JP5190892B2 - 新規３−（１−アミノアルキリデン）フラン−２，４（３ｈ，５ｈ）−ジオン誘導体、その製造方法、および、これを有効成分とする医薬組成物 - Google Patents
新規３−（１−アミノアルキリデン）フラン−２，４（３ｈ，５ｈ）−ジオン誘導体、その製造方法、および、これを有効成分とする医薬組成物 Download PDFInfo
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Description
本発明は新規3-(1-アミノアルキリデン)フラン-2,4 (3H, 5H)-ジオン誘導体、その製造方法、およびそれを有効成分とする医薬組成物に関する。
ある種のタンパク質脱リン酸化酵素は細胞増殖シグナルへの関与が明らかとなっており、タンパク質脱リン酸化酵素阻害剤は抗ガン剤として期待される。実際、両特異性タンパク質脱リン酸化酵素の阻害剤として知られているRK-682は、癌細胞に対する増殖抑制作用が報告されている。しかし、RK-682は細胞膜透過性が低いため、その細胞レベルでの効果は低かった。
タンパク質脱リン酸化酵素の阻害剤として知られているRK-682（特許文献１）は、既に公知の化合物であり菌体からの単離法、また化学合成法などが報告されている（特許文献２など）。また、両特異性タンパク質脱リン酸化酵素として主にVHRに対する阻害活性物質としても知られている（特許文献１）。さらに種々の誘導体も光学活性体として合成されており、有効な両特異性タンパク質脱リン酸化酵素阻害剤としてVHRやCdc25B、およびプロテインチロシンホスファターゼ阻害剤としてとしてはCD45、PTP-S2などの阻害物質が報告されている（非特許文献１）。しかしいずれの化合物も化学構造として3-アシルテトロン酸骨格を有しており、酸性物質である。したがって中性付近の水溶液中では負電荷を有しており、また脂肪酸由来の構造的特徴もあることから両親媒性化合物である。この化学的性質は、界面活性剤の性質を呈しており主に腫瘍細胞等への応用の際、細胞膜透過性に問題が生じることが考えられた。それを示すデータとして、P388細胞における増殖抑制活性はタンパク質脱リン酸化酵素の阻害活性と比べ、顕著に低下していた（非特許文献１）。
一方、3-(1-アミノアルキリデン)フラン-2,4(3H,5H)-ジオン誘導体は約180件の化合物が公知として知られている（主な報告として非特許文献２）。報告されている3-(1-アミノアルキリデン)フラン-2,4(3H,5H)-ジオン誘導体の生物活性は、除草剤としての活性、抗腫瘍活性などがある（非特許文献２）。抗腫瘍活性に関しては、3-(1-アミノアルキリデン)フラン-2,4(3H,5H)-ジオン誘導体は非常に弱く、論文内でも活性が高いという記述はない。
本発明に関連する先行技術文献としては以下のものがある。そのほか、RK-682の合成に関する報告、3-(1-アミノアルキリデン)フラン-2,4(3H,5H)-ジオン誘導体の合成と除草剤としての活性評価（特許文献５）などがある。
特許第２８５６３７９号公報
特許第３１５６００６号公報
特開平１０−４５７４０号公報
特開平１０−２１２２８４号公報
ＧＢ２２３７５６９
テトロン酸誘導体の合成と脱リン酸化酵素阻害活性、P388細胞増殖抑制活性：有機合成化学協会誌2001年1095ページ、袖岡幹子（他1名）
3-(1-アミノアルキリデン)フラン-2,4(3H,5H)-ジオン誘導体の合成と抗腫瘍活性：薬学雑誌、1976年96巻536ページ、由岐英剛ら（他６名）
本発明は抗腫瘍剤またはタンパク質脱リン酸化酵素阻害剤の活性成分として用いることができる化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、RK-682に代表される３-アシルテトロン酸誘導体をアミンで処理すると3-(1-アミノアルキリデン)フラン-2,4(3H,5H)-ジオン誘導体が効率良く生成することを見出した。さらにこれらの誘導体および関連化合物の癌細胞に対する細胞増殖抑制試験を行った結果、RK-682よりもはるかに強力な増殖抑制活性を示すものを見出し、本発明を完成させた。
本発明の化合物群は、いずれの文献にも報告されていない新規化合物群である。本発明の化合物群の抗腫瘍活性はヒト白血病細胞HL60細胞の増殖抑制試験によって評価した。基盤としていたRK-682は本試験系ではHL60細胞の増殖抑制活性は認められなかった。一方、本発明の3-(1-アミノアルキリデン)フラン-2,4(3H,5H)-ジオン誘導体は顕著なHL60細胞の増殖抑制活性を示した。本活性はRK-682自身のタンパク質脱リン酸化酵素阻害能に比べて高い増殖抑制能を示した。また本発明の化合物群は、両特異性タンパク質脱リン酸化酵素であるVHRに対しても阻害活性を示すことも見いだした。細胞増殖抑制活性とVHRの阻害とは必ずしも直接的には相関しないが、この事実により他のタンパク質脱リン酸化酵素を阻害して細胞増殖抑制効果が発現している可能性が考えられる。
すなわち本発明は以下の発明を包含する。
（１）
式（I）：
式（I）：
［式中、
R1およびR2は、互いに独立に、水素；N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の炭化水素基；N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、置換基により置換されていてもよいアリール基またはアラルキル基； -C(=O)-R5または-S(=O)2-R5（R5はN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の炭化水素基；あるいは、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、置換基により置換されていてもよいアリール基またはアラルキル基である）；あるいは、水素が置換基により置換されていてもよいアミノ基またはヒドロキシル基であり、ただしR1およびR2は同時に水素であることはなく；
R3は、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の炭化水素基；あるいは、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、置換基により置換されていてもよいアリール基またはアラルキル基であり、
R1とR2、あるいはR1とR3は、それらが結合する原子と一体になって、R1およびR2が結合するNのほかにN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の脂肪族環または芳香族環を形成してもよく；
式（I）において
R1およびR2は、互いに独立に、水素；N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の炭化水素基；N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、置換基により置換されていてもよいアリール基またはアラルキル基； -C(=O)-R5または-S(=O)2-R5（R5はN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の炭化水素基；あるいは、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、置換基により置換されていてもよいアリール基またはアラルキル基である）；あるいは、水素が置換基により置換されていてもよいアミノ基またはヒドロキシル基であり、ただしR1およびR2は同時に水素であることはなく；
R3は、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の炭化水素基；あるいは、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、置換基により置換されていてもよいアリール基またはアラルキル基であり、
R1とR2、あるいはR1とR3は、それらが結合する原子と一体になって、R1およびR2が結合するNのほかにN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の脂肪族環または芳香族環を形成してもよく；
式（I）において
で表される結合は単結合であっても二重結合であってもよく；該結合が二重結合である場合にはR4は水素であり；該結合が単結合である場合にはR4はハロゲンであるか、または-X-Y｛ここで、-X-は-O-、-S-または-NH-であり；-Yは水素；N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の炭化水素基；あるいは、-C(=O)-R6、-S(=O)2-R6、-C(=O)-O-R6、-S(=O)2-O-R6または-C(=O)-N(-H)-R6（R6はN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の炭化水素基；あるいは、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでもよく、置換基により置換されていてもよいアリール基またはアラルキル基である）である｝で表される基であり；
*で示される炭素は
*で示される炭素は
が単結合である場合に不斉炭素であり、光学活性体であってもラセミ体であってもよく、
式（I）中の部分構造：
式（I）中の部分構造：
（式中*1および*2は結合位置を示す）
は
は
（式中*1および*2は結合位置を示す）
のいずれであってもよいことを示す。]
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
のいずれであってもよいことを示す。]
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（２）式（I）において、
R1およびR2の一方はHであり、他方は
R1およびR2の一方はHであり、他方は
（式中＊は結合位置を示す）
からなる群から選択される基であり；
R3は
からなる群から選択される基であり；
R3は
（式中＊は結合位置を示し；-Phは無置換のフェニル基である）
からなる群から選択される基であり；
式（I）中の部分構造：
からなる群から選択される基であり；
式（I）中の部分構造：
（式中＊は結合位置を示す）
は
は
（式中＊は結合位置を示す）
からなる群から選択される基であることを特徴とする請求項１記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
からなる群から選択される基であることを特徴とする請求項１記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（３）式（I）において、
R1とR2は一体となって -(CH2)4-を形成し；
R3は
R1とR2は一体となって -(CH2)4-を形成し；
R3は
（式中＊は結合位置を示し；-Phは無置換のフェニル基である）
からなる群から選択される基であり；
式（I）中の部分構造：
からなる群から選択される基であり；
式（I）中の部分構造：
（式中＊は結合位置を示す）
は
は
（式中＊は結合位置を示す）
からなる群から選択される基であることを特徴とする（１）記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
からなる群から選択される基であることを特徴とする（１）記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（４）式（I）において、
R1とR3は一体となって -(CH2)3-を形成し；
R2はHであり；
式（I）中の部分構造：
R1とR3は一体となって -(CH2)3-を形成し；
R2はHであり；
式（I）中の部分構造：
（式中＊は結合位置を示す）
は
は
（式中＊は結合位置を示す）
からなる群から選択される基であることを特徴とする（１）記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
からなる群から選択される基であることを特徴とする（１）記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
（５）（１）〜（４）に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
（６）抗腫瘍剤である（５）記載の医薬組成物。
（７）タンパク質脱リン酸化酵素阻害剤である（５）記載の医薬組成物。
（８）（１）〜（４）に記載される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、式：
｛式中R3は請求項１で定義する通りであり；R’を含む部分構造：
は
（＊は結合位置を示す。R4は請求項１で定義する通りである）
で表される部分構造であるか、あるいは一段階または多段階で当該部分構造に変換され得る部分構造である｝
で表される化合物と、アミンNHR1R2（式中R1およびR2は請求項１で定義する通りである）とをp-トルエンスルホン酸存在下で反応させて、
式：
で表される部分構造であるか、あるいは一段階または多段階で当該部分構造に変換され得る部分構造である｝
で表される化合物と、アミンNHR1R2（式中R1およびR2は請求項１で定義する通りである）とをp-トルエンスルホン酸存在下で反応させて、
式：
で表される化合物を得る工程を含むことを特徴とする前記方法。
なお式（Ｉ）で表される化合物は、平衡状態にある２つの互変異性体
および
の混合物として存在する。
本発明により、抗腫瘍剤またはタンパク質脱リン酸化酵素阻害剤の活性成分として用いることができる化合物群が提供される。
本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2006-53742号の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
R1およびR2は、互いに独立に、水素；N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を（例えば-O-、-S-、-NH-、-N=、-S(=O)2-として）含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の、好ましくは炭素数１〜２０の炭化水素基；N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を（例えば-O-、-S-、-NH-、-N=、-S(=O)2-として）含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、好ましくは炭素数５〜２０のアリール基またはアラルキル基； -C(=O)-R5または-S(=O)2-R5（R5はN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を（例えば-O-、-S-、-NH-、-N=、-S(=O)2-として）含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の、好ましくは炭素数１〜２０の炭化水素基；あるいは、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を（例えば-O-、-S-、-NH-、-N=、-S(=O)2-として）含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、好ましくは炭素数５〜２０のアリール基またはアラルキル基である）；あるいは、水素が置換基により置換されていてもよいアミノ基またはヒドロキシル基であり、ただしR1およびR2は同時に水素であることはない。R1またはR2の少なくとも一方が水素であることが好ましい。
R3は、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を（例えば-O-、-S-、-NH-、-N=、-S(=O)2-として）含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の、好ましくは炭素数１〜２０の炭化水素基；あるいは、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を（例えば-O-、-S-、-NH-、-N=、-S(=O)2-として）含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、好ましくは炭素数５〜２０のアリール基またはアラルキル基である。
R1とR2、あるいはR1とR3は、それらが結合する原子と一体になって、R1およびR2が結合するNのほかにN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を（例えば-O-、-S-、-NH-、-N=、-S(=O)2-として）含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、好ましくは炭素数４〜７の、飽和もしくは不飽和の脂肪族環または芳香族環を形成してもよい。R1とR3が、それらが結合する原子と一体になって環を形成する場合、R2は水素であることが好ましい。
式（I）において
で表される結合は単結合であっても二重結合であってもよい。該結合が二重結合である場合にはR4は水素である。該結合が単結合である場合にはR4はハロゲン（塩素、フッ素、臭素またはヨウ素）であるか、または-X-Y｛ここで、-X-は-O-、-S-または-NH-であり；-Yは水素；N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を（例えば-O-、-S-、-NH-、-N=、-S(=O)2-として）含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の、好ましくは炭素数１〜２０の炭化水素基；あるいは、-C(=O)-R6、-S(=O)2-R6、-C(=O)-O-R6、-S(=O)2-O-R6または-C(=O)-N(-H)-R6（R6はN、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を（例えば-O-、-S-、-NH-、-N=、-S(=O)2-として）含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の、好ましくは炭素数１〜２０の炭化水素基；あるいは、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を（例えば-O-、-S-、-NH-、-N=、-S(=O)2-として）含んでもよく、置換基により置換されていてもよい、好ましくは炭素数５〜２０のアリール基またはアラルキル基である）である｝で表される基である。なお-Yが-C(=O)-R6、-S(=O)2-R6、-C(=O)-O-R6、-S(=O)2-O-R6または-C(=O)-N(-H)-R6である場合には、-X-は-O-であることが好ましい。
*で示される炭素は
が単結合である場合に不斉炭素である。
本発明の化合物は光学活性体であってもラセミ体であってもよい。合成の結果ラセミ体が得られた場合には2つの光学異性体は分割してもよいし、分割せずにラセミ体として用いてもよい。また、実施例に示すように合成の際に出発原料として光学的に純粋な化合物を用いれば、分割を行なうことなく光学的に純粋な本発明の化合物を得ることができる。
本発明における「置換基」としては、ハロゲン（塩素、フッ素、臭素またはヨウ素）、=O（オキソ基）、-NR11R12、-OR13、-OC(=O)R14、-OS(=O)2R15、-NHC(=O)0R16等が挙げられるがこれらには限定されない。R11、R12、R13、R14、R15およびR16は、互いに独立に、水素；N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を（例えば-O-、-S-、-NH-、-N=、-S(=O)2-として）含んでもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の炭素数１〜２０の炭化水素基；あるいは、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を（例えば-O-、-S-、-NH-、-N=、-S(=O)2-として）含んでもよい、炭素数５〜２０のアリール基またはアラルキル基であり得るがこれらには限定されない。これらの置換基は、同様の置換基で更に置換されていてもよい。またR3が直鎖の飽和炭化水素基である場合には、好ましくはその末端に、置換基としてアジド基や、６−（４，４ジフルオロ-１，３-ジメチル-５-（４-メトキシフェニル）-４-ボラ-３a，４a-ジアザ-s-インダセン-２-プロピオニルアミノ）ヘキサノイルアミノ基が存在してもよい。
本発明の特に好ましい実施形態において、R1およびR2の一方はHであり、他方は
（式中＊は結合位置を示す）
からなる群から選択される基である。
からなる群から選択される基である。
本発明の特に好ましい実施形態において、R3は
（式中＊は結合位置を示し；-Phは無置換のフェニル基である）
からなる群から選択される基である。
からなる群から選択される基である。
本発明の他の好ましい実施形態においてR1とR2は一体となってアルキレン鎖（例えば-(CH2)4-）を形成する。
本発明の他の好ましい実施形態においてR1とR3は一体となってアルキレン鎖（例えば-(CH2)3-）を形成する。このとき、R2はHであることが好ましい。
本発明の特に好ましい実施形態において、式（I）中の部分構造：
（式中＊は結合位置を示す）
は
は
（式中＊は結合位置を示す）
からなる群から選択される基である。
からなる群から選択される基である。
式（I）で表される化合物のうち特に好ましい化合物としては具体的には以下の：
（式中、-Phは無置換のフェニル基であり；-Meは無置換のメチル基である）
からなる群から選択される式により表される化合物が挙げられる。なお、各化合物の名称は便宜上のものであり、本発明を限定するものではない。不斉炭素を含む化合物については、光学活性体であってもラセミ体であってもよい。
本発明の化合物は塩を形成することができる。例えば、酸性基が存在する場合は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ又はアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩等のアンモニウム塩を形成することができる。塩基性基が存在する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩を形成することができる。また、本発明の化合物又はその塩は溶媒和物として存在することもできる。溶媒和物には、結晶の晶出等に使用した溶媒が付加した溶媒和物の他に、空気中の水分を吸収して形成されるものも含む。溶媒の例としては、メタノール、エタノール等の低級アルコールをはじめ、アセトン、アセトニトリル、水などを挙げることができる。
本発明の化合物の好ましい合成方法について概説するが、本発明の合成方法は以下の方法には限定されない。
好ましい実施形態では、最初に4-ヒドロキシフラン-2(5H)-オンから実施例（スキーム１）に示す手順に従って、中間体1：
を調製する。部分構造：
は
（＊は結合位置を示す。R4は上記で定義する通りである）
で表される部分構造であるか、あるいは一段階または多段階で前記部分構造に変換され得る部分構造である。一段階または多段階で前記部分構造に変換され得る基としては、例えば、次式：
で表される部分構造であるか、あるいは一段階または多段階で前記部分構造に変換され得る部分構造である。一段階または多段階で前記部分構造に変換され得る基としては、例えば、次式：
（式中＊は結合位置を示す）
で表される基が挙げられる。この基は、保護基を脱離することでヒドロキシメチル基（-CH2OH、末端の水酸基はR4に該当する）に変換することができ、ヒドロキシメチル基は更に一段階または多段階で他のR4を有する基に変換することができる。なおR’を含む上記部分構造の変換は後述する中間体3調整後に行うことが好ましい。
で表される基が挙げられる。この基は、保護基を脱離することでヒドロキシメチル基（-CH2OH、末端の水酸基はR4に該当する）に変換することができ、ヒドロキシメチル基は更に一段階または多段階で他のR4を有する基に変換することができる。なおR’を含む上記部分構造の変換は後述する中間体3調整後に行うことが好ましい。
次に、中間体1に所望の基R3を有するカルボン酸R3COOHを縮合させることにより（Yoshii, E. et al. Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 5188-5190参照）、中間体2：
を調製する。
次に、中間体2と、所望のR1およびR2を有するアミンNHR1R2とをp-トルエンスルホン酸存在下で反応させて、
中間体3：
中間体3：
を得る。
次に、必要であれば、部分構造：
から
で表される部分構造への変換反応を行う。
中間体2はまたSodeoka, M. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 3216-3222.の方法に従って合成することもできる。
本発明の化合物は、優れた抗腫瘍活性を有するため抗腫瘍剤として有用であり、人体及び動物用医薬品、医薬品原料等として使用することができる。
本発明の抗腫瘍剤は、式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含むものである。本発明の抗腫瘍剤は、他の抗腫瘍剤及び／又は添加剤などをさらに含有するものであってもよい。このような他の抗腫瘍剤及び添加剤は、本発明の化合物の抗腫瘍活性を低減させるものでなければ任意のものを使用することができ、例えば、アドリアマイシン、シスプラチン、タキソール、ハーセプチンなどが挙げられる。
本発明の抗腫瘍剤を腫瘍の予防又は治療目的で使用する場合は、予防又は治療の対象は特に限定されない。本発明の抗腫瘍剤は、例えば癌、肉腫、良性腫瘍などの少なくとも一種の腫瘍の予防又は治療のために用いることができる。これらの疾病は、単独であっても、併発したものであっても、上記以外の他の疾病を併発したものであっても、対象とすることができる。これらの癌種は特に限定されるものではなく、例えば脳腫瘍、上咽頭癌、舌癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、直腸癌、結腸癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、骨肉腫及び白血病からなる群から選択される少なくとも一種などが挙げられる。また単一の癌のみならず複数の癌が併発したものであってもよい。
本発明はまた、腫瘍を予防または治療するのに有効な量の式（I）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、腫瘍の予防または治療を必要とする対象動物に投与する工程を含む、腫瘍の予防または治療方法に関する。
本発明はまた、腫瘍を予防または治療するための医薬の製造における、式（I）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
式（I）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が抗腫瘍剤として販売される際には、腫瘍の予防または治療に用いる旨が表示された包装または説明書を付することができる。
本発明の抗腫瘍剤を投与する対象としては、限定するものではないが、哺乳動物、例えば、ヒト、家畜（ウシ、ウマ等）、愛玩動物（イヌ、ネコ等）、実験動物（マウス、ラット、ハムスター等）であり得る。
本発明の抗腫瘍剤は、医薬的に許容される担体又は添加物を共に含む医薬組成物として哺乳動物に投与され得る。このような担体及び添加物の例としては、水、医薬的に許容される有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、医薬添加物として許容される界面活性剤などの他、リポゾームなどの人工細胞構造物などが挙げられる。使用される添加物は、医薬組成物の剤形に応じて上記の中から適宜又は組み合わせて選択される。
本発明の抗腫瘍剤は、経口経路又は非経口経路のいずれでも投与することができる。
本発明の抗腫瘍剤を経口的に投与する場合、本発明の抗腫瘍剤は錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤などの固形製剤、あるいは液剤、シロップ剤などの液体製剤等として製剤化され得る。特に顆粒剤及び散剤は、カプセル剤として単位投与剤形とすることができ、液体製剤の場合は使用する際に再溶解させる乾燥生成物にしてもよい。
固形製剤は製剤上一般に使用される結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤などの添加剤を含有することができる。また液体製剤は製剤上一般に使用される安定剤、緩衝剤、矯味剤、保存剤、芳香剤、着色剤などの添加剤を含有することができる。
また非経口的に投与する場合は、注射剤又は坐剤などの剤形とすることができる。例えば注射剤は、ポリアルコキシフラボノイドを溶液、懸濁液、乳液などに溶解又は懸濁して調製されるものであり、通常単位投与量アンプル又は多投与量容器の形態で提供される。また注射剤は、使用する際に適当な担体、例えば発熱物質不含の滅菌水に再溶解させる粉剤であってもよい。注射手法としては、例えば点滴静脈内注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、皮内注射が挙げられる。これらの非経口投与剤形は、通常それらの組成物中に薬学上一般的に使用される乳化剤、懸濁剤などの添加剤を含有する。
上記抗腫瘍剤における本発明の化合物の量は、用途、剤形及び投与経路などにより異なるが、総重量を基準として１〜５重量％、好ましくは２〜３重量％である。また、本発明の化合物の有効量は、投与対象の年齢、投与経路、投与回数により異なり、広範囲に変えることができる。例えば、１日につき体重１ｋｇ当たり０．１〜１０００ｍｇであり、１日数回から数週間の間隔で投与することができる。
本発明の化合物はタンパク質脱リン酸化酵素阻害剤の有効成分としても用いることができる。本発明のタンパク質脱リン酸化酵素阻害剤もまた、上記の抗腫瘍剤と同様にして製剤化することが可能である。
本発明の化合物は特に、VHR（vaccinia virus-encoded phosphatase VH1-related phosphatase）に代表される両特異性プロテインホスファターゼに対して阻害活性を有する。また、酵素の１次構造から両特異性プロテインホスファターゼは、プロテインチロシンホスファターゼとホモロジーが高いことから、本発明の化合物はこれら酵素にも有効である。また、本発明の化合物はこれら以外のタンパク質脱リン酸化酵素に対しても阻害活性を有すると考えられる。したがって、本発明の化合物はタンパク質脱リン酸化酵素が関与する疾患の予防または治療のために使用することができる。例えば、タンパク質脱リン酸化酵素の１つであるPTP1B（protein tyrosine phosphatase 1B）はインスリンシグナルに関与するという報告があることから、本発明の化合物は２型糖尿病の治療薬として使用できる可能性がある。また本発明の化合物は、タンパク質脱リン酸化酵素が関与する細胞内シグナル伝達の解明に対して、生物学的研究試薬として利用できる。
本発明はまた、タンパク質脱リン酸化酵素を阻害するのに有効な量の式（I）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、タンパク質脱リン酸化酵素の阻害を必要とする対象動物に投与する工程を含む、タンパク質脱リン酸化酵素を阻害する方法に関する。
本発明はまた、タンパク質脱リン酸化酵素阻害剤の製造における、式（I）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
式（I）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む組成物がタンパク質脱リン酸化酵素阻害剤として販売される際には、タンパク質脱リン酸化酵素を阻害するために用いる旨が表示された包装または説明書を付することができる。
本発明はまた、タンパク質脱リン酸化酵素が関与する疾患を予防または治療するのに有効な量の式（I）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、タンパク質脱リン酸化酵素が関与する疾患の予防または治療を必要とする対象動物に投与する工程を含む、タンパク質脱リン酸化酵素が関与する疾患の予防または治療方法に関する。
本発明はまた、タンパク質脱リン酸化酵素が関与する疾患を予防または治療するための医薬の製造における、式（I）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
式（I）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物がタンパク質脱リン酸化酵素が関与する疾患の予防または治療剤として販売される際には、タンパク質脱リン酸化酵素が関与する疾患の予防または治療に用いる旨が表示された包装または説明書を付することができる。
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本実施例では式（I）で表される化合物群を合成した。
（各基および記号の定義は上記の通り）。
命名は、以下のように行った。側鎖置換基により優先順位の高い置換基が結合している場合は、下とは違う番号付けになる場合がある。
1H NMR および13C NMR スペクトルは日本分光社製の JEOL AL400および AL300 を用いて測定した。測定溶媒にクロロホルムを用いた場合テトラメチルシランを内部標準物質とした。化学シフト値は ppm で表した。質量スペクトル（FAB-MS (Pos.)）は JEOL MStation JMS-700 を用いて測定した。
なお本実施例おいて、不斉炭素を有する化合物は特に言及しない限りラセミ混合物を意味する。
まず、化合物１から化合物５までの製造法について述べる。化合物５は異なるR3置換基を持つ化合物群の共通中間体となる。
製造反応１→２
４-（メトキシメトキシ）フラン-２（５H）-オン（化合物２）の合成
４-ヒドロキシフラン-２（５H）-オン（化合物１）の４位ヒドロキシル基をメトキシメチル基で保護したので以下に述べる。
４-（メトキシメトキシ）フラン-２（５H）-オン（化合物２）の合成
４-ヒドロキシフラン-２（５H）-オン（化合物１）の４位ヒドロキシル基をメトキシメチル基で保護したので以下に述べる。
化合物１（5.05 g, 50.15 mmol）の塩化メチレン溶液（50 mL）にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（17.6 mL, 101.1 mmol）、次いでクロロメチルメチルエーテル（5.75 mL, 75.70 mmol）を０℃にて加え、室温下３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより化合物２（8.58 g, 100%）が淡黄色油状物として得られた。
分子量：144.13
分子式：C6H8O4
FAB-MS (Pos.) m/z= 145 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5.248 (1H, t, J=1.2 Hz), 5.154 (2H, s), 4.656 (2H, d, J=1.2 Hz), 3.496 (3H, s).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3) 176.7, 173.4, 97.0, 91.1, 67.7, 57.3。
分子式：C6H8O4
FAB-MS (Pos.) m/z= 145 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5.248 (1H, t, J=1.2 Hz), 5.154 (2H, s), 4.656 (2H, d, J=1.2 Hz), 3.496 (3H, s).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3) 176.7, 173.4, 97.0, 91.1, 67.7, 57.3。
製造反応２→３
５-（ヒドロキシメチル）-４-（メトキシメトキシ）フラン-２（５H）-オン（化合物３）の合成
５位にヒドロキシメチル基を導入したので以下に述べる。
５-（ヒドロキシメチル）-４-（メトキシメトキシ）フラン-２（５H）-オン（化合物３）の合成
５位にヒドロキシメチル基を導入したので以下に述べる。
-７８℃にて調整したリチウム ジイソプロピルアミド（6.42 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（25 mL）に化合物２（620.2 mg, 4.30 mmol）を-７８℃にて加えた。反応溶液を-７８℃で１時間撹拌後、パラホルムアルデヒド（644.9 mg, 21.48 mmol）の気体を通した。室温まで徐々に昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：3→１：1）で精製することにより化合物３（241.0 mg, 32%）が黄色油状物として得られた。
分子量：174.15
分子式：C7H10O5
1H-NMR (400MHz, CDCl3) 5.284 (1H, s), 5.173 (2H, s), 4.843 (1H, t, J=2.7 Hz), 4.064 (1H, dd, J=12.6, 2.7 Hz), 3.829 (1H, dd, J=12.6, 3.9 Hz), 3.491 (3H, s), 2.510 (1H, brs)。
分子式：C7H10O5
1H-NMR (400MHz, CDCl3) 5.284 (1H, s), 5.173 (2H, s), 4.843 (1H, t, J=2.7 Hz), 4.064 (1H, dd, J=12.6, 2.7 Hz), 3.829 (1H, dd, J=12.6, 3.9 Hz), 3.491 (3H, s), 2.510 (1H, brs)。
製造反応３→４
５-（（t-ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）-４-（メトキシメトキシ）フラン-２（５H）-オン（化合物４）の合成
つぎに、５位のヒドロキシメチル基の水酸基を保護したので以下に述べる。
５-（（t-ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）-４-（メトキシメトキシ）フラン-２（５H）-オン（化合物４）の合成
つぎに、５位のヒドロキシメチル基の水酸基を保護したので以下に述べる。
化合物３（731.4 mg, 4.20 mmol）およびイミダゾール（633.7 mg, 9.31 mmol）のN，N-ジメチルホルムアミド溶液（8 mL）にt-ブチルジフェニルクロロシラン（1.34 mL, 5.15 mmol）を０℃にて加えた。反応溶液を窒素気流下室温で４．５時間撹拌した。メタノール（5 mL）を加えて反応を停止し、ついで水（5 mL）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１→４：１）で精製することにより化合物４（1539.0 mg, 89%）が淡黄色油状物として得られた。
分子量：412.55
分子式：C23H28O5Si
FAB-MS (Pos.) m/z= 413 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.651 (4H, td, J=11.6, 8.8 Hz), 7.438-7.388 (6H, m), 5.336 (1H, s), 5.142 (2H, s), 4.810 (1H, t, J=2.4 Hz), 4.062 (1H, dd, J=11.6, 2.4 Hz), 3.939 (1H, dd, J=11.6, 2.4Hz), 3.474 (3H, s), 1.012 (9H, s).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 175.8, 172.5, 135.6, 135.3, 133.0, 132.2, 129.8, 127.7, 97.1, 92.7, 79.6, 61.6, 57.4, 26.7, 19.4。
分子式：C23H28O5Si
FAB-MS (Pos.) m/z= 413 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.651 (4H, td, J=11.6, 8.8 Hz), 7.438-7.388 (6H, m), 5.336 (1H, s), 5.142 (2H, s), 4.810 (1H, t, J=2.4 Hz), 4.062 (1H, dd, J=11.6, 2.4 Hz), 3.939 (1H, dd, J=11.6, 2.4Hz), 3.474 (3H, s), 1.012 (9H, s).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 175.8, 172.5, 135.6, 135.3, 133.0, 132.2, 129.8, 127.7, 97.1, 92.7, 79.6, 61.6, 57.4, 26.7, 19.4。
製造反応４→５
５-（（t-ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物５）の合成
メトキシメチル基の脱保護を行ったので以下に述べる。
５-（（t-ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物５）の合成
メトキシメチル基の脱保護を行ったので以下に述べる。
化合物４（2.237 g, 5.42 mmol）の塩化メチレン溶液（25 mL）にブロモトリメチルシラン（13.5 mL, 102.2 mmol）を-７０℃にて加え、-３０℃下２４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより化合物５（1.730 g, 87%）が白色固体として得られた。
分子量：368.50
分子式：C21H24O4Si
FAB-MS (Pos.) m/z= 369 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.650-7.611 (4H, m), 7.419-7.356 (6H, m), 4.714 (1H, m), 4.050 (1H, dd, J=11.6, 2.7 Hz), 3.964 (1H, dd, J=11.6, 2.9 Hz), 3.266 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.203 (1H, d, J=15.8 Hz), 0.947 (9H, s).
13C-NMR (75.5 MHz, acetone-d6) 178.9, 173.6, 136.35, 136.26, 133.9, 133.7, 130.9, 130.8, 130.7, 128.8, 128.6, 128.4, 128.3, 91.3, 91.2, 80.2, 80.1, 62.7, 62.6, 26.9, 19.8。
分子式：C21H24O4Si
FAB-MS (Pos.) m/z= 369 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.650-7.611 (4H, m), 7.419-7.356 (6H, m), 4.714 (1H, m), 4.050 (1H, dd, J=11.6, 2.7 Hz), 3.964 (1H, dd, J=11.6, 2.9 Hz), 3.266 (1H, d, J=15.8 Hz), 3.203 (1H, d, J=15.8 Hz), 0.947 (9H, s).
13C-NMR (75.5 MHz, acetone-d6) 178.9, 173.6, 136.35, 136.26, 133.9, 133.7, 130.9, 130.8, 130.7, 128.8, 128.6, 128.4, 128.3, 91.3, 91.2, 80.2, 80.1, 62.7, 62.6, 26.9, 19.8。
一般式（I）のR3 が異なる化合物は、文献（Yoshii, E. et al. Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 5188-5190）を参考に、化合物５に種々のカルボン酸を縮合させることにより製造することができる。
例として、R3 がＣ１５の飽和アルキル基である化合物の製造例（化合物５から化合物８）（スキーム２および３参照）を以下に述べる。
なお、これらの反応の中間体である化合物６に種々の１級および２級アミンを反応させることで、R1およびR2 が変化した化合物を得ることができる。
R
3
= -(CH
2
)
14
CH
3
の反応例
製造反応５→６
５-（（t-ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）-３-ヘキサデカノイル-４-ヒドロキシフラン-２（５H）-オン（化合物６）の合成
化合物５（971.0 mg, 2.64 mmol）およびトリエチルアミン（0.4 mL, 2.87 mmol）の塩化メチレン溶液（25 mL）に４-ジメチルアミノピリジン（108.1 mg, 0.89 mmol）、パルミチン酸（742.9 mg, 2.90 mmol）およびN,N’ -ジシクロヘキシルカルボジイミド（666.4 mg, 3.16 mmol）を０℃にて加えた。０℃で１時間撹拌後、室温にて３０時間撹拌した。生じた白色固体をろ過し、クロロホルムで洗った。ろ液を１M 塩酸で洗浄し、水層を再度酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で荒く精製することにより、化合物６（325.0 mg, 20%）が橙色固体として得られた。
５-（（t-ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）-３-ヘキサデカノイル-４-ヒドロキシフラン-２（５H）-オン（化合物６）の合成
化合物５（971.0 mg, 2.64 mmol）およびトリエチルアミン（0.4 mL, 2.87 mmol）の塩化メチレン溶液（25 mL）に４-ジメチルアミノピリジン（108.1 mg, 0.89 mmol）、パルミチン酸（742.9 mg, 2.90 mmol）およびN,N’ -ジシクロヘキシルカルボジイミド（666.4 mg, 3.16 mmol）を０℃にて加えた。０℃で１時間撹拌後、室温にて３０時間撹拌した。生じた白色固体をろ過し、クロロホルムで洗った。ろ液を１M 塩酸で洗浄し、水層を再度酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→９：１）で荒く精製することにより、化合物６（325.0 mg, 20%）が橙色固体として得られた。
分子量：606.91
分子式：C37H54O5Si
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.658-7.595 (4H, m), 7.443-7.344 (6H, m), 4.741 (t, J=3.4 Hz), 4.626 (t, J=2.9 Hz) (合わせて1H), 4.136-4.023 (2H, m), 2.965-2.850 (2H, m), 1.690-1.258 (26H), 0.901 (9H, s), 0.883 (3H, t, J=8.5 Hz)。
分子式：C37H54O5Si
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.658-7.595 (4H, m), 7.443-7.344 (6H, m), 4.741 (t, J=3.4 Hz), 4.626 (t, J=2.9 Hz) (合わせて1H), 4.136-4.023 (2H, m), 2.965-2.850 (2H, m), 1.690-1.258 (26H), 0.901 (9H, s), 0.883 (3H, t, J=8.5 Hz)。
R
1
= -CH
2
Ph, R
2
= H, R
3
= -(CH
2
)
14
CH
3
, R
4
= OHの製造例
製造反応６→７
３-（１-（ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（t-ブチルジフェニルシリルオキシ）メチルフラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物７）の合成
化合物６（350.1 mg, 0.58 mmol）のトルエン溶液（4 mL）にp-トルエンスルホン酸（少量）およびベンジルアミン（75 μL, 0.69 mmol）を加え、窒素気流下１２０℃にて６時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１→４：１）で精製することにより化合物７（250.0 mg, 62%）が淡黄色固体として得られた。
３-（１-（ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（t-ブチルジフェニルシリルオキシ）メチルフラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物７）の合成
化合物６（350.1 mg, 0.58 mmol）のトルエン溶液（4 mL）にp-トルエンスルホン酸（少量）およびベンジルアミン（75 μL, 0.69 mmol）を加え、窒素気流下１２０℃にて６時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１→４：１）で精製することにより化合物７（250.0 mg, 62%）が淡黄色固体として得られた。
分子量：696.04
分子式：C44H61NO4Si
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 11.393 (brs), 10.447 (brs) (合わせて1H), 7.694-7.637 (5H, m), 7.391-7.260 (10H, m), 4.670-4.660 (2H, m), 4.530-4.480 (1H, m), 4.110-3.980 (2H, m), 3.060-2.910 (2H, m), 1.560-1.240 (26H, m), 0.954 (9H, s), 0.880 (3H, t, J=6.4 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3) 197.8, 193.0, 176.2, 174.4, 173.7, 173.0, 171.4, 135.6-135.2, 133.0-132.6, 129.8-126.8, 92.8, 92.7, 91.3, 83.2, 81.2, 62.4, 62.2, 46.8, 43.4, 36.6, 31.8, 29.8-29.1, 27.8, 27.7, 27.6, 27.3, 26.5, 25.7, 22.6, 19.14, 19.11, 14.0。
分子式：C44H61NO4Si
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 11.393 (brs), 10.447 (brs) (合わせて1H), 7.694-7.637 (5H, m), 7.391-7.260 (10H, m), 4.670-4.660 (2H, m), 4.530-4.480 (1H, m), 4.110-3.980 (2H, m), 3.060-2.910 (2H, m), 1.560-1.240 (26H, m), 0.954 (9H, s), 0.880 (3H, t, J=6.4 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3) 197.8, 193.0, 176.2, 174.4, 173.7, 173.0, 171.4, 135.6-135.2, 133.0-132.6, 129.8-126.8, 92.8, 92.7, 91.3, 83.2, 81.2, 62.4, 62.2, 46.8, 43.4, 36.6, 31.8, 29.8-29.1, 27.8, 27.7, 27.6, 27.3, 26.5, 25.7, 22.6, 19.14, 19.11, 14.0。
製造反応７→８
３-（１-（ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物８）の合成
化合物７（250.0 mg, 0.36 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（7 mL）にテトラブチルアンモニウム フルオリド １M テトラヒドロフラン溶液（500 μL）を０℃にて加え、０℃で７時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１→５：１）で精製することにより化合物８（91.0 mg, 55%）が白色固体として得られた。
３-（１-（ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物８）の合成
化合物７（250.0 mg, 0.36 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（7 mL）にテトラブチルアンモニウム フルオリド １M テトラヒドロフラン溶液（500 μL）を０℃にて加え、０℃で７時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１→５：１）で精製することにより化合物８（91.0 mg, 55%）が白色固体として得られた。
なお化合物８は異なるR4置換基を持つ化合物群の共通中間体として用いることができる。
分子量：457.65
分子式：C28H43NO4
FAB-MS (Pos.) m/z= 458 ([M+H]+)
1H-NMR (300MHz, CDCl3) 11.314 (brs), 10.383 (brs) (合わせて1H), 7.420-7.342 (3H, m), 7.278-7.243 (2H, m), 4.648 (s), 4.628(s) (合わせて2H), 4.528 (t, J=4.0 Hz), 4.504 (t, J=4.4 Hz) (合わせて1H), 3.950-3.940 (2H, m), 3.100-2.924 (2H, m), 1.550-1.430 (4H, m), 1.295-1.247 (24H, m), 0.872 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3) 197.6, 193.2, 175.9, 174.9, 174.3, 171.2, 134.9, 134.8, 129.26, 129.24, 128.55, 128.52, 127.2, 127.1, 92.0, 90.5, 82.7, 80.8, 61.7, 61.5, 47.1, 46.8, 31.9, 29.8, 29.64, 29.62, 29.19, 29.57, 29.51, 29.40, 29.36, 29.30, 29.16, 29.12, 27.9, 27.65, 27.57, 27.49, 22.6, 14.1。
分子式：C28H43NO4
FAB-MS (Pos.) m/z= 458 ([M+H]+)
1H-NMR (300MHz, CDCl3) 11.314 (brs), 10.383 (brs) (合わせて1H), 7.420-7.342 (3H, m), 7.278-7.243 (2H, m), 4.648 (s), 4.628(s) (合わせて2H), 4.528 (t, J=4.0 Hz), 4.504 (t, J=4.4 Hz) (合わせて1H), 3.950-3.940 (2H, m), 3.100-2.924 (2H, m), 1.550-1.430 (4H, m), 1.295-1.247 (24H, m), 0.872 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3) 197.6, 193.2, 175.9, 174.9, 174.3, 171.2, 134.9, 134.8, 129.26, 129.24, 128.55, 128.52, 127.2, 127.1, 92.0, 90.5, 82.7, 80.8, 61.7, 61.5, 47.1, 46.8, 31.9, 29.8, 29.64, 29.62, 29.19, 29.57, 29.51, 29.40, 29.36, 29.30, 29.16, 29.12, 27.9, 27.65, 27.57, 27.49, 22.6, 14.1。
光学活性なRK-682 からの光学活性な誘導体の製造例
製造反応９→１０
（S）-３-（１-（ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン- ２，４（３H，５H）-ジオン（化合物１０）の合成
文献（Sodeoka, M. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 3216-3222.）の方法に従って合成した（S）-４-ヒドロキシ-５-（ヒドロキシメチル）-３-パルミトイルフラン-２（５H）-オン（化合物９，RK-682）から１工程をへて誘導した。すなわち、最終生成物のヒドロキシメチル体を得るには、スキーム３にあるようにアミンを付加させた後ヒドロキシメチル基の保護基を除去する方法と、スキーム４に示すようにヒドロキシメチル基の保護基を除去した後にアミンを付加させる方法の２通りが使用可能である。
（S）-３-（１-（ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン- ２，４（３H，５H）-ジオン（化合物１０）の合成
文献（Sodeoka, M. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 3216-3222.）の方法に従って合成した（S）-４-ヒドロキシ-５-（ヒドロキシメチル）-３-パルミトイルフラン-２（５H）-オン（化合物９，RK-682）から１工程をへて誘導した。すなわち、最終生成物のヒドロキシメチル体を得るには、スキーム３にあるようにアミンを付加させた後ヒドロキシメチル基の保護基を除去する方法と、スキーム４に示すようにヒドロキシメチル基の保護基を除去した後にアミンを付加させる方法の２通りが使用可能である。
化合物９（9.9 mg, 0.027 mmol）のトルエン溶液（1 mL）にp-トルエンスルホン酸（少量）およびベンジルアミン（5 μL, 0.046 mmol）を加え、窒素気流下１１０℃にて２時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、分取クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより化合物１０（7.0 mg, 57%）が白色アモルファスとして得られた。
分子量：457.65
分子式：C28H43NO4
FAB-MS (Pos.) m/z=458 ([M+H]+), 456
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
11.314 (brs), 10.383 (brs) (合わせて1H), 7.420-7.342 (3H, m), 7.278-7.243 (2H, m), 4.665 (s), 4.646 (s) (合わせて2H), 4.528 (t, J=4.0 Hz), 4.504 (t, J=4.4 Hz) (合わせて1H), 3.950-3.940 (2H, m), 3.100-2.924 (2H, m), 1.550-1.430 (4H, m), 1.295-1.247 (24H, m), 0.872 (3H, t, J=6.8 Hz)。
分子式：C28H43NO4
FAB-MS (Pos.) m/z=458 ([M+H]+), 456
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
11.314 (brs), 10.383 (brs) (合わせて1H), 7.420-7.342 (3H, m), 7.278-7.243 (2H, m), 4.665 (s), 4.646 (s) (合わせて2H), 4.528 (t, J=4.0 Hz), 4.504 (t, J=4.4 Hz) (合わせて1H), 3.950-3.940 (2H, m), 3.100-2.924 (2H, m), 1.550-1.430 (4H, m), 1.295-1.247 (24H, m), 0.872 (3H, t, J=6.8 Hz)。
同様の方法で以下の立体異性体を合成した。
（R）-３-（１-（ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン- ２，４（３H，５H）-ジオン（化合物11）
分子量：457.65
分子式：C28H43NO4
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
化合物10 と同じ。
分子量：457.65
分子式：C28H43NO4
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
化合物10 と同じ。
上記の方法を用いて、R1, R2 および R3の異なる化合物を合成した。化合物の構造式およびデータを以下に示す。なお、化合物１５は２級アミン誘導体である。
３-（１-（３-（N,N-ジメチル）ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物１２）
白色アモルファス
分子量：500.71
分子式：C30H48N2O4
FAB-MS (Pos.) m/z=501 ([M+H]+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
11.279 (brs), 10.370 (brs) (合わせて1H), 7.224 (1H, d, J=7.50Hz), 6.834 (1H, d, J=9.30Hz), 6.601-6.540 (2H, m), 4.589(s), 4.570 (s) (合わせて2H), 4.552-4.497 (1H, m), 3.960-3.950 (2H, m), 3.040-2.960 (2H, m), 2.966 (6H, s), 1.917-1.250 (26H, m), 0.887 (3H, t, J=6.50Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.5, 193.2, 175.9, 174.7, 174.3, 171.3, 151.0, 135.6, 135.5, 129.98, 129.95, 114.88, 114.83, 112.4, 110.7, 110.6, 91.7, 90.3, 82.4, 80.7, 61.8, 61.7, 49.1, 47.7, 47.4, 40.4, 33.9, 31.9, 29.8, 29.66, 29.65, 29.64, 29.61, 29.56, 29.45, 29.42, 29.3, 29.22, 29.19, 27.9, 27.7, 27.6, 27.5, 25.6, 24.9, 22.7, 14.1。
白色アモルファス
分子量：500.71
分子式：C30H48N2O4
FAB-MS (Pos.) m/z=501 ([M+H]+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
11.279 (brs), 10.370 (brs) (合わせて1H), 7.224 (1H, d, J=7.50Hz), 6.834 (1H, d, J=9.30Hz), 6.601-6.540 (2H, m), 4.589(s), 4.570 (s) (合わせて2H), 4.552-4.497 (1H, m), 3.960-3.950 (2H, m), 3.040-2.960 (2H, m), 2.966 (6H, s), 1.917-1.250 (26H, m), 0.887 (3H, t, J=6.50Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.5, 193.2, 175.9, 174.7, 174.3, 171.3, 151.0, 135.6, 135.5, 129.98, 129.95, 114.88, 114.83, 112.4, 110.7, 110.6, 91.7, 90.3, 82.4, 80.7, 61.8, 61.7, 49.1, 47.7, 47.4, 40.4, 33.9, 31.9, 29.8, 29.66, 29.65, 29.64, 29.61, 29.56, 29.45, 29.42, 29.3, 29.22, 29.19, 27.9, 27.7, 27.6, 27.5, 25.6, 24.9, 22.7, 14.1。
３-（１-（３-ヒドロキシベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物１３）
白色アモルファス
分子量：473.64
分子式：C28H43NO5
FAB-MS (Pos.) m/z=474 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.266 (brs), 10.336 (brs) (合わせて1H), 7.377 (1H, brs), 7.206 (1H, t, J=8.2 Hz), 6.810 (1H, d, J=9.6 Hz), 6.758-6.741 (2H, m), 4.580-4.570 (2H, m), 4.520-4.510 (1H, m), 3.960-3.950 (2H, m), 3.295 (1H, brs), 3.000-2.810 (2H, m), 1.540-1.230 (26H, m), 0.877 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
197.5, 193.1, 176.2, 175.0, 174.5, 174.4, 171.6, 159.5, 136.2, 130.4, 130.3, 92.2, 83.0, 82.9, 81.1, 81.0, 61.31, 61.29, 47.0, 46.9, 46.8, 46.72, 46.68, 32.1, 32.0, 30.3, 29.9, 29.78, 29.76, 29.75, 29.72, 29.67, 29.59, 29.54, 29.49, 29.44, 29.34, 29.29, 28.07, 27.74, 22.83, 22.78, 14.28, 14.23。
白色アモルファス
分子量：473.64
分子式：C28H43NO5
FAB-MS (Pos.) m/z=474 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.266 (brs), 10.336 (brs) (合わせて1H), 7.377 (1H, brs), 7.206 (1H, t, J=8.2 Hz), 6.810 (1H, d, J=9.6 Hz), 6.758-6.741 (2H, m), 4.580-4.570 (2H, m), 4.520-4.510 (1H, m), 3.960-3.950 (2H, m), 3.295 (1H, brs), 3.000-2.810 (2H, m), 1.540-1.230 (26H, m), 0.877 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
197.5, 193.1, 176.2, 175.0, 174.5, 174.4, 171.6, 159.5, 136.2, 130.4, 130.3, 92.2, 83.0, 82.9, 81.1, 81.0, 61.31, 61.29, 47.0, 46.9, 46.8, 46.72, 46.68, 32.1, 32.0, 30.3, 29.9, 29.78, 29.76, 29.75, 29.72, 29.67, 29.59, 29.54, 29.49, 29.44, 29.34, 29.29, 28.07, 27.74, 22.83, 22.78, 14.28, 14.23。
３-（１-（ペンチルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物１４）
白色アモルファス
分子量：437.66
分子式：C26H47NO4
FAB-MS (Pos.) m/z=438 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.024 (brs), 10.077 (brs) (合わせて1H), 4.530 (t, J=4.1 Hz), 4.493 (t, J=4.4 Hz) (合わせて1H), 3.964-3.936 (2H, m), 3.458-3.397 (2H, m), 2.900-2.840 (2H, m), 1.701-1.252 (32H, m), 0.935 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.876 (3H, t, J=6.8 Hz)。
白色アモルファス
分子量：437.66
分子式：C26H47NO4
FAB-MS (Pos.) m/z=438 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.024 (brs), 10.077 (brs) (合わせて1H), 4.530 (t, J=4.1 Hz), 4.493 (t, J=4.4 Hz) (合わせて1H), 3.964-3.936 (2H, m), 3.458-3.397 (2H, m), 2.900-2.840 (2H, m), 1.701-1.252 (32H, m), 0.935 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.876 (3H, t, J=6.8 Hz)。
３-（１-（ピロリジノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物１５）
白色アモルファス
分子量：437.66
分子式：C25H43NO4
FAB-MS (Pos.) m/z=422 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
4.473 (1H, t, J=4.4 Hz), 3.927 (2H, d, J=4.0 Hz), 3.932-3.880 (2H, m), 3.773 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.116-3.022 (2H, m), 2.167-2.110 (2H, m), 2.093-1.980 (2H, m), 1.373-1.246 (26H, m), 0.877 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
191.9, 174.2, 172.5, 100.5, 91.9, 85.3, 80.9, 80.8, 62.3, 62.2, 56.0, 51.3, 49.2, 33.9, 32.3, 31.9, 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 27.8, 25.1, 24.8, 22.7, 14.1。
白色アモルファス
分子量：437.66
分子式：C25H43NO4
FAB-MS (Pos.) m/z=422 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
4.473 (1H, t, J=4.4 Hz), 3.927 (2H, d, J=4.0 Hz), 3.932-3.880 (2H, m), 3.773 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.116-3.022 (2H, m), 2.167-2.110 (2H, m), 2.093-1.980 (2H, m), 1.373-1.246 (26H, m), 0.877 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
191.9, 174.2, 172.5, 100.5, 91.9, 85.3, 80.9, 80.8, 62.3, 62.2, 56.0, 51.3, 49.2, 33.9, 32.3, 31.9, 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 27.8, 25.1, 24.8, 22.7, 14.1。
３-（１-（シクロヘキシルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物１６）
無色油状物
分子量：449.67
分子式：C27H47NO4
FAB-MS (Pos.) m/z=450 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.110 (brs), 10.127 (brs) (合わせて1H), 4.527 (t, J=4.2 Hz), 4.487 (t, J=4.5 Hz) (合わせて1H), 3.956 (2H, m), 3.633 (1H, m), 3.018-2.845 (2H, m), 1.898-1.853 (4H, m), 1.640-1.399 (6H, m), 1.302-1.243 (26H, m), 0.882 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.3, 193.1, 176.1, 173.1, 172.5, 171.4, 91.2, 89.7, 80.6, 80.5, 61.7, 52.3, 52.1, 33.3, 31.9, 30.6, 30.4, 30.1, 29.9, 29.6, 29.3, 29.2, 28.4, 27.8, 27.3, 24.8, 24.0, 22.6, 14.0。
無色油状物
分子量：449.67
分子式：C27H47NO4
FAB-MS (Pos.) m/z=450 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.110 (brs), 10.127 (brs) (合わせて1H), 4.527 (t, J=4.2 Hz), 4.487 (t, J=4.5 Hz) (合わせて1H), 3.956 (2H, m), 3.633 (1H, m), 3.018-2.845 (2H, m), 1.898-1.853 (4H, m), 1.640-1.399 (6H, m), 1.302-1.243 (26H, m), 0.882 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.3, 193.1, 176.1, 173.1, 172.5, 171.4, 91.2, 89.7, 80.6, 80.5, 61.7, 52.3, 52.1, 33.3, 31.9, 30.6, 30.4, 30.1, 29.9, 29.6, 29.3, 29.2, 28.4, 27.8, 27.3, 24.8, 24.0, 22.6, 14.0。
３-（１-（シクロブチルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物１７）
白色アモルファス
分子量：421.61
分子式：C25H43NO4
FAB-MS (Pos.) m/z=422 ([M+H]+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
11.143 (brs), 10.187 (brs) (合わせて1H), 4.536-4.496 (1H, m), 4.293-4.213 (1H, m), 3.966-3.952 (2H, m), 2.945-2.813 (2H, m), 2.485-2.396 (2H, m), 2.262-2.121 (2H, m), 1.923-1.785 (2H, m), 1.658-1.250 (26H, m), 0.881 (3H, t, J=6.6 Hz)。
白色アモルファス
分子量：421.61
分子式：C25H43NO4
FAB-MS (Pos.) m/z=422 ([M+H]+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
11.143 (brs), 10.187 (brs) (合わせて1H), 4.536-4.496 (1H, m), 4.293-4.213 (1H, m), 3.966-3.952 (2H, m), 2.945-2.813 (2H, m), 2.485-2.396 (2H, m), 2.262-2.121 (2H, m), 1.923-1.785 (2H, m), 1.658-1.250 (26H, m), 0.881 (3H, t, J=6.6 Hz)。
３-（１-（４-メトキシベンゼンアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物１８）
乳白色アモルファス
分子量：473.64
分子式：C28H43NO5
FAB-MS (Pos.) m/z=422 ([M+H]+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
12.322 (brs), 11.395 (brs) (合わせて1H), 7.129 (2H, dd, J=3.6, 9.0 Hz), 6.964 (2H, d, J=9.0 Hz), 4.619-4.577 (1H, m), 4.030-4.020 (2H, m), 3.857 (3H, s), 2.863-2.759 (2H, m), 1.606-1.186 (26H, m), 0.887 (3H, t, J=7.4 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.8, 175.1, 166.7, 159.7, 128.8, 127.8, 127.2, 114.8, 61.7, 55.59, 55.52, 31.9, 31.6, 29.6, 29.3, 28.9, 27.9, 22.7, 14.1。
乳白色アモルファス
分子量：473.64
分子式：C28H43NO5
FAB-MS (Pos.) m/z=422 ([M+H]+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
12.322 (brs), 11.395 (brs) (合わせて1H), 7.129 (2H, dd, J=3.6, 9.0 Hz), 6.964 (2H, d, J=9.0 Hz), 4.619-4.577 (1H, m), 4.030-4.020 (2H, m), 3.857 (3H, s), 2.863-2.759 (2H, m), 1.606-1.186 (26H, m), 0.887 (3H, t, J=7.4 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.8, 175.1, 166.7, 159.7, 128.8, 127.8, 127.2, 114.8, 61.7, 55.59, 55.52, 31.9, 31.6, 29.6, 29.3, 28.9, 27.9, 22.7, 14.1。
３-（１-（３-（２-ヒドロキシエトキシ）エタンアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物１９）
無色油状物
分子量：455.63
分子式：C25H45NO6
FAB-MS (Pos.) m/z=456 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.355 (brs), 10.422 (brs) (合わせて1H), 4.533 (t, J=3.9 Hz), 4.502 (t, J=3.9 Hz) (合わせて1H), 3.960-3.950 (2H, m), 3.797-3.640 (8H, m), 3.010-2.860 (2H, m), 1.690-1.250 (26H, m), 0.878 (3H, t, J=7.0 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.6, 174.4, 174.0, 173.9, 171.3, 138.0, 92.1, 80.8, 73.0, 68.2, 68.0, 61.8, 61.64, 61.58, 61.51, 42.8, 31.9, 29.9, 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 27.9, 27.6, 27.4, 22.7, 14.1。
無色油状物
分子量：455.63
分子式：C25H45NO6
FAB-MS (Pos.) m/z=456 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.355 (brs), 10.422 (brs) (合わせて1H), 4.533 (t, J=3.9 Hz), 4.502 (t, J=3.9 Hz) (合わせて1H), 3.960-3.950 (2H, m), 3.797-3.640 (8H, m), 3.010-2.860 (2H, m), 1.690-1.250 (26H, m), 0.878 (3H, t, J=7.0 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.6, 174.4, 174.0, 173.9, 171.3, 138.0, 92.1, 80.8, 73.0, 68.2, 68.0, 61.8, 61.64, 61.58, 61.51, 42.8, 31.9, 29.9, 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 27.9, 27.6, 27.4, 22.7, 14.1。
３-（１-（２-メチルベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物２０）
淡黄色油状物
分子量：471.67
分子式：C29H45NO4
FAB-MS (Pos.) m/z=472 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.225 (brs), 10.288 (brs) (合わせて1H), 7.297-7.162 (4H, m), 4.606 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.537 (t, J=4.1 Hz), 4.515 (t, J=4.4 Hz) (合わせて1H), 3.960-3.950 (2H, m), 3.079-2.937 (2H, m), 2.374-2.363 (3H, s), 1.650-1.250 (26H, m), 0.879 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.6, 193.2, 176.0, 175.9, 174.9, 174.4, 171.2, 135.9, 132.8, 131.1, 128.9, 127.9, 127.7, 127.5, 126.8, 91.9, 90.4, 82.6, 80.7, 61.7, 61.6, 45.4, 31.90, 31.85, 29.8, 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 28.0, 27.64, 27.58, 27.2, 22.7, 19.2, 14.1。
淡黄色油状物
分子量：471.67
分子式：C29H45NO4
FAB-MS (Pos.) m/z=472 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.225 (brs), 10.288 (brs) (合わせて1H), 7.297-7.162 (4H, m), 4.606 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.537 (t, J=4.1 Hz), 4.515 (t, J=4.4 Hz) (合わせて1H), 3.960-3.950 (2H, m), 3.079-2.937 (2H, m), 2.374-2.363 (3H, s), 1.650-1.250 (26H, m), 0.879 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.6, 193.2, 176.0, 175.9, 174.9, 174.4, 171.2, 135.9, 132.8, 131.1, 128.9, 127.9, 127.7, 127.5, 126.8, 91.9, 90.4, 82.6, 80.7, 61.7, 61.6, 45.4, 31.90, 31.85, 29.8, 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 28.0, 27.64, 27.58, 27.2, 22.7, 19.2, 14.1。
３-（１-（３-メチルベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物２１）
白色アモルファス
分子量：471.67
分子式：C29H45NO4
FAB-MS (Pos.) m/z= 472 ([M+H]+), 471
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.281 (brs), 10.366 (brs) (合わせて1H), 7.309-7.260 (1H, m), 7.177-7.159 (1H, m), 7.076-7.060 (2H, m), 4.605 (s), 4.590 (s) (合わせて2H), 4.548 (t, J=4.1 Hz), 4.521 (t, J=4.4 Hz) (合わせて1H), 3.970-3.960 (2H, m), 3.085-2.903 (2H, m), 2.372 (3H, s), 2.093-2.050 (1H, m), 1.570-1.250 (26H, m), 0.881 (3H, t, J=7.0 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
197.3, 193.0, 175.7, 174.7, 174.1, 171.0, 139.1, 134.6, 134.5, 129.29, 129.26, 129.12, 129.08, 127.7, 124.2, 124.1, 91.8, 90.4, 82.4, 80.6, 61.9, 61.7, 47.3, 47.0, 32.0, 29.9, 29.78, 29.76, 29.74, 29.67, 29.55, 29.51, 29.44, 29.31, 29.28, 28.0, 27.8, 27.70, 27.65, 22.8, 21.5, 14.2。
白色アモルファス
分子量：471.67
分子式：C29H45NO4
FAB-MS (Pos.) m/z= 472 ([M+H]+), 471
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.281 (brs), 10.366 (brs) (合わせて1H), 7.309-7.260 (1H, m), 7.177-7.159 (1H, m), 7.076-7.060 (2H, m), 4.605 (s), 4.590 (s) (合わせて2H), 4.548 (t, J=4.1 Hz), 4.521 (t, J=4.4 Hz) (合わせて1H), 3.970-3.960 (2H, m), 3.085-2.903 (2H, m), 2.372 (3H, s), 2.093-2.050 (1H, m), 1.570-1.250 (26H, m), 0.881 (3H, t, J=7.0 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
197.3, 193.0, 175.7, 174.7, 174.1, 171.0, 139.1, 134.6, 134.5, 129.29, 129.26, 129.12, 129.08, 127.7, 124.2, 124.1, 91.8, 90.4, 82.4, 80.6, 61.9, 61.7, 47.3, 47.0, 32.0, 29.9, 29.78, 29.76, 29.74, 29.67, 29.55, 29.51, 29.44, 29.31, 29.28, 28.0, 27.8, 27.70, 27.65, 22.8, 21.5, 14.2。
３-（１-（４-メチルベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物２２）
白色アモルファス
分子量：471.67
分子式：C29H45NO4
FAB-MS (Pos.) m/z= 472 ([M+H]+), 471
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.268 (brs), 10.342 (brs) (合わせて1H), 7.251-7.134 (4H, m), 4.596 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.539 (t, J=4.1 Hz), 4.514 (t, J=4.4 Hz) (合わせて1H), 3.960-3.950 (2H, m), 3.050-2.940 (2H, m), 2.361 (3H, s), 1.590-1.250 (26H, m), 0.880 (3H, t, J=7.0 Hz)。
白色アモルファス
分子量：471.67
分子式：C29H45NO4
FAB-MS (Pos.) m/z= 472 ([M+H]+), 471
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.268 (brs), 10.342 (brs) (合わせて1H), 7.251-7.134 (4H, m), 4.596 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.539 (t, J=4.1 Hz), 4.514 (t, J=4.4 Hz) (合わせて1H), 3.960-3.950 (2H, m), 3.050-2.940 (2H, m), 2.361 (3H, s), 1.590-1.250 (26H, m), 0.880 (3H, t, J=7.0 Hz)。
３-（１-（３-メトキシベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物２３）
白色アモルファス
分子量：487.67
分子式：C29H45NO5
FAB-MS (Pos.) m/z= 488 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.302 (brs), 10.378 (brs) (合わせて1H), 7.314 (1H, td, J=8.0, 2.7 Hz), 6.893-6.828 (2H, m), 6.800-6.780 (1H, m), 4.606 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.546 (t, J=3.9 Hz), 4.519 (t, J=4.4 Hz) (合わせて1H), 3.970-3.950 (2H, m), 3.815 (3H, s), 3.050-2.930 (2H, m), 1.645-1.210 (26H), 0.879 (3H, t, J=7.0 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.6, 193.2, 175.90, 174.97, 174.4, 171.2, 160.2, 136.4, 136.2, 130.4, 119.3, 119.2, 130.4, 119.3, 119.2, 113.7, 113.2, 113.1, 92.0, 90.5, 61.8, 61.73, 61.65, 55.4, 55.35, 55.29, 47.1, 46.8, 31.9, 29.8, 29.6, 29.4, 29.3, 29.3, 27.9, 27.7, 27.5, 22.7, 14.1。
白色アモルファス
分子量：487.67
分子式：C29H45NO5
FAB-MS (Pos.) m/z= 488 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.302 (brs), 10.378 (brs) (合わせて1H), 7.314 (1H, td, J=8.0, 2.7 Hz), 6.893-6.828 (2H, m), 6.800-6.780 (1H, m), 4.606 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.546 (t, J=3.9 Hz), 4.519 (t, J=4.4 Hz) (合わせて1H), 3.970-3.950 (2H, m), 3.815 (3H, s), 3.050-2.930 (2H, m), 1.645-1.210 (26H), 0.879 (3H, t, J=7.0 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.6, 193.2, 175.90, 174.97, 174.4, 171.2, 160.2, 136.4, 136.2, 130.4, 119.3, 119.2, 130.4, 119.3, 119.2, 113.7, 113.2, 113.1, 92.0, 90.5, 61.8, 61.73, 61.65, 55.4, 55.35, 55.29, 47.1, 46.8, 31.9, 29.8, 29.6, 29.4, 29.3, 29.3, 27.9, 27.7, 27.5, 22.7, 14.1。
３-（１-（３-クロロベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物２４）
白色アモルファス
分子量：487.67
分子式：C29H45NO5
FAB-MS (Pos.) m/z= 488 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.317 (brs), 10.387 (brs) (合わせて1H), 7.350-7.340 (2H, m), 7.340-7.260 (1H, m), 7.200-7.160 (1H, m), 4.620 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.563 (t, J=4.0 Hz), 4.534 (t, J=4.0 Hz) (合わせて1H), 3.980-3.970 (2H, m), 3.040-2.900 (2H, m), 1.500-1.122 (26H, m), 0.881 (3H, t, J=6.6 Hz)。
白色アモルファス
分子量：487.67
分子式：C29H45NO5
FAB-MS (Pos.) m/z= 488 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.317 (brs), 10.387 (brs) (合わせて1H), 7.350-7.340 (2H, m), 7.340-7.260 (1H, m), 7.200-7.160 (1H, m), 4.620 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.563 (t, J=4.0 Hz), 4.534 (t, J=4.0 Hz) (合わせて1H), 3.980-3.970 (2H, m), 3.040-2.900 (2H, m), 1.500-1.122 (26H, m), 0.881 (3H, t, J=6.6 Hz)。
３-（１-（２-ピコリルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物２５）
白色アモルファス
分子量：458.63
分子式：C27H42N2O4
FAB-MS (Pos.) m/z= 459 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.717 (brs), 10.807 (brs) (合わせて1H), 8.674-8.639 (1H, m), 7.755-7.716 (1H, m), 7.307-7.258 (2H, m), 4.783-4.758 (2H, m), 4.564 (t, J=4.1 Hz), 4.526 (t, J=4.11Hz) (合わせて1H), 3.980-3.970 (2H, m), 3.127-2.934 (2H, m), 2.221 (1H, brs), 1.657-1.249 (26H, m), 0.877 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
197.3, 193.1, 175.5, 174.5, 174.1, 171.1, 153.7, 153.5, 149.8, 137.1, 123.2, 121.4, 121.3, 92.1, 90.7, 82.4, 80.7, 61.9, 61.8, 48.0, 47.8, 32.0, 29.9, 29.8, 29.73, 29.66, 29.56, 29.52, 29.44, 29.35, 28.4, 28.1, 27.7, 27.6, 22.8, 14.2。
白色アモルファス
分子量：458.63
分子式：C27H42N2O4
FAB-MS (Pos.) m/z= 459 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.717 (brs), 10.807 (brs) (合わせて1H), 8.674-8.639 (1H, m), 7.755-7.716 (1H, m), 7.307-7.258 (2H, m), 4.783-4.758 (2H, m), 4.564 (t, J=4.1 Hz), 4.526 (t, J=4.11Hz) (合わせて1H), 3.980-3.970 (2H, m), 3.127-2.934 (2H, m), 2.221 (1H, brs), 1.657-1.249 (26H, m), 0.877 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
197.3, 193.1, 175.5, 174.5, 174.1, 171.1, 153.7, 153.5, 149.8, 137.1, 123.2, 121.4, 121.3, 92.1, 90.7, 82.4, 80.7, 61.9, 61.8, 48.0, 47.8, 32.0, 29.9, 29.8, 29.73, 29.66, 29.56, 29.52, 29.44, 29.35, 28.4, 28.1, 27.7, 27.6, 22.8, 14.2。
３-（１-（シクロヘキシルメチルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物２６）
無色油状物
分子量：463.69
分子式：C28H49NO4
FAB-MS (Pos.) m/z= 464 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.118 (brs), 10.163 (brs) (合わせて1H), 4.534 (t, J=4.4Hz), 4.497 (t, J=4.4 Hz) (合わせて1H), 3.960-3.950 (2H, m), 3.288-3.245 (2H, m), 2.990-2.839 (2H, m), 1.798-1.031 (36H, m), 0.878 (3H, t, J=7.2 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.5, 193.1, 176.2, 174.7, 174.1, 171.4, 91.5, 90.0, 80.6, 80.5, 61.9, 61.7, 49.6, 49.3, 38.0, 37.9, 31.9, 30.7, 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 27.7, 27.6, 27.3, 26.0, 25.6, 22.7, 14.15, 14.06。
無色油状物
分子量：463.69
分子式：C28H49NO4
FAB-MS (Pos.) m/z= 464 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.118 (brs), 10.163 (brs) (合わせて1H), 4.534 (t, J=4.4Hz), 4.497 (t, J=4.4 Hz) (合わせて1H), 3.960-3.950 (2H, m), 3.288-3.245 (2H, m), 2.990-2.839 (2H, m), 1.798-1.031 (36H, m), 0.878 (3H, t, J=7.2 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.5, 193.1, 176.2, 174.7, 174.1, 171.4, 91.5, 90.0, 80.6, 80.5, 61.9, 61.7, 49.6, 49.3, 38.0, 37.9, 31.9, 30.7, 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 27.7, 27.6, 27.3, 26.0, 25.6, 22.7, 14.15, 14.06。
３-（１-（２-フェニルエタンアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物２７）
橙色油状物
分子量：471.67
分子式：C29H45NO4
FAB-MS (Pos.) m/z= 472 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.057 (brs), 10.130 (brs) (合わせて1H), 7.346-7.202 (5H, m), 4.530-4.470 (1H, m), 3.950-3.940 (2H, m), 3.699-3.671 (2H, m), 2.990-2.964 (2H, m), 2.964-2.750 (2H, m), 1.660-1.250 (26H, m), 0.879 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
197.2, 192.9, 175.8, 174.6, 173.9, 171.0, 136.53, 136.51, 128.94, 128.91, 128.6, 127.3, 91.6, 90.1, 82.3, 80.6, 61.9, 61.7, 45.0, 44.8, 36.0, 36.0, 32.0, 31.0, 29.82, 29.78, 29.76, 29.74, 29.71, 29.67, 29.55, 29.51, 29.4, 29.29, 29.28, 27.72, 27.65, 27.56, 27.33, 22.8, 14.2。
橙色油状物
分子量：471.67
分子式：C29H45NO4
FAB-MS (Pos.) m/z= 472 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.057 (brs), 10.130 (brs) (合わせて1H), 7.346-7.202 (5H, m), 4.530-4.470 (1H, m), 3.950-3.940 (2H, m), 3.699-3.671 (2H, m), 2.990-2.964 (2H, m), 2.964-2.750 (2H, m), 1.660-1.250 (26H, m), 0.879 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
197.2, 192.9, 175.8, 174.6, 173.9, 171.0, 136.53, 136.51, 128.94, 128.91, 128.6, 127.3, 91.6, 90.1, 82.3, 80.6, 61.9, 61.7, 45.0, 44.8, 36.0, 36.0, 32.0, 31.0, 29.82, 29.78, 29.76, 29.74, 29.71, 29.67, 29.55, 29.51, 29.4, 29.29, 29.28, 27.72, 27.65, 27.56, 27.33, 22.8, 14.2。
３-（１-（４-フェノキシベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物２８）
黄色アモルファス
分子量：549.74
分子式：C34H47NO5
FAB-MS (Pos.) m/z= 550 ([M+H]+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
11.277 (brs), 10.344 (brs) (合わせて1H), 7.360 (2H, t, J=7.9 Hz), 7.268-7.216 (2H, m), 7.142 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.034-7.009 (4H, m), 4.624-4.604 (2H, s), 4.554-4.505 (1H, m), 3.968-3.967 (2H, m), 3.047-2.952 (2H, m), 2.385-2.383 (1H, m), 1.779-1.259 (26H, m), 0.883 (3H, t, J=6.4 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.6, 193.2, 175.9, 174.7, 174.1, 171.2, 157.81, 157.77, 156.50, 156.47, 129.8, 129.2, 129.1, 128.9, 128.8, 123.80, 123.77, 119.26, 119.23, 119.18, 119.17, 91.9, 90.5, 82.6, 80.8, 61.7, 61.5, 46.7, 46.4, 31.9, 29.8, 29.64, 29.61, 29.60, 29.58, 29.54, 29.43, 29.39, 29.30, 29.20, 29.17, 27.9, 27.7, 27.6, 27.5, 22.6, 14.1。
黄色アモルファス
分子量：549.74
分子式：C34H47NO5
FAB-MS (Pos.) m/z= 550 ([M+H]+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
11.277 (brs), 10.344 (brs) (合わせて1H), 7.360 (2H, t, J=7.9 Hz), 7.268-7.216 (2H, m), 7.142 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.034-7.009 (4H, m), 4.624-4.604 (2H, s), 4.554-4.505 (1H, m), 3.968-3.967 (2H, m), 3.047-2.952 (2H, m), 2.385-2.383 (1H, m), 1.779-1.259 (26H, m), 0.883 (3H, t, J=6.4 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.6, 193.2, 175.9, 174.7, 174.1, 171.2, 157.81, 157.77, 156.50, 156.47, 129.8, 129.2, 129.1, 128.9, 128.8, 123.80, 123.77, 119.26, 119.23, 119.18, 119.17, 91.9, 90.5, 82.6, 80.8, 61.7, 61.5, 46.7, 46.4, 31.9, 29.8, 29.64, 29.61, 29.60, 29.58, 29.54, 29.43, 29.39, 29.30, 29.20, 29.17, 27.9, 27.7, 27.6, 27.5, 22.6, 14.1。
３-（１-（４-ヒドロキシベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物２９）
無色油状物
分子量：473.64
分子式：C28H43NO5
FAB-MS (Pos.) m/z= 474 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.157 (brs), 10.216 (brs) (合わせて1H), 7.650 (1H, brs), 7.084 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.814 (2H, d, J=8.1 Hz), 4.524-4.523 (3H, m), 3.961-3.960 (2H, m), 3.100-2.890 (2H, m), 3.079 (1H, overlapped), 1.587-1.253 (26H, m), 0.879 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
197.4, 193.0, 176.4, 174.5, 173.9, 171.6, 156.7, 128.7, 125.6, 125.4, 116.1, 92.0, 90.5, 83.0, 81.0, 61.4, 61.2, 47.1, 46.7, 32.0, 29.9, 29.73, 29.70, 29.65, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 28.1, 27.8, 27.6, 22.7, 14.24, 14.18。
無色油状物
分子量：473.64
分子式：C28H43NO5
FAB-MS (Pos.) m/z= 474 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.157 (brs), 10.216 (brs) (合わせて1H), 7.650 (1H, brs), 7.084 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.814 (2H, d, J=8.1 Hz), 4.524-4.523 (3H, m), 3.961-3.960 (2H, m), 3.100-2.890 (2H, m), 3.079 (1H, overlapped), 1.587-1.253 (26H, m), 0.879 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
197.4, 193.0, 176.4, 174.5, 173.9, 171.6, 156.7, 128.7, 125.6, 125.4, 116.1, 92.0, 90.5, 83.0, 81.0, 61.4, 61.2, 47.1, 46.7, 32.0, 29.9, 29.73, 29.70, 29.65, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 28.1, 27.8, 27.6, 22.7, 14.24, 14.18。
３-（１-（（フラン-２-イル）メチルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物３０）
白色固体
分子量：447.61
分子式：C26H41NO5
FAB-MS (Pos.) m/z= 448 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.217 (m), 10.280 (m) (合わせて1H), 7.430-7.429 (1H, m), 6.377-6.348 (2H, m), 4.634-4.612 (2H, m), 4.543 (t, J=4.0 Hz), 4.517 (t, J=4.2 Hz) (合わせて1H), 3.967-3.966 (2H, m), 3.116-2.980 (2H, m), 2.144-2.143 (1H, m), 1.638-1.485 (4H, m), 1.400-1.263 (22H, m), 0.887 (3H, t, J=6.7 Hz)。
白色固体
分子量：447.61
分子式：C26H41NO5
FAB-MS (Pos.) m/z= 448 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.217 (m), 10.280 (m) (合わせて1H), 7.430-7.429 (1H, m), 6.377-6.348 (2H, m), 4.634-4.612 (2H, m), 4.543 (t, J=4.0 Hz), 4.517 (t, J=4.2 Hz) (合わせて1H), 3.967-3.966 (2H, m), 3.116-2.980 (2H, m), 2.144-2.143 (1H, m), 1.638-1.485 (4H, m), 1.400-1.263 (22H, m), 0.887 (3H, t, J=6.7 Hz)。
３-（４-ヒドロキシブタンアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物３１）
白色アモルファス
分子量：439.63
分子式：C25H45NO5
FAB-MS (Pos.) m/z= 440 ([M+H]+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
11.063 (m), 10.128 (m) (合わせて1H), 4.531-4.498 (1H, m), 3.960-3.950 (2H, m), 3.727 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.532-3.490 (2H, m), 3.021-2.870 (2H, m), 2.419 (1H, m), 1.850-1.456 (8H, m), 1.260-1.255 (22H, m), 0.879 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.5, 193.1, 176.2, 174.7, 174.1, 171.4, 91.6, 90.1, 82.5, 80.7, 61.9, 61.8, 61.6, 43.2, 42.9, 31.9, 29.8, 29.67, 29.66, 29.64, 29.58, 29.45, 29.34, 29.32, 29.2, 27.8, 27.7, 27.6, 27.4, 26.3, 26.2, 22.7, 14.1。
白色アモルファス
分子量：439.63
分子式：C25H45NO5
FAB-MS (Pos.) m/z= 440 ([M+H]+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
11.063 (m), 10.128 (m) (合わせて1H), 4.531-4.498 (1H, m), 3.960-3.950 (2H, m), 3.727 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.532-3.490 (2H, m), 3.021-2.870 (2H, m), 2.419 (1H, m), 1.850-1.456 (8H, m), 1.260-1.255 (22H, m), 0.879 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.5, 193.1, 176.2, 174.7, 174.1, 171.4, 91.6, 90.1, 82.5, 80.7, 61.9, 61.8, 61.6, 43.2, 42.9, 31.9, 29.8, 29.67, 29.66, 29.64, 29.58, 29.45, 29.34, 29.32, 29.2, 27.8, 27.7, 27.6, 27.4, 26.3, 26.2, 22.7, 14.1。
３-（１-（２-（フェニルスルフォニル）エチルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物３２）
無色アモルファス
分子量：535.74
分子式：C29H45NO6S
FAB-MS (Pos.) m/z= 536 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.074 (m), 10.097 (m) (合わせて1H), 7.949-7.930 (2H, m), 7.714 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.615 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.513-4.485 (1H, m), 3.950-3.930 (4H, m), 3.460 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.952-2.833 (2H, m), 2.286 (1H, brs), 1.687-1.265 (26H, m), 0.886 (3H, t, J=6.7 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
197.4, 192.9, 175.4, 174.7, 174.0, 170.6, 138.33, 138.30, 134.41, 134.39, 129.6, 127.84, 127.82, 92.4, 91.0, 82.7, 80.7, 61.6, 61.4, 55.09, 55.05, 37.1, 36.9, 32.0, 29.84, 29.78, 29.76, 29.75, 29.72, 29.67, 29.57, 29.53, 29.44, 29.31, 29.29, 28.0, 27.9, 27.6, 27.3, 22.8, 14.2。
無色アモルファス
分子量：535.74
分子式：C29H45NO6S
FAB-MS (Pos.) m/z= 536 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.074 (m), 10.097 (m) (合わせて1H), 7.949-7.930 (2H, m), 7.714 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.615 (2H, t, J=7.8 Hz), 4.513-4.485 (1H, m), 3.950-3.930 (4H, m), 3.460 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.952-2.833 (2H, m), 2.286 (1H, brs), 1.687-1.265 (26H, m), 0.886 (3H, t, J=6.7 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
197.4, 192.9, 175.4, 174.7, 174.0, 170.6, 138.33, 138.30, 134.41, 134.39, 129.6, 127.84, 127.82, 92.4, 91.0, 82.7, 80.7, 61.6, 61.4, 55.09, 55.05, 37.1, 36.9, 32.0, 29.84, 29.78, 29.76, 29.75, 29.72, 29.67, 29.57, 29.53, 29.44, 29.31, 29.29, 28.0, 27.9, 27.6, 27.3, 22.8, 14.2。
以下は、上記の方法に従ってR3 （化合物３４についてはR1, R2 も）を変化させた化合物の構造式およびデータである。
３-（１-（ベンジルアミノ）オクチリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物３３）
白色アモルファス
分子量：345.43
分子式：C20H27NO4
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 11.326 (m), 10.395 (m) (合わせて1H), 7.426-7.258 (5H, m), 4.658 (s), 4.644 (s) (合わせて2H), 4.544 (t, J=4.0 Hz), 4.520 (t, J=4.3 Hz) (合わせて1H), 4.001-3.914 (2H, m), 3.082-2.913 (2H, m), 2.282 (1H, brs), 1.592-1.258 (10H, m), 0.881 (3H, t, J=7.0 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3) 197.6, 193.2, 175.9, 174.9, 174.3, 171.2, 134.9, 134.7, 129.3, 129.2, 128.6, 128.5, 127.2, 127.1, 92.0, 90.5, 82.7, 80.8, 61.7, 61.5, 47.1, 46.8, 31.6, 31.5, 29.7, 28.78, 28.76, 27.9, 27.63, 27.55, 27.49, 22.5, 14.0。
白色アモルファス
分子量：345.43
分子式：C20H27NO4
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 11.326 (m), 10.395 (m) (合わせて1H), 7.426-7.258 (5H, m), 4.658 (s), 4.644 (s) (合わせて2H), 4.544 (t, J=4.0 Hz), 4.520 (t, J=4.3 Hz) (合わせて1H), 4.001-3.914 (2H, m), 3.082-2.913 (2H, m), 2.282 (1H, brs), 1.592-1.258 (10H, m), 0.881 (3H, t, J=7.0 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3) 197.6, 193.2, 175.9, 174.9, 174.3, 171.2, 134.9, 134.7, 129.3, 129.2, 128.6, 128.5, 127.2, 127.1, 92.0, 90.5, 82.7, 80.8, 61.7, 61.5, 47.1, 46.8, 31.6, 31.5, 29.7, 28.78, 28.76, 27.9, 27.63, 27.55, 27.49, 22.5, 14.0。
５-（ヒドロキシメチル）-３-（ピロリジン-２-イリデン）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物３４）
白色固体
分子量：197.19
分子式：C9H11NO4
FAB-MS (Pos.) m/z= 198 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
9.834 (brs), 9.081 (brs) (合わせて1H), 4.606 (t, J=3.9 Hz), 4.575 (t, J=3.9 Hz) (合わせて1H), 4.000-3.985 (2H, m), 3.820-3.757 (2H, m), 3.315-3.243 (2H, m), 2.267-2.179 (2H, m), 2.104 (1H, brs)。
白色固体
分子量：197.19
分子式：C9H11NO4
FAB-MS (Pos.) m/z= 198 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
9.834 (brs), 9.081 (brs) (合わせて1H), 4.606 (t, J=3.9 Hz), 4.575 (t, J=3.9 Hz) (合わせて1H), 4.000-3.985 (2H, m), 3.820-3.757 (2H, m), 3.315-3.243 (2H, m), 2.267-2.179 (2H, m), 2.104 (1H, brs)。
t-ブチル ４-（ベンジルアミノ）-４-（ジヒドロ-５-（ヒドロキシメチル）-２，４-ジオキソフラン-３（２H）-イリデン）ブチルカーバメート（化合物３５）
無色アモルファス
分子量：404.46
分子式：C21H28N2O6
FAB-MS (Pos.) m/z= 405 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.316 (brs), 10.426 (brs) (合わせて1H), 7.401-7.351 (3H, m), 7.291-7.272 (2H, m), 5.251, 5.165 (1H, brs), 4.669, 4.649 (2H, s), 4.559-4.515 (1H, m), 3.968 (2H, m), 3.208-3.207 (2H, m), 3.026-2.977 (2H, m), 2.661 (1H, brs), 1.786-1.764 (2H, m), 1.435 (9H, s).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.5, 193.6, 175.7, 174.0, 173.5, 171.7, 171.2, 156.2, 134.7, 134.6, 129.3, 128.61, 128.60, 127.23, 127.15, 92.2, 91.0, 82.9, 81.2, 81.1, 79.3, 61.4, 47.2, 46.9, 39.8, 28.4, 28.34, 28.31, 27.4, 25.1, 24.7。
無色アモルファス
分子量：404.46
分子式：C21H28N2O6
FAB-MS (Pos.) m/z= 405 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.316 (brs), 10.426 (brs) (合わせて1H), 7.401-7.351 (3H, m), 7.291-7.272 (2H, m), 5.251, 5.165 (1H, brs), 4.669, 4.649 (2H, s), 4.559-4.515 (1H, m), 3.968 (2H, m), 3.208-3.207 (2H, m), 3.026-2.977 (2H, m), 2.661 (1H, brs), 1.786-1.764 (2H, m), 1.435 (9H, s).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
197.5, 193.6, 175.7, 174.0, 173.5, 171.7, 171.2, 156.2, 134.7, 134.6, 129.3, 128.61, 128.60, 127.23, 127.15, 92.2, 91.0, 82.9, 81.2, 81.1, 79.3, 61.4, 47.2, 46.9, 39.8, 28.4, 28.34, 28.31, 27.4, 25.1, 24.7。
３-（１-（ベンジルアミノ）-２-（１H-インドール-３-イル）エチリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物３６）
黄色アモルファス
分子量：376.41
分子式：C22H20N2O4
FAB-MS (Pos.) m/z= 377 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.284 (m), 10.366 (m) (合わせて1H), 8.500, 8.419 (1H, brs), 7.551 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.336-7.251 (5H, m), 7.195-7.106 (2H, m), 7.056-7.055 (2H, m), 4.637-4.310 (5H, m), 3.981-3.980 (2H, m), 3.068, 2.866 (1H, brs)。
黄色アモルファス
分子量：376.41
分子式：C22H20N2O4
FAB-MS (Pos.) m/z= 377 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.284 (m), 10.366 (m) (合わせて1H), 8.500, 8.419 (1H, brs), 7.551 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.336-7.251 (5H, m), 7.195-7.106 (2H, m), 7.056-7.055 (2H, m), 4.637-4.310 (5H, m), 3.981-3.980 (2H, m), 3.068, 2.866 (1H, brs)。
３-（１-ベンジルアミノ）-８-アジドオクチリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物３７）
白色アモルファス
分子量：400.47
分子式：C21H28N4O4
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 11.333 (brs), 10.406 (brs) (合わせて1H), 7.45-7.34;7.29-7.26 (5H, m), 4.650 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.554 (t, J=4.0 Hz), 4.526 (t, J=4.4 Hz) (合わせて2H), 3.968 (2H, br), 3.256 (2H, J=7.0 Hz), 3.090-2.898 (2H, m), 1.61-1.28 (10H, m)。
白色アモルファス
分子量：400.47
分子式：C21H28N4O4
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 11.333 (brs), 10.406 (brs) (合わせて1H), 7.45-7.34;7.29-7.26 (5H, m), 4.650 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.554 (t, J=4.0 Hz), 4.526 (t, J=4.4 Hz) (合わせて2H), 3.968 (2H, br), 3.256 (2H, J=7.0 Hz), 3.090-2.898 (2H, m), 1.61-1.28 (10H, m)。
３-（（１-ベンジルアミノ）８−（６−（４，４ジフルオロ-１，３-ジメチル-５-（４-メトキシフェニル）-４-ボラ-３a，４a-ジアザ-s-インダセン-２-プロピオニルアミノ）ヘキサノイルアミノ）オクチリデン）-５-（ヒドロキシメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物３８）
赤紫色油状物
分子量：853.80
分子式：C47H58BF2N5O7
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 11.316 (brs), 10.388 (brs) (合わせて1H), 7.862(2H, d, J=8.8 Hz), 7.43-7.33;7.28-7.23 (5H, m), 7.084(1H, s), 6.964(1H, d, J= 4.0 Hz),6.961(2H, d, J=8.8 Hz), 6.534 (1H, d, J= 4.0 Hz), 6.010 (m), 5.900 (m), 5.736 (m) (合わせて2H), 4.615 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.532 (t, J= 4.0 Hz), 4.499 (t, J= 4 Hz) (合わせて1H), 3.963 (2H, br), 3.847 (3H, s), 3.235-2.897 (6H, m), 2.754 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.523 (3H, s), 2.296 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.207 (3H, s), 2.114-1.975 (2H, m), 1.70-1.160 (16H, m)。
赤紫色油状物
分子量：853.80
分子式：C47H58BF2N5O7
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 11.316 (brs), 10.388 (brs) (合わせて1H), 7.862(2H, d, J=8.8 Hz), 7.43-7.33;7.28-7.23 (5H, m), 7.084(1H, s), 6.964(1H, d, J= 4.0 Hz),6.961(2H, d, J=8.8 Hz), 6.534 (1H, d, J= 4.0 Hz), 6.010 (m), 5.900 (m), 5.736 (m) (合わせて2H), 4.615 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.532 (t, J= 4.0 Hz), 4.499 (t, J= 4 Hz) (合わせて1H), 3.963 (2H, br), 3.847 (3H, s), 3.235-2.897 (6H, m), 2.754 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.523 (3H, s), 2.296 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.207 (3H, s), 2.114-1.975 (2H, m), 1.70-1.160 (16H, m)。
一般式（I）のR4 が異なる化合物は、R4 = OH の化合物から誘導した。R4がメタンスルフォニル基、ヨウ素、水素（エキソメチレン体）、アセトキシ基およびベンゾイルオキシ基の場合の製造例について以下に示す。
R
1
= -CH
2
Ph, R
2
= H, R
3
= -(CH
2
)
14
CH
3,
R
4
= -OS(O)
2
CH
3
の反応例
製造反応８→３９
４-（１-ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-テトラヒドロ-３，５-ジオキソフラン-２-イル）メチル メタンスルフォネート（化合物３９）の合成
化合物８（18.0 mg, 0.039 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（0.3 mL）にメタンスルホニルクロリド（8 μL, 0.10 mmol）、トリエチルアミン（30 μL, 0.22 mmol）および４-ジメチルアミノピリジン（3.0 mg, 0.025mmol）を０℃で加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製することにより化合物３９（20.0 mg, 96%）が白色固体として得られた。
４-（１-ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-テトラヒドロ-３，５-ジオキソフラン-２-イル）メチル メタンスルフォネート（化合物３９）の合成
化合物８（18.0 mg, 0.039 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（0.3 mL）にメタンスルホニルクロリド（8 μL, 0.10 mmol）、トリエチルアミン（30 μL, 0.22 mmol）および４-ジメチルアミノピリジン（3.0 mg, 0.025mmol）を０℃で加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製することにより化合物３９（20.0 mg, 96%）が白色固体として得られた。
分子量：535.74
分子式：C29H45NO6S
FAB-MS (Pos.) m/z= 536 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.238 (brs), 10.374 (brs) (合わせて1H), 7.437-7.370 (3H, m), 7.284-7.260 (2H, overlapped), 4.684-4.597 (4H, m), 4.523-4.464 (1H, m), 3.043 (s), 3.032 (s) (3H), 3.050-2.930 (2H, m), 1.620-1.250 (26H, m), 0.879 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
194.3, 189.7, 175.1, 175.0, 174.5, 134.44, 134.37, 129.27, 129.25, 128.63, 128.61, 127.1, 91.5, 90.0, 79.6, 77.6, 67.9, 67.7, 47.4, 47.1, 37.8, 37.6, 32.0, 31.0, 29.9, 29.76, 29.75, 29.72, 29.69, 29.63, 29.50, 29.48, 29.42, 29.3, 28.1, 27.8, 27.70, 27.67, 22.8, 14.2。
分子式：C29H45NO6S
FAB-MS (Pos.) m/z= 536 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.238 (brs), 10.374 (brs) (合わせて1H), 7.437-7.370 (3H, m), 7.284-7.260 (2H, overlapped), 4.684-4.597 (4H, m), 4.523-4.464 (1H, m), 3.043 (s), 3.032 (s) (3H), 3.050-2.930 (2H, m), 1.620-1.250 (26H, m), 0.879 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3)
194.3, 189.7, 175.1, 175.0, 174.5, 134.44, 134.37, 129.27, 129.25, 128.63, 128.61, 127.1, 91.5, 90.0, 79.6, 77.6, 67.9, 67.7, 47.4, 47.1, 37.8, 37.6, 32.0, 31.0, 29.9, 29.76, 29.75, 29.72, 29.69, 29.63, 29.50, 29.48, 29.42, 29.3, 28.1, 27.8, 27.70, 27.67, 22.8, 14.2。
R
1
= -CH
2
Ph, R
2
= H, R
3
= -(CH
2
)
14
CH
3,
R
4
= H の反応例
製造反応３９→４０
３-（１-（ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-メチレンフラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物４０）の合成
化合物３９（15.0 mg, 0.028 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ-７-エン（21 μL, 0.15 mmol）をトルエン（1 mL）に溶かし、１０秒間ドライヤーで加熱した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し、分取クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製することにより化合物４０（7.0 mg, 57%）が淡黄色固体として得られた。
３-（１-（ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-メチレンフラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物４０）の合成
化合物３９（15.0 mg, 0.028 mmol）および１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ-７-エン（21 μL, 0.15 mmol）をトルエン（1 mL）に溶かし、１０秒間ドライヤーで加熱した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し、分取クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製することにより化合物４０（7.0 mg, 57%）が淡黄色固体として得られた。
分子量：439.63
分子式：C28H41NO3
FAB-MS (Pos.) m/z= 440 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.474 (brs), 10.108 (brs) (合わせて1H), 7.427-7.342 (3H, m), 7.289-7.260 (2H, m), 5.298 (d, J=2.0 Hz), 5.217 (d, J=2.0 Hz) (合わせて1H), 4.928 (1H, d, J=2.4 Hz), 4.683-4.654 (2H, m), 3.080-2.953 (2H, m), 1.590-1.125 (26H, m), 0.880 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
184.5, 180.1, 175.1, 174.8, 172.0, 167.1, 152.9, 151.6, 134.74, 134.66, 129.3, 128.6, 127.1, 92.0, 91.6, 91.5, 90.3, 47.2, 47.0, 31.91, 31.87, 29.80, 29.75, 29.71, 29.65, 29.63, 29.61, 29.57, 29.51, 29.40, 29.34, 29.31, 29.2, 27.9, 27.8, 27.61, 27.58, 22.66, 22.64。
分子式：C28H41NO3
FAB-MS (Pos.) m/z= 440 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.474 (brs), 10.108 (brs) (合わせて1H), 7.427-7.342 (3H, m), 7.289-7.260 (2H, m), 5.298 (d, J=2.0 Hz), 5.217 (d, J=2.0 Hz) (合わせて1H), 4.928 (1H, d, J=2.4 Hz), 4.683-4.654 (2H, m), 3.080-2.953 (2H, m), 1.590-1.125 (26H, m), 0.880 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
184.5, 180.1, 175.1, 174.8, 172.0, 167.1, 152.9, 151.6, 134.74, 134.66, 129.3, 128.6, 127.1, 92.0, 91.6, 91.5, 90.3, 47.2, 47.0, 31.91, 31.87, 29.80, 29.75, 29.71, 29.65, 29.63, 29.61, 29.57, 29.51, 29.40, 29.34, 29.31, 29.2, 27.9, 27.8, 27.61, 27.58, 22.66, 22.64。
R
1
= -CH
2
Ph, R
2
= H, R
3
= -(CH
2
)
14
CH
3,
R
4
= I の反応例
製造反応８→４１
３-（１-（ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヨードメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物４１）の合成
化合物８（47.7 mg, 0.10 mmol）の塩化メチレン溶液（1 mL）にヨウ素（42.9 mg, 0.17 mmol）、トリフェニルホスフィン（42.1 mg, 0.16 mmol）およびイミダゾール（20.0 mg, 0.29 mmol）を加え、室温下１．５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、分取クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２．５：１）で精製することにより化合物４１（28.0 mg, 20%化合物４０を含む、38%）が淡黄色固体として得られた。
３-（１-（ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ヨードメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物４１）の合成
化合物８（47.7 mg, 0.10 mmol）の塩化メチレン溶液（1 mL）にヨウ素（42.9 mg, 0.17 mmol）、トリフェニルホスフィン（42.1 mg, 0.16 mmol）およびイミダゾール（20.0 mg, 0.29 mmol）を加え、室温下１．５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、分取クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２．５：１）で精製することにより化合物４１（28.0 mg, 20%化合物４０を含む、38%）が淡黄色固体として得られた。
分子量：567.54
分子式：C28H42INO3
FAB-MS (Pos.) m/z= 568 ([M+H]+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
11.267 (brs), 10.428 (brs) (合わせて1H), 7.440-7.341 (3H, m), 7.290-7.268 (2H, m), 4.682-4.651 (2H, m), 4.440 (t, J=4.0 Hz), 4.401 (t, J=4.0 Hz) (合わせて1H), 3.545-3.495 (2H, m), 3.065-2.953 (2H, m), 1.601-1.260 (26H, m), 0.887 (3H, t, J=6.6 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
196.7, 192.1, 175.3, 175.1, 174.6, 170.1, 151.7, 134.76, 134.71, 134.68, 129.33, 129.31, 128.64, 128.61, 127.12, 127.09, 91.9, 90.3, 79.8, 77.7, 47.3, 47.2, 47.0, 31.9, 29.72, 29.67, 29.66, 29.63, 29.61, 29.5, 29.40, 29.33, 29.2, 27.9, 27.7, 27.5, 22.7, 14.1, 3.1, 2.9。
分子式：C28H42INO3
FAB-MS (Pos.) m/z= 568 ([M+H]+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
11.267 (brs), 10.428 (brs) (合わせて1H), 7.440-7.341 (3H, m), 7.290-7.268 (2H, m), 4.682-4.651 (2H, m), 4.440 (t, J=4.0 Hz), 4.401 (t, J=4.0 Hz) (合わせて1H), 3.545-3.495 (2H, m), 3.065-2.953 (2H, m), 1.601-1.260 (26H, m), 0.887 (3H, t, J=6.6 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
196.7, 192.1, 175.3, 175.1, 174.6, 170.1, 151.7, 134.76, 134.71, 134.68, 129.33, 129.31, 128.64, 128.61, 127.12, 127.09, 91.9, 90.3, 79.8, 77.7, 47.3, 47.2, 47.0, 31.9, 29.72, 29.67, 29.66, 29.63, 29.61, 29.5, 29.40, 29.33, 29.2, 27.9, 27.7, 27.5, 22.7, 14.1, 3.1, 2.9。
R
1
= -CH
2
Ph, R
2
= H, R
3
= -(CH
2
)
14
CH
3,
R
4
= Br の反応例
３-（１-（ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（ブロモメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物４２）の合成
化合物８（29.3 mg, 0.064 mmol）の塩化メチレン溶液（1.5 mL）に四臭化炭素（39.5 mg, 0.12 mmol）およびトリフェニルホスフィン（18.5 mg, 0.073 mmol）を加え、室温下２２時間撹拌した。四臭化炭素（20.0 mg, 0.060 mmol）およびトリフェニルホスフィン（10.0 mg, 0.039 mmol）を追加し、室温下さらに１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、分取クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより化合物４２（21.0 mg, 63%）が無色油状物として得られた。
分子量：520.54
分子式：C28H42BrNO3
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.246 (m), 10.398 (m) (合わせて1H), 7.425-7.339 (3H, m), 7.277-7.258 (2H, m), 4.714-4.641 (3H, m), 3.774-3.654 (2H, m), 3.075-2.958 (2H, m)1.604-1.249 (26H, m), 0.877 (3H, t, J=7.0 Hz).
R 1 = -CH 2 Ph, R 2 = H, R 3 = -(CH 2 ) 14 CH 3, R 4 = Cl の反応例
分子式：C28H42BrNO3
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.246 (m), 10.398 (m) (合わせて1H), 7.425-7.339 (3H, m), 7.277-7.258 (2H, m), 4.714-4.641 (3H, m), 3.774-3.654 (2H, m), 3.075-2.958 (2H, m)1.604-1.249 (26H, m), 0.877 (3H, t, J=7.0 Hz).
R 1 = -CH 2 Ph, R 2 = H, R 3 = -(CH 2 ) 14 CH 3, R 4 = Cl の反応例
３-（１-（ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-５-（クロロメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物４３）の合成
化合物８（37.7 mg, 0.082 mmol）に四塩化炭素（1 mL）およびトリフェニルホスフィン（45.5 mg, 0.18 mmol）を加え、９０℃にて１３時間撹拌した。反応溶液にエタノール (0.5 mL) を加え、室温下３０分撹拌した後、反応液を濃縮し、分取クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより化合物４３（31.0 mg, 79%）が無色油状物として得られた。
化合物８（37.7 mg, 0.082 mmol）に四塩化炭素（1 mL）およびトリフェニルホスフィン（45.5 mg, 0.18 mmol）を加え、９０℃にて１３時間撹拌した。反応溶液にエタノール (0.5 mL) を加え、室温下３０分撹拌した後、反応液を濃縮し、分取クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより化合物４３（31.0 mg, 79%）が無色油状物として得られた。
分子量：476.09
分子式：C28H42ClNO3
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.255 (m), 10.398 (m) (合わせて1H), 7.410-7.361 (3H, m), 7.282-7.262 (2H, m), 4.719-4.645 (3H, m), 3.944-3.818 (2H, m), 3.052-2.986 (2H, m), 1.601-1.252 (26H, m), 0.879 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
(75.5 MHz) 195.7, 191.0, 175.4, 175.1, 174.4, 170.5, 134.74, 134.66, 129.31, 129.28, 128.62, 128.59, 127.1, 92.0, 90.5, 80.7, 78.7, 60.3, 47.2, 46.9, 42.8, 42.6, 31.9, 29.69, 29.65, 29.64, 29.61, 29.59, 29.52, 29.39, 29.37, 29.31, 29.17, 29.14, 27.9, 27.7, 27.53, 27.49, 22.6, 21.0, 14.2, 14.1。
分子式：C28H42ClNO3
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.255 (m), 10.398 (m) (合わせて1H), 7.410-7.361 (3H, m), 7.282-7.262 (2H, m), 4.719-4.645 (3H, m), 3.944-3.818 (2H, m), 3.052-2.986 (2H, m), 1.601-1.252 (26H, m), 0.879 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
(75.5 MHz) 195.7, 191.0, 175.4, 175.1, 174.4, 170.5, 134.74, 134.66, 129.31, 129.28, 128.62, 128.59, 127.1, 92.0, 90.5, 80.7, 78.7, 60.3, 47.2, 46.9, 42.8, 42.6, 31.9, 29.69, 29.65, 29.64, 29.61, 29.59, 29.52, 29.39, 29.37, 29.31, 29.17, 29.14, 27.9, 27.7, 27.53, 27.49, 22.6, 21.0, 14.2, 14.1。
R
1
= -CH
2
Ph, R
2
= H, R
3
= -(CH
2
)
14
CH
3,
R
4
= -OCOCH
3
の反応例
製造反応８→４４
（４-（１-（ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-テトラヒドロ-３，５-ジオキソフラン-２-イル）メチル アセテート（化合物４４）の合成
化合物８（27.9 mg, 0.061 mmol）の塩化メチレン溶液（3 mL）に０℃にて無水酢酸（17 μL, 0.18 mmol）、ピリジン（17 μL, 0.21 mmol）および４-ジメチルアミノピリジン（少量）を加え、室温下２０分間撹拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5 N 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。分取TLC（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより化合物４４（29.0 mg, 95%）が白色固体として得られた。
（４-（１-（ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-テトラヒドロ-３，５-ジオキソフラン-２-イル）メチル アセテート（化合物４４）の合成
化合物８（27.9 mg, 0.061 mmol）の塩化メチレン溶液（3 mL）に０℃にて無水酢酸（17 μL, 0.18 mmol）、ピリジン（17 μL, 0.21 mmol）および４-ジメチルアミノピリジン（少量）を加え、室温下２０分間撹拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5 N 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。分取TLC（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより化合物４４（29.0 mg, 95%）が白色固体として得られた。
分子量：499.68
分子式：C30H45NO5
FAB-MS (Pos.) m/z=500 ([M+H]+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
11.289 (brs), 10.415 (brs) (合わせて1H), 7.446-7.363 (3H, m), 7.286-7.268 (2H, m), 4.691-4.637 (3H, m), 4.543-4.534 (d, J=2.6 Hz), 4.503-4.493 (d, J=2.8 Hz) (合わせて1H), 4.283 (1H, td, J=12.5, 5.5 Hz), 3.049-2.976 (2H, m), 2.041 (3H, s), 1.579-1.257 (26H, m), 0.882 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
196.1, 191.3, 175.6, 175.1, 174.4, 170.6, 170.4, 134.8, 134.7, 129.31, 129.29, 128.63, 128.60, 127.12, 127.10, 91.6, 90.1, 80.2, 87.1, 62.9, 62.7, 47.2, 46.9, 31.9, 29.70, 29.65, 29.63, 29.61, 29.57, 29.52, 29.39, 29.37, 29.31, 29.2, 27.8, 27.7, 27.6, 27.5, 22.6, 20.7. 14.1。
分子式：C30H45NO5
FAB-MS (Pos.) m/z=500 ([M+H]+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
11.289 (brs), 10.415 (brs) (合わせて1H), 7.446-7.363 (3H, m), 7.286-7.268 (2H, m), 4.691-4.637 (3H, m), 4.543-4.534 (d, J=2.6 Hz), 4.503-4.493 (d, J=2.8 Hz) (合わせて1H), 4.283 (1H, td, J=12.5, 5.5 Hz), 3.049-2.976 (2H, m), 2.041 (3H, s), 1.579-1.257 (26H, m), 0.882 (3H, t, J=6.8 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
196.1, 191.3, 175.6, 175.1, 174.4, 170.6, 170.4, 134.8, 134.7, 129.31, 129.29, 128.63, 128.60, 127.12, 127.10, 91.6, 90.1, 80.2, 87.1, 62.9, 62.7, 47.2, 46.9, 31.9, 29.70, 29.65, 29.63, 29.61, 29.57, 29.52, 29.39, 29.37, 29.31, 29.2, 27.8, 27.7, 27.6, 27.5, 22.6, 20.7. 14.1。
R
1
= -CH
2
Ph, R
2
= H, R
3
= -(CH
2
)
14
CH
3,
R
4
= -OCOPh の反応例
製造反応８→４５
（４-（１-（ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-テトラヒドロ-３，５-ジオキソフラン-２-イル）メチル ベンゾエート（化合物４５）の合成
化合物８（20.0 mg, 0.044 mmol）の塩化メチレン溶液（0.5 mL）にN，N-ジイソプロピルエチルアミン（16 μL, 0.092 mmol）を加えた。０℃にてN-メチルイミダゾール（11 μL, 0.14 mmol）およびベンゾイルクロライド（28 μL, 0.24 mmol）を加え、室温下２４時間撹拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5 N 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。分取TLC（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより化合物４５（20.0 mg, 81%）が白色固体として得られた。
（４-（１-（ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-テトラヒドロ-３，５-ジオキソフラン-２-イル）メチル ベンゾエート（化合物４５）の合成
化合物８（20.0 mg, 0.044 mmol）の塩化メチレン溶液（0.5 mL）にN，N-ジイソプロピルエチルアミン（16 μL, 0.092 mmol）を加えた。０℃にてN-メチルイミダゾール（11 μL, 0.14 mmol）およびベンゾイルクロライド（28 μL, 0.24 mmol）を加え、室温下２４時間撹拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5 N 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。分取TLC（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより化合物４５（20.0 mg, 81%）が白色固体として得られた。
分子量：561.75
分子式：C35H47NO5
FAB-MS (Pos.) m/z=562 ([M+H]+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
11.332 (brs), 10.467 (brs) (合わせて1H), 7.968 (2H, dd, J=7.0, 1.5 Hz), 7.550 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.417-7.365 (5H, m), 7.285-7.242 (2H, m), 4.836-4.570 (3H, m), 4.685 (s), 4.665 (s) (合わせて2H), 3.075-2.948 (2H, m), 1.566-1.238 (26H, m), 0.890 (3H, t, J=6.6 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
196.2, 191.4, 175.7, 175.1, 174.5, 170.8, 165.9, 134.9, 134.8, 133.11, 133.06, 129.7, 129.63, 129.59, 129.3, 128.6, 128.29, 128.27, 127.0, 91.7, 90.2, 80.4, 78.3, 63.4, 63.1, 47.1, 46.9, 31.9, 29.8, 29.74, 29.67, 29.66, 29.63, 29.61, 29.59, 29.56, 29.54, 29.4, 29.3, 29.22, 29.17。
分子式：C35H47NO5
FAB-MS (Pos.) m/z=562 ([M+H]+)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)
11.332 (brs), 10.467 (brs) (合わせて1H), 7.968 (2H, dd, J=7.0, 1.5 Hz), 7.550 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.417-7.365 (5H, m), 7.285-7.242 (2H, m), 4.836-4.570 (3H, m), 4.685 (s), 4.665 (s) (合わせて2H), 3.075-2.948 (2H, m), 1.566-1.238 (26H, m), 0.890 (3H, t, J=6.6 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
196.2, 191.4, 175.7, 175.1, 174.5, 170.8, 165.9, 134.9, 134.8, 133.11, 133.06, 129.7, 129.63, 129.59, 129.3, 128.6, 128.29, 128.27, 127.0, 91.7, 90.2, 80.4, 78.3, 63.4, 63.1, 47.1, 46.9, 31.9, 29.8, 29.74, 29.67, 29.66, 29.63, 29.61, 29.59, 29.56, 29.54, 29.4, 29.3, 29.22, 29.17。
同様の方法を用いて、R1, R2, R3および R4 の異なる化合物を合成した。化合物の構造式と構造データを以下に示す。
４-（１-（４-フェノキシ）ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-テトラヒドロ-３，５-ジオキソフラン-２-イル）メチル メタンスルフォネート（化合物４６）
無色油状物
分子量：627.83
分子式：C35H49NO7S
FAB-MS (Pos.) m/z= 628 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.183 (m), 10.317 (m) (合わせて1H), 7.357 (2H, t, J=7.9 Hz), 7.234 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.141 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.023 (4H, d, J=8.5 Hz), 4.672-4.593 (4H, m), 4.520-4.4460 (1H, m), 3.042, 3.029 (3H, s), 3.040-2.939 (2H, m), 1.594-1.254 (26H, m), 0.878 (3H, t, J=6.7 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
194.5, 189.9, 175.14, 175.08, 174.4, 170.2, 157.95, 157.92, 156.43, 156.39, (?) 129.9, 128.9, 128.8, 128.7, 123.88, 123.86, 119.33, 119.30, 119.19, 119.18, 91.5, 90.0, 79.6, 77.6, 67.8, 67.6, 46.8, 46.6, 37.7, 37.5, 31.9, 29.8, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 28.0, 27.7, 27.6, 14.1。
無色油状物
分子量：627.83
分子式：C35H49NO7S
FAB-MS (Pos.) m/z= 628 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.183 (m), 10.317 (m) (合わせて1H), 7.357 (2H, t, J=7.9 Hz), 7.234 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.141 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.023 (4H, d, J=8.5 Hz), 4.672-4.593 (4H, m), 4.520-4.4460 (1H, m), 3.042, 3.029 (3H, s), 3.040-2.939 (2H, m), 1.594-1.254 (26H, m), 0.878 (3H, t, J=6.7 Hz).
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3)
194.5, 189.9, 175.14, 175.08, 174.4, 170.2, 157.95, 157.92, 156.43, 156.39, (?) 129.9, 128.9, 128.8, 128.7, 123.88, 123.86, 119.33, 119.30, 119.19, 119.18, 91.5, 90.0, 79.6, 77.6, 67.8, 67.6, 46.8, 46.6, 37.7, 37.5, 31.9, 29.8, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 28.0, 27.7, 27.6, 14.1。
４-（１-（３-（N,N-ジメチル）ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-テトラヒドロ-３，５-ジオキソフラン-２-イル）メチル メタンスルフォネート（化合物４７）
淡黄色油状物
分子量：578.80
分子式：C31H50N2O6S
FAB-MS (Pos.) m/z= 579 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.225 (m), 10.368 (m) (1H, m), 7.253 (1H, t, J=7.8 Hz), 6.706 (1H, d, J=8.6, 2.0 Hz), 6.590 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.555 (1H, s), 4.683-4.592 (4H, m), 4.526-4.466 (1H, m), 3.050-2.970 (2H, m), 3.047, 3.038 (3H, s), 2.977 (6H, s), 1.602-1.467 (2H, m), 1.460-1.265 (24H, m), 0.890 (3H, t, J=6.7 Hz)。
淡黄色油状物
分子量：578.80
分子式：C31H50N2O6S
FAB-MS (Pos.) m/z= 579 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.225 (m), 10.368 (m) (1H, m), 7.253 (1H, t, J=7.8 Hz), 6.706 (1H, d, J=8.6, 2.0 Hz), 6.590 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.555 (1H, s), 4.683-4.592 (4H, m), 4.526-4.466 (1H, m), 3.050-2.970 (2H, m), 3.047, 3.038 (3H, s), 2.977 (6H, s), 1.602-1.467 (2H, m), 1.460-1.265 (24H, m), 0.890 (3H, t, J=6.7 Hz)。
４-（１-(ベンジルアミノ)-４-t-ブトキシカルボニルアミノブチリデン）-テトラヒドロ-３，５-ジオキソフラン-２-イル）メチル メタンスルフォネート (化合物４８)
白色アモルファス
分子量：482.55
分子式：C22H30N2O8S
FAB-MS (Pos.) m/z= 483 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.238 (m), 10.411 (m) (合わせて1H), 7.435-7.368 (3H, m), 7.287-7.261 (2H, m), 5.103, 5.027 (1H, m), 4.703-4.655 (3H, m), 4.626 (d, J=2.6 Hz), 4.600 (d, J=2.6 Hz) (合わせて1H), 4.500 (1H, td, J=11.3, 4.4 Hz), 3.240-3.211 (2H, m), 3.072-2.983 (2H, m), 3.038-3.034 (3H, s), 1.799-1.756 (2H, m), 1.422, 1.437 (9H, s)。
白色アモルファス
分子量：482.55
分子式：C22H30N2O8S
FAB-MS (Pos.) m/z= 483 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.238 (m), 10.411 (m) (合わせて1H), 7.435-7.368 (3H, m), 7.287-7.261 (2H, m), 5.103, 5.027 (1H, m), 4.703-4.655 (3H, m), 4.626 (d, J=2.6 Hz), 4.600 (d, J=2.6 Hz) (合わせて1H), 4.500 (1H, td, J=11.3, 4.4 Hz), 3.240-3.211 (2H, m), 3.072-2.983 (2H, m), 3.038-3.034 (3H, s), 1.799-1.756 (2H, m), 1.422, 1.437 (9H, s)。
４-（１-(４-メタンスルフォニル)ベンジルアミノ）ヘキサデシリデン）-テトラヒドロ-３，５-ジオキソフラン-２-イル）メチル メタンスルフォネート（化合物４９）
無色油状物
分子量：629.83
分子式：C30H47NO9S
FAB-MS (Pos.) m/z= 630 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.242 (m), 10.372 (m) (合わせて1H), 7.347-7.333 (4H, m), 4.692-4.656 (3H, m), 4.625, 4.595 (1H, m), 4.526-4.472 (1H, m), 3.178 (3H, s), 3.044, 3.030 (3H, s), 3.040-2.922 (2H, m), 1.620-1.256 (26H, m), 0.880 (3H, t, J=6.9 Hz)。
無色油状物
分子量：629.83
分子式：C30H47NO9S
FAB-MS (Pos.) m/z= 630 ([M+H]+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
11.242 (m), 10.372 (m) (合わせて1H), 7.347-7.333 (4H, m), 4.692-4.656 (3H, m), 4.625, 4.595 (1H, m), 4.526-4.472 (1H, m), 3.178 (3H, s), 3.044, 3.030 (3H, s), 3.040-2.922 (2H, m), 1.620-1.256 (26H, m), 0.880 (3H, t, J=6.9 Hz)。
４-（（１-ベンジルアミノ）８−（６−（４，４ジフルオロ-１，３-ジメチル-５-（４-メトキシフェニル）-４-ボラ-３a，４a-ジアザ-s-インダセン-２-プロピオニルアミノ）ヘキサノイルアミノ）オクチリデン）-テトラヒドロ-３，５-ジオキソフラン-２-イル）メチル メタンスルフォネート（化合物５０）の合成
赤紫色油状物
分子量：931.89
分子式：C48H60BF2N5O9S
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 11.228 (brs), 10.368 (brs) (合わせて1H), 7.864(2H, d, J=8.4 Hz), 7.45-7.24 (5H, m), 7.090(1H, s), 6.966(1H, d, J= 4.4 Hz),6.963(2H, d, J=8.4 Hz), 6.536 (1H, d, J= 4.4 Hz), 5.795-5.590 (2H, brm), 4.687-4.568 (3H, m), 4.496 (dd, J= 11.4, 4 Hz), 4.472 (dd, J= 11.7, 4.4 Hz) (合わせて1H), 3.849 (3H, s), 3.232-3.124 (4H, m), 3.025 (3H, s), 3.02-2.91 (2H, brm), 2.761 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.529 (3H, s), 2.290 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.215 (3H, s), 2.063 (2H, q, J=4.4 Hz), 1.620-1.160 (16H, m)。
赤紫色油状物
分子量：931.89
分子式：C48H60BF2N5O9S
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 11.228 (brs), 10.368 (brs) (合わせて1H), 7.864(2H, d, J=8.4 Hz), 7.45-7.24 (5H, m), 7.090(1H, s), 6.966(1H, d, J= 4.4 Hz),6.963(2H, d, J=8.4 Hz), 6.536 (1H, d, J= 4.4 Hz), 5.795-5.590 (2H, brm), 4.687-4.568 (3H, m), 4.496 (dd, J= 11.4, 4 Hz), 4.472 (dd, J= 11.7, 4.4 Hz) (合わせて1H), 3.849 (3H, s), 3.232-3.124 (4H, m), 3.025 (3H, s), 3.02-2.91 (2H, brm), 2.761 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.529 (3H, s), 2.290 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.215 (3H, s), 2.063 (2H, q, J=4.4 Hz), 1.620-1.160 (16H, m)。
３-（（１-ベンジルアミノ）８−（６−（４，４ジフルオロ-１，３-ジメチル-５-（４-メトキシフェニル）-４-ボラ-３a，４a-ジアザ-s-インダセン-２-プロピオニルアミノ）ヘキサノイルアミノ）オクチリデン）-５-（フルオロメチル）フラン-２，４（３H，５H）-ジオン（化合物５１）の合成
赤紫色油状物
分子量：855.79
分子式：C47H57BF3N5O6
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 11.251 (brs), 10.410 (brs) (合わせて1H), 7.866(2H, d, J=8.8 Hz), 7.430-7.208 (5H, m), 7.088(1H, s), 6.964(2H, d, J=8.8 Hz), 6.964(1H, d, J= 4.4 Hz), 6.536 (1H, d, J= 4.4 Hz), 5.915-5.505 (2H, brm), 4.826-4.797;4.692-4.535 (4H, m), 3.849 (3H, s), 3.233-3.149 (4H, m), 3.20-3.10;3.02-2.90 (2H, brm), 2.761 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.529 (3H, s), 2.292 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.214 (3H, s), 2.108-2.026 (2H, m), 1.620-1.180 (16H, m)。
赤紫色油状物
分子量：855.79
分子式：C47H57BF3N5O6
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 11.251 (brs), 10.410 (brs) (合わせて1H), 7.866(2H, d, J=8.8 Hz), 7.430-7.208 (5H, m), 7.088(1H, s), 6.964(2H, d, J=8.8 Hz), 6.964(1H, d, J= 4.4 Hz), 6.536 (1H, d, J= 4.4 Hz), 5.915-5.505 (2H, brm), 4.826-4.797;4.692-4.535 (4H, m), 3.849 (3H, s), 3.233-3.149 (4H, m), 3.20-3.10;3.02-2.90 (2H, brm), 2.761 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.529 (3H, s), 2.292 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.214 (3H, s), 2.108-2.026 (2H, m), 1.620-1.180 (16H, m)。
４-（１-ベンジルアミノ）８-アジドオクチリデン）-テトラヒドロ-３，５-ジオキソフラン-２-イル）メチル メタンスルフォネート（化合物５２）の合成
白色アモルファス
分子量：478.56
分子式：C22H30N4O6S
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 11.247 (brs), 10.381 (brs) (合わせて1H), 7.46-7.35;7.3-7.26 (5H, m), 4.702-4.594 (4H, m), 4.537-4.465 (1H, m), 3.259 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.048 (s), 3.037 (s) (合わせて1H), 3.060-2.900 (2H, m), 1.63-1.290 (12H, m)。
白色アモルファス
分子量：478.56
分子式：C22H30N4O6S
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 11.247 (brs), 10.381 (brs) (合わせて1H), 7.46-7.35;7.3-7.26 (5H, m), 4.702-4.594 (4H, m), 4.537-4.465 (1H, m), 3.259 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.048 (s), 3.037 (s) (合わせて1H), 3.060-2.900 (2H, m), 1.63-1.290 (12H, m)。
HL60細胞増殖抑制活性試験
化合物のヒト白血病細胞HL60に対する増殖抑制活性を、alamarBlue（商標）を用いて評価した。
化合物のヒト白血病細胞HL60に対する増殖抑制活性を、alamarBlue（商標）を用いて評価した。
試験１
5％の牛胎児血清（FCS）を含むRPMI1640培地で培養したHL60細胞を新しい培地で2x104cells/mlとなるように懸濁した後、96穴プレートに99.5 μlずつ播種し、2時間培養した。ついでこれにDMSO（化合物無添加群）ないしは各化合物のDMSO溶液を0.5 μlずつ加え、さらに３日間培養した。その後、各ウェルに生細胞数指示薬としてalamarBlue（商標）（Biosource社）を10 μlずつ添加し、添加直後と37℃の5%CO2インキュベーター内で２〜３時間静置した後の蛍光［励起波長（Ex.）:560 nm, 放射波長（Em.）:590 nm］をSpectra Max Gemini XS（Molecular Devices社）で測定し、その変動値を求めた。その上で、化合物無添加群の蛍光変動値を100%とした時の化合物添加群の蛍光変動値の相対値を算出した。これをもとに増殖抑制活性を求めた。結果を以下の表1および図１に示す。
5％の牛胎児血清（FCS）を含むRPMI1640培地で培養したHL60細胞を新しい培地で2x104cells/mlとなるように懸濁した後、96穴プレートに99.5 μlずつ播種し、2時間培養した。ついでこれにDMSO（化合物無添加群）ないしは各化合物のDMSO溶液を0.5 μlずつ加え、さらに３日間培養した。その後、各ウェルに生細胞数指示薬としてalamarBlue（商標）（Biosource社）を10 μlずつ添加し、添加直後と37℃の5%CO2インキュベーター内で２〜３時間静置した後の蛍光［励起波長（Ex.）:560 nm, 放射波長（Em.）:590 nm］をSpectra Max Gemini XS（Molecular Devices社）で測定し、その変動値を求めた。その上で、化合物無添加群の蛍光変動値を100%とした時の化合物添加群の蛍光変動値の相対値を算出した。これをもとに増殖抑制活性を求めた。結果を以下の表1および図１に示す。
増殖抑制活性（％）= 100 - (化合物添加時の蛍光変動値／化合物無添加群の蛍光変動値) x 100
試験２
5％の牛胎児血清（FCS）を含むRPMI1640培地で培養したHL60細胞を新しい培地で4x104cells/mlとなるように懸濁した後、96穴プレートに99.5 μlずつ播種し、2時間培養した。ついでこれにDMSO（化合物無添加群）ないしは各化合物のDMSO溶液を0.5 μlずつ加え、さらに３日間培養した。その後、各ウェルに生細胞数指示薬としてalamarBlue（商標）（Biosource社）を10 μlずつ添加し、添加直後と37℃の5%CO2インキュベーター内で２〜３時間静置した後の蛍光［励起波長（Ex.）:560 nm, 放射波長（Em.）:590 nm］をSpectra Max Gemini XS（Molecular Devices社）で測定し、その変動値を求めた。その上で、化合物無添加群の蛍光変動値を100%とした時の化合物添加群の蛍光変動値の相対値を算出した。 これをもとに増殖抑制活性を求めた。結果を以下の表２および図２に示す。
5％の牛胎児血清（FCS）を含むRPMI1640培地で培養したHL60細胞を新しい培地で4x104cells/mlとなるように懸濁した後、96穴プレートに99.5 μlずつ播種し、2時間培養した。ついでこれにDMSO（化合物無添加群）ないしは各化合物のDMSO溶液を0.5 μlずつ加え、さらに３日間培養した。その後、各ウェルに生細胞数指示薬としてalamarBlue（商標）（Biosource社）を10 μlずつ添加し、添加直後と37℃の5%CO2インキュベーター内で２〜３時間静置した後の蛍光［励起波長（Ex.）:560 nm, 放射波長（Em.）:590 nm］をSpectra Max Gemini XS（Molecular Devices社）で測定し、その変動値を求めた。その上で、化合物無添加群の蛍光変動値を100%とした時の化合物添加群の蛍光変動値の相対値を算出した。 これをもとに増殖抑制活性を求めた。結果を以下の表２および図２に示す。
増殖抑制活性（％）= 100 - (化合物添加時の蛍光変動値／化合物無添加群の蛍光変動値) x 100
表１および２から、RK-682が30 μMという高濃度においても細胞増殖抑制活性をほとんど示さないのに対して、本発明で開発された化合物は10 μM以下で活性を示すことから、細胞への応用が可能な骨格へと変換されていることが明らかとなった。中でも化合物３９は0.3 μMという極めて低濃度でも顕著に細胞増殖を抑制し、強い抗癌活性を有することが示された。
VHR阻害活性試験
化合物の両特異性プロテインホスファターゼVHR（vaccinia virus-encoded phosphatase VH1-related phosphatase）に対する阻害活性を、p-ニトロフェニルホスフェート（pNPP）を用いて評価した。
化合物の両特異性プロテインホスファターゼVHR（vaccinia virus-encoded phosphatase VH1-related phosphatase）に対する阻害活性を、p-ニトロフェニルホスフェート（pNPP）を用いて評価した。
試験１
大腸菌で発現し、酵素反応バッファー（50 mM コハク酸, 1 mM EDTA, 150 mM NaCl, pH 6.0）で希釈したVHRを９６穴プレートに78 μL ずつ播種し、これにDMSO（化合物無添加群）ないしは各化合物のDMSO 溶液を2 μL ずつ加えて、３７℃で３０分間放置した。その後、pNPP を120 μL ずつ添加し、３７℃で３０分間放置した。次に、0.1 M NaOH水溶液を 100 μL ずつ添加し、吸光（405 nm）を Ultra Microplate Reader EL808（BIO-TEK Instruments社）で測定し、その変動値を求めた。その上で、化合物無添加群の吸光変動値を１００％とした時の化合物添加群の吸光変動値の相対値を算出した。これをもとにVHR阻害活性を求めた。結果を以下の表３に示す。
大腸菌で発現し、酵素反応バッファー（50 mM コハク酸, 1 mM EDTA, 150 mM NaCl, pH 6.0）で希釈したVHRを９６穴プレートに78 μL ずつ播種し、これにDMSO（化合物無添加群）ないしは各化合物のDMSO 溶液を2 μL ずつ加えて、３７℃で３０分間放置した。その後、pNPP を120 μL ずつ添加し、３７℃で３０分間放置した。次に、0.1 M NaOH水溶液を 100 μL ずつ添加し、吸光（405 nm）を Ultra Microplate Reader EL808（BIO-TEK Instruments社）で測定し、その変動値を求めた。その上で、化合物無添加群の吸光変動値を１００％とした時の化合物添加群の吸光変動値の相対値を算出した。これをもとにVHR阻害活性を求めた。結果を以下の表３に示す。
被検化合物による阻害率（％）＝１００-（化合物添加時の吸光変動値／化合物無添加群の吸光変動値）x１００
試験２
大腸菌で発現し、酵素反応バッファー（50 mM succinate, 1 mM EDTA, 150 mM NaCl, pH 6.0）で希釈したVHRを９６穴プレートに78 μL ずつ播種し、これにDMSO（化合物無添加群）ないしは各化合物のDMSO 溶液を2 μL ずつ加えて、３０℃で３０分間放置した。その後、pNPP （5.0 mM）を120 μL ずつ添加し、３０℃で１５分間放置した。次に、0.1 M NaOH水溶液を 100 μL ずつ添加し、吸光（405 nm）をUltra Microplate Reader EL808（BIO-TEK Instruments社）で測定し、その変動値を求めた。その上で、化合物無添加群の吸光変動値を１００％とした時の化合物添加群の吸光変動値の相対値を算出した。これをもとにVHR阻害活性を求めた。結果を以下の表４に示す。
大腸菌で発現し、酵素反応バッファー（50 mM succinate, 1 mM EDTA, 150 mM NaCl, pH 6.0）で希釈したVHRを９６穴プレートに78 μL ずつ播種し、これにDMSO（化合物無添加群）ないしは各化合物のDMSO 溶液を2 μL ずつ加えて、３０℃で３０分間放置した。その後、pNPP （5.0 mM）を120 μL ずつ添加し、３０℃で１５分間放置した。次に、0.1 M NaOH水溶液を 100 μL ずつ添加し、吸光（405 nm）をUltra Microplate Reader EL808（BIO-TEK Instruments社）で測定し、その変動値を求めた。その上で、化合物無添加群の吸光変動値を１００％とした時の化合物添加群の吸光変動値の相対値を算出した。これをもとにVHR阻害活性を求めた。結果を以下の表４に示す。
被検化合物による阻害率（％）＝１００-（化合物添加時の吸光変動値／化合物無添加群の吸光変動値）x１００
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
Claims (10)
- 式（I）：
R1およびR2は、互いに独立に、水素；直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の炭素数１〜２０の炭化水素基；あるいは、-O-および-N=からなる群から選択されるヘテロ原子を環中に含んでもよく、メチル、ハロゲン、-NR 11 R 12 、-OR 13 および-OS(=O) 2 R 15 （R 11 、R 12 、R 13 、およびR 15 は、互いに独立に、水素；直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の飽和もしくは不飽和の炭素数１〜２０の炭化水素基；または、炭素数５〜２０のアリール基もしくはアラルキル基である）からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい炭素数５〜２０のアリール基またはアラルキル基であり、
ただしR1およびR2は同時に水素であることはなく；
R3は、-NHC(=O)0R 16 （R 16 は、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の飽和もしくは不飽和の炭素数１〜２０の炭化水素基である）および６−（４，４-ジフルオロ-１，３-ジメチル-５-（４-メトキシフェニル）-４-ボラ-３a，４a-ジアザ-s-インダセン-２-プロピオニルアミノ）ヘキサノイルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和または不飽和の炭素数１〜２０の炭化水素基；あるいは、インドリルメチル基であり、
R 1とR3は、それらが結合する原子と一体になって、飽和もしくは不飽和の炭素数４〜７の脂肪族環を形成してもよく；
式（I）において
*で示される炭素は
式（I）中の部分構造：
は
のいずれであってもよいことを示す。]
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 式（I）において、
R1およびR2の一方はHであり、他方は
からなる群から選択される基であり；
R3は
からなる群から選択される基であり；
式（I）中の部分構造：
は
からなる群から選択される基であることを特徴とする請求項１記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 式（I）において、
R1とR3は一体となって -(CH2)3-を形成し；
R2はHであり；
式（I）中の部分構造：
は
からなる群から選択される基であることを特徴とする請求項１記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 式（I）において、
R 1 は、ベンジル；−N(CH 3 ) 2 、ヒドロキシル、メトキシ、ハロゲン、メチル、フェニルオキシもしくはメチル-S(O) 2 -O-で置換されているベンジル；ピリジルメチル；フリルメチル；ペンチル；シクロブチル；シクロヘキシル；またはシクロヘキシルメチルであり；
R 2 はHであり；
R 3 は-(CH 2 ) 14 CH 3 であり；
式（I）中の部分構造：
は
であることを特徴とする請求項１記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 式（I）において、
R 1 はメチルまたはヒドロキシルで置換されているベンジルであり；
R 2 はHであり；
R 3 は-(CH 2 ) 14 CH 3 であり；
式（I）中の部分構造：
は
であることを特徴とする請求項１記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 以下の：
からなる群から選択される式で表される請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 請求項１〜６のいずれか１項に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 抗腫瘍剤である請求項７記載の医薬組成物。
- タンパク質脱リン酸化酵素阻害剤である請求項７記載の医薬組成物。
- 請求項１〜６のいずれか１項に記載される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
式：
で表される部分構造であるか、あるいは一段階または多段階で当該部分構造に変換され得る部分構造である｝
で表される化合物と、アミンNHR1R2（式中R1およびR2は請求項１で定義する通りである）とをp-トルエンスルホン酸存在下で反応させて、
式：
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