CN112920086B - 一种l-酪氨酸衍生物的制备方法 - Google Patents

一种l-酪氨酸衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种L‑酪氨酸衍生物的制备方法，所述L‑酪氨酸衍生物是O‑烷基‑N‑[芴甲氧羰基]‑L‑酪氨酸，其是以L‑酪氨酸为起始原料，依次经酯化、酰胺化、醚化/水解、酰胺化制得O‑烷基‑N‑[芴甲氧羰基]‑L‑酪氨酸，目标产物的总收率可达61.5%，ee值可达99%以上。本发明的制备方法中，具有原料廉价易得、成本较低等优点，例如醚化反应避免了三苯基氧磷的分离；具有工艺简单、路线较短、反应条件温和等优点，例如醚化和水解采用一锅法；整个工艺过程产生的三废少，产物收率和纯度较高，适于工业化生产。

Description

一种L-酪氨酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种用于合成多肽和生物活性小分子的L-酪氨酸衍生物的制备方法。
背景技术
在自然界中，仅仅20种天然氨基酸就合成了多样的蛋白质用以生物的生命活动。然而，随着化学、生物科学研究和应用的发展，天然氨基酸已无法满足蛋白质工程、酶工程以及定向进化等方面的需求。过去十年中，遗传密码重编程子领域的发展迅速使得数百种的非天然氨基酸进入蛋白质结构，并且是在单原子水平上以前所未有的精确度进行操纵。因此，非天然氨基酸在生物技术、生物催化和生物医学领域中存在着巨大的发展潜力。
非天然氨基酸的合成方法主要有化学合成法、生物合成法、显微注射法、营养缺陷型法和翻译后修饰法等。目前报道的非天然氨基酸主要有苯丙氨酸衍生物、酪氨酸衍生物、谷氨酰胺衍生物、丙氨酸衍生物等，且非天然氨基酸一般需要保护基保护形成保护氨基酸才能用于多肽的合成。其中，O-烷基-L-酪氨酸衍生物存在于多种多肽和药物分子，如PPAR-γ抑制剂GW1929，聚环肽等。
Figure BDA0002914376180000011
O-烷基-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸是合成O-烷基-L-酪氨酸衍生物的一类重要的保护氨基酸，其中O2amY不仅应用于白介素-23受体的新型肽抑制剂，而且O2amY介导的聚环肽对链霉亲和素具有很强的结合亲和力，其结构式如(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002914376180000021
目前，关于O-烷基-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸的合成工艺未有文献报道。而一般的O-烷基-L-酪氨酸衍生物的制备方法的关键是酚羟基与卤代烷反应，主要有如下两条：
Douglas D.Young等报道了O-(4-炔基丙基)-L-酪氨酸的合成方法。主要是通过N-叔丁氧羰基-L-酪氨酸甲酯与卤代烷发生亲核取代反应生成醚，该步反应收率仅有3.9％。该方法存在收率极低，不适合工业化生产等缺点。(Bioconjugate Chem.2015,26,1884-1889.)
Figure BDA0002914376180000022
Fang Hao等报道了O-苄基-N-叔丁氧羰基-L-酪氨酸的合成方法。该法路线较短，收率为46％，但是操作繁琐，使用了重金属盐，分离成本较高。(Bioorg.Med.Chem.2017,25,138–152.)
Figure BDA0002914376180000031
针对以上合成方法中产率较低、步骤繁琐，安全性差，分离困难等问题。本发明专利开发出一条原料易得、工艺简单、经济环保的O-烷基-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸的合成工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以L-酪氨酸为起始原料制备O-烷基-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸的方法，该方法具有工艺简单、操作方便、收率较高、成本较低等特点。
所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，所述L-酪氨酸衍生物是式(Ⅰ)所示的O-烷基-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸，其是以式(Ⅱ)所示的L-酪氨酸为起始原料，依次通过酯化、酰胺化、醚化/水解和酰胺化反应得到，其特征在于具体包括如下步骤：
S1：以式(Ⅱ)所示的L-酪氨酸为起始原料，通过酯化反应得到，具体包括以下步骤：起始原料式(Ⅱ)所示的L-酪氨酸，在催化剂存在下，与甲醇在回流温度下发生酯化反应，反应结束后，冷却、浓缩去除甲醇，烘干后得到式(Ⅲ)所示的L-酪氨酸酯盐酸盐；
S2：式(Ⅲ)所示化合物加入溶剂A中，并在碱A存在作用下，与三氟乙酸酐在溶剂A中于回流温度下进行酰胺化反应，反应结束后，浓缩除去溶剂A，水洗、过滤、烘干后得到式(Ⅳ)化合物；
S3：将式(Ⅳ)化合物加入溶剂B中，在三苯基膦、偶氮二甲酸二酯类化合物的存在作用下，与醇ROH在溶剂B中进行醚化反应，反应结束后，浓缩得到式(Ⅴ)所示化合物粗品；将所得式(Ⅴ)所示化合物粗品直接加入低级醇与水的混合溶剂中，并加入碱B进行水解反应，反应结束后，用酸将反应液酸化至pH为5～6，过滤，用卤代烃溶剂打浆，过滤，烘干后得到式(Ⅵ)所示化合物；
S4：将式(Ⅵ)所示化合物、碳酸钠水溶液加入溶剂D中，并加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯发生酰胺化反应，反应结束后，浓缩除去部分溶剂，然后用酸酸化至pH为6～7，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩得到式(Ⅰ)所示的化合物，即O-烷基-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸；
Figure BDA0002914376180000041
其中式(Ⅰ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)中，取代基R为C1～C9烷基或取代烷基，所述取代烷基的取代基为C2-C4炔基或N-叔丁氧羰基；例如，取代基R可选自乙基、异丙基、(N-叔丁氧羰基)乙基、3-炔-丁基等；
醇ROH中的取代基R与式(Ⅰ)中的R相同；
步骤S3中，卤代烃溶剂选自二氯甲烷。
所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤S1中，所述催化剂为浓硫酸、二氯亚砜或无水氯化氢，优选为二氯亚砜；催化剂与式(Ⅱ)所示的酪氨酸的物质的量之比为1.5～2.5:1，优选为1.7～2.0:1。
所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤S2中，碱A为吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，优选为吡啶；溶剂A为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，优选为四氢呋喃；碱A与式(Ⅲ)所示的化合物的物质的量之比为2.1～3.5:1，优选为2.2～2.8:1；三氟乙酸酐与式(Ⅲ)所示的化合物的物质的量之比为1.2～1.8:1，优选为1.3～1.6:1。
所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤S3中，溶剂B为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸甲酯、甲苯、氯仿、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，优选为四氢呋喃；偶氮二甲酸二酯类化合物为偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯或偶氮二甲酸二苄酯，优选为偶氮二甲酸二乙酯；醇ROH为乙醇、叔丁醇、正丙醇、N-(叔丁氧羰基)乙醇胺、3-环丙基-2-丙炔-1-醇或3-丁炔-1-醇；碱B为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠或叔丁醇钾，优选为碳酸钾；
三苯基膦与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量之比为1.2～2.0:1，优选为1.3～1.6:1；偶氮二甲酸二酯类化合物与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量之比为1.2～2.0:1，优选为1.3～1.6:1；醇ROH与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量之比为1.2～1.8:1，优选为1.3～1.5:1；
所述低级醇为甲醇或乙醇，低级醇与水的混合溶剂为体积比1～5:1的甲醇-水混合液或者是体积比1～4:1的乙醇-水混合液，优选为体积比1～3:1的甲醇-水混合液；碱B与式(Ⅴ)所示的化合物的物质的量之比为2.5～5.0:1，优选为3.0～4.0:1。
所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤S4中，溶剂D为四氢呋喃、二氧六环或丙酮，优选为四氢呋喃；碳酸钠与式(Ⅵ)所示化合物的物质的量之比为1.1～2.5:1，优选为1.3～2.0:1；9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯与式(Ⅵ)所示化合物的物质的量之比为1.0～1.3:1，优选为1.05～1.20:1。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)合成路线较短，工艺简单，反应条件温和；
(2)原料廉价，成本较低，环境友好；
(3)整个工艺过程产生的三废少，产物收率和纯度较高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：
以ROH为N-叔丁氧羰基-乙醇胺为具体实施例，按照以下合成路线进行制备O-烷基-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸：
Figure BDA0002914376180000061
1、L-酪氨酸甲酯盐酸盐(Ⅲ)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的50mL三口烧瓶中加入L-酪氨酸(1.81g，10mmol)和甲醇20mL，于-10℃冰浴下，缓慢滴加二氯亚砜(1.78g，15mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后，升温至回流进行酯化反应，TLC监测至反应结束。冷却，浓缩除去甲醇，烘干后得到类白色固体L-酪氨酸甲酯盐酸盐2.21g，收率95.5％，HPLC纯度98.6％。
2、N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯(Ⅳ)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的50mL三口烧瓶中加入L-酪氨酸甲酯盐酸盐(2.32g，10mmol)和四氢呋喃25mL，将反应瓶置于0～5℃冰水浴下，再加入吡啶(1.18g，21mmol)，随后滴加三氟乙酸酐(2.52g，12mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后，升温至回流进行酰胺化反应，TLC监测至反应结束。冷却，浓缩除去四氢呋喃，水洗，过滤烘干后得到类白色固体N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯2.69g，收率92.2％，HPLC纯度99.4％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(d,J＝8.0Hz,1H),9.30(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.68(d,J＝7.2Hz,2H),4.56–4.49(m,1H),3.67(s,3H),3.08(dd,J＝13.6,4.4Hz,1H),2.91(m,1H).
3、O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-L-酪氨酸(Ⅵ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中加入N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯(2.91g，10mmol)和四氢呋喃30mL，加入N-叔丁氧羰基-乙醇胺(1.93g，12mmol)、三苯基膦(3.15g，12mmol)，将反应瓶置于0～5℃冰水浴下，滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(2.76g，12mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后，室温反应，HPLC监测至N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯的反应转化率为96％。浓缩除去四氢呋喃，得到(S)-3-(4-[2-[[叔丁氧基羰基]氨基]乙氧基]苯基)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丙酸甲酯粗品(Ⅴ-a)。在粗品(Ⅴ-a)中，加入甲醇20mL，再加入质量浓度25.6％的碳酸钾的水溶液27.0g，室温下进行水解反应，TLC监测至反应结束。用2N盐酸酸化至pH为5～6，析出类白色固体，过滤，用二氯甲烷打浆，过滤，烘干后得到白色固体O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-L-酪氨酸2.64g，两步收率81.4％，HPLC纯度99.3％。LC-MS(ESI):m/z calcd for C16H25N2O5[M+H]+:325.18,found:325.06.
4、O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸(Ⅰ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中加入O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-L-酪氨酸(3.24g，10mmol)，质量浓度5.5％的碳酸钠水溶液21.2g，室温下滴加9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(3.37g，10mmol)的四氢呋喃溶液20mL，滴加完毕后，室温下进行酰胺化反应，TLC监测至反应结束。浓缩除去部分溶剂，用2N盐酸酸化至pH为6～7，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，用石油醚打浆，过滤，烘干后得到白色固体O-烷基-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸4.68g，收率85.7％，HPLC纯度99.8％，ee值为99.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,2H),7.72–7.64(m,3H),7.44–7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.35–7.28(m,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(t,J＝5.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),4.24–3.90(m,4H),3.91(t,J＝6.0Hz,2H),3.29(q,J＝6.0Hz,2H),3.03(m,J＝14.0,4.4Hz,1H),2.82(m,1H),1.39(s,9H).
实施例2：
1、L-酪氨酸甲酯盐酸盐(Ⅲ)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的50mL三口烧瓶中加入L-酪氨酸(1.81g，10mmol)和甲醇20mL，于-10℃冰浴下，缓慢滴加二氯亚砜(2.97g，25mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后，升温至回流进行酯化反应，TLC监测至反应结束。冷却，浓缩除去甲醇，烘干后得到类白色固体L-酪氨酸甲酯盐酸盐2.25g，收率97.2％，HPLC纯度99.3％。
2、N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯(Ⅳ)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的50mL三口烧瓶中加入L-酪氨酸甲酯盐酸盐(2.32g，10mmol)和二氯甲烷25mL，将反应瓶置于0～5℃冰水浴下，再加入吡啶(2.77g，35mmol)，随后滴加三氟乙酸酐(3.15g，15mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后，升温至回流进行酰胺化反应，TLC监测至反应结束。冷却，浓缩除去二氯甲烷，水洗，过滤烘干后得到类白色固体N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯2.73g，收率93.6％，HPLC纯度99.2％。
3、O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-L-酪氨酸(Ⅵ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中加入N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯(2.91g，10mmol)和甲苯30mL，加入N-叔丁氧羰基-乙醇胺(2.90g，18mmol)、三苯基膦(5.24g，20mmol)，将反应瓶置于0～5℃冰水浴下，滴加偶氮二甲酸二乙酯(3.48g，20mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后，室温反应，HPLC监测至N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯的反应转化率为97％。浓缩除去甲苯，得到(S)-3-(4-[2-[[叔丁氧基羰基]氨基]乙氧基]苯基)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丙酸甲酯粗品(Ⅴ-a)。在粗品(Ⅴ-a)中，加入乙醇20mL，再加入质量浓度4.7％的氢氧化钠的水溶液21g，室温下进行水解反应，TLC监测至反应结束。用2N盐酸酸化至pH为5～6，析出类白色固体，过滤，用二氯甲烷打浆，过滤，烘干后得到白色固体O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-L-酪氨酸2.78g，两步收率85.8％，HPLC纯度99.1％。
4、O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸(Ⅰ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中加入O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-L-酪氨酸(3.24g，10mmol)，质量浓度11.7％的碳酸钠水溶液22.6g，室温下滴加9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(4.38g，13mmol)的四氢呋喃溶液20mL，滴加完毕后，室温下进行酰胺化反应，TLC监测至反应结束。浓缩除去部分溶剂，用2N盐酸酸化至pH为6～7，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，用石油醚打浆，过滤，烘干后得到白色固体O-烷基-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸4.51g，收率82.6％，HPLC纯度99.5％，ee值为99.6％。
实施例3：
以ROH为乙醇为具体实施例，实施例3的实验方法重复实施例1，不同之处主要在于在化合物(Ⅵ)制备的过程中，将N-叔丁氧羰基-乙醇胺替换为同等摩尔量的乙醇；
实施例3的合成路线如下：
Figure BDA0002914376180000101
1、L-酪氨酸甲酯盐酸盐(Ⅲ)的制备
实施例3中的L-酪氨酸甲酯盐酸盐(Ⅲ)的制备过程重复实施例1。
2、N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯(Ⅳ)的制备
实施例3的N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯(Ⅳ)的制备过程重复实施例1。
3、4-乙氧基-L-苯丙氨酸(Ⅵ-b)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中加入N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯(2.91g，10mmol)和四氢呋喃30mL，加入乙醇(0.55g，12mmol)、三苯基膦(3.15g，12mmol)，将反应瓶置于0～5℃冰水浴下，滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(2.76g，12mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后，室温反应，HPLC监测至N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯的反应转化率为98％。浓缩除去四氢呋喃，得到(S)-3-(4-乙氧基]苯基)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丙酸甲酯粗品(Ⅴ-b)。在粗品(Ⅴ-b)中，加入甲醇20mL，再加入质量浓度14.7％的碳酸钾的水溶液23.5g，室温下进行水解反应，TLC监测至反应结束。用2N盐酸酸化至pH为5～6，析出类白色固体，过滤，用二氯甲烷打浆，过滤，烘干后得到白色固体4-乙氧基-L-苯丙氨酸1.78g，两步收率85.2％，HPLC纯度99.5％。
4、4-乙氧基-N-[芴甲氧羰基]-L-苯丙氨酸(Ⅰ-b)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中加入4-乙氧基-L-苯丙氨酸(2.09g，10mmol)，质量浓度9.6％的碳酸钠水溶液22.1g，室温下滴加9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(3.71g，11mmol)的丙酮溶液20mL，滴加完毕后，室温下进行酰胺化反应，TLC监测至反应结束。浓缩除去部分溶剂，用2N盐酸酸化至pH为6～7，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，用石油醚打浆，过滤，烘干后得到白色固体O-烷基-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸3.74g，收率86.6％，HPLC纯度99.6％，ee值为99.7％。
实施例4：
以ROH为3-丁炔-1-醇为具体实施例，实施例3的实验方法重复实施例1，不同之处主要在于在化合物(Ⅵ)制备的过程中，将N-叔丁氧羰基-乙醇胺替换为同等摩尔量的3-丁炔-1-醇；
实施例4的合成路线如下：
Figure BDA0002914376180000121
1、L-酪氨酸甲酯盐酸盐(Ⅲ)的制备
实施例4中的L-酪氨酸甲酯盐酸盐(Ⅲ)的制备过程重复实施例1。
2、N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯(Ⅳ)的制备
实施例4的N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯(Ⅳ)的制备过程重复实施例1。
3、O-[3-丁炔基]-L-酪氨酸(Ⅵ-c)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中加入N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯(2.91g，10mmol)和四氢呋喃30mL，加入3-丁炔-1-醇(0.84g，12mmol)、三苯基膦(3.15g，12mmol)，将反应瓶置于0～5℃冰水浴下，滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(2.76g，12mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后，室温反应，HPLC监测至N-三氟乙酰基-L-酪氨酸甲酯的反应转化率为97％。浓缩除去四氢呋喃，得到(S)-3-(4-[3-丁炔-1-氧基]苯基)-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丙酸甲酯粗品(Ⅴ-c)。在粗品(Ⅴ-c)中，加入甲醇20mL，再加入质量浓度9.1％的氢氧化钠的水溶液22g，室温下进行水解反应，TLC监测至反应结束。用2N盐酸酸化至pH为5～6，析出类白色固体，过滤，用二氯甲烷打浆，过滤，烘干后得到白色固体O-[3-丁炔]-L-酪氨酸1.96g，两步收率84.1％，HPLC纯度99.2％。
4、O-[3-丁炔]-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸(Ⅰ-c)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中加入O-[3-丁炔]-L-酪氨酸(2.33g，10mmol)，质量浓度9.6％的碳酸钠水溶液22.1g，室温下滴加9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(3.71g，11mmol)的丙酮溶液20mL，滴加完毕后，室温下进行酰胺化反应，TLC监测至反应结束。浓缩除去部分溶剂，用2N盐酸酸化至pH为6～7，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，用石油醚打浆，过滤，烘干后得到白色固体O-烷基-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸3.81g，收率83.7％，HPLC纯度99.5％，ee值为99.7％。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (11)

1.一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于所述L-酪氨酸衍生物是式（Ⅰ）所示的O-烷基-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸，其是以式（Ⅲ）所示化合物为原料，依次经酰胺化、醚化/水解和酰胺化反应得到，具体包括以下步骤：
1）式（Ⅲ）所示化合物加入溶剂A中，并在碱A存在作用下，与三氟乙酸酐在溶剂A中于回流温度下进行酰胺化反应，反应结束后，浓缩除去溶剂A，水洗、过滤、烘干后得到式（Ⅳ）化合物；
2）将式（Ⅳ）化合物加入溶剂B中，在三苯基膦、偶氮二甲酸二酯类化合物的存在作用下，与醇ROH在溶剂B中进行醚化反应，反应结束后，浓缩得到式（Ⅴ）所示化合物粗品；将所得式（Ⅴ）所示化合物粗品直接加入低级醇与水的混合溶剂中，并加入碱B进行水解反应，反应结束后，用酸将反应液酸化至pH为5~6，过滤，用卤代烃溶剂打浆，过滤，烘干后得到式（Ⅵ）所示化合物；
3）将式（Ⅵ）所示化合物、碳酸钠水溶液加入溶剂D中，并加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯发生酰胺化反应，反应结束后，浓缩除去部分溶剂，然后用酸酸化至pH为6~7，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩得到式（Ⅰ）所示的化合物，即O-烷基-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中式（Ⅰ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）、（Ⅵ）中，取代基R为C1~C9烷基或取代烷基，所述取代烷基的取代基为C2-C4炔基；
醇ROH中的取代基R与式（Ⅰ）中的R相同；
步骤2）中，所述卤代烃溶剂为二氯甲烷；
步骤2）中，溶剂B为四氢呋喃或甲苯；碱B为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾；
所述低级醇为甲醇或乙醇，低级醇与水的混合溶剂为体积比1~5:1的甲醇-水混合液或者是体积比1~4:1的乙醇-水混合液。
2.如权利要求1所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于所述式（Ⅲ）所示化合物是以式（Ⅱ）所示的L-酪氨酸为起始原料，通过酯化反应得到，具体包括以下步骤：起始原料式（Ⅱ）所示的L-酪氨酸，在催化剂存在下，与甲醇在回流温度下发生酯化反应，反应结束后，冷却、浓缩去除甲醇，烘干后得到式（Ⅲ）所示的L-酪氨酸酯盐酸盐；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
3.如权利要求2所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于所述催化剂为浓硫酸、二氯亚砜或无水氯化氢；催化剂与式（Ⅱ）所示的酪氨酸的物质的量之比为1.5~2.5:1。
4.如权利要求3所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于所述催化剂为二氯亚砜；催化剂与式（Ⅱ）所示的酪氨酸的物质的量之比为1.7~2.0:1。
5.如权利要求1所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤1）中，碱A为吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；溶剂A为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；碱A与式（Ⅲ）所示的化合物的物质的量之比为2.1~3.5:1；三氟乙酸酐与式（Ⅲ）所示的化合物的物质的量之比为1.2~1.8:1。
6.如权利要求5所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤1）中，碱A为吡啶；溶剂A为四氢呋喃；碱A与式（Ⅲ）所示的化合物的物质的量之比为2.2~2.8:1；三氟乙酸酐与式（Ⅲ）所示的化合物的物质的量之比为1.3~1.6:1。
7.如权利要求1所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤2）中，偶氮二甲酸二酯类化合物为偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯或偶氮二甲酸二苄酯；醇ROH为乙醇、叔丁醇、正丙醇或3-丁炔-1-醇；
三苯基膦与式（Ⅳ）所示的化合物的物质的量之比为1.2~2.0:1；偶氮二甲酸二酯类化合物与式（Ⅳ）所示的化合物的物质的量之比为1.2~2.0:1；醇ROH与式（Ⅳ）所示的化合物的物质的量之比为1.2~1.8:1；
碱B与式（Ⅴ）所示的化合物的物质的量之比为2.5~5.0:1。
8.如权利要求7所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤2）中，偶氮二甲酸二酯类化合物为偶氮二甲酸二乙酯；
三苯基膦与式（Ⅳ）所示的化合物的物质的量之比为1.3~1.6:1；偶氮二甲酸二酯类化合物与式（Ⅳ）所示的化合物的物质的量之比为1.3~1.6:1；醇ROH与式（Ⅳ）所示的化合物的物质的量之比为1.3~1.5:1；
碱B与式（Ⅴ）所示的化合物的物质的量之比为3.0~4.0:1。
9.如权利要求1所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤2）中，溶剂B为四氢呋喃；碱B为碳酸钾；
低级醇与水的混合溶剂为体积比1~3:1的甲醇-水混合液。
10.如权利要求1所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤3）中，溶剂D为四氢呋喃、二氧六环或丙酮；碳酸钠与式（Ⅵ）所示化合物的物质的量之比为1.1~2.5:1；9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯与式（Ⅵ）所示化合物的物质的量之比为1.0~1.3:1。
11.如权利要求10所述的一种L-酪氨酸衍生物的制备方法，其特征在于步骤3）中，溶剂D为四氢呋喃；碳酸钠与式（Ⅵ）所示化合物的物质的量之比为1.3~2.0:1；9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯与式（Ⅵ）所示化合物的物质的量之比为1.05~1.20:1。
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