KR100881240B1 - Process for preparing carboxamide pyridine derivatives used as intermediates in the synthesis of nk-1 receptor antagonists - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 피리딘 화합물의 제조 방법을 제공한다:The present invention provides a process for the preparation of pyridine compounds of formula (I)

화학식 IFormula I

Figure 112007005210111-pct00061
Figure 112007005210111-pct00061

상기 식에서,Where

R1, R2, R3 및 a는 본원에 정의된 바와 같다. R 1 , R 2 , R 3 and a are as defined herein.

이들 화합물은 약학적 활성의 NK-1 수용체 길항제의 제조를 위한 중간체로서 사용할 수 있다.These compounds can be used as intermediates for the preparation of NK-1 receptor antagonists of pharmaceutical activity.

Description

ＮＫ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서 사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING CARBOXAMIDE PYRIDINE DERIVATIVES USED AS INTERMEDIATES IN THE SYNTHESIS OF NK-1 RECEPTOR ANTAGONISTS}PROCESS FOR PREPARING CARBOXAMIDE PYRIDINE DERIVATIVES USED AS INTERMEDIATES IN THE SYNTHESIS OF NK-1 RECEPTOR ANTAGONISTS}

본 발명은 하기 화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물의 제조 방법을 제공한다:The present invention provides a process for the preparation of carboxamide pyridine compounds of formula (I)

Figure 112007005210111-pct00001
Figure 112007005210111-pct00001

상기 식에서, Where

R1은 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 알킬아미노이고;Each R 1 is independently lower alkyl, lower alkoxy, halogen, cyano or alkylamino;

a는 0 내지 2의 정수이며;a is an integer from 0 to 2;

R2는 수소, C3 -6 시클로알킬, 아르알킬, 저급 알킬, 히드록실알킬, -S(O)2-저급 알 킬, -S(O)2-Ar1, 비치환 또는 치환 N-헤테로시클릴알킬 또는 -C(=O)R3이고, 여기서 Ar1은 아릴이고,R 2 is hydrogen, C 3 -6 cycloalkyl, aralkyl, lower alkyl, hydroxy-alkyl, -S (O) 2 - lower alkenyl Kiel, -S (O) 2 -Ar 1 , optionally substituted N- heteroaryl unsubstituted or Cyclylalkyl or -C (= 0) R 3 , wherein Ar 1 is aryl,

R3는 수소, C3 -6 시클로알킬, 아르알킬 또는 저급 알킬이거나; 또는R 3 is hydrogen, C 3 -6 cycloalkyl, aralkyl or alkyl, or lower alkyl; or

R2와 R3는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환 N-헤테로시클릴을 형성하거나; 또는R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form an unsubstituted or substituted N-heterocyclyl; or

R2와 R3는 함께 =C(R5)-R6-NR7R8을 형성하며, 여기서 R5는 저급 알킬 또는 수소이고, R6는 알킬렌 또는 결합이며, R7 및 R8 각각은 독립적으로 수소, C3 -6 시클로알킬, 아르알킬 또는 저급 알킬이다.R 2 and R 3 together form = C (R 5 ) -R 6 -NR 7 R 8 , wherein R 5 is lower alkyl or hydrogen, R 6 is alkylene or a bond, and R 7 and R 8, respectively is independently hydrogen, C 3 -6 cycloalkyl, aralkyl or lower alkyl.

상기 화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물은 하기 화학식 II로 나타내는 뉴로키닌-1 수용체 길항제의 제조에 있어서 유용한 중간체이다. Carboxamide pyridine compounds of formula (I) are useful intermediates in the preparation of neurokinin-1 receptor antagonists represented by formula (II).

Figure 112007005210111-pct00002
Figure 112007005210111-pct00002

상기 식에서, Where

a, R1, R2 및 R3는 본원에 정의된 바와 같고,a, R 1 , R 2 and R 3 are as defined herein,

R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R10a와 R10b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬기를 형성하며;R 10a and R 10b are each independently hydrogen or lower alkyl, or R 10a and R 10b together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl group;

R11은 각각 독립적으로 할로겐화물, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 시아노이거나, 또는 2개의 R11 잔기(moiety)가 함께 -CRw=CRx-CRy=CRz-를 형성하고, 여기서 Rw, Rx, Ry 및 Rz는 수소, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되되, 이들 중 2 이상이 수소이고;Each R 11 is independently a halide, trifluoromethyl, lower alkoxy or cyano, or two R 11 moieties together form -CR w = CR x -CR y = CR z- , wherein R w , R x , R y and R z are each independently selected from the group consisting of hydrogen, lower alkyl and lower alkoxy, at least two of which are hydrogen;

n은 0 내지 5의 정수이고;n is an integer from 0 to 5;

Xa는 -C(=O)N(R14)-, -R16-O-, -R16-N(R14)-, -N(R14)C(=O)-, 또는 -N(R14)-R16-이고, 여기서 R14는 수소, C3 -6 시클로알킬, 아르알킬 또는 저급 알킬이며, R16은 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이다. X a is —C (═O) N (R 14 ) —, —R 16 —O—, —R 16 —N (R 14 ) —, —N (R 14 ) C (═O) —, or —N (R 14) -R 16 -, wherein R 14 is hydrogen, C 3 -6 cycloalkyl, aralkyl, and alkyl, or lower alkyl, R 16 is alkylene, preferably methylene or ethylene.

이들 화합물은 신규하지 않으며 예를 들면, 유럽 특허 제1 035 115 Al호에 기재되어 있다. These compounds are not novel and are described, for example, in EP 1 035 115 Al.

태치키닌(tachykinin) 뉴로펩티드 물질 P는 수용체 뉴로키닌 1(NK-1)과의 결합 시 혈관외 평활근 조직에 대한 수축 작용을 자극하는 천연 발생 운데카펩티드이 다. NK-1 수용체는 인간의 중추신경계(CNS) 및 말초 조직을 억제한다. 물질 P와 NK-1의 상호작용은 종종 염증성 병태(conditin) 예컨대, 편두통, 류마티스성 관절염, 천식 및 염증성 장 질환과 관련되어 있다. 또한, 파킨슨병, 및 CNS와 구토 반사 조정의 다른 질환의 조절은 물질 P/NK-1 접촉에 기인한다. Tachykinin neuropeptide substance P is a naturally occurring undecapeptide that stimulates contractile action on extravascular smooth muscle tissue upon binding to receptor neurokinin 1 (NK-1). NK-1 receptors inhibit human central nervous system (CNS) and peripheral tissue. The interaction of substance P with NK-1 is often associated with inflammatory conditions such as migraine, rheumatoid arthritis, asthma and inflammatory bowel disease. In addition, the regulation of Parkinson's disease and other diseases of the CNS and vomiting reflex modulation is due to substance P / NK-1 contact.

NK-1 길항제는 물질 P와 NK-1 수용체 부위의 상호작용을 억제한다. 이들 길항제는 통증, 두통, 편두통, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 몰핀 금단 약화, 심혈관 변화, 부종, 만성 염증성 질환, 천식/기관지 과다활성, 알레르기성 비염, 염증성 장 질환, 안구 손상 및 염증성 안 질환의 치료에 이미 사용되고 있다. 또한, 상기 화합물은 CNS 질환을 비롯한 다양한 생리학적 장애의 치료뿐만 아니라 멀미의 치료, 구토의 유도 및 시스플라틴-유도 구토의 저하에 유용한 것으로 생각된다. 그 전체가 참고로 본원에 도입되어 있는 문헌[Stout, S.C., et al., Annu . Rev . Pharmacol. Toxicol . (2001) 41, 877]을 참조한다. NK-1 antagonists inhibit the interaction of substance P with the NK-1 receptor site. These antagonists treat pain, headache, migraine, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, morphine withdrawal weakness, cardiovascular changes, edema, chronic inflammatory disease, asthma / bronchial hyperactivity, allergic rhinitis, inflammatory bowel disease, eye damage and inflammatory eye disease Already in use. The compounds are also believed to be useful for the treatment of various physiological disorders, including CNS disease, as well as for the treatment of motion sickness, induction of vomiting and reduction of cisplatin-induced vomiting. See Stout, SC, et al., Annu . Rev. Pharmacol. Toxicol . (2001) 41, 877.

화학식 II의 NK-1 길항제의 피리딘 고리 구조의 통상적인 합성 방법은 2,5-이치환 피리딘의 관능화를 필요로 한다. 2-클로로-5-니트로피리딘으로부터 N-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]피발아미드를 제조하는 현 방법들 중 한 방법은 모르폴린에 의한 클로로기의 치환, 니트로기의 환원 및 피발로일기 예컨대, 염화피발로일 또는 무수피발로일에 의한 생성된 아민의 아실화를 수반한다. 그 다음, N-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]피발아미드의 방향선택적 리튬화(regioselective lithiation) 후 요오드화물 공급원(예컨대, 요오드)과의 반응이 아릴보론산과의 스즈키(Suzuki) 커플링에 사용되는 4-요오도피리딘 화합물을 제공한다. 그 후, 커플 링된 생성물은 피발로일기가 제거되도록 가수분해한다. 그 다음, 생성된 아미노피리딘 화합물의 N-메틸화 및 아실화가 유럽 특허 제1,103,545호(Ballard, T.M. et al.)에 기재된 바와 같이 2,4,5-3-치환 피리딘 화합물을 제공한다. 이 방법의 비용은 리튬화의 필요성 때문에 비교적 높다. 또한, 이 방법은 안전성 위험을 제공하는 니트로피리딘의 생성을 필요로 한다. Conventional methods of synthesizing the pyridine ring structure of the NK-1 antagonist of formula (II) require the functionalization of 2,5-disubstituted pyridine. One of the current methods for preparing N- [6- (4-morpholinyl) -3-pyridinyl] pivalamide from 2-chloro-5-nitropyridine is the substitution of chloro groups by morpholine, nitro groups And acylation of the resulting amine with pivaloyl groups such as pivaloyl chloride or pivaloyl anhydride. Subsequently, after regioselective lithiation of N- [6- (4-morpholinyl) -3-pyridinyl] pivalamide, the reaction with an iodide source (eg, iodine) results in Suzuki with arylboronic acid. (Suzuki) Provides the 4-iodopyridine compound for use in coupling. The coupled product is then hydrolyzed to remove pivaloyl groups. N-methylation and acylation of the resulting aminopyridine compound then provides a 2,4,5-3-substituted pyridine compound as described in European Patent No. 1,103,545 (Ballard, T.M. et al.). The cost of this method is relatively high due to the need for lithiation. In addition, this method requires the production of nitropyridine, which presents a safety risk.

피리딘 고리계에 기초한 NK-1 수용체 아고니스트의 또 다른 제조 방법은 니코틴아미드 화합물의 호프만(Hoffman) 재배열 반응을 이용한다. 이 방법에서는, 니코틴산의 미생물 산화를 이용하여 6-히드록시니코틴산을 생성한 후, 이를 6-클로로니코틴산으로 전환시킨다. 그 후, 카르복실산을 산 염화물로 전환시키고 산 염화물을 tert-부틸아민과 반응시켜 카르복실산기를 tert-부틸아미드기로 전환시킨다. 이어서, 생성된 피리딘 화합물을 염화o-톨릴마그네슘과 반응시킨 다음, 생성물을 산화시켜 4-(o-톨릴)치환 피리딘 화합물을 생성시킨다. 이 방법의 총 수율은 종종 낮고, 과량의 염화o-톨릴마그네슘을 필요로 한다. 또한, 피리딘 고리계를 재생시키기 위해 산화 반응이 필요하다. tert-부틸기의 제거 후 아미드기의 호프만 재배열을 행하여 이소시아네이트를 형성시킨 다음, 이 이소시아네이트를 메탄올로 포획하여 카르바메이트를 수득한다. 이 방법의 총 제조 비용은 고가의 출발 물질을 사용하기 때문에 높다. 더욱이, 이 방법의 총 제조 효율은 그리그나드(Grignard) 반응의 성공에 있어서의 변화가능성 때문에 낮다. Another method for preparing NK-1 receptor agonists based on pyridine ring systems utilizes the Hoffman rearrangement reaction of nicotinamide compounds. In this method, 6-hydroxynicotinic acid is produced using microbial oxidation of nicotinic acid, which is then converted to 6-chloronicotinic acid. Then, the conversion of a carboxylic acid to an acid chloride and the acid chloride, tert-butyl group is converted amide-butylamine is reacted with a carboxylic acid group, tert. The resulting pyridine compound is then reacted with o -tolylmagnesium chloride and then the product is oxidized to yield the 4- ( o -tolyl) substituted pyridine compound. The total yield of this method is often low and requires an excess of o -tolylmagnesium chloride. In addition, an oxidation reaction is required to regenerate the pyridine ring system. After removal of the tert -butyl group, Hoffman rearrangement of the amide group is carried out to form isocyanates, and then the isocyanate is trapped with methanol to obtain carbamate. The total manufacturing cost of this method is high because of the use of expensive starting materials. Moreover, the total manufacturing efficiency of this method is low due to the possibility of change in the success of the Grignard reaction.

공지되어 있는 추가적인 피리딘 화합물 제조 방법에는 한츠쉬 크뢰엔케 및 구아레쉬-토르페(Hantzsch, Kroehnke and Guareschi-Thorpe) 합성이 포함된다. 구 아레쉬-트르페 합성을 통한 피리딘 화합물의 제조는 미국 특허 제4,182,887호에 기재된 바와 같이 출발 물질로서 시아노아세트아미드 및 아릴아세테이트(예컨대, 에틸 벤조일아세테이트)를 사용한다. 본 방법은 벤조일아세테이트와 함께 낮은 수율(42%)의 2,6-디히드록시-3-시아노-4-페닐피리딘을 생성시키며, 아릴기가 오르토-치환된 경우 여전히 보다 낮은 수율이라는 결과를 가져온다. Additional methods for preparing pyridine compounds known include the synthesis of Hantzsch, Kroehnke and Guareschi-Thorpe. The preparation of pyridine compounds via guaresh-trfe synthesis uses cyanoacetamide and arylacetates (eg, ethyl benzoyl acetate) as starting materials, as described in US Pat. No. 4,182,887. The method produces low yields (42%) of 2,6-dihydroxy-3-cyano-4-phenylpyridine with benzoyl acetate, which still results in lower yields when the aryl group is ortho-substituted. .

트랜스-4-아릴-3-시아노-6-옥스-5-피리디노-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-2-올레이트 또한 문헌[Shestopalov, A.M., et al. Synthesis (1991) 402; Shestopalov, A.M., et al. Khim . Geterotsikl . Soedin . (1990) 363; and Litvinov, V.P., Shestopalov, A.M. Zh . Org . Khim . (1997) 33, 975]에 지개된 바와 같이 염기의 존재 하에 피리디늄 염, 방향족 알데히드 및 에틸 시아노아세테이트의 반응으로 제조할 수 있다. Trans-4-aryl-3-cyano-6-ox-5-pyridino-1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-oleate. See also Westopalov, AM, et al. Synthesis (1991) 402; Shestopalov, AM, et al. Khim . Geterotsikl . Soedin . (1990) 363; and Litvinov, VP, Shestopalov, AM Zh . Org . Khim . (1997) 33, 975, which may be prepared by the reaction of pyridinium salts, aromatic aldehydes and ethyl cyanoacetate in the presence of a base.

상기 화학식 II의 NK-1 길항제 피리딘 유도체의 제조에 적합한 또 다른 출발 물질은 하기 화학식의 아미드이다:Another starting material suitable for the preparation of the NK-1 antagonist pyridine derivative of Formula II is an amide of the formula:

Figure 112007005210111-pct00003
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이 아세트아미드 화합물은 문헌[Katritzky, A.F., et al. J.C.S. Perkins I (1981) 1180-1185]에 기재된 바와 같이 2-클로로아세트아미드와 피리딘의 반응으로 우수한 수율로 수득할 수 있다. This acetamide compound is disclosed in Katritzky, AF, et al. The reaction of 2-chloroacetamide with pyridine can be obtained in good yield as described in JCS Perkins I (1981) 1180-1185.

아민에 의한 2,6-디클로로-3-시아노피리딘으로부터의 염화물의 방향선택적 치환 및 니코틴아미드로의 니코티노니트릴의 전환은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 일반적으로, 미국 특허 제4,061,642호 및 제3,853,895호에 기재된 바와 같이, 장애(hindered) 1차 및 2차 아민은 6-위치에서 공격하지만, 비-장애(unhindered) 1차 아민은 2-위치에서 공격한다. 니코틴아미드 화합물로의 니코티노니트릴의 가수분해는 문헌[Miyamoto, T., et al. Het . Chem . (1987) 24, 1333; Salem, M., et al. Heterocycles (2000) 53, 1129; Humphries, M., Ramsden, C., Sythesis (1999) 985; Merchant, K., Tet. Lett. (2000) 41, 3747]에 기재된 바와 같이 황산, 수성 수산화물, 염기성 과산화수소 또는 칼륨 트리메틸실라놀레이트를 비롯한 다양한 시약을 사용하여 달성할 수 있다. The regioselective substitution of chlorides from 2,6-dichloro-3-cyanopyridine with amines and the conversion of nicotinonitrile to nicotinamide are well known to those skilled in the art. Generally, as described in US Pat. Nos. 4,061,642 and 3,853,895, hindered primary and secondary amines attack in the 6-position, while unhindered primary amines attack in the 2-position. do. Hydrolysis of nicotinonitrile to nicotinamide compounds is described in Miyamoto, T., et al. Het . Chem . (1987) 24, 1333; Salem, M., et al. Heterocycles (2000) 53, 1129; Humphries, M., Ramsden, C., Sythesis (1999) 985; Merchant, K., Tet. Lett. (2000) 41, 3747, can be accomplished using a variety of reagents, including sulfuric acid, aqueous hydroxide, basic hydrogen peroxide or potassium trimethylsilanolate.

여러 방법이 피리딘 유도체의 제조에 이용가능하지만, 저가의 출발 물질을 사용하는 피리딘 화합물 제조 방법이 필요하다. 그리그나드 반응의 변화가능성이라는 단점을 피하는 방법 또한 필요하다. Although several methods are available for the preparation of pyridine derivatives, there is a need for methods for preparing pyridine compounds using low cost starting materials. There is also a need to avoid the drawbacks of the possibility of changing the Grignard reaction.

본 발명은 상기 화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물을 합성하는 데 사용할 수 있는 다양한 중간체를 제조하는 방법을 제공한다. The present invention provides a process for preparing various intermediates that can be used to synthesize the carboxamide pyridine compounds of formula (I).

한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 VI의 피리디늄 염을 하기 화학식 IV의 α-시아노-β-아릴 아크릴레이트 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII의 피리디늄 쯔비터 이온성 화합물을 제조하는 단계를 포함한다:In one embodiment, the process of the present invention reacts a pyridinium salt of Formula VI with an α-cyano-β-aryl acrylate compound of Formula IV to produce a pyridinium zwitterionic compound of Formula VII Steps include:

Figure 112007005210111-pct00004
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Figure 112007005210111-pct00005
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상기 식에서, X는 할로겐화물이고, R9은 저급 알킬이며, a 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다. Wherein X is a halide, R 9 is lower alkyl and a and R 1 are as defined herein.

상기 화학식 IV의 α-시아노-β-아릴 아크릴레이트 화합물은 염기의 존재 하에 하기 화학식 III의 벤즈알데히드 화합물을 하기 화학식 XI의 α-시아노에스테르 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:The α-cyano-β-aryl acrylate compound of Formula IV may be prepared by reacting a benzaldehyde compound of Formula III with an α-cyanoester compound of Formula XI in the presence of a base:

Figure 112007005210111-pct00007
Figure 112007005210111-pct00007

Figure 112007005210111-pct00008
Figure 112007005210111-pct00008

상기 식에서, Where

a, R1 및 R9은 본원에 정의된 바와 같다.a, R 1 and R 9 are as defined herein.

상기 화학식 IV의 α-시아노-β-아릴 아크릴레이트 화합물은 별도로 (즉, 별도의 단계 또는 과정에서) 제조할 수 있거나, 동일 반응 용기 내에서 제조할 수 있다. The α-cyano-β-aryl acrylate compounds of formula IV may be prepared separately (ie in separate steps or processes) or may be prepared in the same reaction vessel.

본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 VII의 피리디늄 쯔비터 이온성 화합물을 POCl3, PBr3 및 (F3CSO2)2O로부터 선택된 시약으로 처리하여 하기 화학식 VIII의 시아노피리딘 화합물을 형성한다:In a further aspect of the invention, to process the pyridinium zwitterions compound of formula (VII) with POCl 3, PBr 3, and (F 3 CSO 2) a reagent selected from 2 O to form a cyanopyridine compound of formula VIII :

Figure 112007005210111-pct00009
Figure 112007005210111-pct00009

상기 식에서,Where

X1은 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포네이트이고; R1 및 a는 본원에 정의된 바와 같다. 그 다음, 화학식 HNR2R3의 아민 화합물을 사용한 상기 화학식 VIII의 시아노피리딘 화합물의 방향선택적 아민화는 하기 화학식 IX의 4-치환 피리딘 화합물을 제공한다:X 1 is halogen or trifluoromethanesulfonate; R 1 and a are as defined herein. Aromatic amination of the cyanopyridine compound of formula VIII with an amine compound of formula HNR 2 R 3 then provides a 4-substituted pyridine compound of formula IX:

Figure 112007005210111-pct00010
Figure 112007005210111-pct00010

상기 식에서, a, R1, R2, R3 및 X1은 본원에 정의된 바와 같다. Wherein a, R 1 , R 2 , R 3 and X 1 are as defined herein.

본 발명의 방법은 수소화 촉매의 존재 하에 화학식 IX의 4-치환 피리딘 화합물을 수소화시켜 하기 화학식 X의 3-치환 피리딘 화합물을 형성하는 단계 또한 포함할 수 있다:The process of the present invention may also comprise hydrogenating a 4-substituted pyridine compound of formula IX in the presence of a hydrogenation catalyst to form a 3-substituted pyridine compound of formula X:

Figure 112007005210111-pct00011
Figure 112007005210111-pct00011

상기 식에서, a, R1, R2 및 R3는 본원에 정의된 바와 같다. Wherein a, R 1 , R 2 and R 3 are as defined herein.

또한, 본 발명의 방법은 화학식 X의 3-치환 피리딘 화합물을 가수분해시켜 화학식 I의 카르복스아미드 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. In addition, the process of the present invention may further comprise hydrolyzing the 3-substituted pyridine compound of formula X to form a carboxamide compound of formula I.

하기 정의는 해당 용어가 단독으로 사용되는지 아니면 다른 용어와 함께 사용되는지와 관계없이 본 설명에서 사용된 용어에 일반적으로 적용된다. The following definitions generally apply to the terminology used in this description, whether that term is used alone or in combination with other terms.

"아실 활성화 기"는 아실기가 아민 또는 히드록시 관능기에 전달되는 것을 용이하게 하는 기를 말한다. 예시적 아실 활성화 기에는 할로겐화물(예컨대, 산 염화물에서와 같은 염화물), 무수물 및 티오에스테르가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 다른 아실 활성화 기도 당업자에게 잘 공지되어 있고 그 중에서도 특히 문헌[Smith and March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 2001 and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)]에서 찾을 수 있다. "Acyl activating group" refers to a group that facilitates transfer of an acyl group to an amine or hydroxy functional group. Exemplary acyl activating groups include, but are not limited to, halides (eg, chlorides as in acid chlorides), anhydrides, and thioesters. Other acyl activators are also well known to those skilled in the art, and among others, in Smith and March, Advanced Organic Chemistry , 5 th ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 2001 and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods , Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996).

"알킬렌"은 1개 내지 12개의 탄소 원자로 된 직쇄 포화 2가 탄화수소 잔기이거나, 3개 내지 12개의 탄소 원자로 된 분지쇄 포화 2가 탄화수소 잔기를 의미한다. 예시적 알킬렌 기로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다. "Alkylene" means a straight chain saturated divalent hydrocarbon residue of 1 to 12 carbon atoms or a branched chain saturated divalent hydrocarbon residue of 3 to 12 carbon atoms. Exemplary alkylene groups include, but are not limited to, methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, and the like.

"아르알킬"은 화학식 -RbRc의 잔기를 의미하고, 여기서 Rb는 알킬렌기이고, Rc는 아릴기이다. 아르알킬기의 예로는 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 있으나, 이에 한정되지 않으며, 벤질이 바람직한 아르알킬기이다. "Aralkyl" means a moiety of the formula -R b R c , wherein R b is an alkylene group and R c is an aryl group. Examples of aralkyl groups include, but are not limited to, benzyl, phenylethyl, 3- (3-chlorophenyl) -2-methylpentyl, and benzyl is a preferred aralkyl group.

용어 "저급 알킬"은 1-7개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 저급 알킬기는 1-4개의 탄소 원자를 가진 기이다. The term "lower alkyl" refers to straight or branched chain alkyl groups having 1-7 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl and the like. Preferred lower alkyl groups are groups having 1-4 carbon atoms.

용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기(residue)가 상기 정의된 바와 같은 기를 의미하고, 이는 산소 원자를 통해 부착되어 있다.The term "lower alkoxy" refers to a group in which an alkyl residue is as defined above, which is attached via an oxygen atom.

용어 "할로겐" 및 "할로겐화물"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 염 소, 요오드, 불소 또는 브롬을 의미한다. The terms "halogen" and "halide" are used interchangeably herein and refer to chlorine, iodine, fluorine or bromine.

용어 "시클로알킬"은 3-6개의 탄소 원자를 보유하는 포화 카르보시클릭기를 의미한다. The term "cycloalkyl" refers to a saturated carbocyclic group having 3-6 carbon atoms.

용어 "아릴"은 불포화 방향족 고리, 바람직하게는 페닐을 의미힌다.The term "aryl" refers to an unsaturated aromatic ring, preferably phenyl.

"헤테로시클릴"은 1개 이상의 고리 헤테로원자, 바람직하게는 N, O, S(O)m(여기서, m은 0, 1 또는 2임)로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지면서 나머지 고리 원자가 C인 방향족 또는 비-방향족 시클릭 잔기를 의미한다. 예시적 헤테로시클릴 기로는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다. "Heterocyclyl" means one or two heteroatoms each independently selected from one or more ring heteroatoms, preferably N, O, S (O) m , wherein m is 0, 1 or 2 An aromatic or non-aromatic cyclic moiety having the remaining ring atoms of C. Exemplary heterocyclyl groups include, but are not limited to, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxo-1λ 6 -thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, and the like.

"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -Rd-Re의 잔기를 의미하고, 여기서 Rd는 알킬렌이고, Re는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다. "Heterocyclylalkyl" means a moiety of the formula -R d -R e , wherein R d is alkylene and R e is heterocyclyl as defined herein.

용어 "N-헤테로시클릴"은 1개 이상의 고리 질소 원자를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 잔기를 말하는데, 여기서 N-헤테로시클릴 잔기의 부착점은 고리 질소 원자이다. N-헤테로시클릴은 경우에 따라 히드록시, 저급 알킬, -Ra-COO-Rb(여기서, Ra는 결합 또는 알킬렌이고, Rb는 저급 알킬임), -N(Rc)C(=O)-저급 알킬(여기서, Rc는 수소, C3 -6 시클로알킬, 아르알킬 또는 저급 알킬임), 히드록 실알킬, 시아노, -Re-O-Rf(여기서, Re는 알킬렌이고, Rf는 히드록실알킬임), -CHO, 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴, 또는 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴알킬로 치환될 수 있다. The term "N-heterocyclyl" refers to a heterocyclyl moiety as defined above comprising at least one ring nitrogen atom, wherein the point of attachment of the N-heterocyclyl moiety is a ring nitrogen atom. N-heterocyclyl is optionally hydroxy, lower alkyl, -R a -COO-R b , where R a is a bond or alkylene and R b is lower alkyl, -N (R c ) C (= O) - lower alkyl (wherein, R c is hydrogen, c 3 -6 cycloalkyl, aralkyl or lower alkyl), hydroxylamine alkyl, cyano, -OR e -R f (wherein, R e is Alkylene and R f is hydroxylalkyl), -CHO, a 5- or 6-membered heterocyclyl, or a 5- or 6-membered heterocyclylalkyl.

용어 "5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴"은 5개 또는 6개의 고리 원자를 가진 헤테로시클릴 잔기를 말한다. 예시적 5원 또는 6원의 헤테로시클릴 잔기에는 피리디닐, 피리디미디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피페라지닐, 및 피페리딜이 포함된다. The term "5- or 6-membered heterocyclyl" refers to a heterocyclyl moiety having 5 or 6 ring atoms. Exemplary 5- or 6-membered heterocyclyl moieties include pyridinyl, pyridimidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyra Zolyl, isothiazolyl, piperazinyl, and piperidyl.

"히드록실알킬"은 1개 이상의 히드록실기로 치환되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기, 바람직하게는 저급 알킬 잔기를 말하고, 단 2개의 탄소 원자는 1개 초과의 히드록실기를 보유하지 않는다. 바람직하게는, 히드록실알킬 잔기는 화학식 -Rg-OH(여기서, Rg는 알킬렌임, 즉 히드록실기가 말단 탄소 원자에 부착되어 있음)의 잔기이다. "Hydroxyalkyl" refers to an alkyl moiety, preferably a lower alkyl moiety, as defined herein, substituted with one or more hydroxyl groups, with only two carbon atoms having more than one hydroxyl group I never do that. Preferably, the hydroxylalkyl moiety is a moiety of the formula -R g -OH where R g is alkylene, ie the hydroxyl group is attached to the terminal carbon atom.

화학식 I의 화합물의 제조 방법Process for preparing compound of formula (I)

본 발명의 한 측면은 하기 화학식 VI의 피리디늄 염을 하기 화학식 IV의 α-시아노-β-아릴 아크릴레이트 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII의 피리디늄 쯔비터 이온성 화합물을 생성시킴으로써 하기 화학식 X의 아미노-치환 시아노피리딘 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:One aspect of the present invention provides a pyridinium zwitterionic compound of formula (VII) by reacting a pyridinium salt of formula (VI) with an α-cyano-β-aryl acrylate compound of formula (IV) Provided are methods for preparing amino-substituted cyanopyridine compounds:

화학식 XFormula X

Figure 112007005210111-pct00012
Figure 112007005210111-pct00012

화학식 VIFormula VI

Figure 112007005210111-pct00013
Figure 112007005210111-pct00013

화학식 IVFormula IV

Figure 112007005210111-pct00014
Figure 112007005210111-pct00014

화학식 VIIFormula VII

Figure 112007005210111-pct00015
Figure 112007005210111-pct00015

상기 식에서, Where

R1은 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 알킬아미노이고;Each R 1 is independently lower alkyl, lower alkoxy, halogen, cyano or alkylamino;

a는 0 내지 2의 정수이며;a is an integer from 0 to 2;

R2는 수소, C3 -6 시클로알킬, 아르알킬, 저급 알킬, 히드록실알킬, -S(O)2-저급 알 킬, -S(O)2-Ar1, 비치환 또는 치환 N-헤테로시클릴알킬 또는 -C(=O)R3이고, 여기서 Ar1은 아릴이며,R 2 is hydrogen, C 3 -6 cycloalkyl, aralkyl, lower alkyl, hydroxy-alkyl, -S (O) 2 - lower alkenyl Kiel, -S (O) 2 -Ar 1 , optionally substituted N- heteroaryl unsubstituted or Cyclylalkyl or -C (= 0) R 3 , wherein Ar 1 is aryl,

R3는 수소, C3 -6 시클로알킬, 아르알킬 또는 저급 알킬이거나; 또는R 3 is hydrogen, C 3 -6 cycloalkyl, aralkyl or alkyl, or lower alkyl; or

R2와 R3는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환 N-헤테로시클릴을 형성하거나; 또는R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form an unsubstituted or substituted N-heterocyclyl; or

R2와 R3는 함께 =C(R5)-R6-NR7R8을 형성하고, 여기서 R5는 저급 알킬, 또는 바람직하게는 수소이며, R6는 알킬렌, 또는 바람직하게는 결합이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C3 -6 시클로알킬, 아르알킬 또는 저급 알킬이며;R 2 and R 3 together form = C (R 5 ) -R 6 -NR 7 R 8 , wherein R 5 is lower alkyl, or preferably hydrogen, and R 6 is alkylene, or preferably a bond and, R 7 and R 8 are each independently hydrogen, C 3 -6 cycloalkyl, aralkyl, and alkyl, or lower alkyl;

R9은 저급 알킬이고;R 9 is lower alkyl;

X는 할로겐화물이다. X is a halide.

그 다음으로, 상기 화학식 VII의 피리디늄 쯔비터 이온성 화합물을 POCl3, PBr3, (F3CSO2)2O, 및 당업자에게 공지된 다른 유사한 시약으로부터 선택된 시약과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 시아노피리딘 화합물을 형성하고, 화학식 VIII의 시아노피리딘 화합물을 화학식 HNR2R3의 아민 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IX의 4-치환 피리딘 화합물을 형성한 후, 이 화합물을 수소화 촉매의 존재 하에 수소화시 켜 화학식 X의 아미노-치환 시아노피리딘 화합물을 형성한다:Next, the pyridinium zwitterionic compound of formula (VII) is reacted with a reagent selected from POCl 3 , PBr 3 , (F 3 CSO 2 ) 2 O, and other similar reagents known to those skilled in the art A nopyridine compound is formed, and a cyanopyridine compound of formula VIII is reacted with an amine compound of formula HNR 2 R 3 to form a 4-substituted pyridine compound of formula IX, which is then hydrogenated in the presence of a hydrogenation catalyst. To form an amino-substituted cyanopyridine compound of Formula X:

화학식 VIIIFormula VIII

Figure 112007005210111-pct00016
Figure 112007005210111-pct00016

화학식 IXFormula IX

Figure 112007005210111-pct00017
Figure 112007005210111-pct00017

상기 식에서, Where

a, R1, R2 및 R3는 본원에 정의된 바와 같고, X1은 각각 독립적으로 할로겐화물 또는 트리플루오로메탄설폰산염이다. 바람직하게는, 두 X1은 동일한 잔기이다. a, R 1 , R 2 and R 3 are as defined herein, and X 1 is each independently halide or trifluoromethanesulfonate. Preferably, two X 1 are the same residue.

상기 화학식 IV의 α-시아노-β-아릴 아크릴레이트 화합물은 염기의 존재 하에 하기 화학식 III의 벤즈알데히드 화합물을 하기 화학식 XI의 α-시아노에스테르 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:The α-cyano-β-aryl acrylate compound of Formula IV may be prepared by reacting a benzaldehyde compound of Formula III with an α-cyanoester compound of Formula XI in the presence of a base:

화학식 IIIFormula III

Figure 112007005210111-pct00018
Figure 112007005210111-pct00018

화학식 XIFormula XI

Figure 112007005210111-pct00019
Figure 112007005210111-pct00019

상기 식에서, Where

a, R1 및 R9은 본원에 정의된 바와 같다. 게다가, 상기 화학식 IV의 α-시아노-β-아릴 아크릴레이트 화합물을 제조하여 사용 전에 분리할 수 있거나, 동일 반응 용기 내에서 제조하여 사용할 수 있다. a, R 1 and R 9 are as defined herein. In addition, the α-cyano-β-aryl acrylate compound of formula IV may be prepared and separated before use, or may be prepared and used in the same reaction vessel.

상기 화학식 X의 아미노-치환 시아노피리딘 화합물의 가수분해는 하기 화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물을 제공한다:Hydrolysis of the amino-substituted cyanopyridine compound of Formula X provides a carboxamide pyridine compound of Formula I:

화학식 IFormula I

Figure 112007005210111-pct00020
Figure 112007005210111-pct00020

상기 식에서, a, R1, R2 및 R3는 본원에 정의된 바와 같다. 상술한 바와 같이, 상기 화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물은 뉴로키닌-1-수용체 길항제 예컨대, WO 02/085458에 개시된 길항제의 합성에 있어서 가치있는 중간체로서 유용하다. Wherein a, R 1 , R 2 and R 3 are as defined herein. As mentioned above, the carboxamide pyridine compounds of formula (I) are useful as valuable intermediates in the synthesis of neurokinin-1-receptor antagonists such as the antagonists disclosed in WO 02/085458.

공지된 뉴로키닌-1 수용체 길항제인 화학식 II의 아미노피리딘 화합물의 제조는 아래에 설명된 여러 방법들 중 하나로 달성할 수 있다. 아래에 논의된 화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물로부터의 화학식 II의 아미노피리딘 화합물의 제조는 단지 설명을 위한 것이며 본 발명의 범위는 이러한 방법으로 한정되지 않는 다는 것을 인식해야 한다. The preparation of aminopyridine compounds of formula II, which are known neurokinin-1 receptor antagonists, can be accomplished in one of several ways described below. It should be appreciated that the preparation of aminopyridine compounds of formula (II) from the carboxamide pyridine compounds of formula (I) discussed below is for illustration only and the scope of the invention is not limited in this way.

한 구체적인 실시양태에서, 화학식 II의 아미노피리딘 화합물은In one specific embodiment, the aminopyridine compound of formula II is

(a) 화학식 R13-OH의 알코올의 존재 하에 화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물을 산화제와 반응시켜 하기 화학식 XII의 카르바메이트 피리딘을 생성시키고;(a) reacting the carboxamide pyridine compound of formula I with an oxidizing agent in the presence of an alcohol of formula R 13 -OH to produce a carbamate pyridine of formula XII;

(b) 하기 화학식 XII의 카르바메이트 피리딘 화합물을 환원제로 환원시켜 하기 화학식 XIII의 디아미노피리딘 화합물을 생성시키고;(b) reducing the carbamate pyridine compound of formula XII with a reducing agent to produce a diaminopyridine compound of formula XIII;

(c) 하기 화학식 XIII의 디아미노피리딘 화합물을 하기 화학식 XIV의 카르보닐 화합물과 반응시켜 Xa가 -N(CH3)C(=O)-인 화학식 II의 아미노피리딘 화합물을 형성시키고;(c) reacting a diaminopyridine compound of formula XIII with a carbonyl compound of formula XIV to form an aminopyridine compound of formula II wherein X a is —N (CH 3 ) C (═O) —;

(d) 경우에 따라 Xa가 -N(CH3)C(=O)-인 화학식 II의 아미노피리딘 화합물을 제2 환원제와 반응시켜 화학식 II의 아미노피리딘 화합물(여기서, Xa는 -N(CH3)-CH2-임)을 생성시킴으로써, (d) In some cases, X a is -N (CH 3) C (= O) - a-amino-pyridine compound of formula (II) the aminopyridine compound of Formula II is reacted with a second reducing agent (where, X is a -N ( CH 3 ) -CH 2- ,

화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물로부터 제조할 수 있다:It can be prepared from the carboxamide pyridine compound of formula (I):

Figure 112007005210111-pct00021
Figure 112007005210111-pct00021

Figure 112007005210111-pct00022
Figure 112007005210111-pct00022

Figure 112007005210111-pct00023
Figure 112007005210111-pct00023

상기 식에서, Where

a, n, R1, R2, R3, R10a, R10b 및 R11은 본원에 정의된 바와 같고;a, n, R 1 , R 2 , R 3 , R 10a , R 10b and R 11 are as defined herein;

R13은 저급 알킬이며;R 13 is lower alkyl;

Y는 알콕시드 또는 아실 활성화 기이다.Y is an alkoxide or acyl activating group.

화학식 I의 화합물을 산화제와 반응시키고 R13-OH보다는 물로 가수분해시켜 하기 화학식 XIIIA의 디아미노피리딘 화합물을 생성시킬 수 있다는 것을 인식해야 한다. It should be appreciated that the compound of formula (I) can be reacted with an oxidant and hydrolyzed with water rather than R 13 -OH to give the diaminopyridine compound of formula (XIIIA).

Figure 112007005210111-pct00024
Figure 112007005210111-pct00024

그 다음, 화학식 XIII의 화합물에 대해 언급한 부분에 기재된 바와 유사한 방법 및/또는 반응을 이용하여 상기 화학식 XIIIA의 디아미노피리딘을 더 유도체화하여 화학식 II의 상응하는 화합물을 생성시킬 수 있다. The diaminopyridine of Formula (XIIIA) can then be further derivatized to produce the corresponding compound of Formula (II) using methods and / or reactions similar to those described for the compounds referred to in Formula (III).

화학식 II의 일부 아미노피리딘 화합물은 상기 화학식 XIIIA의 디아미노피리딘 화합물을 하기 화학식 XVIA의 아르알킬 화합물로 알킬화시켜 화학식 II의 아미노피리딘 화합물을 생성시킴으로써 상기 화학식 XIIIA의 디아미노피리딘 화합물로부터 제조할 수 있다:Some aminopyridine compounds of formula II may be prepared from diaminopyridine compounds of formula XIIIA by alkylating the diaminopyridine compounds of formula XIIIA with aralkyl compounds of formula XVIA to yield aminopyridine compounds of formula II:

Figure 112007005210111-pct00025
Figure 112007005210111-pct00025

상기 식에서, Where

Xa는 -N(H)-CH2-이고, L은 이탈기이며, R10a, R10b, R11 및 n은 본원에 정의된 바와 같다. X a is —N (H) —CH 2 —, L is a leaving group, and R 10a , R 10b , R 11 and n are as defined herein.

또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 아미노피리딘 화합물은In another embodiment, the aminopyridine compound of formula II is

(a) 화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물을 환원제와 접촉시켜 하기 화학식 XV의 알킬아미노-치환 피리딘 화합물을 생성시키고;(a) contacting the carboxamide pyridine compound of formula I with a reducing agent to produce an alkylamino-substituted pyridine compound of formula XV;

(b) 하기 화학식 XV의 알킬아미노-치환 피리딘 화합물을 하기 화학식 XVI의 아르알킬 화합물과 반응시켜 화학식 II의 아미노피리딘 화합물을 생성시킴으로써,(b) reacting an alkylamino-substituted pyridine compound of formula XV with an aralkyl compound of formula XVI to produce an aminopyridine compound of formula II,

화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물로부터 제조할 수 있다:It can be prepared from the carboxamide pyridine compound of formula (I):

Figure 112007005210111-pct00026
Figure 112007005210111-pct00026

Figure 112007005210111-pct00027
Figure 112007005210111-pct00027

상기 식에서,Where

a, n, R1, R2, R3, R10a, R10b 및 R11은 본원에 정의된 바와 같고;a, n, R 1 , R 2 , R 3 , R 10a , R 10b and R 11 are as defined herein;

L은 이탈기이며;L is a leaving group;

Xa는 -CH2N(H)-이다. X a is -CH 2 N (H)-.

화학식 II의 화합물에서 Xa가 -CH2N(H)- 또는 -N(H)-CH2-인 경우, Xa의 아미노기를 더 알킬화시켜 치환된 Xa 기를 생성시킬 수 있음을 인식해야 하는데, 치환된 Xa는 -CH2N(R14a)- 또는 -N(R14a)-CH2-이고, 여기서 R14a는 C3 -6 시클로알킬, 아르알킬 또는 저급 알킬이다. 전형적으로, 이 알킬화는 상응하는 R14a-Xb로 달성할 수 있고, 여기서 R14a는 상기 정의된 바와 같고 Xb는 이탈기이다. 이러한 알킬화 반응은 예를 들면, 문헌[Smith and March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed. and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8]에 기재된 바와 같이 당 분야의 통상의 기술자에게 모두 잘 공지되어 있다. In the compound of Formula (II), when X a is —CH 2 N (H) — or —N (H) —CH 2 —, the amino group of X a is further alkylated to be substituted X a The to be appreciated that a group can be produced, a substituted X a is -CH 2 N (R 14a) - or -N (R 14a) -CH 2 -, wherein R 14a is C 3 -6 cycloalkyl, aralkyl Or lower alkyl. Typically this alkylation can be achieved with the corresponding R 14a -X b , wherein R 14a is as defined above and X b is a leaving group. Such alkylation reactions are described, for example, in Smith and March, Advanced Organic Chemistry , 5 th ed. and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods , Vols. 1-8, all of which are well known to those skilled in the art.

별법으로, 알킬화 반응보다는 환원성 아민화 반응 또한 이용하여 아미노기를 R14a 기로 치환시킬 수 있다. 요약하면, 환원성 아민화는 환원제 예컨대, 수소화붕소나트륨 또는 다른 유사한 환원제의 존재 하에 아미노기 Xa(여기서, Xa는 -CH2N(H)- 또는 -N(H)-CH2-임)를, 카르보닐기를 가진 R14a 기(즉, 상응하는 R14a 카르보닐 화합물)과 반응시키는 단계를 수반한다. 예를 들면, R14a가 에틸기인 경우, 상응하는 R14a 카르보닐 화합물은 HC(=O)CH3이고, R14a가 벤질기인 경우, 상응하는 R14a 카르보닐 화합물은 HC(=O)Ph이며, R14a가 시클로헥산인 경우, 상응하는 R14a 카르보닐 화합물은 시클로헥사논이다. 따라서, 상응하는 R14a 카르보닐 화합물은 환원성 아민화가 R14a 기의 치환을 제공하도록 R14a 잔기 내에 카르보닐기를 가진 화합물을 말한다. 환원성 아민화 반응 또한 문헌[Smith and March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed., and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8]에 개시되어 있다. Alternatively, reductive amination reactions may also be used rather than alkylation reactions to substitute amino groups with R 14a groups. In summary, reductive amination refers to the amino group X a , wherein X a is —CH 2 N (H) — or —N (H) —CH 2 — in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride or other similar reducing agent. , Reacting with a R 14a group with a carbonyl group (ie the corresponding R 14a carbonyl compound). For example, when R 14a is an ethyl group, the corresponding R 14a carbonyl compound is HC (═O) CH 3 , and when R 14a is a benzyl group, the corresponding R 14a carbonyl compound is HC (═O) Ph When R 14a is cyclohexane, the corresponding R 14a carbonyl compound is cyclohexanone. Accordingly, the corresponding R 14a carbonyl compound refers to a compound having a carbonyl group within the R 14a moiety to provide a substituted amine of the reductive painter R 14a group. Reductive amination reactions are also described in Smith and March, Advanced Organic Chemistry , 5 th ed., And Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods , Vols. 1-8.

별법으로, R14a가 아르알킬 또는 저급 알킬인 화합물의 합성은 R15-C(=O)-Xc(여기서, Xc는 아실 활성화 기 예컨대, 할로겐화물 또는 에스테르임(즉, -OR16이고, 여기서 R16은 알킬 또는 다른 탄화수소 잔기임))를 사용한 Xa 잔기(여기서, 최초 Xa 잔기는 -CH2N(H)- 또는 -N(H)-CH2-임)의 아실화, 및 적절한 환원제 예컨대, LiAlBH4을 사용한 환원을 수반할 수 있다. 다른 적절한 환원제는 참고로 이미 본원에 도입되어 있는 문헌[Smith and March in Advanced Organic Chemistry, 5th ed. and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8]에 의해 개시된 바와 같이 당업자에게 잘 공지되어 있다. 그러므로, R14a 기는 아실화제 R15-C(=O)-Xc를 사용하여 도입시키며, 여기서 R15-CH2- 기는 R14a 잔기를 나타낸다. 따라서, 이들 경우에서, R14a는 R15 잔기의 메틸렌 상동체이다. Alternatively, the synthesis of compounds in which R 14a is aralkyl or lower alkyl is R 15 -C (═O) -X c , wherein X c is an acyl activating group such as a halide or ester (ie —OR 16 and Acylation of an X a residue, wherein R 16 is alkyl or another hydrocarbon residue), wherein the first X a residue is -CH 2 N (H)-or -N (H) -CH 2- , And reduction with suitable reducing agents such as LiAlBH 4 . Other suitable reducing agents are already disclosed herein by Smith and March in Advanced. Organic Chemistry , 5 th ed. and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods , Vols. Well known to those skilled in the art, as disclosed by [1-8]. Therefore, the R 14a group is introduced using the acylating agent R 15 -C (= 0) -X c , wherein the R 15 -CH 2 -group represents the R 14a residue. Thus, in these cases R 14a is the methylene homologue of the R 15 residues.

또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 일부 아미노피리딘 화합물은 염기의 존재 하에 화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물을 하기 화학식 XVI의 아르알킬 화합물과 반응시켜 화학식 II의 아미노피리딘 화합물을 생성시킴으로써 화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물로부터 제조할 수 있다:In another embodiment, some of the aminopyridine compounds of formula (II) are reacted with a carboxamide pyridine compound of formula (I) in the presence of a base with an aralkyl compound of formula (XVI) to produce an aminopyridine compound of formula (II) It can be prepared from the voxamide pyridine compound:

화학식 XVIFormula XVI

Figure 112007005210111-pct00028
Figure 112007005210111-pct00028

상기 식에서,Where

n, R10a, R10b, R11 및 L은 본원에 정의된 바와 같다. n, R 10a , R 10b , R 11 and L are as defined herein.

화학식 II의 아미노피리딘 화합물을 제조하는 다른 방법은 WO 02/085458, WO 03/011860 및 유럽 특허 제1 103 545호에서 발견할 수 있다. Other methods of preparing aminopyridine compounds of formula II can be found in WO 02/085458, WO 03/011860 and European Patent No. 103 103 545.

하기 화합물들을 포함하나 이에 한정되지 않는, 화학식 II의 매우 다양한 아미노피리딘 화합물을 본 발명의 방법을 이용하여 제조할 수 있다:A wide variety of aminopyridine compounds of formula (II) can be prepared using the methods of the present invention, including but not limited to the following compounds:

N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[메틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-니코틴아미드;N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6- [methyl- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -amino] -4- o -tolyl-nicotinamide ;

N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드; N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6-morpholin-4-yl-4- o -tolyl-nicotinamide;

N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드; N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6-thiomorpholin-4-yl-4- o -tolyl-nicotinamide;

N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-옥소-1λ6-4-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드; N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6- (1-oxo-1λ 6 -4-thiomorpholin-4-yl) -4- o -tolyl-nicotinamide ;

N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1,1-디옥소-1λ6-6-티오모르폴린-4-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드;N- (3,5- Bis-trifluoromethyl-benzyl) -6- (1,1-dioxo -1λ 6-6-thiomorpholin-4-yl) -N- methyl-4-o-tolyl Nicotinamide;

N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-니코틴아미드;N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6-piperazin-1-yl-4- o -tolyl-nicotinamide;

N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-일)]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드; N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -6- [4- (2-hydroxyethyl) -piperazin-1-yl)]-N-methyl-4- o -tolyl-nicotine amides;

2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드; 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [6- (4-methyl-piperazin-1-yl) -4- o -tolyl-pyridin-3-yl] -N- Methyl-isobutyramide;

2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드; 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- (6-morpholin-4-yl-4- o -tolyl-pyridin-3-yl) -N-methyl-isobutyrylamide;

2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드;2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -6- (4-methyl-piperazin-1-yl)- Pyridin-3-yl] -N-methyl-isobutyramide;

2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드;2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [4- (2-chloro-phenyl) pyridin-3-yl] -N-methyl-isobutyramide;

2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드; 2- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -N-methyl-N- (4- o -tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide;

2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드; 2- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -N-methyl-N- [6- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl) -4- o -tolyl-pyridine -3-yl) -isobutyramide;

2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드; 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- (6-morpholin-4-yl-4- o -tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide;

2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로페닐)-6-디메틸아미노-피리딘-3-일]-이소부티르아미드;2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [4- (2-chlorophenyl) -6-dimethylamino-pyridin-3-yl] -isobutyramide;

2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드; 및2- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -N-methyl-N- (6-piperazin-1-yl-4- o -tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide; And

2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드.2- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [6- (1,1-dioxo-1λ 6 -thiomorpholin-4-yl) -4- o -tolyl-pyridine- 3-yl] -N-methyl-isobutyramide.

본 발명의 방법은 고가의 출발 물질이 필요 없게 하며 그리그나드 반응의 이용을 피함으로써 통상의 합성 방법의 많은 단점을 극복한다. 화학식 I의 화합물의 전체 제조 공정은 하기 반응식 I로 표시된다. The process of the present invention overcomes many of the disadvantages of conventional synthetic methods by eliminating the need for expensive starting materials and avoiding the use of the Grignard reaction. The entire process for preparing the compound of formula I is represented by the following scheme.

Figure 112007005210111-pct00029
Figure 112007005210111-pct00029

본 명세서 전체에 걸쳐, 화학식 I의 화합물의 일부 합성 방법은 종종 정확한 화학식으로 표시되나, 유기 화학 분야의 표준 방법에 의한 반응성 관능기의 보호 및 탈보호를 적절히 고려할 때 본 발명의 방법이 화학식 I의 유사한 화합물에 널리 적용될 수 있다는 것을 인식해야 한다. 예를 들면, 원하지 않는 부반응을 방지하 기 위해, 때때로 히드록시기는 분자 내의 다른 부위에서의 화학 반응 동안에 에테르 또는 에스테르로 전환될 필요가 있다. 그 후, 히드록시 보호기를 제거하여 유리 히드록시기를 제공한다. 유사하게, 아미노기 및 카르복실산기를 유도체화하여 원하지 않는 부반응으로부터 이들 기를 보호할 수 있다. 전형적인 보호기, 및 이들을 부착시키고 절단하는 방법은 상기 참조문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999, and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)]에 기재되어 있다. Throughout this specification, some methods of synthesizing compounds of formula (I) are often represented by the correct formula, but the methods of the present invention are similar to those of formula (I) when properly considered the protection and deprotection of reactive functional groups by standard methods in the field of organic chemistry. It should be appreciated that it can be widely applied to compounds. For example, to prevent unwanted side reactions, sometimes hydroxy groups need to be converted to ethers or esters during chemical reactions at other sites in the molecule. The hydroxy protecting group is then removed to give the free hydroxy group. Similarly, amino and carboxylic acid groups can be derivatized to protect these groups from unwanted side reactions. Typical protecting groups, and methods for attaching and cleaving them, are described in TW Greene and PGM Wuts, Protective Groups , supra. in Organic Synthesis , 3 rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999, and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods , Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996).

반응식 I을 참조하면, 화학식 VI의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응은 전형적으로 유기 용매 예컨대, 에테르, 케톤, 톨루엔 또는 알코올, 바람직하게는 메탄올의 존재 하에 수행한다. 종종, 이 반응은 염기, 바람직하게는 유기 염기 예컨대, 트리에틸아민의 존재 하에 수행한다. 전형적인 반응 조건에는 약 1분 동안 반응 혼합물을 환류시킨 후, 상기 혼합물을 약 20℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 25℃로 냉각시키는 것이 포함된다. 냉각 후, 반응 혼합물은 약 1시간 내지 100시간, 전형적으로 약 66시간 동안 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물의 여과 및 고체의 공기 건조를 통해 화학식 VII의 피리디늄 쯔비터 이온성 화합물을 수득한다. Referring to Scheme I, the reaction of the compound of formula VI with the compound of formula IV is typically carried out in the presence of an organic solvent such as ether, ketone, toluene or alcohol, preferably methanol. Often this reaction is carried out in the presence of a base, preferably an organic base such as triethylamine. Typical reaction conditions include refluxing the reaction mixture for about 1 minute and then cooling the mixture to about 20 ° C to about 50 ° C, preferably about 25 ° C. After cooling, the reaction mixture is stirred for about 1 to 100 hours, typically about 66 hours. The pyridinium zwitterionic ionic compound of formula VII is then obtained through filtration of the reaction mixture and air drying of the solid.

화학식 IV의 화합물은 이것과 화학식 VI의 피리디늄 염의 반응 전에 생성시켜 분리할 수 있거나, 동일 반응 용기 내에서 생성시킬 수 있다. 이 방식으로, 화학식 VII의 피리디늄 쯔비터 이온성 화합물은 하기 화학식 XI의 α-시아노에스테르 화합물의 존재 하에 화학식 VI의 피리디늄 염을 화학식 III의 벤즈알데히드 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:The compound of formula IV can be produced and separated before the reaction of this with the pyridinium salt of formula VI or can be produced in the same reaction vessel. In this way, pyridinium zwitterionic compounds of formula (VII) can be prepared by reacting a pyridinium salt of formula (VI) with a benzaldehyde compound of formula (III) in the presence of an α-cyanoester compound of formula (XI):

화학식 XIFormula XI

Figure 112007005210111-pct00030
Figure 112007005210111-pct00030

상기 식에서, R9은 본원에 정의된 바와 같다. 일반적으로, 상기 반응은 알코올 예컨대, 저급 알킬 알코올, 시클로알킬 알코올, 바람직하게는 이소프로판올의 존재 하에 수행한다. 전형적으로, 상기 반응은 유기 용매 예컨대, 에테르, 케톤, 톨루엔, 알코올(바람직하게는 메탄올), 또는 이들의 혼합물에서 수행한다. 종종, 반응 혼합물은 유기 염기 예컨대, 트리에틸아민을 포함한다. 전형적인 반응 시간은 약 2시간 내지 48시간, 일반적으로 약 24시간이다. 적절한 반응 온도는 약 20℃ 내지 33℃, 종종 약 25℃ 내지 30℃이다. Wherein R 9 is as defined herein. In general, the reaction is carried out in the presence of alcohols such as lower alkyl alcohols, cycloalkyl alcohols, preferably isopropanol. Typically, the reaction is carried out in an organic solvent such as ether, ketone, toluene, alcohol (preferably methanol), or mixtures thereof. Often, the reaction mixture comprises an organic base such as triethylamine. Typical reaction times are about 2 to 48 hours, generally about 24 hours. Suitable reaction temperatures are from about 20 ° C to 33 ° C, often from about 25 ° C to 30 ° C.

상기 반응식 I을 다시 참조하면, 화학식 VII의 피리디늄 쯔비터 이온성 화합물을 POCl3, PBr3 및 (F3CSO2)2O로부터 선택된 시약과 반응시켜 화학식 VIII의 시아노피리딘 화합물을 수득한다. 전형적인 반응 조건에는 대략 72시간 동안 약 105℃까지 혼합물을 가열시키는 것이 포함된다. 그 후, 상기 혼합물을 대략 20℃ 내지 33℃, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃까지 냉각시키고, 유기 용매 예컨대, 염화메틸렌으로 희석시킨다. 그 후, 생성된 혼합물을 얼음조(ice bath) 내에 두고 약 10분 동안 교반한다. 수성 마무리 처리 후 유기층의 농축을 행하여 화학식 VIII의 시아노피리딘 화합물을 수득한다. Referring to the Scheme I again, is reacted with a selected reagent to pyridinium zwitterions compound of formula VII from POCl 3, PBr 3, and (F 3 CSO 2) 2 O to give the cyanopyridine compound of formula VIII. Typical reaction conditions include heating the mixture to about 105 ° C. for approximately 72 hours. The mixture is then cooled to approximately 20 ° C. to 33 ° C., preferably 20 ° C. to 25 ° C. and diluted with an organic solvent such as methylene chloride. The resulting mixture is then placed in an ice bath and stirred for about 10 minutes. Concentration of the organic layer after aqueous finishing gives a cyanopyridine compound of formula VIII.

이어서, 화학식 VIII의 시아노피리딘 화합물을 화학식 HNR2R3의 아민 화합물과반응시켜 화학식 IX의 4-치환 피리딘 화합물을 형성시킨다. X1 잔기 중 하나를 화학식 HNR2R3의 아민 화합물로 치환하는 것은 전형적으로 알코올성 용매 예컨대, 메탄올에서 수행한다. 반응 온도는 일반적으로 약 0℃ 내지 25℃, 바람직하게는 18℃로 유지한다. 필요하다면, 빙수조를 이용하여 반응 온도를 조절할 수 있다. 한 구체적 실시양태에서, 화학식 HNR2R3의 아민 화합물은 모르폴린이고, 이를 약 18℃ 내지 33℃, 바람직하게는 18℃ 내지 22℃의 온도에서 반응 혼합물에 첨가한다. 모르폴린은 전형적으로는 예를 들면, 약 10분 내지 60분, 바람직하게는 45분의 첨가 시간 동안 반응 혼합물에 서서히 첨가한다. 생성된 혼합물은 약 20℃ 내지 33℃, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃에서 대략 48시간 동안 교반한다. The cyanopyridine compound of formula VIII is then reacted with an amine compound of formula HNR 2 R 3 to form a 4-substituted pyridine compound of formula IX. Substitution of one of the X 1 residues with an amine compound of formula HNR 2 R 3 is typically performed in an alcoholic solvent such as methanol. The reaction temperature is generally maintained at about 0 ° C to 25 ° C, preferably 18 ° C. If necessary, an ice bath can be used to adjust the reaction temperature. In one specific embodiment, the amine compound of formula HNR 2 R 3 is morpholine, which is added to the reaction mixture at a temperature of about 18 ° C to 33 ° C, preferably 18 ° C to 22 ° C. Morpholine is typically added slowly to the reaction mixture for an addition time of, for example, about 10 to 60 minutes, preferably 45 minutes. The resulting mixture is stirred at about 20 ° C. to 33 ° C., preferably at 20 ° C. to 25 ° C. for approximately 48 hours.

이어서, 수소화 촉매의 존재 하에 화학식 IX의 4-치환 피리딘 화합물을 수소화시켜 화학식 X의 아미노-치환 시아노피리딘 화합물을 수득한다. 전형적으로, 수소화 반응은 염기, 바람직하게는 유기 염기 예컨대, 트리에틸아민의 존재 하에 수행한다. 수소화 반응 온도는 일반적으로 약 25℃ 내지 45℃, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃이다. 다양한 수소화 촉매가 화학식 IX의 4-치환 피리딘 화합물의 환원에 적합하다. 바람직한 수소화 촉매는 전이금속 기재의 촉매, 바람직하게는 팔라듐 금속 기재의 촉매이다. 특히 유용한 수소화 촉매는 Pd(OH)2 또는 탄소 상 20% 수산화팔라듐(펄만(Pearlman) 촉매)이다. 수소화 반응 혼합물에는 유기 용매 예컨 대, 메탄올이 포함된다. 반응 혼합물은 전형적으로 높은 수소 대기압, 전형적으로 약 30 psi 이상의 수소 대기압, 보다 일반적으로는 약 40 psi 이상의 수소 대기압 하에 교반한다. 한 구체적 실시양태에서, 수소화 반응은 약 48.0 psi 내지 48.3 psi의 수소 대기압 하에 수행한다. 일반적으로 반응 시간은 약 2시간 내지 42시간, 종종 약 21시간이다. The 4-substituted pyridine compound of formula (IX) is then hydrogenated in the presence of a hydrogenation catalyst to afford an amino-substituted cyanopyridine compound of formula (X). Typically, the hydrogenation reaction is carried out in the presence of a base, preferably an organic base such as triethylamine. The hydrogenation reaction temperature is generally about 25 ° C to 45 ° C, preferably 20 ° C to 25 ° C. Various hydrogenation catalysts are suitable for the reduction of 4-substituted pyridine compounds of formula (IX). Preferred hydrogenation catalysts are catalysts based on transition metals, preferably catalysts based on palladium metal. Particularly useful hydrogenation catalysts are Pd (OH) 2 or 20% palladium hydroxide on carbon (Pearlman catalyst). Hydrogenation reaction mixtures include organic solvents such as methanol. The reaction mixture is typically stirred under high atmospheric pressure hydrogen, typically at least about 30 psi hydrogen atmospheric pressure, more generally at least about 40 psi hydrogen atmospheric pressure. In one specific embodiment, the hydrogenation reaction is performed under hydrogen atmospheric pressure of about 48.0 psi to 48.3 psi. Generally, the reaction time is about 2 to 42 hours, often about 21 hours.

그 후, 화학식 X의 아미노-치환 시아노피리딘 화합물을 가수분해하여 화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물을 제공한다. 화학식 X의 니트릴 관능기의 가수분해는 염기성 매질 또는 바람직하게는 산성 매질에서 달성할 수 있다. 니트릴 관능기의 가수분해에 유용한 예시적 산에는 H2SO4, HCl 및 아세트산이 포함되나 이에 한정되지 않으며, H2SO4이 가수분해에 사용되는 전형적인 산이다. 가수분해는 유기 용매의 존재 또는 부재 하에 수행할 수 있다. 전형적인 가수분해 반응은 약 50℃ 내지 140℃, 바람직하게는 약 60℃ 내지 90℃ 범위 내의 온도에서 수행한다. 반응 시간은 일반적으로 대략 2시간 내지 22시간, 바람직하게는 12시간이다. The amino-substituted cyanopyridine compound of formula X is then hydrolyzed to provide the carboxamide pyridine compound of formula I. Hydrolysis of the nitrile functional group of formula (X) can be achieved in basic media or preferably in acidic media. Exemplary acids useful for hydrolysis of nitrile functional groups include, but are not limited to, H 2 SO 4 , HCl, and acetic acid, and H 2 SO 4 is a typical acid used for hydrolysis. Hydrolysis can be performed in the presence or absence of an organic solvent. Typical hydrolysis reactions are carried out at temperatures in the range of about 50 ° C to 140 ° C, preferably in the range of about 60 ° C to 90 ° C. The reaction time is generally about 2 hours to 22 hours, preferably 12 hours.

반응식 I이 특정 순서로 다양한 반응을 보여주지만, 반응식 I은 설명을 위한 예일뿐이라는 점을 인식해야 한다. 본 개시내용을 이해한 당업자는 반응 순서 중 일부를 바꾸거나, 없애거나 조합시킬 수 있다는 점을 용이하게 인식할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 범위는 반응식 I의 반응 순서에 대한 모든 적절한 변경을 포함한다. 예를 들면, 반응식 I은 화학식 VIII의 화합물의 X1 잔기 중 하나를 화학식 HNR2R3의 아민 화합물로 치환시킨 후, 화학식 IX의 화합물의 수소화를 행한 다음, 화학식 X의 화합물의 시아노기를 가수분해하여 화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물을 생성시키는 것을 수반하는 반응 순서를 나타낸다. 그러나, 반응식 I에 나타낸 반응 순서의 변경 또한 본 발명의 개시내용을 이해한 당업자에게 용이하게 자명할 것이다. 예를 들면, 시아노기의 가수분해는 환원 반응 즉, 수소화분해반응 전에 달성할 수 있다. While Scheme I shows a variety of reactions in a particular order, it should be recognized that Scheme I is only an example for explanation. One of ordinary skill in the art having understood the present disclosure can readily appreciate that some of the reaction sequences can be altered, eliminated or combined. Therefore, the scope of the present invention includes all suitable modifications to the reaction sequence of Scheme I. For example, Scheme I substitutes one of the X 1 residues of the compound of Formula VIII with an amine compound of Formula HNR 2 R 3 , followed by hydrogenation of the compound of Formula IX, followed by hydrolysis of the cyano group of the compound of Formula X The reaction sequence involving decomposition to yield the carboxamide pyridine compound of formula (I) is shown. However, changes in the reaction sequence shown in Scheme I will also be readily apparent to those skilled in the art having understood the present disclosure. For example, hydrolysis of cyano groups can be achieved before a reduction reaction, ie hydrocracking.

본 발명의 한 구체적 실시양태에서, R1은 각각 독립적으로 저급 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 알킬아미노이고; X1은 할로겐이며; R2와 R3는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 비치환 또는 치환 N-헤테로시클릴을 형성한다. In one specific embodiment of the invention, each R 1 is independently lower alkyl, alkoxy, halogen, cyano or alkylamino; X 1 is halogen; R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form an unsubstituted or substituted N-heterocyclyl.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R1은 각각 독립적으로 저급 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 알킬아미노이고; X1은 클로로이며; R2와 R3는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일 또는 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일을 형성한다. In another embodiment of the invention, each R 1 is independently lower alkyl, alkoxy, halogen, cyano or alkylamino; X 1 is chloro; R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form morpholin-4-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl or 1,1-dioxothiomorpholin-4-yl.

본 발명의 또 다른 실시양태는 본원에 개시된 1 이상의 반응으로 제조할 수 있는 다양한 화합물을 제공하고, 이러한 화합물에는 메틸 2-시아노-3-(2-메틸페닐)-2-프로페노에이트, 1-(2-아미노)-2-옥소에틸피리디늄 클로라이드, 5'-시아노-1',2',3',4'-테트라히드로-6'-히드록시-4'-(2-메틸페닐)-2'-옥소-1,3'-비피리디늄, 쯔비터 이온, 3-시아노-2,6-디클로로-4-(2-메틸페닐)피리딘, 2-클로로-3-시아노-4- (2-메틸페닐)-6-(4-모르폴리닐)피리딘, 5-시아노-4-(2-메틸페닐)-2-(4-모르폴리닐)피리딘, 4-(2-메틸페닐)-6-(4-모르폴리닐)-3-피리딘카르복스아미드, 2-클로로-4-(2-메틸페닐)-6-(4-모르폴리닐)-3-피리딘카르복스아민, 2,6-디클로로-4-(2-메틸페닐)-3-피리딘카르복스아미드, 3-시아노-2,6-디클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘, 2-클로로-3-시아노-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-티오모르폴리노)피리딘, 2-클로로-3-시아노-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)피리딘, 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)피리딘-3-카르복스아미드, 2-클로로-3-시아노-4-(2-메틸페닐)-6-(4-메틸피페라지닐)피리딘, 5-시아노-4-(2-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라지닐)피리딘, 및 4-(2-메틸페닐)-6-(4-메틸피페라지닐)-3-피리딘카르복스아미드가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. Another embodiment of the present invention provides a variety of compounds that can be prepared by one or more of the reactions disclosed herein, such compounds including methyl 2-cyano-3- (2-methylphenyl) -2-propenoate, 1-. (2-amino) -2-oxoethylpyridinium chloride, 5'-cyano-1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydro-6'-hydroxy-4'-(2-methylphenyl)- 2'-oxo-1,3'-bipyridinium, zwitter ion, 3-cyano-2,6-dichloro-4- (2-methylphenyl) pyridine, 2-chloro-3-cyano-4- ( 2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) pyridine, 5-cyano-4- (2-methylphenyl) -2- (4-morpholinyl) pyridine, 4- (2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) -3-pyridinecarboxamide, 2-chloro-4- (2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) -3-pyridinecarboxamine, 2,6-dichloro- 4- (2-methylphenyl) -3-pyridinecarboxamide, 3-cyano-2,6-dichloro-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridine, 2-chloro-3-cyano-4 -(4-fluoro-2-methylphenyl) -6-thiomorpholi No) pyridine, 2-chloro-3-cyano-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -6- (1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl) pyridine, 4- (4 -Fluoro-2-methylphenyl) -6- (1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl) pyridine-3-carboxamide, 2-chloro-3-cyano-4- (2-methylphenyl ) -6- (4-methylpiperazinyl) pyridine, 5-cyano-4- (2-methylphenyl) -2- (4-methylpiperazinyl) pyridine, and 4- (2-methylphenyl) -6- (4-methylpiperazinyl) -3-pyridinecarboxamides include, but are not limited to.

본 발명의 또 다른 측면은 하기 화합물들을 포함하나, 이에 한정되지 않는 화학식 II의 아미노피리딘 화합물을 제공한다:Another aspect of the invention provides an aminopyridine compound of formula II, including but not limited to the following compounds:

N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[메틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-니코틴아미드, N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드, N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드, N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-옥소-1λ6-4-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드, N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1,1-디옥소-1λ6-6-티오모르폴린-4-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드, N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-피페라진-1-일-4-o- 톨릴-니코틴아미드, N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일)]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-디메틸아미노-피리딘-3-일]-이소부티르아미드, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드, 및 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드. N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6- [methyl- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -amino] -4- o -tolyl-nicotinamide , N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6-morpholin-4-yl-4- o -tolyl-nicotinamide, N- (3,5-bis-tri Fluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6-thiomorpholin-4-yl-4- o -tolyl-nicotinamide, N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl -6- (1-oxo-1λ 6 -4-thiomorpholin-4-yl) -4- o -tolyl-nicotinamide, N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -6- (1,1-dioxo -1λ 6 -6- thiomorpholin-4-yl) -N- methyl-4-o-tolyl-nicotinamide, N- (3,5- bis-trifluoromethyl-benzyl ) -N-methyl-6-piperazin-1-yl-4- o -tolyl-nicotinamide, N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -6- [4- (2-hydric Oxy-ethyl) -piperazin-1-yl)]-N-methyl-4- o -tolyl-nicotinamide, 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [6- ( 4-Methyl-piperazin-1-yl) -4- o -tolyl-pyridine-3- Yl] -N-methyl-isobutyramide, 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- (6-morpholin-4-yl-4- o -tolyl-pyridine-3- Yl) -N-methyl-isobutyramide, 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -6- (4 -Methyl-piperazin-1-yl) -pyridin-3-yl] -N-methyl-isobutyramide, 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [4- (2 -Chloro-phenyl) -pyridin-3-yl] -N-methyl-isobutyramide, 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N-methyl-N- (4- o -tolyl -Pyridin-3-yl) -isobutyramide, 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N-methyl-N- [6- (4-pyridin-2-yl-piperazine- 1-yl) -4- o -tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide, 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- (6-morpholin-4-yl -4- o -tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide, 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [4- (2-chloro-phenyl) -6- Dimethylamino-pyridin-3-yl] -isobutyrami De, 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N-methyl-N- (6-piperazin-1-yl-4- o -tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyr Amide, and 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [6- (1,1-dioxo-1λ 6 -thiomorpholin-4-yl) -4- o -tolyl -Pyridin-3-yl] -N-methyl-isobutyramide.

본 발명의 추가적 목적, 장점 및 새로운 특징은 하기 본 발명의 실시예를 검토할 때 당업자에게 자명해질 것이고, 하기 실시예는 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니다. Additional objects, advantages and novel features of the invention will become apparent to those skilled in the art upon review of the following examples of the invention, which are not intended to limit the invention.

실시예Example 1 One

4-4- 플루오로Fluoro -2--2- 메틸벤즈알데히드의Methylbenzaldehyde 제조 방법(도 Ⅲ, 반응식 I) Preparation Method (FIG. III, Scheme I)

2-브로모-5-플루오로톨루엔(37.5 ㎖, 56.1 g, 297 mmol)을 무수 THF 500 ㎖에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 부틸리튬(2.5 M)(119 ㎖, 297 mmol, 1.0 당량)을 -75℃ 내지 -78℃에서 35분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 무수 N,N-디메틸포름아미드(27.6 ㎖, 26.0 g, 356 mmol, 1.2 당량)를 -75℃ 내지 -78℃에서 26분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 60분 동안 교반한 후 2시간에 걸쳐 15℃로 가온하였다. 2-bromo-5-fluorotoluene (37.5 mL, 56.1 g, 297 mmol) was dissolved in 500 mL of dry THF and the solution was cooled to -78 ° C. Butyllithium (2.5 M) (119 mL, 297 mmol, 1.0 equiv) in hexanes was added over 35 minutes at -75 ° C to -78 ° C and the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 20 minutes. Anhydrous N, N-dimethylformamide (27.6 mL, 26.0 g, 356 mmol, 1.2 equiv) was added over 26 minutes at -75 ° C to -78 ° C. The resulting solution was stirred at −78 ° C. for 60 minutes and then warmed to 15 ° C. over 2 hours.

염화암모늄(15.9% 수용액 100 g)을 15-20℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 분별 증류로 농축하였다(50-61℃에서 597 ㎖를 모음). 증류 용기 내의 층을 분리하였다. 수층을 메틸 tert-부틸 에테르(즉, MTBE) 25 ㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 염수 50 ㎖로 세정하고, 건조하고(MgSO4), 여과한 다음 분별 증류하여 (비등점 54-62℃) 황색 오일 59.3 g을 수득하였다. 이 오일을 분별 증류하여 (1.6-2.0 mmHg의 압력에서 비등점 60-62℃) 무색 오일 28.041 g(68.4%)을 수득하였다. Ammonium chloride (100 g of 15.9% aqueous solution) was added at 15-20 ° C. over 5 minutes. The solution was concentrated by fractional distillation (597 mL was collected at 50-61 ° C.). The layers in the distillation vessel were separated. The aqueous layer was extracted three times with 25 ml of methyl tert -butyl ether (ie MTBE). The combined organic layers were washed with 50 ml brine, dried (MgSO 4 ), filtered and fractional distilled (boiling point 54-62 ° C.) to give 59.3 g of a yellow oil. Fractional distillation of this oil (boiling point 60-62 ° C. at a pressure of 1.6-2.0 mmHg) gave 28.041 g (68.4%) of a colorless oil.

실시예Example 2 2

메틸methyl 2- 2- 시아노Cyano -3-(2--3- (2- 메틸페닐Methylphenyl )-2-)-2- 프로페노에이트의Propenoate 제조 방법(도 Ⅳ, 반응식 I) Preparation Method (FIG. IV, Scheme I)

100-㎖ 용량의 1-구 둥근 바닥 플라스크(자석 교반-막대 및 무수 N2 어댑터 가 장착되어 있음)를 o-톨루알데히드 11.6 ㎖(12.0 g, 100 mmol), 메틸 시아노아세테이트 8.8 ㎖(9.9 g, 100 mmol) 및 이소프로판올 50 ㎖로 채웠다. 모르폴린(0.50 ㎖, 0.55 g, 6.3 mmol, 6.3 mol%)을 첨가하고 혼합물을 20-33℃에서 60분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이소프로판올 25 ㎖로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 이소프로판올 10 ㎖로 세정하고 건조하여 무색 고체로서 메틸 2-시아노-3-(2-메틸페닐)-2-프로페노에이트 17.37 g(86.3%)을 수득하였다. A 100-mL 1-neck round bottom flask (equipped with a magnetic stir-rod and anhydrous N 2 adapter) was charged with 11.6 mL (12.0 g, 100 mmol) of o -tolualdehyde, 8.8 mL (9.9 g) of methyl cyanoacetate. , 100 mmol) and 50 ml of isopropanol. Morpholine (0.50 mL, 0.55 g, 6.3 mmol, 6.3 mol%) was added and the mixture was stirred at 20-33 ° C. for 60 minutes. This mixture was diluted with 25 ml of isopropanol. The precipitate was filtered off, washed with 10 ml of isopropanol and dried to give 17.37 g (86.3%) of methyl 2-cyano-3- (2-methylphenyl) -2-propenoate as a colorless solid.

실시예Example 3 3

1-(2-아미노)-2-1- (2-amino) -2- 옥소에틸피리디늄Oxoethylpyridinium 클로라이드의 제조 방법(도 Ⅵ, 반응식 I) Process for preparing chloride (Fig. VI, Scheme I)

3-ℓ 용량의 4-구 둥근 바닥 플라스크(환류 응축기/무수 N2 어댑터, 유리 회전축을 가진 천공 테플론 패들 교반기, 테플론으로 코팅한 열전대를 가진 격벽(septum), 및 테플론 정지 장치가 장착되어 있음)를 2-클로로아세트아미드 190.76 g(2.04 mol), n-부틸 아세테이트 2.0 ℓ 및 무수 피리딘 192 ㎖(187.8 g, 2.37 mol)로 채웠다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 환류시킨 후, 25℃로 냉각시켰다. 침전물을 역과하고, n-부틸 아세테이트 500 ㎖로 세정하고 헥산 500 ㎖로 2회 세정한 다음, 건조하여 베이지색 고체로서 1-(2-아미노)-2-옥소에틸피리디늄 클로라이드 324.05 g(92.0%)을 수득하였다. 3-necked four-neck round bottom flask with reflux condenser / anhydrous N 2 adapter, perforated Teflon paddle stirrer with glass axis, septum with Teflon-coated thermocouple, and Teflon stop Was charged with 190.76 g (2.04 mol) of 2-chloroacetamide, 2.0 L of n-butyl acetate and 192 mL (187.8 g, 2.37 mol) of anhydrous pyridine. The resulting mixture was refluxed for 24 hours and then cooled to 25 ° C. The precipitate was reversed, washed with 500 mL of n-butyl acetate and twice with 500 mL of hexanes, then dried to 324.05 g (92.0%) of 1- (2-amino) -2-oxoethylpyridinium chloride as a beige solid. ) Was obtained.

실시예Example 4 4

1-(2-아미노)-2-1- (2-amino) -2- 옥소에틸피리디늄Oxoethylpyridinium 클로라이드의 제조 별법(도 Ⅵ, 반응식 I) Alternative Preparation of the Chloride (FIG. 6, Scheme I)

패들 교반기를 갖춘 2000-㎖ 용량의 압력 용기(bottle)를 2-클로로아세트아 미드 93.51 g(1.00 mol), 이소프로판올 300 ㎖ 및 피리딘 82.4 ㎖(80.7 g, 1.02 mol)로 채웠다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 후, 25℃로 냉각시키고, 표제 화합물을 실시예 3에 기재된 바와 같이 분리하였다. A 2000-ml volume bottle with paddle stirrer was charged with 93.51 g (1.00 mol) of 2-chloroacetamide, 300 ml of isopropanol and 82.4 ml (80.7 g, 1.02 mol) of pyridine. The resulting mixture was refluxed for 18 hours, then cooled to 25 ° C. and the title compound isolated as described in Example 3.

실시예Example 5 5

1',2',3',4'-1 ', 2', 3 ', 4'- 테트라히드로Tetrahydro -5'--5'- 시아노Cyano -6'-히드록시-4'(2--6'-hydroxy-4 '(2- 메틸페닐Methylphenyl )-2'-옥소-1,3'-) -2'-oxo-1,3'- 비피리디늄Bipyridinium , , 쯔비터Zwitter 이온의 제조 방법(도 Ⅶ, 반응식 I) Method for producing ions (Fig. VII, scheme I)

환류 응축기가 장착된 100-㎖ 용량의 2-구 둥근 바닥 플라스크를 피리디늄 염(즉, 1-(2-아미노)-2-옥소에틸피리디늄 클로라이드, 실시예 3 또는 4 참조) 1.726 g(10.0 mmol), 메틸 2-시아노-3-(2-메틸페닐)-2-프로페노에이트(실시예 2 참조) 2.012 g(10.0 mmol), 메탄올 20 ㎖ 및 트리에틸아민(1.55 ㎖, 1.11 g, 1.10 당량)으로 채웠다. 혼합물을 1분 동안 환류시킨 후 25℃로 냉각시키고, 66시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올 10 ㎖, 톨루엔 10 ㎖ 및 헥산 10 ㎖로 연속하여 세정하고, 건조하여 밝은 황색 고체로서 1',2',3',4'-테트라히드로-5'-시아노-6'-히드록시-4'(2-메틸페닐)-2'-옥소-1,3'-비피리디늄, 쯔비터 이온 2.734 g(89.5%)을 수득하였다. A 100-mL two-neck round bottom flask equipped with a reflux condenser was charged with 1.726 g (10.0 g) of pyridinium salt (ie, 1- (2-amino) -2-oxoethylpyridinium chloride, see Examples 3 or 4). mmol), methyl 2-cyano-3- (2-methylphenyl) -2-propenoate (see Example 2), 2.012 g (10.0 mmol), 20 ml of methanol and triethylamine (1.55 ml, 1.11 g, 1.10 Equivalent weight). The mixture was refluxed for 1 minute, then cooled to 25 ° C. and stirred for 66 hours. The precipitate was filtered off, washed successively with 10 ml of methanol, 10 ml of toluene and 10 ml of hexane, and dried to give 1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydro-5'-cyano-6 as a light yellow solid. 2.734 g (89.5%) of '-hydroxy-4' (2-methylphenyl) -2'-oxo-1,3'-bipyridinium, Zwitter ion were obtained.

실시예Example 6 6

1',2',3',4'-1 ', 2', 3 ', 4'- 테트라히드로Tetrahydro -5'--5'- 시아노Cyano -6'-히드록시-4'(2--6'-hydroxy-4 '(2- 메틸페닐Methylphenyl )-2'-옥소-1,3'-) -2'-oxo-1,3'- 비ratio 피리디늄, Pyridinium, 쯔비터Zwitter 이온의 제조 별법(도 Ⅶ, 반응식 I) Alternative preparation of ions (Fig. VII, Scheme I)

3000-㎖ 용량의 4-구 플라스크(250-㎖ 용량의 압력 평형화 첨가용 깔대기/무 수 N2 어댑터, 테플론으로 코팅한 열전대를 갖춘 격벽, 테플론 패들 교반기/유리 회전축, 및 정지 장치가 장착되어 있음)를 o-톨루알데히드 115.6 ㎖(120.15 g, 1.0 mol), 메틸 시아노아세테이트 87.9 ㎖(90.09 g, 1.0 mol), 실시예 3의 피리디늄 염 172.61 g(1.0 mol) 및 메탄올 2.0 ℓ로 채웠다. 첨가용 깔대기를 트리에틸아민 153.3 ㎖(111.3 g, 1.1 mol)로 채우고 이 트리에틸아민을 20-25℃에서 20분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25-30℃에서 24시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올 500 ㎖, 톨루엔 500 ㎖ 및 헥산 500 ㎖로 연속적으로 세정하고, 건조하여 밝은 황색 고체로서 1',2',3',4'-테트라히드로-5'-시아노-6'-히드록시-4'(2-메틸페닐)-2'-옥소-1,3'-비피리디늄, 쯔비터 이온 285.10 g(93.4%)을 수득하였다. 3000-ml four-necked flask with funnel / anhydrous N 2 adapter for 250-ml pressure equalization, bulkhead with Teflon-coated thermocouple, Teflon paddle stirrer / glass rotary shaft, and stop ) Was charged with 115.6 mL (120.15 g, 1.0 mol) of o -tolualdehyde, 87.9 mL (90.09 g, 1.0 mol) of methyl cyanoacetate, 172.61 g (1.0 mol) of pyridinium salt of Example 3 and 2.0 L of methanol. The addition funnel was charged with 153.3 mL (111.3 g, 1.1 mol) of triethylamine and this triethylamine was added to the reaction mixture at 20-25 ° C. over 20 minutes. The resulting mixture was stirred at 25-30 ° C. for 24 hours. The precipitate was filtered off, washed successively with 500 ml of methanol, 500 ml of toluene and 500 ml of hexane, and dried to give 1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydro-5'-cyano-6 as a light yellow solid. 285.10 g (93.4%) of '-hydroxy-4' (2-methylphenyl) -2'-oxo-1,3'-bipyridinium, zwitter ion were obtained.

실시예Example 7 7

1',2',3',4'-1 ', 2', 3 ', 4'- 테트라히드로Tetrahydro -5'--5'- 시아노Cyano -6'-히드록시-4'(2--6'-hydroxy-4 '(2- 메틸페닐Methylphenyl )-2'-옥소-1,3'-) -2'-oxo-1,3'- 비피리디늄Bipyridinium , , 쯔비터Zwitter 이온의 제조 별법(도 Ⅶ, 반응식 I) Alternative preparation of ions (Fig. VII, Scheme I)

3000-㎖ 용량의 4-구 플라스크(압력-평형화 첨가용 깔대기/무수 N2 어댑터, 테플론으로 코팅한 열전대를 갖춘 격벽, 테플론 패들 교반기/유리 회전축, 및 정지 장치가 장착되어 있음)를 o-톨루알데히드 115.6 ㎖(120.15 g, 1.0 mol), 메틸 시아노아세테이트 87.9 ㎖(99.09 g, 1.0 mol), 실시예 3의 피리디늄 염 172.61 g(1.0 mol), 이소프로판올 300 ㎖ 및 메탄올 1.7 ℓ로 채웠다. 첨가용 깔대기를 트리에틸아민 153.3 ㎖(111.3 g, 1.1 mol)로 채우고 이 트리에틸아민을 20-25℃에서 24분 에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25-30℃에서 24시간 동안 교반하였다. 3000-㎖ capacity of a four-necked flask (pressure - that is equilibrated addition funnel / dry N 2 adapter, partition wall with a thermocouple coated with Teflon, Teflon paddle stirrer / glass for rotation axis, and stop device is mounted), the o - Tolu 115.6 mL (120.15 g, 1.0 mol) of aldehyde, 87.9 mL (99.09 g, 1.0 mol) of methyl cyanoacetate, 172.61 g (1.0 mol) of pyridinium salt of Example 3, 300 mL of isopropanol and 1.7 L of methanol were charged. The addition funnel was charged with 153.3 mL (111.3 g, 1.1 mol) of triethylamine and this triethylamine was added to the reaction mixture at 20-25 ° C. over 24 minutes. The resulting mixture was stirred at 25-30 ° C. for 24 hours.

침전물을 여과하고, 메탄올 500 ㎖, 톨루엔 500 ㎖ 및 헥산 500 ㎖로 연속적으로 세정하고, 건조하여 밝은 황색 고체로서 1',2',3',4'-테트라히드로-5'-시아노-6'-히드록시-4'(2-메틸페닐)-2'-옥소-1,3'-비피리디늄, 쯔비터 이온 284.69 g(93.2%)을 수득하였다. 시험된 분석 샘플은 다음과 같은 데이타를 나타내었다: 융점 232-233℃(dec); 1H NMR((DMSO-d6) δ9.82 (s, 1H), 8.98 (d, 2H), 8.50 (t, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.45 (br, 1H), 7.12 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 13 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 166.4, 163.8, 147.3, 145.8, 137.2, 137.0, 128.3, 128.1, 127.5, 126.9, 126.0, 75.3, 53.6, 19.8; IR (KBr) 3625-3300, 3162, 3135, 3045, 2956, 2929, 2168, 1701, 1634, 1600 cm-1. C18H15N2O2에 대한 분석 계산치: C, 70.81; H, 4.95; N, 13.76; Cl, 26.95. 실측치: C, 70.66; H, 5.10; N, 13.80.The precipitate was filtered off, washed successively with 500 ml of methanol, 500 ml of toluene and 500 ml of hexane, and dried to give 1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydro-5'-cyano-6 as a light yellow solid. 284.69 g (93.2%) of '-hydroxy-4' (2-methylphenyl) -2'-oxo-1,3'-bipyridinium, zwitter ion were obtained. The assay samples tested showed the following data: melting point 232-233 ° C. (dec); 1 H NMR ((DMSO-d 6 ) δ9.82 (s, 1H), 8.98 (d, 2H), 8.50 (t, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.45 (br, 1H), 7.12 (t , J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 13 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H); 13 C NMR (DMSO-d 6 ) δ 166.4, 163.8, 147.3, 145.8, 137.2, 137.0, 128.3, 128.1, 127.5, 126.9, 126.0, 75.3, 53.6, IR (KBr) 3625-3300, 3162, 3135, 3045, 2956, 2929, 2168, 1701, 1634, 1600 cm −1 .Analysis calcd for C 18 H 15 N 2 O 2 : C, 70.81; H, 4.95; N, 13.76; Cl, 26.95. Found: C, 70.66; H, 5.10; N, 13.80.

실시예Example 8 8

5'-5'- 시아노Cyano -1',2',3',4'--1 ', 2', 3 ', 4'- 테트라히드로Tetrahydro -6'-히드록시-4'(2--6'-hydroxy-4 '(2- 메틸methyl -4--4- 플루오로페닐Fluorophenyl )-2'-옥소-1,3'-) -2'-oxo-1,3'- 비피리디늄Bipyridinium , , 쯔비터Zwitter 이온의 제조 방법(도 Ⅶ, 반응식 I) Method for producing ions (Fig. VII, scheme I)

1000-㎖ 용량의 4-구 플라스크(50-㎖ 용량의 압력 평형화 첨가용 깔대기/무 수 N2 어댑터, 테플론으로 코팅한 열전대를 갖춘 격벽, 테플론 패들 교반기/유리 회전축, 및 정지 장치가 장착되어 있음)를 4-플루오로-2-메틸벤즈알데히드 28.01 g(203 mmol), 메틸 시아노아세테이트 17.8 ㎖(20.1 g, 203 mmol), N-(카르바모일메틸)-피리디늄 클로라이드 35.00 g(203 mmol) 및 메탄올 400 ㎖로 채웠다. 첨가용 깔대기를 트리에틸 아민 31.1 ㎖(22.6 g, 223 mmol)로 채우고 이 트리에틸아민을 170 rpm 및 20-25℃에서(간헐적으로 빙수조에서) 11분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25-30℃에서 24시간 동안 교반하였다. 1000-mL four-necked flask with 50-mL pressure equilibration addition funnel / anhydrous N 2 adapter, bulkhead with Teflon-coated thermocouple, Teflon paddle stirrer / glass rotary shaft, and stop 28.01 g (203 mmol) of 4-fluoro-2-methylbenzaldehyde, 17.8 mL (20.1 g, 203 mmol) of methyl cyanoacetate, 35.00 g (203 mmol) N- (carbamoylmethyl) -pyridinium chloride And 400 ml of methanol. The addition funnel was charged with 31.1 mL (22.6 g, 223 mmol) of triethyl amine and this triethylamine was added to the reaction mixture over 170 minutes at 170 rpm and 20-25 ° C. (intermittently in an ice water bath). The resulting mixture was stirred at 25-30 ° C. for 24 hours.

600-㎖ 용량의 조질(coarse) 소결 유리 깔대기를 이용하여 침전물을 흡입 여과하였다. 침전물을 25℃의 메탄올 100 ㎖, 25℃의 톨루엔 100 ㎖ 및 25℃의 헥산 100 ㎖로 연속적으로 세정하였다. 이어서, 고체를 25℃에서 3.5시간 동안 공기 건조하여 밝은 황색 고체 60.69 g(92.6%)을 수득하였다. 융점 236-237℃(dec); 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, 2H), 7.50 (br, 1H), 6.97 (br t, 7.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.5 Hz, J = 10 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.08 (br, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 166.3, 163.7, 161.2 (d, J = 241.9 Hz), 147.4, 145.8, 139.9, 133.4, 130.3, 128.5, 126.0, 117.4, 113.7, 75.2, 53.6, 31.4, 19.7; IR (KBr) 3170, 3130, 3045, 2168, 1703, 1633, 1602, 1577 cm-1. C18H14FN3O2에 대한 원소 분석 계산치: C, 66.87; H, 4.36; F, 5.88; N, 13.00. 실측치: C, 66.31; H, 4.29; F, 6.05; N, 12.72.The precipitate was suction filtered using a 600-ml capacity coarse sintered glass funnel. The precipitate was washed successively with 100 ml of 25 ° C. methanol, 100 ml of 25 ° C. toluene and 100 ml of 25 ° C. hexane. The solid was then air dried at 25 ° C. for 3.5 h to give 60.69 g (92.6%) of a light yellow solid. Melting point 236-237 ° C. (dec); 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.84 (s, 1H), 8.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, 2H), 7.50 ( br, 1H), 6.97 (br t, 7.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.5 Hz, J = 10 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.08 (br, 3H); 13 C NMR (DMSO-d 6 ) δ 166.3, 163.7, 161.2 (d, J = 241.9 Hz), 147.4, 145.8, 139.9, 133.4, 130.3, 128.5, 126.0, 117.4, 113.7, 75.2, 53.6, 31.4, 19.7; IR (KBr) 3170, 3130, 3045, 2168, 1703, 1633, 1602, 1577 cm -1 . Elemental Analysis Calcd for C 18 H 14 FN 3 O 2 : C, 66.87; H, 4. 36; F, 5.88; N, 13.00. Found: C, 66.31; H, 4. 29; F, 6.05; N, 12.72.

실시예Example 9 9

3-3- 시아노Cyano -2,6--2,6- 디클로로Dichloro -4-(2--4- (2- 메틸페닐Methylphenyl )피리딘의 제조 방법(도 Ⅷ, 반응식 I)Process for preparing pyridine (Fig. VII, Scheme I)

적당한 피리디늄 쯔비터 이온(실시예 5, 6 또는 7에 따라 제조됨) 40.00 g (131.0 mmol)과 옥시염화인 50.0 ㎖(82.3 g, 536 mmol)의 혼합물을 135℃에서 300-㎖ 용량의 파르(Parr) 용기 내에서 10시간 동안 가열하였다. A mixture of 40.00 g (131.0 mmol) of a suitable pyridinium zwitter ion (prepared according to Examples 5, 6 or 7) and 50.0 ml (82.3 g, 536 mmol) of phosphorus oxychloride at 300 ° C. (Parr) Heated for 10 hours in a vessel.

반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 염화메틸렌 75 ㎖로 희석하였다. 용액을 얼음 350 g 상으로 옮겼다. 추가 분량의 염화메틸렌(25 ㎖)을 사용하여 상기 이동을 보조하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 25 ㎖로 2회, 그리고 톨루엔 50 ㎖로 2회 추출하였다. 추출물을 모아 건조하고(5.0 g Na2SO4), 60-㎖ 용량의 조질 소결 유리 깔대기 상의 필트롤(Filtrol®) 15 g을 통해 여과하였다. 상기 플라스크 및 고체를 톨루엔 50 ㎖로 세정하였다. 모은 모액을 농축하여 거의 무색의 고체(LC 분석 100.7 중량%)로서 3-시아노-2,6-디클로로-4-(2-메틸페닐)피리딘 28.70 g(83.3%)을 수득하였다. The reaction mixture was cooled to 25 ° C. and diluted with 75 mL of methylene chloride. The solution was transferred onto 350 g of ice. An additional portion of methylene chloride (25 mL) was used to assist in this transfer. The resulting mixture was stirred for 1 hour. The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with 25 ml of methylene chloride and twice with 50 ml of toluene. The extracts were combined to dryness (5.0 g Na 2 SO 4 ) and filtered through 15 g of Filtrol ® on a 60-ml capacity sintered glass funnel. The flask and solid were washed with 50 ml of toluene. The combined mother liquors were concentrated to give 28.70 g (83.3%) of 3-cyano-2,6-dichloro-4- (2-methylphenyl) pyridine as an almost colorless solid (LC analysis 100.7 wt.%).

분석 샘플은 이소프로판올로부터의 재결정화로 제조하였고 다음과 같은 데이타를 나타내었다: 융점 129-131℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.43 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 1.5 Hz, 8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.1, 153.9, 153.3, 135.3, 134.1, 131.3, 130.7, 128.8, 126.7, 124.5, 113.7, 110.3, 20.0; IR (KBr) 3087, 2227, 1603, 1569, 1520, 1340 cm-1. C13H8Cl2N2에 대한 분석 계산치: C, 59.34; H, 3.06; N, 10.65; Cl, 26.95. 실측치: C, 59.00; H, 3.05; N, 10.64; Cl, 27.76.Analytical samples were prepared by recrystallization from isopropanol and showed the following data: melting point 129-131 ° C .; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.43 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 1.5 Hz, 8 Hz, 1 H), 2.25 (s, 3 H); 13 C NMR (CDCl 3 ) δ 159.1, 153.9, 153.3, 135.3, 134.1, 131.3, 130.7, 128.8, 126.7, 124.5, 113.7, 110.3, 20.0; IR (KBr) 3087, 2227, 1603, 1569, 1520, 1340 cm -1 . Analytical Calcd for C 13 H 8 Cl 2 N 2 : C, 59.34; H, 3.06; N, 10.65; Cl, 26.95. Found: C, 59.00; H, 3.05; N, 10.64; Cl, 27.76.

실시예Example 10 10

3-3- 시아노Cyano -2,6--2,6- 디클로로Dichloro -4-(4--4- (4- 플루오로Fluoro -2--2- 메틸페닐Methylphenyl )피리딘의 제조 방법(도 Ⅷ, 반응식 I)Process for preparing pyridine (Fig. VII, Scheme I)

적절한 피리디늄 쯔비터 이온(실시예 5, 6 또는 7에 따라 제조됨) 55.00 g (170.1 mmol)과 옥시염화인 65 ㎖(106.9 g, 697 mmol, 4.1 당량)의 혼합물을 135℃에서 300-㎖ 용량의 파르 용기 내에서 12시간 동안 가열하였다. A 300-ml mixture of 55.00 g (170.1 mmol) of a suitable pyridinium zwitter ion (prepared according to Examples 5, 6 or 7) and 65 ml (106.9 g, 697 mmol, 4.1 equiv) of phosphorus oxychloride at 135 ° C Heated for 12 hours in a capacity Parr vessel.

반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 염화메틸렌 200 ㎖로 희석하고, 추가 분량의 염화메틸렌 25 ㎖를 사용하여 상기 혼합물을 얼음 450 g 상으로 옮기고 모든 얼음이 용융될 때까지 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 25 ㎖로 2회, 그리고 톨루엔 125 ㎖로 2회 연속적으로 추출하였다. 모은 추출물을 60-㎖ 용량의 조질 소결 유리 깔대기 상의 필트롤® 15 g을 통해 여과하였다. 상기 플라스크 및 고체를 톨루엔 100 ㎖로 세정하였다. 모은 모액을 농축하여 거의 무색의 고체 39.70 g(83.0%)을 수득하였다.The reaction mixture was cooled to 25 ° C., diluted with 200 mL of methylene chloride, and the mixture was transferred onto 450 g of ice using an additional portion of 25 mL of methylene chloride and stirred until all the ice melted. The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice with 25 mL of methylene chloride and twice with 125 mL of toluene. The combined extracts were filtered through 15 g of Filtrol ® on a 60-ml capacity crude sintered glass funnel. The flask and solid were washed with 100 ml of toluene. The combined mother liquors were concentrated to give 39.70 g (83.0%) of an almost colorless solid.

분석 샘플은 이소프로판올로부터의 재결정화로 제조하였고 다음과 같은 데이타를 나타내었다: 융점 161.5-162.5℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.32 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 5.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.5 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 2.5 Hz, J = 8-8.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.9 (d, J = 250 Hz), 158.0, 154.0, 153.4, 138.4 (d, J = 8.4 Hz), 130.8 (d, J = 8.8 Hz), 130.1 (d, J = 3.6 Hz), 124.6, 118.2 (d, J = 21.6 Hz), 114.0 (d, J = 21.6 Hz), 113.6, 110.4, 20.2 (d, J = 1.6 Hz); IR (KBr) 3100, 2920, 2230, 1590, 1578, 1566, 1521, 1496 cm-1. C13H7Cl2FN2에 대한 분석 계산치: C, 55.54; H, 2.51; F, 6.76; N, 9.97. 실측치: C, 55.32; H, 2.55; F, 7.02; N, 9.78.Analytical samples were prepared by recrystallization from isopropanol and showed the following data: melting point 161.5-162.5 ° C .; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.32 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 5.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.5 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 2.5 Hz, J = 8-8.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 ) δ 163.9 (d, J = 250 Hz), 158.0, 154.0, 153.4, 138.4 (d, J = 8.4 Hz), 130.8 (d, J = 8.8 Hz), 130.1 (d, J = 3.6 Hz), 124.6, 118.2 (d, J = 21.6 Hz), 114.0 (d, J = 21.6 Hz), 113.6, 110.4, 20.2 (d, J = 1.6 Hz); IR (KBr) 3100, 2920, 2230, 1590, 1578, 1566, 1521, 1496 cm -1 . Analytical Calcd for C 13 H 7 Cl 2 FN 2 : C, 55.54; H, 2.51; F, 6.76; N, 9.97. Found: C, 55.32; H, 2.55; F, 7.02; N, 9.78.

실시예Example 11 11

2-2- 클로로Chloro -3--3- 시아노Cyano -4-(2--4- (2- 메틸페닐Methylphenyl )-6-(4-) -6- (4- 모르폴리닐Morpholinyl )피리딘의 제조 방법(도 Ⅷ, 반응식 I)Process for preparing pyridine (Fig. VII, Scheme I)

미정제 이염화물, 3-시아노-2,6-디클로로-4-(2-메틸페닐)피리딘(194.8 g, 0.740 mol, 실시예 8 참조) 및 메탄올 1100 ㎖를 2000-㎖ 용량의 3-구 플라스크(125-㎖ 용량의 압력-평형화 첨가용 깔대기/무수 N2 어댑터, 테플론으로 코팅한 열전대를 갖춘 격벽, 및 테플론 패들 교반기/유리 회전축이 장착되어 있음)에 첨가하였다. 혼합물을 18℃로 냉각시켰다. 모르폴린(132.3 ㎖, 132.2 g, 1.52 mol)을 첨가용 깔대기에 채우고 45분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 20-25℃에서 18시간 동안 교반하였다. Crude dichloride, 3-cyano-2,6-dichloro-4- (2-methylphenyl) pyridine (194.8 g, 0.740 mol, see Example 8) and 1100 ml of methanol in a 2000-ml three-necked flask (Equipped with a funnel / anhydride N 2 adapter for 125-ml capacity pressure-balancing addition, a septum with Teflon-coated thermocouple, and a Teflon paddle stirrer / glass rotary shaft). The mixture was cooled to 18 ° C. Morpholine (132.3 mL, 132.2 g, 1.52 mol) was charged to the addition funnel and added dropwise to the reaction mixture over 45 minutes. The resulting mixture was stirred at 20-25 ° C. for 18 hours.

침전물을 여과하고, 메탄올 150 ㎖ 및 물 1000 ㎖로 연속적으로 세정하고, 건조하여 무색 고체로서 2-클로로-3-시아노-4-(2-메틸페닐)-6-(4-모르폴리닐)피리딘 182.04 g(78.4%)을 수득하였다. The precipitate was filtered off, washed successively with 150 mL of methanol and 1000 mL of water and dried to afford 2-chloro-3-cyano-4- (2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) pyridine as a colorless solid. 182.04 g (78.4%) was obtained.

분석 샘플은 이소프로판올로부터의 재결정화로 제조하였고 다음과 같은 데이타를 나타내었다: 융점 152-154℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.35 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.68-3.66 (m, 4H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 158.3, 156.9, 153.0, 136.4, 135.1, 130.6, 129.5, 128.4, 126.1, 115.8, 104.7, 97.8, 66.4. 44.8, 19.7; IR (KBr) 2966-2843, 2216, 1597, 1490 cm-1. C17H16ClN3O에 대한 분석 계산치: C, 65.07; H, 5.14; N, 13.39; Cl, 11.30. 실측치: C, 65.38; H, 5.28; N, 13.36; Cl, 11.65.Analytical samples were prepared by recrystallization from isopropanol and showed the following data: melting point 152-154 ° C .; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.35 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.37 (s, 1 H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.68-3.66 (m, 4H), 2.25 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 ) δ 158.3, 156.9, 153.0, 136.4, 135.1, 130.6, 129.5, 128.4, 126.1, 115.8, 104.7, 97.8, 66.4. 44.8, 19.7; IR (KBr) 2966-2843, 2216, 1597, 1490 cm -1 . Analytical Calcd for C 17 H 16 ClN 3 O: C, 65.07; H, 5. 14; N, 13.39; Cl, 11.30. Found: C, 65.38; H, 5. 28; N, 13.36; Cl, 11.65.

실시예Example 12 12

2-2- 클로로Chloro -3--3- 시아노Cyano -4-(2--4- (2- 메틸페닐Methylphenyl )-6-(4-) -6- (4- 메틸피페라지닐Methylpiperazinyl )피리딘의 제조 방법(도 Ⅸ, 반응식 I)Process for preparing pyridine (Fig. VII, Scheme I)

미정제 이염화물, 3-시아노-2,6-디클로로-4-(2-메틸페닐)피리딘(78.00 g, 0.296 mol) 및 메탄올 330 ㎖를 1000-㎖ 용량의 3-구 플라스크(125-㎖ 용량의 압력-평형화 첨가용 깔대기/무수 N2 어댑터, 테플론으로 코팅한 열전대를 갖춘 격벽, 및 테플론 패들 교반기/유리 회전축이 장착되어 있음)에 첨가하고, 혼합물을 18℃로 냉각시켰다. 1-메틸피페라진(67.3 ㎖, 60.78 g, 0.607 mol)을 첨가용 깔대기에 채 우고 18-22℃에서 15분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 2-클로로-3-시아노-4-(2-메틸페닐)-6-(4-메틸피페라지닐)피리딘으로 된 시드(seed) 결정을 2시간 후에 첨가하고, 현탁액을 20-25℃에서 추가 18시간 동안 교반하였다. Crude dichloride, 3-cyano-2,6-dichloro-4- (2-methylphenyl) pyridine (78.00 g, 0.296 mol) and 330 ml of methanol in a 1000-ml three-necked flask (125-ml volume) Pressure-equilibration addition funnel / anhydrous N 2 adapter, bulkhead with Teflon-coated thermocouple, and Teflon paddle stirrer / glass rotary shaft), and the mixture was cooled to 18 ° C. 1-Methylpiperazine (67.3 mL, 60.78 g, 0.607 mol) was charged to the addition funnel and added dropwise to the reaction mixture at 18-22 ° C. over 15 minutes. Seed crystals of 2-chloro-3-cyano-4- (2-methylphenyl) -6- (4-methylpiperazinyl) pyridine are added after 2 hours and the suspension is added at 20-25 ° C. Stir for 18 hours.

물(165 ㎖)을 1시간에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 2:1 메탄올-H2O 90 ㎖ 및 물 100 ㎖로 연속적으로세정하고, 건조하여 베이지색 고체로서 2-클로로-3-시아노-4-(2-메틸페닐)-6-(4-메틸피페라지닐)피리딘 74.19 g(76.6%)을 수득하였다. Water (165 mL) was added dropwise over 1 hour and the resulting mixture was stirred at 25 ° C. for 3 hours. The precipitate was filtered off and washed successively with 90 mL of 2: 1 methanol-H 2 O and 100 mL of water and dried to afford 2-chloro-3-cyano-4- (2-methylphenyl) -6- (as a beige solid. 74.19 g (76.6%) of 4-methylpiperazinyl) pyridine was obtained.

분석 샘플은 이소프로판올로부터의 재결정화로 제조하였고 다음과 같은 데이타를 나타내었다: 융점 116-123℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (dt, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.3-7.25 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.71 (br m, 4H), 2.49 (br t, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 158.4, 156.9, 153.2, 136.8, 135.4, 130.9, 129.6, 128.7, 126.3, 116.2, 105.0, 97.3, 54.7, 46.3, 44.8, 20.0; IR (KBr) 2966, 2936, 2846, 2797, 2215, 1592, 1498 cm-1. C18H19ClN4에 대한 분석 계산치: C, 66.15; H, 5.86; N, 17.14; Cl, 10.85. 실측치: C, 66.04; H, 6.04; N, 17.11; Cl, 10.94.Analytical samples were prepared by recrystallization from isopropanol and showed the following data: melting point 116-123 ° C .; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.34 (dt, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.3-7.25 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.37 (s, 1 H), 3.71 (br m, 4 H), 2.49 (br t, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H); 13 C NMR (CDCl 3 ) δ 158.4, 156.9, 153.2, 136.8, 135.4, 130.9, 129.6, 128.7, 126.3, 116.2, 105.0, 97.3, 54.7, 46.3, 44.8, 20.0; IR (KBr) 2966, 2936, 2846, 2797, 2215, 1592, 1498 cm −1 . Analytical Calcd for C 18 H 19 ClN 4 : C, 66.15; H, 5. 86; N, 17.14; Cl, 10.85. Found: C, 66.04; H, 6.04; N, 17.11; Cl, 10.94.

실시예Example 13 13

2-2- 클로로Chloro -3--3- 시아노Cyano -4-(4--4- (4- 플루오로Fluoro -2--2- 메틸페닐Methylphenyl )-6-() -6- ( 티오모르폴리노Thiomorpholino )피리딘의 제조 방법(도 Ⅸ, 반응식 I)Process for preparing pyridine (Fig. VII, Scheme I)

미정제 3-시아노-2,6-디클로로-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘(32.44 g, 115.4 mmol) 및 메탄올 300 ㎖를 500-㎖ 용량의 3-구 플라스크(25-㎖ 용량의 압력-평형화 첨가용 깔대기/무수 N2 어댑터, 테플론으로 코팅한 열전대를 갖춘 격벽, 및 테플론 패들 교반기/유리 회전축이 장착되어 있음)에 첨가하였다. 티오모르폴린(23.0 ㎖, 25.0 g, 242 mmol, 2.10 당량)을 첨가용 깔대기를 통해 22분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 20-25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올 30 ㎖로 세정하고 건조하여 베이지색 고체로서 2-클로로-3-시아노-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(티오모르폴리노)피리딘 35.47 g(88.4%)을 수득하였다. 500-mL three-necked flask (25-) with crude 3-cyano-2,6-dichloro-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridine (32.44 g, 115.4 mmol) and 300 ml methanol And a funnel / anhydrous N 2 adapter for pressure-equilibration addition, a septum with a Teflon-coated thermocouple, and a Teflon paddle stirrer / glass rotary shaft). Thiomorpholine (23.0 mL, 25.0 g, 242 mmol, 2.10 equiv) was added dropwise over 22 minutes via an addition funnel and the resulting mixture was stirred at 20-25 ° C. for 18 hours. The precipitate was filtered off, washed with 30 ml of methanol and dried to afford 35.47 g of 2-chloro-3-cyano-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -6- (thiomorpholino) pyridine as a beige solid. (88.4%) was obtained.

분석 샘플은 에탄올로부터의 재결정화로 제조하였고 다음과 같은 데이타를 나타내었다: 융점 195.3-197.3℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.13 (dd, J = 5.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 3.0 Hz, J = 10 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 3.0 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.04 (br, 4H), 2.70 (br t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.3 (d, J = 247 Hz), 157.7, 156.2, 153.4, 138.3 (d, J = 8.5 Hz), 132.7 (d, J = 3.1 Hz), 130.5 (d, J = 8.5 Hz), 117.7 (d, J = 21.3 Hz), 116.0, 113.4 (d, J = 21.6 Hz), 105.3, 97.5, 48.1, 27.0, 20.2 (d, J = 1.6 Hz); IR (KBr) 2219, 1594, 1581, 1502, 1489, 1448, 1432 cm-1. C17H15ClFN3S에 대한 분석 계산치: C, 58.70; H, 4.35; N, 12.08. 실측치: C, 58.76; H, 4.43; N, 12.04.Analytical samples were prepared by recrystallization from ethanol and showed the following data: melting point 195.3-197.3 ° C .; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.13 (dd, J = 5.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 3.0 Hz, J = 10 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 3.0 Hz , J = 8.5 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.04 (br, 4H), 2.70 (br t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 ) δ 163.3 (d, J = 247 Hz), 157.7, 156.2, 153.4, 138.3 (d, J = 8.5 Hz), 132.7 (d, J = 3.1 Hz), 130.5 (d, J = 8.5 Hz), 117.7 (d, J = 21.3 Hz), 116.0, 113.4 (d, J = 21.6 Hz), 105.3, 97.5, 48.1, 27.0, 20.2 (d, J = 1.6 Hz); IR (KBr) 2219, 1594, 1581, 1502, 1489, 1448, 1432 cm -1 . Analytical Calcd for C 17 H 15 ClFN 3 S: C, 58.70; H, 4. 35; N, 12.08. Found: C, 58.76; H, 4. 43; N, 12.04.

실시예Example 14 14

2-2- 클로로Chloro -3--3- 시아노Cyano -4-(4--4- (4- 플루오로Fluoro -2--2- 메틸페닐Methylphenyl )-6-(1,1-) -6- (1,1- 디옥소Dioxo -- 티오모르폴린Thiomorpholine -4-일)피리딘의 제조 방법(도 Ⅸ, 반응식 I)4-yl) pyridine preparation method (Fig.VII, Scheme I)

1000-㎖ 용량의 3-구 플라스크(테플론 패들 교반기, 테플론으로 코팅한 열전대를 갖춘 격벽, 무수 N2 어댑터가 장착되어 있음)에 함유된 NMP 200 ㎖ 중의 2-클로로-3-시아노-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(티오모르폴리노)피리딘(26.54 g, 76.3 mmol) 용액에 옥손®(56.18 g, 91.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하고 물 800 ㎖로 희석하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, H2O로 수회 세정하고, 건조하여 무색 고체로서 2-클로로-3-시아노-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)피리딘 29.30 g(101.1%)을 수득하였다. 2-chloro-3-cyano-4- in 200 ml of NMP contained in a 1000-ml three-necked flask (Teflon paddle stirrer, bulkhead with Teflon-coated thermocouple, anhydrous N 2 adapter) To a solution of (4-fluoro-2-methylphenyl) -6- (thiomorpholino) pyridine (26.54 g, 76.3 mmol) was added Oxone ® (56.18 g, 91.4 mmol). The mixture was stirred at 25 ° C. for 20 h and diluted with 800 mL of water. The resulting mixture was stirred at 25 ° C. for 30 minutes. The precipitate was filtered off, washed several times with H 2 O and dried to give 2-chloro-3-cyano-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -6- (1,1-dioxo-- as a colorless solid. 29.30 g (101.1%) of thiomorpholin-4-yl) pyridine were obtained.

분석 샘플은 아세토니트릴로부터의 재결정화로 제조하였고 다음과 같은 데이타를 나타내었다: 융점 264-267℃ 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.30 (dd, J = 5.5-6 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.5 Hz, J = 10 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5-9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.15 (m, 4H), 3.22 (br, 4H), 2.22 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 163.1 (d, J = 244 Hz), 158.2, 155.8, 152.1, 139.1 (d, J = 8.4 Hz), 133.3 (d, J = 2.9 Hz), 131.6 (d, J = 8.8 Hz), 117.6 (d, J = 21.3 Hz), 116.4, 113.6 (d, J = 21.3 Hz), 107.9, 97.5, 51.2, 44.1, 20.1; IR (KBr) 2930, 2223, 1588, 1522, 1500, 1494, 1474, 1429, 1125 cm-1. C17H15ClFN3O2S에 대한 분석 계산치: C, 53.76; H, 3.98; N, 11.06. 실측치: C, 53.76; H, 3.94; N, 11.06.Analytical samples were prepared by recrystallization from acetonitrile and showed the following data: melting point 264-267 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.30 (dd, J = 5.5-6 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.5 Hz, J = 10 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5-9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.15 (m, 4H), 3.22 (br, 4H), 2.22 (s, 3H); 13 C NMR (DMSO-d 6 ) δ 163.1 (d, J = 244 Hz), 158.2, 155.8, 152.1, 139.1 (d, J = 8.4 Hz), 133.3 (d, J = 2.9 Hz), 131.6 (d, J = 8.8 Hz), 117.6 (d, J = 21.3 Hz), 116.4, 113.6 (d, J = 21.3 Hz), 107.9, 97.5, 51.2, 44.1, 20.1; IR (KBr) 2930, 2223, 1588, 1522, 1500, 1494, 1474, 1429, 1125 cm -1 . Analytical Calcd for C 17 H 15 ClFN 3 O 2 S: C, 53.76; H, 3.98; N, 11.06. Found: C, 53.76; H, 3.94; N, 11.06.

실시예Example 15 15

5-5- 시아노Cyano -4-(2--4- (2- 메틸페닐Methylphenyl )-2-(4-) -2- (4- 모르폴리닐Morpholinyl )피리딘의 제조 방법(도 Ⅹ, 반응식 I)Process for preparing pyridine (Fig. VII, Scheme I)

2-클로로-3-시아노-4-(2-메틸페닐)-6-(4-모르폴리닐)피리딘 20.00 g(63.74 mmol), 트리에틸아민 9.77 ㎖(7.10 g, 70.11 mmol, 1.1 당량), Pd(OH)2 33.9 mg 또는 탄소 상 20% 수산화팔라듐 249 mg(0.242 mmol, 0.379 mol%)[펄만 촉매, 32.2% LOD] 및 메탄올 80 ㎖로 구성된 혼합물을 25℃ 및 48.0-41.3 psi의 수소 대기압 하에 300-㎖ 용량의 파르 용기 내에서 21시간 동안 교반하였다. 20.00 g (63.74 mmol) of 2-chloro-3-cyano-4- (2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) pyridine, 9.77 mL (7.10 g, 70.11 mmol, 1.1 equiv) of triethylamine, A mixture consisting of 33.9 mg Pd (OH) 2 or 249 mg (0.242 mmol, 0.379 mol%) 20% palladium hydroxide on carbon [Pulman catalyst, 32.2% LOD] and 80 ml of methanol was charged at 25 ° C. and 48.0-41.3 psi. Stir for 21 h in a 300-ml Parr vessel.

압력을 배출시키고 혼합물을 H2O 40 ㎖로 희석하였다. 메탄올 40 ㎖를 사용하여 상기 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 톨루엔 80 ㎖로 희석하고 2.0 g의 셀라이트®를 통해 여과하였다. 셀라이트®를 톨루엔 10 ㎖로 3회 세정하였다. H2O 5 ㎖ 중의 수산화나트륨 2.80 g(70.1 mmol) 용액을 모아진 모액에 첨가하였다. 층을 분리하고 수층(pH = 13-14)을 톨루엔 20 ㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 농축시켜 무색 고체(LC 분석 91.8-93.9 중량%)로서 5-시아노-4-(2-메틸페닐)-2-(4-모르폴리닐)피리딘 17.95 g(수율 92.6-94.7%)을 수득하였다. The pressure was released and the mixture was diluted with 40 mL of H 2 O. The mixture was transferred to a round bottom flask using 40 ml of methanol. The mixture was concentrated and the residue was diluted with 80 mL of toluene and filtered through 2.0 g of Celite ® . Celite ® was washed three times with 10 ml of toluene. A solution of 2.80 g (70.1 mmol) of sodium hydroxide in 5 ml of H 2 O was added to the combined mother liquors. The layers were separated and the aqueous layer (pH = 13-14) was extracted three times with 20 ml of toluene. The combined organic layers were concentrated to give 17.95 g (yield 92.6-94.7%) of 5-cyano-4- (2-methylphenyl) -2- (4-morpholinyl) pyridine as a colorless solid (LC analysis 91.8-93.9 wt%). Obtained.

분석 샘플은 실리카 겔 상의 방사상(radial) 크로마토그래피 후 이소프로판올로부터의 재결정화로 제조하였고, 다음과 같은 데이타를 나타내었다: 융점 128.5-129.7℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.35 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz , 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.28-7.26 (M, 1H), 7.16 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.68-3.66 (m, 4H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.6, 154.0, 153.1, 136.8, 135.2, 130.6, 129.2, 128.7, 126.0, 117.9, 106.3, 98.4, 66.5, 44.8, 19.7; IR (KBr) 2967, 2892, 2853, 2210, 1593, 1503, 1444 cm-1. C17H17N3O에 대한 분석 계산치: C, 73.10; H, 6.13; N, 15.04. 실측치: C, 73.40; H, 6.18; N, 15.03. Analytical samples were prepared by radial chromatography on silica gel and recrystallization from isopropanol and showed the following data: melting point 128.5-129.7 ° C .; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8.48 (s, 1H), 7.35 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.28-7.26 (M, 1H), 7.16 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.68-3.66 (m, 4H), 2.25 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 ) δ 159.6, 154.0, 153.1, 136.8, 135.2, 130.6, 129.2, 128.7, 126.0, 117.9, 106.3, 98.4, 66.5, 44.8, 19.7; IR (KBr) 2967, 2892, 2853, 2210, 1593, 1503, 1444 cm −1 . Analytical Calcd for C 17 H 17 N 3 O: C, 73.10; H, 6. 13; N, 15.04. Found: C, 73.40; H, 6. 18; N, 15.03.

실시예Example 16 16

5-5- 시아노Cyano -4-(2--4- (2- 메틸페닐Methylphenyl )-2-(4-) -2- (4- 메틸피페라지닐Methylpiperazinyl )피리딘의 제조 방법(도 Ⅹ, 반응식 I)Process for preparing pyridine (Fig. VII, Scheme I)

2-클로로-3-시아노-4-(2-메틸페닐)-6-(4-메틸피페라지닐)-피리딘(20.00 g, 61.19 mmol), 트리에틸아민 9.38 ㎖(6.81 g, 67.3 mmol, 1.1 당량), Pd(OH)2 25.8 mg 또는 탄소 상 20% 팔라듐 190 mg(0.184 mmol, 0.300 mol%)[펄만 촉매, 32.2% LOD] 및 메탄올 80 ㎖로 구성된 혼합물을 25℃ 및 48.3-43.0 psi 수소 대기압 하에 300-㎖ 용량의 파르 용기 내에서 10시간 동안 교반하였다. 2-Chloro-3-cyano-4- (2-methylphenyl) -6- (4-methylpiperazinyl) -pyridine (20.00 g, 61.19 mmol), 9.38 mL (6.81 g, 67.3 mmol, 1.1) triethylamine Equivalent), 25.8 mg of Pd (OH) 2 or 190 mg (0.184 mmol, 0.300 mol%) of 20% palladium on carbon [Pulman catalyst, 32.2% LOD] and 80 ml of methanol were mixed at 25 ° C. and 48.3-43.0 psi hydrogen. Stir for 10 hours in a 300-ml Parr vessel at atmospheric pressure.

압력을 배출시키고 혼합물을 H2O 40 ㎖로 희석하였다. 메탄올 40 ㎖를 사용하여 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 휘발성 물질을 35℃ 및 60-30 mm Hg에서 회전 증발기 상에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 톨루엔 80 ㎖로 희석하고, 셀라이트등록상표 2.0 g의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트®를 톨루엔 10 ㎖로 3회 세정하였다. H2O 5 ㎖ 중의 수산화나트륨 2.80 g(70.1 mmol) 용액을 모아진 모액에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층(pH=13-14)을 톨루엔 20 ㎖로 3회 추출하였다. 모은 유기층을 진공 (35℃ 및 30 mm Hg에서 회전 증발기) 중에서 농축하였다. 잔류 황색 시럽을 톨루엔 100 ㎖에 용해시키고 묽은 HCl(20.5 ㎖, 0.5 ㎖ 12 N HCl을 함유하는 20 ㎖ H2O)으로 세정하고, H2O 20 ㎖로 세정한 다음, 농축하여 거의 무색의 고체로서 5-시아노-4-(2-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라지닐)피리딘 16.85 g(94.2%)을 수득하였다. The pressure was released and the mixture was diluted with 40 mL of H 2 O. The mixture was transferred to a round bottom flask using 40 ml of methanol. Volatile material was removed on a rotary evaporator at 35 ° C. and 60-30 mm Hg. The resulting residue was diluted with toluene to 80 ㎖, and filtered through a pad of Celite TM 2.0 g. Celite ® was washed three times with 10 ml of toluene. A solution of 2.80 g (70.1 mmol) of sodium hydroxide in 5 ml of H 2 O was added to the combined mother liquors. The layers were separated and the aqueous layer (pH = 13-14) was extracted three times with 20 ml of toluene. The combined organic layers were concentrated in vacuo (rotary evaporator at 35 ° C. and 30 mm Hg). The residue was dissolved yellow syrup in toluene 100 ㎖ and dilute HCl was washed with (20.5 ㎖, 0.5 ㎖ 12 20 ㎖ H 2 O containing N HCl), washed with H 2 O 20 ㎖ then concentrated to almost colorless solid 16.85 g (94.2%) of 5-cyano-4- (2-methylphenyl) -2- (4-methylpiperazinyl) pyridine was obtained.

분석 샘플은 이소프로판올로부터의 재결정화로 제조하였고 다음과 같은 데이타를 나타내었다: 융점 109.5-110.4℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.72 (br t, 4H), 2.50 (t, J = 5 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.7, 154.0, 153.4, 137.2, 135.5, 130.8, 129.3, 128.9, 126.2, 118.3, 106.6, 98.0, 54.9, 46.4, 44.7, 20.0; IR (KBr) 3019, 2936, 2884, 2848, 2793, 2210, 1607, 1590, 1504 cm-1. C18H20N4에 대한 분석 계산치: C, 73.94; H, 6.90; N, 19.16. 실측치: C, 74.04; H, 7.03; N, 18.98. Analytical samples were prepared by recrystallization from isopropanol and showed the following data: melting point 109.5-110.4 ° C .; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8.46 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.16 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.72 (br t, 4H), 2.50 (t, J = 5 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s , 3H); 13 C NMR (CDCl 3 ) δ 159.7, 154.0, 153.4, 137.2, 135.5, 130.8, 129.3, 128.9, 126.2, 118.3, 106.6, 98.0, 54.9, 46.4, 44.7, 20.0; IR (KBr) 3019, 2936, 2884, 2848, 2793, 2210, 1607, 1590, 1504 cm -1 . Analytical Calcd for C 18 H 20 N 4 : C, 73.94; H, 6. 90; N, 19.16. Found: C, 74.04; H, 7.03; N, 18.98.

실시예Example 17 17

5-5- 시아노Cyano -4-(4--4- (4- 플루오로Fluoro -2--2- 메틸페닐Methylphenyl )-2-(1,1-) -2- (1,1- 디옥소Dioxo -- 티오모르폴린Thiomorpholine -4-일)피리딘의 제조 방법(도 Ⅹ, 반응식 I)4-yl) pyridine preparation method (Fig.VII, Scheme I)

300-㎖ 용량의 파르 용기를 미정제 2-클로로-3-시아노-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)피리딘(19.86 g, 52.29 mmol), 트리에틸아민 10.9 ㎖(7.94 g, 78.4 mmol, 1.50 당량), Pd(OH)2 220 mg 또는 탄소 상 20% 팔라듐 1.62 g(1.57 mmol, 3.0 mol%)[펄만 촉매, 32.2% LOD] 및 무수 DMF 100 ㎖로 채웠다. 혼합물을 25℃ 및 48.9-43.2 psi H2 대기압 하에 25.5시간 동안 교반하였다. 압력을 배출시키고, 혼합물을 셀룰로스 패드 5.0 g을 통해 여과하였다. 셀룰로스 패드를 DMF 10 ㎖로 세정하였다. 물(400 ㎖)을 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, H2O로 수회 세정하고, 건조하여 다소 회색의 고체로서 5-시아노-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)피리딘 17.52 g(97.0%)을 수득하였다(97% 전환률). A 300-mL Parr container was placed in crude 2-chloro-3-cyano-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -6- (1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl). Pyridine (19.86 g, 52.29 mmol), 10.9 mL (7.94 g, 78.4 mmol, 1.50 equiv), triethylamine, 220 mg Pd (OH) 2 or 1.62 g (1.57 mmol, 3.0 mol%) 20% palladium on carbon [Pulman Catalyst, 32.2% LOD] and 100 mL of anhydrous DMF. The mixture was stirred at 25 ° C. and 48.9-43.2 psi H 2 atmospheric pressure for 25.5 hours. The pressure was released and the mixture was filtered through 5.0 g of cellulose pads. The cellulose pad was washed with 10 ml of DMF. Water (400 mL) was added to the filtrate and the resulting mixture was stirred for 30 minutes. The precipitate was filtered off, washed several times with H 2 O and dried to give 5-cyano-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -2- (1,1-dioxo-thiomorph as a slightly gray solid. 17.52 g (97.0%) of palin-4-yl) pyridine was obtained (97% conversion).

300-㎖ 용량의 파르 용기를 미정제 5-시아노-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)피리딘 17.31 g, 트리에틸아민 7.3 ㎖(5.30 g, 52.4 mmol), Pd(OH)2 148 mg 또는 탄소 상 20% 팔라듐 1.09 g(1.05 mmol)[펄만 촉매, 32.2% LOD] 및 무수 DMF 100 ㎖로 채웠다. 혼합물을 25℃ 및 42.5-28.2 psi 수소 대기압 하에 23시간 동안 교반하였다. 압력을 배출시키고, 혼합물을 셀룰로스 패드 5.0 g을 통해 여과하였다. 셀룰로스 패드를 DMF 10 ㎖로 세정하였다. 물(400 ㎖)을 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, H2O로 수회 세정하고, 건조하여 무색 고체로서 5-시아노-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)피리딘 17.04 g (95.5%)을 수득하였다(100% 전환률).A 300-mL Parr container was charged with 17.31 g of crude 5-cyano-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -2- (1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl) pyridine, 7.3 mL (5.30 g, 52.4 mmol) triethylamine, 148 mg Pd (OH) 2 or 1.09 g (1.05 mmol) 20% palladium on carbon [Pulman catalyst, 32.2% LOD] and 100 mL dry DMF were charged. The mixture was stirred at 25 ° C. and 42.5-28.2 psi hydrogen atmospheric pressure for 23 hours. The pressure was released and the mixture was filtered through 5.0 g of cellulose pads. The cellulose pad was washed with 10 ml of DMF. Water (400 mL) was added to the filtrate and the resulting mixture was stirred at 25 ° C. for 30 minutes. The precipitate was filtered off, washed several times with H 2 O and dried to give 5-cyano-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -2- (1,1-dioxo-thiomorpholine- as a colorless solid. 17.04 g (95.5%) of 4-yl) pyridine were obtained (100% conversion).

분석 샘플은 아세토니트릴로부터의 재결정화로 제조하였고 다음과 같은 데이타를 나타내었다: 융점 219.5-220.5℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1 Hz, 1H), 4.27 (br t, 4H), 3.10 (br t, 4H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 163.4 (d, J = 248 Hz), 157.9, 154.4, 153.6, 138.2 (d, J = 8.0 Hz), 132.5 (d, J = 3.3 Hz), 130.7 (d, J = 8.8 Hz), 117.8 (d, J = 21.6 Hz), 117.2, 113.5 (d, J = 21.6 Hz), 107.2, 100.6, 51.6, 43.8, 20.2; IR (KBr) 2930, 2217, 1599, 1531, 1494, 1432, 1123, 1117 cm-1. C17H16FN3O2S에 대한 분석 계산치: C, 59.12; H, 4.67; N, 12.17. 실측치: C, 59.19; H, 4.69; N, 12.17.Analytical samples were prepared by recrystallization from acetonitrile and showed the following data: melting point 219.5-220.5 ° C .; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8.52 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.5 Hz , 1H), 7.00 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1 Hz, 1H), 4.27 (br t, 4H), 3.10 (br t, 4H), 2.24 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 ) δ 163.4 (d, J = 248 Hz), 157.9, 154.4, 153.6, 138.2 (d, J = 8.0 Hz), 132.5 (d, J = 3.3 Hz), 130.7 (d, J = 8.8 Hz), 117.8 (d, J = 21.6 Hz), 117.2, 113.5 (d, J = 21.6 Hz), 107.2, 100.6, 51.6, 43.8, 20.2; IR (KBr) 2930, 2217, 1599, 1531, 1494, 1432, 1123, 1117 cm -1 . Analytical Calcd for C 17 H 16 FN 3 O 2 S: C, 59.12; H, 4.67; N, 12.17. Found: C, 59.19; H, 4.69; N, 12.17.

실시예Example 18 18

4-(2-4- (2- 메틸페닐Methylphenyl )-6-(4-) -6- (4- 모르폴리닐Morpholinyl )-3-) -3- 피리딘카르복스아미드의Pyridinecarboxamide 제조 방법(도 I, 반응식 I) Preparation Method (FIG. I, Scheme I)

5-시아노-4-(2-메틸페닐)-2-(4-모르폴리닐)피리딘(17.71 g), 톨루엔 18 ㎖, 및 진한 황산 17.0 ㎖(33.1 g, 319 mmol)로 구성된 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 냉각된 H2O 100 ㎖를 첨가하여 켄칭하였다. 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 첨가한 후 H2O 50 ㎖ 중의 수산화나트륨 25.5 g(638 mmol) 용액을 첨가하였다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트 50 ㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 농축시켜 무색 고체로서 4-(2-메틸페닐)-6-(4-모르폴리닐)-3-피리딘카르복스아미드 19.14 g(수율 94.9-97%)을 수득하였다(LC 분석 87.7 중량%). A mixture consisting of 5-cyano-4- (2-methylphenyl) -2- (4-morpholinyl) pyridine (17.71 g), 18 mL of toluene, and 17.0 mL (33.1 g, 319 mmol) concentrated sulfuric acid was heated to 70 ° C. Heated for 12 h, cooled to room temperature and quenched by addition of 100 ml of cooled H 2 O. Ethyl acetate (100 mL) was added followed by a 25.5 g (638 mmol) solution of sodium hydroxide in 50 mL of H 2 O. The aqueous layer was separated and extracted three times with 50 ml of ethyl acetate. The organic layers were combined and concentrated to give 19.14 g (yield 94.9-97%) of 4- (2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) -3-pyridinecarboxamide as a colorless solid (LC analysis 87.7% by weight). ).

분석 샘플은 실리카 겔 플러그를 통한 여과 및 에틸 아세테이트로부터의 재결정화로 제조하였고 다음과 같은 데이타를 나타내었다: 융점 144-145.5℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.6 (br, 1H), 5.1 (br, 1H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.64-3.62 (m, 4H), 2.15 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.0, 160.1, 151.8, 149.5, 139.0, 135.8, 130.7, 129.0, 128.2, 126.5, 117.6, 106.2, 66.6, 45.0, 19.8; IR (KBr) 3462, 3300-3000, 2959, 2854, 1660, 1584, 1491, 1391 cm-1.Analytical samples were prepared by filtration through a silica gel plug and recrystallization from ethyl acetate and showed the following data: melting point 144-145.5 ° C .; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8.93 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.6 (br, 1H), 5.1 (br, 1H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.64-3.62 (m, 4H), 2.15 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 ) δ 168.0, 160.1, 151.8, 149.5, 139.0, 135.8, 130.7, 129.0, 128.2, 126.5, 117.6, 106.2, 66.6, 45.0, 19.8; IR (KBr) 3462, 3300-3000, 2959, 2854, 1660, 1584, 1491, 1391 cm -1 .

C17H19N3O2에 대한 분석 계산치: C, 68.67; H, 6.44; N, 14.13. 실측치: C, 68.78; H, 6.48; N, 14.11.Analytical Calcd for C 17 H 19 N 3 O 2 : C, 68.67; H, 6. 44; N, 14.13. Found: C, 68.78; H, 6. 48; N, 14.11.

실시예Example 19 19

4-(2-4- (2- 메틸페닐Methylphenyl )-6-(4-) -6- (4- 모르폴리닐Morpholinyl )-3-) -3- 피리딘카르복스아미드의Pyridinecarboxamide 제조 방법(도 I, 반응식 I) Preparation Method (FIG. I, Scheme I)

2-클로로-4-(2-메틸페닐)-6-(4-모르폴리닐)-3-피리딘-카르복스아미드(5.00 g, 15.1 mmol), 트리에틸아민 2.31 ㎖(1.68 g, 16.5 mmol, 1.1 당량), Pd(OH)2 6.4 mg 또는 탄소 상 20% 수산화팔라듐 47 mg(0.0453 mmol, 0.30 mol%)[펄만 촉매, 32.2% LOD] 및 메탄올 50 ㎖로 구성된 혼합물을 25℃ 및 40.2-31.2 psi 수소 대기압 하에 300-㎖ 용량의 파르 용기 내에서 21시간 동안 교반하였다. 2-chloro-4- (2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) -3-pyridine-carboxamide (5.00 g, 15.1 mmol), 2.31 mL (1.68 g, 16.5 mmol, 1.1) triethylamine Equivalent), 6.4 mg of Pd (OH) 2 or 47 mg (0.0453 mmol, 0.30 mol%) of 20% palladium hydroxide on carbon [Pulman catalyst, 32.2% LOD] and 50 ml of methanol were mixed at 25 ° C. and 40.2-31.2 psi. Stir for 21 h in a 300-mL Parr vessel under hydrogen atmospheric pressure.

압력을 배출시키고 혼합물을 조질의 소결 유리 깔대기 상의 셀라이트® 패드 2.0 g을 통해 여과하였다. 상기 셀라이트® 패드를 메탄올 10 ㎖로 2회 세정하였다. 여액을 농축하고 생성된 잔류물을 톨루엔 25 ㎖ 및 H2O 10 ㎖에 용해시켰다. H2O 2 ㎖ 중의 수산화나트륨 660 mg(16.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고 수층을 톨루엔 10 ㎖로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 무색 고체로서 4-(2-메틸페닐)-6-(4-모르폴리닐)-3-피리딘카르복스아미드 4.24 g(94.6%)을 수득하였다. The pressure was released and the mixture was filtered through 2.0 g of Celite® pad on a crude sintered glass funnel. The Celite ® pad was washed twice with 10 ml of methanol. The filtrate was concentrated and the resulting residue was dissolved in 25 ml of toluene and 10 ml of H 2 O. A solution of 660 mg (16.5 mmol) sodium hydroxide in 2 ml H 2 O was added. The layers were separated and the aqueous layer was extracted three times with 10 ml of toluene. The combined organic layers were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to yield 4.24 g (94.6%) of 4- (2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) -3-pyridinecarboxamide as a colorless solid. It was.

실시예Example 20 20

4-(2-4- (2- 메틸페닐Methylphenyl )-6-(4-) -6- (4- 메틸피페라지닐Methylpiperazinyl )-3-) -3- 피리딘카르복스아미드의Pyridinecarboxamide 제조 방법(도 I, 반응식 I) Preparation Method (FIG. I, Scheme I)

미정제 5-시아노-4-(2-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라지닐)피리딘(16.85 g, 57.6 mmol), 톨루엔 18 ㎖ 및 진한 황산 27 ㎖(49.7 g, 507 mmol)로 구성된 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 냉각된 H2O 200 ㎖로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 H2O 200 ㎖ 중의 수산화나트륨 45.6 g (1.14 mol) 용액을 첨가하였다. 물(200 ㎖)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 100 ㎖로 수회 추출하였다. 유기층을 모아 농축하여 무색 고체로서 4-(2-메틸페닐)-6-(4-메틸피페라지닐)-3-피리딘카르복스아미드 17.55 g(98.1%)을 수득하였다. With crude 5-cyano-4- (2-methylphenyl) -2- (4-methylpiperazinyl) pyridine (16.85 g, 57.6 mmol), 18 ml of toluene and 27 ml (49.7 g, 507 mmol) concentrated sulfuric acid The composed mixture was heated at 70 ° C. for 12 h. The mixture was cooled and quenched with 200 mL of cooled H 2 O. Ethyl acetate was added and a solution of 45.6 g (1.14 mol) of sodium hydroxide in 200 mL of H 2 O was added. Water (200 mL) was added and the layers separated. The aqueous layer was extracted several times with 100 ml of ethyl acetate. The organic layers were combined and concentrated to give 17.55 g (98.1%) of 4- (2-methylphenyl) -6- (4-methylpiperazinyl) -3-pyridinecarboxamide as a colorless solid.

분석 샘플은 이소프로판올로부터의 재결정화 및 톨루엔-헥산으로부터의 최종 재결정화로 제조하였고 다음과 같은 데이타를 나타내었다: 융점 127.5-128.5℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 7.35 (m, J = 1.5 Hz, J = 7-8 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.68 (br t, J = 5 Hz, 4H), 2.51 (t, J = 5 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.4, 160.2, 152.1, 149.7, 139.4, 136.0, 130.9, 129.2, 128.4, 126.7, 117.3, 106.5, 55.0, 46.4, 44.8, 20.0; IR (KBr) 3459, 3324, 3273, 3168, 2967, 2935, 2849, 2795, 1665, 1581 cm-1. C18H22N4O에 대한 분석 계산치: C, 69.65; H, 7.14; N, 18.05. 실측치: C, 69.76; H, 7.33; N, 17.92. Analytical samples were prepared by recrystallization from isopropanol and final recrystallization from toluene-hexane and showed the following data: melting point 127.5-128.5 ° C .; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 8.92 (s, 1H), 7.35 (m, J = 1.5 Hz, J = 7-8 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.31 (s, 1 H), 3.68 (br t, J = 5 Hz, 4H), 2.51 (t, J = 5 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 ) δ 168.4, 160.2, 152.1, 149.7, 139.4, 136.0, 130.9, 129.2, 128.4, 126.7, 117.3, 106.5, 55.0, 46.4, 44.8, 20.0; IR (KBr) 3459, 3324, 3273, 3168, 2967, 2935, 2849, 2795, 1665, 1581 cm -1 . Analytical Calcd for C 18 H 22 N 4 O: C, 69.65; H, 7. 14; N, 18.05. Found: C, 69.76; H, 7. 33; N, 17.92.

실시예Example 21 21

4-(4-4- (4- 플루오로Fluoro -2--2- 메틸페닐Methylphenyl )-6-(1,1-) -6- (1,1- 디옥소Dioxo -- 티오모르폴린Thiomorpholine -4-일)피리딘-3--4-yl) pyridine-3- 카르복스아Carcass 미드의 제조 방법(도 I, 반응식 I)Method for preparing mead (Fig. I, scheme I)

5-시아노-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)피리딘(14.80 g, 42.85 mmol), 톨루엔 15 ㎖ 및 진한 황산 15 ㎖(27.6 g, 281 mmol)로 구성된 혼합물을 70℃에서 500-㎖ 용량의 플라스크 내에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 냉각된 H2O 150 ㎖로 켄칭하였다. H2O 200 ㎖ 중의 수산화나트륨 22.8 g(570 mmol) 용액을 25-30℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 침전물을 여과하고, H2O로 세정하고, 건조하여 무색 고체로서 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)피리딘-3-카르복스아미드 15.68 g(100.7%)을 수득하였다(2 중량%의 톨루엔이 잔존함). 5-cyano-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -2- (1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl) pyridine (14.80 g, 42.85 mmol), 15 ml of toluene and concentrated The mixture consisting of 15 mL of sulfuric acid (27.6 g, 281 mmol) was heated at 70 ° C. in a 500-mL flask for 12 h. The mixture was cooled and quenched with 150 mL of cooled H 2 O. A solution of 22.8 g (570 mmol) of sodium hydroxide in 200 mL of H 2 O was added dropwise at 25-30 ° C. over 15 minutes. The precipitate was filtered off, washed with H 2 O and dried to give 4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -6- (1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl) pyridine- as a colorless solid. 15.68 g (100.7%) of 3-carboxamide were obtained (2% by weight of toluene remaining).

분석 샘플은 아세토니트릴로부터의 재결정화로 제조하였고 다음과 같은 데이타를 나타내었다: 융점 235-236℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.36 (br, 1H), 7.13 (dd, J = 6 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 7.02 (dt, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.11 (br, 4H), 3.11 (br, 4H), 2.10 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 166.9, 160.3 (d, J = 241 Hz), 155.8, 148.2, 146.3, 136.7 (d, J = 8.0 Hz), 134.6 (d, J = 2.8 Hz), 129.1 (d, J = 8.4 Hz), 121.3, 114.8 (d, J = 20.8 Hz), 110.8 (d, J = 20.8 Hz), 107.2, 49.3, 42.1, 18.7; IR (KBr) 3446, 3324, 1372, 3147, 1663, 1608, 1575, 1496, 1399, 1121 cm-1. C17H18FN3O3S에 대한 분석 계산치: C, 56.19; H, 4.99; N, 11.56. 실측치: C, 56.14; H, 4.99; N, 11.88.Analytical samples were prepared by recrystallization from acetonitrile and showed the following data: melting point 235-236 ° C .; 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.38 (s, 1H), 7.36 (br, 1H), 7.13 (dd, J = 6 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 7.02 (dt, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.11 (br, 4H), 3.11 (br, 4H), 2.10 (s, 3H); 13 C NMR (DMSO-d 6 ) δ 166.9, 160.3 (d, J = 241 Hz), 155.8, 148.2, 146.3, 136.7 (d, J = 8.0 Hz), 134.6 (d, J = 2.8 Hz), 129.1 ( d, J = 8.4 Hz), 121.3, 114.8 (d, J = 20.8 Hz), 110.8 (d, J = 20.8 Hz), 107.2, 49.3, 42.1, 18.7; IR (KBr) 3446, 3324, 1372, 3147, 1663, 1608, 1575, 1496, 1399, 1121 cm -1 . Analytical Calcd for C 17 H 18 FN 3 O 3 S: C, 56.19; H, 4.99; N, 11.56. Found: C, 56.14; H, 4.99; N, 11.88.

실시예Example 22 22

2,6-2,6- 디클로로Dichloro -4-(2--4- (2- 메틸페닐Methylphenyl )-3-) -3- 피리딘카르복스아미드의Pyridinecarboxamide 제조 방법 Manufacturing method

3-시아노-2,6-디클로로-4-(2-메틸페닐)피리딘(15.00 g, 57.0 mmol)과 진한 황산 15 ㎖의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 H2O 150 ㎖로 켄칭하였다. 이어서, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 H2O 50 ㎖로 2회 세정하고, 건조한 다음(MgSO4), 여과하고 농축하여 거의 무색의 고체 11.99 g을 수득하였다. A mixture of 3-cyano-2,6-dichloro-4- (2-methylphenyl) pyridine (15.00 g, 57.0 mmol) and 15 mL of concentrated sulfuric acid was heated at 100 ° C. for 3 hours. The mixture was cooled and quenched with 150 ml H 2 O. The mixture was then extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed twice with 50 ml of H 2 O, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated to give 11.99 g of a nearly colorless solid.

분석 샘플은 톨루엔으로부터의 재결정화로 제조하였고 다음과 같은 데이타를 나타내었다: 융점 154-156℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 1 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 5.76 (br, 1H), 5.53 (br, 1H), 2.18 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 166.0, 153.4, 150.6, 147.4, 135.4, 135.3, 130.9, 129.7, 128.5, 126.1, 124.5, 95.0, 20.4; IR (KBr) 3391, 3303, 3167, 2360, 2350-2340, 1685, 1565, 1525 cm-1. C13H10Cl2N2O에 대한 원소 분석 계산치: C, 55.54; H, 3.59; N, 9.96. 실측치: C, 55.51; H, 3.57; N, 9.81.Analytical samples were prepared by recrystallization from toluene and showed the following data: melting point 154-156 ° C .; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.34 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 1 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 5.76 (br, 1H), 5.53 (br, 1H), 2.18 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 ) δ 166.0, 153.4, 150.6, 147.4, 135.4, 135.3, 130.9, 129.7, 128.5, 126.1, 124.5, 95.0, 20.4; IR (KBr) 3391, 3303, 3167, 2360, 2350-2340, 1685, 1565, 1525 cm -1 . Elemental Analysis Calcd for C 13 H 10 Cl 2 N 2 O: C, 55.54; H, 3.59; N, 9.96. Found: C, 55.51; H, 3.57; N, 9.81.

실시예Example 23 23

2-2- 클로로Chloro -4-(2--4- (2- 메틸페닐Methylphenyl )-6-(4-) -6- (4- 모르폴리닐Morpholinyl )-3-) -3- 피리딘카르복스아미드의Pyridinecarboxamide 제조 방법 Manufacturing method

2-클로로-3-시아노-4-(2-메틸페닐)-6-(4-모르폴리닐)피리딘(16.80 g, 53.5 mmol), 톨루엔 15 ㎖ 및 진한 황산 14.3 ㎖(26.2 g, 268 mmol)로 구성된 혼합물을 70℃에서 120시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후 냉각된 H2O 160 ㎖를 첨가하여 켄칭하였다. 20-25℃에서 이소프로필 아세테이트(150 ㎖)를 첨가하고 H2O 120 ㎖ 중의 수산화나트륨 24.46 g(612 mmol) 용액을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 건조하여 무색 고체 16.83 g(94.8%)을 수득하였다. 2-chloro-3-cyano-4- (2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) pyridine (16.80 g, 53.5 mmol), 15 mL of toluene and 14.3 mL (26.2 g, 268 mmol) concentrated sulfuric acid The mixture consisting of was heated at 70 ° C. for 120 hours. The mixture was cooled and then quenched by adding 160 mL of cooled H 2 O. Isopropyl acetate (150 mL) was added at 20-25 ° C. and a solution of 24.46 g (612 mmol) of sodium hydroxide in 120 mL H 2 O was added. The precipitate was filtered off and dried to give 16.83 g (94.8%) of a colorless solid.

분석 샘플은 톨루엔으로부터의 재결정화를 행하여 광택이 있는 무색 침상물을 수득함으로써 제조하였고 다음과 같은 데이타를 나타내었다: 융점 217-219℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.28 (dd, 1H), 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.72 (br, 1H), 5.43 (br, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 2.20 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 167.9, 158.2, 152.4, 146.6, 138.0, 135.5, 130.6, 128.8, 128.5, 125.8, 120.8, 105.7, 66.7, 45.3, 20.3; IR (KBr) 3393, 3197, 2970, 2920, 2900, 2861, 1666, 1607, 1594, 1525 cm-1. C17H18ClN3O2에 대한 원소 분석 계산치: C, 61.54; H, 5.47; N, 12.66. 실측치: C, 61.65; H, 5.44; N, 12.56.Analytical samples were prepared by recrystallization from toluene to obtain a glossy colorless needle and showed the following data: melting point 217-219 ° C .; 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.28 (dd, 1H), 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.72 (br, 1H), 5.43 (br, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 2.20 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 ) δ 167.9, 158.2, 152.4, 146.6, 138.0, 135.5, 130.6, 128.8, 128.5, 125.8, 120.8, 105.7, 66.7, 45.3, 20.3; IR (KBr) 3393, 3197, 2970, 2920, 2900, 2861, 1666, 1607, 1594, 1525 cm -1 . Elemental Analysis Calcd for C 17 H 18 ClN 3 O 2 : C, 61.54; H, 5.47; N, 12.66. Found: C, 61.65; H, 5. 44; N, 12.56.

본 발명의 상기 논의는 예시 및 설명 목적으로 제공되었다. 상술한 논의는 본 발명을 본원에 개시된 형태 또는 형태들로 제한하고자 하는 것이 아니다. 본 발명의 설명이 1 이상의 실시양태 및 특정한 변경 및 변형의 설명을 포함하지만, 다른 변경 및 변형도 본 발명의 개시내용을 이해한 후에 당업자의 기술 및 지식 내에 있을 수 있기 때문에 본 발명의 범위 내에 있다. 임의의 특허가능한 보호받고자 하는 사항을 공공을 위해 제공하지 않으면서, 청구된 사항에 대한 대체가능한, 상호교환가능한 그리고/또는 등가의 구조, 기능, 범위 또는 단계가 본원에 개시되어 있는 지의 여부와 관계없이 상기 대체가능한, 상호교환가능한 그리고/또는 등가의 구조, 기능, 범위 또는 단계를 포함하는 대체가능한 실시양태를 허용되는 정도까지 포함하는 권리를 획득하고자 한다. The foregoing discussion of the invention has been presented for purposes of illustration and description. The foregoing discussion is not intended to limit the invention to the form or forms disclosed herein. Although the description of the present invention includes description of one or more embodiments and specific variations and modifications, other variations and modifications are within the scope of the invention as they may be within the skill and knowledge of those skilled in the art after understanding the disclosure. . Does not provide any patentable subject matter for the public, and is related to whether a replaceable, interchangeable and / or equivalent structure, function, scope or step of the claimed subject matter is disclosed herein It is intended to obtain the rights to include, to an acceptable extent, a replaceable embodiment that includes such replaceable, interchangeable, and / or equivalent structures, functions, ranges, or steps.

Claims (32)

(a) 하기 화학식 VI의 피리디늄 염을 하기 화학식 IV의 α-시아노-β-아릴 아크릴레이트 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII의 피리디늄 쯔비터 이온성 화합물을 생성시키는 단계;(a) reacting a pyridinium salt of formula VI with an α-cyano-β-aryl acrylate compound of formula IV to produce a pyridinium zwitterionic compound of formula VII; (b) 화학식 VII의 피리디늄 쯔비터 이온성 화합물을 POCl3, PBr3 및 (F3CSO2)2O로 구성된 군으로부터 선택된 시약과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 시아노피리딘 화합물을 형성시키는 단계;(b) reacting a pyridinium zwitterionic ionic compound of formula VII with a reagent selected from the group consisting of POCl 3 , PBr 3 and (F 3 CSO 2 ) 2 O to form a cyanopyridine compound of formula VIII; (c) 화학식 VIII의 시아노피리딘 화합물을 화학식 HNR2R3의 아민 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IX의 피리딘 화합물을 형성시키는 단계;(c) reacting the cyanopyridine compound of Formula VIII with an amine compound of Formula HNR 2 R 3 to form a pyridine compound of Formula IX; (d) 수소화 촉매의 존재 하에 화학식 IX의 피리딘 화합물을 수소화시켜 하기 화학식 X의 피리딘 화합물을 형성시키는 단계; 및(d) hydrogenating the pyridine compound of formula IX in the presence of a hydrogenation catalyst to form a pyridine compound of formula X; And (e) 화학식 X의 피리딘 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물을 형성시키는 단계(e) hydrolyzing the pyridine compound of formula X to form a carboxamide pyridine compound of formula 를 포함하는, 하기 화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물의 제조 방법:A method for preparing a carboxamide pyridine compound of formula (I) comprising: 화학식 VIFormula VI
Figure 112008026252122-pct00031
Figure 112008026252122-pct00031
 화학식 IVFormula IV
Figure 112008026252122-pct00032
Figure 112008026252122-pct00032
 화학식 VIIFormula VII
Figure 112008026252122-pct00033
Figure 112008026252122-pct00033
 화학식 VIIIFormula VIII
Figure 112008026252122-pct00034
Figure 112008026252122-pct00034
 화학식 IXFormula IX
Figure 112008026252122-pct00035
Figure 112008026252122-pct00035
 화학식 XFormula X
Figure 112008026252122-pct00036
Figure 112008026252122-pct00036
 화학식 IFormula I
Figure 112008026252122-pct00037
Figure 112008026252122-pct00037
 상기 식에서, Where R1은 각각 독립적으로 C1-7 알킬 또는 할로겐이고;Each R 1 is independently C 1-7 alkyl or halogen; a는 0 내지 2의 정수이며;a is an integer from 0 to 2; R2와 R3는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 히드록시, C1-7 알킬, -Ra-COO-Rb(여기서, Ra는 결합 또는 알킬렌이고, Rb는 C1-7 알킬임), -N(Rc)C(=O)-C1-7 알킬(여기서, Rc는 수소, C3-6 시클로알킬, 아르알킬 또는 C1-7 알킬임), C1-7 히드록실알킬, 시아노, -Re-O-Rf(여기서, Re는 알킬렌이고, Rf는 C1-7 히드록실알킬임), -CHO, 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴, 또는 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴-C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택된 N-헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 알킬렌은 1개 내지 12개의 탄소 원자로 된 직쇄 포화 2가 탄화수소 잔기, 또는 3개 내지 12개의 탄소 원자로 된 분지쇄 포화 2가 탄화수소 잔기이며, 아르알킬은 벤질, 페닐에틸 또는 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸이고, 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴은 피리디닐, 피리디미디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피페라지닐 및 피페리딜로 구성된 군으로부터 선택되고
Figure 112008026252122-pct00062
; R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached are hydroxy, C 1-7 alkyl, -R a -COO-R b where R a is a bond or alkylene and R b is C 1-7 alkyl -N (R c ) C (= O) -C 1-7 alkyl, where R c is hydrogen, C 3-6 cycloalkyl, aralkyl or C 1-7 alkyl, C 1-7 Hydroxylalkyl, cyano, -R e -OR f where R e is alkylene and R f is C 1-7 hydroxylalkyl, -CHO, 5- or 6-membered heterocyclyl Or morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxo-1λ 6 -thiomorpholinyl, unsubstituted or substituted with 5- or 6-membered heterocyclyl-C 1-7 alkyl To form N-heterocyclyl selected from the group consisting of lidinyl and piperazinyl, wherein alkylene is a straight chain saturated divalent hydrocarbon residue of 1 to 12 carbon atoms, or a branched chain of 3 to 12 carbon atoms Saturated divalent hydrocarbon moiety, aralkyl to benzyl, phenyl Or 3- (3-chlorophenyl) -2-methylpentyl, and the 5- or 6-membered heterocyclyl is pyridinyl, pyridimidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thi And is selected from the group consisting of nil, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, piperazinyl and piperidyl
Figure 112008026252122-pct00062
; R9은 C1-7 알킬이고;R 9 is C 1-7 alkyl; X1은 할로겐화물 또는 트리플루오로메탄설포네이트이며;X 1 is a halide or trifluoromethanesulfonate; X는 할로겐화물이다. X is a halide. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 염기의 존재 하에 하기 화학식 III의 벤즈알데히드 화합물을 하기 화학식 XI의 α-시아노에스테르 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 α-시아노-β-아릴 아크릴레이트 화합물을 제조하는 방법:A method of preparing an α-cyano-β-aryl acrylate compound of Formula IV by reacting a benzaldehyde compound of Formula III with an α-cyanoester compound of Formula XI in the presence of a base: 화학식 IIIFormula III
Figure 112007005210111-pct00038
Figure 112007005210111-pct00038
 화학식 XIFormula XI
Figure 112007005210111-pct00039
Figure 112007005210111-pct00039
 상기 식에서, Where R1, a 및 R9은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.R 1 , a and R 9 are as defined in claim 1. 제 2 항에 있어서, The method of claim 2, 화학식 IV의 α-시아노-β-아릴 아크릴레이트 화합물을 동일 반응 용기 내에서 제조하는 방법.A process for preparing the α-cyano-β-aryl acrylate compound of formula IV in the same reaction vessel. 제 2 항에 있어서, The method of claim 2, 염기가 모르폴린인 방법.The base is morpholine. 제 2 항에 있어서, The method of claim 2, α-시아노에스테르 화합물의 제조 단계가 알코올성 용매에서 반응을 수행함을 포함하는 것인 방법.wherein the step of preparing the α-cyanoester compound comprises carrying out the reaction in an alcoholic solvent. 제 5 항에 있어서,The method of claim 5, wherein 알코올성 용매가 이소프로판올, 메탄올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.Wherein the alcoholic solvent comprises isopropanol, methanol or a mixture thereof. 제 2 항에 있어서,The method of claim 2, α-시아노에스테르 화합물의 제조 단계의 반응 온도가 20℃ 내지 33℃인 방법.The reaction temperature in the manufacturing step of the α-cyano ester compound is 20 ℃ to 33 ℃. 제 1 항에 있어서, The method of claim 1, 피리디늄 쯔비터 이온성 화합물의 제조 단계에 대한 반응 조건이 반응 용매 및 유기 염기의 존재를 포함하는 것인 방법.Wherein the reaction conditions for the step of preparing the pyridinium zwitter ionic compound comprise the presence of a reaction solvent and an organic base. 제 8 항에 있어서,The method of claim 8, 반응 용매가 에테르, 케톤, 톨루엔, 알코올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.Wherein the reaction solvent comprises ether, ketone, toluene, alcohol or mixtures thereof. 제 9 항에 있어서, The method of claim 9, 알코올이 메탄올인 방법.The alcohol is methanol. 제 8 항에 있어서, The method of claim 8, 유기 염기가 트리에틸아민인 방법.The organic base is triethylamine. 제 1 항에 있어서, The method of claim 1, X1이 염화물인 방법.X 1 is chloride. 제 12 항에 있어서, The method of claim 12, 시아노피리딘 화합물의 제조를 위한 시약이 옥시염화인인 방법.The reagent for the preparation of the cyanopyridine compound is phosphorus oxychloride. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 아민 화합물이 모르폴린, 1-메틸피페라진 및 티오모르폴린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.And the amine compound is selected from the group consisting of morpholine, 1-methylpiperazine and thiomorpholine. 제 14 항에 있어서, The method of claim 14, 아민 화합물이 모르폴린인 방법.The amine compound is morpholine. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 수소화 촉매가 Pd(OH)2인 방법.Wherein the hydrogenation catalyst is Pd (OH) 2 . 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 가수분해 단계가 피리딘 화합물을 산과 접촉시킴을 포함하는 것인 방법.Wherein the hydrolysis step comprises contacting the pyridine compound with an acid. 제 17 항에 있어서,The method of claim 17, 산이 H2SO4, HCl 및 아세트산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.The acid is selected from the group consisting of H 2 SO 4 , HCl and acetic acid. 제 18 항에 있어서, The method of claim 18, 산이 H2SO4인 방법.The acid is H 2 SO 4 . 삭제delete 삭제delete 제 1 항에 있어서, The method of claim 1, R2와 R3가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일 또는 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일을 형성하는 것인 방법.R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form morpholin-4-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl or 1,1-dioxothiomorpholin-4-yl . 제 1 항에 있어서, The method of claim 1, 카르복스아미드 피리딘 화합물이 4-(2-메틸페닐)-6-(4-모르폴리닐)-3-피리딘카르복스아미드; 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)피리딘-3-카르복스아미드; 또는 4-(2-메틸페닐)-6-(4-메틸피페라지닐)-3-피리딘카르복스아미드인 방법.The carboxamide pyridine compound is 4- (2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) -3-pyridinecarboxamide; 4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -6- (1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl) pyridine-3-carboxamide; Or 4- (2-methylphenyl) -6- (4-methylpiperazinyl) -3-pyridinecarboxamide. (a) 하기 화학식 VI의 피리디늄 염을 하기 화학식 IV의 α-시아노-β-아릴 아크릴레이트 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII의 피리디늄 쯔비터 이온성 화합물을 생성시키는 단계;(a) reacting a pyridinium salt of formula VI with an α-cyano-β-aryl acrylate compound of formula IV to produce a pyridinium zwitterionic compound of formula VII; (b) 화학식 VII의 피리디늄 쯔비터 이온성 화합물을 POCl3, PBr3 및 (F3CSO2)2O로 구성된 군으로부터 선택된 시약과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 시아노피리딘 화합물을 형성시키는 단계;(b) reacting a pyridinium zwitterionic ionic compound of formula VII with a reagent selected from the group consisting of POCl 3 , PBr 3 and (F 3 CSO 2 ) 2 O to form a cyanopyridine compound of formula VIII; (c) 화학식 VIII의 시아노피리딘 화합물을 화학식 HNR2R3의 아민 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IX의 피리딘 화합물을 형성시키는 단계;(c) reacting the cyanopyridine compound of Formula VIII with an amine compound of Formula HNR 2 R 3 to form a pyridine compound of Formula IX; (d) 수소화 촉매의 존재 하에 화학식 IX의 피리딘 화합물을 수소화시켜 하기 화학식 X의 피리딘 화합물을 형성시키는 단계; (d) hydrogenating the pyridine compound of formula IX in the presence of a hydrogenation catalyst to form a pyridine compound of formula X; (e) 화학식 X의 피리딘 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물을 형성시키는 단계; 및(e) hydrolyzing the pyridine compound of formula X to form a carboxamide pyridine compound of formula I; And (f) (i) (a) 화학식 R13-OH의 알코올의 존재 하에 화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물을 산화제와 접촉시켜 하기 화학식 XII의 카르바메이트 피리딘 화합물을 생성시키는 단계, (b) 화학식 XII의 카르바메이트 피리딘 화합물을 환원제로 환원시켜 하기 화학식 XIII의 디아미노피리딘 화합물을 생성시키는 단계, (c) 화학식 XIII의 디아미노피리딘 화합물을 하기 화학식 XIV의 카르보닐 화합물과 반응시켜, Xa가 -N(CH3)C(=O)-인 하기 화학식 II의 아미노피리딘 화합물을 형성시키는 단계, 및 (d) 경우에 따라 Xa가 -N(CH3)C(=O)-인 화학식 II의 아미노피리딘 화합물을 제2 환원제와 반응시켜, Xa가 -N(CH3)-CH2-인 화학식 II의 아미노피리딘 화합물을 생성시키는 단계; 또는 (ii) (a) 화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물을 환원제와 접촉시켜 하기 화학식 XV의 알킬아미노-치환 피리딘 화합물을 생성시키는 단계, 및 (b) 화학식 XV의 알킬아미노-치환 피리딘 화합물을 하기 화학식 XVI의 아르알킬 화합물과 반응시켜, Xa가 -CH2N(CH3)-인 화학식 II의 아미노피리딘 화합물을 생성시키는 단계; 또는 (iii) 염기의 존재 하에 화학식 I의 카르복스아미드 피리딘 화합물을 하기 화학식 XVI의 아르알킬 화합물과 반응시켜, Xa가 -C(=O)N(H)-인 화학식 II의 아미노피리딘 화합물을 생성시키는 단계(f) (i) (a) contacting the carboxamide pyridine compound of formula (I) with an oxidant in the presence of an alcohol of formula R 13 -OH to produce a carbamate pyridine compound of formula (XII), (b) Reducing the carbamate pyridine compound of XII to a reducing agent to produce a diaminopyridine compound of formula XIII, (c) reacting the diaminopyridine compound of formula XIII with a carbonyl compound of formula XIV, wherein X a is -N (CH 3) C (= O) - is to in some cases to form the aminopyridine compound of formula II, and (d) X is a -N (CH 3) C (= O) - of the formula II Reacting the aminopyridine compound of with a second reducing agent to produce an aminopyridine compound of Formula II wherein X a is —N (CH 3 ) —CH 2 —; Or (ii) (a) contacting the carboxamide pyridine compound of formula (I) with a reducing agent to produce an alkylamino-substituted pyridine compound of formula (XV), and (b) an alkylamino-substituted pyridine compound of formula (XV) Reacting with an aralkyl compound of formula XVI to produce an aminopyridine compound of formula II wherein X a is —CH 2 N (CH 3 ) —; Or (iii) reacting the carboxamide pyridine compound of formula (I) in the presence of a base with an aralkyl compound of formula (XVI) to yield an aminopyridine compound of formula (II) wherein X a is -C (= 0) N (H)- Generating step 를 포함하는, 하기 화학식 II의 아미노피리딘 화합물의 제조 방법:A method for preparing an aminopyridine compound of formula II comprising: 화학식 VIFormula VI
Figure 112008026252122-pct00040
Figure 112008026252122-pct00040
 화학식 IVFormula IV
Figure 112008026252122-pct00041
Figure 112008026252122-pct00041
 화학식 VIIFormula VII
Figure 112008026252122-pct00042
Figure 112008026252122-pct00042
 화학식 VIIIFormula VIII
Figure 112008026252122-pct00043
Figure 112008026252122-pct00043
 화학식 IXFormula IX
Figure 112008026252122-pct00044
Figure 112008026252122-pct00044
 화학식 XFormula X
Figure 112008026252122-pct00045
Figure 112008026252122-pct00045
 화학식 IFormula I
Figure 112008026252122-pct00046
Figure 112008026252122-pct00046
 화학식 XIIFormula XII
Figure 112008026252122-pct00047
Figure 112008026252122-pct00047
 화학식 XIIIFormula XIII
Figure 112008026252122-pct00048
Figure 112008026252122-pct00048
 화학식 XIVFormula XIV
Figure 112008026252122-pct00049
Figure 112008026252122-pct00049
 화학식 XVFormula XV
Figure 112008026252122-pct00050
Figure 112008026252122-pct00050
 화학식 XVIFormula XVI
Figure 112008026252122-pct00051
Figure 112008026252122-pct00051
 화학식 IIFormula II
Figure 112008026252122-pct00052
Figure 112008026252122-pct00052
 상기 식에서, Where R1은 각각 독립적으로 C1-7 알킬 또는 할로겐이고;Each R 1 is independently C 1-7 alkyl or halogen; a는 0 내지 2의 정수이며;a is an integer from 0 to 2; R2와 R3는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 히드록시, C1-7 알킬, -Ra-COO-Rb(여기서, Ra는 결합 또는 알킬렌이고, Rb는 C1-7 알킬임), -N(Rc)C(=O)-C1-7 알킬(여기서, Rc는 수소, C3-6 시클로알킬, 아르알킬 또는 C1-7 알킬임), C1-7 히드록실알킬, 시아노, -Re-O-Rf(여기서, Re는 알킬렌이고, Rf는 C1-7 히드록실알킬임), -CHO, 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴, 또는 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴-C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택된 N-헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 알킬렌, 아르알킬 및 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴은 제 1 항에서 정의한 바와 같으며;R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached are hydroxy, C 1-7 alkyl, -R a -COO-R b where R a is a bond or alkylene and R b is C 1-7 alkyl -N (R c ) C (= O) -C 1-7 alkyl, where R c is hydrogen, C 3-6 cycloalkyl, aralkyl or C 1-7 alkyl, C 1-7 Hydroxylalkyl, cyano, -R e -OR f where R e is alkylene and R f is C 1-7 hydroxylalkyl, -CHO, 5- or 6-membered heterocyclyl Or morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxo-1λ 6 -thiomorpholinyl, unsubstituted or substituted with 5- or 6-membered heterocyclyl-C 1-7 alkyl Forming N-heterocyclyl selected from the group consisting of lidinyl and piperazinyl, wherein alkylene, aralkyl and 5- or 6-membered heterocyclyl are as defined in claim 1; R9은 C1-7 알킬이고;R 9 is C 1-7 alkyl; R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-7 알킬이거나, R10a와 R10b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 시클로알킬기를 형성하고;R 10a and R 10b are each independently hydrogen or C 1-7 alkyl, or R 10a and R 10b together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-6 cycloalkyl group; L은 이탈기이며;L is a leaving group; R11은 각각 독립적으로 할로겐화물, 트리플루오로메틸, C1-7 알콕시 또는 시아노이거나, 2개의 R11 잔기가 화학식 -CRw=CRx-CRy=CRz-의 잔기를 형성하고, 여기서 Rw, Rx, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시이되, 이들 중 2 이상이 수소이고;Each R 11 is independently a halide, trifluoromethyl, C 1-7 alkoxy or cyano, or two R 11 residues form a residue of the formula —CR w = CR x -CR y = CR z- , Wherein R w , R x , R y and R z are each independently hydrogen, C 1-7 alkyl or C 1-7 alkoxy, at least two of which are hydrogen; R13은 C1-7 알킬이며;R 13 is C 1-7 alkyl; n은 0 내지 5의 정수이고;n is an integer from 0 to 5; Y는 C1-7 알콕시드 또는 아실 활성화 기이며;Y is a C 1-7 alkoxide or acyl activating group; Xa는 -C(=O)N(R14)-, -R16-O-, -R16-N(R14)-, -N(R14)C(=O)- 또는 -N(R14)-R16-이고, 여기서 R14은 수소, C3-6 시클로알킬, 아르알킬 또는 C1-7 알킬이며, R16은 알킬렌이되, 여기서 알킬렌 및 아르알킬은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;X a is —C (═O) N (R 14 ) —, —R 16 —O—, —R 16 —N (R 14 ) —, —N (R 14 ) C (═O) — or —N ( R 14 ) -R 16- , wherein R 14 is hydrogen, C 3-6 cycloalkyl, aralkyl or C 1-7 alkyl, R 16 is alkylene, wherein alkylene and aralkyl are as defined in claim 1 As defined in; X1은 할로겐화물 또는 트리플루오로메탄설포네이트이며;X 1 is a halide or trifluoromethanesulfonate; X는 할로겐화물이다.X is a halide. 제 24 항에 있어서, The method of claim 24, 화학식 II의 아미노피리딘 화합물이 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법:Wherein the aminopyridine compound of Formula II is selected from the group consisting of: N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[메틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-니코틴아미드; N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6- [methyl- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -amino] -4- o -tolyl-nicotinamide ; N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드; N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6-morpholin-4-yl-4- o -tolyl-nicotinamide; N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-티오모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드; N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6-thiomorpholin-4-yl-4- o -tolyl-nicotinamide; N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-옥소-1λ6-4-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드; N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6- (1-oxo-1λ 6 -4-thiomorpholin-4-yl) -4- o -tolyl-nicotinamide ; N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1,1-디옥소-1λ6-6-티오모르폴린-4-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드; N- (3,5- Bis-trifluoromethyl-benzyl) -6- (1,1-dioxo -1λ 6-6-thiomorpholin-4-yl) -N- methyl-4-o-tolyl Nicotinamide; N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-니코틴아미드; N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6-piperazin-1-yl-4- o -tolyl-nicotinamide; N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일)]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드; N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -6- [4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazin-1-yl)]-N-methyl-4- o -tolyl- Nicotinamide; 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드; 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [6- (4-methyl-piperazin-1-yl) -4- o -tolyl-pyridin-3-yl] -N- Methyl-isobutyramide; 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드; 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- (6-morpholin-4-yl-4- o -tolyl-pyridin-3-yl) -N-methyl-isobutyrylamide; 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드; 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -6- (4-methyl-piperazin-1-yl)- Pyridin-3-yl] -N-methyl-isobutyramide; 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드; 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [4- (2-chloro-phenyl) -pyridin-3-yl] -N-methyl-isobutyramide; 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드; 2- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -N-methyl-N- (4- o -tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide; 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)- 4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드; 2- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -N-methyl-N- [6- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-4- o -tolyl-pyridine -3-yl) -isobutyramide; 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드; 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- (6-morpholin-4-yl-4- o -tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide; 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-디메틸아미노-피리딘-3-일]-이소부티르아미드; 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [4- (2-chloro-phenyl) -6-dimethylamino-pyridin-3-yl] -isobutyramide; 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드; 및2- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -N-methyl-N- (6-piperazin-1-yl-4- o- tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide; And 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드.2- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [6- (1,1-dioxo-1λ 6 -thiomorpholin-4-yl) -4- o -tolyl-pyridine- 3-yl] -N-methyl-isobutyramide. (a) 하기 화학식 VI의 피리디늄 염을 하기 화학식 IV의 α-시아노-β-아릴 아크릴레이트 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII의 피리디늄 쯔비터 이온성 화합물을 생성시키는 단계;(a) reacting a pyridinium salt of formula VI with an α-cyano-β-aryl acrylate compound of formula IV to produce a pyridinium zwitterionic compound of formula VII; (b) 화학식 VII의 피리디늄 쯔비터 이온성 화합물을 POCl3, PBr3 및 (F3CSO2)2O로 구성된 군으로부터 선택된 시약과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 시아노피리딘 화합물을 형성시키는 단계;(b) reacting a pyridinium zwitterionic ionic compound of formula VII with a reagent selected from the group consisting of POCl 3 , PBr 3 and (F 3 CSO 2 ) 2 O to form a cyanopyridine compound of formula VIII; (c) 화학식 VIII의 시아노피리딘 화합물을 화학식 HNR2R3의 아민 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IX의 피리딘 화합물을 형성시키는 단계; 및(c) reacting the cyanopyridine compound of Formula VIII with an amine compound of Formula HNR 2 R 3 to form a pyridine compound of Formula IX; And (d) 수소화 촉매의 존재 하에 화학식 IX의 피리딘 화합물을 수소화시켜 하기 화학식 X의 아미노-치환 시아노피리딘 화합물을 형성시키는 단계(d) hydrogenating the pyridine compound of formula IX in the presence of a hydrogenation catalyst to form an amino-substituted cyanopyridine compound of formula 를 포함하는, 하기 화학식 X의 아미노-치환 시아노피리딘 화합물의 제조 방법:A method for preparing an amino-substituted cyanopyridine compound of formula (X) comprising: 화학식 VIFormula VI
Figure 112008026252122-pct00053
Figure 112008026252122-pct00053
 화학식 IVFormula IV
Figure 112008026252122-pct00054
Figure 112008026252122-pct00054
 화학식 VIIFormula VII
Figure 112008026252122-pct00055
Figure 112008026252122-pct00055
 화학식 VIIIFormula VIII
Figure 112008026252122-pct00056
Figure 112008026252122-pct00056
 화학식 IXFormula IX
Figure 112008026252122-pct00057
Figure 112008026252122-pct00057
 화학식 XFormula X
Figure 112008026252122-pct00058
Figure 112008026252122-pct00058
 상기 식에서,Where R1은 각각 독립적으로 C1-7 알킬 또는 할로겐이고;Each R 1 is independently C 1-7 alkyl or halogen; a는 0 내지 2의 정수이며;a is an integer from 0 to 2; R2와 R3는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 히드록시, C1-7 알킬, -Ra-COO-Rb(여기서, Ra는 결합 또는 알킬렌이고, Rb는 C1-7 알킬임), -N(Rc)C(=O)-C1-7 알킬(여기서, Rc는 수소, C3-6 시클로알킬, 아르알킬 또는 C1-7 알킬임), C1-7 히드록실알킬, 시아노, -Re-O-Rf(여기서, Re는 알킬렌이고, Rf는 C1-7 히드록실알킬임), -CHO, 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴, 또는 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴-C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐로 구성된 군으로부터 선택된 N-헤테로시클릴을 형성하되, 여기서 알킬렌, 아르알킬 및 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴은 제 1 항에서 정의한 바와 같으며;R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached are hydroxy, C 1-7 alkyl, -R a -COO-R b where R a is a bond or alkylene and R b is C 1-7 alkyl -N (R c ) C (= O) -C 1-7 alkyl, where R c is hydrogen, C 3-6 cycloalkyl, aralkyl or C 1-7 alkyl, C 1-7 Hydroxylalkyl, cyano, -R e -OR f where R e is alkylene and R f is C 1-7 hydroxylalkyl, -CHO, 5- or 6-membered heterocyclyl Or morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxo-1λ 6 -thiomorpholinyl, unsubstituted or substituted with 5- or 6-membered heterocyclyl-C 1-7 alkyl Forming N-heterocyclyl selected from the group consisting of lidinyl and piperazinyl, wherein alkylene, aralkyl and 5- or 6-membered heterocyclyl are as defined in claim 1; R9은 C1-7 알킬이고;R 9 is C 1-7 alkyl; X는 할로겐화물이며;X is a halide; X1은 할로겐화물 또는 트리플루오로메탄설포네이트이다.X 1 is a halide or trifluoromethanesulfonate. 제 26 항에 있어서,The method of claim 26, 염기의 존재 하에 하기 화학식 III의 벤즈알데히드 화합물을 하기 화학식 XI의 α-시아노에스테르 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 α-시아노-β-아릴 아크릴레이트 화합물을 제조하는 방법:A method of preparing an α-cyano-β-aryl acrylate compound of Formula IV by reacting a benzaldehyde compound of Formula III with an α-cyanoester compound of Formula XI in the presence of a base: 화학식 IIIFormula III
Figure 112007005210111-pct00059
Figure 112007005210111-pct00059
 화학식 XIFormula XI
Figure 112007005210111-pct00060
Figure 112007005210111-pct00060
 상기 식에서, Where R1, a 및 R9은 제 26 항에서 정의된 바와 같다.R 1 , a and R 9 are as defined in claim 26. 제 26 항에 있어서,The method of claim 26, 화학식 IV의 α-시아노-β-아릴 아크릴레이트 화합물을 동일 반응 용기 내에서 제조하는 방법.A process for preparing the α-cyano-β-aryl acrylate compound of formula IV in the same reaction vessel. 제 26 항에 있어서,The method of claim 26, 염기가 모르폴린인 방법.The base is morpholine. 제 26 항에 있어서, The method of claim 26, α-시아노에스테르 화합물의 제조 단계가 알코올성 용매에서 반응을 수행함을 포함하는 것인 방법.wherein the step of preparing the α-cyanoester compound comprises carrying out the reaction in an alcoholic solvent. 제 30 항에 있어서,The method of claim 30, 알코올성 용매가 이소프로판올, 메탄올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.Wherein the alcoholic solvent comprises isopropanol, methanol or a mixture thereof. 제 26 항에 있어서,The method of claim 26, 아미노-치환 시아노피리딘 화합물이 5-시아노-4-(2-메틸페닐)-2-(4-모르폴리닐)피리딘; 또는 5-시아노-4-(2-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라지닐)피리딘인 방법.Amino-substituted cyanopyridine compounds include 5-cyano-4- (2-methylphenyl) -2- (4-morpholinyl) pyridine; Or 5-cyano-4- (2-methylphenyl) -2- (4-methylpiperazinyl) pyridine.
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