KR100915390B1 - Composition comprising novel acetylenic alcohol compound or the extract of reniochalina sp. for preventing and treating cancer - Google Patents
Composition comprising novel acetylenic alcohol compound or the extract of reniochalina sp. for preventing and treating cancerInfo
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Abstract
Description
본 발명은 신규 아세틸렌 알코올계 화합물 또는 레니오카리나 추출물을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a composition for the prevention and treatment of cancer diseases containing a novel acetylene alcohol-based compound or leniocarina extract as an active ingredient.
암은 인류가 해결해야 할 난치병 중의 하나로, 전 세계적으로 이를 치유하기 위한 개발에 막대한 자본이 투자되고 있는 실정이며, 우리나라의 경우, 질병 사망 원인 중 제 1위의 질병으로서 연간 약 10만 명 이상이 진단되고, 약 6 만 명 이상이 사망하고 있다. 이러한 암의 유발 인자인 발암물질로는 흡연, 자외선, 화학 물질, 음식물, 기타 환경인자들이 있으나, 그 유발 원인이 다양하여 치료제의 개발이 어려울 뿐만 아니라 발생하는 부위에 따라 치료제의 효과 또한 각기 다르다. 현재 치료제로 사용되는 물질들은 상당한 독성을 지니고 있으며, 암세포만을 선택적으로 제거하지 못하므로, 암의 발생 후 이의 치료뿐 아니라, 암의 발생을 예방하기 위한 독성이 적고 효과적인 항암제의 개발이 절실히 필요하다. Cancer is one of the incurable diseases that humanity has to solve, and huge capital is invested in the development to cure it all over the world.In Korea, it is the number one disease death cause and more than 100,000 people a year It is diagnosed, and about 60,000 or more die. Carcinogens that cause cancer are smoking, ultraviolet rays, chemicals, foods, and other environmental factors. However, the causes of various cancers are difficult to develop the therapeutic agents, and the effects of the therapeutic agents also vary depending on the site of occurrence. Currently, the materials used as therapeutic agents have considerable toxicity, and do not selectively remove only cancer cells. Therefore, there is an urgent need for the development of low-toxic and effective anti-cancer agents to prevent the development of cancer as well as its treatment after the occurrence of cancer.
암이란 “제어되지 않은 세포성장”으로 특징지어지며, 이러한 비정상적인 세포성장에 의해 종양 (tumor)이라고 불리는 세포 덩어리가 형성되어 주위의 조직으로 침투하고 심한 경우에는 신체의 다른 기관으로 전이되기도 한다. 학문적으로는 신생물 (neoplasia)이라고도 불린다. 암은 수술, 방사선 및 화학요법으로 치료를 하더라도 많은 경우에 근본적인 치유가 되지 못하고 환자에게 고통을 주며 궁극적으로는 죽음에 이르게 하는 난치성 만성질환이다. 암의 발생요인으로는 여러 가지가 있으나, 내적 요인과 외적 요인으로 구분하기도 한다. 정상세포가 어떠한 기전을 거처 암세포로 형질전환이 되는지에 대해서는 정확하게 규명되지 않았으나, 적어도 80 내지 90%가 환경요인 등 외적인자에 의해 영향을 받아 발생하는 것으로 알려져 있다. 내적 요인으로는 유전 인자, 면역학적 요인 등이 있으며, 외적 요인으로는 화학물질, 방사선, 바이러스 등이 있다. 암의 발생에 관련되는 유전자에는 종양형성유전자 (oncogenes)와 종양억제유전자 (tumor suppressor genes)가 있는데, 이들 사이의 균형이 위에서 설명한 내적 혹은 외적 용인들에 의해 무너질 때 암이 발생하게 된다. Cancer is characterized by "uncontrolled cell growth," which causes cell clumps called tumors to form, penetrate into surrounding tissues and, in severe cases, metastasize to other organs in the body. Academia is also called neoplasia. Cancer is an intractable chronic disease that, even if treated with surgery, radiation, and chemotherapy, in many cases does not heal fundamentally, suffers the patient, and ultimately leads to death. There are many factors that cause cancer, but they can be divided into internal and external factors. The mechanism by which normal cells undergo transformation into cancer cells has not been precisely identified, but at least 80-90% is known to be influenced by external factors such as environmental factors. Internal factors include genetic factors, immunological factors, and external factors include chemicals, radiation, and viruses. Genes involved in the development of cancer include oncogenes and tumor suppressor genes, which occur when the balance between them is broken down by the internal or external tolerances described above.
암세포는 정상세포와 많은 면에서 그 성질이 유사하므로 정상세포에는 피해를 주지 않고 암세포만을 제거하는 것은 쉬운 일이 아니다. 그러나 암세포에는 몇 가지 일반 세포와 구분되는 특징이 있는데, 첫째는 암세포는 세포 증식이 조절되지 않는다는 것이고, 둘째는 분화의 특징이 비교적 결여되어 있다는 것이며, 셋째는 주위의 조직에 침투하여 전이를 한다는 것이다. 정상세포는 필요에 따라 성장인자에 의해 신호를 전달받아 증식을 하는 반면 암세포는 성장인자에 대한 의존도가 낮고 주변의 세포와 접촉에 의해 성장이 저해되는 접촉성 저해 (contact inhibition)가 없으며, 안지오제닉 인자 (angiogenic factor)를 분비하여 전이를 활발히 한다. 또한 암세포는 분화가 되지 않고, 세포사멸 (apoptosis or programmed cell death)이 일어나지 않으며, 유전적으로 불안정한 특징이 있다. 암세포의 유전적인 불안정은 암의 진행에 있어서 매우 중요하며 화학요법제에 대한 내성을 유도하기도 하는 것으로 알려져 있다 (Folksman et al., Science, 235, pp. 442-447, 1987).Because cancer cells have many similar properties to normal cells, it is not easy to remove cancer cells without damaging normal cells. However, cancer cells have some characteristics that distinguish them from several normal cells. First, cancer cells are not regulated in cell proliferation. Second, they are relatively lacking in differentiation. Third, they penetrate and spread to surrounding tissues. . Normal cells proliferate by receiving signals from growth factors as needed, while cancer cells have low dependence on growth factors and do not have contact inhibition, which inhibits growth by contact with surrounding cells. Secrete angiogenic factor to promote metastasis. In addition, cancer cells are not differentiated, do not cause apoptosis or programmed cell death, and have genetically unstable characteristics. Genetic instability of cancer cells is very important for cancer progression and is known to induce resistance to chemotherapeutic agents (Folksman et al. al ., Science, 235 , pp. 442-447, 1987).
화학요법제의 가장 큰 문제는 약제 내성으로써, 항암제에 의한 초기의 성공적인 반응에도 불고하고 결국에는 치료가 실패하게 되는 주요 요인이다. 이러한 부작용을 극복하는 문제와 관련지어 최근에는 민간에서 사용되는 천연물에서 그 활성 성분을 찾으려는 노력이 진행되고 있다. The biggest problem with chemotherapeutic agents is drug resistance, which is a major factor in the initial successful response of anticancer drugs and eventually in the treatment failure. In connection with the problem of overcoming these side effects, efforts have recently been made to find the active ingredient in natural products used in the private sector.
이에 본 발명자들은 신규 아세틸렌 알코올계 화합물 또는 레니오카리나(reniochalina sp.) 추출물이 다양한 암 세포주에 대해 항암 활성을 억제하는 효과가 탁월함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다. The present inventors have completed the present invention by confirming that the novel acetylene alcohol-based compound or Reniochalina sp. Extract is excellent in inhibiting anticancer activity against various cancer cell lines.
본 발명의 목적은 신규 아세틸렌 알코올계 화합물을 제공하는 것이다. An object of the present invention is to provide a novel acetylene alcohol-based compound.
본 발명의 또 다른 목적은 아세틸렌 알코올계 화합물을 포함하는 암질환 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. Another object of the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing and treating cancer diseases comprising an acetylene alcohol-based compound.
본 발명의 또 다른 목적은 레니오카리나(reniochalina sp.) 추출물을 포함하는 암질환 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. Another object of the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing and treating cancer diseases, including Reniochalina sp. Extract.
상기 목적을 수행하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표기되는 아세틸렌 알코올계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다: In order to accomplish the above object, the present invention provides an acetylene alcohol-based compound represented by the following formula (1) or formula (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
상기 식에서, Where
n은 20 내지 30의 정수이고, 바람직하게는 25 내지 28의 정수이다. n is an integer of 20-30, Preferably it is an integer of 25-28.
상기 화학식 1의 보다 바람직한 화합물은 (3R)-히드록시옥타트리아콘트-(4E)-엔-1-아인이다.More preferred compounds of Formula 1 is (3 R) - hydroxy-octa-triazol contrail - (4 E) - 1-yen is Ain.
상기 식에서, Where
m은 0 내지 3의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 2의 정수이며;m is an integer of 0 to 3, preferably an integer of 1 to 2;
n은 0 내지 3의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 2의 정수이다.n is an integer of 0-3, Preferably it is an integer of 1-2.
상기 화학식 2의 보다 바람직한 화합물은 (3R)-히드록시-35-메틸헵타트리아콘트-(4E)-엔-1-아인이다.More preferred compounds of the formula (2) (3 R) - hydroxy-methyl-heptanoic -35- triazol contrail - (4 E) - 1-yen is Ain.
상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표기되는 본 발명의 신규 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수 있다. The novel compounds of the present invention represented by Formula 1 or Formula 2 may be prepared as pharmaceutically acceptable salts according to methods conventional in the art.
염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 같은 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올 (예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다. As salts are acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable free acids. Acid addition salts are prepared by conventional methods, for example by dissolving a compound in an excess of aqueous acid solution and precipitating the salt using a water miscible organic solvent, such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. Equal molar amounts of the compound and acid or alcohol (eg, glycol monomethylether) in water can be heated and the mixture can then be evaporated to dryness or the precipitated salts can be suction filtered.
유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산 (maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산 (citric acid), 젖산 (lactic acid), 글리콜산 (glycollic acid), 글루콘산 (gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산 (glutaric acid), 글루쿠론산 (glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.Organic acids and inorganic acids may be used as the free acid, and hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, tartaric acid, etc. may be used as the inorganic acid, and methanesulfonic acid, p -toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, etc. (maleic acid), succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid , Galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, hydroiodic acid and the like can be used.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다. Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts. An alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained by, for example, dissolving a compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and then evaporating and drying the filtrate. At this time, as the metal salt, it is particularly suitable to prepare sodium, potassium or calcium salts, and the corresponding silver salt is obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (for example, silver nitrate).
상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표기되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1 또는 화학식 2 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 (메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트 (토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by Formula 1 or Formula 2 include salts of acidic or basic groups which may be present in Formula 1 or Formula 2 unless otherwise indicated. For example, pharmaceutically acceptable salts include sodium, calcium and potassium salts of the hydroxy group, and other pharmaceutically acceptable salts of the amino group include hydrobromide, sulfate, hydrogen sulphate, phosphate, hydrogen phosphate, dihydrogen Phosphate, acetate, succinate, citrate, tartrate, lactate, mandelate, methanesulfonate (mesylate) and p -toluenesulfonate (tosylate) salts, which are known in the art. It can be prepared through.
본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표기되는 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공한다. The present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer diseases containing a novel compound represented by Formula 1 or Formula 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
상기 암 질환은 결장암, 전립선암, 폐암, 신장암, 피부암, 위암, 유방암, 비소세포성폐암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 피부 또는 안구 내 흑색종, 자궁암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종, 바람직하게는 결장암, 전립선암, 폐암, 신장암, 피부암 또는 위암을 포함한다. The cancer diseases include colon cancer, prostate cancer, lung cancer, kidney cancer, skin cancer, stomach cancer, breast cancer, non-small cell lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, head or neck cancer, skin or eye melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, colon cancer, small intestine cancer , Rectal cancer, anal muscle cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, esophageal cancer, small intestine cancer, lymph gland cancer, bladder cancer, gallbladder cancer, endocrine cancer, thyroid cancer Thyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, chronic or acute leukemia, lymphocyte lymphoma, bladder cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, central nervous system (CNS) tumor, primary CNS lymphoma , Spinal cord tumors, brainstem glioma or pituitary adenoma, preferably colon cancer, prostate cancer, lung cancer, kidney cancer, skin cancer or gastric cancer.
이하, 본 발명의 화합물을 수득하는 방법을 상세히 설명한다. Hereinafter, the method for obtaining the compound of the present invention will be described in detail.
본 발명의 화합물은, 건조된 레니오카리나를 세절하여 건조 중량의 약 2 내지 6 배, 바람직하게는 4 배의 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 디클로로메탄, 헥산, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합 용매, 바람직하게는 메탄올 : 디클로로메탄 (1:1, v/v)의 혼합 용매로 10℃ 내지 35℃, 바람직하게는 24℃에서 약 10 내지 48시간, 바람직하게는 약 24시간 동안 냉침추출, 열수추출, 초음파 추출, 환류 추출 등의 추출방법, 바람직하게는 냉침추출 방법을 이용하고 감압 농축하여 조추출물을 수득하는 제 1단계; 상기 조추출물을 물과 부탄올과 같은 극성 용매를 이용하여 분배한 후, 유기 층은 다시 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 디클로로메탄, 헥산, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합 용매, 바람직하게는 물 : 메탄올 (15:85(v/v))의 혼합 용매와 헥산으로 극성에 따라 분배하는 제 2단계; 상기 제 2단계의 극성 용액 층에 용해된 물질을 취하여 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 디클로로메탄, 헥산, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합 용매, 바람직하게는 메탄올 : 물 (50:50 부터 100:0 까지 순차적으로)의 혼합 용매로, 역상 고속 감압 크로마토그래피를 수행하여 극성에 따라 6개의 분획으로 나누는 제 3단계; 상기 제 3단계의 분획 중, 극성 용매, 바람직하게는 100% 메탄올 용매로 용리한 분획을 이동상의 용매 조건인 물 : 아세토니트릴 (15:85 부터 0:100까지) 용액으로 역상 고속 감압 크로마토그래피를 수행하여 본 발명의 화합물들을 수득할 수 있다.The compound of the present invention may be prepared by cutting dried leniocarina into about 2 to 6 times of dry weight, preferably 4 times of water, C 1 to C 4 lower alcohol, dichloromethane, hexane, chloroform, methylene chloride, ethyl Acetate or a mixed solvent thereof, preferably a mixed solvent of methanol: dichloromethane (1: 1, v / v) at 10 ° C to 35 ° C, preferably at 24 ° C for about 10 to 48 hours, preferably about 24 A first step of obtaining crude extract by concentrating under reduced pressure using an extraction method such as cold extraction, hot water extraction, ultrasonic extraction, reflux extraction, preferably cold extraction for a time; After partitioning the crude extract with a polar solvent such as water and butanol, the organic layer was again water, C 1 to C 4 lower alcohol, dichloromethane, hexane, chloroform, methylene chloride, ethyl acetate or a mixed solvent thereof. , Preferably, a second step of distributing according to polarity to a mixed solvent of water: methanol (15:85 (v / v)) and hexane; Taking the material dissolved in the polar solution layer of the second step, water, C 1 to C 4 lower alcohol, dichloromethane, hexane, chloroform, methylene chloride, ethyl acetate or a mixed solvent thereof, preferably methanol: water ( 50:50 to 100: 0 sequentially), performing a reverse phase high-speed reduced pressure chromatography to divide the fraction into six fractions according to polarity; The fraction eluted with a polar solvent, preferably 100% methanol solvent, in the third step fraction was subjected to reverse phase high-speed decompression chromatography with a mobile solvent solution of water: acetonitrile (15:85 to 0: 100). Can be carried out to obtain the compounds of the present invention.
본 발명은 상기 제조방법으로 얻어지는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표기되는 신규 아세틸렌 알코올계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다. The present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer diseases containing a novel acetylene alcohol-based compound represented by the formula (1) or (2) obtained by the above production method or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 얻어지는 레니오카리나 추출물을 유효성분으로 함유하는 약학조성물을 제공한다. In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition containing Renio Karina extract obtained by the above method as an active ingredient.
상기 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 디클로로메탄, 헥산, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합 용매, 바람직하게는 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합용매, 보다 바람직하게는 메탄올 : 디클로로메탄 (1 : 1 (v/v))의 혼합 용매에 가용한 추출물을 포함한다. The extract is water, C 1 to C 4 lower alcohol, dichloromethane, hexane, chloroform, methylene chloride, ethyl acetate or a mixed solvent thereof, preferably methanol and dichloromethane mixed solvent, more preferably methanol: dichloro Extracts soluble in a mixed solvent of methane (1: 1 (v / v)).
본 발명의 암 질환의 예방 및 치료용 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물 또는 추출물을 0.1 내지 50% 중량으로 포함한다. 그러나 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다. The composition for preventing and treating cancer diseases of the present invention comprises 0.1 to 50% by weight of the compound or extract based on the total weight of the composition. However, the composition as described above is not necessarily limited thereto, and may vary according to the condition of the patient and the type and extent of the disease.
본 발명의 화합물 또는 추출물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. Compositions comprising a compound or extract of the present invention may further comprise suitable carriers, excipients and diluents commonly used in the manufacture of pharmaceutical compositions.
본 발명에 따른 화합물 또는 추출물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 화합물 또는 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. Compositions comprising the compounds or extracts according to the invention are in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols and the like, oral preparations, suppositories and sterile injectable solutions, respectively, according to conventional methods. Carriers, excipients and diluents which may be used in formulated formulations, including compounds or extracts, include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber , Alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil have. When formulated, diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, and surfactants are usually used. Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and the solid preparations may include at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose in the extract. ) Or lactose, gelatin and the like are mixed. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium styrate talc are also used. Oral liquid preparations include suspending agents, liquid solutions, emulsions, and syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin. . Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories. As the non-aqueous solvent and suspending agent, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used. As the base of the suppository, witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
본 발명의 화합물 또는 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물 또는 추출물은 1일 0.01 mg/kg 내지 10 g/kg으로, 바람직하게는 1 mg/kg 내지 1 g/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. Preferred dosages of the compounds or extracts of the invention vary depending on the condition and weight of the patient, the extent of the disease, the form of the drug, the route of administration and the duration, and may be appropriately selected by those skilled in the art. However, for the desired effect, the compound or extract of the present invention is preferably administered at 0.01 mg / kg to 10 g / kg, preferably 1 mg / kg to 1 g / kg per day. Administration may be administered once a day or may be divided several times. Therefore, the above dosage does not limit the scope of the present invention in any aspect.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. The composition of the present invention can be administered to mammals such as rats, mice, livestock, humans, etc. by various routes. All modes of administration can be expected, for example by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection.
본 발명의 신규 아세틸렌 알코올계 화합물 또는 레니오카리아 추출물은 다양한 암세포주에 대한 성장 억제 활성 효과를 나타냄을 확인함으로써, 암 질환의 예방 및 치료에 유용한 약학조성물로 이용될 수 있다. The novel acetylene alcohol-based compound or leniocaria extract of the present invention can be used as a pharmaceutical composition useful for the prevention and treatment of cancer diseases by confirming the growth inhibitory activity effect on various cancer cell lines.
도 1은 화합물 1의 수소 및 탄소 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸 도이다. 1 is a diagram showing a hydrogen and carbon nuclear magnetic resonance spectrum of Compound 1.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, the present invention will be described in detail by Examples and Experimental Examples. However, the following Examples and Experimental Examples are only illustrative of the present invention, and the content of the present invention is not limited to the following Examples and Experimental Examples.
실시예Example 1. 화합물의 분리 1. Isolation of Compound
1-1. 1-1. 레니오카리나Reniocarina 조추출물의Crude extract 제조 Produce
건조된 레니오카리나(열대 해양에서 채집) 500 g을 99% 메탄올과 디클로로메탄을 각각 1.2 L 로, 상온에서 24 시간 동안 냉침추출한 뒤, 추출액을 여과 후 감압 농축하여 조추출물 45g을 얻었고, 하기 실시예 1-2에서 사용하였다. 500 g of dried Reniocarina (collected from tropical ocean) was extracted with 99% methanol and dichloromethane to 1.2 L, respectively, for 24 hours at room temperature, followed by cold extraction for filtration, and the extract was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 45 g of crude extract. Used at 1-2.
1-2. 화합물의 분리1-2. Isolation of the compound
상기 실시예 1-1에서 수득한 조추출물을 물과 부탄올로 분배한 후, 유기층은 다시 물과 메탄올 (15 : 85(v/v))의 혼합 용매와 헥산으로 극성에 따라 분배 하였다. 분배한 극성 용액층에 용해된 물질을 취하여 메탄올과 물 ((50:50 부터 100:0 까지 순차적으로) 혼합 용매로, 역상 고속 감압 크로마토그래피를 수행하여 6개의 분획으로 나누었다. 이들 중 100% 메탄올 용매로 용리한 분획을 5% 물-아세토니트릴 용액으로 역상 고속 감압 크로마토그래피(YMC-Pack ODS-A, 10x250㎜, 용출속도 : 2.0㎖/min)를 수행하여 머무름 시간 55분과 60분에서 하기 물성치를 갖는 본 발명의 화합물인 (3R)-히드록시옥타트리아콘트-(4E)-엔-1-아인(1)((3R)-Hydroxyoctatriacont-(4E)-en-1-yne)과 (3R)-히드록시-35-메틸헵타트리아콘트-(4E)-엔-1-아인 (2)((3R)-Hydroxy-35-methylheptatriacont-(4E)-en-1-yne)을 각각 분리하였다.The crude extract obtained in Example 1-1 was partitioned into water and butanol, and then the organic layer was partitioned again according to polarity with a mixed solvent of water and methanol (15: 85 (v / v)) and hexane. The material dissolved in the partitioned polar solution layer was taken, and mixed with methanol and water (sequentially from 50:50 to 100: 0), and subjected to reverse phase high-speed reduced pressure chromatography to divide into 6 fractions. Fractions eluted with solvent were subjected to reverse phase high pressure chromatography (YMC-Pack ODS-A, 10 × 250 mm, elution rate: 2.0 mL / min) with 5% water-acetonitrile solution. of (3 R) compound of the invention having a-hydroxy-octahydro-triazol contrail - (4 E) - en-1-Ain (1) ((3 R) -Hydroxyoctatriacont- (4 E) -en-1-yne) and (3 R) - hydroxy-methyl-heptanoic -35- triazol contrail - (4 E) - en-1-Ain (2) ((3 R) -Hydroxy-35-methylheptatriacont- (4 E) -en-1- yne) were each isolated.
분리된 화합물들은 각종 기기 분석과 문헌에 기재된 물성치와 비교하여 그 구조를 동정하였다 (Hallock, Y. F., Cardellina II, J. H., Balaschak, M. S., Alexander, M. R., Prather, T. R., Shoemaker, R. H., Boyd, M. R. (1995). J. Nat. Prod., 58 (12), 1801-1807.).The isolated compounds were identified for their structure in comparison with various instrumental analyzes and physical properties described in the literature (Hallock, YF, Cardellina II, JH, Balaschak, MS, Alexander, MR, Prather, TR, Shoemaker, RH, Boyd, MR ( J. Nat. Prod ., 58 (12), 1801-1807.).
A. (3R)-A. (3R)- HydroxyoctatriacontHydroxyoctatriacont -(4E)--(4E)- enen -1--One- yneyne (1) (One)
1H NMR (CD3OD, 500MHz) : 0.87 (3H, t, J = 7.2), 1.28 (64H, m), 2.07 (2H, m), 2.85 (1H, d, J = 1), 5.54 (1H, ddt, J = 15, 5, 1), 5.84 (1H, dtd, J = 15, 7, 1), 4.73 (1H, d); 1 H NMR (CD3OD, 500 MHz): 0.87 (3H, t, J = 7.2), 1.28 (64H, m), 2.07 (2H, m), 2.85 (1H, d, J = 1), 5.54 (1H, ddt, J = 15, 5, 1), 5.84 (1H, dtd, J = 15, 7, 1), 4.73 (1H, d);
13C NMR (CD3OD, 125MHz) : 74.4, 84.7, 63.1, 130.6, 134.5, 33.0, 32.9, 30.7 (29C), 23.7, 14.1; 13 C NMR (CD3OD, 125 MHz): 74.4, 84.7, 63.1, 130.6, 134.5, 33.0, 32.9, 30.7 (29C), 23.7, 14.1;
[α]D 1.9 (c=1.2, MeOH); [α] D 1.9 (c = 1.2, MeOH);
HRFABMS(+) m/z 567.5498 (M+Na), (calcd for C38H72ONa, m/z 567.5480). HRFABMS (+) m / z 567.5498 (M + Na), (calcd for C38H72ONa, m / z 567.5480).
B. (3R)-Hydroxy-35-methylheptatriacont-(4E)-en-1-yne (2)B. (3R) -Hydroxy-35-methylheptatriacont- (4E) -en-1-yne (2)
1H NMR (CD3OD, 500MHz) : 0.87 (3H, t, J = 7), 1.28 (64H, m), 2.07 (2H, m), 2.85 (1H, d, J = 1), 5.54 (1H, ddt, J = 15, 5, 1), 5.84 (1H, dtd, J = 15, 7, 1), 4.73 (1H, d); 1 H NMR (CD3OD, 500 MHz): 0.87 (3H, t, J = 7), 1.28 (64H, m), 2.07 (2H, m), 2.85 (1H, d, J = 1), 5.54 (1H, ddt, J = 15, 5, 1), 5.84 (1H, dtd, J = 15, 7, 1), 4.73 (1H, d);
13C NMR (CD3OD, 125MHz) 74.4, 84.7, 63.1, 130.6, 134.5, 33.0, 32.9, 30.7 (28C, 23.7, 14.1; 13C NMR (CD3OD, 125 MHz) 74.4, 84.7, 63.1, 130.6, 134.5, 33.0, 32.9, 30.7 (28C, 23.7, 14.1;
[α]D 2.1 (c=0.9, MeOH); [α] D 2.1 (c = 0.9, MeOH);
FABMS(+) m/z 351.55 (M+H), (calcd for C37H71O, m/z 531.56).FABMS (+) m / z 351.55 (M + H), (calcd for C 37 H 71 O, m / z 531.56).
실험예Experimental Example 1. 시험관 내에서 사람암세포 성장 억제 활성 측정 1. Measurement of Human Cancer Cell Growth Inhibitory Activity in Vitro
1-1. 세포배양1-1. Cell culture
서로 다른 장기유래 인체 암세포주에 대해 세포성장억제효과를 측정하기 위해 HCT-15 (결장암), PC-3, (전립선암), NCI-H23(폐암), ACHN (신장암), Lox-IMVI (피부암), NUGC-3 (위암) 세포주 (NCI와 ATCC로부터 분양)를 사용하였으며, 배양액은 10%의 송아지 혈청을 함유한 RPMI1640을 첨가하여 37℃, 5% CO2의 조건에서 배양하였고, 24시간 마다 배지를 교체해 주었다.HCT-15 (colon cancer), PC-3, (prostate cancer), NCI-H23 (lung cancer), ACHN (renal cancer), Lox-IMVI ( Skin cancer) and NUGC-3 (gastric cancer) cell lines (prepared from NCI and ATCC) were used, and the culture medium was incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 with RPMI1640 containing 10% calf serum. The medium was replaced.
1-2. 암세포 성장 억제 활성 측정 1-2. Cancer Cell Growth Inhibition Activity
상기 실시예 1-2에서 수득한 화합물의 서로 다른 장기유래 인체 암세포주에 대한 세포 성장 억제 효과를 측정하기 위해, 문헌에 기재된 방법을 이용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다 (Kuo, S. C., Lee, H. Z., Juang, J. P., Lin, Y. T., Wu, T. S., Chang, J. J., Lednicer, D., Paull, K. D., Lin, C. M., Hamel, E., Lee, K. H. (1993). J. Med . Chem . 36(9), 1146-1156.)In order to measure the effect of inhibiting cell growth on different organ-derived human cancer cell lines of the compounds obtained in Example 1-2, experiments were performed as follows using the method described in the literature. (Kuo, SC, Lee, HZ, Juang, JP, Lin, YT, Wu, TS, Chang, JJ, Lednicer, D., Paull, KD, Lin, CM, Hamel, E., Lee, KH (1993). J. Med . Chem . 36 (9), 1146-1156.)
각각의 세포주는 약물을 처리하는 날에 Time Zero plate를 만들어 계산 시에 영점으로 계산하였고, 시료(상기 실시예 1-2의 화합물 (1),(2))는 5회분으로 나누어 희석하여 용매의 최종농도가 0.1 mg/ml이 되도록 처리하였다. 48시간 후에 약물을 처리한 플레이트를 50% TCA로 50㎕/well로 넣어서 고정한 다음 4℃에서 60분간 방치하였고, 4~5번 정도 세척하였다. 세척한 플레이트는 건조한 후, 0.4% SRB(Sulforhodamine B)(0.1% 아세트산으로 용해한 용액)을 100 ㎕/well을 가하여 30분 정도 방치한 후에 0.1% 아세트산으로 세척을 하여 결합하지 않은 염색시약을 세척하였다. 다시 건조한 후에 10mM Tris Base (pH 10.5)를 100 ㎕/well를 가하여 염색시약을 용해시키고, 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 측정한 흡광도는 용매 처리군에 대한 백분율로 계산하였으며, 결과는 하기 표 1에 나타내었다.Each cell line was prepared with a time zero plate on the day of drug treatment and was calculated by zero at the time of calculation, and the sample (compounds (1) and (2) of Example 1-2) was divided into 5 portions and diluted with solvent. The final concentration was treated to 0.1 mg / ml. After 48 hours, the drug-treated plate was fixed at 50 μl / well with 50% TCA, and then left at 4 ° C. for 60 minutes, and washed 4 to 5 times. After washing, the plate was dried, and 100% / well of 0.4% SRB (Sulforhodamine B) dissolved in 0.1% acetic acid was added thereto and left for 30 minutes, followed by washing with 0.1% acetic acid to wash unbound dyeing reagent. . After drying again, 100 μl / well of 10 mM Tris Base (pH 10.5) was added to dissolve the dyeing reagent, and the absorbance was measured at 540 nm. The measured absorbance was calculated as a percentage of the solvent treatment group, the results are shown in Table 1 below.
실험결과, 상기 표 1에서 나타나는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 항암제로 사용 중인 아드리아마이신과 유사한 정도의 암세포 성장 억제 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.As a result, as shown in Table 1, it was confirmed that the compounds of the present invention showed a cancer cell growth inhibitory effect similar to that of adriamycin used as an anticancer agent.
하기에 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.Hereinafter, the preparation examples of the composition containing the compound of the present invention will be described, but the present invention is not intended to limit the present invention, but is intended to be described in detail.
제제예Formulation example 1. One. 산제의Powder 제조 Produce
화합물 1 (실시예 1-2) 20 mg20 mg of compound 1 (Example 1-2)
유당 100 mg Lactose 100 mg
탈크 10 mg Talcuk 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다. The above ingredients are mixed and filled in an airtight cloth to prepare a powder.
제제예Formulation example 2. 정제의 제조 2. Preparation of Tablets
화합물 2 (실시예 1-2) 10 mg10 mg of compound 2 (Example 1-2)
옥수수전분 100 mg Corn starch 100 mg
유당 100 mg Lactose 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg Magnesium stearate 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다. After mixing the above components, tablets are prepared by tableting according to a conventional method for preparing tablets.
제제예Formulation example 3. 캅셀제의 제조 3. Manufacture of capsule
화합물 1 (실시예 1-2) 10 mg10 mg of compound 1 (Example 1-2)
결정성 셀룰로오스 3 mg Crystalline Cellulose 3 mg
락토오스 14.8 mg Lactose 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg Magnesium Stearate 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다. According to a conventional capsule preparation method, the above ingredients are mixed and filled into gelatin capsules to prepare capsules.
제제예Formulation example 4. 주사제의 제조 4. Preparation of Injectables
화합물 2 (실시예 1-2) 10 mg10 mg of compound 2 (Example 1-2)
만니톨 180 mg Mannitol 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg Sterile distilled water for injection 2974 mg
Na2HPO4 ,12H2O 26 mgNa 2 HPO 4 , 12H 2 O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다. According to the conventional method for preparing an injection, the amount of the above ingredient is prepared per ampoule (2 ml).
제제예Formulation example 5. 5. 액제의Liquid 제조 Produce
레니오카리나 추출물 20 mg Reniocarina Extract 20 mg
이성화당 10 g Isomerized sugar 10g
만니톨 5 g 5 g of mannitol
정제수 적량 Appropriate amount of purified water
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다. According to the conventional method of preparing a liquid solution, each component is added and dissolved in purified water, lemon flavor is added to the mixture, and then the above ingredients are mixed, purified water is added to adjust the total amount to 100 ml, and then filled in a brown bottle. The solution is prepared by sterilization.
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