KR100878443B1 - Ｏｐｇ 분비를 촉진하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료제 - Google Patents

Ｏｐｇ 분비를 촉진하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 퀴놀린 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료제에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규한 퀴놀린 에스테르 유도체는 조골세포로부터 분비되는 OPG의 분비량을 촉진하고, 파골세포의 분화를 억제함으로써, 대사성 골 질환인 골다공증, 골관절염 등의 질환의 예방 및 치료제로 유용하게 사용할 수 있고, 상기 OPG의 발현량을 조절할 수 있으므로, OPG의 과발현시 투약의 중단으로 혈중 OPG 농도를 조절할 수 있는 장점을 보유하며, 나아가, 본 발명의 퀴놀린 에스테르 유도체는 합성이 용이한 저분자 물질로부터 출발하기 때문에 제조경비가 저렴하고, 품질 관리가 용이하며, 안정성이 높고, 경구투여가 가능하며, 낮은 독성으로 인하여 장기 투약시에도 문제가 없다는 장점을 갖는다.
<화학식 1>
Figure 112006024260712-pat00001
(상기 식에서, X, Z 및 R은 명세서 내에서 정의된 바와 같다)
퀴놀린 에스테르, 대사성 골 질환, OPG, 조골세포, 파골세포

Description

ＯＰＧ 분비를 촉진하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료제{OPG secretagogues for preventing and treating of metabolic bone diseases}
본 발명은 신규한 퀴놀린 에스테르 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료제에 관한 것이다.
대사성 골 질환중 가장 흔한 골다공증은 뼈 속의 단백질, 칼슘 및 인 등이 빠져나가면서 뼈에 구멍이 생겨 뼈가 마치 바람든 무처럼 되어 가벼운 충격에도 쉽게 골절될 수 있는 질환이다. 이는 골 조직의 물리적 강도를 결정하는 칼슘이 유전적 요인, 영양섭취, 호르몬의 변화, 운동, 생활습관 등의 여러 가지 이유로 감소되어 골수강이 넓어지는 상태로, 약한 충격에도 골절이 일어나는 결과를 초래하여 삶의 질을 현저히 저하시키는 증상이다. 특히, 여성의 경우 30세 이후부터 골밀도가 지속적으로 감소되며, 폐경기에 이르면 호르몬인 에스트로젠이 급격히 감소하여 인터루킨-7에 의한 것처럼 B-임파구가 다량 생성되어 골수에 B 세포 전구체가 축적되 고 이로 인해 인터루킨-6의 양이 증가하여 파골세포의 활성을 증가시켜 골밀도가 감소하게 된다.
골다공증은 남녀노소를 가리지 않지만 특히 폐경 여성에게 주로 발생하며 연령이 증가함에 따라 그 발생 빈도도 높다. 최근에는 전세계적인 노령화로 인해 골다공증 환자가 기하급수적으로 늘어나는 추세이므로, 골다공증의 예방 및 치료에 효과적인 약제의 개발이 요구되고 있다. 세계의 고령인구의 증가와 삶의 질 향상에 대한 관심 고조로 인해 골다공증 치료제의 시장이 증가되고 있다. 세계보건기구(WHO)의 조사에 따르면, 미국에서 폐경기 이후 여성의 30%는 골다공증에 걸려있으며, 54%는 골감소증의 현상을 보이는 것으로 보고하고 있다. 미국에서는 약 2,600만 명이 골다공증에 의한 골절 위험성을 내재하고 있다. 이들 골다공증 환자는 매년 약 2%씩 증가할 것으로 예상되며, 미국 여성 중 65세 이상의 27%, 덴마크 여성 중 70세 이상에서 21%가 척추골절의 가능성이 예상된다. 최근 WHO 및 NIH 등의 보고서에 따르면 21세기에 의학발달로 인해 60세 이상의 노령인구가 전체인구의 약 25% 정도를 차지할 것이므로 노인성 질환에 대한 연구개발이 절실하게 요구된다. 골다공증의 경우 둔부, 척추골절 등의 치명적인 병인이 발견되기 전까지는 치료를 하지 않았으나 골밀도(BMD ; bone mineral density)측정 기기의 발달로 인하여 진료의 기회가 증가하면서 새로운 기능을 갖는 골다공증 예방 및 치료제의 요구가 증가되고 있다.
널리 사용 중인 골다공증 치료제는 골 흡수 저해제와 골 생성 촉진제로 분류된다. 상기 골 흡수 저해제는 파골세포의 형성과 활성을 조절하는 치료제로서 에스트로겐, 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(Selective Estrogen Receptor Modulators; SERMs) 요법제, 비스포스포네이트, 칼시토닌 요법제 등이 이에 해당되고, 골 생성 촉진제로서는 불소제, 부갑상선 호르몬제(PTH)가 있다.
또 다른 분류로는 에스트로겐, 칼시토닌, 부갑상선호르몬과 같은 호르몬제와 불소제, 비스포스포네이트제와 같은 비호르몬제로 분류된다.
골다공증 치료제 시장에서 가장 큰 비중을 차지하고 있는 비스포스포네이트 제제로는 에티드로네이트, 파미드로네이트, 알렌드로네이트(머크사), 리세드로네이트(호프만 라록사), 졸레드로네이트(노바티스사, EP 특허 제275821호), 이반드로네이트(호프만 라록사, 미국특허 제4942157호), 미노드로네이트(YM-529, 유럽특허 제354806호) 등이 시판 중이거나 임상시험 중에 있으나, 이 비스포스포네이트계 골다공증 치료제는 식전 공복에 복용해야 하고 복용시 식도염, 식도 천공 등의 부작용이 발생하며, 체내 흡수율이 낮다는 단점을 갖는다.
호르몬 제제로는 라록시펜(엘리 릴리(Eli Lilly)사), 드롤록시펜(화이자사, EP 특허 제54168호), 라소폭시펜(화이자사, WO/97/16434), FC-1271(호모스 메디칼 오리온(Hormos Medical Orion)사, WO/96/07402), TSE-424(리간드 아메리칸 홈 프러덕츠(Ligand American Home products)사, 미국특허 제5948775호) 등이 시판 중이거나 임상시험 중에 있으나, 이 호르몬 제제는 질분비, 유방암 및 자궁암 유발 위험 성을 증가시키는 부작용을 갖는다.
또한, 비타민 D 제제는 고가이며 효과가 확실하지 않고, 칼시토닌 제제는 고가이며 투여방법이 어렵고, 칼슘 제제는 부작용은 적지만 골다공증의 치료보다는 예방에 국한된다는 단점을 갖는다.
이외에도, 파골세포가 뼈에 부착하는 것을 방지하기 위한, 인테그린(integrin) 수용체 길항제가 WO/98/18401(머크사) 및 WO/99/06049(스미스클라인 비첨(SmithKline Beecham)사)에; 골 흡수를 저해하기 위한, 카텝신(cathepsin) 저해제가 WO/98/05336, WO/2001/34158(스미스클라인 비첨사), WO/2001/47930(아벤티스(Aventis)사) 및 WO/99/24460(노바티스(Novatis)사)에 개시되어 있다.
최근, 골다공증치료제 개발 방향은 비호르몬계열의 약물로서, 비스포스포네이트계의 문제점인 낮은 체내 흡수율과 부작용을 극복하거나 골 생성을 촉진하는 새로운 작용기전의 저분자 화합물을 개발하려는 웁직임과 골의 재형성과정에서 파골세포와 조골세포 간의 리모델링 조화(remodeling balance)를 유지하기 위한 상호 시그널링(signaling)과 커플링(coupling)을 분자생물학적인 관점에서 파악하여 새로운 골다공증 치료제 작용점을 탐색하는 연구가 진행되어 오고 있는 실정이다.
OPG(Osteoprotegerin)는 조골세포에서 발견되며, OPG mRNA는 수지상 세포(dendritic cell) 및 림프구(lymphocyte)에서 확인된 44 kDa의 단백질이다. 이는 파골세포가 분화할 때 파골세포의 RANK(Receptor Activation of Nuclear factor κ B)부분이 조골세포의 RANKL(Receptor Activation of Nuclear factor κB Ligand) 부분과 결합할 때, 경쟁적으로 상기 결합을 방해하는 폴리펩디드의 일종으로서 파골세포의 분화 조절에 관여하며, 골 흡수의 유도를 억제하는 물질로 확인이 되었다.
이에, 본 발명자들은 골 흡수 및 골 생성에 대한 작용기전을 이해하게 되면서 밝혀진 상기 메카니즘에 따른 새로운 골다공증 치료제를 도출할 수 있는 신 작용점을 중심으로 연구를 진행하여, 조골세포에서 발견되는 OPG를 조절하여 파골세포의 성장을 억제하고 골밀도를 개선하는 저분자성 물질을 개발하는 연구를 수행한 결과, 골 대사성 질환을 치료할 수 있는 신규한 화합물을 합성하고, 이를 이용하는 치료제를 개발함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 퀴놀린 에스테르 유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 퀴놀린 에스테르 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 퀴놀린 에스테르 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 골 대사성 질환의 예방 및 치료제를 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 신규한 퀴놀린 에스테르 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용매화물, 및 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 골 대사성 질환의 예방 및 치료제를 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 퀴놀린 에스테르 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용매화물을 제공한다.
Figure 112006024260712-pat00002
상기 화학식 1에서,
X는 수소 또는 할로겐이고;
Z는 수소, 할로겐, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1~C10 알킬, C5~C10 아릴, C2~C8 헤테로사이클릴, C1~C10 알킬아민, C1~C10 알케닐아민, C5~C10 아릴 C1~C10 알킬아민, C5~C10 사이클로알킬아민 및 C1~C10 히드록시알킬아민으로 이루어지는 군으 로부터 선택되는 어느 하나이고;
R은 하기 화학식 2로 표시되는 U 및 Y로 치환된 페닐카르복실기이고;
Figure 112006024260712-pat00003
상기 화학식 2에서,
U는 -O-(CH2)m-V 또는 -CH2-O-(CH2)m-V이고, 여기서 m은 0~10의 정수이고;
V는 수소, 할로겐, R1으로 치환된 C5~C10 아릴, C2~C8 헤테로사이클릴, C5~C10 아릴옥시 및 C5~C10 아릴아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C2~C8 헤테로아릴 및 C2~C8 헤테로사이클로 C1~C10 알킬옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
Y는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1~C10 알킬, C2~C8 헤테로사이클릴, C1~C10 알킬 C5~C10 아릴 및 C2~C8 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이며;
상기 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬옥시는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 퀴놀린 유도체에 있어서,
X는 수소, 불소, 염소 또는 브롬이고;
Z는 수소, 불소, 염소, 브롬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1~C4 알킬, C5~C7 아릴, C2~C5 헤테로사이클릴, C1~C4 알킬아민, C1~C4 알케닐아민, C5~C6 아릴 C1~C4 알킬아민, C5~C10 사이클로알킬아민 및 C1~C4 히드록시알킬아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
U는 -O-(CH2)m-V 또는 -CH2-O-(CH2)m-V이고, 여기서 m은 0~5의 정수이고;
V는 수소, 불소, 염소, 브롬, R1으로 치환된 C5~C6 아릴, C2~C5 헤테로사이클릴, C5~C6 아릴옥시 및 C5~C6 아릴아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
R1은 수소, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, C2~C5 헤테로아릴 및 C2~C5 헤테로사이클로 C1~C4 알킬옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
Y는 수소, 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 아미노, 니트로, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1~C4 알킬, C2~C5 헤테로사이클릴, C1~C4 알킬 C5~C6 아릴 및 C2~C5 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이며;
상기 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬옥시는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 퀴놀린 유도체에 있어서,
X는 수소, 염소 또는 브롬이고;
Z는 수소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, o-톨릴, 에틸페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디이소프로필아민, 디이소부틸아민, 프로페닐아민, 부테닐아민, 2-부테닐아민, 페닐에틸아민, 페닐프로필아민, 페닐부틸아민, 사이클로펜틸아민, 사이클로헥실아민 및 히드록시에틸아민, 히드록시프로필아민 및 히드록시부틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
V는 수소, 염소, 브롬, R1으로 치환된 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 페닐옥시, 또는 페닐아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
R1은 수소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 피리디닐 및 모폴리노메틸옥시, 모폴리노에틸옥시, 모폴리노프로필옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 R은 퀴놀린 고리의 2번, 3번, 4번 또는 8번, Z는 2번 또는 3번 중 어느 하나의 위치에 각각 독립적으로 또는 선택적으로 치 환되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 2의 U 및 Y는 벤젠 고리의 2번, 3번, 4번, 5번 또는 6번 중 어느 하나의 위치에 각각 독립적으로 또는 선택적으로 치환되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 퀴놀린 유도체는,
(1) 2-하이드록시페닐-3,7-디클로로퀴놀린-8-카르복실레이트;
(2) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-브로모-에톡시)-페닐에스테르;
(3) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-페닐아미노-에톡시)-페닐에스테르;
(4) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-[2-(2-니트로-페닐아미노)-에톡시]-페닐 에스터;
(5) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-[2-(2-플루오로-페닐아미노)-에톡시]-페닐에스테르;
(6) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
(7) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에스테르;
(8) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐에 스테르;
(9) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
(10) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-페닐에스테르;
(11) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-3-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-페닐에스테르;
(12) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산4-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-페닐에스테르;
(13) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-[3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페녹시]-에톡시-페닐에스테르;
(14) 2-하이드록시페닐-7-클로로-3-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-8-카르복실레이트;
(15) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-브로모-에톡시)-페닐에스테르;
(16) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
(17) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐에스테르;
(18) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-3-(2-모폴린-4-일-에톡 시)-페닐에스테르;
(19) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-벤질옥시-페닐에스테르;
(20) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(4-시아노-벤질옥시)-페닐에스테르;
(21) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(4-클로로-벤질옥시)-페닐에스테르;
(22) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(4-브로모-벤질옥시)-페닐에스테르;
(23) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(피리딘-2-일메톡시)-페닐에스테르;
(24) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(피리딘-4-일메톡시)-페닐 에스터;
(25) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(4-모폴린-4-일-부톡시)-페닐에스테르;
(26) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-{2-[2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페녹시]-에톡시}-페닐에스테르;
(27) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-{4-[3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페녹시]-부톡시}-페닐에스테르;
(28) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-{4-[2-(2-모폴린-4- 일-에톡시)-페녹시]-부톡시}-페닐에스테르;
(29) 7-클로로-3-피페리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르;
(30) 3-부틸아미노-7-클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르;
(31) 7-클로로-3-(2-하이드록시-에틸아미노)-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르;
(32) 7-클로로-3-페네틸아미노-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르;
(33) 7-클로로-3-디이소프로필아미노-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르;
(34) 7-클로로-3-사이클로펜틸아미노-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르;
(35) 7-클로로-3-사이클로헥실아미노-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르;
(36) 7-클로로-3-알릴아미노-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르;
(37) 7-클로로-3-o-톨릴-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르;
(38) 7-클로로-3-o-톨릴-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
(39) 7-클로로-3-o-톨릴-퀴놀린-8-카르복실산-2-{2-[3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페녹시]-에톡시}-페닐에스테르;
(40) 2-메틸-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
(41) 2-부틸-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
(42) 퀴놀린-2-카르복실산-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
(43) 퀴놀린-2-카르복실산-3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
(44) 퀴놀린-2-카르복실산-4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
(45) 퀴놀린-3-카르복실릭산-3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
(46) 퀴놀린-3-카르복실산-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
(47) 퀴놀린-4-카르복실산-3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르; 및
(48) 퀴놀린-4-카르복실산-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용되는 산부가염으로 형성될 수 있다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 아세트산, 글리콘산, 석신 산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게, 무기산으로는 염산, 유기산으로는 메탄설폰산을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체는 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물, 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명에 따른 상기 퀴놀린 유도체의 제조방법은,
하기 화학식 3의 화합물을 적당한 용매에 용해시켜 출발물질을 준비하는 단계(단계 1); 및
염기의 존재하에 상기 출발물질과 하기 화학식 2의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하여 이루어진다.
Figure 112008060336550-pat00057
(상기 식에서, U, X, Y 및 Z는 제1항의 화학식 1에서 정의된 바와 같다)
상기 단계 1에 있어서, 용매로는 클로로포름, 톨루엔, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 물 또는 이들의 혼합한 것 등의 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 단계 2에 있어서, 염기로는 트리에틸아민, 수산화나트륨, 탄산칼륨 등을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 퀴놀린 유도체를 유효성분으로 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료제를 제공한다.
본 발명의 상기 퀴놀린 유도체를 유효성분으로 하는 치료제는 조골세포에서 분비되는 OPG의 분비를 촉진하고, 파골세포의 분화를 억제함으로써 상기 대사성 골 질환을 치료할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 대사성 골 질환은 골다공증, 골관절염 등을 포함한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 2- 하이드록시페닐 -3,7- 디클로로퀴놀린 -8- 카르복실레이트의 제조
Figure 112006024260712-pat00005
3,7-디클로로-8-퀴놀린카르복실산(100 g)을 클로로포름(500 ml)에 용해시킨 용액에 트리에틸 아민(5.7 ml), 싸이오닐 클로라이드(45 ml)를 가한 후 4 시간 환류시켰다. 상온으로 내린 후에 카테콜(90.9 g)을 가한 후 10 시간 환류 시켰다. 상온으로 내린 후에 반응액을 5% 수산화 나트륨 수용액(300 ml), 물(300 ml)로 세척한 다음 유기층 분리 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 에탄올로 재결정하여 목적화합물(115 g, 83%)를 얻었다
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.00(s, 1H), 8.88(d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.27 - 6.90(m, 4H), ;
MS m/z 334, 336(M+)
< 실시예 2> 3,7- 디클로로 -퀴놀린-8- 카르복실산 -2-(2- 브로모 - 에톡시 )- 페닐에스테르 의 제조
Figure 112006024260712-pat00006
2-하이드록시페닐 3,7-디클로로퀴놀린-8-카르복실레이트(8.0 g)을 톨루엔(100 ml)에 용해시킨 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(2.3 g), 수산화 나트륨(2.8 g), 1,2-디브로모에탄(10.3 ml)을 가한 후 5 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 후 에틸 아세테이트, 헥산 혼합액으로 재결정하여 목적화합물(8.9 g, 84%)를 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.35(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.06 - 7.03(m, 2H), 6.90 - 6.83(m, 2H), 4.44(t, 2H), 3.72(t, 2H);
MS m/z 441, 443(M+)
<실시예 3> 3,7- 디클로로 -퀴놀린-8- 카르복실산 -2-(2- 페닐아미노 - 에톡시 )- 페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00007
2-(2-브로모에톡시)페닐-3,7-디클로로퀴놀린-8-카르복실레이트(3.0 g)을 톨루엔(30 ml)에 용해시킨 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.65 g), 수산화 나트륨(0.68 g), 아닐린(0.7 ml)을 가한 후 4 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매를 제거하고 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적화합물(2.5 g, 75%)를 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.77(d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.37 - 6.98(m, 6H), 6.72 - 6.61(m, 3H), 5.10(s, 1H), 4.27(t, 2H), 3.65(t, 2H);
MS m/z 453, 455(M+)
< 실시예 4> 3,7- 디클로로 -퀴놀린-8- 카르복실산 -2-[2-(2-니트로- 페닐아미노 )- 에톡시 ]-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00008
2-(2-브로모에톡시)페닐 3,7-디클로로퀴놀린-8-카르복실레이트(3.0 g)을 톨루엔(30 ml)에 용해시킨 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.65 g), 수산화 나트륨(0.68 g), 2-니트로아닐린(0.93 g)을 가한 후 4 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매를 제거하고 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적화합물(2.4 g, 72%)를 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.35 - 6.69(m, 12H), 4.17(t, 2H), 4.08(s, 1H), 3.48(t, 2H);
MS m/z 498(M+)
< 실시예 5> 3,7- 디클로로 -퀴놀린-8- 카르복실산 -2-[2-(2- 플루오로 - 페닐아미노 )- 에톡 시]-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00009
2-(2-브로모에톡시)페닐 3,7-디클로로퀴놀린-8-카르복실레이트(3.0 g)을 톨루엔(30 ml)에 용해시킨 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.65 g), 수산화 나트륨(0.68 g), 2-플루오로아닐린(0.65 ml)를 가한 후 4시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매를 제거하고 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적화합물(2.2 g, 68%)를 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.35 - 6.41(m, 12H), 4.17(t, 2H), 4.04(s, 1H), 3.48(t, 2H);
MS m/z 471(M+)
< 실시예 6> 3,7- 디클로로 -퀴놀린-8- 카르복실산 -2-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )- 페닐에스테르
Figure 112006024260712-pat00010
2-하이드록시페닐-3,7-디클로로퀴놀린-8-카르복실레이트(20 g)을 아세토니트릴, 물 혼합액(7 : 3, 160 ml)에 용해시킨 용액에 수산화 나트륨(7.1 g), 4-(2-클로로에틸)모폴린 염산염(11.1 g)을 가한 후 7 시간 상온 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 다음 에틸 아세테이트, 헥산으로 혼합액으로 재결정하여 목적화합물(19.7 g, 73%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.91(d, 1H), 8.14(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.29 - 7.23(m, 1H), 7.07 - 7.02(m, 2H), 4.24(t, 2H), 3.68(t, 4H), 2.90(t, 2H), 2.57(t, 4H);
MS m/z 447, 449(M+)
< 실시예 7> 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00011
2-하이드록시페닐-3,7-디클로로퀴놀린-8-카르복실레이트(17 g)을 아세토니트릴, 물 혼합액(7 : 3, 150ml)에 용해시킨 용액에 수산화 나트륨(5.1g), 4-(2-클로 로에틸)피롤리딘 염산염(8.6 g)을 가한 후 12 시간 상온 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 다음 에틸 아세테이트, 헥산으로 혼합액으로 재결정하여 목적화합물(15.6 g, 71%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.90(d, 1H), 8.13(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.28 - 7.22(m, 1H), 7.08 - 7.01(m, 2H), 4.24(t, 2H), 3.00(t, 2H), 2.64 - 2.59(m, 4H), 1.81 - 1.72(m, 4H);
MS m/z 431, 433(M+)
< 실시예 8> 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00012
2-하이드록시페닐-3,7-디클로로퀴놀린-8-카르복실레이트(12 g)을 아세토니트릴, 물 혼합액(7 : 3, 120 ml)에 용해시킨 용액에 수산화 나트륨(4.3 g), 4-(2-클로로에틸)피페리딘 염산염(6.6 g)을 가한 후 10 시간 상온 교반하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 다 음 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합액으로 재결정하여 목적화합물(11.3 g, 70%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.92(d, 1H), 8.15(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.28 - 7.23(m, 1H), 7.09 - 7.01(m, 2H), 4.24(t, 2H), 2.88(t, 2H), 2.51(t, 4H), 1.61 - 1.54(m, 4H), 1.46 - 1.40(m, 2H);
MS m/z 445, 447(M+)
< 실시예 9> 3,7- 디클로로 -퀴놀린-8- 카르복실산 -3-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )- 페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00013
3,7-디클로로-8-퀴놀린카르복실산(5.0 g)을 클로로포름(100 ml)에 용해시킨 용액에 트리에틸 아민(0.3 ml), 싸이오닐 클로라이드(2.3 ml)를 가한 후 3 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후에 반응액을 감압 농축한 다음 클로로포름(100 ml)에 용해시킨다. 트리에틸 아민(5.7 ml), 모폴리노에틸 레조시놀(4.6 g)을 가한 후 10 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후 반응액을 5% 수산화 나트륨 수용액(50 ml)으로 세척한 다음 유기층 분리 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(7.1 g, 77%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.91(d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.36(t, 1H), 7.03 - 6.97(m, 2H), 6.87 - 6.84(m, 1H), 4.16(t, 2H), 3.77 - 3.71(m, 4H), 2.83(t, 2H), 2.62 - 2.55(m, 4H);
MS m/z 447, 449(M+)
< 실시예 10> 3,7- 디클로로 -퀴놀린-8- 카르복실산 -2-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시메 틸)-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00014
3,7-디클로로-8-퀴놀린카르복실산(1.0 g)을 클로로포름(20 ml)에 용해시킨 용액에 트리에틸 아민(0.05 ml), 싸이오닐 클로라이드(0.45 ml)를 가한 후 4 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후에 감압 농축하고 진공 건조한 다음 클로로포름(20 ml)으로 용해시키고 트리에틸 아민(0.5 ml), 2-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-페놀(1.1 g)을 가한 후 8 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후 반응액을 5% 수산화 나트륨 수용액(20 ml)으로 세척한 다음 유기층 분리 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정 제하여 목적화합물(1.2 g, 63%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.35 - 7.08(m, 8H), 4.63(s, 2H), 3.67(t, 4H), 3.47(t, 2H), 2.53(t, 2H), 2.37(t, 4H);
MS m/z 461(M+)
< 실시예 11> 3,7- 디클로로 -퀴놀린-8- 카르복실산 -3-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시메틸 )-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00015
3,7-디클로로-8-퀴놀린카르복실산(1.0 g)을 클로로포름(20 ml0 에 용해시킨 용액에 트리에틸 아민(0.05 ml), 싸이오닐 클로라이드(0.45 ml)를 가한 후 4 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후에 감압 농축하고 진공 건조한 다음 클로로포름(20 ml)으로 용해시키고 트리에틸 아민(0.5 ml), 3-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-페놀(1.1 g)을 가한 후 8 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후 반응액을 5% 수산화 나트륨 수용액(20 ml)로 세척한 다음 유기층 분리 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(1.3 g, 68%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.35 - 7.08(m, 8H), 4.63(s, 2H), 3.67(t, 4H), 3.47(t, 2H), 2.53(t, 2H), 2.37(t, 4H);
MS m/z 461(M+)
< 실시예 12> 3,7- 디클로로 -퀴놀린-8- 카르복실산4 -(2- 모폴린 -4-일- 에톡시메 틸)-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00016
3,7-디클로로-8-퀴놀린카르복실산(1.0 g)을 클로로포름(20 ml)에 용해시킨 용액에 트리에틸 아민(0.05 ml), 싸이오닐 클로라이드(0.45 ml)를 가한 후 4 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후에 감압 농축하고 진공 건조한 다음 클로로포름(20 ml)으로 용해시키고 트리에틸 아민(0.5 ml), 4-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-페놀(1.1 g)을 가한 후 8 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후 반응액을 5% 수산화 나트륨 수용액(20 ml)으로 세척한 다음 유기층 분리 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(1.0 g, 52%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.35 - 7.08(m, 8H), 4.63(s, 2H), 3.67(t, 4H), 3.47(t, 2H), 2.53(t, 2H), 2.37(t, 4H); MS m/z 461(M+)
< 실시예 13> 3,7- 디클로로 -퀴놀린-8- 카르복실산 -2-[3-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )-페녹시]-에톡시-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00017
2-(2-브로모에톡시)페닐 3,7-디클로로퀴놀린-8-카르복실레이트(6.5 g)을 아세토니트릴, 물 혼합액(7 : 3, 50ml)에 용해시킨 용액에 탄산칼륨(10.1 g), 모폴리노에틸 레조시놀(3.28 g)을 가한 후 16 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 반응액을 여과하여 여액을 감압 농축한 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(6.5 g, 76%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.75(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 7.10 - 7.02(m, 2H), 6.57 - 6.51(m, 4H), 4.47 - 4.38(m, 4H), 4.07(t, 2H), 3.63 - 3.59(m, 4H), 2.76(t, 2H), 2.59 - 2.52(m, 4H);
MS m/z 583, 585(M+)
< 실시예 14> 2-하이드록시페닐-7-클로로-3-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112006024260712-pat00018
2-하이드록시페닐-3,7-디클로로퀴놀린-8-카르복실레이트(35 g)을 톨루엔(300 ml)에 용해시킨 용액에 산화구리(I)(8.3 g), 탄산칼륨(43.4 g), 피롤리딘(12.4 ml)를 첨가 후 3 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후에 1:2 비율의 에틸 아세테이트, 헥산 혼합용매를 이용하여 반응액을 셀라이트, 실리카겔 여과 후 감압 농축하여 용매를 제거하고 생성된 고체 화합물을 여과하고 에탄올로 세척하여 목적화합물(32 g, 84%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 11.08(s, 1H), 8.65(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.25 - 6.86(m, 5H), 3.61 - 3.55(m, 4H), 2.16 - 2.04(m, 4H);
MS m/z 259, 369, 371(M+)
< 실시예 15> 7- 클로로 -3- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-8- 카르복실산 -2-(2- 브로모 - 에 톡시)-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00019
2-하이드록시페닐-7-클로로-3-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-8-카르복실레이트(10 g)을 톨루엔(100 ml)에 용해시킨 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(4.3 g), 수산화 나트륨(5.4 g), 1,2-디브로모에탄(11.6 ml)를 첨가 후 3 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 용매를 제거하고 생성된 고체 화합물을 여과하고 에탄올로 세척하여 목적화합물(10.7 g, 3%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.82(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.34(s, 1H), 7.06 - 7.02(m, 2H), 6.91 - 6.82(m, 2H), 4.44(t, 2H), 3.72(t, 2H), 2.83 - 2.76(m, 4H), 1.62 - 1.56(m, 4H);
MS m/z 475, 479(M+)
< 실시예 16> 7- 클로로 -3- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-8- 카르복실산 -2-(2- 모폴린 -4-일-에톡시)-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00020
2-하이드록시페닐-7-클로로-3-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-8-카르복실레이트(7.5 g)을 톨루엔(100 ml)에 용해시킨 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(3.2 g), 수산화 나트륨(4.6 g), 4-(2-클로로에틸)모폴린 염산염(5.67 g)을 가한 후 4 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적화합물(7.8 g, 80%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.73(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.22-7.05(m, 4H), 4.18(t, 2H), 3.70- 3.64(m, 8H), 2.77(t, 2H), 2.54-2.49(m, 4H), 2.09-2.03(m, 4H); MS m/z 223, 259, 482, 484(M+)
< 실시예 17> 7- 클로로 -3- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-8- 카르복실산 -2-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00021
2-하이드록시페닐-7-클로로-3-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-8-카르복실레이트(7.5 g)을 톨루엔(100 ml)에 용해시킨 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(3.2 g), 수산화 나트륨(4.6 g), 4-(2-클로로에틸)피페리딘 염산염(4.5 g)을 가한 후 8 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 후 에틸 아세테이트, 헥산 혼합액으로 재결정하여 목적화합물(6.9 g, 70%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.72(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.25 - 7.02(m, 4H), 4.18(t, 2H), 3.67(t, 4H), 2.75(t, 2H), 2.46(t, 4H), 2.09 - 2.03(m, 4H), 1.61 - 1.53(m, 4H), 1.45 - 1.38(m, 2H); MS m/z 259, 480, 482(M+)
< 실시예 18> 7- 클로로 -3- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-8- 카르복실산 -3-(2- 모폴린 -4-일-에톡시)-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00022
3-하이드록시페닐-7-클로로-3-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-8-카르복실레이트(7.5 g)을 톨루엔(100 ml)에 용해시킨 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(3.2 g), 수산화 나트륨(4.6 g), 4-(2-클로로에틸)모폴린 염산염(5.67 g)을 가한 후 5 시간 환 류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 후 에틸 아세테이트로 재결정하여 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르(18) 7.3 g, 75%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.80(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.22 - 6.74(m, 4H), 4.10(t, 2H), 3.65 - 3.54(m, 8H), 2.77(t, 2H), 2.61 - 2.53(m, 4H), 1.96 - 1.91(m, 4H); MS m/z 259, 482, 484(M+)
< 실시예19 > 7- 클로로 -3- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-8- 카르복실산 -2- 벤질옥시 - 페닐 에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00023
2-하이드록시페닐 7-클로로-3-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-8-카르복실레이트(3.0 g)을 톨루엔(50 ml)에 용해시킨 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.3 g), 수산화 나트륨(1.6 g), 벤질 브로마이드(0.96 ml)를 가한 후 6 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합 물(3.2 g, 86%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.67 - 7.04(m, 13H), 5.12(s, 2H), 3.43(t, 4H), 1.69(t, 4H);
MS m/z 458(M+)
< 실시예 20> 7- 클로로 -3- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-8- 카르복실산 -2-(4- 시아노 - 벤질옥 시)-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00024
2-하이드록시페닐 7-클로로-3-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-8-카르복실레이트(3.0 g)을 톨루엔(50 ml)에 용해시킨 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.3 g), 수산화 나트륨(1.6 g), α-브로모-p-톨루니트릴(1.6 g)을 가한 후 6 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(3.5 g, 89%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.82 - 6.89(m, 12H), 5.15(s, 2H), 3.55(m, 4H), 1.67(m, 4H);
MS m/z 500(M+)
< 실시예 21> 7- 클로로 -3- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-8- 카르복실산 -2-(4- 클로로 - 벤 질옥시)-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00025
2-하이드록시페닐 7-클로로-3-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-8-카르복실레이트(3.0 g)을 톨루엔(50 ml)에 용해시킨 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.3 g), 수산화 나트륨(1.6 g), 4-클로로벤질 브로마이드(1.67 g)을 가한 후 6 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(3.4 g, 85%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.66 - 7.06(m, 12H), 5.09(s, 2H), 3.55(t, 4H), 1.72(t, 4H);
MS m/z 509(M+)
< 실시예 22> 7- 클로로 -3- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-8- 카르복실산 -2-(4- 브로모 - 벤질옥 시 )-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00026
2-하이드록시페닐 7-클로로-3-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-8-카르복실레이트(3.0 g)을 톨루엔(50 ml)에 용해시킨 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.3 g), 수산화 나트륨(1.6 g), 4-브로모벤질 브로마이드(2.1 g)을 가한 후 6 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(3.9 g, 89%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.65(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.42(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.22(t, 1H), 7.10 - 6.99(m, 3H), 5.05(s, 2H), 3.53(t, 4H), 1.71(t, 4H);
MS m/z 259, 537, 539(M+)
< 실시예 23> 7- 클로로 -3- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-8- 카르복실산 -2-(피리딘-2- 일 메톡시)-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00027
2-하이드록시페닐-7-클로로-3-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-8-카르복실레이트(3.3 g)을 톨루엔(50 ml)에 용해시킨 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.8 g), 수산화 나트륨(1.7 g), 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(2.2 g)을 가한 후 10 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(3.7 g, 90%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.68(d, 1H), 8.58(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.69 - 7.54(m, 4H), 7.22 - 6.94(m, 5H), 5.29(s, 2H), 3.66 - 3.53(m, 4H), 1.88 - 1.74(m, 4H);
MS m/z 259, 460, 462(M+)
< 실시예 24> 7- 클로로 -3- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-8- 카르복실산 -2-(피리딘-4- 일 메톡시)-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00028
2-하이드록시페닐 7-클로로-3-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-8-카르복실레이트(3.3 g)을 톨루엔(50 ml)에 용해시킨 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.8 g), 수산화 나트륨(1.7 g), 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(2.2 g)을 가한 후 10 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(3.2 g, 78%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.82 - 6.84(m, 12H), 5.20(s, 2H), 2.88(m, 4H), 1.59(m, 4H);
MS m/z 459(M+)
< 실시예 25> 7- 클로로 -3- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-8- 카르복실산 -2-(4- 모폴린 -4-일-부톡시)-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00029
7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(4-브로모-부톡시)-페닐에스테르(0.3 g)를 아세톤 및 물 혼합액(7 : 3, 20 ml)에 용해시킨 용액에 탄산 칼륨(0.41 g), 모폴린(0.16 ml)을 가한 후, 8 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후 에틸 아세테이트로 추출한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(0.21 g, 70%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.72(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.24 - 7.18(m, 1H), 7.11 - 7.00(m, 3H), 4.04(t, 2H), 3.69 - 3.63(m, 8H), 2.37 - 2.31(m, 6H), 2.06 - 2.02(m, 4H), 1.79(q, 2H), 1.61(q, 2H);
MS m/z 252, 259, 510(M+)
< 실시예 26> 7- 클로로 -3- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-8- 카르복실산 -2-{2-[2-(2- 모폴린 -4-일-에톡시)-페녹시]-에톡시}-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00030
2-(2-브로모에톡시)페닐 7-클로로-3-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-8-카르복실레이트(9.8 g)을 톨루엔(200 ml)에 용해시킨 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(3.0 g), 수산화 나트륨(3.7 g), 모폴리노에틸 카테콜(4.2 g)을 가한 후 2 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(9.8 g, 77%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.70(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.26 - 7.20(m, 1H), 7.11 - 7.05(m, 3H), 6.93 - 6.83(m, 4H), 4.41 - 4.30(m, 4H), 4.06(t, 2H), 3.64 - 3.59(m, 8H), 2.68(t, 2H), 2.51 - 2.43(m, 4H), 1.94 - 1.87(m, 4H);
MS m/z 259, 360, 618, 620(M+)
< 실시예 27> 7- 클로로 -3- 피롤리딘 -1-일-퀴놀린-8- 카르복실산 -2-{4-[3-(2- 모 폴린-4-일-에톡시)-페녹시]-부톡시}-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00031
7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르(1.0 g)을 톨루엔(20 ml)에 용해시킨 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.43 g), 수산화 나트륨(0.54 g), 1,4-디브로모부탄(1.7 g)을 가한 후 2 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후 에틸 아세테이트로 추출한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거 후 생성된 고체 화합물을 여과하여 헥산으로 씻어준 다음 진공 건조하였다. 톨루엔(20 ml)에 다시 용해시킨 용액에 모폴리노에틸 레조시놀(0.88 g), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.32 g), 수산화 나트륨(0.4 g)을 가한 후 6 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후 에틸 아세테이트로 추출한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(1.3 g, 74%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.72(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.26 - 6.98(m, 5H), 6.51 - 6.41(m, 3H), 4.13 - 4.03(m, 4H), 3.94(t, 2H), 3.76 - 3.61(m, 8H), 2.77(t, 2H), 2.62 - 2.51(m, 4H), 2.06 - 1.87(m, 8H);
MS m/z 259, 388, 646(M+)
< 실시예 28> 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-{4-[2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페녹시]-부톡시}-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00032
7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르(1.0 g)을 톨루엔(20 ml)에 용해시킨 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.43 g), 수산화 나트륨(0.54 g), 1,4-디브로모부탄(1.7 g)을 가한 후 2 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후 에틸 아세테이트로 추출한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거 후 생성된 고체 화합물을 여과하여 헥산으로 씻어준 다음 진공 건조하였다. 톨루엔(20 ml)에 다시 용해시킨 용액에 모폴리노에틸 카테콜(0.88 g), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.32 g), 수산화 나트륨(0.4 g)을 가한 후 4 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후 에틸 아세테이트로 추출한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(1.1 g, 63%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.73(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.26 - 7.18(m, 1H), 7.11 - 7.02(m, 4H), 6.90 - 6.81(m, 3H), 4.13 - 3.96(m, 6H), 3.71 - 3.59(m, 8H), 2.66(t, 2H), 2.55(t, 4H), 2.07 - 1.92(m, 8H);
MS m/z 259, 388, 646(M+)
< 실시예 29> 7- 클로로 -3-피페리딘-1-일-퀴놀린-8- 카르복실산 -2- 하이드록시 -페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00033
3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실릭산-2-하이드록시-페닐에스테르(0.1 g)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해시킨 용액에 산화아연(6 mg), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.03 g), 피페리딘(0.3 ml)을 가한 후 4 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(70 mg, 63%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.82 - 6.80(m, 8H), 5.05(s, 1H), 2.78(m, 4H), 1.50(m, 6H);
MS m/z 382(M+)
< 실시예 30> 3- 부틸아미노 -7- 클로로 -퀴놀린-8- 카르복실산 -2- 하이드록시 - 페닐 에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00034
3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르(0.1 g)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해시킨 용액에 산화아연(6 mg), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.03 g), 부틸아민(0.3 ml)를 가한 후 4 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(75 mg, 68%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 6.80(m, 8H), 5.03(s, 1H), 3.94(s, 1H), 3.06(t, 2H), 1.52(m, 2H), 1.33(m, 2H), 0.96(t, 3H);
MS m/z 370(M+)
< 실시예 31> 7-클로로-3-(2-하이드록시-에틸아미노)-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00035
3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르(0.1 g)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해시킨 용액에 산화아연(6 mg), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.03 g), 에탄올 아민(0.3 ml)를 가한 후 4 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(57 mg, 57%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 6.80(m, 8H), 4.98(s, 1H), 3.91(s, 1H), 3.76(t, 2H), 3.25(t, 2H), 2.0(s, 1H);
MS m/z 358(M+)
< 실시예 32> 7-클로로-3-페네틸아미노-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00036
3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르(0.1 g)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해시킨 용액에 산화아연(6 mg), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.03 g), 페네틸아민(0.1 ml)를 가한 후 4 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(75 mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 6.80(m, 13H), 5.01(s, 1H), 3.88(s, 1H), 3.39(t, 2H), 2.78(t, 2H);
MS m/z 418(M+)
< 실시예 33> 7- 클로로 -3- 디이소프로필아미노 -퀴놀린-8- 카르복실산 -2- 하이드 록시-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00037
3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르(0.1 g)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해시킨 용액에 산화아연(6 mg), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.03 g), 디이소프로필 아민(0.3 ml)을 가한 후 4 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(61 mg, 51%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.82 - 6.80(m, 8H), 5.07(s, 1H), 2.97(m, 2H), 1.05(d, 12H);
MS m/z 398(M+)
< 실시예 34> 7-클로로-3-사이클로펜틸아미노-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00038
3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르(0.1 g)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해시킨 용액에 산화아연(6 mg), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.03 g), 사이클로펜틸아민(0.3 ml)를 가한 후 4 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(78 mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 6.80(m, 8H), 4.97(s, 1H), 3.95(s, 1H), 2.64(m, 1H), 1.83 - 1.46(m, 8H);
MS m/z 382(M+)
< 실시예 35> 7- 클로로 -3- 사이클로헥실아미노 -퀴놀린-8- 카르복실산 -2- 하이드 록시-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00039
3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르(0.1 g)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해시킨 용액에 산화아연(6 mg), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.03 g), 사이클로헥실아민(0.3 ml)을 가한 후 4 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(73 mg, 61%) 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 6.80(m, 8H), 4.97(s, 1H), 4.02(s, 1H), 2.57(m, 1H), 1.75 - 1.39(m, 10H);
MS m/z 396(M+)
< 실시예 36> 7- 클로로 -3- 알릴아미노 -퀴놀린-8- 카르복실산 -2- 하이드록시 -페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00040
3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르(0.1 g)를 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해시킨 용액에 산화아연(6 mg), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.03 g), 알릴아민(0.3 ml)를 가한 후 4 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(69 mg, 63%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 6.80(m, 8H), 5.83(m, 1H), 5.17 - 5.15(m, 2H), 5.05(s, 1H), 3.87(s, 1H), 3.73(d, 2H);
MS m/z 354(M+)
< 실시예 37> 7- 클로로 -3-o- 톨릴 -퀴놀린-8- 카르복실산 -2- 하이드록시 - 페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00041
3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐 에스터(5.0 g)을 아세톤, 물 혼합액(1 : 1, 100 ml)에 용해시킨 용액에 o-톨릴보론산(2.2 g), 팔라듐 아세테이트(0.34 g), 트리페닐포스핀(0.75 g), 탄산칼륨(4.1 g)을 가한 후 8 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 메틸렌 클로라이드로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(3.9 g, 67%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.88(s, 1H), 8.94(d, 1H), 8.34(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.44 - 7.28(m, 4H), 7.18 - 7.05(m, 2H), 6.89 - 6.79(m, 2H), 2.24(s, 3H);
MS m/z 280, 390, 392(M+)
< 실시예 38> 7- 클로로 -3-o- 톨릴 -퀴놀린-8- 카르복실산 -2-(2- 모폴린 -4-일- 에톡 시)-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00042
7-클로로-3-o-톨릴-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르(0.36 g)을 아세토니트릴, 물 혼합액(7 : 3, 20 ml)에 용해시킨 용액에 수산화 나트륨(0.11 g), 4-(2-클로로에틸)모폴린 염산염(0.21 g)을 가한 후 4 시간 환류하였다. 상온으로 내린 다음 에틸 아세테이트로 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거 후 에틸아세테이트, 헥산 혼합액으로 재결정하여 목적화합물(0.34 g, 73%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.94(d, 1H), 8.23(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.45 - 7.25(m, 4H), 7.14 - 6.76(m, 3H), 6.09(d, 1H), 4.18 - 4.10(m, 2H), 3.67 - 3.60(m, 4H), 2.85(t, 2H), 2.59 - 2.55(m, 4H), 2.20(s, 3H) ;
MS m/z 280, 503, 505(M+)
< 실시예 39> 7- 클로로 -3-o- 톨릴 -퀴놀린-8- 카르복실산 -2-{2-[3-(2- 모폴린 -4-일-에톡시)-페녹시]-에톡시}-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00043
7-클로로-3-o-톨릴-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르(1.0 g)을 톨루엔(20 ml)에 용해시킨 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.41 g), 수산화 나트륨(0.3 g), 1,2-디브로모에탄(1.1 ml)를 가한 후 3 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후 에틸 아세테이트로 추출한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거 후 진공 건조하였다. 톨루엔(30 ml)에 용해시킨 용액에 모폴리노에틸 레조시놀(0.57 g), 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.41 g), 수산화 나트륨(0.3 g)을 가한 후 4 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후 에틸 아세테이트로 추출한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매 제거 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(1.3 g, 79%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.71(d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.38 - 7.11(m, 5H), 7.03 - 6.81(m, 3H), 6.57 - 6.49(m, 3H), 6.19(d, 1H), 4.36(s, 4H), 4.12 - 4.02(m, 2H), 3.78 - 3.71(m, 4H), 2.81 - 2.74(m, 2H), 2.61 - 2.51(m, 4H), 2.21(s, 3H);
MS m/z 639, 642(M+)
< 실시예 40> 2- 메틸 -퀴놀린-8- 카르복실산 -2-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )-페닐에스테르 의 제조
Figure 112006024260712-pat00044
2-메틸-8-퀴놀린카르복실산(3 g)을 클로로포름(30 ml)에 용해시킨 용액에 트리에틸 아민(0.2 ml), 싸이오닐 클로라이드(1.7 ml)를 가한 후 3 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후에 반응액을 감압 농축한 다음 클로로포름(30 ml)에 용해시켰다. 트리에틸 아민(4.4 ml), 모폴리노에틸 카테콜(3.5 g)가한 후 10 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후 반응액을 5% 수산화 나트륨 수용액(20 ml)로 세척한 다음 유기층 분리 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(4.3 g, 68%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.71 - 6.84(m, 9H), 4.04(t, 2H), 3.67(t, 4H), 2.78(t, 2H), 2.55(s, 3H), 2.37(t, 4H);
MS m/z 392(M+)
< 실시예 41> 2- 부틸 -퀴놀린-8- 카르복실산 -2-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )-페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00045
2-부틸-8-퀴놀린카르복실산(3.6 g)을 클로로포름(30 ml)에 용해시킨 용액에 트리에틸 아민(0.2 ml), 싸이오닐 클로라이드(1.7 ml)를 가한 후 3 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후에 반응액을 감압 농축한 다음 클로로포름(30 ml)에 용해시킨다. 트리에틸 아민(4.4 ml), 모폴리노에틸 카테콜(3.5 g)을 가한 후 10 시간 환류하였다. 상온으로 내린 후 반응액을 5% 수산화 나트륨 수용액(20 ml)으로 세척한 다음 유기층 분리 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 용매를 제거한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(5.4 g, 78%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.71 - 6.84(m, 9H), 4.04(t, 2H), 3.67(t, 4H), 2.88(t, 2H), 2.78(t, 2H), 2.37(t, 4H), 1.62(m, 2H), 1.33(m, 2H), 0.96(t, 3H), ;
MS m/z 434(M+)
< 실시예42 > 퀴놀린-2- 카르복실산 -2-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )- 페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00046
퀴날딕산(0.17 g)을 메틸렌 클로라이드(20 ml)에 용해시킨 용액에 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(0.24 g), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.01 g), 모폴리노에틸 카테콜(0.24 g)을 가한 후 상온에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 여과 후 감압 농축한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(0.27 g, 73%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.41 - 8.30(m, 3H), 7.98 - 7.66(m, 3H), 7.32 - 7.21(m, 2H), 7.07 - 6.98(m, 2H), 4.19 - 4.09(m, 2H), 3.57 - 3.43(m, 4H), 2.75 - 2.61(m, 2H), 2.41 - 2.30(m, 4H);
MS m/z 379(M+)
< 실시예 43> 퀴놀린-2- 카르복실산 -3-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )- 페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00047
퀴날딕산(0.17 g)을 메틸렌 클로라이드(20 ml)에 용해시킨 용액에 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(0.24 g), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.01 g), 모폴리노에틸 레조시놀(0.24 g)을 가한 후 상온에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 여과 후 감압 농축한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(0.32 g, 86%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.37 - 8.27(m, 3H), 7.90(d, 1H), 7.84(t, 1H), 7.68(t, 1H), 7.33(t, 1H), 6.91 - 6.83(m, 3H), 4.12(t, 2H), 3.72(t, 4H), 2.81(t, 2H), 2.58(t, 4H);
MS m/z 379(M+)
< 실시예 44> 퀴놀린-2- 카르복실산 -4-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )- 페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00048
퀴날딕산(0.17 g)을 메틸렌 클로라이드(20 ml)에 용해시킨 용액에 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(0.24 g), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.01 g), 4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페놀(0.24 g)을 가한 후 상온에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 여과 후 감압 농축한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(0.31 g, 83%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.89 - 8.79(m, 3H), 7.91(d, 1H), 7.81(t, 1H), 7.68(t, 1H), 7.22(d, 2H), 6.96(d, 2H), 4.13(t, 2H), 3.74(t, 4H), 2.82(t, 2H), 2.58(t, 4H);
MS m/z 224, 379(M+)
< 실시예 45> 퀴놀린-3- 카르복실릭산 -3-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )- 페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00049
퀴놀린-3-카르복실산(1.0 g)을 메틸렌 클로라이드(20 ml)에 용해시킨 용액에 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(1.2 g), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.07 g), 모폴리노에틸 레조시놀(1.28 g)을 가한 후 상온에서 10 시간 교반하였다. 반응액을 여과 후 감압 농축한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(1.5 g, 68%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.58 - 6.85(m, 10H), 4.14(t, 2H), 3.72(t, 4H), 2.84(t, 2H), 2.57(t, 4H);
MS m/z 378(M+)
< 실시예 46> 퀴놀린-3- 카르복실산 -2-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )- 페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00050
퀴놀린-3-카르복실산(1.0 g)을 메틸렌 클로라이드(20 ml)에 용해시킨 용액에 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(1.2 g), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.07 g), 모폴리노에틸 카테콜(1.28 g)을 가한 후 상온에서 10 시간 교반하였다. 반응액을 여과 후 감압 농축한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(1.2 g, 55%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.59 - 7.06(m, 10H), 4.16(t, 2H), 3.53(t, 4H), 2.68(t, 2H), 2.40(t, 4H);
MS m/z 378(M+)
< 실시예 47> 퀴놀린-4- 카르복실산 -3-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )- 페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00051
퀴놀린-4-카르복실산(1.0 g)을 메틸렌 클로라이드(20 ml)에 용해시킨 용액에 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(1.2 g), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.07 g), 모폴리노에틸 레조시놀(1.28 g)을 가한 후 상온에서 10 시간 교반하였다. 반응액을 여과 후 감압 농축한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물(1.6 g, 73%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.01 - 6.54(m, 10H), 4.14(t, 2H), 3.72(t, 4H), 2.83(t, 2H), 2.57(t, 4H);
MS m/z 378(M+)
< 실시예 48> 퀴놀린-4- 카르복실산 -2-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )- 페닐에스테르의 제조
Figure 112006024260712-pat00052
퀴놀린-4-카르복실릭산(1.0 g)을 메틸렌 클로라이드(20 ml)에 용해시킨 용액에 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(1.2 g), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.07 g), 모폴리노에틸 카테콜(1.28 g)을 가한 후 상온에서 10 시간 교반하였다. 반응액을 여과 후 감압 농축한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 목적화합물 (1.3 g, 59%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.12 - 7.05(m, 10H), 4.19(t, 2H), 3.50(t, 4H), 2.71(t, 2H), 2.40(t, 4H);
MS m/z 378(M+)
< 실험예 1> OPG 발현량 측정
1. OPG 발현량 측정방법
화합물 처리에 의한 OPG분비량을 측정하기 위하여 인간 골육종 세포주(human osteosarcoma cell line) MG63을 104 cells/well로 96 웰 플레이트에 씨딩(seeding)하였다. 씨딩 후 24시간 뒤 화합물을 농도별로 처리하고, 실험의 신뢰도를 높이기 위하여 양성 컨트롤(positive control)로 이미 OPG 분비를 2배 이상 촉진하는 것으로 확인된 20 mM 칼륨클로라이드(CaCl2)를 화합물이 처리되지 않은 웰에 처리한다. 30℃ 5% Co2 배양기(incubator)에서 24시간 배양 후, 세포 배양 상등액(cell culture supernatant)을 회수한다. 회수한 상등액(supernatant)은 DPBS(Dulbecco's phosphate buffered saline)를 이용하여 40배 희석하여 미리 OPG 포획 항체(capture antibody)가 코팅된 ELISA 플레이트에 100 ㎕씩 넣고 2시간 반응시켰다. 반응 후 남은 물질 제거를 위해 0.05% tween 20이 포함된 PBS(phosphate buffered saline)로 4회 웰 플레이트를 세척하고, 다시 OPG 탐색 항체(detection antibody)를 넣고 2시간 반응시켰다. 반응 후 다시 0.05% tween 20이 포함된 PBS로 4회 웰 플레이트를 세척하고 streptavidin-HRP를 넣고 30분 반응시켰다. 반응이 끝나면 4회 웰 플레이트를 세척하고 TMB 기질(TMB 기질)을 넣고, 빛이 차단된 37 ℃ 조건에서 15분간 발색반응을 시켰다. 푸른색의 발색반응이 더 이상 변화가 없으면 스톱 용액(stop solution) 50 ㎕를 넣어 반응을 멈추고 ELISA-reader를이용하여 450 ㎚파장에서 읽어 흡광도를 이용하여 OPG 양을 정량하였다. 실험 예 화합물의 OPG 발현 효과를 하기 표1 에 나타내었다.
화합물 번호 OPG 발현 활성도(%)
0.5 μM 2.0 μM 4.0 μM
1 204 212 246
3 139 210 235
4 119 111 113
5 146 165 208
6 132 144 175
7 127 178 188
8 123 174 207
9 113 175 203
10 134 141 172
11 115 107 207
12 109 82 96
13 133 178 179
14 141 173 176
16 129 117 128
17 93 104 123
18 98 162 157
19 130 132 117
20 104 112 112
21 100 94 102
22 79 114 131
23 114 144 175
24 116 132 138
25 57 117 74
26 57 62 85
27 85 117 111
28 108 116 101
29 106 129 136
30 108 121 131
31 118 125 132
32 115 135 151
33 135 141 159
34 125 132 136
35 130 124 128
36 135 142 146
37 96 119 127
38 98 99 99
39 115 108 181
40 114 115 112
41 108 121 120
42 115 182 131
43 89 96 107
44 98 146 73
45 74 129 114
46 106 143 119
47 76 113 97
48 111 111 101
< 실험예 2> 임상적 효능실험
1. 난소 절제술
난소절제시, 케이지 안에 사육중인 흰쥐의 복강에 케타민 HCl(Ketamin, 10 ㎎/㎏)과 2% 자일라진(xylazine, 럼푼(Rompun) 0.15 mg/㎏) 혼합액을 투여하여 전신 마취시킨 후, 통상의 방법에 따라 제모 및 시술전 무균처리(10% povidone-iodine scrub followed by a 70% alcohol wipe)를 수행하였다.
흰쥐 복측 중앙에 1 ㎝ 가량의 절개를 시행한 뒤 횡격막이나 간 등 주요 장기에 손상이 가해지지 않도록 주의를 하며 자궁을 따라 난소를 확인하였다. 봉합용 실로 난소를 결찰한 뒤 난소 절제를 양측으로 시행하였다. 난소 절제 후 각 장기를 복강 내로 재 위치시킨 후 봉합용 실로 층별 봉합을 시행하였다. 수술 후 감염방지를 위해 항생제 세파졸린(cefazolin 50 ㎎/㎎)을 주사하였다.
2. 골밀도 측정
골밀도 측정은 독일에서 제조한 pQCT 방식인 XCT540 리서치(Research) SA를 사용하였다. 화소(voxel) 크기는 0.1 ㎜ × 0.1㎜ × 0.1㎜로 설정하였으며 골밀도 산출을 위한 역치(threshold) 값은 280 ㎎/㎠(해면골 측정), 500㎎/㎠(치밀골 측정)으로 설정하였다. 스카우트 스캔(Scout scan, 30 ㎜/sec)을 통하여 경골(Proximal tibia)의 측정위치를 정하고, CT 스캔 (7 ㎜/sec)을 통해 정해진 위치에서 3개의 슬라이스(slice)에서 골밀도 값을 측정하고 그 중 2개를 선택하여 해면골의 골밀도를 측정하였다.
3. 통계처리
골밀도 분석치는 수술 전 분석치에 대한 상대값으로 비교, 검정하였고 실험결과 분석은 t-test(SigmaPlot 2000, version 6.0)을 하여 통계적 유의성(P<0.05)을 검증하였다.
4. 흰쥐의 골밀도 측정 및 약물투여
생후 12주령(몸무게 230 g 내외) 된 흰쥐를 골라 난소절제 전 골밀도 측정을 시행하였고, 난소 절제를 한 후 2일 후부터 5% Tween 80에 녹인 화합물을 매일 체중 kg 당 10 ㎎씩 8 주간 강제 경구투여 하였다. 골밀도 측정은 2주 간격으로 8주간 진행되었다. 실시예 1, 6, 7, 13, 14 및 16 화합물의 골 밀도 변화를 하기 표 2a ~ 2c에 나타내었다
화합물 번호 골밀도 변화량(%)
0주 2주 4주 6주 8주
대조군 0.0 -6.7 -17.9 -23.5 -24.3
1 0.0 -5.9 -16.5 -21.2 -29.1
화합물 번호 골밀도 변화량(%)
0주 2주 4주 6주 8주
대조군 0.0 -8.2 -18.2 -22.5 -28.0
14 0.0 -4.3 -9.4 -13.2 -18.8
화합물 번호 골밀도 변화량(%)
0주 2주 4주 6주 8주
대조군 0.0 -11.6 -21.5 -28.3 -35.0
6 0.0 -3.5 -9.4 -13.4 -19.2
7 0.0 -3.8 -10.2 -14.3 -17.8
13 0.0 -4.2 -13.8 -20.2 -25.8
16 0.0 -3.3 -13.6 -17.2 -25.9
< 실험예 3> 약동력학 연구
자성백서에서의 약물동력학 파라메터 산출
1. 동물시험
250 g 내외의 자성백서를 에테르로 마취한 후 대퇴 정맥과 동맥에 카테터를 삽입한 후, 상기 실시예 6, 7의 화합물을 5 ㎎/㎏으로 1분간에 걸쳐 정맥 주사하였다. 혈청 중의 실시예 6, 7의 화합물의 농도를 측정하기 위해 0, 5, 10, 15 및 30분과 1, 2, 4, 6, 9 및 12시간에 대퇴동맥을 통해 혈액을 각각 0.3 ㎖씩 취하였다. 취한 혈액은 바로 얼음물 통(ice bath)에 30분간 방치한 후, 3,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 상층인 혈청을 취하여 분석하기 전까지 -20℃ 냉동고에 보관하였다.
2. 혈청중 본 발명의 화합물의 농도 측정
시약으로서 머크사의 HPLC 등급의 메탄올 및 아세토니트릴을 사용하였으며, 기기는 시마쥬(Shimadzu)사의 HPLC 시스템(시마쥬 LC-10AD)을 사용하였다. 약물은 상기 실시예 6, 7의 화합물을 사용하였다.
1) 표준 용액 (Standard solution)
상기 실시예 6, 7의 화합물을 메탄올로 1 ㎎/㎖이 되도록 녹여 표준 저장용액 (stock solution)을 만들었다. 표준 저장용액을 메탄올로 순차적으로 희석하여 40, 20, 10, 2, 1 및 0.5 ㎍/㎖의 표준 용액 (standard solution)을 만들었다.
2) 표준 검량 곡선 (Standard calibration curve)
검량(calibration) 농도는 0.05, 0.1, 0.2, 1, 2 및 4 ㎍/㎖로 작성하였다.
공 혈청 100 ㎕에 표준용액 (40, 20, 10, 2, 1 및 0.5 ㎍/㎖) 10 ㎕를 첨가한 후 섞어주었다. 아세토니트릴 250 ㎕를 첨가하고 섞어준 후 10분간 원심분리하여 상층액을 취했다. 이 상층액 300 ㎕를 질소 기체하에서 증발 건조한 후, 메탄올 50 ㎕를 가하여 재구성 (reconstitution)한 다음, 20 ㎕을 HPLC에 주입하여 분석하였다.
3) 추출(extraction)
각 혈청 100 ㎕를 1 ㎖ 마이크로튜브(microtube)에 분주한 후 메탄올 10 ㎕를 첨가하여 섞어주었다. 아세토니트릴 250 ㎕를 첨가하고 섞어준 후, 10분간 원심분리하여 상층액을 취했다. 이 상층액 300 ㎕를 질소 가스하에서 증발 건조한 후, 메탄올 50 ㎕를 가하여 재구성(reconstitution)한 다음, 20 ㎕을 HPLC에 주입하여 분석하였다. HPLC 분석시, 이동상은 메탄올/물 (90/10 (v/v)), 컬럼은 시미다쥬 ODS2(4.6 × 250 ㎜, 5 ㎛)를 사용하였으며, 유속은 1.2 ㎖/분, 검출(detection)은 파장 240 ㎚에서 흡광 측정하였다.
3. 약동력학 파라메타의 산출
자성백서에 상기 실시예 6, 7의 화합물을 5 ㎎/㎏으로 정맥 투여한 후 시간에 따른 혈청 중 평균농도를 세미로그 스케일(semilog scale)로 플롯(plot)한 것으로, 분포 상과 분포후 상을 나타내고 있다. 윈논린 프로그램(WinNonlin program)을 이용하여 비구획 오픈 모델(non-compartment open model)로 각각의 약동력학 파라메타를 산출하였다.
그 결과로서, 하기 표 3에 5마리 자성백서 각각의 약동력학 파라메타의 평균값을 나타내었다.
화합물 번호 투여량 (mg/kg) CL (L/hr.kg) Vd (L/kg) 소실반감기 (hr) AUC (ng.hr/mL) 생체유용성 (%)
6 정맥(1) 0.9±0.1 5.3±0.7 3.9±0.7 1,080.5±147.3 80.2
경구(10) 1.2±0.3 8.8±0.9 5.3±2.0 8,659.7±1,780.9
7 정맥(1) 1.4±0.1 8.4±1.3 4.0±0.6 698.5±58.0 52.3
경구(10) 2.9±0.3 42.2±8.0 9.9±1.7 3,646.7±426.0
AUC: 시간에 따른 혈중 농도 곡선하 면적
CL: 클리어런스(clearance)
Vd: 분포용적(volume of distribution)
< 실험예 4> 마우스에 대한 경구투여 급성 독성실험
10 주령된 40 g 내외의 특정 병원체 부재(specific pathogen-free, SPF) 마우스를 사용하여 급성 독성실험을 실시하였다. 상기 실시예 6, 7, 13, 16의 화합물을 5% 폴록사머(poloxamer) 용액에 녹여 20 ㎎/㎖로 만든 후, 5% 폴록사머 용액을 이용하여 단계적으로 희석하여 5, 2.5, 1.25 및 0.625 ㎎/㎖의 용액을 만든 다음, 군당 5마리씩 이 용액 0.4 ㎖을 단 회 복강주사 하였다. 경구투여는 실시예 6, 7, 13, 16의 화합물을 식용 옥수수유에 녹여 180 ㎎/㎖로 만든 후 식용 옥수수유를 이용하여 단계적으로 희석하여 80, 20 및 5 ㎎/㎖의 용액을 만든 다음, 군당 5마리씩 이 용액 0.4 ㎖을 단 회 경구투여 하였다. 상기 실시예 6, 7, 13, 16의 화합물을 투여한 후 2주간 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 시행하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강 장기의 이상 여부를 관찰하였다. 투여용량에 따른 동물의 사망률을 플롯하여 표 4에 나타내었다.
화합물 번호 LD50 (mg/kg)
Male Female
6 1479 1148
7 708 676
13 > 2000 > 2000
16 > 2000 > 2000
상기 실험예 1~4의 결과로부터, 본 발명에 따른 퀴놀린산 에스테르계 화합물은 종래 사용중인 골다공증 치료제들이 갖는 문제점을 나타내지 않으며, 파골세포 전구세포와 조골세포에 세포 독성을 나타내지 않으며, 파골세포의 생성 및 활성을 억제하는 활성을 나타내는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 신규한 퀴놀린산 에스테르 유도체는 대사성 골 질환인 골다공증, 골관절염 등의 예방 및 치료제로 유용하게 사용할 수 있다. 나아가, 성장기 어린이의 키 성장에도 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
실시예 6, 7, 13 또는 16의 화합물을 사용하여 하기 성분들을 포함하는 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 6, 7, 13 또는 16의 화합물 200 mg
비타민 C 50 mg
락토스(담체) 150 mg
총 량 400 mg
상기 성분들을 잘 혼합하여 캅셀당 총 400 mg이 되도록 경질 젤라틴 캅셀에 충전하였다. 상기 조성물들은 비타민 C외에 건강에 유익한 다른 성분들을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 일반조제법에 따라 정제, 과립제, 산제, 마이크로캅셀, 드링크제, 현탁제, 유제, 시럽제, 기타 액제 등 각종 경구용 제제로 제조할 수 있다.
본 발명에 의하면, 신규한 퀴놀린 에스테르 유도체를 얻을 수 있다. 본 발명에 따른 상기 신규한 퀴놀린 에스테르 유도체는 조골세포로부터 분비되는 OPG의 분비량을 촉진하고, 파골세포의 분화를 억제함으로써, 대사성 골 질환인 골다공증, 골관절염 등의 질환의 예방 및 치료제로 유용하게 사용할 수 있다. 또한, 상기 OPG의 발현량을 조절할 수 있으므로, OPG의 과발현시 투약의 중단으로 혈중 OPG 농도를 조절할 수 있는 장점을 보유한다. 나아가, 본 발명의 퀴놀린 에스테르 유도체는 합성이 용이한 저분자 물질로부터 출발하기 때문에 제조경비가 저렴하고, 품질 관 리가 용이하며, 안정성이 높고, 경구투여가 가능하며, 낮은 독성으로 인하여 장기 투약시에도 문제가 없다는 장점을 갖는다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 퀴놀린 에스테르 유도체, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.
    <화학식 1>
    Figure 112008060336550-pat00053
    상기 화학식 1에서,
    X는 수소 또는 할로겐이고;
    Z는 수소, 할로겐, 직쇄 또는 측쇄 C1~C10 알킬, C5~C10 아릴, C2~C8 헤테로사이클릴, C1~C10 알킬아민, C1~C10 알케닐아민, C5~C10 아릴 C1~C10 알킬아민, C5~C10 사이클로알킬아민 및 C1~C10 히드록시알킬아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    R은 하기 화학식 2로 표시되는 U 및 Y로 치환된 페닐카르복실기이고;
    <화학식 2>
    Figure 112008060336550-pat00054
    상기 화학식 2에서,
    U는 -O-(CH2)m-V 또는 -CH2-O-(CH2)m-V이고, 여기서 m은 0~10의 정수이고, 단, X가 수소이고, Z가 수소인 경우에는 U는 -OCH3가 아니고;
    V는 수소, 할로겐, R1으로 치환된 C5~C10 아릴, C2~C8 헤테로사이클릴, C5~C10 아릴옥시 및 C5~C10 아릴아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C2~C8 헤테로아릴 및 C2~C8 헤테로사이클로 C1~C10 알킬옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    Y는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1~C10 알킬, C2~C8 헤테로사이클릴, C1~C10 알킬 C5~C10 아릴 및 C2~C8 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이며;
    상기 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬옥시는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 수소 또는 할로겐이고;
    Z는 수소, 할로겐, 직쇄 또는 측쇄 C1~C4 알킬, C5~C7 아릴, C2~C5 헤테로사이클릴, C1~C4 알킬아민, C1~C4 알케닐아민, C5~C6 아릴 C1~C4 알킬아민, C5~C10 사이클로알킬아민 및 C1~C4 히드록시알킬아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    U는 -O-(CH2)m-V 또는 -CH2-O-(CH2)m-V이고, 여기서 m은 0~5의 정수이고, 단, X가 수소이고, Z가 수소인 경우에는 U는 -OCH3가 아니고;
    V는 수소, 할로겐, R1으로 치환된 C5~C6 아릴, C2~C5 헤테로사이클릴, C5~C6 아릴옥시 및 C5~C6 아릴아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    R1은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C2~C5 헤테로아릴 및 C2~C5 헤테로사이클로 C1~C4 알킬옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    Y는 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1~C4 알킬, C2~C5 헤테로사이클릴, C1~C4 알킬 C5~C6 아릴 및 C2~C5 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이며;
    상기 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬옥시는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 신규한 퀴놀린 에스테르 유도체, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    X는 수소, 염소 또는 브롬이고;
    Z는 수소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, o-톨릴, 에틸페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디이소프로필아민, 디이소부틸아민, 프로페닐아민, 부테닐아민, 2-부테닐아민, 페닐에틸아민, 페닐프로필아민, 페닐부틸아민, 사이클로펜틸아민, 사이클로헥실아민 및 히드록시에틸아민, 히드록시프로필아민 및 히드록시부틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    V는 수소, 할로겐, R1으로 치환된 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 페닐옥시, 또는 페닐아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고;
    R1은 수소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 피리디닐 및 모폴리노메틸옥시, 모폴리노에틸옥시, 모폴리노프로필옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 신규한 퀴놀린 에스테르 유도체, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 R은 퀴놀린 고리의 2번, 3번, 4번 또는 8번, Z는 2번 또는 3번 중 어느 하나의 위치에 각각 독립적으로 또는 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 신규한 퀴놀린 에스테르 유도체, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 2의 U 및 Y는 벤젠 고리의 2번, 3번, 4번, 5번 또는 6번 중 어느 하나의 위치에 각각 독립적으로 또는 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 신규한 퀴놀린 에스테르 유도체, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물은,
    (1) 2-하이드록시페닐-3,7-디클로로퀴놀린-8-카르복실레이트;
    (2) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-브로모-에톡시)-페닐에스테르;
    (3) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-페닐아미노-에톡시)-페닐에스테르;
    (4) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-[2-(2-니트로-페닐아미노)-에톡시]-페닐 에스터;
    (5) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-[2-(2-플루오로-페닐아미노)-에톡 시]-페닐에스테르;
    (6) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
    (7) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에스테르;
    (8) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐에스테르;
    (9) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
    (10) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-페닐에스테르;
    (11) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-3-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-페닐에스테르;
    (12) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산4-(2-모폴린-4-일-에톡시메틸)-페닐에스테르;
    (13) 3,7-디클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-[3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페녹시]-에톡시-페닐에스테르;
    (14) 2-하이드록시페닐-7-클로로-3-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-8-카르복실레이트;
    (15) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-브로모-에톡시)- 페닐에스테르;
    (16) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
    (17) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐에스테르;
    (18) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
    (19) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-벤질옥시-페닐에스테르;
    (20) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(4-시아노-벤질옥시)-페닐에스테르;
    (21) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(4-클로로-벤질옥시)-페닐에스테르;
    (22) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(4-브로모-벤질옥시)-페닐에스테르;
    (23) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(피리딘-2-일메톡시)-페닐에스테르;
    (24) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(피리딘-4-일메톡시)-페닐 에스터;
    (25) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-(4-모폴린-4-일-부톡 시)-페닐에스테르;
    (26) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-{2-[2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페녹시]-에톡시}-페닐에스테르;
    (27) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-{4-[3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페녹시]-부톡시}-페닐에스테르;
    (28) 7-클로로-3-피롤리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-{4-[2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페녹시]-부톡시}-페닐에스테르;
    (29) 7-클로로-3-피페리딘-1-일-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르;
    (30) 3-부틸아미노-7-클로로-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르;
    (31) 7-클로로-3-(2-하이드록시-에틸아미노)-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르;
    (32) 7-클로로-3-페네틸아미노-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르;
    (33) 7-클로로-3-디이소프로필아미노-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르;
    (34) 7-클로로-3-사이클로펜틸아미노-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르;
    (35) 7-클로로-3-사이클로헥실아미노-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페 닐에스테르;
    (36) 7-클로로-3-알릴아미노-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르;
    (37) 7-클로로-3-o-톨릴-퀴놀린-8-카르복실산-2-하이드록시-페닐에스테르;
    (38) 7-클로로-3-o-톨릴-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
    (39) 7-클로로-3-o-톨릴-퀴놀린-8-카르복실산-2-{2-[3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페녹시]-에톡시}-페닐에스테르;
    (40) 2-메틸-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
    (41) 2-부틸-퀴놀린-8-카르복실산-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
    (42) 퀴놀린-2-카르복실산-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
    (43) 퀴놀린-2-카르복실산-3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
    (44) 퀴놀린-2-카르복실산-4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
    (45) 퀴놀린-3-카르복실릭산-3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
    (46) 퀴놀린-3-카르복실산-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르;
    (47) 퀴놀린-4-카르복실산-3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르; 및
    (48) 퀴놀린-4-카르복실산-2-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐에스테르
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 신규한 퀴놀린 에스테르 유도체, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.
  7. 하기 화학식 3의 화합물을 적당한 용매에 용해시켜 출발물질을 준비하는 단계(단계 1); 및
    염기의 존재하에 상기 출발물질과 하기 화학식 2의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하여 이루어지는 제1항의 신규한 퀴놀린 에스테르 유도체의 제조방법.
    <반응식 1>
    Figure 112008060336550-pat00058
    (상기 식에서, U, X, Y 및 Z는 제1항의 화학식 1에서 정의된 바와 같다)
  8. 제7항에 있어서, 상기 단계 1의 용매는 클로로포름, 톨루엔, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드 및 물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 이들의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 신규한 퀴놀린 에스테르 유도체의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 단계 2의 염기로는 트리에틸아민, 수산화나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 하는 신규한 퀴놀린 에스테르 유도체의 제조방법.
  10. 제1항의 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체를 유효성분으로 함유하는 골다공증 또는 골관절염의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체는 조골세포로부터 분비되는 오스테오프로테제린(osteoprotegerin, OPG)의 분비를 촉진함으로써 골다공증 또는 골관절염을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 하는 퀴놀린 유도체를 유효성분으로 함유하는 골다공증 또는 골관절염의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체는 파골세포의 분화를 억제함으로써 골다공증 또는 골관절염을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 하는 퀴놀린 유도체를 유효성분으로 함유하는 골다공증 또는 골관절염의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  13. 삭제
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