로피란 -2-일옥시)에틸-N-메틸]아미노피리미딘-5-일]벤족사졸-7-메탄올(128 ㎎, 50%)을 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00045
이 화합물이 실시예 72의 출발물질로 사용되었다.
제조예 15
1) 테트라하이드로푸란(30 ㎖)중의 소듐 보로하이드라이드(422 ㎎, 11.14 mmol)의 현탁액에 삼불소화붕소 에테르 착체(1.83 ㎖, 14.86 mmol)를 빙냉하에 교반하면서 10 분간 적가하였다. 이 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(6 ㎖)중의 (±)-2-페닐-1,4-벤족사진-3-온-8-카복실산(500 ㎎, 1.86 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 분동안 교반한 후, 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 여기에 물(20 ㎖)을 적가하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물 및 식염수로 차례로 제척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 (±)-2-페닐-1,4-벤족사진-8-메탄올(397 ㎎, 89%)를 엷은 오렌지색 오일로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00046
2) 디에틸 에테르(22 ㎖)중의 (±)-2-페닐-1,4-벤족사진-8-메탄올(600 ㎎, 2.49 mmol)의 용액에 탄산나트륨(2.90 g, 27.35 mmol)을 빙냉하에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물에 트리플루오로아세트산 무수물(3.86 ㎖, 27.35 mmol)을 첨가하 고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분동안 교반한 후, 실온에서 15 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하여 빙수에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물 및 식염수로 차례로 제척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 디이소프로필 에테르로 분쇄한 후, 여과하고, 건조시켜 (±)-4-트리플루오로아세틸-8-트리플루오로아세톡시메틸-2-페닐-1,4-벤족사진(973 ㎎, 90%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00047
3) 메탄올(19 ㎖)중의 (±)-4-트리플루오로아세틸-8-트리플루오로아세톡시메틸-2-페닐-1,4-벤족사진(953 ㎎, 2.20 mmol)의 용액에 글리신 완충액(pH 10, 6.33 ㎖)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 혼합물에 물(70 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물 및 식염수로 차례로 제척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켜 (±)-4-트리플루오로아세틸-2-페닐-1,4-벤족사진-8-메탄올(793 ㎎, 정량적인 수율)를 엷은 오렌지색 오일로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00048
이 화합물이 실시예 71의 출발물질로 사용되었다.
제조예 16
(5-메톡시-2-페닐)벤조[b]푸란-7-카복실산을 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 통상의 방법으로 환원시켜 (5-메톡시-2-페닐)벤조[b]푸란-7-메탄올을 수 득하였다.
Figure 112004035061418-pct00049
이 화합물이 실시예 80의 출발물질로 사용되었다.
제조예 17
3-하이드록시메틸플라본-8-카복실산의 하이드록시 그룹을 통상의 방법으로 아세틸화한 후, 카복실 그룹을 환원시켜 3-아세톡시메틸플라본-8-메탄올을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00050
이 화합물이 실시예 81의 출발물질로 사용되었다.
제조예 18
3-브로모메틸플라본-8-카복실산의 에틸 에스테르를 디메틸아민과 통상의 방법으로 반응시키고, 생성물을 환원시켜 3-디메틸아미노메틸플라본-8-메탄올을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00051
이 화합물이 실시예 82의 출발물질로 사용되었다.
제조예 19
1) 제조예 17에서 합성된 3-아세톡시메틸플라본-8-메탄올의 하이드록시 그룹을 통상의 방법으로 메톡시메틸화한 후, 아세틸 그룹을 제거하였다. 생성된 알콜을 산화시켜 8-메톡시메톡시메틸플라본-3-카복실산을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00052
2) 8-메톡시메톡시메틸플라본-3-카복실산을 디페닐포스포릴 아지드 및 t-부탄올과 순차적으로 반응시켰다. 생성물을 수성 염산-디옥산으로 가수분해하여 3-아미노플라본-8-메탄올을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00053
이 화합물이 실시예 83의 출발물질로 사용되었다.
제조예 20
(5-아미노-2-페닐)벤조[b]푸란-7-카복실산의 아미노 그룹을 통상의 방법으로 디메틸화한 후, 에스테르 그룹을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 (5-디메틸아미노-2-페닐)벤조[b]푸란-7-메탄올을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00054
이 화합물이 실시예 84의 출발물질로 사용되었다.
제조예 21
1) 2-아세트아미노-3-니트로벤조산의 메틸 에스테르(1.444 g, 6.06 mmol) 및 6N 염산(30 ㎖)의 혼합물을 15 분동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 10% 탄산칼륨 수용액으로 pH를 8로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물 및 식염수로 차례로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 1)에 의해 정제하여 2-아미노-3-니트로벤조산의 메틸 에스테르(987 ㎎, 83%)를 황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00055
2) 메탄올(20 ㎖) - 테트라하이드로푸란(10 ㎖)중의 2-아미노-3-니트로벤조산의 메틸 에스테르(980 ㎎, 5.00 mmol)의 용액에 10% 팔라듐 탄소(물 함량 51.7%, 250 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 결정을 여과하여 제거하고, 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고, 용매를 감압하에 증류시켜 2,3-디아미노벤조산의 메틸 에스테르(814 ㎎, 98%)를 황녹색 고체로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00056
3) 니트로벤젠(60 ㎖)중의 2,3-디아미노벤조산의 메틸 에스테르(4.00 g, 24.07 mmol) 및 벤즈알데하이드(2.56 g, 24.07 mmol)의 용액을 155-160 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 실리카겔상에서 칼럼 크 로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 20 및 4)에 의해 정제하여 2-페닐벤즈이미다졸-4-카복실산의 메틸 에스테르(3.89 g, 64%)를 담황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00057
4) n-헥산으로 세척한 60% 수소화나트륨(32 ㎎, 0.793 mmol)에 DMF(1.2 ㎖)중의 2-페닐벤즈이미다졸-4-카복실산의 메틸 에스테르(200 ㎎, 0.793 mmol) 용액을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하고, 여기에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.15 ㎖, 0.841 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 빙냉하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 물 및 식염수로 차례로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 갑압하에서 증류시킨 후, 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 7 및 2.5)에 의해 정제하여 각각 용출된 순서로 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2-페닐벤즈이미다졸-4 또는 7-카복실산의 메틸 에스테르(113 ㎎, 37%) 및 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2-페닐벤즈이미다졸-4 또는 7-카복실산의 메틸 에스테르(133 ㎎, 44%)를 무색 오일로 수득하였다. 용출된 화합물의 물리적 데이터는 용출순으로 다음과 같다:
Figure 112004035061418-pct00058
5) 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2-페닐벤즈이미다졸-4 또는 7-카복실산의 메틸 에스테르(120 ㎎, 0.314 mmol)(나중에 용출된 화합물)를 리튬 알루미늄 하 이드라이드로 환원시켜 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]-2-페닐벤즈이미다졸-4 또는 7-메탄올(94 ㎎, 85%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00059
이 화합물이 실시예 85의 출발물질로 사용되었다.
제조예 22
제조예 19-1)에서 수득된 8-메톡시메톡시메틸플라본-3-카복실산을 통상의 방법으로 아미드화한 후, 수성 염산-메탄올을 사용하여 메톡시메틸 그룹을 제거하였다. 생성물을 티오닐 클로라이드로 처리하여 8-클로로메틸-3-디메틸카바모일플라본을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00060
이 화합물이 실시예 86의 출발물질로 사용되었다.
제조예 23
제조예 19-1)에서 수득된 8-메톡시메톡시메틸플라본-3-카복실산을 통상의 방법으로 메틸 에스테르화한 후, 수성 염산-메탄올을 사용하여 메톡시메틸 그룹을 제거하였다. 생성물을 티오닐 클로라이드로 처리하여 8-클로로메틸-3-메톡시카보닐플라본을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00061
이 화합물이 실시예 87의 출발물질로 사용되었다.
제조예 24
제조예 19-1)에서 수득된 8-메톡시메톡시메틸플라본-3-카복실산의 메톡시메틸 그룹을 통상의 방법으로 제거한 후, 카복실 그룹을 디페닐메틸 에스테르로 전환시켰다. 생성물을 티오닐 클로라이드로 처리하여 8-클로로메틸-3-디페닐메톡시카보닐플라본을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00062
이 화합물이 실시예 88의 출발물질로 사용되었다.
제조예 25
8-하이드록시메틸-3-메틸플라본을 티오닐 클로라이드로 처리하여 8-클로로메틸-3-메틸플라본을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00063
이 화합물이 실시예 91의 출발물질로 사용되었다.
제조예 26
1) 2,6-디브로모나프탈렌(2.20 g, 7.70 mmol)을 팔라듐 촉매를 사용하여 아민화 반응시켜 2-[비스-2-(벤질옥시)에틸]아미노-6-브로모나프탈렌(2.29 g, 61%)을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00064
2) 2-[비스-2-(벤질옥시)에틸]아미노-6-브로모나프탈렌(205 ㎎, 0.42 mmol)을 제조예 5와 동일한 방식으로 처리하여 2-[비스-2-(벤질옥시)에틸]아미노나프탈렌-6-보론산(124 ㎎, 65%)을 황색 오일로 수득하였다. 이 생성물은 정제없이 실시예 94의 출발물질로 사용되었다.
제조예 27
1) 메탄올(465 ㎖)중의 2-아미노-5-브로모피리딘(2.0 g, 11.56 mmol)의 용액에 37% 수성 포름알데하이드(13.55 ㎖, 180.3 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물에 메탄올(155 ㎖)중의 염화아연(3.94 g, 28.90 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(3.63 g, 57.80 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수(300 ㎖)를 5 ℃로 첨가한 후, 메탄올을 감압하에 증류시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 - 테트라하이드로푸란(1/1)으로 추출하고, 추출액을 물 및 식염수로 차례로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 24 및 5)에 의해 정제하여 5-브로모-2-디메틸아미노피리딘(1.00 g, 43%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00065
2) 5-브로모-2-디메틸아미노피리딘(402 ㎎, 2.00 mmol)을 제조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 2-디메틸아미노피리딘-5-보론산(321 ㎎, 조 97%)를 담갈색 분말로 수득하였다. 이 생성물이 정제없이 실시예 97 및 110의 출발물질로 사용되었다.
제조예 28
1) 5-브로모-2-클로로피리딘(600 ㎎, 3.12 mmol) 및 티오모르폴린(1.60 g, 15.59 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물 및 식염수로 차례로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 50)에 의해 정제하여 5-브로모-2-티오모르폴리노피리딘(465 ㎎, 58%)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00066
2) 탈기된 톨루엔(30 ㎖) - 1,4-디옥산(30 ㎖)중의 5-브로모-2-티오모르폴리노피리딘(706 ㎎, 2.72 mmol)의 용액에 트리에틸아민(30 ㎖), 비스(트리부틸주석)(3.05 ㎖, 6.04 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(315 ㎎, 0.272 mmol)을 실온에서 차례로 첨가하고, 혼합물을 탈기시킨 후, 아르곤으로 치환시켰 다. 혼합물을 95-100 ℃에서 14 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 아민 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(Chromatolex(상표) NH)(n-헥산/에틸 아세테이트 = 100)에 의해 정제하여 5-트리-n-부틸스타닐-2-티오모르폴리노피리딘(467 ㎎, 37%)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00067
이 화합물이 실시예 107의 출발물질로 사용되었다.
제조예 29
1) 5-브로모-2-클로로피리딘(1.79 g, 10 mmol)에 50% 디메틸아민 수용액(30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기하에 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 중탄산나트륨 포화 용액(15 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 식염수로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 40 ℃에서 감압하에 2 시간동안 건조시켜 5-브로모-2-디메틸아미노피리딘(1.83 g, 90%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00068
2) 테트라하이드로푸란(18 ㎖)중의 5-브로모-2-디메틸아미노피리미딘(1.75 g, 8.66 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬(1.5 M n-헥산 용액; 6.06 ㎖, 9.09 mmol)을 -78 ℃에서 아르곤 분위기하에 15 분간 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 2 시간동안 교반한 후, 여기에 트리-n-부틸주석 클로라이드(2.5 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 0.5 시간동안 교반한 후, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 수성 불화칼륨(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 차례로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 물 및 식염수로 차례로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 아민 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(Chromatolex(상표) NH)(n-헥산)에 의해 정제하여 5-트리-n-부틸스타닐-2-디메틸아미노피리미딘(2.65 g, 74%)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00069
이 화합물이 실시예 108 및 109의 출발물질로 사용되었다.
제조예 30
탈기된 N-메틸피롤리돈(2.1 ㎖)중의 N-t-부톡시카보닐-3,5-디요오도-L-티로신 메틸 에스테르(700 ㎎, 1.28 mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(37 ㎎, 0.04 mmol) 및 트리페닐포스핀(69 ㎎, 0.261 mmol)을 차례로 아르곤 분위기하에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 10 분간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 요오드화구리(I)(24 ㎎, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 10 분간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 테트라메틸주석(0.39 ㎖, 2.82 mmol)을 적가한 후, 혼합물을 밀봉 튜브중에, 65 ℃에서 18 시간동안 교반하몄다. 빙냉시킨 반응 혼합물에 물(10 ㎖) 및 불화나트륨 포화 수용액을 차례로 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물 및 식염수로 차례로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 5)에 의해 정제하여 N-t-부톡시카보닐-3,5-디메틸-L-티로신 메틸 에스테르(230 ㎎, 56%)을 갈색 오일로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00070
이 화합물이 실시예 90의 출발물질로 사용되었다.
제조예 31
디메틸포름아미드(305 ㎖)중의 4-아미노-N-트리플루오로아세틸-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(9.30 g, 30.6 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(9.79 g, 73.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 55 ℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 빙냉하에 첨가하고, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 pH 8로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물 및 식염수로 차례로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 6)에 의해 정제하여 4-아미노-3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(8.49 g, 74%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00071
이 화합물이 실시예 91의 출발물질로 사용되었다.
하기 실시예에서 수득된 화합물을 표 1 내지 13에 나타내었다. 이하 실시예에서, 중간체의 물리적 데이터를 칼럼 1)에, 목적 화합물의 물리적 데이터를 칼럼 2)에 나타내었다.
실시예 1
1) 테트라하이드로푸란(5 ㎖)중의 N-t-부톡시카보닐-3,5-디요오도-L-티로신 메틸 에스테르(274 ㎎, 0.5 mmol), 3-브로모-1-프로판올(76 ㎎, 0.55 mmol) 및 트리페닐포스핀(328 ㎎, 1.25 mmol)의 용액에 디에틸아조디카복실레이트(197 ㎕, 1.25 mmol)을 아르곤 분위기하에 -15 ℃에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 0.5 시간, 0-5 ℃에서 0.5 시간 및 실온에서 23 시간동안 연속 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 실온에서 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 9)에 의해 정제하여 O-(3-브로모프로필)-N-t-부톡시카보닐-3,5-디요오도-L-티로신 메틸 에스테르(145 ㎎, 43%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00072
2) O-(3-브로모프로필)-N-t-부톡시카보닐-3,5-디요오도-L-티로신 메틸 에스테르(131 ㎎, 0.196 mmol)에 트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 테트라하이드로푸란(2 ㎖) - 물(2 ㎖)에 용해시키고, 여기에 수산화리튬 모노하이드레이트(25 ㎎, 0.596 mmol)을 빙냉하에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 4.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산(0.2 ㎖) 및 물(5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 침전을 여과 수집하여 물로 세척하고, 감압하에 건조시켜 O-(3-브로모프로필)-3,5-디요오도-L-티로신(79 ㎎, 71%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00073

실시예 2
1) 테트라하이드로푸란(5 ㎖)중의 N-트리플루오로아세틸-3,5-디요오도-L-티로신 메틸 에스테르(272 ㎎, 0.5 mmol), 4-(4-하이드록시페녹시)벤질알콜(119 ㎎, 0.55 mmol) 및 트리페닐포스핀(328 ㎎, 1.25 mmol)의 용액에 디에틸디아조카복실레이트(40% 톨루엔 용액 0.55 ㎖)를 아르곤 분위기하에 -15 ℃에서 적가하고, 혼합물 을 동일 온도에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 2)에 의해 정제하여 N-트리플루오로아세틸-O-[4-(4-하이드록시페녹시)벤질]-3,5-디요오도-L-티로신 메틸 에스테르(280 ㎎, 76%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00074
2) 테트라하이드로푸란(2 ㎖) - 물(1 ㎖)중의 N-트리플루오로아세틸-O-[4-(4-하이드록시페녹시)벤질]-3,5-디요오도-L-티로신 메틸 에스테르(235 ㎎, 0.317 mmol)의 용액에 수산화리튬 모노하이드레이트(47 ㎎, 1.12 mmol)을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7.5 시간, 이어서 0-5 ℃에서 16 시간동안 연속 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하여 빙냉하에 1N 염산(0.79 ㎖)으로 pH 4-5로 조정한 다음, 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 침전을 여과 수집하고, 물 및 에탄올로 차례로 세척한 후, 건조시켜 O-[4-(4-하이드록시페녹시)벤질]-3,5-디요오도-L-티로신(188 ㎎, 90%)를 담황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00075

실시예 3
실시예 2의 방법에 따라, N-트리플루오로아세틸-3,5-디요오도-L-티로신 메틸 에스테르로부터 상응하는 중간체를 거쳐 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00076

실시예 4
실시예 2의 방법에 따라, N-트리플루오로아세틸-3,5-디요오도-L-티로신 메 틸 에스테르로부터 상응하는 중간체를 거쳐 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00077

실시예 5
실시예 2의 방법에 따라, N-트리플루오로아세틸-3,5-디요오도-L-티로신 메틸 에스테르로부터 상응하는 중간체를 거쳐 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00078

실시예 6
1) 테트라하이드로푸란(3 ㎖)중의 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르(252 ㎎, 0.7 mmol), [(2-페닐)-벤족사졸-7-일]메탄올(193 ㎎, 0.857 mmol) 및 트리페닐포스핀(374 ㎎, 1.43 mmol)의 용액에 디에틸아조카복실레이트(40% 톨루엔 용액 0.63 ㎖)를 아르곤 분위기하에 5 ℃에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 60 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물중의 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 4)에 의해 정제하여 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-O-[(2-페닐)-벤족사졸-7-일]메틸-L-티로신 메틸 에스테르(324 ㎎, 82%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00079
2) 테트라하이드로푸란(2 ㎖)중의 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-O-[(2-페닐)-벤족사졸-7-일]메틸-L-티로신 메틸 에스테르(246 ㎎, 0.434 mmol)의 용액에 0.5N 수산화리튬(4.5 ㎖, 2.25 mmol)을 5 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 5 ℃에서 84 시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하여 빙냉하에 1N 염산으로 pH 3-4로 조정한 다음, 5 ℃에서 방치하였다. 침전을 여과 수집하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 3,5-디클로로-O-[(2-페닐)-벤족사졸-7-일]메틸-L-티로신(198 ㎎, 94%)를 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00080
3) 3,5-디클로로-O-[(2-페닐)-벤족사졸-7-일]메틸-L-티로신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 3,5-디클로로-O-[(2-페닐)-벤족사졸-7-일]메틸-L-티로신으로부터 통상적인 방법으로 합성하였다.
Figure 112004035061418-pct00081

실시예 7
실시예 6의 방법에 따라, 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르로부터 상응하는 중간체를 거쳐 하기 실시예 7-39의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00082

실시예 8
Figure 112004035061418-pct00083

실시예 9
Figure 112004035061418-pct00084

실시예 10
Figure 112004035061418-pct00085

실시예 11
Figure 112004035061418-pct00086

실시예 12
Figure 112004035061418-pct00087

실시예 13
Figure 112004035061418-pct00088

실시예 14
Figure 112004035061418-pct00089

실시예 15
Figure 112004035061418-pct00090

실시예 16
Figure 112004035061418-pct00091

실시예 17
Figure 112004035061418-pct00092

실시예 18
Figure 112004035061418-pct00093

실시예 19
Figure 112004035061418-pct00094

실시예 20
Figure 112004035061418-pct00095

실시예 21
Figure 112004035061418-pct00096

실시예 22
Figure 112004035061418-pct00097

실시예 23
Figure 112004035061418-pct00098

실시예 24
Figure 112004035061418-pct00099

실시예 25
Figure 112004035061418-pct00100

실시예 26
Figure 112004035061418-pct00101

실시예 27
Figure 112004035061418-pct00102

실시예 28
Figure 112004035061418-pct00103

실시예 29
Figure 112004035061418-pct00104

실시예 30
Figure 112004035061418-pct00105

실시예 31
Figure 112004035061418-pct00106

실시예 32
Figure 112004035061418-pct00107

실시예 33
Figure 112004035061418-pct00108

실시예 34
Figure 112004035061418-pct00109

실시예 35
Figure 112004035061418-pct00110

실시예 36
Figure 112004035061418-pct00111

실시예 37
Figure 112004035061418-pct00112

실시예 38
Figure 112004035061418-pct00113

실시예 39
Figure 112004035061418-pct00114

실시예 40
1) O-[2-[2-(3-벤질옥시페닐)-옥사졸-4-일]에틸]-3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르를 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르로부터 실시예 6-1)과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure 112004035061418-pct00115
2) O-[2-[2-(3-벤질옥시페닐)-옥사졸-4-일]에틸]-3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르(316 ㎎, 0.496 mmol), 염산(3 ㎖)과 아세트산(1.5 ㎖)의 혼합물을 6 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사에 물(30 ㎖)을 가하고, 혼합물을 10% 수성 수산화나트륨으로 pH 4-5로 조정하였다. 침전을 여과 수집하고, 물로 세척한 후, 에탄올(20 ㎖)에 현탁시키고, 분쇄하였다. 생성물을 여과 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압하에 건조시켜 3,5-디클로로-O-[2-[2-(3-하이드록시페닐 )-옥사졸-4-일]에틸]-L-티로신(115 ㎎, 52%)를 담갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00116

실시예 41
1) O-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로필]-3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르를 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르로부터 실시예 6-1)과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure 112004035061418-pct00117
2) O-[3-(t-부톡시카보닐아미노)프로필]-3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르(891 ㎎, 1.72 mmol)에 8% 염산/디옥산(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사에 메탄올과 디이소프로필 에테르의 혼합물을 첨가하였다. 불용 물질을 분쇄하고, 여과 수집한 다음, 디이소프로필 에테르로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 O-(3-아미노프로필)-3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(782 ㎎, 100%)를 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00118
3) 에틸 아세테이트(3 ㎖) - 물(2 ㎖)중의 O-(3-아미노프로필)-3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(209 ㎎, 0.461 mmol) 및 중탄산나트륨(150 ㎎, 1.79 mmol)의 2-층 용액에 에틸 아세테이트(2 ㎖)중의 벤조일 클로라이드(94 ㎎, 0.669 mmol)의 용액을 빙냉하에 교반하면서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고, 유기층을 분리하여 식염수로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 2 - 1)에 의해 정제하여 O-(3-벤조일아미노프로필)-3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르(253 ㎎, 100%)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00119
4) O-(3-벤조일아미노프로필)-3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르의 보호 그룹을 실시예 6-2)와 유사한 방식으로 가수분해하여 O-[(3-벤조일아미노)프로필]-3,5-디클로로-L-티로신을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00120

실시예 42
3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르로부터 실시예 41-1) - 4)와 유사한 방식으로 하기 목적 화합물들을 합성하였다.
Figure 112004035061418-pct00121

실시예 43
1) 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-O-[2-[4-[비스-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에틸]아미노]페닐]-벤족사졸-7-일]메틸-L-티로신 메틸 에스테르를 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르로부터 실시예 6-1)과 유사한 방식으로 합성하였다.
담황색 오일: IR(Neat): 3264, 2943, 1749, 1722, 1611, 1505 ㎝-1; ESI-MS
m/z: 836 [M-H]-.
2) 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-O-[2-[4-[비스-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에틸]아미노]페닐]-벤족사졸-7-일]메틸-L-티로신 메틸 에스테르(501 ㎎, 0.60 mmol), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(11 ㎎, 0.06 mmol)와 메탄올(60 ㎖)의 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 메탄올을 감압하에 증류시켰다. 잔사를 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 식염수로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 30 - 20)에 의해 정제하여 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-O-[2-[4-[비스-(2-하이드록시에틸)아미노]페닐]-벤족사졸-7-일]-메틸-L-티로신 메틸 에스테르(269 ㎎, 67%)를 담황색 분말로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00122
3) 메틸렌 클로라이드(10 ㎖)중의 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-O-[2-[4-[비스-(2-하이드록시에틸)아미노]페닐]-벤족사졸-7-일]-메틸-L-티로신 메틸 에스테르(179 ㎎, 0.27 mmol)의 용액에 트리에틸아민(81 ㎎, 0.80 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(80 ㎎, 0.69 mmol)를 차례로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 혼합물에 트리에틸아민(27 ㎎, 0.27 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(12 ㎎, 0.11 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드로 희석하여 물로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류 무색 분말에 메탄올(6 ㎖) 및 염화리튬(340 ㎎, 8.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24 시간동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 클로로포름 및 물로 희석한 후, 유기층을 분리하여 식염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/에틸 아세테이트 = 80)에 의해 정제하여 3,5-디클로로-O-[2-[4-[비스-(2-클로로에틸)아미노]페닐]-벤족사졸-7-일]-메틸-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르(138 ㎎, 73%)를 무색 분말로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00123
4) 3,5-디클로로-O-[2-[4-[비스-(2-클로로에틸)아미노]페닐]-벤족사졸-7-일]-메틸-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르의 보호 그룹을 실시예 6-2)와 유사한 방식으로 가수분해하여 3,5-디클로로-O-[2-[4-[비스-(2-클로로에틸)아미노]페닐]-벤족사졸-7-일]-메틸-L-티로신을 담황색 분말로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00124

실시예 44
1) 1,2-디클로로에탄(20 ㎖)중의 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르(500 ㎎, 1.39 mmol), 1-나프탈렌 보론산(765 ㎎, 4.44 mmol), 분자체 4A 분말(720 ㎎) 및 구리(II) 아세테이트(390 ㎎, 2.08 mmol)의 현탁액에 피리딘(0.584 ㎖, 7.22 mmol) 및 트리에틸아민(0.968 ㎖, 6.94 mmol)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 공기 분위기(아르곤없이)하에 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용 물질을 여과하여(celite(상표)) 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하여 10% 염산 및 식염수로 차례로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/디에틸 에테르 = 2)에 의해 정제하여 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-O-(1-나프틸)-L-티로신 메틸 에스테르(151 ㎎, 22%)를 무색 결정으로 수득하였다.
IR(Nujol): 3313, 1715 ㎝-1; ESI-MS m/z: 484 [M-H]-.
2) 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-O-(1-나프틸)-L-티로신 메틸 에스테르의 보호 그룹을 실시예 6-2)와 유사한 방식으로 가수분해에 의해 제거하여 3,5-디클로로-O-(1-나프틸)-L-티로신을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00125

실시예 45
1) 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-O-[(6-메톡시)-2-나프틸]-L-티로신 메틸 에스테르를 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르로부터 실시예 44-1)과 유사한 방식으로 합성하였다.
m.p.: 188-189 ℃; IR(Nujol): 3301, 1757, 1702 ㎝-1; ESI-MS m/z:
514 [M-H]-.
2) 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-O-[(6-메톡시)-2-나프틸]-L-티로신 메틸 에스테르(160 ㎎, 0.31 mmol), 47% 브롬화수소산(3 ㎖)과 아세트산(2 ㎖)의 혼합물을 5 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 희석하고, 빙냉하에 4N 수산화나트륨으로 pH 4-5로 조정한 후, 실온에서 30 분동안 교반하였다. 침전을 여과 수집하고, 물로 세척한 후, 감압하에 건조시켜 3,5-디클로로-O-[(6-하이드록시)-2-나프틸]-L-티로신(92 ㎎, 76%)를 엷은 오렌지색 분말로 수 득하였다.
Figure 112004035061418-pct00126

실시예 46
1) 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-O-[2-[3-(4-메톡시페녹시)페닐]에틸]-L-티로신 메틸 에스테르를 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-O-[2-(3-하이드록시페닐)에틸]-L-티로신 메틸 에스테르로부터 실시예 6-1)과 유사한 방식으로 엷은 오렌지색 오일로 합성하였다.
Figure 112004035061418-pct00127
2) 아세토니트릴(3 ㎖)중의 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-O-[2-[3-(4-메톡시페녹시)페닐]에틸]-L-티로신 메틸 에스테르(190 ㎎, 0.324 mmol) 및 요오드화나트륨(292 ㎎, 1.95 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 클로라이드(0.25 ㎖, 1.97 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 22 시간동안 교반한 후, 9 시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물(30 ㎖)에 붓고, 여기에 10% 수성 티오황산나트륨(20 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세 테이트로 추출하고, 추출액을 식염수로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 3)에 의해 정제하여 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-O-[2-[3-(4-하이드록시페녹시)페닐]에틸]-L-티로신 메틸 에스테르(120 ㎎, 65%)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00128
3) 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-O-[2-[3-(4-하이드록시페녹시)페닐]에틸]-L-티로신 메틸 에스테르의 보호 그룹을 실시예 6-2)와 유사한 방식으로 가수분해에 의해 제거하여 3,5-디클로로-O-[2-[3-(4-하이드록시페녹시)페닐]에틸]-L-티로신을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00129

실시예 47
1) 아세톤(3 ㎖)중의 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르(221 ㎎, 0.614 mmol)의 용액에 탄산칼륨(180 ㎎, 1.30 mmol) 및 7-클로로메 틸-2-페닐벤조[b]푸란(171 ㎎, 0.705 mmol)을 빙냉하에 교반하면서 차례로 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 아르곤 분위기하에 5 시간동안 교반하였다. 혼합물에 디메틸포름아미드(2 ㎖) 및 n-테트리부틸암모늄 요오다이드(23 ㎎, 0.062 mmol)를 첨가하여 실온에서 21 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(50 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 차례로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 5)에 의해 정제하여 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-O-[(2-페닐벤조[b]푸르-7-일)메틸]-L-티로신 메틸 에스테르(182 ㎎, 52%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00130
2) 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-O-[(2-페닐벤조[b]푸르-7-일)메틸]-L-티로신 메틸 에스테르의 보호 그룹을 실시예 6-2)와 유사한 방식으로 가수분해에 의해 제거하여 3,5-디클로로-O-[(2-페닐벤조[b]푸르-7-일)메틸]-L-티로신을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00131
실시예 48
실시예 47과 유사한 방법에 따라, 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르로부터 상응하는 중간체를 거쳐 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00132

실시예 49
1) 메틸렌 클로라이드(7 ㎖)중의 N-트리플루오로아세틸-3-하이드록시-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(159 ㎎, 0.521 mmol), 2-나프탈렌보론산(186 ㎎, 1.08 mmol), 분자체 4A 분말(240 ㎎) 및 구리(II) 아세테이트(153 ㎎, 0.842 mmol)의 현탁액에 피리딘(0.22 ㎖, 2.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 공기 분위기(아르곤없이)하에 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 희석하고, 불용 물질을 여과하여(celite(상표)) 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하여 10% 염산 및 식염수로 차례로 세척한 다음, 건조시 켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 10)에 의해 정제하여 N-트리플루오로아세틸-3-(2-나프틸옥시)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(200 ㎎, 89%)를 담황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00133
2) 테트라하이드로푸란(2 ㎖)중의 N-트리플루오로아세틸-3-(2-나프틸옥시)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(94 ㎎, 0.219 mmol)의 용액에 0.5N 수산화리튬(1.6 ㎖, 0.8 mmol)을 5 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 5 ℃에서 69 시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 pH 3-4로 조정한 후, 침전을 여과 수집하였다. 생성된 고체를 물 및 에탄올로 차례로 세척한 후, 건조시켜 3-(2-나프틸옥시)-L-페닐알라닌(57 ㎎, 78%)을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00134
3) 3-(2-나프틸옥시)-L-페닐알라닌으로부터 통상적인 방법에 의해 3-(2-나프틸옥시)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 합성하였다.
Figure 112004035061418-pct00135

실시예 50
Figure 112004035061418-pct00136

실시예 51
Figure 112004035061418-pct00137

실시예 52
Figure 112004035061418-pct00138

실시예 53
Figure 112004035061418-pct00139

실시예 54
Figure 112004035061418-pct00140

실시예 55
1) 실시예 49의 방법에 따라, N-t-부톡시카보닐-3-[2-(6-메톡시)나프틸옥 시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 N-t-부톡시카보닐-3-하이드록시-L-페닐알라닌 메틸 에스테르로부터 합성하였다.
담황색 포움: IR (Neat+CHCl3): 3375, 1745, 1714, 1604, 1584, 1508 ㎝-1;
APCI-MS m/z: 469 [M+NH4]+.
2) 에틸 아세테이트(5 ㎖)중의 N-t-부톡시카보닐-3-[2-(6-메톡시)나프틸옥시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(415 ㎎, 0.919 mmol)의 용액에 25% 염산/에틸 아세테이트(1.5 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(6 ㎖)로 희석한 후, 침전을 여과 수집하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 감압하에서 건조시켜 3-[2-(6-메톡시)나프틸옥시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(328 ㎎, 92%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00141
3) 3-[2-(6-메톡시)나프틸옥시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 실시예 49-2)와 유사한 방식으로 가수분해 반응시켜 3-[2-(6-메톡시)나프틸옥시]-L-페닐알라닌을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00142

실시예 56
1) 아세토니트릴(3 ㎖)중의 3-[2-(6-메톡시)나프틸옥시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(79 ㎎, 0.204 mmol)의 현탁액에 트리메틸실릴 요오다이드(0.29 ㎖, 2.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 65-70 ℃에서 17 시간동안 반응시켰다. 혼합물에 트리메틸실릴 요오다이드(0.29 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 7 시간동안 더 교반하였다. 빙냉 반응 혼합물에 황산나트륨 포화 용액(20 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 식염수로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 실리카겔상에서 분취용 박막 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 20)에 의해 정제하여 3-[2-(6-하이드록시)나프틸옥시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(22 ㎎, 32%)를 담황색 고체로 수득하였다.
APCI-MS m/z: 338 [M+H]+.
2) 3-[2-(6-하이드록시)나프틸옥시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 실시예 49-2)와 유사한 방식으로 가수분해하여 3-[2-(6-하이드록시)나프틸옥시]-L-페닐알라닌을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00143

실시예 57
1) N-트리플루오로아세틸-3-(4-메톡시페녹시)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르를 N-트리플루오로아세틸-3-하이드록시-L-페닐알라닌 에틸 에스테르로부터 실시예 49-1)과 유사한 방식으로 합성하였다.
담갈색 오일: IR (Neat): 3322, 2985, 1714, 1586, 1550, 1504 ㎝-1; ESI-MS
m/z: 410 [M-H]-.
2) N-트리플루오로아세틸-3-(4-하이드록시페녹시)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르를 N-트리플루오로아세틸-3-(4-메톡시페녹시)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르로부터 실시예 56-1)과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure 112004035061418-pct00144
3) 실시예 49-1)과 유사한 방식으로, N-트리플루오로아세틸-3-(4-하이드록시 페녹시)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르로부터 N-트리플루오로아세틸-3-[4-(4-메톡시페녹시)페녹시]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르를 거쳐 통상적인 방법으로 탈보호하여 3-[4-(4-하이드록시페녹시)페녹시]-L-페닐알라닌을 합성하였다.
N-트리플루오로아세틸-3-[4-(4-메톡시페녹시)페녹시]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르: m.p.: 67 - 71℃; IR (Nujol): 3324, 1745, 1707, 1559, 1507, 1501 ㎝-1;
APCI-MS m/z: 504 [M+H]+.
3-[4-(4-하이드록시페녹시)페녹시]-L-페닐알라닌: m.p.: 234 - 237℃(분해);
IR (Nujol): 3262, 3120, 1606, 1579, 1502, 1233, 1213, 829 ㎝-1;
1H-NMR (DMSO-d6 + TFA + D2O): δ3.10 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.19 (1H, t, J
= 6.3 Hz), 6.77-6.84 (2H, m), 6.85-6.98 (6H, m), 6.99-7.05 (3H, m),
7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz); ESI-MS m/z: 364 [M-H]-.
C21H19NO5 ·0.32H2O 에 대한 원소분석 : 계산치 C, 67.96, H, 5.33; N, 3.77,
실측치 : C, 67.69; H, 5.03; N, 3.72.
실시예 58
1) 메틸 에틸 케톤(20 ㎖)중의 N-트리플루오로아세틸-3-하이드록시-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(500 ㎎, 1.64 mmol)의 용액에 2-(브로모메틸)나프탈렌(453 ㎎, 1.97 mmol), 탄산칼륨(340 ㎎, 2.46 mmol) 및 요오드화칼륨(14 ㎎, 0.084 mmol)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 60 ℃에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 불용 물질을 여과한 후, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하여 물 및 식염수로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 12)에 의해 정제하여 N-트리플루오로아세틸-3-[(2-나프틸)메톡시]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(576 ㎎, 79%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00145
2) N-트리플루오로아세틸-3-[(2-나프틸)메톡시]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르를 실시예 49-2)와 유사한 방식으로 가수분해하여 3-[(2-나프틸)메톡시]-L-페닐알라닌을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00146

실시예 59
1) 실시예 58-1)과 유사한 방식으로, N-t-부톡시카보닐-3-[(2-나프토일)메톡 시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르를 N-t-부톡시카보닐-3-하이드록시-L-페닐알라닌 메틸 에스테르로부터 합성하였다.
Figure 112004035061418-pct00147
2) 메탄올(13 ㎖)중의 N-t-부톡시카보닐-3-[(2-나프토일)메톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(400 ㎎, 0.863 mmol)의 용액에 수산화팔라듐 탄소(물 함량 50%, 180 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 수소 스트림하에 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 7)에 의해 정제하여 N-t-부톡시카보닐-3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프틸)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(132 ㎎, 34%) 및 N-t-부톡시카보닐-3-[2-(2-나프틸)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(134 ㎎, 34%)(용출 순서로)를 수득하였다.
N-t-부톡시카보닐-3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프틸)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르: 무색 오일: IR (Neat):
Figure 112004035061418-pct00148
N-t-부톡시카보닐-3-[2-(2-나프틸)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르:
무색 오일: IR (Neat): 3373, 2975, 2951,
Figure 112004035061418-pct00149
3) 메틸렌 클로라이드(3 ㎖)중의 N-t-부톡시카보닐-3-[2-(2-나프틸)에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(125 ㎎, 0.278 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(3 ㎖)을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 실온에서 감압하에 증류시켰다. 잔사를 n-헥산으로 분쇄하고 여과 수집하였다. 생성된 고체를 테트라하이드로푸란(1.2 ㎖) - 물(0.6 ㎖)에 용해시켰다. 용액에 수산화리튬 모노하이드레이트(41 ㎎, 0.973 mmol)를 빙냉하에 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 12 시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물(2 ㎖)로 희석한 후, 1N HCl로 pH를 3-4로 조정하였다. 물(25 ㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 침전을 여과 수집하고, 물로 세척한 후, 감압하에 건조시켜 3-[2-(2-나프틸)에톡시]-L-페닐알라닌(55 ㎎, 59%)을 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00150

실시예 60
N-t-부톡시카보닐-3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프틸)]에톡시]-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 보호 그룹을 실시예 59-3)과 유사한 방식으로 제거하여 3-[2-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프틸)]에톡시]-L-페닐알라닌을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00151
실시예 6의 방법에 따라, 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르로부터 각각의 상응하는 중간체를 거쳐 하기 실시예 61-76 및 실시예 80-85의 목적 화합물을 합성하였다.
실시예 61
Figure 112004035061418-pct00152

실시예 62
Figure 112004035061418-pct00153

실시예 63
Figure 112004035061418-pct00154

실시예 64
Figure 112004035061418-pct00155

실시예 65
Figure 112004035061418-pct00156

실시예 66
Figure 112004035061418-pct00157

실시예 67
Figure 112004035061418-pct00158

실시예 68
Figure 112004035061418-pct00159

실시예 69
Figure 112004035061418-pct00160

실시예 70
Figure 112004035061418-pct00161

실시예 71
Figure 112004035061418-pct00162

실시예 72
1) 축합 반응후, 테트라하이드로피라닐 그룹을 메탄올에서 p-톨루엔설폰산으로 제거하였다.
반고체: APCI-MS m/z: 642 [M+H]+.
Figure 112004035061418-pct00163

실시예 73
Figure 112004035061418-pct00164

실시예 74
Figure 112004035061418-pct00165

실시예 75
Figure 112004035061418-pct00166

실시예 76
Figure 112004035061418-pct00167

실시예 77
실시예 39의 목적 화합물을 통상적인 방법으로 에스테르화하여 실시예 77의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00168

실시예 78
실시예 67의 목적 화합물을 통상적인 방법으로 에스테르화하여 실시예 78의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00169

실시예 79
실시예 61의 목적 화합물을 통상적인 방법으로 에스테르화하여 실시예 79의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00170

실시예 80
Figure 112004035061418-pct00171

실시예 81
Figure 112004035061418-pct00172

실시예 82
Figure 112004035061418-pct00173

실시예 83
Figure 112004035061418-pct00174

실시예 84
Figure 112004035061418-pct00175

실시예 85
Figure 112004035061418-pct00176
2) 통상적인 방법에 의해 염산으로 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 그룹이 제거 된 후, 중간체가 실시예 6-2)와 유사한 방식으로 가수분해된다.
Figure 112004035061418-pct00177

실시예 86
1) 실시예 47-1)의 방법에 따라, N-t-부톡시카보닐-3,5-디클로로-L-티로신 에틸 에스테르로부터 N-t-부톡시카보닐-3,5-디클로로-O-[(3-디메틸카바모일플라본-8-일)메틸]-L-티로신 에틸 에스테르를 합성하였다.
Figure 112004035061418-pct00178
2) N-t-부톡시카보닐-3,5-디클로로-O-[(3-디메틸카바모일플라본-8-일)메틸]-L-티로신 에틸 에스테르의 보호 그룹을 통상적인 방법으로 제거하여 실시예 86의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00179
실시예 86의 방법에 따라, 출발물질로서 각각 N-t-부톡시카보닐-3,5-디클로로-L-티로신 에틸 에스테르(실시예 87 및 88) 또는 3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-티로신 메틸 에스테르(실시예 89)로부터 각각 상응하는 중간체를 거쳐 실시예 87-89의 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 87
Figure 112004035061418-pct00180

실시예 88
Figure 112004035061418-pct00181

실시예 89
Figure 112004035061418-pct00182

실시예 90
1) 디메틸 설폭사이드(2 ㎖)중의 N-t-부톡시카보닐-3,5-디메틸-L-티로신 메틸 에스테르(160 ㎎, 0.495 mmol) 용액에 60% 수소화나트륨(20 ㎎, 0.495 mmol)을 18 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물에 디메틸 설폭사이드(3 ㎖)중의 7-클로로메틸-2-페닐벤족사졸(241 ㎎, 0.990 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 90 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 와 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물 및 식염수로 차례로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 갑압하에서 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 4)에 의해 정제하여 N-t-부톡시카보닐-3,5-디메틸-O-[(2-페닐)벤족사졸-7-일]메틸-L-티로신 메틸 에스테르(185 ㎎, 70%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00183
2) N-t-부톡시카보닐-3,5-디메틸-O-[(2-페닐)벤족사졸-7-일]메틸-L-티로신 메틸 에스테르의 보호 그룹을 통상적인 방법으로 제거하여 실시예 90의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00184

실시예 91
1) 4-아미노-3,5-디클로로-N-트리플루오로아세틸-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(6.0 g, 16.0 mmol)와 8-클로로메틸-3-메틸플라본(5.35 g, 18.8 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 19 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 중탄산나트륨 포화 용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 갑압하에서 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 3)에 의해 정제하여 3,5-디클로로-4-[(3-메틸플라본-8-일)메틸]아미노-N-트리플루오로아세틸-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(2.9 g, 29%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00185
2) 3,5-디클로로-4-[(3-메틸플라본-8-일)메틸]아미노-N-트리플루오로아세틸-L-페닐알라닌 에틸 에스테르를 실시예 6-2)와 유사한 방식으로 가수분해하여 실시예 91의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00186

실시예 92
실시예 91의 목적 화합물을 통상적인 방법으로 에스테르화하여 실시예 92의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00187
실시예 93
실시예 49의 방법에 따라, 실시예 93의 목적 화합물을 N-트리플루오로아세틸-3-하이드록시-L-페닐알라닌 에틸 에스테르로부터 합성하였다. 중간체 및 목적 화합물의 물리적 데이터를 하기에 나타내었다:
Figure 112004035061418-pct00188

실시예 94
1) N-트리플루오로아세틸-3-하이드록시-L-페닐알라닌 에틸 에스테르 및 5-비스[2-(벤질옥시)에틸]아미노-2-나프탈렌보론산으로부터 실시예 49와 유사한 방식으로 3-[5-비스[2-(벤질옥시)에틸]아미노-나프트-2-일]-N-트리플루오로아세틸-L-페닐알라닌 에틸 에스테르를 합성하였다.
황색 오일; IR (Neat) 3330, 1725, 1715, 1600 ㎝-1; APCI-MS m/z: 715 [M+H]+.
2) 3-[5-비스[2-(벤질옥시)에틸]아미노-나프트-2-일]-N-트리플루오로아세틸 -L-페닐알라닌 에틸 에스테르(739 ㎎, 1.03 mmol)에 에탄올(10 ㎖), 포름산(1.94 ㎖, 52 mmol) 및 20% 수산화팔라듐(145 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 3 일동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 촉매를 여과하고, 여액의 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/클로로포름 = 1 및 2)에 의해 정제하여 3-[5-비스[2-(하이드록시)에틸]아미노-나프트-2-일]-N-트리플루오로아세틸-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(395 ㎎, 71%)를 암황색 포움으로 수득하였다.
IR (CHCl3) 3310, 1720 ㎝-1; ESI-MS m/z: 535 [M+H]+.
3) 3-[5-비스[2-(하이드록시)에틸]아미노-나프트-2-일]-N-트리플루오로아세틸-L-페닐알라닌 에틸 에스테르를 실시예 49-2)와 유사한 방식으로 가수분해하여 실시예 94의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00189

실시예 95
1) 메틸렌 클로라이드(9 ㎖)중의 3-[5-비스[2-(하이드록시)에틸]아미노-나 프트-2-일]-N-트리플루오로아세틸-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(268 ㎎, 0.50 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드(1 ㎖)중의 메실 클로라이드(172 ㎎, 1.50 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출액을 물로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 갑압하에서 증류시켰다. 잔사에 물(10 ㎖) 및 염화리튬(638 ㎎, 15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 5 시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 실리카겔(3 g)을 첨가하고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 5)에 의해 정제하여 3-[5-비스[2-(클로로)에틸]아미노-나프트-2-일]-N-트리플루오로아세틸-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(207 ㎎, 72%)를 담황색 오일로 수득하였다.
IR (Neat) 3400, 3330, 1740, 1730, 1715, 1640, 1600 ㎝-1; ESI-MS m/z:
569 [M-H]-.
2) 3-[5-비스[2-(클로로)에틸]아미노-나프트-2-일]-N-트리플루오로아세틸-L-페닐알라닌 에틸 에스테르를 실시예 49-2)와 유사한 방식으로 가수분해하여 실시예 95의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00190

실시예 96
1) 실시예 49-1)의 방법에 따라, N-트리플루오로아세틸-3-하이드록시-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(1.47 g, 4.82 mmol)로부터 3-(3-브로모페녹시)-N-트리플루오로아세틸-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(1.59 g, 82%)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00191
탈기된 1,4-디옥산(6 ㎖)중의 3-(3-브로모페녹시)-N-트리플루오로아세틸-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(360 ㎎, 0.782 mmol) 용액에 탈기된 1,4-디옥산(1 ㎖)중의 4-(트리부틸스타닐)피리딘(288 ㎎, 0.782 mmol) 용액 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(46 ㎎, 0.04 mmol)을 실온에서 차례로 첨가하고, 혼합물을 8 시간동안 가열하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 여기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 불화나트륨 포화 용액, 물 및 식염수로 차례로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 1)에 의해 정제하여 N-트리플루오로아세틸-3- [3-(4-피리딜)페녹시]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(235 ㎎, 66%)를 무색 수지성 물질로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00192
2) N-트리플루오로아세틸-3-[3-(4-피리딜)페녹시]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르를 실시예 49-2)와 유사한 방식으로 가수분해하여 실시예 96의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00193
실시예 96의 방법에 따라, 3-(3-브로모페녹시)-N-트리플루오로아세틸-L-페닐알라닌 에틸 에스테르로부터 각각 상응하는 중간체를 거쳐 하기 실시예 97, 실시예 99-103 및 실시예 105-108의 목적 화합물을 합성하였다. 실시예 97, 101 및 106에서, 주석 화합물 대신 상응하는 보론산이 사용되고, 소듐 아세테이트가 염기로 사용되며, 수성 디메톡시에탄이 용매로 사용되었다.
실시예 97
Figure 112004035061418-pct00194

실시예 98
실시예 97의 목적 화합물의 하이드로클로라이드가 통상적인 방법으로 합성되었다.
Figure 112004035061418-pct00195

실시예 99
Figure 112004035061418-pct00196

실시예 100
Figure 112004035061418-pct00197

실시예 101
Figure 112004035061418-pct00198

실시예 102
Figure 112004035061418-pct00199

실시예 103
Figure 112004035061418-pct00200

실시예 104
실시예 103의 목적 화합물을 통상적인 방법으로 에스테르화하였다.
Figure 112004035061418-pct00201

실시예 105
Figure 112004035061418-pct00202

실시예 106
Figure 112004035061418-pct00203

실시예 107
Figure 112004035061418-pct00204

실시예 108
Figure 112004035061418-pct00205

실시예 109
1) 실시예 49-1)의 방법에 따라, N-t-부톡시카보닐-3-하이드록시-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(328 ㎎, 4.82 mmol)로부터 3-(4-브로모페녹시)-N-t-부톡시카보닐 -L-페닐알라닌 메틸 에스테르(547 ㎎, 94%)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00206
탈기된 1,4-디옥산(5 ㎖)중의 3-(4-브로모페녹시)-N-t-부톡시카보닐-L-페닐알라닌 메틸 에스테르(262 ㎎, 0.582 mmol) 및 5-(트리부틸스타닐)-2-(디메틸아미노)피리미딘(264 ㎎, 0.640 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(67 ㎎, 0.058 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 6 시간동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 여기에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 불화나트륨 포화 용액, 물 및 식염수로 차례로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 아민 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(Chromatolex(상표) NH)(n-헥산/에틸 아세테이트 = 5)에 의해 정제하여 N-t-부톡시카보닐-3-[4-(2-디메틸아미노피리미딘-5-일)페녹시]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(121 ㎎, 42%)를 무색 수지성 물질로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00207
2) N-t-부톡시카보닐-3-[4-(2-디메틸아미노피리미딘-5-일)페녹시]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르를 통상적인 방법으로 탈보호하여 실시예 109의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00208

실시예 110
1) 실시예 109의 방법에 따라, 3-(4-브로모페녹시)-N-t-부톡시카보닐-L-페닐알라닌 메틸 에스테르로부터 상응하는 중간체를 거쳐 실시예 110의 목적 화합물을 수득하였다. 중간체 및 목적 화합물의 물리적 데이터를 하기에 나타내었다.
Figure 112004035061418-pct00209

실시예 111
1) 피리딘(9 ㎖)중의 N-트리플루오로아세틸-3-하이드록시-L-페닐알라닌 에 틸 에스테르(915 ㎎, 3.00 mmol)의 빙냉각 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.51 ㎖)을 아르곤 분위기하에 5 분간 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 30 분동안 교반한 후, 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(500 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 10% 염산, 물 및 식염수로 차례로 세척한 후, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 7)에 의해 정제하여 N-트리플루오로아세틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(1.25 g, 95%)를 담황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00210
탈기된 디메톡시에탄(2 ㎖)중의 N-트리플루오로아세틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(300 ㎎, 0.686 mmol)의 용액에 2-나프탈렌보론산(142 ㎎, 0.824 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(80 ㎎, 0.069 mmol) 및 인산칼륨(120 ㎎, 0.563 mmol)을 차례로 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하에 85 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물 및 식염수로 차례로 세척한 다음, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 = 9)에 의해 정제하여 N-트리플루오로아세틸-3-(2-나프틸)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르(173 ㎎, 61%)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00211
2) N-트리플루오로아세틸-3-(2-나프틸)-L-페닐알라닌 에틸 에스테르를 실시예 49-2)와 유사한 방식으로 가수분해하여 실시예 111의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112004035061418-pct00212

실시예 112
실시예 111의 방법에 따라, N-트리플루오로아세틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시-L-페닐알라닌 에틸 에스테르로부터 상응하는 중간체를 거쳐 실시예 112의 목적 화합물을 합성하였다. 중간체 및 목적 화합물의 물리적 데이터를 하기에 나타내었다.
Figure 112004035061418-pct00213
시험예 1
1) 칭량한 각 시험 화합물에 DMSO를 첨가하여 100 mM의 용액 또는 현탁액을 DMSO 스톡(stock)으로 제조하였다. 분석시에, 이 스톡을 후술하는 완충액으로 1000배 희석하였다. 시험 화합물의 최종 농도는 100 μM이고, DMSO의 최종농도는 0.1%이었다.
2) 시험 화합물의 LAT1 저해 활성을 다음과 같이 구하였다. LAT1 만이 고도로 발현되는 인간 방광암 세포주 T24 세포를 이용하여, 각 화합물에 의한 "14C"-L-로이신의 흡수 저해 활성을 측정하여 LAT1 저해 활성으로 하였다.
대수증식기의 T24 세포를 0.8 ×105 세포/웰로 24-웰 플레이트에 분주하고, 37 ℃에서 이틀간 배양하였다. 이 플레이트를 37 ℃ 수조상에서 5 분간 인큐베이션한 후, 부착된 세포를 37 ℃로 가온시킨 Na+를 함유하지 않는 행크(Hank)의 평형 염용액(HBSS: 25 mM HEPES, 125 mM 염화콜린, 5.6 mM 글루코스, 4.8 mM의 KCl, 1.2 mM의 MgSO4, 1.2 mM의 KH2PO4, 1.3 mM의 CaCl2, pH 7.4)으로 3회 세정하고, HBSS(37 ℃) 500 ㎕을 첨가하였다. 이어서, 7 분간 재차 인큐베이션하였다.
인큐베이션 종료후, 상등액을 1 μM 14C-Leu 및 100 μM의 시험 화합물을 함유하는 HBSS(37 ℃)로 치환하여 1 분간 흡수시켰다. 그 후, 세포를 4 ℃의 HBSS로 3회 세정하였다. 세정 세포에 500 ㎕의 0.1N NaOH를 첨가하여 세포를 20 분간 용해시켰다. 세포 용액을 바이얼에 옮겨 3 ㎖의 신틸레이터를 첨가하고, 액체 신 틸레션 카운터로 방사활성을 측정하였다.
저해%는 다음 식에 의해 산출하였다.
저해% = 100 - (시험 화합물이 첨가된 웰의 방사활성)/(시험 화합물이 미첨가된 웰의 방사활성) ×100
이 식에 의거하여 산출된 IC50값을 표 14에 나타내었다.
표 14
Figure 112004035061418-pct00214
시험예 2
(검체 제조)
칭량한 각 시험 화합물(실시예 6-2), 9, 15, 17, 49-2))에 DMSO를 첨가하여 100 mM의 용액 또는 현탁액을 DMSO 스톡으로 제조하였다. 분석시, 이 스톡을 DMSO로 희석하여 각 시험 화합물의 최종 농도에 대한 1000배 농도의 용액으로 제조하였다. 여기에 각 용액을 배지에서 100배 희석한 것을 전체의 1/10 양으로 첨가하였다.
(T24 세포 증식 억제의 평가)
대수증식기의 T24 세포를 1 ×103 세포/㎖로 제조하고, 24-웰 플레이트에 900 ㎖씩 분주하여 37 ℃에서 6 시간동안 정치시켰다. 세포 부착 후, 배지에서 최종농도의 10 배로 제조한 시험 화합물의 희석액을 각 웰에 100 ㎖씩 첨가하여 37 ℃에서 5 일간 배양하였다. 한편, 시험 화합물이 미첨가된 웰에는 0.1% DMSO를 함유하는 배지를 첨가하였다. 5 일후, 웰내의 세포를 트립신/EDTA 처리에 의해 벗겨내어 1500 rpm으로 5 분간 원심분리하여 회수하고, 소량의 배지에 현탁시켜 혈구 계수 챔버상에서 계수하였다.
저해%는 다음 식에 의해 산출하였다.
저해% = 100 - (시험 화합물이 첨가된 웰의 세포수)/(시험 화합물이 미첨가된 웰의 세포수) ×100
그 결과를 도 1 내지 5에 나타내었다.
시험예 3
ICR 마우스 서혜부 피하에 1 ×106개의 sarcoma 180 세포를 이식하였다. 이식 24 시간후에, 시험 화합물(실시예 6-3), 실시예 49-3))의 투여를 개시하고, 7일간에 걸쳐서 정맥내로 연속 투여하였다.
각 시험 화합물을 DMSO 10% 및 Tween 80 10% 함유하는 생리 식염수에 시험 화합물의 양이 100 mg/kg가 되도록 용해시키고, 체중 10 g당 0.1 ㎖씩 정맥내로 투여하였다. 이식 10 일후, 종양 중량을 측정하고, 이하의 식으로 증식 억제율을 산출하여 비처리 대조군의 것과 비교하였다.
증식 억제율(T/C) = [1-(시험 화합물 투여군의 평균 종양 중량/대조군의 평균 종양 중량)] ×100
그 결과, 실시예 6-3) 및 실시예 49-3)의 시험 화합물은 100 mg/kg에서 각각 52.2% 및 41.3%의 증식 억제율을 나타냈다.
시험예 4
누드 마우스에, 1 ×106개의 T24 세포를 피하 접종하여 피하 종양을 형성시켰다. 접종 5 일후에 시험 화합물(실시예 49-2))의 투여를 개시하고, 10 일간에 걸쳐 연속 투여하였다.
시험 화합물을 2.577 mM이 되도록 생리 식염수(DMSO 2% 함유)에 용해시키고, 0.1 ㎖를 1일 2회(아침, 저녁) 종양내에 주입하였다. 대조군으로 생리 식염수 (DMSO 2% 함유)를 동일하게 투여하였다. 아침, 저녁 투여전에 종양 직경을 측정하였다.
결과를 도 6에 나타내었다.
시험예 5 : LAT1/LAT2 선택성 분석
1) 우선, 인간 LAT1(이하, hLAT1으로 언급), 인간 LAT2(이하, hLAT2로 언급) 및 인간 4F2hc(이하, h4F2hc로 언급)를 제한 효소처리에 의해 선형화하였다. 에탄올 침전후, DEPC 처리 용액에 용해시켜 주형 cDNA를 제조하였다. 이어서, 시험관내(in vitro) 전사 반응을 이하와 같이 수행하였다.
반응 조성(총 50 ㎕)
주형 cDNA 1.5 ㎍
RNasin RNase 저해제(Promega) 100 U
rNTP (Amersham. Pharmacia) 각 10 mM (rGTP는 1 mM)
DTT 30 mM
m7G(5')ppp(5')G (Amersham. Pharmacia) 0.5 U
RNA 폴리머라제 (Stratagene) 50 U
전사 완충액
hLTA1, hLTA2, h4F2hc에 대한 RNA 폴리머라제로 T3, SP6, T7을 각각 사용하였다.
상기 시약을 혼합한 후, 37 ℃에서 10 분간 반응시키고, 5 mM의 rGTP를 1 ㎕ 첨가한 후, 37 ℃에서 10 분간 재차 반응시켰다. 추가로, 5 mM의 rGTP 1 ㎕를 첨가하고, 37 ℃에서 10 분간 재차 반응시켰다. 이어서, RNase가 없는 DNase (Stratagene)를 첨가하여 혼합하고, 37 ℃에서 20 분간 인큐베이션하였다. 반응 용액을 페놀/클로로포름, 및 이어서 클로로포름으로 연속 추출하였다. 반 분량의 7.5 M NH4OAc 및 2.5 배량의 냉 에탄올을 첨가하여 에탄올 침전을 실시하였다. 15000 rpm으로 30 분간 원심분리한 후, 침전물을 냉 80% 에탄올로 세정하고, 100 ㎕의 DEPC 처리 용액에 용해시켰다. 그 후, 에탄올 침전을 재차 수행하였다. 15000 rpm으로 30 분간 원심분리하여 수득된 침전을 냉 80% 에탄올로 세정하고, 원심 농축기로 20 분간 건조시켰다. 그 후, DEPC 처리 용액에 0.5 mg/㎖이 되도록 용해시켜 cRNA 용액을 제조하였다. 이에 따라, 시험관내 전사 반응에 의한 cRNA가 제조되었다.
2) 남아프리카 발톱 개구리(Xenopus laevis)를 마취액(0.2% MS-222, 0.3% KHCO3)에 담가서 마취시킨 후, 얼음상에서 복부를 절개하고, 복막하의 난모 세포 덩어리를 적출하였다. 적출한 난모 세포 덩어리를 핀센트로 세단한 후, 2 mg/㎖의 콜라게나제를 함유하는 OR2 배지(5 mM HEPES, 82.5 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM MgCl2, pH 7.5)에 가하고, 실온에서 30 분정도 인큐베이션한 다음, OR2 배지로 세정하여 Barth 배지(10 mM HEPPS, 88 mM NaCl, 1 mM KCl, 0.33 mM Ca(NO3)2, 0.41 mM CaCl2 , 0.8 2mM MgSO4, 2.4 mM NaHCO3, pH 7.4)로 옮겼다.
이어서, 입체 현미경하에 난모세포를 덮고 있는 난포 세포층을 벗겨내어 난모세포를 단리하고, cRNA 용액을 50 nL씩 주입하였다. cRNA로서, hLTA1 발현용 난모세포에는 hLTA1 cRNA와 h4F2hc cRNA를, hLAT2 발현용 난모세포에는 hLAT2 cRNA와 h4F2hc cRNA를 각각 동몰량으로 혼합하여 주입하였다.
대조용 세포에는 증류수를 주입하였다.
3) 주입후 난모세포를 겐타마이신을 함유하는 Barth 배지 중에서 2 일간 배양한 후, 건강한 상태의 난모세포를 선택하여, 24-웰 플레이트에 8~10 개/웰이 되도록 옮겼다.
우선, 실온에서 콜린(choline) 100(5 mM HEPES, 100 mM 콜린 C1, 2 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, pH 7.4)으로 2회 세정한 후, 10 μM의 14C-Leu 및 여러 농도의 검체를 포함하는 콜린 100을 첨가하여 30 분간 흡수를 실시하였다. 이어서, 4 ℃의 콜린 100으로 6회 세정하고, 난모세포를 1 개씩 바이얼에 옮겨 250 ㎕의 10% SDS를 첨가하고, 실온에서 1 시간동안 진탕하여 용해시켰다. 1 시간후, 용액에 3 ㎖의 신틸레이터를 첨가하여 액체 신틸레이션 카운터로 방사활성을 측정하였다. 저해율은 8~10개 세포의 평균값을 이용하여 하기 식에 따라 산출하였다.
저해율(%) = 100 - (시험 화합물이 첨가된 웰의 방상활성)/(시험 화합물이 미첨가된 웰의 방사활성) ×100
상기 저해율에 의거하여 IC50값을 산출하고, 하기 방식에 따라 선택성을 산출하였다.
선택성(배) = (hLAT2 발현 세포로의 로이신 흡수 저해에 대한 IC50)/(hLAT1 발현 세포로의 로이신 흡수 저해에 대한 IC50)
그 결과를 표 15에 나타내었다.
표 15
실시예 번호 LAT1의 IC50 LAT2의 IC50 선택성(L2/L1)
6-2 0.1 100 1000
9 0.7 69 100
15 <1 >100 100
17 <1 >100 100
23 <1 >100 100
57 10 0.2 0.02
59 10 <1 0.1
60 10 <1 0.1

시험예 6 : 독성시험
실시예 6-3) 및 실시예 49-3)의 화합물을, Slc:ddY계 웅성 마우스(4 주령) 다섯 마리를 1 군으로 하여 정맥내 및 경구 투여하였다.
정맥내 투여의 경우에는, 상기 각 화합물을 10% DMSO 및 10% Tween 80을 함유하는 생리 식염수에 용해시켜 10 mg/kg의 양으로 투여하였다. 대조군에는 용매만을 투여하였다.
경구 투여의 경우에는, 상기 각 화합물을 증류수에 현탁시켜 1000 mg/kg의 양으로 투여하였다. 대조군에는 용매만을 투여하였다.
두 화합물은 모두 정맥내 투여 및 경구 투여시 관찰기간동안 특기할 만한 증상의 변화를 보이지 않았다.
또한, 실시예 77-79 및 실시예 98의 화합물에 대해서, 마우스의 정맥내 투여 에 대한 급성독성 시험을 실시하고, LD50을 산출하였다. 실시예 77의 화합물은 69.3 mg/kg을 나타내었으며, 기타 화합물은 전부 100 mg/kg 이상이었다. 대조군으로서 BCH에 대해서도 동일하게 LD50을 산출한 바, 300 mg/kg 이상이었다.

Claims (16)

  1. 일반식 (I)의 방향족 아미노산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009063498317-pct00215
    상기 식에서,
    X는 염소 원자, 알킬 그룹 또는 알콕시 그룹을 나타내고,
    Y는 O 또는 NH를 나타내며,
    l은 0 또는 1을 나타내고,
    m은 0 또는 2를 나타내며,
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고,
    치환체 -(Y)l-(CH2)n-R3의 페닐 환에서의 위치는 아미노산 치환체 -CH2-CH(NHR1)(COOR2)를 기준으로 메타- 또는 파라-위치이고,
    R1은 수소 원자 또는 아미노-보호 그룹을 나타내며,
    R2는 수소 원자, 또는 알킬, 아르알킬 또는 아릴 그룹을 나타내고,
    R3은
    ② 아미노 부분이 C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환된 아로일아미노 그룹을 나타내거나;
    ③ 페닐, 페녹시, 피리딜, 피리미디닐 또는 퀴놀릴에 의해 치환된 페닐 그룹(페닐 그룹상의 각 치환체는 할로겐 원자, 시아노, 하이드록시, 카복시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-카보닐, 페닐, 디(C1-C6알킬)-아미노 또는 티오모르폴리닐에 의해 추가로 치환될 수 있다)을 나타내거나;
    ④ 하이드록시, C1-C6알콕시 또는 디(C1-C6알킬)-아미노에 의해 치환되거나 비치환된 나프틸 그룹, 또는 테트라하이드로나프틸 그룹(여기에서, 디(C1-C6알킬)-아미노는 할로겐 원자 또는 하이드록시에 의해 추가로 치환될 수 있다)을 나타내거나(단, 비치환 나프틸 그룹인 경우 n은 0 또는 2이고, 하이드록시에 의해 치환된 나프틸 그룹인 경우 X는 염소 원자이고 m은 2이다);
    ⑤ C1-C6알킬, 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로퀴놀릴에 의해 치환된, N, O 또는 S를 함유하는 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹(여기에서, 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹상의 각 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시 또는 페닐에 의해 추가로 치환될 수 있다)을 나타내거나(단, 이 경우 m은 2이고, l은 1이다);
    ⑥ 옥소, 카복시, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 사이클로알킬, 디(C1-C6알킬)-아미노, C1-C6알콕시-카보닐, 디(C1-C6알킬)-카바모일, 페닐, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환되거나 비치환된, N, O 또는 S를 함유하는 불포화 또는 부분 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹(여기에서, 축합 헤테로사이클릭 그룹상의 각 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 디(C1-C6알킬)-아미노, C1-C6알카노일옥시, 비스[할로(C1-C6)알킬]아미노 또는 N-(C1-C6)알킬-N-하이드록시(C1-C6)알킬아미노에 의해 추가로 치환될 수 있다)을 나타낸다(단, 이 경우 m은 2이다).
  2. 제 1 항에 있어서, R3의 그룹 ⑤에서 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이 N을 함유하거나, N 및 O를 함유하거나, N 및 S를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹인 방향족 아미노산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서, R3의 그룹 ⑤에서 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이 피리딜, 옥사졸릴 또는 티아졸릴인 방향족 아미노산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R3의 그룹 ⑥에서 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이 N을 함유하거나, N 및 O를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹인 방향족 아미노산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서, R3의 그룹 ⑥에서 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 헤테 로사이클릭 그룹이 피페리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 피리딜 또는 푸릴인 방향족 아미노산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서, R3의 그룹 ⑥에서 불포화 또는 부분 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹이 N을 함유하거나, O를 함유하거나, N 및 O를 함유하거나, N 및 S를 함유하는 디-, 트리- 또는 테트라-사이클릭 축합된 헤테로사이클릭 그룹인 방향족 아미노산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서, R3의 그룹 ⑥에서 불포화 또는 부분 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹이 하기 그룹
    Figure 112004036057706-pct00225
    중에서 선택되는 방향족 아미노산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, R1이 수소 원자인 방향족 아미노 산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, 아미노 보호 그룹이 아실 그룹인 방향족 아미노산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, R3이
    ③ 페닐, 페녹시, 피리딜, 피리미디닐 또는 퀴놀릴에 의해 치환된 페닐 그룹(여기에서, 페닐 그룹상의 각 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시 또는 디(C1-C6알킬)-아미노에 의해 추가로 치환될 수 있다)이거나;
    ④ 하이드록실 또는 C1-C6알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 나프틸 그룹이거나;
    ⑤ 페닐 또는 나프틸에 의해 치환된, N 및 O를 함유하는 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹(여기에서, 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹상의 각 치환체는 하이드록시에 의해 추가로 치환될 수 있다)이거나;
    ⑥ 옥소, 아미노, C1-C6알킬, 디(C1-C6알킬)-아미노, C1-C6알콕시-카보닐, 디(C1-C6알킬)-카바모일, 페닐, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환되거나 비치환된, N, O 또는 S를 함유하는 불포화 또는 부분 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹(여기에서, 축합 헤테로사이클릭 그룹상의 각 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 디(C1-C6알킬)-아미노 또는 C1-C6알카노일옥시에 의해 추가로 치환될 수 있다)인,
    방향족 아미노산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, R3이
    ③ 페닐 또는 피리딜에 의해 치환된 페닐 그룹(여기에서, 페닐 그룹상의 각 치환체는 할로겐 원자 또는 디(C1-C6알킬)-아미노에 의해 추가로 치환될 수 있다)이거나;
    ④ 하이드록실 또는 C1-C6알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 나프틸 그룹이거나;
    ⑥ 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시-카보닐, 페닐, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환되거나 비치환된, N, O 또는 S를 함유하는 불포화 또는 부분 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹(여기에서, 축합 헤테로사이클릭 그룹상의 각 치환체는 할로겐 원자, 하이드록실, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 디(C1-C6알킬)-아미노 또는 C1-C6알카노일옥시에 의해 추가로 치환될 수 있다)인,
    방향족 아미노산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, R3이
    ③ 디(C1-C6알킬)-아미노에 의해 추가로 치환된 피리딜에 의해 치환된 페닐 그룹이거나;
    ④ 나프틸 그룹이거나; 나프틸에 의해 치환된, N 및 O를 함유하는 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이거나;
    ⑥ 옥소, 아미노, C1-C6알킬, 하이드록실(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시-카보닐 또는 페닐에 의해 치환되거나 비치환된, N, O 또는 S를 함유하는 불포화 또는 부분 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹인,
    방향족 아미노산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, R3이 ⑥ 페닐에 의해 치환된, N, O 또는 S를 함유하는 불포화 또는 부분 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹인 방향족 아미노산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, X가 염소 원자인 방향족 아미노산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  15. 하기 일반식 (I)의 방향족 아미노산 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로 함유하는, 암 세포 증식 억제, 또는 악성 종양에 수반되는 당혈관신생 또는 망막의 증식성 병변에 수반되는 혈관신생의 억제를 위한 약제학적 조성물:
    Figure 112009063498317-pct00226
    상기 식에서,
    X는 할로겐 원자, 알킬 그룹 또는 알콕시 그룹을 나타내고,
    Y는 O 또는 NH를 나타내며,
    l은 0 또는 1을 나타내고,
    m은 0 또는 2를 나타내며,
    n은 0 내지 5의 정수를 나타내고,
    치환체 -(Y)l-(CH2)n-R3의 페닐 환에서의 위치는 아미노산 치환체 -CH2-CH(NHR1)(COOR2)를 기준으로 메타- 또는 파라-위치이고,
    R1은 수소 원자 또는 아미노-보호 그룹을 나타내며,
    R2는 수소 원자, 또는 알킬, 아르알킬 또는 아릴 그룹을 나타내고,
    R3은
    ① 할로겐 원자를 나타내거나;
    ② 아미노 부분이 C1-C6알킬에 의해 치환되거나 비치환된 아로일아미노 그룹을 나타내거나;
    ③ 페닐, 페녹시, 피리딜, 피리미디닐 또는 퀴놀릴에 의해 치환된 페닐 그룹(페닐 그룹상의 각 치환체는 할로겐 원자, 시아노, 하이드록시, 카복시, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-카보닐, 페닐, 디(C1-C6알킬)-아미노 또는 티오모르폴리닐에 의해 추가로 치환될 수 있다)을 나타내거나;
    ④ 하이드록시, C1-C6알콕시 또는 디(C1-C6알킬)-아미노에 의해 치환되거나 비치환된 나프틸 그룹, 또는 테트라하이드로나프틸 그룹(여기에서, 디(C1-C6알킬)-아미노는 할로겐 원자 또는 하이드록시에 의해 추가로 치환될 수 있다)을 나타내거나(단, 비치환 나프틸 그룹인 경우 n은 0 또는 2이고, 하이드록시에 의해 치환된 나프틸 그룹인 경우 X는 염소 원자이고 m은 2이다);
    ⑤ C1-C6알킬, 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로퀴놀릴에 의해 치환된, N, O 또는 S를 함유하는 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹(여기에서, 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹상의 각 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시 또는 페닐에 의해 추가로 치환될 수 있다)을 나타내거나(단, 이 경우 m은 2이고, l은 1이다);
    ⑥ 옥소, 카복시, 아미노, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 사이클로알킬, 디(C1-C6알킬)-아미노, C1-C6알콕시-카보닐, 디(C1-C6알킬)-카바모일, 페닐, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환되거나 비치환된, N, O 또는 S를 함유하는 불포화 또는 부분 포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹(여기에서, 축합 헤테로사이클릭 그룹상의 각 치환체는 할로겐 원자, 하이드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 디(C1-C6알킬)-아미노, C1-C6알카노일옥시, 비스[할로(C1-C6)알킬]아미노 또는 N-(C1-C6)알킬-N-하이드록시(C1-C6)알킬아미노에 의해 추가로 치환될 수 있다)을 나타낸다(단, 이 경우 m은 2이다).
  16. 삭제
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