ES2359722T3 - PROCESS OF OBTAINING PIRIDINE-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AS INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR THE SYNTHESIS OF ANTAGONISTS OF NK1 RECEPTORS. - Google Patents
PROCESS OF OBTAINING PIRIDINE-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AS INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR THE SYNTHESIS OF ANTAGONISTS OF NK1 RECEPTORS. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2359722T3 ES2359722T3 ES05770094T ES05770094T ES2359722T3 ES 2359722 T3 ES2359722 T3 ES 2359722T3 ES 05770094 T ES05770094 T ES 05770094T ES 05770094 T ES05770094 T ES 05770094T ES 2359722 T3 ES2359722 T3 ES 2359722T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- image
- pyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Abstract
Un proceso para obtener un compuesto carboxamida-piridina de la fórmula: dicho método consiste en: (a) la reacción de una sal de piridinio de la fórmula: con un compuesto acrilato de α-ciano-ß-fenilo de la fórmula: para producir un compuesto piridinio bipolar de la fórmula: (b) la reacción del compuesto piridinio bipolar de la fórmula VII con un reactivo elegido entre el grupo formado por POCl3, PBr3 y (F3CSO2)2O para formar un compuesto cianopiridina de la fórmula: (c) la reacción del compuesto cianopiridina de la fórmula VIII con un compuesto amina de la fórmula HNR 2 R 3 se obtiene un compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula: (d) la hidrogenación del compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula IX en presencia de un catalizador de hidrogenación para formar un compuesto piridina trisustituida de la fórmula: y (e) la hidrólisis del compuesto piridina trisustituida para formar el compuesto carboxamida de la fórmula I, en la que: cada R 1 es con independencia alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, ciano o (alquil C1-7)-amino; a es un número entero de 0 a 2; R 2 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo, alquilo C1-7, hidroxilalquilo C1-7, -S(O)2-alquilo C1-7, -S(O)2-Ar 1 , N (hetero-ciclil)alquilo C1-7 opcionalmente sustituido, -C(=O)R 3 , en el que Ar 1 es fenilo; R 3 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo C1-7; o R 2 y R 3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; o R 2 y R 3 juntos forman un =C(R 5 )-R 6 -NR 7 R 8 ; en el que R 5 es alquilo C1-7 o hidrógeno; R 6 es alquileno C1-12 o un enlace y cada uno de R 7 y R 8 es con independencia hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo C1-7; R 9 es alquilo C1-7; X 1 es haluro o trifluormetanosulfonato; y X es haluro.A process for obtaining a carboxamide-pyridine compound of the formula: said method consists of: (a) the reaction of a pyridinium salt of the formula: with an α-cyano-β-phenyl acrylate compound of the formula: to produce a bipolar pyridinium compound of the formula: (b) the reaction of the bipolar pyridinium compound of formula VII with a reagent chosen from the group consisting of POCl3, PBr3 and (F3CSO2) 2O to form a cyanopyridine compound of the formula: (c) the reaction of the cyanopyridine compound of the formula VIII with an amine compound of the formula HNR 2 R 3 gives a tetrasubstituted pyridine compound of the formula: (d) the hydrogenation of the tetrasubstituted pyridine compound of the formula IX in the presence of a hydrogenation catalyst to form a trisubstituted pyridine compound of the formula: and (e) hydrolysis of the trisubstituted pyridine compound to form the carboxamide compound of formula I, wherein: each R 1 is independently en C1-7 alkyl, C1-7 alkoxy, halogen, cyano or (C1-7 alkyl) -amino; a is an integer from 0 to 2; R 2 is hydrogen, C 3-6 cycloalkyl, aralkyl, C 1-7 alkyl, hydroxyC 1-7 alkyl, -S (O) 2-C 1-7 alkyl, -S (O) 2-Ar 1, N (hetero-cyclyl) optionally substituted C1-7 alkyl, -C (= O) R 3, wherein Ar 1 is phenyl; R 3 is hydrogen, C 3-6 cycloalkyl, aralkyl or C 1-7 alkyl; or R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted N-heterocyclyl; or R 2 and R 3 together form a = C (R 5) -R 6 -NR 7 R 8; wherein R 5 is C 1-7 alkyl or hydrogen; R 6 is C 1-12 alkylene or a bond and each of R 7 and R 8 is independently hydrogen, C 3-6 cycloalkyl, aralkyl or C 1-7 alkyl; R 9 is C 1-7 alkyl; X 1 is halide or trifluoromethanesulfonate; and X is halide.
Description
La presente invención proporciona un proceso para la obtención de un compuesto carboxamida-piridina de la fórmula: The present invention provides a process for obtaining a carboxamide-pyridine compound of the formula:
en la que: cada R1 es con independencia alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano o alquilamino; in which: each R1 is independently lower alkyl, lower alkoxy, halogen, cyano or alkylamino;
10 a es un número entero de 0 a 2; R2 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo, alquilo inferior, hidroxilalquilo, -S(O)2-alquilo inferior, -S(O)2-Ar1, N(hetero-ciclil)alquilo opcionalmente sustituido, -C(=O)R3, en el que Ar1 es arilo; R3 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo inferior; 10 a is an integer from 0 to 2; R2 is hydrogen, C3-6 cycloalkyl, aralkyl, lower alkyl, hydroxylalkyl, -S (O) 2-lower alkyl, -S (O) 2-Ar1, N (hetero-cyclyl) optionally substituted alkyl, -C (= O ) R3, in which Ar1 is aryl; R3 is hydrogen, C3-6 cycloalkyl, aralkyl or lower alkyl;
o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; or R2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted N-heterocyclyl;
15 o R2 y R3 juntos forman un =C(R5)-R6-NR7R8; en el que R5 es alquilo inferior o hidrógeno; R6 es alquileno o un enlace y cada uno de R7 y R8 es con independencia hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo inferior. 15 or R2 and R3 together form a = C (R5) -R6-NR7R8; wherein R5 is lower alkyl or hydrogen; R6 is alkylene or a bond and each of R7 and R8 is independently hydrogen, C3-6 cycloalkyl, aralkyl or lower alkyl.
20 Los compuestos carboxamida-piridina de la fórmula I son útiles compuestos intermedios para la obtención de antagonistas de receptor de neuroquinina-1, abarcados en la fórmula II. The carboxamide-pyridine compounds of the formula I are useful intermediate compounds for obtaining neuroquinine-1 receptor antagonists, encompassed in the formula II.
- 25 30 35 25 30 35
- en la que a, R1, R2, y R3 cada uno de R10a y R10b cada R11 n Xa es tienen los significados aquí definidos, es con independencia hidrógeno o alquilo inferior, o R10a y R10b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo; es con independencia haluro, trifluormetilo, alcoxi inferior o ciano, o dos restos R11 juntos forman un -CRw=CRx-CRy=CRz-, en el que cada uno de Rw, Rx, Ry y Rz se elige con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, con la condición de que por lo menos dos de Rw, Rx, Ry, y Rz sean hidrógeno; es un número entero de 0 a 5; y -C(=O)N(R14)-, -R16-N(R14)-, -N(R14)C(=O)-, o -N(R14)-R16-, en los que R14 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo inferior; y R16 es alquileno, con preferencia metileno o etileno. wherein a, R1, R2, and R3 each of R10a and R10b each R11 n Xa is they have the meanings defined herein, it is independently hydrogen or lower alkyl, or R10a and R10b together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl group; it is independently halide, trifluoromethyl, lower alkoxy or cyano, or two R11 moieties together form a -CRw = CRx-CRy = CRz-, in which each of Rw, Rx, Ry and Rz is independently selected from the group formed by hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy, with the proviso that at least two of Rw, Rx, Ry, and Rz are hydrogen; it is an integer from 0 to 5; and -C (= O) N (R14) -, -R16-N (R14) -, -N (R14) C (= O) -, or -N (R14) -R16-, where R14 is hydrogen , C3-6 cycloalkyl, aralkyl or lower alkyl; and R16 is alkylene, preferably methylene or ethylene.
- Estos compuestos no son nuevos, sino que se han descrito por ejemplo en EP 1035 115 A1. These compounds are not new, but have been described for example in EP 1035 115 A1.
La sustancia P, el neuropéptido taquiquinina, es un undecapéptido de origen natural que estimula la acción contráctil del tejido muscular liso extravascular después de unirse al receptor neuroquinina (NK-1). Los receptores NK-1 inhiben el sistema nervioso central (SNC) y los tejidos periféricos de los seres humanos. Las interacciones de la sustancia P y NK-1 están a menudo asociadas con estados patológicos inflamatorios, por ejemplo la migraña, la artritis reumatoide, el asma y la enfermedad del intestino inflamatorio. Además, la modulación de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del SNC y la mediación del reflejo emético se atribuyen al contacto de la sustancia P con la NK-1. Substance P, the tachykinin neuropeptide, is a naturally occurring undecapeptide that stimulates the contractile action of extravascular smooth muscle tissue after binding to the neuroquinine receptor (NK-1). NK-1 receptors inhibit the central nervous system (CNS) and peripheral tissues of humans. The interactions of substance P and NK-1 are often associated with inflammatory pathological conditions, for example migraine, rheumatoid arthritis, asthma and inflammatory bowel disease. In addition, the modulation of Parkinson's disease and other CNS disorders and the mediation of the emetic reflex are attributed to the contact of substance P with NK-1.
Los antagonistas de la NK-1 inhiben la interacción de sustancia P y el sitio receptor NK-1. Estos antagonistas se han utilizado anteriormente para el tratamiento del dolor, de la jaqueca, la migraña, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la atenuación de la abstinencia de la morfina, los cambios cardiovasculares, el edema, la enfermedad inflamatoria crónica, el asma/hiperactividad bronquial, la rinitis alérgica, las enfermedades inflamatorias del intestino, las lesiones oculares y la enfermedad inflamatoria ocular. Se cree además que estos compuestos son útiles para el tratamiento de varios trastornos psicológicos, incluidos los trastornos del SNC, así como para el tratamiento de la náusea, la inducción del vómito y la reducción de la émesis inducida por el cisplatino. Véase Stout, S.C. y col., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 877, 2001. NK-1 antagonists inhibit the interaction of substance P and the NK-1 receptor site. These antagonists have previously been used for the treatment of pain, migraine, migraine, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, attenuation of morphine withdrawal, cardiovascular changes, edema, chronic inflammatory disease, bronchial asthma / hyperactivity, allergic rhinitis, inflammatory bowel diseases, eye injuries and inflammatory eye disease. It is further believed that these compounds are useful for the treatment of various psychological disorders, including CNS disorders, as well as for the treatment of nausea, induction of vomiting and the reduction of cisplatin-induced emesis. See Stout, S.C. et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 41, 877, 2001.
Los procesos convencionales de síntesis de la estructura de anillo piridina de los antagonistas de NK-1 de la fórmula II requieren la funcionalización de la piridina 2,5-disustituida. Uno de los métodos actuales de obtención de la N-[6(4-morfolinil)-3-piridinil]pivalamida a partir de la 2-cloro-5-nitropiridina implica el desplazamiento del grupo cloro con morfolina, la reducción del grupo nitro y la acilación de la amina resultante con un grupo pivaloílo, por ejemplo el cloruro de pivaloílo o el anhídrido pivaloílo. Conventional processes of synthesis of the pyridine ring structure of the NK-1 antagonists of formula II require the functionalization of 2,5-disubstituted pyridine. One of the current methods of obtaining N- [6 (4-morpholinyl) -3-pyridinyl] pivalamide from 2-chloro-5-nitropyridine involves the displacement of the chlorine group with morpholine, the reduction of the nitro group and acylation of the resulting amine with a pivaloyl group, for example pivaloyl chloride or pivaloyl anhydride.
La litiación regioselectiva de la N-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]pivalamida y posterior reacción con una fuente de yoduro (por ejemplo el yodo) permite obtener un compuesto 4-yodopiridina, que se emplea en la condensación de Suzuki con un ácido arilborónico. Después se hidroliza el producto condensado para eliminar el grupo pivaloílo. Por Nmetilación y acilación del compuesto aminopiridina resultante se obtiene un compuesto piridina 2,4,5-trisustituida, tal como se describe en EP 1,103,545 (Ballard, T.M. y col.,). El coste de este proceso es relativamente elevado, debido a la necesidad de la litiación. Además, este proceso requiere la obtención de la nitropiridina, que conlleva riesgos en cuanto a seguridad. Regioselective lithiation of N- [6- (4-morpholinyl) -3-pyridinyl] pivalamide and subsequent reaction with a iodide source (for example iodine) allows obtaining a 4-iodopyridine compound, which is used in the condensation of Suzuki with an arylboronic acid. The condensed product is then hydrolyzed to remove the pivaloyl group. Nmetilation and acylation of the resulting aminopyridine compound yields a 2,4,5-trisubstituted pyridine compound, as described in EP 1,103,545 (Ballard, T.M. et al.). The cost of this process is relatively high, due to the need for lithiation. In addition, this process requires obtaining nitropyridine, which entails safety risks.
Otro proceso para la obtención de agonistas de receptor NK-1 basados en el anillo de piridina recurre a una reacción de reordenamiento de Hoffman de un compuesto nicotinamida. En este proceso se emplea la oxidación microbiana del ácido nicotínico para obtener el ácido 6-hidroxinicotínico que después se convierte en el ácido 6-cloronicotínico. Después se convierte el grupo ácido carboxílico en un grupo tert-butilamida convirtiendo el ácido carboxílico en un cloruro de ácido y haciendo reaccionar el cloruro de ácido con tert-butilamina. Después se hace reaccionar el compuesto piridina resultante con el cloruro de o-tolilmagnesio y se oxida el producto resultante para obtener el compuesto piridina sustituida por o-tolilo en posición 4. El rendimiento general de este proceso suele ser bajo y requiere trabajar con un exceso de cloruro de o-tolilmagnesio. Además es necesario realizar una reacción de oxidación para regenerar el sistema de anillo piridina. La eliminación del grupo tert-butilo y el posterior reordenamiento de Hoffman del grupo amida da lugar a la formación de un isocianato, que después se bloquea con metanol para producir un carbamato. El coste total de la producción de este proceso es elevado debido al uso de materiales de partida caros. Y además, la eficacia global de producción de este proceso es baja, debido a la variabilidad del éxito de la reacción de Grignard. Another process for obtaining NK-1 receptor agonists based on the pyridine ring uses a Hoffman rearrangement reaction of a nicotinamide compound. In this process, microbial oxidation of nicotinic acid is used to obtain 6-hydroxynicotinic acid, which is then converted to 6-chloronicotinic acid. The carboxylic acid group is then converted into a tert-butylamide group by converting the carboxylic acid into an acid chloride and reacting the acid chloride with tert-butylamine. The resulting pyridine compound is then reacted with the o-tolylmagnesium chloride and the resulting product is oxidized to obtain the o-tolyl substituted pyridine compound in position 4. The general performance of this process is usually low and requires working with an excess. of o-tolylmagnesium chloride. It is also necessary to perform an oxidation reaction to regenerate the pyridine ring system. The removal of the tert-butyl group and Hoffman's subsequent rearrangement of the amide group results in the formation of an isocyanate, which is then blocked with methanol to produce a carbamate. The total production cost of this process is high due to the use of expensive starting materials. And in addition, the overall production efficiency of this process is low, due to the variability of the Grignard reaction success.
Los métodos adicionales conocidos para obtener los compuestos piridina incluyen las síntesis de Hantzsch, Kröhnke y Guareschi-Thorpe. La obtención de los compuestos piridina por la síntesis de Guareschi-Thorpe recurre a la cianoacetamida y un acetato de arilo (p.ej., benzoilacetato de etilo) como materiales de partida, y se ha descrito en US 4,182,887. Este proceso tiene un rendimiento bajo (42%) de 2,6-dihidroxi-3-ciano-4-fenilpiridina con acetato de benzoílo y el rendimiento es todavía más bajo si el grupo arilo está sustituido en posición orto. Additional known methods for obtaining pyridine compounds include the synthesis of Hantzsch, Kröhnke and Guareschi-Thorpe. Obtaining the pyridine compounds by the synthesis of Guareschi-Thorpe uses cyanoacetamide and an aryl acetate (eg, ethyl benzoylacetate) as starting materials, and has been described in US 4,182,887. This process has a low yield (42%) of 2,6-dihydroxy-3-cyano-4-phenylpyridine with benzoyl acetate and the yield is even lower if the aryl group is substituted in ortho position.
Los trans-4-aril-3-ciano-6-ox-5-piridino-1,4,5,6-tetrahidropiridin-2-olatos pueden obtenerse por reacción de una sal de piridinio, un aldehído aromático y cianoacetato de etilo en presencia de una base, tal como han descrito Shestopalov, A.M. y col., Synthesis 402, (1991); Shestopalov, A.M. y col., Khim. Geterotsikl. Soedin. 363, (1990); y Litvinov, V.P., Shestopalov, A.M., Zh. Org. Khim. 33, 975, 1997. The trans-4-aryl-3-cyano-6-ox-5-pyridino-1,4,5,6-tetrahydropyridin-2-olatos can be obtained by reacting a pyridinium salt, an aromatic aldehyde and ethyl cyanoacetate in presence of a base, as described by Shestopalov, AM et al., Synthesis 402, (1991); Shestopalov, A.M. et al., Khim. Geterotsikl Soedin 363, (1990); and Litvinov, V.P., Shestopalov, A.M., Zh. Org. Khim 33, 975, 1997.
Otro material de partida apropiado para la obtención del derivado piridina antagonista de la NK-1 de la fórmula II es una amida de la fórmula: Another suitable starting material for obtaining the NK-1 antagonist pyridine derivative of the formula II is an amide of the formula:
Este compuesto acetamida puede obtenerse en un buen rendimiento por reacción de la 2-cloroacetamida con piridina, descrita por Katritzky, A.F. y col., J.C.S. Perkins I 1180-1185, (1981). This acetamide compound can be obtained in good yield by reaction of 2-chloroacetamide with pyridine, described by Katritzky, A.F. et al., J.C.S. Perkins I 1180-1185, (1981).
El desplazamiento regioselectivo del cloruro de la 2,6-dicloro-3-cianopiridina con una amina y la conversión del Regioselective displacement of 2,6-dichloro-3-cyanopyridine chloride with an amine and the conversion of
5 nicotinonitrilo en una nicotinamida ya son conocidos de los expertos. En general, las aminas primarias sin impedimento estérico atacan en la posición 2, mientras que las aminas primarias y secundarias impedidas estéricamente atacan en la posición 6, tal como se describe en las patentes US 4,061,642 y US 3,853,895. La hidrólisis de un nicotinonitrilo para formar un compuesto nicotinamida puede realizarse empleando un gran número de reactivos, incluidos el ácido sulfúrico, hidróxido sódico acuoso, peróxido de hidrógeno básico o trimetilsilanolato potásico, tal 5 nicotinonitrile in a nicotinamide are already known to experts. In general, primary amines without steric hindrance attack in position 2, while primary and secondary sterically hindered amines attack in position 6, as described in US 4,061,642 and US 3,853,895. Hydrolysis of a nicotinonitrile to form a nicotinamide compound can be carried out using a large number of reagents, including sulfuric acid, aqueous sodium hydroxide, basic hydrogen peroxide or potassium trimethylsilanolate, such
10 como han descrito Miyamoto, T. y col., Het. Chem. 24, 1333, 1987; Salem, M., y col., Heterocycles (2000) 53, 1129; Humphries, M., Ramsden, C., Sythesis 985, (1999); Merchant, K., Tet. Lett. 41, 3747, 2000. 10 as described by Miyamoto, T. et al., Het. Chem. 24, 1333, 1987; Salem, M., et al., Heterocycles (2000) 53, 1129; Humphries, M., Ramsden, C., Sythesis 985, (1999); Merchant, K., Tet. Lett. 41, 3747, 2000.
Se dispone de método para la obtención de derivados de piridina, pero sigue habiendo demanda de procesos para la obtención de compuestos de piridina que utilicen materiales de partida de bajo coste. Existe también demanda de procesos que eviten el inconveniente de la variabilidad de la reacción de Grignard. There is a method for obtaining pyridine derivatives, but there is still a demand for processes to obtain pyridine compounds that use low-cost starting materials. There is also a demand for processes that avoid the inconvenience of the Grignard reaction variability.
15 La presente invención proporciona procesos para obtener un gran número de compuestos intermedios que pueden utilizarse para la síntesis de compuestos carboxamida-piridina de la fórmula I. The present invention provides processes for obtaining a large number of intermediates that can be used for the synthesis of carboxamide-pyridine compounds of the formula I.
En una forma de ejecución, los métodos de la presente invención incluyen la reacción de una sal de piridinio de la fórmula: In one embodiment, the methods of the present invention include the reaction of a pyridinium salt of the formula:
20 con un compuesto acrilato de α-ciano-β-arilo de la fórmula: 20 with an α-cyano-β-aryl acrylate compound of the formula:
para producir un compuesto piridinio bipolar de la fórmula: to produce a bipolar pyridinium compound of the formula:
en la que X es haluro, R9 es alquilo inferior, a, y R1 tienen los significados aquí definidos. wherein X is halide, R9 is lower alkyl, a, and R1 have the meanings defined herein.
25 El compuesto acrilato de α-ciano-β-arilo de la fórmula IV puede obtenerse por reacción de un compuesto benzaldehído de la fórmula: The α-cyano-β-aryl acrylate compound of the formula IV can be obtained by reacting a benzaldehyde compound of the formula:
con un compuesto α-cianoéster de la fórmula: with an α-cyanoester compound of the formula:
en presencia de una base, en la que a, R1, R9 tienen los significados aquí definidos. in the presence of a base, in which a, R1, R9 have the meanings defined herein.
El compuesto acrilato de α-ciano-β-arilo de la fórmula IV puede obtenerse por separado (es decir, por un paso o un proceso separado) o puede obtenerse “in situ”. The α-cyano-β-aryl acrylate compound of the formula IV can be obtained separately (ie, by a separate step or process) or can be obtained "in situ".
En otro aspecto de la presente invención, el compuesto piridinio bipolar de la fórmula VII se trata con un reactivo elegido entre POCl3, PBr3 y (F3CSO2)2O para formar un compuesto cianopiridina de la fórmula: In another aspect of the present invention, the bipolar pyridinium compound of the formula VII is treated with a reagent chosen from POCl3, PBr3 and (F3CSO2) 2O to form a cyanopyridine compound of the formula:
10 en la que X1 es halógeno o trifluormetanosulfonato; y R1 y a tienen los significados aquí definidos. Después, por aminación regioselectiva del compuesto cianopiridina de la fórmula VIII con un compuesto amina de la fórmula HNR2R3 se obtiene un compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula: In which X1 is halogen or trifluoromethanesulfonate; and R1 and a have the meanings defined here. Then, by regioselective amination of the cyanopyridine compound of the formula VIII with an amine compound of the formula HNR2R3 a tetrasubstituted pyridine compound of the formula is obtained:
en la que a, R1, R2, R3 y X1 tienen los significados aquí definidos. in which a, R1, R2, R3 and X1 have the meanings defined herein.
15 Los métodos de la presente invención pueden incluir también la hidrogenación del compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula IX en presencia de un catalizador de hidrogenación para formar un compuesto piridina trisustituida de la fórmula: The methods of the present invention may also include hydrogenation of the tetrasubstituted pyridine compound of the formula IX in the presence of a hydrogenation catalyst to form a trisubstituted pyridine compound of the formula:
en la que a, R1, R2, y R3 tienen los significados aquí definidos. in which a, R1, R2, and R3 have the meanings defined herein.
Además, los métodos de la presente invención pueden incluir también la hidrólisis del compuesto piridina trisustituida de la fórmula X para formar el compuesto carboxamida de la fórmula I. In addition, the methods of the present invention may also include hydrolysis of the trisubstituted pyridine compound of the formula X to form the carboxamide compound of the formula I.
Las siguientes definiciones se aplican en general a los términos empleados en esta descripción con independencia 5 de si dichos términos aparecen solos o en combinación. The following definitions apply in general to the terms used in this description regardless of whether these terms appear alone or in combination.
“Grupo activador de acilo” indica un grupo que facilita la transferencia de un grupo acilo a un grupo funcional amina o hidroxi. Los grupos de activación de acilo ilustrativos incluyen, pero no se limitan a: haluros (por ejemplo cloruros, en cloruros de ácido), anhídridos y tioésteres. Otros grupos activadores de acilo son bien conocidos de los expertos y pueden encontrarse entre otros en los manuales Smith y March, Advanced Organic Chemistry, 5ª ed., John Wiley & "Acyl activating group" indicates a group that facilitates the transfer of an acyl group to an amine or hydroxy functional group. Illustrative acyl activation groups include, but are not limited to: halides (for example chlorides, in acid chlorides), anhydrides and thioesters. Other acyl activator groups are well known to those skilled in the art and can be found in the manuals Smith and March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed., John Wiley &
10 Sons, Nueva York, NY, 2001 y Harrison & Harrison y col., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8 (John Wiley & Sons, 1971-1996). 10 Sons, New York, NY, 2001 and Harrison & Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8 (John Wiley & Sons, 1971-1996).
“Alquileno” significa un resto hidrocarburo divalente saturado lineal, de uno a doce átomos de carbono o un resto hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a doce átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a: metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno y similares. "Alkylene" means a linear saturated divalent hydrocarbon moiety of one to twelve carbon atoms or a branched saturated divalent hydrocarbon moiety of three to twelve carbon atoms. Examples of alkylene groups include, but are not limited to: methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene and the like.
15 “Aralquilo” significa un resto de la fórmula -RbRc, en la que Rb es un resto alquileno y Rc es un grupo arilo. Los ejemplos de grupos aralquilo incluyen, pero no se limitan a: bencilo, feniletilo, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo y similares, siendo un grupo aralquilo preferido el bencilo. "Aralkyl" means a moiety of the formula -RbRc, wherein Rb is an alkylene moiety and Rc is an aryl group. Examples of aralkyl groups include, but are not limited to: benzyl, phenylethyl, 3- (3-chlorophenyl) -2-methylpentyl, and the like, benzyl being a preferred aralkyl group.
El término “alquilo inferior,” significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo 20 inferior preferidos son grupos que tienen 1-4 átomos de carbono. The term "lower alkyl," means a straight or branched chain alkyl group, containing from 1 to 7 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl and Similar. Preferred lower alkyl groups are groups having 1-4 carbon atoms.
El término “alcoxi inferior” significa un grupo en el que el resto alquilo tiene el significado definido antes, y que está unido a través de un átomo de oxígeno. The term "lower alkoxy" means a group in which the alkyl moiety has the meaning defined above, and which is linked through an oxygen atom.
Los términos “halógeno” y “haluro” se emplean indistintamente para indicar cloro, yodo, flúor o bromo. The terms "halogen" and "halide" are used interchangeably to indicate chlorine, iodine, fluorine or bromine.
El término “cicloalquilo,” indica un grupo carbocíclico saturado, que contiene 3-6 átomos de carbono. The term "cycloalkyl," indicates a saturated carbocyclic group, which contains 3-6 carbon atoms.
25 El término “arilo” significa un anillo aromático insaturado, con preferencia el fenilo. The term "aryl" means an unsaturated aromatic ring, preferably phenyl.
“Heterociclilo” significa un resto cíclico aromático o no aromático, que tiene un o más heteroátomos en el anillo, con preferencia uno o dos, cada uno de ello se elige con independencia entre N, O y S(O)m (dicho m es el número 0, 1 ó 2) y los demás átomos del anillo son C. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a: morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y similares. "Heterocyclyl" means an aromatic or non-aromatic cyclic moiety, which has one or more heteroatoms in the ring, preferably one or two, each of which is independently selected from N, O and S (O) m (said m is the number 0, 1 or 2) and the other ring atoms are C. Examples of heterocyclyl groups include, but are not limited to: morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl and the like.
30 “Heterociclilalquilo” significa un resto de la fórmula -Rd-Re, en la que Rd es alquileno y Re es heterociclilo aquí definidos. "Heterocyclylalkyl" means a moiety of the formula -Rd-Re, in which Rd is alkylene and Re is heterocyclyl defined herein.
El término “N-heterociclilo” indica un resto heterociclilo ya definido anteriormente, que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo, dando por supuesto que el punto de unión del resto N-heterociclilo es a través del átomo de nitrógeno del anillo. The term "N-heterocyclyl" indicates a heterocyclyl moiety already defined above, which contains at least one nitrogen atom in the ring, assuming that the point of attachment of the N-heterocyclyl moiety is through the ring nitrogen atom .
35 El N-heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo inferior, -Ra-COO-Rb (en el que Ra es un enlace o alquileno, y Rb es alquilo inferior), -N(Rc)C(=O)-alquilo inferior (en el que Rc es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo inferior), hidroxilalquilo, ciano, -Re-O-Rf (en el que Re es alquileno y Rf es hidroxilalquilo), -CHO, heterociclilo de 5 ó 6 eslabones o heterociclilalquilo de 5 ó 6 eslabones. The N-heterocyclyl can be optionally substituted by hydroxy, lower alkyl, -Ra-COO-Rb (where Ra is a bond or alkylene, and Rb is lower alkyl), -N (Rc) C (= O) - lower alkyl (wherein Rc is hydrogen, C3-6 cycloalkyl, aralkyl or lower alkyl), hydroxylalkyl, cyano, -Re-O-Rf (where Re is alkylene and Rf is hydroxylalkyl), -CHO, heterocyclyl of 5 or 6 links or heterocyclyl alkyl of 5 or 6 links.
El término “heterociclilo de 5 ó 6 eslabones” indica un resto heterociclilo que tiene 5 ó 6 eslabones en su anillo. Los The term "5 or 6 link heterocyclyl" indicates a heterocyclyl moiety having 5 or 6 links in its ring. The
40 ejemplos de restos heterociclilo de 5 ó 6 eslabones incluyen al piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperazinilo, o piperidilo. Examples of 5 or 6 link heterocyclyl moieties include pyridinyl, pyrimidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, piperazinyl, or piperidyl.
“Hidroxilalquilo” indica un resto alquilo, con preferencia un alquilo inferior, aquí definido, que está sustituido por uno o más grupos hidroxilo, con la condición de que no haya dos átomos de carbono que contengan más de un grupo hidroxilo. Con preferencia, un resto hidroxilalquilo es de la fórmula -R8-OH (en la que R8 es alquileno, es decir, en la "Hydroxylalkyl" means an alkyl moiety, preferably a lower alkyl, defined herein, which is substituted by one or more hydroxyl groups, with the proviso that there are not two carbon atoms containing more than one hydroxyl group. Preferably, a hydroxylalkyl moiety is of the formula -R8-OH (wherein R8 is alkylene, that is, in the
45 que el grupo hidroxilo está unido al átomo de carbono terminal). 45 that the hydroxyl group is attached to the terminal carbon atom).
Las unidades “mm Hg” y “psi” indicadas en los ejemplos 1, 15, 16 y 19 y en la descripción tienen los significados siguientes en unidades SI: 1 mm Hg = 133,322 Pa y 1 psi = 6,894757 x 103 Pa. The units "mm Hg" and "psi" indicated in examples 1, 15, 16 and 19 and in the description have the meanings following in SI units: 1 mm Hg = 133,322 Pa and 1 psi = 6,894757 x 103 Pa.
Proceso de obtención de compuestos de la fórmula I Process for obtaining compounds of formula I
Un aspecto de la presente invención proporciona un proceso de obtención una cianopiridina sustituida por amino compuesto de la fórmula: One aspect of the present invention provides a process for obtaining an amino-substituted cyanopyridine compound of the formula:
por reacción de una sal piridinio de la fórmula: by reaction of a pyridinium salt of the formula:
10 con un compuesto acrilato de α-ciano-β-arilo de la fórmula: 10 with an α-cyano-β-aryl acrylate compound of the formula:
para generar un compuesto piridinio bipolar de la fórmula: to generate a bipolar pyridinium compound of the formula:
en la que in which
15 cada R1 es con independencia alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano o alquilamino; a es un número entero de 0 a 2; R2 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo, alquilo inferior, hidroxilalquilo, -S(O)2-alquilo infeEach R1 is independently lower alkyl, lower alkoxy, halogen, cyano or alkylamino; a is an integer from 0 to 2; R2 is hydrogen, C3-6 cycloalkyl, aralkyl, lower alkyl, hydroxylalkyl, -S (O) 2-alkyl infe
rior, -S(O)2-Ar1, N-heterociclil-alquilo opcionalmente sustituido, -C(=O)R3, en el que Ar1 es arilo; 20 R3 es hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo inferior; rior, -S (O) 2-Ar1, optionally substituted N-heterocyclyl-alkyl, -C (= O) R3, wherein Ar1 is aryl; R3 is hydrogen, C3-6 cycloalkyl, aralkyl or lower alkyl;
- o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un N-heterociclilo opcional-mente sustituido; or R2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted N-heterocyclyl;
- o R2 y R3 juntos forman un =C(R5)-R6-NR7R8; en el que or R2 and R3 together form a = C (R5) -R6-NR7R8; in which
25 R5 es alquilo inferior o con preferencia hidrógeno; R6 es alquileno o con preferencia un enlace; y cada uno de R7 y R8 es con independencia hidrógeno, cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo inferior; R9 es alquilo inferior; y X es haluro. R5 is lower alkyl or preferably hydrogen; R6 is alkylene or preferably a bond; and each of R7 and R8 is independently hydrogen, C3-6 cycloalkyl, aralkyl or lower alkyl; R9 is lower alkyl; and X is halide.
Después se hace reaccionar el compuesto piridinio bipolar de la fórmula VII con un reactivo elegido entre POCl3, PBr3, (F3CSO2)2O, y otros reactivos similares, ya conocidos de los expertos, para formar un compuesto cianopiridina de la fórmula: The bipolar pyridinium compound of the formula VII is then reacted with a reagent chosen from POCl3, PBr3, (F3CSO2) 2O, and other similar reagents, already known to those skilled in the art, to form a cyanopyridine compound of the formula:
y se hace reaccionar el compuesto cianopiridina de la fórmula VIII con un compuesto amina de la fórmula HNR2R3 para generar un compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula: and the cyanopyridine compound of the formula VIII is reacted with an amine compound of the formula HNR2R3 to generate a tetrasubstituted pyridine compound of the formula:
que después se hidrogena en presencia de un catalizador de hidrogenación para formar un compuesto cianopiridina sustituida por amino de la fórmula X, en la que a, R1, R2, y R3 tienen los significados aquí definidos, y cada X1 es con 10 independencia haluro o trifluormetanosulfonato. Con preferencia, los dos X1 son el mismo resto. which is then hydrogenated in the presence of a hydrogenation catalyst to form an amino-substituted cyanopyridine compound of the formula X, wherein a, R1, R2, and R3 have the meanings defined herein, and each X1 is independently halide or trifluoromethanesulfonate. Preferably, the two X1 are the same remainder.
El compuesto acrilato de α-ciano-β-arilo de la fórmula IV puede obtenerse por reacción de un compuesto benzaldehído de la fórmula: The α-cyano-β-aryl acrylate compound of the formula IV can be obtained by reacting a benzaldehyde compound of the formula:
con un compuesto α-cianoéster de la fórmula: with an α-cyanoester compound of the formula:
15 fifteen
en presencia de una base, en la que a, R1 y R9 tienen los significados aquí definidos. Además, el compuesto acrilato de α-ciano-β-arilo de la fórmula IV puede obtenerse y separarse antes de utilizarse para otras reacciones o bien puede emplearse y utilizarse “in situ”. in the presence of a base, in which a, R1 and R9 have the meanings defined here. In addition, the α-cyano-β-aryl acrylate compound of formula IV can be obtained and separated before being used for other reactions or it can be used and used "in situ".
Por hidrólisis del compuesto cianopiridina sustituida por amino de la fórmula X se obtiene un compuesto carboxami20 da-piridina de la fórmula: By hydrolysis of the amino-substituted cyanopyridine compound of the formula X, a carboxy-20-pyridine compound of the formula is obtained:
en la que a, R1, R2 y R3 tienen los significados aquí definidos. Tal como se ha mencionado antes, el compuesto carboxamida-piridina de la fórmula I es útil como compuesto intermedio valioso para la síntesis de antagonistas de receptor de neuroquinina-1, por ejemplo los descritos en el documento WO 02/085458. in which a, R1, R2 and R3 have the meanings defined here. As mentioned above, the carboxamide-pyridine compound of the formula I is useful as a valuable intermediate compound for the synthesis of neuroquinine-1 receptor antagonists, for example those described in WO 02/085458.
5 La obtención de los compuestos aminopiridina de la fórmula II, que son antagonistas conocidos del receptor de la neuroquinina-1, puede efectuarse por uno de los diversos procesos que se ilustran a continuación. Se puede apreciar que la obtención de los compuestos aminopiridina de la fórmula II a partir del compuesto carboxamida-piridina de la fórmula I descrita previamente son meramente ilustrativos y que el alcance de la presente invención no se limita a dichos procesos. The obtaining of the aminopyridine compounds of the formula II, which are known antagonists of the neuroquinine-1 receptor, can be carried out by one of the various processes illustrated below. It can be seen that the obtaining of the aminopyridine compounds of the formula II from the carboxamide-pyridine compound of the formula I described previously are merely illustrative and that the scope of the present invention is not limited to said processes.
10 En una forma especial de ejecución pueden obtenerse los compuestos aminopiridina de la fórmula II a partir del compuesto carboxamida-piridina de la fórmula I del modo siguiente: In a special embodiment, the aminopyridine compounds of the formula II can be obtained from the carboxamide-pyridine compound of the formula I as follows:
(a) la reacción del compuesto carboxamida-piridina de la fórmula I con un agente oxidante en presencia de un alcohol de la fórmula R13-OH para formar el compuesto carbamato de piridina de la fórmula: (a) the reaction of the carboxamide-pyridine compound of the formula I with an oxidizing agent in the presence of an alcohol of the formula R13-OH to form the pyridine carbamate compound of the formula:
15 (b) la reducción del compuesto carbamato de piridina de la fórmula XII con un agente reductor para obtener el compuesto diaminopiridina de la fórmula: (B) reducing the pyridine carbamate compound of the formula XII with a reducing agent to obtain the diaminopyridine compound of the formula:
(c) la reacción del compuesto diaminopiridina de la fórmula XIII con un compuesto carbonilo de la fórmula: (c) the reaction of the diaminopyridine compound of the formula XIII with a carbonyl compound of the formula:
20 para generar el compuesto aminopiridina de la fórmula II, en la que Xa es -N(CH3)C(=O)-; y 20 to generate the aminopyridine compound of the formula II, wherein Xa is -N (CH3) C (= O) -; Y
(d) opcionalmente la reacción del compuesto aminopiridina de la fórmula II, en la que Xa es -N(CH3)C(=O)-, con un segundo agente reductor para obtener el compuesto aminopiridina de la fórmula II (en la que Xa es -N(CH3)-CH2-), en la que (d) optionally the reaction of the aminopyridine compound of the formula II, wherein Xa is -N (CH3) C (= O) -, with a second reducing agent to obtain the aminopyridine compound of the formula II (in which Xa is -N (CH3) -CH2-), in which
a, n, R1, R2, R3, R10a, R10b, y R11 tienen los significados aquí definidos; R13 es alquilo inferior; y Y es alcóxido o un grupo activador de acilo. a, n, R1, R2, R3, R10a, R10b, and R11 have the meanings defined herein; R13 is lower alkyl; Y And it is alkoxide or an acyl activating group.
Se puede apreciar que un compuesto de la fórmula I puede hacerse reaccionar con un agente oxidante e hidrolizarse con agua en lugar de R13-OH para obtener un compuesto diaminopiridina de la fórmula: It can be seen that a compound of the formula I can be reacted with an oxidizing agent and hydrolyzed with water instead of R13-OH to obtain a diaminopyridine compound of the formula:
Después puede seguir derivatizándose esta diaminopiridina de la fórmula XIIIA aplicando procedimientos y/o reacciones similares a los descritos en relación con los compuestos de la fórmula XIII para obtener los correspondientes compuestos de la fórmula II. This diaminopyridine of the formula XIIIA can then be derivatized by applying procedures and / or reactions similar to those described in relation to the compounds of the formula XIII to obtain the corresponding compounds of the formula II.
10 Algunos compuestos aminopiridina de la fórmula II pueden obtenerse a partir del compuesto diaminopiridina de la fórmula XIIIA por alquilación de un compuesto aralquilo de la fórmula: Some aminopyridine compounds of the formula II can be obtained from the diaminopyridine compound of the formula XIIIA by alkylation of an aralkyl compound of the formula:
para obtener los compuestos aminopiridina de la fórmula II, en la que Xa es -N(H) -CH2-, L es un grupo saliente, y R10a, R10b, R11 y n tienen los significados aquí definidos. to obtain the aminopyridine compounds of the formula II, wherein Xa is -N (H) -CH2-, L is a leaving group, and R10a, R10b, R11 and n have the meanings defined herein.
15 En otra forma de ejecución, los compuestos aminopiridina de la fórmula II pueden obtenerse a partir del compuesto carboxamida-piridina de la fórmula I del modo siguiente: In another embodiment, the aminopyridine compounds of the formula II can be obtained from the carboxamide-pyridine compound of the formula I as follows:
(a) poner en contacto el compuesto carboxamida-piridina de la fórmula I con un agente reductor para formar un compuesto piridina sustituida por alquilamino de la fórmula: (a) contacting the carboxamide-pyridine compound of the formula I with a reducing agent to form an alkylamino substituted pyridine compound of the formula:
20 y 20 and
(b) hacer reaccionar el compuesto piridina sustituida por alquilamino de la fórmula XV con un compuesto aralquilo de la fórmula: (b) reacting the alkylamino substituted pyridine compound of the formula XV with an aralkyl compound of the formula:
a, n, R1, R2, R3, R10a, R10b y R11 tienen los significados aquí definidos; L es un grupo saliente; y Xa es -CH2N(H)-. a, n, R1, R2, R3, R10a, R10b and R11 have the meanings defined herein; L is a leaving group; Y Xa is -CH2N (H) -.
5 Se puede apreciar que si Xa es -CH2N(H)- o -N(H)-CH2- en los compuestos de la fórmula II, el grupo amino de Xa puede seguir alquilándose para formar un grupo Xa sustituido, en el que Xa es -CH2N(R14a)- o -N(R14a)-CH2-, en el que R14a es cicloalquilo C3-6, aralquilo o alquilo inferior. Esta alquilación puede realizarse por ejemplo con un R14a-Xb correspondiente, en el que R14a tiene las definiciones anteriores y Xb es un grupo saliente. Estas reacciones de alquilación ya son conocidas de los expertos y se han descrito por ejemplo en Smith y March, Advanced Organic 5 It can be seen that if Xa is -CH2N (H) - or -N (H) -CH2- in the compounds of formula II, the amino group of Xa can continue to be rented to form a substituted Xa group, in which Xa is -CH2N (R14a) - or -N (R14a) -CH2-, wherein R14a is C3-6 cycloalkyl, aralkyl or lower alkyl. This alkylation can be carried out, for example, with a corresponding R14a-Xb, in which R14a has the above definitions and Xb is a leaving group. These alkylation reactions are already known to the experts and have been described for example in Smith and March, Advanced Organic
10 Chemistry, 5ª ed. y Harrison & Harrison y col., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8, lugar citado. 10 Chemistry, 5th ed. and Harrison & Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8, place cited.
Como alternativa, en lugar de una reacción de alquilación puede realizarse también una reacción de aminación reductora para sustituir el grupo amino por un grupo R14a. Resumiendo, una aminación reductora supone la reacción de un grupo amino Xa (dicho Xa es -CH2N(H)- o -N(H)-CH2-) con un grupo R14a que tenga un grupo carbonilo (es decir, el correspondiente compuesto carbonilo R14a) en presencia de un agente reductor, por ejemplo borhidruro 15 sódico u otro reactivo reductor similar. Por ejemplo, si R14a es un grupo etilo, el correspondiente compuesto carbonilo R14a es HC(=O)CH3, si R14a es el grupo bencilo, el correspondiente compuesto carbonilo R14a es HC(=O)Ph, y si R14a es ciclohexano, el correspondiente compuesto carbonilo R14a es la ciclohexanona. Por tanto, el correspondiente compuesto carbonilo R14a indica un compuesto que tiene un grupo carbonilo dentro del resto R14a, de modo que la aminación reductora produzca la sustitución del grupo R14a. La reacción de aminación reductora se ha descrito Alternatively, instead of an alkylation reaction, a reductive amination reaction can also be carried out to replace the amino group with an R14a group. In summary, a reductive amination involves the reaction of an amino group Xa (said Xa is -CH2N (H) - or -N (H) -CH2-) with an R14a group having a carbonyl group (i.e. the corresponding carbonyl compound R14a) in the presence of a reducing agent, for example sodium borhydride or other similar reducing reagent. For example, if R14a is an ethyl group, the corresponding carbonyl compound R14a is HC (= O) CH3, if R14a is the benzyl group, the corresponding carbonyl compound R14a is HC (= O) Ph, and if R14a is cyclohexane, the corresponding carbonyl compound R14a is cyclohexanone. Therefore, the corresponding carbonyl compound R14a indicates a compound having a carbonyl group within the R14a moiety, so that the reductive amination results in the substitution of the R14a group. The reductive amination reaction has been described.
20 también en Smith & March, Advanced Organic Chemistry, 5ª ed., y Harrison & Harrison y col., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8. 20 also in Smith & March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed., And Harrison & Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8.
Otra alternativa más consiste en la síntesis de compuestos en los que R14a es un aralquilo o un alquilo inferior, que implica la acilación del resto Xa (dicho resto Xa inicial es -CH2N(H)- o -N(H)-CH2-) con un R15-C(=O)Xc, dicho Xc es un grupo activador de acilo, por ejemplo un haluro o un éster (es decir, -OR16, dicho R16 es un resto alquilo u otro 25 resto hidrocarburo) y la reducción con un agente reductor apropiado, por ejemplo el LiAlBH4. Los expertos ya conocen otros agentes reductores apropiados, que se han descrito en Smith & March en Advanced Organic Chemistry, 5ª ed. y Harrison & Harrison y col., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8, que se incorporan a la presente como referencias. Por lo tanto se incorpora un grupo R14a empleando un agente acilante R15-C(=O)-Xc, cuyo grupo R15-CH2- representa un resto R14a. Por consiguiente, en estos casos R14a es un homólogo metileno del resto Another alternative is the synthesis of compounds in which R14a is an aralkyl or a lower alkyl, which implies the acylation of the Xa moiety (said initial Xa moiety is -CH2N (H) - or -N (H) -CH2-) with an R15-C (= O) Xc, said Xc is an acyl activating group, for example a halide or an ester (ie, -OR16, said R16 is an alkyl moiety or other hydrocarbon moiety) and the reduction with an appropriate reducing agent, for example LiAlBH4. Experts already know other appropriate reducing agents, which have been described in Smith & March in Advanced Organic Chemistry, 5th ed. and Harrison & Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8, which are incorporated herein as references. Therefore, a group R14a is incorporated using an acylating agent R15-C (= O) -Xc, whose group R15-CH2- represents a residue R14a. Therefore, in these cases R14a is a methylene homologue of the rest
R15R15
30 . 30
En otra forma de ejecución adicional puede obtenerse algunos compuestos aminopiridina de la fórmula II a partir del compuesto carboxamida-piridina de la fórmula I por reacción del compuesto carboxamida-piridina de la fórmula I con un compuesto aralquilo de la fórmula: In a further embodiment, some aminopyridine compounds of the formula II can be obtained from the carboxamide-pyridine compound of the formula I by reaction of the carboxamide-pyridine compound of the formula I with an aralkyl compound of the formula:
35 en presencia de una base para obtener el compuesto aminopiridina de la fórmula II, en la que n, R10a, R10b, R11 y L tienen los significados aquí definidos. In the presence of a base to obtain the aminopyridine compound of the formula II, in which n, R10a, R10b, R11 and L have the meanings defined herein.
Otros procesos de obtención de compuestos aminopiridina de la fórmula II se encontrarán en los documentos WO 02/085458 y WO 03/011860 y EP 1 103 545. Other processes for obtaining aminopyridine compounds of the formula II will be found in WO 02/085458 and WO 03/011860 and EP 1 103 545.
Aplicando los procesos de la presente invención se puede obtener un gran número de compuestos aminopiridinas 40 de la fórmula II, incluyendo, pero sin limitarse a ellos: By applying the processes of the present invention, a large number of aminopyridine compounds of formula II can be obtained, including, but not limited to:
N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-N-metil-6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-nicotinamida; N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida; N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida; N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-N-metil-6-(1-oxo-1λ6-4-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida; N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6- [methyl- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -amino] -4-o-tolyl-nicotinamide; N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide; N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide; N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6- (1-oxo-1λ6-4-thiomorpholin-4-yl) -4-o-tolyl-nicotinamide;
45 N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-6-(1,1-dioxo-1λ6-6-tiomorfohn-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida; N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolil-nicotinamida; N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-6-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il)]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida; 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida; 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida; N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -6- (1,1-dioxo-1λ6-6-thiomorfohn-4-yl) -N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamide; N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-nicotinamide; N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -6- [4- (2-hydroxyethyl) -piperazin-1-yl)] - N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamide; 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [6- (4-methyl-piperazin-1-yl) -4-o-tolyl-pyridin-3-yl] -N-methyl-isobutyramide; 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl) -N-methyl-isobutyramide;
50 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida; 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida; 2-(3,5 bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida; 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida; 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida; 50 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [4- (4-fluor-2-methyl-phenyl) -6- (4-methylpiperazin-1-yl) -pyridin-3-yl] -N-methyl-isobutyramide; 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [4- (2-chloro-phenyl) pyridin-3-yl] -N-methyl-isobutyramide; 2- (3,5 bis-trifluoromethyl-phenyl) -N-methyl-N- (4-o-tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide; 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N-methyl-N- [6- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl) -4-o-tolyl-pyridin-3-yl ) -isobutyramide; 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide;
5 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-clorofenil)-6-dimetilamino-piridin-3-il]-isobutiramida; 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida; o 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. 2- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [4- (2-chlorophenyl) -6-dimethylamino-pyridin-3-yl] -isobutyramide; 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N-methyl-N- (6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide; or 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [6- (1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl) -4-o-tolyl-pyridin-3-yl] -N- methyl isobutyramide.
Los procesos de la presente invención permiten evitar todos los inconvenientes de los métodos sintéticos convencionales, eliminando la necesidad de recurrir a materiales de partida caros y evitando la realización de una reacción 10 de Grignard. Los procesos de obtención de compuestos de la fórmula I se describen en el esquema I. The processes of the present invention make it possible to avoid all the drawbacks of conventional synthetic methods, eliminating the need to resort to expensive starting materials and avoiding the completion of a Grignard reaction 10. The processes for obtaining compounds of the formula I are described in Scheme I.
A lo largo de esta descripción se indican a menudo algunos procesos de síntesis para obtener los compuestos de la fórmula I mediante estructuras exactas; sin embargo, se puede apreciar que los procesos de la presente invención pueden aplicarse ampliamente a compuestos similares de la fórmula I, prestando la debida consideración a la pro15 tección y desprotección de los grupos funcionales reactivos mediante métodos estándar de química orgánica. Por ejemplo, los grupos hidroxi, con el fin de prevenir reacciones secundarias no deseadas, algunas veces será necesario convertirlos en éteres o en ésteres antes y durante las reacciones químicas efectuadas en otros sitios de la molécula. El grupo protector de hidroxi puede eliminarse después para recuperar el grupo hidroxi libre. De modo similar, los grupos amino y los grupos ácido carboxílico pueden derivatizarse para protegerlos contra reacciones Throughout this description some synthesis processes are often indicated to obtain the compounds of the formula I by exact structures; however, it can be appreciated that the processes of the present invention can be widely applied to similar compounds of the formula I, with due regard to the protection and deprotection of the reactive functional groups by standard methods of organic chemistry. For example, hydroxy groups, in order to prevent unwanted side reactions, sometimes it will be necessary to convert them into ethers or esters before and during chemical reactions carried out at other sites in the molecule. The hydroxy protecting group can then be removed to recover the free hydroxy group. Similarly, amino groups and carboxylic acid groups can be derivatized to protect against reactions.
20 secundarias no deseadas. Los grupos protectores típicos y los métodos para incorporarlos y después para eliminarlos se han descrito en las anteriores referencias por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1999, y Harrison & Harrison y col., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). 20 unwanted secondary. Typical protecting groups and methods to incorporate them and then to eliminate them have been described in the previous references by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999, and Harrison & Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996).
En lo que respecta al esquema I, la reacción de un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula IV As regards scheme I, the reaction of a compound of formula VI with a compound of formula IV
25 se lleva a cabo por ejemplo en presencia de un disolvente orgánico, por ejemplo un éter, una cetona, tolueno o un alcohol, con preferencia el metanol. La reacción se lleva a cabo a menudo en presencia de una base, con preferencia una base orgánica, por ejemplo la trietilamina. Las condiciones típicas de reacción incluye el calentamiento a reflujo de la mezcla reaccionante durante aprox. un minuto, dejando enfriar la mezcla aprox. entre 20ºC y 50ºC, con preferencia en torno a 25ºC. Después de enfriar, se agita la mezcla reaccionante durante un tiempo de 1 a 100 25 is carried out for example in the presence of an organic solvent, for example an ether, a ketone, toluene or an alcohol, preferably methanol. The reaction is often carried out in the presence of a base, preferably an organic base, for example triethylamine. Typical reaction conditions include heating at reflux of the reaction mixture for approx. one minute, allowing the mixture to cool approx. between 20ºC and 50ºC, preferably around 25ºC. After cooling, the reaction mixture is stirred for a time of 1 to 100
30 horas, por ejemplo unas 66 horas. Por filtración de la mezcla reaccionante y secado del sólido con aire se obtiene un compuesto piridinio bipolar de la fórmula VII. 30 hours, for example about 66 hours. Filtration of the reaction mixture and drying the solid with air gives a bipolar pyridinium compound of the formula VII.
El compuesto de la fórmula IV puede generarse por separado antes de su reacción con la sal de piridinio de la fórmula VI o puede generarse “in situ”. De esta manera puede obtenerse el compuesto piridinio bipolar de la fórmula VII por reacción de una sal piridinio de la fórmula VI con un compuesto benzaldehído de la fórmula III en presencia The compound of the formula IV can be generated separately before its reaction with the pyridinium salt of the formula VI or it can be generated "in situ". In this way, the bipolar pyridinium compound of formula VII can be obtained by reacting a pyridinium salt of formula VI with a benzaldehyde compound of formula III in the presence
35 de un compuesto α-cianoéster de la fórmula: en la que R9 tiene el significado aquí definido. En general se lleva a cabo la reacción en presencia de un alcohol, por ejemplo un alcohol de alquilo inferior, un cicloalquil-alcohol, con preferencia el isopropanol. La reacción se lleva a cabo por ejemplo en un disolvente orgánico, por ejemplo un éter, un cetona, tolueno, un alcohol (con preferencia el metanol), o una mezcla de ellos. La mezcla reaccionante incluye a menudo una base orgánica, por ejemplo la trietilamina. El tiempo de reacción típico se sitúa entre 2 y 48 horas, normalmente en torno a 24 horas. La temperatura apropiada para la reacción se sitúa entre 20°C y 33ºC, a menudo entre 25ºC y 30°C. 35 of an α-cyanoester compound of the formula: in which R9 has the meaning defined herein. In general, the reaction is carried out in the presence of an alcohol, for example a lower alkyl alcohol, a cycloalkyl alcohol, preferably isopropanol. The reaction is carried out, for example, in an organic solvent, for example an ether, a ketone, toluene, an alcohol (preferably methanol), or a mixture thereof. The reaction mixture often includes an organic base, for example triethylamine. The typical reaction time is between 2 and 48 hours, usually around 24 hours. The appropriate temperature for the reaction is between 20 ° C and 33 ° C, often between 25 ° C and 30 ° C.
De nuevo en relación con el anterior esquema I, por reacción del compuesto piridinio bipolar de la fórmula VII con un reactivo elegido entre POCl3, PBr3, y (F3CSO2)2O se obtiene un compuesto cianopiridina de la fórmula VIII. Las condiciones típicas de reacción incluyen el calentamiento de la mezcla a aprox. 105°C durante aproximadamente 72 horas. Se enfría la mezcla aproximadamente entre 20ºC y 33ºC, con preferencia entre 20°C y 25ºC y se diluye con un disolvente orgánico, por ejemplo el cloruro de metileno. Se coloca la mezcla resultante sobre un baño de hielo y se agita durante aprox. 10 minutos. Por separación en medio acuoso y concentración de la fase orgánica se obtiene el compuesto cianopiridina de la fórmula VIII. Again in relation to the above scheme I, by reacting the bipolar pyridinium compound of the formula VII with a reagent chosen from POCl3, PBr3, and (F3CSO2) 2O a cyanopyridine compound of the formula VIII is obtained. Typical reaction conditions include heating the mixture to approx. 105 ° C for approximately 72 hours. The mixture is cooled approximately between 20 ° C and 33 ° C, preferably between 20 ° C and 25 ° C and diluted with an organic solvent, for example methylene chloride. The resulting mixture is placed on an ice bath and stirred for approx. 10 minutes. The cyanopyridine compound of the formula VIII is obtained by separation in aqueous medium and concentration of the organic phase.
Después se hace reaccionar el compuesto cianopiridina de la fórmula VIII con un compuesto amina de la fórmula HNR2R3 para formar un compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula IX. El desplazamiento de uno de los restos X1 con el compuesto amina de la fórmula HNR2R3 se realiza normalmente en un disolvente alcohólico, por ejemplo en metanol. La temperatura de reacción se mantiene por lo general entre 0ºC y 25ºC, con preferencia en 18ºC. Si fuera necesario, se puede emplear un baño de agua-hielo para controlar la temperatura de reacción. En una forma especial de ejecución, el compuesto amina de la fórmula HNR2R3 es la morfolina, que se añade a la mezcla reaccionante a una temperatura entre 18ºC y 33°C, con preferencia entre 18ºC y 22ºC. Por lo general se añade la morfolina lentamente a la mezcla reaccionante, p.ej. en un período de adición de 10 a 60 minutos, con preferencia de 45 minutos. Se agita la mezcla reaccionante entre 20ºC y 33ºC, con preferencia entre 20ºC y 25ºC, durante aproximadamente 48 horas. The cyanopyridine compound of the formula VIII is then reacted with an amine compound of the formula HNR2R3 to form a tetrasubstituted pyridine compound of the formula IX. The displacement of one of the residues X1 with the amine compound of the formula HNR2R3 is usually carried out in an alcoholic solvent, for example in methanol. The reaction temperature is generally maintained between 0 ° C and 25 ° C, preferably at 18 ° C. If necessary, an ice-water bath can be used to control the reaction temperature. In a special embodiment, the amine compound of the formula HNR2R3 is morpholine, which is added to the reaction mixture at a temperature between 18 ° C and 33 ° C, preferably between 18 ° C and 22 ° C. Morpholine is usually added slowly to the reaction mixture, eg over an addition period of 10 to 60 minutes, preferably 45 minutes. The reaction mixture is stirred between 20 ° C and 33 ° C, preferably between 20 ° C and 25 ° C, for approximately 48 hours.
Por hidrogenación del compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula IX en presencia de un catalizador de hidrogenación se obtiene un compuesto cianopiridina sustituida por amino de la fórmula X. Normalmente se realiza la reacción de hidrogenación en presencia de una base, con preferencia una base orgánica, por ejemplo la trietilamina. La temperatura de la reacción de hidrogenación se sitúa por lo general entre 25ºC y 45ºC, con preferencia entre 20ºC y 25ºC. Es apropiado un gran número de catalizadores de hidrogenación para reducir el compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula IX. Los catalizadores preferidos para la hidrogenación se basan en metales de transición, con preferencia se basan en el metal paladio. Un catalizador de hidrogenación especialmente útil es el Pd(OH)2 o hidróxido de paladio al 20% sobre carbón (catalizador de Pearlman). La mezcla reaccionante de la hidrogenación incluye un disolvente orgánico, por ejemplo el metanol. Normalmente se agita la mezcla reaccionante con presión elevada de hidrógeno, por ejemplo de 30 psi de hidrógeno o superior, más en general con 40 psi de hidrógeno o superior. En una forma de ejecución especial, la reacción de hidrogenación se efectúa con una presión de hidrógeno comprendida entre 48,0 y 48,3 psi. Por lo general, el tiempo de reacción se sitúa entre 2 y 42 horas, a menudo en 21 horas. By hydrogenation of the tetrasubstituted pyridine compound of the formula IX in the presence of a hydrogenation catalyst an amino substituted cyanopyridine compound of the formula X is obtained. The hydrogenation reaction is usually carried out in the presence of a base, preferably an organic base, by example triethylamine. The temperature of the hydrogenation reaction is generally between 25 ° C and 45 ° C, preferably between 20 ° C and 25 ° C. A large number of hydrogenation catalysts is appropriate to reduce the tetrasubstituted pyridine compound of formula IX. Preferred catalysts for hydrogenation are based on transition metals, preferably based on palladium metal. An especially useful hydrogenation catalyst is Pd (OH) 2 or 20% palladium hydroxide on carbon (Pearlman catalyst). The hydrogenation reaction mixture includes an organic solvent, for example methanol. The reaction mixture is usually stirred with high hydrogen pressure, for example 30 psi of hydrogen or higher, more generally with 40 psi of hydrogen or higher. In a special embodiment, the hydrogenation reaction is carried out with a hydrogen pressure between 48.0 and 48.3 psi. In general, the reaction time is between 2 and 42 hours, often at 21 hours.
A continuación se hidroliza el compuesto cianopiridina sustituida por amino de la fórmula X formándose un compuesto carboxamida-piridina de la fórmula I. La hidrólisis del grupo funcional nitrilo de la fórmula X puede efectuarse en medio básico o, con preferencia, en medio ácido. Los ejemplos de ácidos útiles para la hidrólisis del grupo funcional nitrilo incluyen, pero no se limitan a: H2SO4, HCl y ácido acético, empleándose normalmente para la hidrólisis el ácido H2SO4. La hidrólisis puede realizarse en presencia o ausencia de un disolvente orgánico. La reacción de hidrólisis se realiza normalmente a una temperatura comprendida entre 50ºC y 140ºC, con preferencia entre 60ºC y 90ºC. El período de reacción se sitúa normalmente entre aproximadamente 2 y 22 horas, con preferencia en 12 horas. The amino-substituted cyanopyridine compound of the formula X is then hydrolyzed to form a carboxamide-pyridine compound of the formula I. The hydrolysis of the nitrile functional group of the formula X can be carried out in a basic medium or, preferably, in an acid medium. Examples of acids useful for the hydrolysis of the nitrile functional group include, but are not limited to: H2SO4, HCl and acetic acid, H2SO4 acid being normally used for hydrolysis. Hydrolysis can be carried out in the presence or absence of an organic solvent. The hydrolysis reaction is normally carried out at a temperature between 50 ° C and 140 ° C, preferably between 60 ° C and 90 ° C. The reaction period is usually between about 2 and 22 hours, preferably in 12 hours.
En el esquema I se describen varias reacciones en un orden particular, pero se puede apreciar que el esquema I es un ejemplo meramente ilustrativo. Los expertos que leen la presente descripción podrán advertir fácilmente que se pueden cambiar, eliminar o combinar varios pasos de la reacción. Por consiguiente, el alcance de la presente invención incluye todas las variantes adecuadas de los pasos de reacción del esquema I. Por ejemplo, en el esquema I se describe un paso de reacción que implica la sustitución de uno de los restos X1 del compuesto de la fórmula VIII por un compuesto amina de la fórmula HNR2R3 y la posterior hidrogenación del compuesto de la fórmula IX, seguida por la hidrólisis del grupo ciano del compuesto de la fórmula X para generar el compuesto carboxamida-piridina de la fórmula I. Sin embargo, los expertos que dispongan de la descripción de la presente invención podrán reconocer fácilmente variantes de los pasos de reacción ilustrados en el esquema I. Por ejemplo, la hidrólisis del grupo ciano puede realizarse antes de la reacción de reducción, es decir, antes de la hidrogenólisis. In scheme I several reactions are described in a particular order, but it can be seen that scheme I is a merely illustrative example. Experts who read this description can easily warn that several steps of the reaction can be changed, eliminated or combined. Accordingly, the scope of the present invention includes all suitable variants of the reaction steps of scheme I. For example, a reaction step is described in scheme I which involves the replacement of one of the residues X1 of the compound of the formula VIII by an amine compound of the formula HNR2R3 and the subsequent hydrogenation of the compound of the formula IX, followed by hydrolysis of the cyano group of the compound of the formula X to generate the carboxamide-pyridine compound of the formula I. However, the Experts having the description of the present invention will be able to easily recognize variants of the reaction steps illustrated in Scheme I. For example, hydrolysis of the cyano group can be carried out before the reduction reaction, that is, before hydrogenolysis.
En una forma especial de ejecución de la presente invención, cada R1 es con independencia alquilo inferior, alcoxi, halógeno, ciano, o alquilamino; X1 es halógeno; y R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido. In a special embodiment of the present invention, each R1 is independently lower alkyl, alkoxy, halogen, cyano, or alkylamino; X1 is halogen; and R2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted N-heterocyclyl.
En otra forma de ejecución de la presente invención, cada R1 es con independencia alquilo inferior, alcoxi, halógeno, ciano y alquilamino; X1 es cloro; y R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un morfolin-4ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo o 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo. In another embodiment of the present invention, each R1 is independently lower alkyl, alkoxy, halogen, cyano and alkylamino; X1 is chlorine; and R2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholin-4-yl, 4-methyl-piperazin-1-yl or 1,1-dioxothiomorpholin-4-yl.
Otra forma de ejecución de la presente invención proporciona varios compuestos que pueden obtenerse por una o más de las reacciones aquí descritas, tales compuestos incluyen, pero no se limitan a: 2-ciano-3-(2-metilfenil)-2propenoato de metilo, cloruro de 1-(2-amino)-2-oxoetilpiridinio, 5’-ciano-1’-2’,3’,4’-tetrahidro-6’-hidroxi-4’-(2metilfenil)-2’-oxo-1,3’-bipiridinio, ion bipolar, 3-ciano-2,-6-dicloro-4-(2-metilfenil)piridina, 2-cloro-3-ciano-4-(2metilfenil)-6-(4-morfolinil)piridina, 5-ciano-4-(2-metilfenil)-2-(4-morfolinil)piridina, 4-(2-metilfenil)-6-(4-morfolinil)-3piridina-carboxamida, 2-cloro-4-(2-metilfenil)-6-(4-morfolinil)-3-piridinacarboxamina, 2,6-dicloro-4-(2-metilfenil)-3piridina-carboxamida, 3-ciano-2,6-dicloro-4-(4-fluor-2-metilfenil)piridina, 2-cloro-3-ciano-4-(4-fluor-2-metilfenil)-6-tiomorfolino)piridina, 2-cloro-3-ciano-4-(4-fluor-2-metilfenil)-6-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)piridina, 4-(4-fluor-2-metilfenil)-6(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)piridina-3-carboxamida, 2-cloro-3-ciano-4-(2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazinil)piridina, 5ciano-4-(2-metilfenil)-2-(4-metilpiperazinil)piridina, y 4-(2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazinil)-3-piridinacaboxamida. Another embodiment of the present invention provides several compounds that can be obtained by one or more of the reactions described herein, such compounds include, but are not limited to: methyl 2-cyano-3- (2-methylphenyl) -2-propenoate, 1- (2-Amino) -2-oxoethylpyridinium, 5'-cyano-1'-2 ', 3', 4'-tetrahydro-6'-hydroxy-4 '- (2-methylphenyl) -2'-oxo- chloride 1,3'-bipyridinium, bipolar ion, 3-cyano-2, -6-dichloro-4- (2-methylphenyl) pyridine, 2-chloro-3-cyano-4- (2methylphenyl) -6- (4-morpholinyl ) pyridine, 5-cyano-4- (2-methylphenyl) -2- (4-morpholinyl) pyridine, 4- (2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) -3-pyridine-carboxamide, 2-chloro-4- (2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) -3-pyridinecarboxamine, 2,6-dichloro-4- (2-methylphenyl) -3-pyridine-carboxamide, 3-cyano-2,6-dichloro-4- (4 -fluor-2-methylphenyl) pyridine, 2-chloro-3-cyano-4- (4-fluor-2-methylphenyl) -6-thiomorpholino) pyridine, 2-chloro-3-cyano-4- (4-fluor- 2-methylphenyl) -6- (1,1-dioxothiomorpholin-4-yl) pyridine, 4- (4-fluor-2-methylphenyl) -6 (1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl) pyridine -3-carboxamide, 2-chloro-3-cyano-4- (2-methylphenyl) -6- (4-methylpiperazinyl) pyridine, 5ciano-4- (2-methylphenyl) -2- (4-methylpiperazinyl) pyridine, and 4- (2-methylphenyl) -6- (4-methylpiperazinyl) -3-pyridinecaboxamide.
Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos aminopiridina de la fórmula II que incluyen, pero no se limitan a: N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-N-metil-6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5bis-trifluormetil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-N-metil-6-(1-oxo-1λ6-4-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolilnicotinamida, N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-6-(1,1-dioxo-1λ6-6-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5bis-trifluormetil-bencil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-6-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il)]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolilpiridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluormetilfenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-piridin-2-il-piperazin-1il)-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-dimetilamino-piridin-3-il]-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida y 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. Another aspect of the present invention provides aminopyridine compounds of the formula II which include, but are not limited to: N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6- [methyl- (2-morpholin- 4-yl-ethyl) -amino] -4-o-tolyl-nicotinamide, N- (3,5bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide, N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6-thiomorpholin-4-yl-4-o-tolyl-nicotinamide, N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -N- methyl-6- (1-oxo-1λ6-4-thiomorpholin-4-yl) -4-o-tolylnicotinamide, N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -6- (1,1-dioxo-1λ6 -6-thiomorpholin-4-yl) -N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamide, N- (3,5bis-trifluoromethyl-benzyl) -N-methyl-6-piperazin-1-yl-4-o- tolyl-nicotinamide, N- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -6- [4- (2-hydroxyethyl) -piperazin-1-yl)] - N-methyl-4-o-tolyl-nicotinamide, 2 - (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [6- (4-methyl-piperazin-1-yl) -4-o-tolylpyridin-3-yl] -N-methyl-isobutyramide, 2- ( 3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl) -N-methyl-isobutyramide, 2- (3,5-bis- trifluoromethyl-phenyl) -N- [4- (4-fluor-2-methyl-phenyl) -6- (4-methyl-piperazin-1-yl) -pyridin-3-yl] -N-methyl-isobutyramide, 2 - (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [4- (2-chloro-phenyl) -pyridin-3-yl] -N-methyl-isobutyramide, 2- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) -N-methyl-N- (4-o-tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide, 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N-methyl-N- [6- (4-pyridin -2-yl-piperazin-1il) -4-o-tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide, 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- (6-morpholin-4-yl- 4-o-tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide, 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [4- (2-chloro-phenyl) -6-dimethylamino-pyridin-3- il] -isobutyramide, 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) N-methyl-N- (6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide and 2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -N- [6- (1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl) -4-o-tolyl-pyridin-3-yl] -N-methyl- isobutyramide
Los expertos comprenderán fácilmente los objetos, ventajas y nuevas características adicionales de esta invención cuando examinen los siguientes ejemplos de la misma. Experts will easily understand the objects, advantages and additional new features of this invention when examining the following examples thereof.
Proceso de obtención del 4-fluor-2-metilbenzaldehído (fig. III, esquema I) Se disuelve el 2-bromo-5-fluortolueno (37,5 ml, 56,1 g, 297 mmoles) en 500 ml de THF seco y se enfría la solución a -78ºC. Se le añade entre -75 y -78ºC durante 35 minutos el butil-litio en hexanos (2,5 M) (119 ml, 297 mmoles, 1,0 equiv.) y se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 20 minutos. Se les añade entre -75 y -78ºC durante 26 minutos la N,N-dimetilformamida seca (27,6 ml, 26,0 g, 356 mmoles, 1,2 equiv.). Se agita la solución resultante a -78ºC durante 60 minutos y después se deja calentar a 15°C durante 2 horas. Se añade a 15-20ºC durante 5 minutos el cloruro amónico (100 g de una solución acuosa al 15,9%). Se concentra la solución por destilación fraccionada (se recogen 597 ml a 50-61ºC). Se separan las fases recogidas después de la destilación. Se extrae la fase acuosa tres veces con 25 ml de éter de metilo y tert-butilo (es decir, MTBE). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 50 ml de salmuera, se secan (MgSO4), se filtran y se someten a destilación fraccionada (p.eb. = 54-62ºC) obteniéndose 59,3 g de aceite amarillo. Se somete el aceite a destilación fraccionada (p.eb. = 60-62ºC con una presión de 1,6-2,0 mm Hg), obteniéndose 28,041 g (68,4%) de un aceite incoloro. Process for obtaining 4-fluor-2-methylbenzaldehyde (fig. III, scheme I) The 2-bromo-5-fluortoluene (37.5 ml, 56.1 g, 297 mmol) is dissolved in 500 ml of dry THF and the solution is cooled to -78 ° C. The butyllithium in hexanes (2.5 M) (119 ml, 297 mmol, 1.0 equiv.) Is added between -75 and -78 ° C for 35 minutes and the resulting mixture is stirred at -78 ° C for 20 minutes. Dry N, N-dimethylformamide (27.6 ml, 26.0 g, 356 mmol, 1.2 equiv.) Is added between -75 and -78 ° C for 26 minutes. The resulting solution is stirred at -78 ° C for 60 minutes and then allowed to warm to 15 ° C for 2 hours. Ammonium chloride (100 g of a 15.9% aqueous solution) is added at 15-20 ° C for 5 minutes. The solution is concentrated by fractional distillation (597 ml is collected at 50-61 ° C). The phases collected after distillation are separated. The aqueous phase is extracted three times with 25 ml of methyl ether and tert-butyl (ie MTBE). The organic phases are combined, washed with 50 ml of brine, dried (MgSO4), filtered and subjected to fractional distillation (eg = 54-62 ° C) to obtain 59.3 g of yellow oil. The oil is subjected to fractional distillation (eg = 60-62 ° C with a pressure of 1.6-2.0 mm Hg), obtaining 28.041 g (68.4%) of a colorless oil.
Proceso de obtención de 2-ciano-3-(2-metilfenil)-2-propenoato de metilo (fig. IV, esquema I) En un matraz de 1 boca, fondo redondo y 100 ml de capacidad (equipado con varilla agitadora magnética y adaptador de N2 seco) se introducen 11,6 ml (12,0 g, 100 mmoles) de o-tolualdehído, 8,8 ml (9,9 g, 100 mmoles) de cianoacetato de metilo y 50 ml de isopropanol. Se añade la morfolina (0,50 ml, 0,55 g, 6,3 mmoles, 6,3 % molar) y se agita la mezcla a 20-33ºC durante 60 minutos. Se diluye esta mezcla con 25 ml de isopropanol. Se filtra el precipitado, se lava con 10 ml de isopropanol y se seca, obteniéndose 17,37 g (86,3%) del 2-ciano-3-(2-metilfenil)-2propenoato de metilo en forma de sólido incoloro. Process for obtaining 2-cyano-3- (2-methylphenyl) -2-methyl propenoate (fig. IV, scheme I) In a 1-mouth flask, round bottom and 100 ml capacity (equipped with magnetic stir bar and Dry N2 adapter) 11.6 ml (12.0 g, 100 mmol) of o-tolualdehyde, 8.8 ml (9.9 g, 100 mmol) of methyl cyanoacetate and 50 ml of isopropanol are introduced. Morpholine (0.50 ml, 0.55 g, 6.3 mmol, 6.3 mol%) is added and the mixture is stirred at 20-33 ° C for 60 minutes. This mixture is diluted with 25 ml of isopropanol. The precipitate is filtered, washed with 10 ml of isopropanol and dried, yielding 17.37 g (86.3%) of methyl 2-cyano-3- (2-methylphenyl) -2-propenoate as a colorless solid.
Proceso de obtención del cloruro de 1-(2-amino)-2-oxoetilpiridinio (fig. VI, esquema I) En un matraz de 4 bocas, fondo redondo y 3 l de capacidad (equipado con condensador de reflujo/adaptador de N2 seco, agitador de paleta de Teflon perforada con vástago de vidrio, septo con termopar revestido con Teflon y tapón de Teflon) se introducen 190,76 g (2,04 moles) de 2-cloroacetamida, 2,0 l de acetato de n-butilo y 192 ml (187,8 g, 2,37 moles) de piridina seca. Se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 24 horas y se enfría a 25ºC. Se filtra el precipitado, se lava con 500 ml de acetato de n-butilo y dos veces con 500 ml de hexanos y se seca, obteniéndose 324,05 g (92,0%) del cloruro de 1-(2-amino)-2-oxoetilpiridinio en forma de sólido de color beige. Process for obtaining 1- (2-amino) -2-oxoethylpyridinium chloride (fig. VI, scheme I) In a flask with 4 mouths, round bottom and 3 l capacity (equipped with reflux condenser / dry N2 adapter , perforated Teflon vane stirrer with glass shank, septum with Teflon coated thermocouple and Teflon plug) 190.76 g (2.04 moles) of 2-chloroacetamide, 2.0 l of n-butyl acetate are introduced and 192 ml (187.8 g, 2.37 mol) of dry pyridine. The resulting mixture is heated at reflux for 24 hours and cooled to 25 ° C. The precipitate is filtered, washed with 500 ml of n-butyl acetate and twice with 500 ml of hexanes and dried, yielding 324.05 g (92.0%) of 1- (2-amino) chloride - 2-oxoethylpyridinium in the form of beige solid.
Proceso alternativo de obtención del cloruro de 1-(2-amino)-2-oxoetilpiridinio (fig. VI, esquema I) En un matraz de presión de 2000 ml con agitador de tipo paleta se introducen 93,51 g (1,00 moles) de la 2cloroacetamida, 300 ml de isopropanol y 82,4 ml (80,7 g, 1,02 moles) de piridina. Se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 18 horas, se enfría a 25°C y se aísla el compuesto epigrafiado del modo descrito en el ejemplo 3. Alternative process for obtaining 1- (2-amino) -2-oxoethylpyridinium chloride (fig. VI, scheme I) 93.51 g (1.00 mol) of 2-chloroacetamide, 300 ml of isopropanol and 82.4 ml (80.7 g, 1.02 mol) of are introduced into a 2000 ml pressure flask with a stirrer pyridine The resulting mixture is heated to reflux for 18 hours, cool to 25 ° C and the epigraph compound is isolated in the manner described in example 3.
Proceso de obtención del 1’,2’,3’,4’-tetrahidro-5’-ciano-6’-hidroxi-4’-(2-metilfenil)-2’-oxo-1,3’-bipiridinio, ion bipolar (fig. VII, esquema I) En un matraz de 2 bocas, fondo redondo y 100 ml de capacidad, equipado con un condensador de reflujo, se introducen 1,726 g (10,0 mmoles) de la sal piridinio (es decir, el cloruro de 1-(2-amino)-2-oxoetilpiridinio, ver ejemplo 3 ó 4), 2,012 g (10,0 mmoles) del 2-ciano-3-(2-metilfenil)-2-propenoato de metilo (ver ejemplo 2), 20 ml de metanol y trietilamina (1,55 ml, 1,11 g, 1,10 equiv.). Se calienta la mezcla a reflujo durante 1 minuto, se deja enfriar a 25ºC y se agita durante 66 horas. Se filtra el precipitado, se lava sucesivamente con 10 ml de metanol, 10 ml de tolueno y 10 ml de hexanos y se seca, obteniéndose 2,734 g (89,5%) del 1’,2’,3’,4’-tetrahidro-5’-ciano-6’-hidroxi-4’-(2-metilfenil)2’-oxo-1,3’-bipiridinio, ion bipolar, en forma de sólido amarillo brillante. Process for obtaining 1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydro-5'-cyano-6'-hydroxy-4' - (2-methylphenyl) -2'-oxo-1,3'-bipyridinium, ion bipolar (fig. VII, scheme I) In a flask with 2 mouths, round bottom and 100 ml capacity, equipped with a reflux condenser, 1,726 g (10.0 mmol) of the pyridinium salt are introduced (i.e. 1- (2-amino) -2-oxoethylpyridinium chloride, see example 3 or 4), 2,012 g (10.0 mmol) of methyl 2-cyano-3- (2-methylphenyl) -2-propenoate (see example 2), 20 ml of methanol and triethylamine (1.55 ml, 1.11 g, 1.10 equiv.). The mixture is heated at reflux for 1 minute, allowed to cool to 25 ° C and stirred for 66 hours. The precipitate is filtered, washed successively with 10 ml of methanol, 10 ml of toluene and 10 ml of hexanes and dried, yielding 2,734 g (89.5%) of 1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydro -5'-cyano-6'-hydroxy-4 '- (2-methylphenyl) 2'-oxo-1,3'-bipyridinium, bipolar ion, in the form of a bright yellow solid.
Proceso alternativo de obtención del 1’,2’,3’,4’-tetrahidro-5’-ciano-6’-hidroxi-4’-(2-metilfenil)-2’-oxo-1,3’-bipiridinio, ion bipolar (fig. VII, esquema I) En un matraz de 4 bocas y 3000 ml de capacidad (equipado con un embudo de adición de presión equilibrada de 250 ml/adaptador de N2 seco, septo con termopar recubierto con Teflon, agitador de paleta de Teflon/vástago de vidrio y tapón) se introducen 115,6 ml (120,15 g, 1,0 moles) de o-tolualdehído, 87,9 ml (90,09 g, 1,0 moles) de cianoacetato de metilo, 172,61 g (1,0 moles) de la sal piridinio del ejemplo 3 y 2,0 l de metanol. Se introducen en el embudo de adición 153,3 ml (111,3 g, 1,1 moles) de trietilamina que se añade a la mezcla reaccionante a 20-25ºC durante un período de 20 minutos. Se agita la mezcla resultante a 25-30ºC durante 24 horas. Se filtra el precipitado, se lava sucesivamente con 500 ml de metanol, 500 ml de tolueno y 500 ml de hexanos y se seca, obteniéndose 285,10 g (93,4%) del 1’,2’,3’,4’-tetrahidro-5’-ciano-6’-hidroxi-4’-(2-metilfenil)-2’-oxo-1,3’-bipiridinio, ion bipolar, en forma de sólido amarillo brillante. Alternative process for obtaining 1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydro-5'-cyano-6'-hydroxy-4' - (2-methylphenyl) -2'-oxo-1,3'-bipyridinium, Bipolar ion (fig. VII, scheme I) In a 4-mouth flask with a capacity of 3000 ml (equipped with a 250 ml balanced pressure addition funnel / dry N2 adapter, septum with thermocouple coated with Teflon, paddle stirrer of Teflon / glass stem and plug) 115.6 ml (120.15 g, 1.0 mol) of o-tolualdehyde, 87.9 ml (90.09 g, 1.0 mol) of methyl cyanoacetate are introduced , 172.61 g (1.0 mol) of the pyridinium salt of example 3 and 2.0 l of methanol. 153.3 ml (111.3 g, 1.1 mol) of triethylamine is added to the funnel which is added to the reaction mixture at 20-25 ° C for a period of 20 minutes. The resulting mixture is stirred at 25-30 ° C for 24 hours. The precipitate is filtered, washed successively with 500 ml of methanol, 500 ml of toluene and 500 ml of hexanes and dried, yielding 285.10 g (93.4%) of 1 ', 2', 3 ', 4' -tetrahydro-5'-cyano-6'-hydroxy-4 '- (2-methylphenyl) -2'-oxo-1,3'-bipyridinium, bipolar ion, as a bright yellow solid.
Proceso alternativo de obtención de 1’,2’,3’,4’-tetrahidro-5’-ciano-6’-hidroxi-4’-(2-metilfenil)-2’-oxo-1,3’-bipiridinio, ion bipolar (fig. VII, esquema I) En un matraz de 4 bocas y 3000 ml de capacidad (equipado con un embudo de adición de presión equilibrada de 250 ml/adaptador de N2 seco, septo con termopar recubierto con Teflon, agitador de paleta de Teflon/vástago de vidrio y tapón) se introducen 115,6 ml (120,15 g, 1,0 moles) de o-tolualdehído, 87,9 ml (99,09 g, 1,0 moles) de cianoacetato de metilo, 172,61 g (1,0 moles) de la sal piridinio del ejemplo 3, 300 ml de isopropanol y 1,7 l de metanol. Se introducen en el embudo de decantación 153,3 ml (111,3 g, 1,1 moles) de trietilamina que se añaden a la mezcla reaccionante a 20-25ºC durante un período de 24 minutos. Se agita la mezcla resultante a 25-30ºC durante 24 horas. Se filtra el precipitado, se lava sucesivamente con 500 ml de metanol, 500 ml de tolueno y 500 ml de hexanos y se seca, obteniéndose 284,69 g (93,2%) del 1’,2’,3’,4’-tetrahidro-5’-ciano-6’-hidroxi-4’-(2-metilfenil)-2’-oxo-1,3’bipiridinio, ion bipolar, en forma de sólido amarillo brillante. Los análisis realizados en una muestra indican: p.f. = 232-233ºC (descomp.); RMN-H1 (DMSO-d6) δ = 9,82 (s,1H), 8,98 (d, 2H), 8,50 (t,1H), 8,04 (t, 2H), 7,45 (br, 1H), 7,12 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,0 Hz,1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz,1H), 6,13 (d, J = 13 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 13 Hz,1H), 2,08 (s, 3H); RMN-C13 (DMSO-d6) δ = 166,4, 163,8, 147,3, 145,8, 137,2, 137,0, 128,3, 128,1, 127,5, 126,9, 126,0, 75,3, 53,6, 19,8; IR (KBr) = 3625-3300, 3162, 3135, 3045, 2956, 2929, 2168, 1701, 1634-1600 cm-1. Análisis elemental calculado del C18H15N2O2: C, 70,81; H, 4,95; N, 13,76; Cl, 26,95; hallado = C, 70,66; H, 5,10; N, 13,80. Alternative process for obtaining 1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydro-5'-cyano-6'-hydroxy-4' - (2-methylphenyl) -2'-oxo-1,3'-bipyridinium, Bipolar ion (fig. VII, scheme I) In a 4-mouth flask with a capacity of 3000 ml (equipped with a 250 ml balanced pressure addition funnel / dry N2 adapter, septum with thermocouple coated with Teflon, paddle stirrer of Teflon / glass stem and plug) 115.6 ml (120.15 g, 1.0 mol) of o-tolualdehyde, 87.9 ml (99.09 g, 1.0 mol) of methyl cyanoacetate are introduced , 172.61 g (1.0 mol) of the pyridinium salt of example 3, 300 ml of isopropanol and 1.7 l of methanol. 153.3 ml (111.3 g, 1.1 mol) of triethylamine are introduced into the separatory funnel and added to the reaction mixture at 20-25 ° C for a period of 24 minutes. The resulting mixture is stirred at 25-30 ° C for 24 hours. The precipitate is filtered, washed successively with 500 ml of methanol, 500 ml of toluene and 500 ml of hexanes and dried, yielding 284.69 g (93.2%) of 1 ', 2', 3 ', 4' -tetrahydro-5'-cyano-6'-hydroxy-4 '- (2-methylphenyl) -2'-oxo-1,3'bipyridinium, bipolar ion, in the form of a bright yellow solid. The analyzes performed on a sample indicate: m.p. = 232-233 ° C (decomp.); 1 H NMR (DMSO-d6) δ = 9.82 (s, 1H), 8.98 (d, 2H), 8.50 (t, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.45 ( br, 1H), 7.12 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 13 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H); 13 C-NMR (DMSO-d6) δ = 166.4, 163.8, 147.3, 145.8, 137.2, 137.0, 128.3, 128.1, 127.5, 126.9, 126.0, 75.3, 53.6, 19.8; IR (KBr) = 3625-3300, 3162, 3135, 3045, 2956, 2929, 2168, 1701, 1634-1600 cm-1. Elemental analysis calculated for C18H15N2O2: C, 70.81; H, 4.95; N, 13.76; Cl, 26.95; found = C, 70.66; H, 5.10; N, 13.80.
Proceso de obtención del 5’-ciano-1’,2’,3’,4’-tetrahidro-6’-hidroxi-4’-(2-metil-4-fluorfenil)-2’-oxo-1,3’-bipiridinio, ion bipolar (fig. VII, esquema I). En un matraz de 4 bocas y 1000 ml de capacidad (equipado con un embudo de adición de presión equilibrada de 50 ml/adaptador de N2 seco, septo con termopar recubierto con Teflon, agitador de paleta de Teflon/vástago de vidrio y tapón) se introducen 28,01 g (203 mmoles) de 4-fluor-2-metilbenzaldehído, 17,8 ml (20,1 g, 203 mmoles) de cianoacetato de metilo, 35,00 g (203 mmoles) de cloruro de N-(carbamoilmetil)-piridinio y 400 ml de metanol. Se introducen en el embudo de adición 31,1 ml (22,6 g, 223 mmoles) trietilamina que se añaden a la mezcla reaccionante a 2025ºC (baño de agua-hielo colocado de modo intermitente) a 170 rpm durante 11 min. Se agita la mezcla resultante a 25-30ºC durante 24 h. Se filtra el precipitado con succión empleando un embudo de vidrio sinterizado grueso de 600 ml. Se lava el precipitado sucesivamente con 100 ml de metanol a 25ºC, 100 ml de tolueno a 25ºC y 100 ml de hexanos a 25ºC. Se seca el sólido con aire a 25ºC durante 3,5 h, obteniéndose 60,69 g (92,6%) de sólido amarillo brillante, p.f. = 236-237ºC (descomp.); RMN-H1 (DMSO-d6) δ = 9,84 (s,1H), 8,98 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,07 (dd, 2H), 7,50 (br, 1H), 6,97 (br t, 7,0 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 1,5 Hz, J = 10 Hz, 1H), 6,26 (d, J.= 13 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 13 Hz, 1H), 2,08 (br, 3H); RMN-C13 (DMSO-d6) δ = 166,3, 163,7, 161,2 (d, J = 241,9 Hz), 147,4,145,8, 139,9, 133,4, 130,3, 128,5, 126,0, 117,4, 113,7, 75,2, 53,6, 31,4, 19,7; IR (KBr) = 3170, 3130, 3045, 2168, 1703, 1633, 1602, 1577 cm-1. Análisis elemental calculado del C18H14FN3O2: C, 66,87; H, 4,36; F, 5,88; N, 13,00; hallado = C, 66,31; H, 4,29; F, 6,05; N, 12,72. Process for obtaining 5'-cyano-1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydro-6'-hydroxy-4' - (2-methyl-4-fluorphenyl) -2'-oxo-1,3 ' -bipyridinium, bipolar ion (fig. VII, scheme I). In a flask of 4 mouths and 1000 ml capacity (equipped with a 50 ml balanced pressure addition funnel / dry N2 adapter, septum with Teflon coated thermocouple, Teflon vane stirrer / glass stem and plug) introduce 28.01 g (203 mmol) of 4-fluor-2-methylbenzaldehyde, 17.8 ml (20.1 g, 203 mmol) of methyl cyanoacetate, 35.00 g (203 mmol) of N- ( carbamoylmethyl) -pyridinium and 400 ml of methanol. 31.1 ml (22.6 g, 223 mmol) triethylamine are introduced into the addition funnel and added to the reaction mixture at 2025 ° C (ice water bath intermittently placed) at 170 rpm for 11 min. The resulting mixture is stirred at 25-30 ° C for 24 h. The precipitate is filtered with suction using a 600 ml thick sintered glass funnel. The precipitate is washed successively with 100 ml of methanol at 25 ° C, 100 ml of toluene at 25 ° C and 100 ml of hexanes at 25 ° C. The solid is dried with air at 25 ° C for 3.5 h, obtaining 60.69 g (92.6%) of bright yellow solid, m.p. = 236-237 ° C (decomp.); 1 H-NMR (DMSO-d6) δ = 9.84 (s, 1H), 8.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.07 (dd, 2H), 7.50 (br, 1H), 6.97 (br t, 7.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.5 Hz, J = 10 Hz, 1H), 6.26 (d, J. = 13 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.08 (br, 3H); 13 C-NMR (DMSO-d6) δ = 166.3, 163.7, 161.2 (d, J = 241.9 Hz), 147.4.145.8, 139.9, 133.4, 130.3, 128.5, 126.0, 117.4, 113.7, 75.2, 53.6, 31.4, 19.7; IR (KBr) = 3170, 3130, 3045, 2168, 1703, 1633, 1602, 1577 cm-1. Elemental analysis calculated for C18H14FN3O2: C, 66.87; H, 4.36; F, 5.88; N, 13.00; found = C, 66.31; H, 4.29; F, 6.05; N, 12.72.
Proceso de obtención de la 3-ciano-2,6-dicloro-4-(2-metilfenil)piridina (fig. VIII, esquema I) En un matraz Parr de 300 ml se calienta a 135ºC durante 10 horas una mezcla de 40,00 g (131,0 mmoles) del piridinio ion bipolar apropiado (obtenido con arreglo a los ejemplos 5, 6 ó 7) y 50,0 ml (82,3 g, 536 mmoles) de oxicloruro de fósforo. Se enfría la mezcla reaccionante a 25ºC y se diluye con 75 ml de cloruro de metileno. Se vierte la solución sobre 350 g de hielo. Se emplea más cantidad de cloruro de metileno (25 ml) para facilitar la transferencia. Se agita la mezcla resultante durante 1 hora. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con 25 ml de cloruro de metileno y dos veces con 50 ml de tolueno. Se reúnen los extractos, se secan (5,0 g de Na2SO4) y se Process for obtaining 3-cyano-2,6-dichloro-4- (2-methylphenyl) pyridine (fig. VIII, scheme I) In a 300 ml Parr flask a mixture of 40.00 g (131.0 mmol) of the appropriate bipolar pyridinium ion (obtained according to examples 5, 6 or 7) and 50.0 ml is heated at 135 ° C for 10 hours (82.3 g, 536 mmol) of oxychloride phosphorus The reaction mixture is cooled to 25 ° C and diluted with 75 ml of methylene chloride. The solution is poured onto 350 g of ice. More amount of methylene chloride (25 ml) is used to facilitate transfer. Be Stir the resulting mixture for 1 hour. The phases are separated and the aqueous phase is extracted twice with 25 ml of methylene chloride and twice with 50 ml of toluene. The extracts are combined, dried (5.0 g of Na2SO4) and dried.
filtran a través de 15 g de Filtrol® en un embudo de vidrio sinterizado grueso de 60 ml. Se lavan el matraz y el sólido con 50 ml de tolueno. Se reúnen las aguas madres y se concentran, obteniéndose 28,70 g (83,3%) de la 3-ciano2,6-dicloro-4-(2-metilfenil)piridina en forma de sólido casi incoloro (análisis por CL = 100,7 % en peso). Se prepara una muestra analítica por recristalización en isopropanol y de ella se obtienen los resultados siguientes: filter through 15 g of Filtrol® in a 60 ml thick sintered glass funnel. The flask and solid are washed with 50 ml of toluene. The mother liquor is combined and concentrated, obtaining 28.70 g (83.3%) of the 3-cyano2,6-dichloro-4- (2-methylphenyl) pyridine as an almost colorless solid (analysis by CL = 100 , 7% by weight). An analytical sample is prepared by recrystallization from isopropanol and from it the following results are obtained:
p.f. = 129-131ºC; RMN-H1 (DMSO-d6) δ = 7,43 (dt, J = 1,5 Hz, J = 7 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 1,5 Hz, 8 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H); RMN-C13 (CDCl3) δ = 159,1, 153,9, 153,3,135,3, 134,1, 131,3,130,7,128,8, 126,7,124,5, 113,7, 110,3, 20,0; IR (KBr) = 3087, 2227, 1603, 1569, 1520, 1340 cm-1. Análisis elemental calculado del C13H8Cl2N2: C, 59,34; H, 3,06; N, 10,65; Cl, 26,95; hallado = C, 59,00; H, 3,05; N, 10,64; Cl, 27,76. m.p. = 129-131 ° C; NMR-H1 (DMSO-d6) δ = 7.43 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 1.5 Hz, 8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H); 13 C-NMR (CDCl3) δ = 159.1, 153.9, 153.3,135.3, 134.1, 131.3,130.7,128.8, 126.7,124.5, 113.7, 110.3, 20, 0; IR (KBr) = 3087, 2227, 1603, 1569, 1520, 1340 cm-1. Elemental analysis calculated for C13H8Cl2N2: C, 59.34; H, 3.06; N, 10.65; Cl, 26.95; found = C, 59.00; H, 3.05; N, 10.64; Cl, 27.76.
Proceso de obtención de la 3-ciano-2,6-dicloro-4-(4-fluor-2-metilfenil)piridina (fig. VIII, esquema I) En un matraz Parr de 300 ml se calienta a 135ºC durante 12 horas una mezcla de 55,00 g (170,1 mmoles) del piridinio ion bipolar apropiado (obtenido con arreglo a los ejemplos 5, 6 ó 7) y 65 ml (106,9 g, 697 mmoles, 4,1 equiv.) de oxicloruro de fósforo. Se enfría la mezcla reaccionante a 25ºC, se diluye con 200 ml de cloruro de metileno, se vierte junto con 25 ml adicionales de cloruro de metileno sobre 450 g de hielo y se agita hasta que se funde la totalidad del hielo. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa sucesivamente dos veces con 25 ml de cloruro de metileno y Process for obtaining 3-cyano-2,6-dichloro-4- (4-fluor-2-methylphenyl) pyridine (fig. VIII, scheme I) In a 300 ml Parr flask a mixture of 55.00 g (170.1 mmol) of the appropriate bipolar pyridinium ion (obtained according to examples 5, 6 or 7) and 65 ml (106) is heated at 135 ° C for 12 hours , 9 g, 697 mmol, 4.1 equiv.) Of phosphorus oxychloride. The reaction mixture is cooled to 25 ° C, diluted with 200 ml of methylene chloride, poured together with an additional 25 ml of methylene chloride on 450 g of ice and stir until all of the melt is melted ice. The phases are separated and the aqueous phase is extracted successively twice with 25 ml of methylene chloride and
dos veces con 125 ml de tolueno. Se reúnen los extractos y se filtran a través de 15 g de Filtrol® en un embudo de vidrio sinterizado grueso de 60 ml. Se lavan el matraz y el sólido con 100 ml de tolueno. Se reúnen las aguas madres y se concentran, obteniéndose 39,70 g (83,0%) de sólido casi incoloro. Se prepara una muestra analítica por recristalización en isopropanol y de ella se obtienen los resultados siguientes: twice with 125 ml of toluene. The extracts are collected and filtered through 15 g of Filtrol® in a funnel of 60 ml thick sintered glass. The flask and solid are washed with 100 ml of toluene. The mother liquor is collected and concentrated, obtaining 39.70 g (83.0%) of almost colorless solid. An analytical sample is prepared by recrystallization from isopropanol and from it the following results are obtained:
p.f. = 161,5-162,5ºC; RMN-H1 (CDCl3) δ = 7,32 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 5,5 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,5 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 7,04 (dt, J = 2,5 Hz, J = 8-8,5 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H); RMN-C13 (CDCl3) δ = 163,9 (d, J = 250 Hz), 158,0, 154,0, 153,4, 138,4 (d, J = 8,4 Hz), 130,8 (d, J = 8,8 Hz), 130,1 (d, j = 3,6 Hz), 124,6,118,2 (d, J = 21,6 Hz), 114,0 (d, J = 21,6 Hz), 113,6, 110,4, 20,2 (d, J = 1,6 Hz); IR (KBr) = 3100, 2920, 2230, 1590, 1578, 1566, 1521, 1496 cm-1. Análisis elemental calculado del C13H7Cl2FN2: C, 55,54; H, 2,51; F, 6,76; N, 9,97; hallado = C, 55,32; H, 2,55; F, 7,02; N, 9,78. m.p. = 161.5-162.5 ° C; 1 H-NMR (CDCl3) δ = 7.32 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 5.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2, 5 Hz, J = 9.5 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 2.5 Hz, J = 8-8.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H); 13 C-NMR (CDCl3) δ = 163.9 (d, J = 250 Hz), 158.0, 154.0, 153.4, 138.4 (d, J = 8.4 Hz), 130.8 ( d, J = 8.8 Hz), 130.1 (d, j = 3.6 Hz), 124.6.118.2 (d, J = 21.6 Hz), 114.0 (d, J = 21, 6 Hz), 113.6, 110.4, 20.2 (d, J = 1.6 Hz); IR (KBr) = 3100, 2920, 2230, 1590, 1578, 1566, 1521, 1496 cm-1. Elemental analysis calculated for C13H7Cl2FN2: C, 55.54; H, 2.51; F, 6.76; N, 9.97; found = C, 55.32; H, 2.55; F, 7.02; N, 9.78.
Ejemplo 11 Example 11
Proceso de obtención de la 2-cloro-3-ciano-4-(2-metilfenil)-6-(4-morfolinil)piridina (fig. VIII, esquema I) En un matraz de 3 bocas y 2000 ml de capacidad (equipado con un embudo de adición de presión equilibrada de 125 ml/adaptador de N2 seco, septo con termopar recubierto con Teflon, agitador de paleta de Teflon/vástago de vidrio) se introducen el dicloruro de la 3-ciano-2,6-dicloro-4-(2-metilfenil)piridina en bruto (194,8 g, 0,740 moles, ver ejemplo 8) y 1100 ml de metanol. Se enfría la mezcla a 18ºC. En un embudo de adición se introduce la morfolina (132,3 ml, 132,2 g, 1,52 moles) que se añade por goteo a la mezcla reaccionante durante un período de 45 minutos. Se agita la mezcla resultante a 20-25ºC durante 18 horas. Se filtra el precipitado, se lava sucesivamente con 150 ml de metanol y 1000 ml de agua y se seca, obteniéndose 182,04 g (78,4%) de la 2-cloro-3-ciano-4-(2-metilfenil)-6-(4morfolinil)piridina en forma de sólido incoloro. Se prepara una muestra analítica por recristalización en isopropanol y de ella se obtienen los resultados siguientes: Process for obtaining 2-chloro-3-cyano-4- (2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) pyridine (fig. VIII, scheme I) In a 3-mouth flask with 2000 ml capacity (equipped with a 125 ml balanced pressure addition funnel / dry N2 adapter, teflon-coated thermocouple septum, Teflon vane stirrer / glass stem) 3-cyano-2,6-dichloro dichloride is introduced Raw 4- (2-methylphenyl) pyridine (194.8 g, 0.740 mol, see example 8) and 1100 ml of methanol. The mixture is cooled to 18 ° C. In an addition funnel, morpholine (132.3 ml, 132.2 g, 1.52 mol) is introduced, which is added dropwise to the reaction mixture over a period of 45 minutes. The resulting mixture is stirred at 20-25 ° C for 18 hours. The precipitate is filtered, washed successively with 150 ml of methanol and 1000 ml of water and dried, obtaining 182.04 g (78.4%) of the 2-chloro-3-cyano-4- (2-methylphenyl) -6- (4morpholinyl) pyridine as a colorless solid. An analytical sample is prepared by recrystallization from isopropanol and from it the following results are obtained:
p.f. = 152-154ºC; RMN-H1 (CDCl3) δ = 7,35 (dt, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,81-3,79 (m, 4H), 3,68-3,66 (m, 4H), 2,25 (s, 3H); RMN-C13 (CDCl3) δ = 158,3, 156,9, 153,0, 136,4, 135,1, 130,6, 129,5, 128,4, 126,1, 115,8, 104,7, 97,8, 66,4. 44,8, 19,7; IR (KBr) = 2966-2843, 2216, 1597, 1490 cm-1. Análisis elemental calculado del C17H16ClN3O: C, 65,07; H, 5,14; N, 13,39; Cl, 11,30; hallado = C, 65,38; H, 5,28; N, 13,36; Cl, 11,65. m.p. = 152-154 ° C; NMR-H1 (CDCl3) δ = 7.35 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.68-3.66 (m, 4H), 2.25 (s, 3H); NMR-C13 (CDCl3) δ = 158.3, 156.9, 153.0, 136.4, 135.1, 130.6, 129.5, 128.4, 126.1, 115.8, 104.7, 97.8, 66.4. 44.8, 19.7; IR (KBr) = 2966-2843, 2216, 1597, 1490 cm-1. Elemental analysis calculated for C17H16ClN3O: C, 65.07; H, 5.14; N, 13.39; Cl, 11.30; found = C, 65.38; H, 5.28; N, 13.36; Cl, 11.65.
Proceso de obtención de la 2-cloro-3-ciano-4-(2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazinil)piridina (fig. IX, esquema I). En un matraz de 3 bocas y 1000 ml de capacidad (equipado con un embudo de adición de presión equilibrada de 125 ml/adaptador de N2 seco, septo con termopar recubierto con Teflon, agitador de paleta de Teflon/vástago de vidrio) se introducen el dicloruro de la 3-ciano-2,6-dicloro-4-(2-metilfenil)piridina, (78,00 g, 0,296 moles) y 330 ml de metanol y se enfría la mezcla a 18°C. En un embudo de adición se introduce la 1-metilpiperazina (67,3 ml, 60,78 g, 0,607 moles) que se añade por goteo a la mezcla reaccionante a 18-22ºC durante un período de 15 minutos. Después de 2 horas se siembran cristales de 2-cloro-3-ciano-4-(2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazinil)piridina y se agita la suspensión a 20-25ºC durante 18 horas más. Se añade por goteo agua (165 ml) durante 1 hora y se agita la mezcla resultante a 25ºC durante 3 horas. Se filtra el precipitado, se lava sucesivamente con 90 ml de una mezcla 2:1 de metanol y H2O y 100 ml de agua y se seca, obteniéndose 74,19 g (76,6%) de la 2-cloro-3-ciano-4-(2-metilfenil)-6-(4metilpiperazinil)piridina en forma de sólido beige. Se prepara una muestra analítica por recristalización en isopropanol y de ella se obtienen los resultados siguientes: Process for obtaining 2-chloro-3-cyano-4- (2-methylphenyl) -6- (4-methylpiperazinyl) pyridine (fig. IX, scheme I). In a flask of 3 mouths and 1000 ml of capacity (equipped with a funnel of addition of balanced pressure of 125 ml / adapter of dry N2, septum with thermocouple coated with Teflon, stirrer of Teflon vane / glass stem) the 3-Cyano-2,6-dichloro-4- (2-methylphenyl) pyridine dichloride, (78.00 g, 0.296 mol) and 330 ml of methanol and the mixture is cooled to 18 ° C. In an addition funnel, 1-methylpiperazine (67.3 ml, 60.78 g, 0.607 mol) is added, which is added dropwise to the reaction mixture at 18-22 ° C for a period of 15 minutes. After 2 hours crystals of 2-chloro-3-cyano-4- (2-methylphenyl) -6- (4-methylpiperazinyl) pyridine are seeded and the suspension is stirred at 20-25 ° C for an additional 18 hours. Water (165 ml) is added dropwise over 1 hour and the resulting mixture is stirred at 25 ° C for 3 hours. The precipitate is filtered, washed successively with 90 ml of a 2: 1 mixture of methanol and H2O and 100 ml of water and dried, obtaining 74.19 g (76.6%) of the 2-chloro-3-cyano -4- (2-methylphenyl) -6- (4-methylpiperazinyl) pyridine as a beige solid. An analytical sample is prepared by recrystallization from isopropanol and from it the following results are obtained:
p.f. = 116-123ºC; RMN-H1 (CDCl3) δ = 7,34 (dt, J = 7,5 Hz, J = 1,5 Hz,1H), 7,3-7,25 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 7,5 Hz, J = 1,5 Hz,1H), 6,37 (s, 1H), 3,71 (br m, 4H), 2,49 (br t, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); RMN-C13 (CDCl3) δ = 158,4, 156,9, 153,2, 136,8, 135,4, 130,9, 129,6, 128,7, 126,3, 116,2, 105,0, 97,3, 54,7, 46,3, 44,8, 20,0; IR (KBr) = 2966, 2936, 2846, 2797, 2215, 1592, 1498 cm-1. Análisis elemental calculado del C18H19ClN4: C, 66,15; H, 5,86; N, 17,14; Cl, 10,85; hallado = C, 66,04; H, 6,04; N, 17,11; Cl, 10,94. m.p. = 116-123 ° C; NMR-H1 (CDCl3) δ = 7.34 (dt, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.3-7.25 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.71 (br m, 4H), 2.49 (br t, 4H), 2.35 ( s, 3H), 2.25 (s, 3H); 13 C-NMR (CDCl3) δ = 158.4, 156.9, 153.2, 136.8, 135.4, 130.9, 129.6, 128.7, 126.3, 116.2, 105, 0, 97.3, 54.7, 46.3, 44.8, 20.0; IR (KBr) = 2966, 2936, 2846, 2797, 2215, 1592, 1498 cm-1. Elemental analysis calculated for C18H19ClN4: C, 66.15; H, 5.86; N, 17.14; Cl, 10.85; found = C, 66.04; H, 6.04; N, 17.11; Cl, 10.94.
Proceso de obtención de 2-cloro-3-ciano-4-(4-fluor-2-metilfenil)-6-(tiomorfolino)piridina (fig. IX, esquema I). En un matraz de 3 bocas y 500 ml de capacidad (equipado con un embudo de adición de presión equilibrada de 25 ml/adaptador de N2 seco, septo con termopar recubierto con Teflon, agitador de paleta de Teflon/vástago de vidrio) se introducen la 3-ciano-2,6-dicloro-4-(4-fluor-2-metilfenil)piridina en bruto (32,44 g, 115,4 mmoles) y 300 ml de metanol. En un embudo de adición se introduce la tiomorfolina (23,0 ml, 25,0 g, 242 mmoles, 2,10 equiv.) que se añade por goteo durante un período de 22 minutos y se agita la mezcla resultante a 20-25ºC durante 18 horas. Se filtra el precipitado, se lava con 30 ml de metanol y se seca, obteniéndose 35,47 g (88,4%) de la 2-cloro-3-ciano-4(4-fluor-2-metilfenil)-6-(tiomorfolino)piridina en forma de sólido beige. Se prepara una muestra analítica por recristalización en etanol y de ella se obtienen los resultados siguientes: p.f. = 195,3-197,3ºC; RMN-H1 (CDCl3) δ = 7,13 (dd, J = 5,5 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 3,0 Hz, J = 10 Hz, 1H), 6,97 (dt, J = 3,0 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,04 (br, 4H), 2,70 (br t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,25 (s, 3H); RMN-C13 (CDCl3) δ = 163,3 (d, J = 247 Hz), 157,7,156,2, 153,4,138,3 (d, J = 8,5 Hz), 132,7 (d, J = 3,1 Hz), 130,5 (d, J = 8,5 Hz), 117,7 (d, J = 21,3 Hz), 116,0, 113,4 (d, J = 21,6 Hz), 105,3, 97,5, 48,1, 27,0, 20,2 (d, J = 1,6 Hz); IR (KBr) = 2219, 1594, 1581, 1502, 1489, 1448, 1432 cm-1. Análisis elemental calculado del C17H15ClFN3S: C, 58,70; H, 4,35; N, 12,08; hallado = C, 58,76; H, 4,43; N, 12,04. Process for obtaining 2-chloro-3-cyano-4- (4-fluor-2-methylphenyl) -6- (thiomorpholino) pyridine (fig. IX, scheme I). In a flask of 3 mouths and 500 ml capacity (equipped with a funnel of addition of balanced pressure of 25 ml / dry N2 adapter, septum with Teflon coated thermocouple, Teflon vane stirrer / glass stem) the crude 3-cyano-2,6-dichloro-4- (4-fluor-2-methylphenyl) pyridine (32.44 g, 115.4 mmol) and 300 ml of methanol In an addition funnel, thiomorpholine (23.0 ml, 25.0 g, 242 mmol, 2.10 equiv.) Is introduced. add dropwise over a period of 22 minutes and stir the resulting mixture at 20-25 ° C for 18 hours. Be Filter the precipitate, wash with 30 ml of methanol and dry, obtaining 35.47 g (88.4%) of 2-chloro-3-cyano-4 (4-fluor-2-methylphenyl) -6- ( thiomorpholino) pyridine in the form of beige solid. An analytical sample is prepared by recrystallization from ethanol and from it the following results are obtained: m.p. = 195.3-197.3 ° C; NMR-H1 (CDCl3) δ = 7.13 (dd, J = 5.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 3.0 Hz, J = 10 Hz, 1H ), 6.97 (dt, J = 3.0 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.04 (br, 4H), 2.70 (br t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H); NMR-C13 (CDCl3) δ = 163.3 (d, J = 247 Hz), 157.7.156.2, 153.4.138.3 (d, J = 8.5 Hz), 132.7 (d, J = 3.1 Hz), 130.5 (d, J = 8.5 Hz), 117.7 (d, J = 21.3 Hz), 116.0, 113.4 (d, J = 21.6 Hz), 105.3, 97.5, 48.1, 27.0, 20.2 (d , J = 1.6 Hz); IR (KBr) = 2219, 1594, 1581, 1502, 1489, 1448, 1432 cm-1. Elemental analysis calculated for C17H15ClFN3S: C, 58.70; H, 4.35; N, 12.08; found = C, 58.76; H, 4.43; N, 12.04.
Proceso de obtención de la 2-cloro-3-ciano-4-(4-fluor-2-metilfenil)-6-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)piridina (fig. IX, esquema I). En un matraz de 3 bocas y 1000 ml de capacidad (equipado con agitador de paleta de Teflon, septo con termopar Process for obtaining 2-chloro-3-cyano-4- (4-fluor-2-methylphenyl) -6- (1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl) pyridine (fig. IX, scheme I). In a flask of 3 mouths and 1000 ml capacity (equipped with Teflon vane stirrer, septum with thermocouple
recubierto con Teflon, adaptador de N2 seco) se añade el Oxone® (56,18 g, 91,4 mmoles) a una solución de la 2cloro-3-ciano-4-(4-fluor-2-metilfenil)-6-(tiomorfolino)piridina (26,54 g, 76,3 mmoles) en 200 ml de NMP. Se agita la mezcla a 25ºC durante 20 horas y se diluye con 800 ml de agua. Se agita la mezcla resultante a 25ºC durante 30 minutos. Se filtra el precipitado, se lava varias veces con H2O y se seca, obteniéndose 29,30 g (101,1%) de la 2cloro-3-ciano-4-(4-fluor-2-metilfenil)-6-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)piridina en forma de sólido incoloro. coated with Teflon, dry N2 adapter) Oxone® (56.18 g, 91.4 mmol) is added to a solution of 2-chloro-3-cyano-4- (4-fluor-2-methylphenyl) -6- (thiomorpholino) pyridine (26.54 g, 76.3 mmol) in 200 ml of NMP. The mixture is stirred at 25 ° C for 20 hours and diluted with 800 ml of water. The resulting mixture is stirred at 25 ° C for 30 minutes. The precipitate is filtered, washed several times with H2O and dried, yielding 29.30 g (101.1%) of 2-chloro-3-cyano-4- (4-fluor-2-methylphenyl) -6- (1 , 1-dioxo-thiomorpholin-4-yl) pyridine as a colorless solid.
Se prepara una muestra analítica por recristalización en acetonitrilo y de ella se obtienen los resultados siguientes: An analytical sample is prepared by recrystallization from acetonitrile and from it the following results are obtained:
p.f. = 264-267ºC; RMN-H1 (DMSO-d6) δ = 7,30 (dd, J = 5,5-6 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 2,5 Hz, J = 10 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,5-9,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,15 (m, 4H), 3,22 (br, 4H), 2,22 (s, 3H); RMN-C13 (DMSO-d6) δ = 163,1 (d, J = 244 Hz), 158,2, 155,8, 152,1, 139,1 (d, J = 8,4 Hz), 133,3 (d, J = 2,9 Hz), 131,6 (d, J = 8,8 Hz), 117,6 (d, J = 21,3 Hz), 116,4, 113,6 (d, J = 21,3 Hz), 107,9, 97,5, 51,2, 44,1, 20,1; IR (KBr) 2930, 2223, 1588, 1522, 1500, 1494, 1474, 1429, 1125 cm-1. Análisis elemental calculado del C17H15ClFN3O2S: C, 53,76; H, 3,98; N, 11,06; hallado = C, 53,76; H, 3,94; N,11,06. m.p. = 264-267 ° C; NMR-H1 (DMSO-d6) δ = 7.30 (dd, J = 5.5-6 Hz, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 2.5 Hz, J = 10 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5-9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.15 (m, 4H ), 3.22 (br, 4H), 2.22 (s, 3H); 13 C-NMR (DMSO-d6) δ = 163.1 (d, J = 244 Hz), 158.2, 155.8, 152.1, 139.1 (d, J = 8.4 Hz), 133, 3 (d, J = 2.9 Hz), 131.6 (d, J = 8.8 Hz), 117.6 (d, J = 21.3 Hz), 116.4, 113.6 (d, J = 21.3 Hz), 107.9, 97.5, 51.2, 44.1, 20.1; IR (KBr) 2930, 2223, 1588, 1522, 1500, 1494, 1474, 1429, 1125 cm-1. Elemental analysis calculated for C17H15ClFN3O2S: C, 53.76; H, 3.98; N, 11.06; found = C, 53.76; H, 3.94; N, 11.06.
Proceso de obtención de la 5-ciano-4-(2-metilfenil)-2-(4-morfolinil)piridina (fig. X, esquema I). En un matraz Parr de 300 ml se agita a 25ºC durante 21 horas una mezcla de 20,00 g (63,74 mmoles) de la 2-cloro3-ciano-4-(2-metilfenil)-6-(4-morfolinil)piridina, 9,77 ml (7,10 g, 70,11 mmoles,1,1 equiv.) de trietilamina, 33,9 mg de Pd(OH)2 o 249 mg (0,242 mmoles, 0,379 % molar) de hidróxido de paladio al 20% sobre carbón [catalizador de Pearlman, 32,2% de LOD] y 80 ml de metanol con una presión de hidrógeno de 48,0-41,3 psi. Se elimina la presión por ventilación y se diluye la mezcla con 40 ml de H2O. Se trasvasa la mezcla a un matraz de fondo redondo empleando para ello 40 ml de metanol. Se concentra la mezcla, se diluye el residuo con 80 ml de tolueno y se filtra a Process for obtaining 5-cyano-4- (2-methylphenyl) -2- (4-morpholinyl) pyridine (fig. X, scheme I). In a 300 ml Parr flask, a mixture of 20.00 g (63.74 mmol) of 2-chloro-3-cyano-4- (2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) is stirred at 25 ° C for 21 hours pyridine, 9.77 ml (7.10 g, 70.11 mmol, 1.1 equiv.) of triethylamine, 33.9 mg of Pd (OH) 2 or 249 mg (0.222 mmol, 0.399 mol%) of hydroxide 20% palladium on carbon [Pearlman's catalyst, 32.2% LOD] and 80 ml of methanol with a hydrogen pressure of 48.0-41.3 psi. The pressure is removed by ventilation and the mixture is diluted with 40 ml of H2O. The mixture is transferred to a round bottom flask using 40 ml of methanol. The mixture is concentrated, the residue is diluted with 80 ml of toluene and filtered to
través de 2,0 g de Celite®. Se lava el Celite® tres veces con 10 ml de tolueno. Se reúnen las aguas madres y se les añade una solución de 2,80 g (70,1 mmoles) de hidróxido sódico en 5 ml de H2O. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa (pH = 13-14) tres veces con 20 ml de tolueno. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran, obteniéndose 17,95 g de la 5-ciano-4-(2-metilfenil)-2-(4-morfolinil)piridina en forma de sólido incoloro (análisis por CL: 91,8-93,9 % en peso) (rendimiento = 92,6-94,7%). Se prepara una muestra analítica por cromatografía radial a través de gel de sílice y recristalización en isopropanol y de ella se obtienen los resultados siguientes: p.f. = 128,5-129,7ºC; RMN-H1 (CDCl3) δ = 8,48 (s, 1H), 7,35 (dt, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,28-7,26 (M, 1H), 7,16 (dd, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 6,48, (d, 1H), 3,823,80 (m, 4H), 3,68-3,66 (m, 4H), 2,25 (s, 3H); RMN-C13 (CDCl3) δ = 159,6, 154,0, 153,1, 136,8, 135,2, 130,6, 129,2, 128,7, 126,0, 117,9, 106,3, 98,4, 66,5, 44,8, 19,7; IR (KBr) = 2967, 2892, 2853, 2210, 1593, 1503, 1444 cm-1. Análisis elemental calculado del C17H17N3O: C, 73,10; H, 6,13; N, 15,04; hallado = C, 73,40; H, 6,18; N, 15,03. through 2.0 g of Celite®. The Celite® is washed three times with 10 ml of toluene. The mother liquor is combined and a solution of 2.80 g (70.1 mmol) of sodium hydroxide in 5 ml of H2O is added. The phases are separated and the aqueous phase is extracted (pH = 13-14) three times with 20 ml of toluene. The organic phases are combined and concentrated, obtaining 17.95 g of the 5-cyano-4- (2-methylphenyl) -2- (4-morpholinyl) pyridine as a colorless solid (LC analysis: 91.8- 93.9% by weight) (yield = 92.6-94.7%). An analytical sample is prepared by radial chromatography through silica gel and recrystallization from isopropanol and from it the following results are obtained: m.p. = 128.5-129.7 ° C; 1 H NMR (CDCl3) δ = 8.48 (s, 1 H), 7.35 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.28-7.26 (M, 1H), 7.16 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 6.48, (d, 1H), 3.823 , 80 (m, 4H), 3.68-3.66 (m, 4H), 2.25 (s, 3H); 13 C-NMR (CDCl3) δ = 159.6, 154.0, 153.1, 136.8, 135.2, 130.6, 129.2, 128.7, 126.0, 117.9, 106, 3, 98.4, 66.5, 44.8, 19.7; IR (KBr) = 2967, 2892, 2853, 2210, 1593, 1503, 1444 cm-1. Elemental analysis calculated for C17H17N3O: C, 73.10; H, 6.13; N, 15.04; found = C, 73.40; H, 6.18; N, 15.03.
Proceso de obtención de la 5-ciano-4-(2-metilfenil)-2-(4-metilpiperazinil)piridina (fig. X, esquema I). En un matraz Parr de 300 ml se agita a 25ºC durante 10 horas una mezcla de la 2-cloro-3-ciano-4-(2-metilfenil)-6-(4metilpiperazinil)-piridina (20,00 g, 61,19 mmoles), 9,38 ml (6,81 g, 67,3 mmoles, 1,1 equiv.) de trietilamina, 25,8 mg Pd(OH)2 o 190 mg (0,184 mmoles, 0,300 % molar) de hidróxido de paladio al 20% sobre carbón [catalizador de Pearlman, 32,2% de LOD] y 80 ml de metanol con una presión de hidrógeno de 48,3-43,0 psi. Se elimina la presión por ventilación y se diluye la mezcla con 40 ml de H2O. Se trasvasa la mezcla a un matraz de fondo redondo empleando para ello 40 ml de metanol. Se eliminan los componentes volátiles en un evaporador rotatorio a 35ºC y 60-30 Process for obtaining 5-cyano-4- (2-methylphenyl) -2- (4-methylpiperazinyl) pyridine (fig. X, scheme I). In a 300 ml Parr flask, a mixture of 2-chloro-3-cyano-4- (2-methylphenyl) -6- (4-methylpiperazinyl) -pyridine (20.00 g, 61.19) is stirred for 25 hours mmol), 9.38 ml (6.81 g, 67.3 mmol, 1.1 equiv.) of triethylamine, 25.8 mg Pd (OH) 2 or 190 mg (0.184 mmol, 0.300 mol%) of hydroxide 20% palladium on carbon [Pearlman catalyst, 32.2% LOD] and 80 ml of methanol with a hydrogen pressure of 48.3-43.0 psi. The pressure is removed by ventilation and the mixture is diluted with 40 ml of H2O. The mixture is transferred to a round bottom flask using 40 ml of methanol. Volatile components are removed in a rotary evaporator at 35ºC and 60-30
mm Hg. Se diluye el residuo resultante con 80 ml de tolueno y se filtra a través de un lecho de 2,0 g de Celite®. Se lava el Celite® tres veces con 10 ml de tolueno. Se reúnen las aguas madres y se les añade una solución de 2,80 g (70,1 mmoles) de hidróxido sódico en 5 ml de H2O. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa (pH = 13-14) tres veces con 20 ml de tolueno. Se reúnen las fases orgánicas, se concentran con vacío (evaporador rotatorio a 35ºC y 30 mm Hg). Se recoge el jarabe amarillo residual en 100 ml de tolueno, se lava con HCl diluido (20,5 ml, 20 ml de H2O con 0,5 ml de HCl 12 N), se lava con 20 ml de H2O y se concentra, obteniéndose 16,85 g (94,2%) de la 5ciano-4-(2-metilfenil)-2-(4-metilpiperazinil)piridina en forma de sólido casi incoloro. Se prepara una muestra analítica por recristalización en isopropanol y de ella se obtienen los resultados siguientes: mm Hg. The resulting residue is diluted with 80 ml of toluene and filtered through a 2.0 g bed of Celite®. The Celite® is washed three times with 10 ml of toluene. The mother liquor is combined and a solution of 2.80 g (70.1 mmol) of sodium hydroxide in 5 ml of H2O is added. The phases are separated and the aqueous phase is extracted (pH = 13-14) three times with 20 ml of toluene. The organic phases are combined, concentrated in vacuo (rotary evaporator at 35 ° C and 30 mm Hg). The residual yellow syrup is collected in 100 ml of toluene, washed with diluted HCl (20.5 ml, 20 ml of H2O with 0.5 ml of 12 N HCl), washed with 20 ml of H2O and concentrated, obtaining 16.85 g (94.2%) of 5ciano-4- (2-methylphenyl) -2- (4-methylpiperazinyl) pyridine as an almost colorless solid. An analytical sample is prepared by recrystallization from isopropanol and from it the following results are obtained:
p.f. = 109,5-110,4ºC; RMN-H1 (CDCl3) δ = 8,46 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,72 (br t, 4H), 2,50 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); RMNC13 (CDCl3) δ = 159,7, 154,0, 153,4, 137,2, 135,5, 130,8, 129,3, 128,9, 126,2, 118,3, 106,6, 98,0, 54,9, 46,4, 44,7, 20,0; IR (KBr) = 3019, 2936, 2884, 2848, 2793, 2210, 1607, 1590, 1504 cm-1. Análisis elemental calculado del C18H20N4: C, 73,94; H, 6,90; N, 19,16; hallado = C, 74,04; H, 7,03; N, 18,98. m.p. = 109.5-110.4 ° C; 1 H-NMR (CDCl3) δ = 8.46 (s, 1 H), 7.34 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.26 (t , J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.72 (br t, 4H), 2.50 ( t, J = 5 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); NMR13 (CDCl3) δ = 159.7, 154.0, 153.4, 137.2, 135.5, 130.8, 129.3, 128.9, 126.2, 118.3, 106.6, 98.0, 54.9, 46.4, 44.7, 20.0; IR (KBr) = 3019, 2936, 2884, 2848, 2793, 2210, 1607, 1590, 1504 cm-1. Elemental analysis calculated for C18H20N4: C, 73.94; H, 6.90; N, 19.16; found = C, 74.04; H, 7.03; N, 18.98.
Proceso de obtención de 5-ciano-4-(4-fluor-2-metilfenil)-2-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)piridina (fig. X, esquema I). En un matraz Parr de 300 ml se introducen la 2-cloro-3-ciano-4-(4-fluor-2-metilfenil)-6-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4il)piridina en bruto (19,86 g, 52,29 mmoles), 10,9 ml (7,94 g, 78,4 mmoles, 1,50 equiv.) de trietilamina, 220 mg de Pd(OH)2 o 1,62 g (1,57 mmoles, 3,0 % molar) de hidróxido de paladio al 20% sobre carbón [catalizador de Pearlman, 32,2% de LOD] y 100 ml de DMF seca. Se agita la mezcla a 25ºC y con una presión de H2 de 48,9-43,2 psi durante 25,5 horas. Se elimina la presión por ventilación y se filtra la mezcla a través de un lecho de 5,0 g de celulosa. Se lava el lecho de celulosa con 10 ml de DMF. Se añade agua (400 ml) al líquido filtrado y se agita la mezcla resultante durante 30 minutos. Se filtra el precipitado, se lava varias veces con H2O y se seca, obteniéndose 17,52 g (97,0%) de la 5-ciano-4-(4-fluor-2-metilfenil)-2-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)piridina en forma de sólido ligeramente gris (grado de conversión = 97%). En un matraz Parr de 300 ml se introducen 17,31 g de la 5-ciano-4-(4-fluor-2-metilfenil)-2-(1,1-dioxotiomorfolin-4il)piridina en bruto, 7,3 ml (5,30 g, 52,4 mmoles) de trietilamina, 148 mg de Pd(OH)2 o 1,09 g (1,05 mmoles) de hidróxido de paladio al 20% sobre carbón [catalizador de Pearlman, 32,2% de LOD] y 100 ml de DMF seca. Se agita la mezcla a 25ºC con una presión de hidrógeno de 42,5-28,2 psi durante 23 horas. Se elimina la presión por ventilación y se filtra la mezcla a través de un lecho de 5,0 g de celulosa. Se lava el lecho de celulosa con 10 ml de DMF. Se añade agua (400 ml) al líquido filtrado y se agita la mezcla resultante a 25ºC durante 30 minutos. Se filtra el precipitado, se lava varias veces con H2O y se seca, obteniéndose 17,04 g (95,5%) de la 5-ciano-4-(4-fluor-2metilfenil)-2-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)piridina en forma de sólido incoloro (grado de conversión = 100%). Se prepara una muestra analítica por recristalización en acetonitrilo y de ella se obtienen los resultados siguientes: Process for obtaining 5-cyano-4- (4-fluor-2-methylphenyl) -2- (1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl) pyridine (fig. X, scheme I). In a 300 ml Parr flask, the crude 2-chloro-3-cyano-4- (4-fluor-2-methylphenyl) -6- (1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl) pyridine (19.86 g, 52.29 mmol), 10.9 ml (7.94 g, 78.4 mmol, 1.50 equiv.) of triethylamine, 220 mg of Pd (OH) 2 or 1.62 g (1.57 mmol , 3.0 mol%) of 20% palladium hydroxide on carbon [Pearlman catalyst, 32.2% LOD] and 100 ml of dry DMF. The mixture is stirred at 25 ° C and with an H2 pressure of 48.9-43.2 psi for 25.5 hours. The pressure is removed by ventilation and the mixture is filtered through a bed of 5.0 g of cellulose. The cellulose bed is washed with 10 ml of DMF. Water (400 ml) is added to the filtered liquid and the resulting mixture is stirred for 30 minutes. The precipitate is filtered, washed several times with H2O and dried, yielding 17.52 g (97.0%) of 5-cyano-4- (4-fluor-2-methylphenyl) -2- (1,1 -dioxo-thiomorpholin-4-yl) pyridine in the form of a slightly gray solid (degree of conversion = 97%). In a 300 ml Parr flask, 17.31 g of the crude 5-cyano-4- (4-fluor-2-methylphenyl) -2- (1,1-dioxothiomorpholin-4yl) pyridine, 7.3 ml are introduced (5.30 g, 52.4 mmol) of triethylamine, 148 mg of Pd (OH) 2 or 1.09 g (1.05 mmol) of 20% palladium hydroxide on carbon [Pearlman catalyst, 32.2 % of LOD] and 100 ml of dry DMF. The mixture is stirred at 25 ° C with a hydrogen pressure of 42.5-28.2 psi for 23 hours. The pressure is removed by ventilation and the mixture is filtered through a bed of 5.0 g of cellulose. The cellulose bed is washed with 10 ml of DMF. Water (400 ml) is added to the filtered liquid and the resulting mixture is stirred at 25 ° C for 30 minutes. The precipitate is filtered, washed several times with H2O and dried, obtaining 17.04 g (95.5%) of 5-cyano-4- (4-fluor-2-methylphenyl) -2- (1,1-dioxo -thiomorpholin-4-yl) pyridine as a colorless solid (degree of conversion = 100%). An analytical sample is prepared by recrystallization from acetonitrile and from it the following results are obtained:
p.f. = 219,5-220,5ºC; RMN-H1 (CDCl3) δ = 8,52 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 5,5 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,5 Hz, J = 9,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1Hz, 1H), 4,27 (br t, 4H), 3,10 (br t, 4H), 2,24 (s, 3H); RMN-C13 (CDCl3) δ = 163,4 (d, J = 248 Hz), 157,9, 154,4, 153,6, 138,2 (d, J = 8,0 Hz), 132,5 (d, J = 3,3 Hz), 130,7 (d, J = 8,8 Hz), 117,8 (d, J = 21,6 Hz), 117,2,113,5 (d, J = 21,6 Hz), 107,2, 100,6, 51,6, 43,8, 20,2; IR (KBr) 2930, 2217, 1599, 1531, 1494, 1432, 1123, 1117 cm-1. Análisis elemental calculado del C17H16FN3O2S: C, 59,12; H, 4,67; N, 12,17; hallado = C, 59,19; H, 4,69; N, 12,17. m.p. = 219.5-220.5 ° C; NMR-H1 (CDCl3) δ = 8.52 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd , J = 2.5 Hz, J = 9.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1Hz , 1H), 4.27 (br t, 4H), 3.10 (br t, 4H), 2.24 (s, 3H); 13 C-NMR (CDCl3) δ = 163.4 (d, J = 248 Hz), 157.9, 154.4, 153.6, 138.2 (d, J = 8.0 Hz), 132.5 ( d, J = 3.3 Hz), 130.7 (d, J = 8.8 Hz), 117.8 (d, J = 21.6 Hz), 117.2,113.5 (d, J = 21, 6 Hz), 107.2, 100.6, 51.6, 43.8, 20.2; IR (KBr) 2930, 2217, 1599, 1531, 1494, 1432, 1123, 1117 cm-1. Elemental analysis calculated for C17H16FN3O2S: C, 59.12; H, 4.67; N, 12.17; found = C, 59.19; H, 4.69; N, 12.17.
Proceso de obtención de la 4-(2-metilfenil)-6-(4-morfolinil)-3-piridinacarboxamida (fig. I, esquema I). Se calienta a 70ºC durante 12 horas una mezcla de la 5-ciano-4-(2-metilfenil)-2-(4-morfolinil)piridina (17,71 g), 18 ml de tolueno y 17,0 ml (33,1 g, 319 mmoles) de ácido sulfúrico concentrado, se enfría a temperatura ambiente y se le añaden 100 ml de H2O fría. Se le añade acetato de etilo (100 ml) y después una solución de 25,5 g (638 mmoles) de hidróxido sódico en 50 ml de H2O. Se separa la fase acuosa y se extrae tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran, obteniéndose 19,14 g de la 4-(2-metilfenil)-6-(4-morfolinil)-3piridinacarboxamida en forma de sólido incoloro (análisis por CL: 87,7 % en peso) (rendimiento = 94,9-97%). Se prepara una muestra analítica por filtración a través de un lecho de gel de sílice y recristalización en acetato de etilo, de ella se obtienen los resultados siguientes: p.f. = 144-145,5ºC; RMN-H1 (CDCl3) δ = 8,93 (s, 1H), 7,36 (dt, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,21-7,20 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,6 (br, 1H), 5,1 (br, 1H), 3,82-3,80 (m, 4H), 3,64-3,62 (m, 4H), 2,15 (s, 3H); RMN-C13 (CDCl3) δ = 168,0, 160,1, 151,8, 149,5, 139,0, 135,8, 130,7, 129,0, 128,2, 126,5, 117,6, 106,2, 66,6, 45,0, 19,8; IR (KBr) = 3462, 3300-3000, 2959, 2854, 1660, 1584, 1491, 1391 cm-1. Análisis elemental calculado del C17H19N3O2: C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13; hallado = C, 68,78; H, 6,48; N, 14,11. Process for obtaining 4- (2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) -3-pyridinecarboxamide (fig. I, scheme I). A mixture of 5-cyano-4- (2-methylphenyl) -2- (4-morpholinyl) pyridine (17.71 g), 18 ml of toluene and 17.0 ml (33, is heated at 70 ° C for 12 hours. 1 g, 319 mmol) of concentrated sulfuric acid, cooled to room temperature and added 100 ml of cold H2O. Ethyl acetate (100 ml) and then a solution of 25.5 g (638 mmol) of sodium hydroxide in 50 ml of H2O are added. The aqueous phase is separated and extracted three times with 50 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined and concentrated, obtaining 19.14 g of 4- (2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) -3-pyridinecarboxamide as a colorless solid (LC analysis: 87.7% by weight) (yield = 94.9-97%). An analytical sample is prepared by filtration through a bed of silica gel and recrystallization from ethyl acetate, the following results are obtained therefrom: m.p. = 144-145.5 ° C; NMR-H1 (CDCl3) δ = 8.93 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.6 (br, 1H), 5.1 (br, 1H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.64-3.62 (m, 4H), 2.15 (s, 3H); 13 C-NMR (CDCl3) δ = 168.0, 160.1, 151.8, 149.5, 139.0, 135.8, 130.7, 129.0, 128.2, 126.5, 117, 6, 106.2, 66.6, 45.0, 19.8; IR (KBr) = 3462, 3300-3000, 2959, 2854, 1660, 1584, 1491, 1391 cm-1. Elemental analysis calculated for C17H19N3O2: C, 68.67; H, 6.44; N, 14.13; found = C, 68.78; H, 6.48; N, 14.11.
Proceso de obtención de la 4-(2-metilfenil)-6-(4-morfolinil)-3-piridinacarboxamida (fig. I, esquema I). En un matraz Parr de 300 ml se agita a 25ºC y con una presión de hidrógeno de 40,2-31,2 psi durante 21 horas una mezcla de la 2-cloro-4-(2-metilfenil)-6-(4-morfolinil)-3-piridinacarboxamida (5,00 g, 15,1 mmoles), 2,31 ml (1,68 g, 16,5 mmoles, 1,1 equiv.) de trietilamina, 6,4 mg Pd(OH)2 o 47 mg (0,0453 mmoles, 0,30 % molar) de hidróxido de paladio al 20% sobre carbón [catalizador de Pearlman, 32,2% de LOD] y 50 ml de metanol. Se elimina la presión por Process for obtaining 4- (2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) -3-pyridinecarboxamide (fig. I, scheme I). In a 300 ml Parr flask, a mixture of the 2-chloro-4- (2-methylphenyl) -6- (4- 2 ° C) is stirred at 25 ° C and with a hydrogen pressure of 40.2-31.2 psi for 21 hours. morpholinyl) -3-pyridinecarboxamide (5.00 g, 15.1 mmol), 2.31 ml (1.68 g, 16.5 mmol, 1.1 equiv.) of triethylamine, 6.4 mg Pd (OH) 2 or 47 mg (0.0453 mmol, 0.30 mol%) of 20% palladium hydroxide on carbon [Pearlman's catalyst, 32.2% LOD] and 50 ml of methanol. Pressure is removed by
ventilación y se filtra la mezcla a través de un lecho de 2,0 g de Celite® sobre un embudo de vidrio sinterizado grueso. Se lava el lecho de Celite® dos veces con 10 ml de metanol. Se concentra el líquido filtrado y se recoge el residuo resultante en 25 ml de tolueno y 10 ml de H2O. Se le añade una solución de 660 mg (16,5 mmoles) hidróxido sódico en 2 ml de H2O. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa tres veces con 10 ml de tolueno. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran, obteniéndose 4,24 g de la 4-(2-metilfenil)-6-(4morfolinil)-3-piridinacarboxamida en forma de sólido incoloro (94,6%). ventilation and the mixture is filtered through a 2.0 g bed of Celite® on a thick sintered glass funnel. The Celite® bed is washed twice with 10 ml of methanol. The filtered liquid is concentrated and the resulting residue is taken up in 25 ml of toluene and 10 ml of H2O. A solution of 660 mg (16.5 mmol) sodium hydroxide in 2 ml of H2O is added. The phases are separated and the aqueous phase is extracted three times with 10 ml of toluene. The organic phases are combined, dried (MgSO4), filtered and concentrated, obtaining 4.24 g of 4- (2-methylphenyl) -6- (4morpholinyl) -3-pyridinecarboxamide as a colorless solid (94, 6%)
Proceso de obtención de la 4-(2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazinil)-3-piridinacarboxamida (fig. I, esquema I). Se calienta a 70ºC durante 12 horas una mezcla de la 5-ciano-4-(2-metilfenil)-2-(4-metilpiperazinil)piridina en bruto (16,85 g, 57,6 mmoles), 18 ml de tolueno, y 27 ml (49,7 g, 507 mmoles) de ácido sulfúrico concentrado. Se enfría la mezcla y se trata con 200 ml de H2O fría. Se le añade acetato de etilo y después una solución de 45,6 g (1,14 moles) de hidróxido sódico en 200 ml de H2O. Se le añade agua (200 ml) y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa varias veces con 100 ml de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran, obteniéndose 17,55 g (98,1%) de la 4-(2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazinil)-3-piridinacarboxamida en forma de sólido incoloro. Se prepara una muestra analítica por recristalización en isopropanol y por recristalización final en tolueno/hexanos y de ella se obtienen los resultados siguientes: p.f. = 127,5-128,5ºC; RMN-H1 (CDCl3) δ = 8,92 (s, 1H), 7,35 (m, J = 1,5 Hz, J = 7-8 Hz, 1H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,68 (br t, J = 5 Hz, 4H), 2,51 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); RMN-C13 (CDCl3) δ = 168,4, 160,2, 152,1, 149,7, 139,4, 136,0, 130,9, 129,2, 128,4, 126,7, 117,3, 106,5, 55,0, 46,4, 44,8, 20,0; IR (KBr) = 3459, 3324, 3273, 3168, 2967, 2935, 2849, 2795, 1665, 1581 cm-1. Análisis elemental calculado del C18H22N4O: C, 69,65; H, 7,14; N, 18,05; hallado = C, 69,76; H, 7,33; N, 17,92. Process for obtaining 4- (2-methylphenyl) -6- (4-methylpiperazinyl) -3-pyridinecarboxamide (fig. I, scheme I). A mixture of the crude 5-cyano-4- (2-methylphenyl) -2- (4-methylpiperazinyl) pyridine is heated at 70 ° C. for 12 hours. (16.85 g, 57.6 mmol), 18 ml of toluene, and 27 ml (49.7 g, 507 mmol) of concentrated sulfuric acid. The Mix and treat with 200 ml of cold H2O. Ethyl acetate is added and then a solution of 45.6 g (1.14 mol) of sodium hydroxide in 200 ml of H2O. Water (200 ml) is added and the phases are separated. The aqueous phase is extracted several times with 100 ml of ethyl. The organic phases are combined and concentrated, obtaining 17.55 g (98.1%) of 4- (2-methylphenyl) -6- (4-methylpiperazinyl) -3-pyridinecarboxamide as a colorless solid. An analytical sample is prepared by recrystallization from isopropanol and by final recrystallization from toluene / hexanes and from it the following results are obtained: m.p. = 127.5-128.5 ° C; 1 H-NMR (CDCl3) δ = 8.92 (s, 1 H), 7.35 (m, J = 1.5 Hz, J = 7-8 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.68 (br t, J = 5 Hz, 4H), 2.51 (t, J = 5 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); 13 C-NMR (CDCl3) δ = 168.4, 160.2, 152.1, 149.7, 139.4, 136.0, 130.9, 129.2, 128.4, 126.7, 117.3, 106.5, 55.0, 46.4, 44.8, 20.0; IR (KBr) = 3459, 3324, 3273, 3168, 2967, 2935, 2849, 2795, 1665, 1581 cm-1. Elemental analysis calculated for C18H22N4O: C, 69.65; H, 7.14; N, 18.05; found = C, 69.76; H, 7.33; N, 17.92.
Proceso de obtención de la 4-(4-fluor-2-metilfenil)-6-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)piridina-3-carboxamida (fig. I, esquema I). En un matraz de 500 ml se calienta a 70ºC durante 12 horas una mezcla de la 5-ciano-4-(4-fluor-2-metilfenil)-2-(1,1dioxo-tiomorfolin-4-il)piridina (14,80 g, 42,85 mmoles), 15 ml de tolueno y 15 ml (27,6 g, 281 mmoles) de ácido sulfúrico concentrado. Se enfría la mezcla y se trata con 150 ml de H2O fría. Se le añade por goteo a 25-30ºC durante 15 minutos una solución de 22,8 g (570 mmoles) de hidróxido sódico en 200 ml de H2O. Se filtra el precipitado, se lava con H2O y se seca, obteniéndose 15,68 g (100,7%) de la 4-(4-fluor-2-metilfenil)-6-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4il)piridina-3-carboxamida en forma de sólido incoloro (que contiene un 2 % en peso de tolueno). Se prepara una muestra analítica por recristalización en acetonitrilo y de ella se obtienen los resultados siguientes: Process for obtaining 4- (4-fluor-2-methylphenyl) -6- (1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl) pyridine-3-carboxamide (fig. I, scheme I). In a 500 ml flask, a mixture of 5-cyano-4- (4-fluor-2-methylphenyl) -2- (1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl) pyridine is heated at 70 ° C. for 12 hours. 80 g, 42.85 mmol), 15 ml of toluene and 15 ml (27.6 g, 281 mmol) of concentrated sulfuric acid. The mixture is cooled and treated with 150 ml of cold H2O. A solution of 22.8 g (570 mmol) of sodium hydroxide in 200 ml of H2O is added dropwise at 25-30 ° C for 15 minutes. The precipitate is filtered, washed with H2O and dried, obtaining 15.68 g (100.7%) of 4- (4-fluor-2-methylphenyl) -6- (1,1-dioxo-thiomorpholin-4il ) pyridine-3-carboxamide in the form of a colorless solid (containing 2% by weight of toluene). An analytical sample is prepared by recrystallization from acetonitrile and from it the following results are obtained:
p.f. = 235-236ºC; RMN-H1 (DMSO-d6) δ = 8,38 (s, 1H), 7,36 (br, 1H), 7,13 (dd, J = 6 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09-7,07 (m, 2H), 7,02 (dt, J = 2,5 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,11 (br, 4H), 3,11 (br, 4H), 2,10 (s, 3H); RMN-C13 (DMSO-d6) δ = 166,9, 160,3 (d, J = 241 Hz), 155,8, 148,2, 146,3, 136,7 (d, J = 8,0 Hz), 134,6 (d, J = 2,8 Hz), 129,1 (d, J = 8,4 Hz), 121,3, 114,8 (d, J = 20,8 Hz), 110,8 (d, J = 20,8 Hz), 107,2, 49,3, 42,1, 18,7; IR (KBr) = 3446, 3324, 1372, 3147, 1663, 1608, 1575, 1496, 1399, 1121 cm-1. Análisis elemental calculado del C17H18FN3O3S: C, 56,19; H, 4,99; N,11,56; hallado = C, 56,14; H, 4,99; N, 11,88. m.p. = 235-236 ° C; 1 H NMR (DMSO-d6) δ = 8.38 (s, 1 H), 7.36 (br, 1 H), 7.13 (dd, J = 6 Hz, J = 8.5 Hz, 1 H), 7 , 09-7.07 (m, 2H), 7.02 (dt, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.11 (br, 4H), 3.11 (br, 4H), 2.10 (s, 3H); 13 C-NMR (DMSO-d6) δ = 166.9, 160.3 (d, J = 241 Hz), 155.8, 148.2, 146.3, 136.7 (d, J = 8.0 Hz ), 134.6 (d, J = 2.8 Hz), 129.1 (d, J = 8.4 Hz), 121.3, 114.8 (d, J = 20.8 Hz), 110, 8 (d, J = 20.8 Hz), 107.2, 49.3, 42.1, 18.7; IR (KBr) = 3446, 3324, 1372, 3147, 1663, 1608, 1575, 1496, 1399, 1121 cm-1. Elemental analysis calculated for C17H18FN3O3S: C, 56.19; H, 4.99; N, 11.56; found = C, 56.14; H, 4.99; N, 11.88.
Proceso de obtención de la 2,6-dicloro-4-(2-metilfenil)-3-piridinacarboxamida Se calienta a 100ºC durante 3 horas una mezcla de la 3-ciano-2,6-dicloro-4-(2-metilfenil)piridina (15,00 g, 57,0 mmoles), y 15 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se enfría la mezcla y se trata con 150 ml de H2O. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con 50 ml de H2O, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran, obteniéndose 11,99 g de sólido casi incoloro. Se prepara una muestra analítica por recristalización en tolueno y de ella se obtienen los resultados siguientes: p.f. = 154-156ºC; RMN-H1 (CDCl3) δ = 7,34 (dt, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 1 Hz, J = 7,5 Hz, 1H), 5,76 (br, 1H), 5,53 (br, 1H), 2,18 (s, 3H); RMN-C13 (CDCl3) δ = 166,0, 153,4, 150,6, 147,4, 135,4, 135,3, 130,9, 129,7, 128,5, 126,1, 124,5, 95,0, 20,4; IR (KBr) = 3391, 3303, 3167, 2360, 2350-2340, 1685, 1565, 1525 cm-1. Elemental análisis elemental calculado del C13H10Cl2N2O: C, 55,54; H, 3,59; N, 9,96; hallado = C, 55,51; H, 3,57; N, 9,81. Process for obtaining 2,6-dichloro-4- (2-methylphenyl) -3-pyridinecarboxamide A mixture of 3-cyano-2,6-dichloro-4- (2-methylphenyl) pyridine (15.00 g, 57.0) is heated at 100 ° C. mmol), and 15 ml of concentrated sulfuric acid. The mixture is cooled and treated with 150 ml of H2O. The Mix three times with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed twice with 50 ml of H2O, dried (MgSO4), filtered and concentrated, obtaining 11.99 g of almost colorless solid. An analytical sample is prepared by recrystallization from toluene and from it the following results are obtained: m.p. = 154-156 ° C; 1 H-NMR (CDCl3) δ = 7.34 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 1 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 5.76 (br, 1H), 5.53 (br, 1H), 2, 18 (s, 3 H); NMR-C13 (CDCl3) δ = 166.0, 153.4, 150.6, 147.4, 135.4, 135.3, 130.9, 129.7, 128.5, 126.1, 124.5, 95.0, 20, 4; IR (KBr) = 3391, 3303, 3167, 2360, 2350-2340, 1685, 1565, 1525 cm-1. Elemental calculated elemental analysis of C13H10Cl2N2O: C, 55.54; H 3.59; N, 9.96; found = C, 55.51; H, 3.57; N, 9.81.
Proceso de obtención de la 2-cloro-4-(2-metilfenil)-6-(4-morfolinil)-3-piridinacarboxamida Se calienta a 70ºC durante 120 horas una mezcla de la 2-cloro-3-ciano-4-(2-metilfenil)-6-(4-morfolinil)piridina (16,80 g, 53,5 mmoles), 15 ml de tolueno y 14,3 ml (26,2 g, 268 mmoles) de ácido sulfúrico concentrado. Se enfría la mezcla y se le añaden 160 ml de H2O fría. Se le añade a 20-25ºC el acetato de isopropilo (150 ml) y después una solución de 24,46 g (612 mmoles) de hidróxido sódico en 120 ml de H2O. Se filtra el precipitado y se seca, obteniéndose 16,83 g (94,8%) de sólido incoloro. Se prepara una muestra analítica por recristalización en tolueno, formándose cristales incoloros brillantes; de ella se obtienen los resultados siguientes: p.f. = 217-219ºC; RMN-H1 (CDCl3) δ = 7,28 (dd, 1H), 7,23 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,72 (br, 1H), 5,43 (br, 1H), 3,79 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 2,20 (s, 3H); RMN-C13 (CDCl3) δ = 167,9, 158,2, 152,4, 146,6, 138,0, 135,5, 130,6, 128,8, 128,5, 125,8, 120,8, 105,7, 66,7, 45,3, 20,3; IR (KBr) 3393, 3197, 2970, 2920, 2900, 2861, 1666, 1607, 1594, 1525 cm-1. Elemental análisis elemental calculado del C17H18ClN3O2: C, 61,54; H, 5,47; N, 12,66; hallado = C, 61,65; H, 5,44; N, 12,56. Process for obtaining 2-chloro-4- (2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) -3-pyridinecarboxamide A mixture of the 2-chloro-3-cyano-4- (120 ° C) is heated at 70 ° C for 120 hours 2-methylphenyl) -6- (4-morpholinyl) pyridine (16.80 g, 53.5 mmol), 15 ml of toluene and 14.3 ml (26.2 g, 268 mmol) of concentrated sulfuric acid. The mixture is cooled and 160 ml of cold H2O are added. Isopropyl acetate (150 ml) and then a solution of 24.46 g (612 mmol) of sodium hydroxide in 120 ml of H2O are added at 20-25 ° C. The precipitate is filtered and dried, yielding 16.83 g (94.8%) of colorless solid. An analytical sample is prepared by recrystallization from toluene, forming bright colorless crystals; from it the following results are obtained: m.p. = 217-219 ° C; 1 H NMR (CDCl3) δ = 7.28 (dd, 1H), 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.72 (br, 1H), 5.43 (br, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 2.20 (s, 3H); 13 C-NMR (CDCl3) δ = 167.9, 158.2, 152.4, 146.6, 138.0, 135.5, 130.6, 128.8, 128.5, 125.8, 120, 8, 105.7, 66.7, 45.3, 20.3; IR (KBr) 3393, 3197, 2970, 2920, 2900, 2861, 1666, 1607, 1594, 1525 cm-1. Elemental calculated elemental analysis of C17H18ClN3O2: C, 61.54; H, 5.47; N, 12.66; found = C, 61.65; H, 5.44; N, 12.56.
Claims (32)
- (b)(b)
- la reacción del compuesto piridinio bipolar de la fórmula VII con un reactivo elegido entre el grupo formado por POCl3, PBr3 y (F3CSO2)2O para formar un compuesto cianopiridina de la fórmula: the reaction of the bipolar pyridinium compound of the formula VII with a reagent chosen from the group consisting of POCl3, PBr3 and (F3CSO2) 2O to form a cyanopyridine compound of the formula:
- (c)(C)
- la reacción del compuesto cianopiridina de la fórmula VIII con un compuesto amina de la fórmula HNR2R3 se obtiene un compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula: the reaction of the cyanopyridine compound of the formula VIII with an amine compound of the formula HNR2R3 gives a tetrasubstituted pyridine compound of the formula:
- (d)(d)
- la hidrogenación del compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula IX en presencia de un catalizador de hidrogenación para formar un compuesto piridina trisustituida de la fórmula: the hydrogenation of the tetrasubstituted pyridine compound of the formula IX in the presence of a hydrogenation catalyst to form a trisubstituted pyridine compound of the formula:
- o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; or R2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted N-heterocyclyl;
- o R2 y R3 juntos forman un =C(R5)-R6-NR7R8; or R2 and R3 together form a = C (R5) -R6-NR7R8;
- 4. Four.
- El proceso según la reivindicación 2, en el que la base es la morfolina. The process according to claim 2, wherein the base is morpholine.
- 5. 5.
- El proceso según la reivindicación 2, en el que dicho paso de obtención del compuesto α-cianoéster consiste en realizar la reacción en un disolvente alcohólico. The process according to claim 2, wherein said step of obtaining the α-cyanoester compound consists in carrying out the reaction in an alcoholic solvent.
- 6. 6.
- El proceso según la reivindicación 5, en el que el disolvente alcohólico es el isopropanol, metanol o una mezcla de ambos. The process according to claim 5, wherein the alcoholic solvent is isopropanol, methanol or a mixture of both.
- 7. 7.
- El proceso según la reivindicación 2, en el que la temperatura de reacción de dicho paso de obtención del compuesto α-cianoéster se sitúa entre 20ºC y 33ºC. The process according to claim 2, wherein the reaction temperature of said step of obtaining the α-cyanoester compound is between 20 ° C and 33 ° C.
- 8. 8.
- El proceso según la reivindicación 1, en el que las condiciones de reacción de dicho paso de obtención del compuesto piridinio bipolar consisten en un disolvente de reacción y la presencia de una base orgánica. The process according to claim 1, wherein the reaction conditions of said step of obtaining the bipolar pyridinium compound consist of a reaction solvent and the presence of an organic base.
- 9. 9.
- El proceso según la reivindicación 8, en el que el disolvente de reacción es un éter, una cetona, tolueno, un alcohol o una mezcla de ellos. The process according to claim 8, wherein the reaction solvent is an ether, a ketone, toluene, an alcohol or a mixture thereof.
- 10. 10.
- El proceso según la reivindicación 9, en el que el alcohol es el metanol. The process according to claim 9, wherein the alcohol is methanol.
- 11. eleven.
- El proceso según la reivindicación 8, en el que la base orgánica es la trietilamina. The process according to claim 8, wherein the organic base is triethylamine.
- 12. 12.
- El proceso según la reivindicación 1, en el que X1 es cloruro. The process according to claim 1, wherein X1 is chloride.
- 13. 13.
- El proceso según la reivindicación 12, en el que el reactivo para obtener el compuesto ciano-piridina es el oxicloruro de fósforo. The process according to claim 12, wherein the reagent for obtaining the cyano-pyridine compound is phosphorus oxychloride.
- 14. 14.
- El proceso según la reivindicación 1, en el que el compuesto amina se elige entre el grupo formado por la morfolina, 1-metilpiperazina y tiomorfolina. The process according to claim 1, wherein the amine compound is selected from the group consisting of morpholine, 1-methylpiperazine and thiomorpholine.
- 15. fifteen.
- El proceso según la reivindicación 14, en el que el compuesto amina es la morfolina. The process according to claim 14, wherein the amine compound is morpholine.
- 16. 16.
- El proceso según la reivindicación 1, en el que el catalizador de hidrogenación es el Pd(OH)2. The process according to claim 1, wherein the hydrogenation catalyst is Pd (OH) 2.
- 17. 17.
- El proceso según la reivindicación 1, en el que dicho paso de hidrólisis consiste en poner en contacto el compuesto piridina trisustituida con un ácido. The process according to claim 1, wherein said hydrolysis step consists in contacting the trisubstituted pyridine compound with an acid.
- 18. 18.
- El proceso según la reivindicación 17, en el que el ácido se elige entre el grupo formado por el H2SO4, HCl y ácido acético. The process according to claim 17, wherein the acid is selected from the group consisting of H2SO4, HCl and acetic acid.
- 19. 19.
- El proceso según la reivindicación 18, en el que el ácido es el H2SO4. The process according to claim 18, wherein the acid is H2SO4.
- 20. twenty.
- El proceso según la reivindicación 1, en el que cada R1 es con independencia alquilo C1-7, alcoxi C1-7, halógeno, ciano o (alquil C1-7)-amino. The process according to claim 1, wherein each R1 is independently C1-7 alkyl, C1-7 alkoxy, halogen, cyano or (C1-7 alkyl) -amino.
- 21. twenty-one.
- El proceso según la reivindicación 20, en el que R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido. The process according to claim 20, wherein R2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted N-heterocyclyl.
- 22. 22
- El proceso según la reivindicación 21, en el que R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un morfolin-4-ilo, 4-metil-piperazina-1-ilo o 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo. The process according to claim 21, wherein R2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholin-4-yl, 4-methyl-piperazine-1-yl or 1,1-dioxothiomorpholin-4-yl .
- 23. 2. 3.
- El proceso según la reivindicación 1, en el que el compuesto carboxamida-piridina es: The process according to claim 1, wherein the carboxamide-pyridine compound is:
- 24. 24.
- Un proceso de obtención de un compuesto aminopiridina de la fórmula: A process for obtaining an aminopyridine compound of the formula:
- (c)(C)
- la reacción del compuesto cianopiridina de la fórmula VIII con un compuesto amina de la fórmula HNR2R3 para obtener un compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula: the reaction of the cyanopyridine compound of the formula VIII with an amine compound of the formula HNR2R3 to obtain a tetrasubstituted pyridine compound of the formula:
- (d)(d)
- la hidrogenación del compuesto piridina tetrasustituida de la fórmula IX en presencia de un catalizador de hidrogenación para formar un compuesto piridina trisustituida de la fórmula: the hydrogenation of the tetrasubstituted pyridine compound of the formula IX in the presence of a hydrogenation catalyst to form a trisubstituted pyridine compound of the formula:
- (e)(and)
- la hidrólisis del compuesto piridina trisustituida para formar el compuesto carboxamida-piridina de la fórmula: hydrolysis of the trisubstituted pyridine compound to form the carboxamide-pyridine compound of the formula:
- (f) (F)
- (a)(to)
- la puesta en contacto del compuesto carboxamida-piridina de la fórmula I con un agente oxidante en presencia de un alcohol de la fórmula R13-OH para formar el compuesto carbamato de piridina de la fórmula: contacting the carboxamide-pyridine compound of the formula I with an oxidizing agent in the presence of an alcohol of the formula R13-OH to form the pyridine carbamate compound of the formula:
- (b)(b)
- la reducción del compuesto carbamato de piridina de la fórmula XII con un agente reductor para obtener el compuesto diaminopiridina de la fórmula: reduction of the pyridine carbamate compound of the formula XII with a reducing agent to obtain the diaminopyridine compound of the formula:
- o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; or R2 and R3 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted N-heterocyclyl;
- o R2 y R3 juntos forman un =C(R5)-R6-NR7R8; en el que or R2 and R3 together form a = C (R5) -R6-NR7R8; in which
- 28. 28.
- El proceso según la reivindicación 26, en el que el compuesto acrilato de α-ciano-β-fenilo de la fórmula IV se 30 obtiene “in situ”. The process according to claim 26, wherein the α-cyano-β-phenyl acrylate compound of formula IV is obtained "in situ".
- 29. 29.
- El proceso según la reivindicación 26, en el que la base es la morfolina. The process according to claim 26, wherein the base is morpholine.
- 30. 30
- El proceso según la reivindicación 26, en el que dicho paso de obtención del compuesto α-cianoéster consiste en realizar la reacción en un disolvente alcohólico. The process according to claim 26, wherein said step of obtaining the α-cyanoester compound consists in carrying out the reaction in an alcoholic solvent.
- 31. 31.
- El proceso según la reivindicación 30, en el que el disolvente alcohólico es el isopropanol, metanol, o una mez35 cla de ambos. The process according to claim 30, wherein the alcoholic solvent is isopropanol, methanol, or a mixture of both.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58577904P | 2004-07-06 | 2004-07-06 | |
| US585779P | 2004-07-06 | ||
| US655731P | 2005-02-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2359722T3 true ES2359722T3 (en) | 2011-05-26 |
Family
ID=43981145
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05770094T Active ES2359722T3 (en) | 2004-07-06 | 2005-06-28 | PROCESS OF OBTAINING PIRIDINE-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AS INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR THE SYNTHESIS OF ANTAGONISTS OF NK1 RECEPTORS. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2359722T3 (en) |
-
2005
- 2005-06-28 ES ES05770094T patent/ES2359722T3/en active Active
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002212118B2 (en) | 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists | |
| US9321729B2 (en) | Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine H3 receptor | |
| TWI510451B (en) | Manufacturing method for compounds having hiv integrase inhibitory activities | |
| ES2297457T3 (en) | 4-ARIL-NICOTINAMIDE DERIVATIVES PREPARATION PROCESS. | |
| AU2002212118A1 (en) | 4-phenyl-pyridine derivatives as Neurokinin-1 receptor antagonists | |
| JP2009518444A (en) | Pyridinylsulfonamide modulators of chemokine receptors | |
| CA2572645C (en) | Process for preparing carboxamide derivatives used as intermediates in the synthesis of nk-1 receptor antagonists | |
| KR101546712B1 (en) | Cycloalkyloxy- and heterocycloalky-loxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor | |
| ES2359722T3 (en) | PROCESS OF OBTAINING PIRIDINE-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AS INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR THE SYNTHESIS OF ANTAGONISTS OF NK1 RECEPTORS. | |
| KR100881240B1 (en) | Process for preparing carboxamide pyridine derivatives used as intermediates in the synthesis of nk-1 receptor antagonists |