EA016937B1 - Соли карбоновой и серной кислот сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и их использование для синтеза дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата - Google Patents
Соли карбоновой и серной кислот сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и их использование для синтеза дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата Download PDFInfo
- Publication number
- EA016937B1 EA016937B1 EA201001170A EA201001170A EA016937B1 EA 016937 B1 EA016937 B1 EA 016937B1 EA 201001170 A EA201001170 A EA 201001170A EA 201001170 A EA201001170 A EA 201001170A EA 016937 B1 EA016937 B1 EA 016937B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- propionate
- trimethylhydrazinium
- compound
- formula
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/40—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups being quaternised
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Secondary Cells (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к солям карбоновой и серной кислот сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и их использованию для синтеза дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к солям карбоновой и серной кислот сложных эфиров 3-(2,2,2триметилгидразиниум) пропионата и их использованию для синтеза дигидрата 3-(2,2,2триметилгидразиниум) пропионата (международное непатентованное название - Мелдоний).
Предпосылки создания изобретения
Дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат известен своими кардиопротективными свойствами под международным непатентованным названием Мелдоний. Известно также множество способов получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
В целом, способ включает взаимодействие 1,1-диметилгидразина со сложными эфирами акриловой кислоты с образованием сложных эфиров 3-(2,2-диметилгидразиниум) пропионата, который затем подвергается алкилированию метилгалоидом или диметилсульфатом с получением, соответственно, галогенида или метилсульфата метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата, которые затем подвергают гидролизу или деионизации.
Стандартная реакция щелочного гидролиза сложных эфиров карбоновой и серной кислот в случае с солями алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата является не самым удачным вариантом, поскольку существует проблема разделения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и образующихся неорганических солей. Известно, что дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат образует относительно стабильные двойные соли с вариабельным составом (8И849724).
В заявке Ш) 2008/028514 (81ЬУА 1ОКСЕ) 13.03.2008 раскрывается способ получения дигидрата 3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата путем гидролиза сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионатгалида или метилсульфата в кислых условиях с НС1, серной кислотой, фосфорной кислотой и т. д. в роли катализатора с последующей нейтрализацией подходящим основанием (например, гидроксидом натрия, калия, кальция или магния, или другим подходящим основанием, например, карбонатом или бикарбонатом натрия, калия, лития или цезия и т. п.), после чего полученные двойные соли разделяют с помощью заявленного способа, а именно путем насыщения раствора углекислым газом или сернистым газом.
Подробное описание изобретения
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что соли карбоновой и серной кислот сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата можно легко получить из соответствующих 3-(2,2диметилгидразино) пропионатов с использованием диметилкарбоната (ОМС) в качестве алкилирующего агента, при этом полученные соли являются подходящим промежуточным соединением для получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата. Основным преимуществом данного изобретения является одноэтапный синтез дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата из солей карбоновой и серной кислот сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата, причем, что оказалось неожиданным, без образования двойных солей.
В соответствии с настоящим изобретением, имеющие общую формулу I
Г СН.
н.г.. + '' .
Н,С' 'Ν' ν I ’5 н где η является целым числом 1 или 2;
К представляет собой СН3, С2Н5, С3Н7, 1-С3Н7, С4Н7, 1-С4Н9 и С6Н5СН2; а
X представляет собой НСО3-, СО3 2-, Н8О42- или 8О42-, могут быть легко и практически количественно гидролизированы до мелдония без использования специфических реагентов (в том случае, когда X представляет собой НСО3- или СО3 2-) или в результате обработки гидроксидом калия (в том случае, когда X представляет собой Н8О42- или 8О42-), причем, что оказалось неожиданным, без образования двойных солей.
Способ, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, в целом может быть описан последовательной комбинацией двух этапов одного процесса:
(а) на первом этапе алкил-3-(2,2-диметилгадразино) пропионат или арилалкил-3-(2,2диметилгидразино) пропионат или их сульфаты взаимодействуют с диметилкарбонатом в метаноле. Реакционную смесь нагревают до 50-115°С под хроматографическим контролем. Избыток метанола или этанола и диметилкарбоната удаляют путем дистилляции при пониженном давлении. Осадок, полученный после дистилляции, обрабатывают охлажденным ацетоном. Твердый преципитат фильтруют и сырой продукт на фильтре отмывают ацетоном.
Рекристаллизация сырых продуктов позволяет получить 80-96%-ный выход гидрокарбоната алкил3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата или гидрокарбоната арилалкил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (или соответствующих карбонатов) и 60-90%-ный выход гидросульфата алкил-3алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионаты,
- 1 016937 (2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата или гидросульфата арилалкил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (или соответствующих сульфатов).
(б) на втором этапе промежуточные соединения мелдония, полученные на первом этапе, подвергают гидролизу с образованием конечного продукта, однако для карбонатов и сульфатов реакции несколько отличаются. В случае гидрокарбоната алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата или гидрокарбоната арилалкил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (или соответствующих гидрокарбонатов) концентрированные растворы указанных соединений в воде или в воде, содержащей растворители, нагревают под хроматографическим контролем до полной конверсии исходных соединений. В зависимости от используемого растворителя, температура, при которой осуществляется реакция, может меняться, а соответствующий алканол или арилалканол, образующийся как продукт гидролиза, тут же выделяют из реакционной смеси путем дистилляции. По завершении реакции растворители удаляют путем выпаривания и сырой продукт отмывают ацетоном и высушивают в вакууме. Выход дигидрата 3-(2,2,2триметилгидразиниум) пропионата составляет 90-96%, степень химической чистоты >99,5%.
В случае сульфата алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата или сульфата арилалкил-3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (или соответствующих гидросульфатов) реакцию гидролиза осуществляют путем перемешивания их с этанолом или другим водосодержащим растворителем и с эквимолярным количеством гидроксида калия. В зависимости от используемого растворителя, температура, при которой осуществляется реакция, может меняться, а соответствующий алканол или арилалканол, образующийся как продукт гидролиза, тут же выделяют из реакционной смеси путем дистилляции. После полной конверсии исходных материалов под хроматографическим контролем реакционную смесь фильтруют, выпаривают и очищают, если это необходимо. Выход Мелдония составляет 90-96%.
Алкилирование на этапе (а) описанной реакции происходит при температуре от 50 до 120°С, предпочтительно, при температуре от 70 до 110°С, более предпочтительно, при температуре в интервале от 85 до 100°С. Гидролиз на этапе (б) описанной реакции осуществляют при температуре от 25 до 100°С, предпочтительно, при температуре от 70 до 90°С.
В соответствии с настоящим изобретением, метил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионат является предпочтительным алкил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионатом для этапа (а) описанной реакции. Алкилирование этил- и высших алкил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионатов ЭМС в метаноле приводит к образованию смеси продуктов в результате самостоятельной переэтерификации исходного пропионата. Алкилирование высших алкиловых эфиров в соответствующих спиртах (например, алкилирование этил3-(2,2-триметилгидразино) пропионата в этаноле) приводит к снижению скорости реакции алкилирования; повышение температуры может усиливать реакцию, однако также приводит к образованию большого количества побочных продуктов. Таким образом, алкилирование этил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионата ОМС в этаноле происходит при более высокой температуре, чем при использовании метилового эфира, а конечная смесь содержит большее количество побочных продуктов. Алкилирование бензил-3(2,2-диметилгидразино) пропионата ОМС в бензиловом спирте при 115°С также приводит к образованию значительного количества примесей, при этом нужный продукт образуется в следовых количествах. Уменьшение скорости реакции и повышенное образование побочных продуктов отмечается для этиловых и высших эфиров как в форме оснований, так и в форме сульфатов.
Сульфаты алкил-3-(2,2,2-диметилгидразино) пропионата и арилалкил-3-(2,2,2-диметилгидразино) пропионата перед реакцией с ОМС, получают из соответствующих алкил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионатов и арилалкил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионатов путем их обработки серной кислотой в ацетоне при комнатной температуре; выход составляет приблизительно 90%.
Основным преимуществом заявленного способа является использование диметилкарбоната в качестве алкилирующего агента для получения новых промежуточных соединений для синтеза дигидрата 3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата. Еще одним преимуществом заявленного способа является легкость осуществления гидролиза солей карбоновой и серной кислот сложных эфиров 3-(2,2,2триметилгидразиниум) пропионата, который может происходить в воде и/или водосодержащих растворителях, таких, как низшие алифатические спирты, ацетон, этилацетат, ацетонитрил, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, алкилкетоны и их смеси. Способ, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, позволяет преодолеть неудобства способа, раскрытого в \УО 2008/028514 А (81ЬУА ЮНОЕ) 13.03.2008, поскольку позволяет получить дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата из солей карбоновой и серной кислот сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата без дополнительного образования двойных солей.
Таким образом, настоящее изобретение предлагает недорогой промышленный способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата с использованием недорогих и доступных реагентов.
В соответствии с настоящим изобретением, карбонаты, гидрокарбонаты, гидросульфаты и сульфаты алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата являются подходящими промежуточными соединениями для синтеза мелдония. Для этой цели также могут использоваться карбонаты, гидрокарбонаты, гидросульфаты и сульфаты арилалкил-3-(2,2,2,-триметилгидразиниум) пропионата, а также, например, карбонаты, гидрокарбонаты, гидросульфаты и сульфаты бензил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропио- 2 016937 ната.
Соли карбоновой и серной кислот сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата могут быть превращены в дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат с высоким выходом конечного продукта. Более подробно настоящее изобретение описано в представленных ниже примерах, которые никоим образом не ограничивают его сущности. Сущность изобретения не ограничивается представленными ниже рабочими примерами, которые представлены в описании с иллюстративными целями. Специалист в данной области сможет осуществить изобретение на практике, основываясь на описаниях, представленных в настоящей заявке.
Пример 1. Получение гидрокарбонатов алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и арилалкил-3 -(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Алкил-3-(2,2-диметилгидразиниум) пропионат (2 моль) или арилалкил-3-(2,2-диметилгидразиниум) пропионат (2 моль) растворяют в метаноле (300 мл), после чего к реакционной смеси добавляют диметилкарбонат (1685 мл, 20 моль). Реакционную смесь нагревают до 90°С в реакторе до тех пор, пока реакция не завершится (под контролем газовой хроматографии (СС)).
Метанол и диметилкарбонат удаляют путем дистилляции при пониженном давлении. Осадок, полученный после дистилляции, обрабатывают охлажденным ацетоном (~5000 мл). Твердый преципитат отфильтровывают; сырой продукт отмывают на фильтре ацетоном (2000 мл). Выход сырого гидрокарбоната алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и гидрокарбоната арилалкил-3-(2,2,2триметилгидразиниум) пропионата составляет 80-96%.
Пример 2. Получение дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Гидрокарбонат алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и гидрокарбонат арилалкил-3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата растворяют в воде и реакционную смесь перемешивают в атмосфере инертного газа при 85°С до тех пор, пока не завершится образование 3-(2,2,2триметилгидразиниум) пропионата (под контролем НРЬС). Реакционную смесь выпаривают, после чего добавляют ацетон. Преципитаты отделяют при помощи фильтрации. Полученный дигидрат 3-(2,2,2триметилгидразиниум) пропионата высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 90-96%, степень чистоты > 99,5%.
Пример 3. Получение карбонатов алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и арилалкил-3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Кристаллическую форму гидрата алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат гидрокарбоната или арилалкил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат гидрокарбоната или их безводные формы нагревают в условиях вакуума с количественным выходом соответствующих карбонатов алкил-3-(2,2,диметилгидразино) пропионата и арилалкил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионата.
Пример 4. Получение дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Карбонат алкил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата или карбонат арилалкил-3-(2,2,2триметилгидразиниум) пропионата растворяют в воде и реакционную смесь перемешивают в атмосфере инертного газа при 85°С до тех пор, пока не завершится образование 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (под контролем НРЬС). Реакционную смесь выпаривают, после чего добавляют ацетон. Преципитаты отделяют при помощи фильтрации. Полученный дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 90-96%, степень чистоты >99,5%.
Пример 5. Получение гидрокарбоната метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Метил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионат (294,4 г, 2 моль) растворяют в метаноле (300 мл), после чего к реакционной смеси добавляют диметилкарбонат (1685 мл, 20 моль). Реакционную смесь нагревают до 90°С в реакторе до полного завершения реакции (под контролем СС).
Метанол и диметилкарбонат удаляют при помощи дистилляции при пониженном давлении. Осадок, полученный после дистилляции, обрабатывают охлажденным ацетоном (~5000 мл). Твердый преципитат отфильтровывают; сырой продукт отмывают на фильтре ацетоном (2000 мл). Выход сырого гидрокарбоната метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата составляет 384 г (86,5%).
В том случае, если гидрокарбонат метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата был рекристаллизован из изопропанола, образуется моногидрат гидрокарбоната метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата, Мр. 68-70°С, 1Н ЯМР спектр (Ό2Θ): 2,63 (2Н, ΐ, СН2СОО-); 3,33 (2Н, ΐ, ИНСН2СН2); 3,35 (9Н, 8, (СНаЖ; 3,73 (3Н, 8, СООСН3).
Пример 6. Получение гидрокарбоната метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Метил-3-(2,2-диметилгидразин)пропионат (294,4 г, 2 моль) растворяют в метаноле (300 мл), после чего в реакционную смесь добавляют диметилкарбонат (1685 мл, 20 моль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 7 дней (под контролем СС). Анализ реакционной смеси показал, что реакция при таких условиях не происходит.
Пример 7. Получение гидрокарбоната метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Метил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионат (294,4 г, 2 моль) растворяют в метаноле (300 мл), после чего в реакционную смесь добавляют диметилкарбонат (1685 мл, 20 моль). Реакционную смесь перемешивают при 50°С (под контролем СС). Через две недели конверсия метил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионата составила только 2-3%; некоторое количество примесей также образовалось.
- 3 016937
Пример 8. Получение гидрокарбоната метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Метил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионат (294,4 г, 2 моль) растворяют в метаноле (300 мл), после чего в реакционную смесь добавляют диметилкарбонат (1685 мл, 20 моль). Реакционную смесь перемешивают при 120°С (под контролем ОС). Через 12 ч конверсии наблюдается полное образование гидрокарбоната метил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионата, однако содержание нужного гидрокарбоната метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата в реакционной смеси составляет лишь несколько процентов, а основными продуктами реакции являются неидентифицируемые примеси.
Пример 9. Получение дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
A) Гидрокарбонат метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат (382 г, 1,72 моль) растворяют в воде (2000 мл) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере инертного газа при 85°С, пока не завершится образование 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (под контролем НРЬС).
Реакционную смесь выпаривают, после чего добавляют ацетон. Преципитаты разделяют при помощи фильтрации. Полученный дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 292 г (93,2%, степень чистоты > 99,5%).
Б) Гидрокарбонат метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (382 г, 1,72 моль) растворяют в этаноле (4000 мл, 95%) ) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере инертного газа при 85°С, пока не завершится образование 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (под контролем НРЬС).
Реакционную смесь выпаривают, после чего добавляют ацетон. Преципитаты разделяют при помощи фильтрации. Полученный дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 298 г (95,1%, степень чистоты > 99,5%).
B) Гидрат метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионат гидрокарбоната (382 г, 1,72 моль) растворяют в этаноле (4000 мл, 95%) ) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере инертного газа при 85°С, пока не завершится образование 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (под контролем НРЬС).
Реакционную смесь выпаривают, после чего добавляют ацетон. Преципитаты разделяют при помощи фильтрации. Полученный дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 175 г (96,0%, степень чистоты > 99,5%).
Пример 10. Получение гидрокарбоната этил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата.
Этил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионат (320 г, 2 моль) растворяют в этаноле (300 мл), после чего к реакционной смеси добавляют диметилкарбонат (1690 мл, 20 моль). Реакционную смесь нагревают до 115°С в реакторе до тех пор, пока не завершится реакция (под контролем ОС).
Метанол и диметилкарбонат удаляют при помощи дистилляции при пониженном давлении. Осадок, полученный после дистилляции, обрабатывают охлажденным ацетоном (~5000 мл). Твердый преципитат отфильтровывают; сырой продукт отмывают на фильтре ацетоном (2000 мл). Выход сырого гидрокарбоната этил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата составляет 378 г (80,1%).
'Н ЯМР спектр (Ό2Ο): 1,25 (3Н, 1, СН2СН3); 2,62 (2Н, 1, СН2СОО); 3,32 (2Н,1 ,ИНСН2СН2); 3,35 (9Н, 8,(СН3)3Ы); 4,19 (2Н, ф СН2СН3).
Пример 11. Получение дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
А) Гидрокарбонат этил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (100 г, 0,423 моль) растворяют в воде (500 мл) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере инертного газа при 85°С, пока не завершится образование 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (под контролем НРЬС).
Реакционную смесь выпаривают, после чего добавляют ацетон. Преципитаты разделяют при помощи фильтрации. Полученный дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 71, 5 г (92,8%, степень чистоты > 99,5%).
Б) Гидрокарбонат этил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (100 г, 0,423 моль) растворяют в этаноле (1000 мл, 95%) ) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере инертного газа при 85°С, пока не завершится образование 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (под контролем НРЬС).
Реакционную смесь выпаривают, после чего добавляют ацетон. Преципитаты разделяют при помощи фильтрации. Полученный дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 72, 8 г (94,5%, степень чистоты > 99,5%).
Пример 12. Получение гидросульфатов алкил-3-(2,2,2-диметилгидразиниум) пропионата или арилалкил-3 -(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Сульфат алкил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионата (1,8 моль) или арилалкил-3-(2,2диметилгидразино) пропионата (1,8 моль) растворяют в метаноле (650 мл), после чего к реакционной смеси добавляют диметилкарбонат (1500 мл, 18 моль). Реакционную смесь нагревают до 90°С до полного завершения реакции (под контролем НРЬС).
Метанол и диметилкарбонат удаляют при помощи дистилляции при пониженном давлении. Осадок, полученный после дистилляции, обрабатывают охлажденным ацетоном (~5000 мл). Реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат растворяют в этаноле (300 мл), который затем выпаривают. Получают гидросульфат алкил-3-(2,2,2-диметилгидразиниум) пропионата или арилалкил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и затем высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 60-96%.
Пример 13. Получение дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
- 4 016937
Гидросульфат алкил-3-(2,2,2-диметилгидразиниум) пропионата или арилалкил-3-(2,2,2диметилгидразиниум) пропионата растворяют в этаноле и реакционную смесь перемешивают в атмосфере инертного газа при 0-20°С, после чего по каплям с одновременным перемешиванием добавляют гидроксид калия (1,02 эквивалента) до полного образования 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (под контролем НРЬС).
Преципитаты отделяют при помощи фильтрации. Фильтрат нагревают до 40°С, добавляют к нему активированную кислую ионообменную смолу (Όο\\όχ 50АХ8, 75 мг) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют и добавляют к ней активированный уголь (40 мг), после чего перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтруют, выпаривают и высушивают при пониженном давлении. Выход полученного дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата составляет 90-96%.
Пример 14. Получение сульфатов алкил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионата или арилалкил-3(2,2,2-триметилгидразино) пропионата.
Алкил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионат или арилалкил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионат (2 моль) растворяют в ацетоне и при интенсивном перемешивании к смеси добавляют раствор концентрированной серной кислоты (1 моль) в ацетоне. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут; сырой продукт фильтруют, отмывают ацетоном и высушивают над вакуумом. Выход составляет 91-96%.
Пример 15. Получение сульфатов алкил~3-(2,2,2-диметилгидразиниум) пропионата или арилалкил3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Сульфат алкил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионата (1,8 моль) или арилалкил-3-(2,2диметилгидразино) пропионата (1,8 моль) растворяют в этаноле (650 мл), после чего к реакционной смеси добавляют диметилкарбонат (1500 мл, 18 моль). Реакционную смесь нагревают до 90°С в реакторе до полного завершения карбонатного омыления эфиров (под контролем НРЬС).
Метанол и диметилкарбонат удаляют путем дистилляции при пониженном давлении. Осадок, полученный после дистилляции, обрабатывают охлажденным ацетоном (~5000 мл). Реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат растворяют в этаноле (300 мл), который затем выпаривают. Получают сульфат алкил-3-(2,2,2-диметилгидразиниум) пропионата или арилалкил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и высушивают их при пониженном давлении. Выход составляет 60-96%.
Пример 16. Получение сульфата метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Сульфат метил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионата (70,1 г, 0,18 моль) растворяют в метаноле (65 мл), после чего к реакционной смеси добавляют диметилкарбонат (150 мл, 1,80 мл). Реакционную смесь нагревают до 90°С в реакторе до завершения реакции (под контролем НРЬС).
Метанол и диметилкарбонат удаляют путем дистилляции при пониженном давлении. Осадок, полученный после дистилляции, обрабатывают охлажденным ацетоном (~5000 мл). Реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат растворяют в этаноле (300 мл), который затем выпаривают. Получают сульфат метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата, который затем высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 61,7 г (82%). 1Н ЯМР спектр (Б2О): 2,62 (2Н, 1, СН2СОО-); 3,32 (2Н, 1, N 1СН;СН;); 3,34 (9Н,8 , (СН3)3Ы); 3,72 (2Н, 8, СООСН3).
Пример 17. Получение дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Сульфат метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (45,45 г, 0,11 моль) растворяют в этаноле (25 мл) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере инертного газа при 0-20°С, после чего по каплям с одновременным перемешиванием добавляют раствор гидроксида калия (14,62 г, 0,22 моль) в этаноле (41 мл) и перемешивают до завершения образования 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (под контролем НРЬС).
Преципитаты отделяют при помощи фильтрации. Фильтрат нагревают до 40°С, и добавляют к нему активированную кислую ионообменную смолу (Όο\\όχ 50АХ8, 75 мг) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и добавляют к ней активированный уголь (40 мг), после чего перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтруют, выпаривают до половины объема и охлаждают до 0°С. Полученный дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата фильтруют, отмывают холодным этанолом и высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 35,6 г (90%).
Пример 18. Получение сульфата этил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Сульфат этил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионата (419 г, 1 моль) растворяют в метаноле (300 мл), после чего к реакционной смеси добавляют диметилкарбонат (1690 мл, 20 мл). Реакционную смесь нагревают до 90°С в реакторе до завершения реакции (под контролем НРЬС).
Метанол и диметилкарбонат удаляют путем дистилляции при пониженном давлении. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Осадок, полученный после дистилляции, обрабатывают охлажденным ацетоном (~5000 мл). Преципитированный сульфат этил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата фильтруют, отмывают ацетоном и затем высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 297 г (61,0%). Ή ЯМР спектр (Б2О): 1,25 (3Н, 1, СН2СН3); 2,60 (2Н, 1, СН2СОО); 3,32 (2Н, 1, ИНСН2СН2); 3,34 (9Н, 8, (СН;);\); 4,18 (2Н, д, СН2СН3).
- 5 016937
Пример 19. Получение дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Сульфат этил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум )пропионата (179 г, 0,4 моль) растворяют в этаноле (200 мл) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере инертного газа при 0-20°С, после чего по каплям с одновременным перемешиванием добавляют раствор гидроксида калия (44,8 г, 0,8 моль) в этаноле (200 мл) и перемешивают до завершения образования 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата (под контролем НРЬС).
Преципитаты отделяют при помощи фильтрации. Фильтрат нагревают до 40°С, и добавляют к нему активированную кислую ионообменную смолу (Ι)ο\νοχ 50АХ8, 7,5 г) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют и добавляют к ней активированный уголь (4 г), после чего перемешивают в течение 15 минут. Реакционную смесь фильтруют, выпаривают и высушивают при пониженном давлении. Выход полученного дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата составляет 134 г (92%).
Claims (38)
1. Соединение формулы (I)
Ш где η является целым числом 1 или 2;
К представляет собой СН3, С2Н5, С3Н7, 1-С3Н7, С4Н9, 1-С4Н9 и С6Н5СН2; а
X представляет собой НСО3-, СО3 2-, Н8О42- или 8О42-, или его моногидрат.
2. Соединение по п.1, которое представляет собой гидрокарбонат метил-3-(2,2,2- триметилгидразиниум) пропионата.
3. Соединение по п.1, которое представляет собой моногидрат гидрокарбоната метил-3-(2,2,2триметилгидразиниум) пропионата.
4. Соединение по п.1, которое представляет собой карбонат метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
5. Соединение по п.1, которое представляет собой гидрокарбонат этил-3-(2,2,2- триметилгидразиниум) пропионата.
6. Соединение по п.1, которое представляет собой гидрокарбонат бензил-3-(2,2,2триметилгидразиниум) пропионата.
7. Соединение по п.1, которое представляет собой карбонат бензил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой гидросульфат метил-3-(2,2,2- триметилгидразиниум) пропионата.
9. Соединение по п.1, которое представляет собой сульфат метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
10. Соединение по п.1, которое представляет собой сульфат этил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
11. Соединение по п.1, которое представляет собой гидросульфат бензил-3-(2,2,2триметилгидразиниум) пропионата.
12. Соединение по п.1, которое представляет собой сульфат бензил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
13. Применение соединения, имеющего формулу (I), или его моногидрата для синтеза дигидрата 3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
14. Применение по п.13, в котором соединение формулы (I) представляет собой гидрокарбонат метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
15. Применение по п.13, в котором соединение формулы (I) представляет собой моногидрат гидрокарбоната метил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
16. Применение по п.13, в котором соединение формулы (I) представляет собой карбонат метил-3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
17. Применение по п.13, в котором соединение формулы (I) представляет собой гидрокарбонат этил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
18. Применение по п.13, в котором соединение формулы (I) представляет собой гидрокарбонат бензил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
19. Применение по п.13, в котором соединение формулы (I) представляет собой карбонат бензил-3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
20. Применение по п.13, в котором соединение формулы (I) представляет собой гидросульфат ме
- 6 016937 тил-3 -(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
21. Применение по п.13, в котором соединение формулы (I) представляет собой сульфат метил-3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
22. Применение по п.13, в котором соединение формулы (I) представляет собой сульфат этил-3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
23. Применение по п.13, в котором соединение формулы (I) представляет собой гидросульфат бензил-3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
24. Применение по п.13, в котором соединение формулы (I) представляет собой сульфат бензил-3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
25. Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата, включающий:
(а) синтез соединения, имеющего формулу (I), путем взаимодействия сложных эфиров алкил- или арилалкил-3-(2,2-диметилгидразино) пропионата или солей карбоновой или серной кислоты этого соединения с диметилкарбонатом в присутствии спирта при температуре 50-120°С;
(б) гидролиз соединения, имеющего формулу (I) и полученного на этапе (а), с получением дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
26. Способ по п.25, при котором спирт, используемый на этапе (а), представляет собой метанол или этанол.
27. Способ по п.25, при котором гидролиз на этапе (б) происходит в воде или водосодержащем растворителе.
28. Способ по п.25, при котором гидролиз на этапе (б) происходит в растворителе, выбранном из группы, включающей воду, низшие спирты, ацетон, этилацетат, ацетонитрил, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, алкилкетоны и их смеси.
29. Способ по п.25, при котором гидролиз на этапе (б) происходит в щелочных условиях при рН>7.
30. Способ по п.25, при котором соединение формулы (I) представляет собой карбонат метил-3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
31. Способ по п.25, при котором соединение формулы (I) представляет собой гидрокарбонат этил-3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
32. Способ по п.25, при котором соединение формулы (I) представляет собой гидрокарбонат бензил-3 -(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
33. Способ по п.25, при котором соединение формулы (I) представляет собой карбонат бензил-3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
34. Способ по п.25, при котором соединение формулы (I) представляет собой гидросульфат метил~3 -(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
35. Способ по п.25, при котором соединение формулы (I) представляет собой сульфат метил-3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
36. Способ по п.25, при котором соединение формулы (I) представляет собой сульфат этил-3-(2,2,2триметилгидразиниум) пропионата.
37. Способ по п.25, при котором соединение формулы (I) представляет собой гидросульфат бензил3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
38. Способ по п.25, при котором соединение формулы (I) представляет собой сульфат бензил-3(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-08-22A LV13988B (lv) | 2008-02-19 | 2008-02-19 | 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru sērskābes sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai |
| LVP-08-23A LV13989B (lv) | 2008-02-19 | 2008-02-19 | 3-(2,2,2-trimetilhidrazīnij)propionāta esteru ogļskābie sāļi, to iegūšana un pielietošana meldonija iegūšanai |
| PCT/EP2009/051995 WO2009103772A1 (en) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Carbonic and sulphuric acid salts of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate esters and their use for 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201001170A1 EA201001170A1 (ru) | 2011-02-28 |
| EA016937B1 true EA016937B1 (ru) | 2012-08-30 |
Family
ID=40791202
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201001171A EA016355B1 (ru) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Одностадийный способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата |
| EA201001170A EA016937B1 (ru) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Соли карбоновой и серной кислот сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и их использование для синтеза дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201001171A EA016355B1 (ru) | 2008-02-19 | 2009-02-19 | Одностадийный способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионата |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2247573B1 (ru) |
| CN (2) | CN101952246B (ru) |
| AT (2) | ATE518828T1 (ru) |
| DK (1) | DK2247573T3 (ru) |
| EA (2) | EA016355B1 (ru) |
| GE (2) | GEP20125680B (ru) |
| HR (1) | HRP20110617T1 (ru) |
| PL (1) | PL2247573T3 (ru) |
| PT (1) | PT2247573E (ru) |
| RS (1) | RS51838B (ru) |
| SI (1) | SI2247573T1 (ru) |
| WO (2) | WO2009103772A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101654418B (zh) * | 2009-09-11 | 2012-12-05 | 广东健信制药有限公司 | 一种米屈肼二水合物a型结晶体及其制备方法 |
| CN101973909B (zh) * | 2010-11-19 | 2013-03-06 | 绍兴文理学院 | 一种米屈肼的制备方法 |
| CN103483219B (zh) * | 2013-08-31 | 2015-03-25 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种米屈肼二水合物制备方法 |
| CN104165965B (zh) * | 2014-06-12 | 2017-02-15 | 东力（南通）化工有限公司 | 一种非水滴定测定米屈肼原料药中间体3‑(2,2‑二甲基肼基)丙酸甲酯含量的分析方法 |
| CN106008257A (zh) * | 2016-03-16 | 2016-10-12 | 江苏悦兴药业有限公司 | 米屈肼的制备方法及其关键中间体 |
| CN109369447B (zh) * | 2018-11-05 | 2022-05-13 | 东力（南通）化工有限公司 | 一种3-（2,2,2-三甲基肼）丙酸盐二水合物的制备技术的改进方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4481218A (en) * | 1978-11-27 | 1984-11-06 | Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi Ssr | 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate and method for the preparation and use thereof |
| WO2005012233A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | 'joint Stock Company Grindeks' | Meldonium salts, method of their preparation and pharmaceutical composition on their basis |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LV13280B (en) * | 2003-08-04 | 2005-11-20 | Grindeks Publiska As | Sustained release salts of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate, a method of production and pharmaceutical compositions thereof |
| LV13484B (en) * | 2005-02-25 | 2007-03-20 | Jorge Silva | Method for production of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate dihydrate |
-
2009
- 2009-02-19 CN CN2009801056590A patent/CN101952246B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-19 EA EA201001171A patent/EA016355B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-02-19 AT AT09713008T patent/ATE518828T1/de not_active IP Right Cessation
- 2009-02-19 WO PCT/EP2009/051995 patent/WO2009103772A1/en active Application Filing
- 2009-02-19 PL PL09713024T patent/PL2247573T3/pl unknown
- 2009-02-19 EP EP09713024A patent/EP2247573B1/en active Active
- 2009-02-19 EA EA201001170A patent/EA016937B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-02-19 WO PCT/EP2009/051996 patent/WO2009103773A1/en active Application Filing
- 2009-02-19 DK DK09713024.9T patent/DK2247573T3/da active
- 2009-02-19 AT AT09713024T patent/ATE510818T1/de active
- 2009-02-19 PT PT09713024T patent/PT2247573E/pt unknown
- 2009-02-19 RS RS20110367A patent/RS51838B/en unknown
- 2009-02-19 SI SI200930061T patent/SI2247573T1/sl unknown
- 2009-02-19 CN CN2009801056586A patent/CN101952245B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-19 GE GEAP200911935A patent/GEP20125680B/en unknown
- 2009-02-19 GE GEAP200911936A patent/GEP20125681B/en unknown
- 2009-02-19 EP EP09713008A patent/EP2247572B1/en active Active
-
2011
- 2011-08-24 HR HR20110617T patent/HRP20110617T1/hr unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4481218A (en) * | 1978-11-27 | 1984-11-06 | Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi Ssr | 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate and method for the preparation and use thereof |
| WO2005012233A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | 'joint Stock Company Grindeks' | Meldonium salts, method of their preparation and pharmaceutical composition on their basis |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GILLER S.A. ET AL.: CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, vol. 11, no. 12, 1975, pages 1378-1382, XP002534780 the whole document * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE518828T1 (de) | 2011-08-15 |
| WO2009103772A1 (en) | 2009-08-27 |
| CN101952246A (zh) | 2011-01-19 |
| PT2247573E (pt) | 2011-09-02 |
| EP2247572A1 (en) | 2010-11-10 |
| DK2247573T3 (da) | 2011-09-05 |
| EP2247572B1 (en) | 2011-08-03 |
| CN101952245A (zh) | 2011-01-19 |
| CN101952245B (zh) | 2013-10-16 |
| EA201001170A1 (ru) | 2011-02-28 |
| GEP20125680B (en) | 2012-10-25 |
| EP2247573A1 (en) | 2010-11-10 |
| WO2009103773A1 (en) | 2009-08-27 |
| RS51838B (en) | 2012-02-29 |
| PL2247573T3 (pl) | 2011-11-30 |
| EP2247573B1 (en) | 2011-05-25 |
| ATE510818T1 (de) | 2011-06-15 |
| GEP20125681B (en) | 2012-10-25 |
| EA201001171A1 (ru) | 2011-02-28 |
| CN101952246B (zh) | 2013-06-12 |
| SI2247573T1 (sl) | 2011-10-28 |
| EA016355B1 (ru) | 2012-04-30 |
| HRP20110617T1 (hr) | 2011-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA016937B1 (ru) | Соли карбоновой и серной кислот сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и их использование для синтеза дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата | |
| US3733352A (en) | Preparation of d-threo-1-p-methyl-sulfonylphenyl-2-dichloro-acet-amidopropane-1,3-diol | |
| EA015037B1 (ru) | Способ получения 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрата | |
| EA014784B1 (ru) | Способ производства монопентаэритритола высокой чистоты и монопентаэритритол, произведенный посредством процесса | |
| WO2013062294A2 (ko) | 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법 | |
| JP2013119518A (ja) | （ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジルの製造方法 | |
| CN112624977A (zh) | 一种鹅肌肽中间体和鹅肌肽的制备方法及鹅肌肽中间体 | |
| WO2006136919A1 (en) | An improved process for the preparation of florfenicol | |
| JP4631262B2 (ja) | （シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造方法 | |
| KR100877134B1 (ko) | 아캄프로세이트 칼슘의 제조방법 | |
| ES2366883T3 (es) | Sales de ácido carbónico y sulfúrico de los ésteres de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato y su empleo en la preparación de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato dihidrato. | |
| RU2741389C1 (ru) | Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства | |
| KR101085170B1 (ko) | (ｓ)-리바스티그민의 제조방법 | |
| JP5054686B2 (ja) | エステルまたはアルコールの製造方法 | |
| ES2770341T3 (es) | Proceso para la preparación de fexofenadina y de productos intermedios usados en ella | |
| JP3107666B2 (ja) | ウレタン化合物の製造方法 | |
| WO2006115237A1 (ja) | ４－アミノ－２－アルキルチオ－５－ピリミジンカルバルデヒドの製法 | |
| JP2015040200A (ja) | （２ｓ，５ｓ）−５−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボン酸の製造方法並びにその製造中間体及びその製造方法 | |
| RU2615760C1 (ru) | Способ получения n-(4-метил-3-хлорфенил)-2-ацетокси-3,5-дихлорбензамида | |
| RU2658916C1 (ru) | Способ получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты | |
| RU2026855C1 (ru) | Способ получения 2-метоксиизомасляной кислоты | |
| JPH01294690A (ja) | α−アスパルチルフェニルアラニン誘導体の製造法 | |
| WO2007086559A1 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| KR20050103610A (ko) | 염산 프로피베린의 신규한 제조방법 | |
| JP2001302611A (ja) | ５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |