KR100869259B1 - 광학활성을 갖는 3ａ-메틸-피롤로[3,4-ｃ]피페리딘의거울상 이성질체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기의 화학식 1a 내지 1d로 표시되는, 광학활성을 갖는 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 4가지 거울상 이성질체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법에 따르면 순수한 형태의 광학활성을 갖는 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 4가지 거울상 이성질체를 선택적으로 간단히 합성할 수 있다.
[화학식 1a]
[화학식 1b]
[화학식 1c]
[화학식 1d]
Description
본 발명은 광학활성을 갖는, 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 거울상 이성질체의 제조방법에 관한 것이다.
피롤로[3,4-c]피페리딘은 디아자디시클로[4.3.0]노난 화합물들의 다른 이름으로 현재 새로운 형태의 진통제로서 개발 중에 있으며(미국 특허 제 6,476,046 호 참조), 특히 3a 위치에 다양한 치환기를 가지는 피롤로[3,4-c]피페리딘의 연구가 주를 이루고 있다. 여기에 사용된 화합물들 대부분은 키랄 센터를 가지고 있지만 광학 활성을 가지지 않는 라세믹 화합물을 사용하고 있다.
또한, 퀴놀론계 항생제인 목시플록사신(moxifloxacin)의 경우 피롤로[3,4-b]피페리딘 화합물을 곁가지로 사용하고 있다(Cianchetta, G. et. al., J. Med. Chem. 47: 3193, 2004; Mitscher, L. A., Chem. Rev. 105: 559, 2005). 항생 효과를 개선할 수 있는 새로운 형태의 퀴놀론계 항생제 개발을 위해 피롤로[3,4-c]피페 리딘 화합물이 유용하게 사용될 수 있다. 현재, 피롤로[3,4-b]피페리딘 화합물은 라세믹 화합물을 재결정하는 방법이나 키랄 컬럼을 통해 분리하는 방법으로 제조하고 있으나, 피롤로[3,4-c]피페리딘 화합물 경우에는 라세믹 화합물의 합성만이 알려져 있고, 광학활성을 가지는 화합물의 합성방법은 보고된 바가 없다.
이에, 본 발명자들은 광학활성을 갖는 순수한 형태의 피롤로[3,4-c]피페리딘 거울상 이성질체를 선택적으로 간단히 합성할 수 있는 방법을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 광학활성을 갖는 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 거울상 이성질체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1a 내지 1d로 표시되는, 광학활성을 갖는 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 4가지 거울상 이성질체의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
상기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 화합물들은 예를 들면 하기 반응식 1로 표시되는 합성경로에 따라 제조될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 1a의 제조방법은 다음과 같은 단계를 포함한다:
1) 하기 화학식 2의 화합물을 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시켜 아민기를 보호한 후, 소듐 하이드라이드의 존재 하에서 에틸 아크릴레이트와 반응시켜 고리화 반응을 통해 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
2) 상기 화학식 3의 화합물을 포타슘 카보네이트의 존재 하에서 아이오도메 탄과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
3) 상기 화학식 4의 화합물을 소듐 하이드라이드의 존재하에서 디에틸 시아노메틸 포스포네이트와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
4) 상기 화학식 5의 화합물을 무기 염기와 반응시켜 하기 화학식 6의 산 화합물을 제조하는 단계;
5) 상기 화학식 6의 산 화합물을 피발로일 클로라이드 존재하에 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8a 및 8b의 광학 이성체 형태의 화합물들을 제조하고, 이들을 서로 분리하는 단계;
6) 상기 화학식 8a의 화합물을 리튬 에톡사이드와 반응시켜 하기 화학식 9a의 화합물을 제조하는 단계;
7) 상기 화학식 9a의 화합물을 수소압력 하에 팔라듐/카본의 존재 하에서 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시켜 하기 화학식 10a의 화합물을 제조하는 단계;
8) 상기 화학식 10a의 화합물을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 하기 화학식 11a의 화합물을 제조하는 단계;
9) 상기 화학식 11a의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킨 후, 소듐 하이드라이드 존재 하에서 고리화반응시켜 하기 화학식 12a의 화합물을 제조하는 단계; 및
10) 상기 화학식 12a의 화합물을 염산 가스와 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계.
[화학식 1a]
상기 단계 1)의 아민 보호과정에서 사용 가능한 유기용매로는 디메틸포름알데히드, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 물 등이 있으며, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다. 또한, 그 이후의 고리화 반응을 위해서는 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름알데히드, 테트라하이드로퓨란이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 톨루엔을 용매로 사용할 수 있다.
단계 2)의 반응에서는 사용 가능한 유기용매로는 디메틸포름알데히드, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔 등이 있으며, 아세톤을 용매로 사용하는 것이 가장 바람 직하다.
단계 3)의 반응에서 사용 가능한 유기용매로는 디메틸포름알데히드, 테트라하이드로퓨란, 디에틸 에테르 등이 있으며, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이 사용될 수 있다.
단계 4)의 반응에서는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 강 무기 염기 및 에탄올, 메탄올과 같은 알콜 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
단계 5)의 반응에서는 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하는 것이 바람직하며, 트라이에틸아민과 같은 유기 염기와 함께 보조적으로 리튬 클로라이드를 첨가물로서 사용하는 것이 바람직하다.
단계 6)의 반응은 반응계에서 에탄올과 부틸리튬으로부터 리튬 에톡사이드를 제조하여 사용할 수 있으며, 디에틸에테르를 용매로 사용하는 것이 바람직하다.
단계 7)의 반응에서 사용 가능한 유기용매로는 에탄올, 부탄올, 메탄올, 에틸아세테이트 등이 있으며, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
단계 8)의 반응에서는 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용하는 것이 바람직하다.
단계 9)의 반응은 두 단계의 반응을 연속으로 수행하며, 첫 단계에서는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 용매로서 메틸렌클로라이드를 사용할 수 있고, 두 번째 단계에서는 용매로서 디메틸포름알데히드를 사용하는 것이 바람직하다.
단계 10)의 반응에서는 메탄올을 용매로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 하기 화학식 1b의 화합물은, 상기 화학식 1a의 제조 방법에서 단계 5)에서 얻은 화학식 8a의 화합물 대신에 화학식 8b의 화합물을 사용하여 단계 6) 및 그 이후의 공정을 수행하여 하기 화학식 9b, 화학식 10b, 화학식 11b 및 화학식 12b의 화합물을 거쳐 얻을 수 있다.
[화학식 1b]
또한, 상기 화학식 1c 또는 1d로 표시되는 화합물들은 하기 반응식 2로 표시되는 합성경로에 따라 제조될 수 있다.
상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1c의 제조방법은 다음과 같은 단계를 포함한다:
6') 상기 화학식 8a의 화합물을 소듐 보로하이드라이드로 환원시켜 하기 화학식 13a의 화합물을 제조하는 단계;
7') 상기 화학식 13a의 화합물을 수소압력 하에 팔라듐/카본 존재하에서 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시켜 하기 화학식 11c의 화합물을 제조하는 단계;
8') 상기 화학식 11c의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킨 후, 소듐 하이드라이드 하에서 고리화반응시켜 하기 화학식 12c의 화합물을 제조하는 단계; 및
9') 화학식 12c의 화합물을 염산 가스와 반응시켜 하기 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계.
[화학식 1c]
상기 단계 6')의 반응에서 사용가능한 유기용매로는 에탄올, 부탄올, 메탄올 등이 있으며, 바람직하게는 에탄올을 사용할 수 있다.
단계 7')의 반응에서 사용가능한 유기용매로는 에탄올, 부탄올, 메탄올, 에틸아세테이트 등이 있으며, 바람직하게는 에틸아세테이트를 사용할 수 있다.
단계 8')의 반응은 두 단계 반응을 연속으로 진행하며, 첫 단계에서는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 용매로서 메틸렌클로라이드를 사용할 수 있고, 다음 단계에서는 용매로서 디메틸포름알데히드를 사용하는 것이 바람직하다.
단계 9')의 반응에서는 메탄올을 용매로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 하기 화학식 1d의 화합물은 상기 화학식 1c의 제조 공정에서 화학식 8a의 화합물 대신에 화학식 8b의 화합물을 사용하여 실시함으로써 하기 화학식 13b, 화학식 11d, 및 화학식 12d의 화합물을 거쳐 제조할 수 있다.
[화학식 1d]
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
제조예 1: 4-옥소-피롤리딘-1,3-디카복실산-1-t-부틸 에스터-3-에틸 에스터(화학식 3의 화합물의 제조)
글리신 에틸 에스터 하이드로클로라이드 50 g(0.35 mol)을 메탄올 300 ㎖에 녹이고 트리에틸아민 122 ㎖(0.88 mol)를 가한 후, 디-t-부틸 디카보네이트 76.4 g(0.35 mol)을 천천히 적가하였다. 12시간 동안 상온에서 교반한 후, 용매를 감압농축하고, 반응 생성물에 물과 에틸아세테이트를 가하였다. 1 M 염산 용액으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 농축하였다.
톨루엔 350 ㎖에 소듐 하이드라이드 18.3 g (60%, 0.46 mol)을 가하고, 0℃에서 위에서 얻은 반응물을 천천히 적가하였다. 0℃에서 5 시간 동안 교반 한 후, 이 반응물에 에틸 아크릴레이트 46 ㎖(0.42 mol)를 천천히 적가하고, 상온에서 2 시간 동안 교반 하였다. 물을 가하여 반응을 중지시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물 73 g(81% 수율)을 무색의 고체로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.55-4.33 (m, 7H), 1.51 (s, 9H), 1.34 (t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 1: 3-메틸-4-옥소-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-t-부틸-에스터 3-에틸 에스터(화학식 4의 화합물의 제조)
제조예 1에서 얻은 4-옥소-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-t-부틸 에스터-3-에틸 에스터(72.6 g, 0.28 mol)를 아세톤 250 ㎖에 녹이고, 포타슘 카보네이트(190 g, 1.40 mol)을 가한 후, 메틸 아이오다이드(35 ㎖, 0.56 mol)를 차례로 가하였다. 상온에서 5시간 동안 교반 한 후, 침전물을 여과하여 제거하고 용매를 감압농축한 다음, 반응 생성물에 물과 에틸아세테이트를 가하였다. 1 M 염산 용액으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물 65.7 g(86% 수율)을 무색의 오일로 얻었다.
IR(KBr) 3389, 2982, 2360, 2341, 1733, 1724
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.24 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.00-4.32 (m, 2H), 3.80 (d, J=19.2Hz, 1H), 3.46 (d, J=11.7Hz, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 3H) 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 208.1, 170.0, 154.2, 80.6, 62.1, 56.0, 53.9, 52.6, 28.4, 17.9, 14.0
HRMS (M+): C13H21NO5 + 에 대한 이론치 271.1420, 실측치 271.1418
실시예 2: 4-시아노메틸렌-3-메틸-피롤리딘-1,3-디카복실산-1-t-부틸 에스터-3-에틸 에스터(화학식 5의 화합물의 제조)
소듐 하이드라이드 13.0 g(60%, 0.31 mol)에 테트라하이드로퓨란 (550 ㎖)를 가하고, 0℃에서 디에틸 시아노메틸포스포네이트(51 ㎖, 0.31 mol)를 천천히 적가하였다. 한시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응물에 실시예 1에서 얻은 3-메틸-4-옥소-피롤리딘-1,3-디카복실산-1-t-부틸 에스터-3-에틸 에스터(65.7 g, 0.24 mol)를 테트라하이드로퓨란 50 ㎖에 녹인 후 천천히 적가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드를 적가해 반응을 중지시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물 70.0 g(98% 수율)을 무색의 오일로 얻었다.
IR(KBr) 3441, 2979, 2936, 1708, 1412
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.71 (d, J=45.0Hz, 1H), 4.35 (d, J=6.9Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.51-3.62 (m, 1H), 3.24 (dd, J=19.5, 36.6Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.5, 153.8, 130.0, 117.5, 112.4, 81.6, 62.0, 56.2, 53.0, 28.6, 28.2, 23.2, 14.9, 14.2
HRMS (M+) C15H22N2O4 + 에 대한 이론치 294.1580, 실측치 294.1580
실시예 3: (3S)-3-((S)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카보닐)-4-시아노메틸렌-3-메틸-피롤리딘-1-디카복실산 t-부틸 에스터; 및 (3R)-3-((S)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카보닐)-4-시아노메틸렌-3-메틸-피롤리딘-1-디카복실산 t-부틸 에스터(화학식 8a 및 8b의 화합물의 제조)
실시예 2에서 얻은 4-시아노메틸렌-3-메틸-피롤리딘-1,3-디카복실산-1-t-부틸 에스터-3-에틸 에스터 20.9 g(71.0 mmol)을 에탄올 (150 ㎖)에 녹이고 포타슘 하이드록시드(1.8 M 용액, 118 ㎖, 213 mmol)를 적가하였다. 60℃에서 두 시간 동안 교반 한 후, 용매를 감압 농축하고, 물을 가한 다음, 디에틸에테르로 세척하였다. 물 층을 1N 염산 용액으로 산성화 한 후, 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음, 여과 및 감압 농축하여, 4-시아노메틸렌-3-메틸-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-t-부틸 에스터(화학식 6의 화합물)을 얻었다.
이 화합물을 테트라하이드로퓨란 470 ㎖에 녹이고, 트리에틸아민(35.0 ㎖, 250 mmol)을 적가한 후, -10℃에서 피바로일 클로라이드(26.0 ㎖, 213 mmol)를 천천히 적가하였다. 같은 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 여기에 리튬 클로라이드(4.5 g, 107 mmol)와 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논(12.5 g, 71.0 mmol)을 가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반 한 후, 물을 가하여 반응을 중지시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제 및 분리하여, 표제의 화합물[(8a: 14.6 g, 49% 수율), (8b: 13.4 g, 45% 수율)]을 각각 얻었다.
화학식 8a의 화합물:
IR(KBr) 2978, 2932, 1784, 1702, 1414, 1390
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.37 (m, 5H), 6.79 (d, J=43.2Hz, 1H), 4.66(brs, 1H), 4.18-4.27 (m, 3H), 3.89-4.05 (m, 1H), 3.62 (d, J=18.9Hz, 1H), 3.16-3.28 (m, 2H), 2.77-2.84 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.48 (s, 9H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.5, 152.2, 151.7, 150.7, 135.0, 129.6, 129.1, 127.8, 118.0, 113.8, 81.5, 66.9, 56.6, 55.8, 55.4, 37.8, 28.6, 21.7, 15.7
HRMS (M+) C23H27N3O5 +에 대한 이론치 425.1951, 실측치 425.1957
화학식 8b의 화합물:
IR(KBr) 2979, 2934, 1786, 1706, 1414, 1292
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.37 (m, 5H), 6.79 (d, J=42.6Hz, 1H), 4.66(brs, 1H), 4.02-4.37 (m, 3H), 3.87(d, J=13.2Hz, 1H), 3.47-3.59 (m, 1H), 3.12-3.24 (m, 2H), 2.84 (dd, J=9.3, 13.2Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.47 (s, 9H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.4, 153.7, 152.2, 150.9, 135.2, 130.1, 129.1, 127.7, 118.0, 113.6, 81.4, 67.0, 56.5, 55.7, 55.5, 38.2, 28.5, 21.9, 15.6
HRMS (M+) C23H27N3O5 +에 대한 이론치 425.1951, 실측치 425.1953.
실시예 4: (3S)-4-시아노메틸렌-3-메틸-피롤리딘-1,3-디카복실산-1-t-부틸 에스터-3-에틸 에스터(화학식 9a의 화합물)
디에틸에테르(300 ㎖)에 에탄올(10.0 ㎖, 171 mmol)을 가하고, -78℃에서 n-부틸리튬(1.5 M 용액, 76.0 ㎖, 114 mmol)을 천천히 적가한 다음, 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물의 온도를 -78 ℃로 낮춘 후, 실시예 3에서 얻은 (3S)-3-((S)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카보닐)-4-시아노메틸렌-3-메틸-피롤리딘-1-디카복실산-t-부틸 에스터(24.2 g, 57 mmol)를 디에틸에테르(80 ㎖)에 녹인 후 천천히 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드를 적가해 반응을 중지시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물 11.1 g(66% 수율)을 무색의 오일로 얻었다.
[α]22 D -74.47 (c=1.00, CHCl3);
IR(KBr) 3441, 2979, 2936, 1708, 1412
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.71 (d, J=45.0Hz, 1H), 4.35 (d, J=6.9Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.51-3.62 (m, 1H), 3.24(dd, J=19.5, 36.6Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 173.5, 153.8, 130.0, 117.5, 112.4, 81.6, 62.0, 56.2, 53.0, 28.6, 28.2, 23.2, 14.9, 14.2
HRMS (M+) C15H22N2O4 +에 대한 이론치 294.1580, 실측치 294.1580
실시예 5: (3S, 4S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노-에틸)-3-메틸-피롤리딘-1,3-디카복실산-1-t-부틸 에스터 3-에틸 에스터(화학식 10a의 화합물)
실시예 4에서 얻은 (3S)-4-시아노메틸렌-3-메틸-피롤리딘-1,3-디카복실산-1-t-부틸 에스터 3-에틸 에스터(12.0 g, 40.8 mmol)를 메탄올 250 ㎖에 녹이고, 10% Pd/C(2.5 g)과 디-t-부틸 디카보네이트 18.0 g(81.6 mmol)을 가하였다. 반응물을 50 psi의 수소압력 하에서 12시간 동안 교반 한 후, Pd/C는 여과하여 제거하고, 용매는 감압 농축하였다. 반응물에 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물 13.1 g(80% 수율)을 무색의 오일로 얻었다.
[α]22 D -37.18 (c=1.00, CHCl3);
IR(KBr) 3356, 2977, 2934, 1696, 1521, 1405
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.51 (brs, 1H), 4.16 (d, J=7.5Hz, 2H), 3.81 (dd, J=11.4, 24.9Hz, 1H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.05-3.22 (m, 5H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.5Hz, 3H);
13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.5, 156.1, 154.5, 79.6, 61.0, 55.3, 51.5, 50.5, 46.4, 39.7, 29.6, 28.7, 28.6, 22.0, 21.7, 14.4
HRMS (M+) C20H36N2O6 +에 대한 이론치 400.2573, 실측치 400.2571.
실시예 6: (S,S)-3a-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2,5-디카복실산 디-t-부틸 에스터(화학식 12a의 화합물)
리튬 알루미늄 하이드라이드(2.14 g, 56.4 mmol)에 테트라하이드로퓨란(150 ㎖)을 가하고, 여기에 0℃에서 실시예 4에서 얻은 (3S, 4S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노-에틸)-3-메틸-피롤리딘-1,3-디카복실산-1-t-부틸 에스터-3-에틸 에스터(11.3 g, 28.2 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (30 ㎖)에 녹인 용액을 천천히 적가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 이소프로판올과 물로 반응을 중지시키고, 침전물을 여과하여 제거한 다음, 감압 농축하여 (3S, 4S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노-에틸)-3-하이드록시메틸-3-메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(화학식 11a의 화합물)을 얻었다.
얻어진 화합물을 디클로로메탄(150 ㎖)에 녹이고, 트리에틸아민(5.1 ㎖, 36.4 mmol)을 가한 후, 0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드(2.8 ㎖, 36.4 mol)를 천천히 적가하였다. 상온에서 30분 동안 교반한 후, 물을 가해 반응을 중지시키고, 메틸렌크로라이드로 추출한 다음 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 농축한 후, 디메틸포름알데히드(150 ㎖)를 가하였다. 0℃에서 반응물에 소듐 하이드라이드(60%, 3.6 g, 70.0 mmol)를 가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가해 반응을 중지 시키고, 에틸아세테이트로 추출하고 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물 8.35 g(88% 수율)을 고체로 얻었다.
[α]22 D +12.70 (c=1.00, CHCl3);
IR(KBr) 2970, 2938, 2881, 1690, 1435, 1403, 1242
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.16-3.55 (m, 8H), 3.00-3.18 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.66-1.74 (m, 1H), 1.46 (s, 18H), 1.05 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.2, 155.1, 79.8, 79.5, 54.0, 49.4, 42.0, 41.3, 40.3, 39.5, 28.7, 28.6, 24.4, 22.8
HRMS(M+)C18H36N2O4 + 에 대한 이론치 340.2362, 실측치 340.2359.
실시예 7: (S,S)-3a-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘 디하이드로클로라이드 (화학식 1a의 화합물)
실시예 6에서 얻은 (S,S)-3a-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2,5-디카복실산 디-t-부틸 에스터(8.20 g, 24.0 mmol)를 메탄올 50 ㎖에 녹이고, 0℃에서 한 시간 동안 염산가스를 가하였다. 상온에서 4시간 동안 교반한 후 고체를 여과하여 표제의 화합물 4.34 g(86% 수율)을 얻었다.
[α]24 D -4.00 (c=1.00, H2O);
IR(KBr) 2875, 2484, 1692, 1597, 1402
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 3.67 (dd, J=7.5, 12.6Hz, 1H), 3.44 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.35 (dd, J=6.9, 12.6Hz, 1H), 3.14-3.30 (m, 5H), 2.40 (dt, J=5.4, 6.9Hz, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 1.78 (ddt, J=4.2, 7.5, 15.6Hz, 1H), 1.28 (s, 3H)
13C NMR (75 MHz, D2O) δ 52.4, 47.9, 46.1, 40.6, 39.3, 38.9, 21.6, 20.4
HRMS (M+) C8H16N2 + 에 대한 이론치 140.1313, 실측치 140.1315.
실시예 8: (R,R)-3a-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘 디하이드로클로라이드 (화학식 1b의 화합물)
출발물질로 상기 실시예 3에서 얻은 ((3R)-3-((S)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카보닐)-4-시아노메틸렌-3-메틸-피롤리딘-1-디카복실산 t-부틸 에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 4, 5, 6 및 7과 동일한 과정을 차례대로 수행하여 표제의 화합물을 얻었다.
[α]24 D +3.30 (c=1.00, H2O).
실시예 9: (3S)-4-시아노메틸렌-3-하이드록시메틸-3-메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(화학식 13a의 화합물)
실시예 3에서 얻은 (3S)-3-((S)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카보닐)-4-시아노메틸렌-3-메틸-피롤리딘-1-디카복실산 t-부틸 에스터(4.25 g, 10.0 mmol)을 에탄올(50 ㎖)에 녹인 후 0℃에서 소듐 보로하이드라이드(1.52g, 40.0 mmol)을 적가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨으로 반응을 중지시키고, 에틸아세테이트로 추출한 다음 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하 여, 표제의 화합물 2.02 g(80% 수율)을 고체로 얻었다.
[α]22 D -21.89 (c=0.5, CHCl3);
IR(KBr) 3473, 2982, 2938, 1754, 1675, 1439
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.67 (d, J=47.1Hz, 1H), 3.75 (d, J=11.4Hz, 1H), 3.45-3.60 (m, 3H), 3.07-3.16 (m, 2H), 1.77 (brs, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.19 (s, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 151.6, 129.2, 117.9, 115.0, 81.3, 67.7, 55.8, 48.6, 28.5, 21.4, 14.4
HRMS (M+) C13H20N2O3 +에 대한 이론치 252.1474, 실측치 252.1480.
실시예 10: (3S,4R)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노-에틸)-3-하이드록시메틸-3-메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(화학식 11c의 화합물)
실시예 9에서 얻은 (3S)-4-시아노메틸렌-3-하이드록시메틸-3-메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(2.95 g, 11.7 mmol)을 메탄올 60 ㎖에 녹이고, 10% Pd/C (600 mg)과 디-t-부틸 디카보네이트 5.10 g(23.4 mmol)을 가하였다. 반응물을 50 psi의 수소압 하에서 12시간 동안 교반한 후, Pd/C는 여과하여 제거하고, 용매는 감압 농축하였다. 반응물에 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물 3.44 g(82% 수율)을 무색의 오일로 얻었다.
[α]22 D - (c=1.00, CHCl3);
IR(KBr) 3477, 2987, 2936, 1696, 1415
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.71 (brs, 1H), 3.69-3.77 (m, 1H), 3.40-3.68 (m, 3H), 3.30 (d, J=10.2Hz, 1H), 3.01-3.25 (m, 3H), 2.88 (brs, 1H), 2.47-2.77 (m, 2H), 2.19-2.31 (m, 1H), 1.48 (s, 18H), 1.45 (s, 9H), 1.00 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156.1, 154.5, 79.6, 61.0, 55.3, 51.5, 50.5, 46.4, 39.7, 29.6, 28.7, 28.6, 22.0, 21.7, 14.4
HRMS (M+) C20H36N2O6 + 에 대한 이론치 400.2573, 실측치 400.2571
실시예 11: (S,R)-3a-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2,5-디카복실산 디-t-부틸 에스터(화학식 12c의 화합물의 제조)
실시예 10에서 얻은 (3S,4R)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노-에틸)-3-하이드록시메틸-3-메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(3.80 g, 10.6 mmol)를 디클로로메탄(50 ㎖)에 녹이고, 트리에틸아민(1.92 ㎖, 13.8 mmol)을 가한 후, 0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드(1.07 ㎖, 13.8 mmol)를 천천히 적가하였다. 상온에서 30분 동안 교반한 후, 물을 가해 반응을 중지시키고 메틸렌크로라이드로 추출한 다음 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 농축한 후, 디메틸포름알데히드(50 ㎖)를 가하였다. 0℃에서 반응물에 소듐 하이드라이드(60%, 1.06 g, 26.5 mmol)를 가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 중지시키고, 에틸아세테이트로 추출한 다음 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물 3.05 g(85% 수율)을 고체로 얻었다.
[α]22 D +44.08 (c=1.00, CHCl3);
IR(KBr) 2978, 2877, 1706, 1410, 1243
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.06-4.38 (m, 2H), 3.48 (ddd, J=7.2, 10.2, 21.9Hz, 1H), 3.28 (dd, J=7.2, 29.5Hz, 1H), 2.85-3.04 (m, 3H), 2.48-2.65 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.47 (s, 18H), 0.88 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.7, 154.5, 80.1, 79.6, 67.2, 54.9, 49.9, 44.6, 39.4, 38.6, 28.6, 28.4, 21.3, 16.8
HRMS (M+) C18H36N2O4 +에 대한 이론치 340.2362, 실측치 340.2359.
실시예 12: (S,R)-3a-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘 디하이드로클로라이드(화학식 1c의 화합물의 제조)
실시예 11에서 얻은 (S,R)-3a-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2,5-디카복실산 디-t-부틸 에스터(3.05 g, 9.0 mmol)를 메탄올 30 ㎖에 녹이고, 0℃에서 한시간 동안 염산가스를 가하였다. 반응물을 상온에서 4시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하여 표제의 화합물 1.77 g(92% 수율)을 얻었다.
[α]25 D +11.19 (c = 1.00, 1N HCl 수용액)
IR(KBr) 2895, 2676, 2430, 1601, 1433
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 3.52-3.64 (m, 3H), 3.38 (d, J=11.4Hz, 1H), 2.92-3.17 (m, 4H), 2.05-2.20 (m, 2H), 1.84 (ddd, J=4.5, 12.9, 27.0Hz, 1H), 1.14 (s, 3H)
13C NMR (75 MHz, D2O) δ 54.6, 52.0, 46.7, 43.7, 42.5, 38.6, 19.4, 14.1
HRMS (M+) C8H16N2 +에 대한 이론치 140.1313, 실측치 140.1310.
실시예 13: (R,S)-3a-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘 디하이드로클로라이드(화학식 1d의 화합물의 제조)
출발물질로 상기 실시예 3에서 얻은 ((3R)-3-((S)-4-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-카보닐)-4-시아노메틸렌-3-메틸-피롤리딘-1-디카복실산 t-부틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9, 10, 11 및 12와 동일한 과정을 차례대로 수행하여 표제의 화합물을 얻었다.
[α]25 D -10.43 (c = 1.00, 1N HCl 수용액)
본 발명의 제조방법에 따르면 순수한 형태의 광학활성을 갖는 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 4가지 거울상 이성질체를 선택적으로 간단히 합성할 수 있다.
Claims (16)
1) 하기 화학식 2의 화합물을 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시켜 아민기를 보호한 후, 소듐 하이드라이드 존재 하에서 에틸 아크릴레이트와 반응시켜 고리화 반응을 통해 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
2) 상기 화학식 3의 화합물을 포타슘 카보네이트 존재 하에서 아이오도메탄과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
3) 상기 화학식 4의 화합물을 소듐 하이드라이드 존재 하에서 디에틸 시아노메틸 포스포네이트와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
4) 상기 화학식 5의 화합물을 무기 염기와 반응시켜 하기 화학식 6의 산 화합물을 제조하는 단계;
5) 상기 화학식 6의 화합물을 피발로일 클로라이드의 존재하에 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8a 및 8b의 광학 이성체 형태의 화합물들을 제조하고, 이들을 서로 분리하는 단계;
6) 상기 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 리튬 에톡사이드와 반응시켜 각각 하기 화학식 9a 또는 9b의 화합물을 제조하는 단계;
7) 상기 화학식 9a 또는 9b의 화합물을 수소압력 하에 팔라듐/카본 존재하에서 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시켜 각각 하기 화학식 10a 또는 10b의 화합물을 제조하는 단계;
8) 상기 화학식 10a 또는 10b의 화합물을 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 각각 하기 화학식 11a 또는 11b의 화합물을 제조하는 단계;
9) 상기 화학식 11a 또는 11b의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킨 후, 소듐 하이드라이드 존재 하에서 고리화반응시켜 각각 하기 화학식 12a 또는 12b의 화합물을 제조하는 단계; 및
10) 상기 화학식 12a 또는 12b의 화합물을 염산 가스와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1a 또는 1b의 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 거울상 이성질체의 제조 방법.
[화학식 1a]
[화학식 1b]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8a]
[화학식 8b]
[화학식 9a]
[화학식 9b]
[화학식 10a]
[화학식 10b]
[화학식 11a]
[화학식 11b]
[화학식 12a]
[화학식 12b]
제 1항에 있어서,
상기 단계 1)에서 아민 보호를 위해 용매로서 디메틸포름알데히드, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 또는 물을 사용하고, 상기 고리화 반응에 용매로서 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름알데히드 또는 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것을 특징으로 하는, 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 거울상 이성질체의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 단계 2)의 반응에 용매로서 디메틸포름알데히드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 톨루엔을 사용하는 것을 특징으로 하는, 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 거울상 이성질체의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 단계 3)의 반응에 용매로서 디메틸포름알데히드, 테트라하이드로퓨란 또는 디에틸 에테르를 사용하는 것을 특징으로 하는, 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 거울상 이성질체의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 단계 4)의 반응에 용매로서 알콜을 사용하는 것을 특징으로 하는, 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 거울상 이성질체의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 단계 5)의 반응에 용매로서 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것을 특징으로 하는, 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 거울상 이성질체의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 단계 6)의 반응에 용매로서 디에틸에테르를 사용하는 것을 특징으로 하는, 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 거울상 이성질체의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 단계 7)의 반응에 용매로서 에탄올, 부탄올, 메탄올 또는 에틸아세테이트를 사용하는 것을 특징으로 하는, 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 거울상 이성질체의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 단계 8)의 반응에 용매로서 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것을 특징으로 하는, 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 거울상 이성질체의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 단계 9)의 반응에서, 첫 번째 단계에서는 용매로서 메틸렌클로라이드를 사용 하고, 두 번째 단계에서는 용매로서 디메틸포름알데히드를 사용하는 것을 특징으로 하는, 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 거울상 이성질체의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 단계 10)의 반응에 용매로서 메탄올을 사용하는 것을 특징으로 하는, 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 거울상 이성질체의 제조방법.
1) 하기 화학식 2의 화합물을 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시켜 아민기를 보호한 후, 소듐 하이드라이드 존재 하에서 에틸 아크릴레이트와 반응시켜 고리화 반응을 통해 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
2) 상기 화학식 3의 화합물을 포타슘 카보네이트 존재 하에서 아이오도메탄과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
3) 상기 화학식 4의 화합물을 소듐 하이드라이드 존재 하에서 디에틸 시아노메틸 포스포네이트와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
4) 상기 화학식 5의 화합물을 무기 염기와 반응시켜 하기 화학식 6의 산 화합물을 제조하는 단계;
5) 상기 화학식 6의 화합물을 피발로일 클로라이드의 존재하에 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8a 및 8b의 광학 이성체 형태의 화합물들을 제조하고, 이들을 서로 분리하는 단계;
6') 상기 화학식 8a 또는 8b의 화합물을 소듐 보로하이드라이드로 환원시켜 각각 하기 화학식 13a 또는 13b의 화합물을 제조하는 단계;
7') 상기 화학식 13a 또는 13b의 화합물을 수소압력 하에 팔라듐/카본 존재하에서 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시켜 각각 하기 화학식 11c 또는 11d의 화합물을 제조하는 단계;
8') 상기 화학식 11c 또는 11d의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킨 후, 소듐 하이드라이드 존재 하에서 고리화반응시켜 각각 하기 화학식 12c 또는 12d의 화합물을 제조하는 단계; 및
9') 상기 화학식 12c 또는 12d의 화합물을 염산 가스와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1c 또는 1d의 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 거울상 이성질체의 제조방법.
[화학식 1c]
[화학식 1d]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8a]
[화학식 8b]
[화학식 13a]
[화학식 13b]
[화학식 11c]
[화학식 11d]
[화학식 12c]
[화학식 12d]
제 12항에 있어서,
상기 단계 6')의 반응에 용매로서 에탄올, 부탄올 또는 메탄올을 사용하는 것을 특징으로 하는, 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 거울상 이성질체의 제조방법.
제 12항에 있어서,
상기 단계 7')의 반응에 용매로서 에탄올, 부탄올, 메탄올 또는 에틸아세테이트를 사용하는 것을 특징으로 하는, 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 거울상 이성질체의 제조방법.
제 12항에 있어서,
상기 단계 8')의 반응에서, 첫 번째 단계에서는 용매로서 메틸렌클로라이드를 사용하고, 두 번째 단계에서는 용매로서 디메틸포름알데히드를 사용하는 것을 특징으로 하는, 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 거울상 이성질체의 제조방법.
제 12항에 있어서,
상기 단계 9')의 반응에 용매로서 메탄올을 사용하는 것을 특징으로 하는, 3a-메틸-피롤로[3,4-c]피페리딘의 거울상 이성질체의 제조방법.
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|---|---|---|---|
| KR1020070051861A KR100869259B1 (ko) | 2007-05-29 | 2007-05-29 | 광학활성을 갖는 3ａ-메틸-피롤로[3,4-ｃ]피페리딘의거울상 이성질체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020070051861A KR100869259B1 (ko) | 2007-05-29 | 2007-05-29 | 광학활성을 갖는 3ａ-메틸-피롤로[3,4-ｃ]피페리딘의거울상 이성질체의 제조방법 |
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ID=40284416
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| US5670501A (en) | 1994-09-01 | 1997-09-23 | Discovery Therapeutics, Inc. | N-substituted 9-alkyladenines |
| US5929085A (en) | 1996-11-06 | 1999-07-27 | Astra Aktiebolag | Amidine and isothiourea derivatives, compositions containing them and their use as inhibitors of nitric oxide synthase |
-
2007
- 2007-05-29 KR KR1020070051861A patent/KR100869259B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5670501A (en) | 1994-09-01 | 1997-09-23 | Discovery Therapeutics, Inc. | N-substituted 9-alkyladenines |
| US5981524A (en) | 1994-09-01 | 1999-11-09 | Discovery Therapeutics, Inc. | Substituted 9-alkyladenines |
| US5929085A (en) | 1996-11-06 | 1999-07-27 | Astra Aktiebolag | Amidine and isothiourea derivatives, compositions containing them and their use as inhibitors of nitric oxide synthase |
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