CN103827075B - 1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的制备方法及使用其制备1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的方法 - Google Patents

1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的制备方法及使用其制备1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的方法 Download PDF

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Abstract

公开了即使无需使用柱色谱纯化过程也可以制备高纯度且高产率的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的方法以及将其用作关键中间体来制备高纯度且高产率的1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的方法。所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的制备方法，包括以下步骤：使作为外消旋化合物或光学活性的化合物、说明书中由式2表示的1-棕榈酰甘油与乙酰化剂反应而形成包含作为外消旋化合物或光学活性的化合物、说明书中由式1表示的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的反应混合物；以及通过在具有5至7个碳原子的饱和烃溶剂中使所述反应混合物结晶而分离所述光学活性的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油。

Description

1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的制备方法及使用其制备1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的方法
技术领域
本发明涉及1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的制备方法及使用其制备1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的方法，特别地，涉及无需进行使用柱色谱的纯化过程、即可制备高纯度且高产率的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的方法以及将1-棕榈酰-3-乙酰基甘油用作关键中间体来制备高纯度且高产率的1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的方法。
背景技术
外消旋-1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油（rac-1-palmitoyl-2-linole oyl-3-acetylglycerol）作为鹿茸的一种成分，已知为可从鹿茸的氯仿提取物中提取的、可显示出造血干细胞和血小板前驱细胞增殖促进活性的活性成分中活性最强的成分之一（参见韩国注册专利第10-0283010号）。在韩国注册专利第10-0291743号中，公开了获得所述外消旋-1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的以下两种合成方法：（a）从甘油合成，或者（b）通过磷脂酰胆碱的乙酰解反应。然而，所述方法（a）完全没有区域选择性，而是通过柱色谱分离甘油与棕榈酸的反应产物中的1-棕榈酰甘油，使分离的1-棕榈酰甘油再次依次进行乙酰化反应后通过柱色谱分离、进行亚油酰基化反应后通过柱色谱分离等的过程而获得作为目标化合物的外消旋-1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油；因为所述方法无区域选择性、在每个步骤中都通过柱色谱对化合物进行分离并提纯，所以其缺点为产率非常低（从甘油的产率约为3.21%）。甚至是，在所述方法（a）中，作为利用N,N'-二环己基碳二亚胺（N,N'-dicyclohexylcarbodiimide：DCC）的Steglich酯化反应（Steglich esterification），将在DCC和羧酸的加合物中发生酰基移动的副反应，并因此需要以1当量的单位、大量使用昂贵的4-二甲氨基吡啶（4-dimethylaminopyridine：DMAP）作为催化剂来抑制 这种副反应。然而，这也无法完全消除这种副反应，并且会生成作为副产物的二环己基脲（dicyclohexylurea），因此具有通过过滤及萃取难以完全将其去除的缺点。
通常，甘油的1号、2号位具有相互不同的脂肪酸的酯基，并且区域选择性地在3号位合成包含乙酰基的甘油衍生物时，可以通过多种已知的方法位置可选地将酯基引入甘油的1号位后，对反应性比2号位的羟基更强的3号位的羟基进行保护，然后将酯基引入2号位。然而，上述方法虽然可以位置可选地将酯基引入甘油的1、2、3号位，但是在去除甘油的3号位的保护基以将衍生物引入3号位时，会非常频繁地发生2号位的酯基转移至3号位的现象（参见J.Org.Chem.,52(22)，4973～4977，1987）。此外，因为需要引入保护基而进行脱保护等，从而产生合成步骤变长的缺点。
然而，在从甘油的1号位包含脂肪酸的酯基、在3号位包含乙酰基的甘油衍生物，例如，如下式1所表示的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油（1-palmitoyl-3-acetylglycerol）合成1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油（1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol）时，可以克服上述缺点，因此需要以纯的形态合成外消旋的或光学活性的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油。
[式1]
发明内容
要解决的技术问题
因此，本发明的目的在于提供新的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的制备方法，该方法无需使用柱色谱的分离和纯化过程也可以制备高纯度且高产率的外消旋的或光学活性的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油。
本发明的另一目的在于，提供新的1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的制备方法，该方法将所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油用作中间体，并且无需使用柱色谱的分离和提纯过程也可以制备高纯度且高产率的外消旋的或光学活性的1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油。
解决问题的手段
为了实现上述目的，本发明提供1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的制备方法，该方法包括以下步骤：通过使如下式2所表示的1-棕榈酰甘油与乙酰化剂反应而形成包含如下式1所表示的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的反应混合物；以及通过在具有5至7个碳原子的饱和烃溶剂中使所述反应混合物结晶而分离所述光学活性的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油，
[式1]
[式2]
其中，所述式1和所述式2的化合物为外消旋体的化合物或光学活性的化合物。
此外，本发明提供1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的制备方法，该方法包括以下步骤：
在有机碱的存在下，通过在非极性有机溶剂中使亚油酸与新戊酰氯反应而制备混合酸酐；以及在4-二甲氨基吡啶的存在下，通过使所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油与所述混合酸酐反应而获得如下式3表示的1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油，
[式1]
[式2]
[式3]
并且所述式3为外消旋的化合物或光学活性的化合物。
发明效果
在根据本发明的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的制备方法中，无需使用柱色谱的分离和纯化过程也可以通过简单的工艺（乙酰化步骤和结晶化步骤）制备1-棕榈酰-3-乙酰基甘油（外消旋体或光学活性体）。此外，在根据本发明的1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的制备方法中，将所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油用作中间体、并使用偶联剂（新戊酰氯），无需使用柱色谱的分离和纯化过程也可以制备高纯度（98%以上）且高产率1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油（外消旋体或光学活性体），因此适合于大批量生产。
实施发明的最佳方式
下面，将对本发明进行详细说明。
根据本发明的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的制备方法以及使用其制备1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的方法，无需进行使用柱色谱的分离及纯化过程，即可制备高纯度且高产率的1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油（外消旋体或光学活性体）以及作为其中间体的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油（外消旋体或光学活性体）。
根据本发明，为了制备如下式1表示的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油，首先，将如下式2表示的1-棕榈酰甘油作为起始原料来与乙酰化剂反应（乙酰化反应），从而形成了包含所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的反应混合物。
[式1]
[式2]
所述式1和式2为外消旋的化合物或光学活性的化合物。
除了所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油以外，在进行所述乙酰化反应时还会生成作为副反应产物的1-棕榈酰-2-乙酰基甘油和1-棕榈酰-2,3-二乙酰基甘油。对此，本发明人通过仔细研究反应机理，发现在乙酰化反应时1-棕榈酰-2-乙酰基甘油是在乙酰化反应初期由1-棕榈酰甘油的2号和3号位的羟基的竞争反应而生成，而作为所生成副产物的1-棕榈酰-2-乙酰基甘油的3号位的羟基则与作为初始原料的1-棕榈酰甘油的3号位的羟基进行竞争反应并被乙酰化而生成作为副产物的1-棕榈酰-2,3-二乙酰基甘油。
因此，本发明人为了利用这种反应机理、在反应完成时简化反应混合物中存在的化合物的种类，通过调整乙酰化反应时的乙酰化剂的用量，将作为副产物的1-棕榈酰-2-乙酰基甘油全部转换为1-棕榈酰-2,3-二乙酰基甘油，而且，不会存在原始材料(1-棕榈酰甘油)，从而成功地将通过常用的方法进行反应时所存在的四种化合物(1-棕榈酰-3-乙酰基甘油、1-棕榈酰-2-乙酰基甘油、1-棕榈酰-2,3-二乙酰基甘油和未反应的1-棕榈酰甘油)简化为只存在作为反应混合物的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油和作为副产物的1-棕榈酰-2,3-二乙酰基甘油的两种化合物。在根据本发明的乙酰化反应中，重点在于有效地去除作为初始原料和副产物的1-棕榈酰-2-乙酰基甘油；当残留有其时，由于在仅对1-棕榈酰-3-乙酰基甘油净化纯化的纯化方法(结晶化步骤)中无法去除其而使其被残留，因此在最终合成1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油时，将成为生成1-棕榈酰-2,3-亚油酰基甘油或1-棕榈酰-2-乙酰基-3-亚油酰基甘油的原因，而这需要使用柱色谱来去除，由此会加大纯化的难度。
本发明中所使用的乙酰化剂可以包括：乙酰氯、乙酰溴和其混合物等，所述乙酰化剂的量为相对于所述1-棕榈酰甘油的1.3至1.4当量，优选为1.31至1.35当量。所述乙酰化剂的量相对于所述1-棕榈酰甘油小于1.3当量时，存在反应混合物中残留有未反应的1-棕榈酰甘油和1-棕榈酰-2-乙酰基甘油的隐患；而当超过1.4当量时，因所生成的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油进行进一步乙酰化反应而生成1-棕榈酰-2,3-二乙酰基甘油，导致存在1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的产率降低的隐患。
可以在溶剂中存在有机碱的情况下进行所述乙酰化反应。所述有机 碱可以包括吡啶等，并且所述有机碱的量相对于所述1-棕榈酰甘油为1.3至5当量，优选为2至4.5当量，更优选为3至4当量。所述有机碱的量相对于所述1-棕榈酰甘油小于1.3当量时，存在无法完全中和在乙酰化反应时所生成的酸的隐患；而当超过5当量时，也不存在任何其它优点。所述溶剂可以包括非极性非质子溶剂，诸如二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯和其混合物，优选为包括二氯甲烷，并且相对于1-棕榈酰甘油重量所述溶剂的量为5至10倍的体积/重量比，优选为8至10倍的体积/重量比。当所述溶剂的量过低时，存在因反应时沉淀出盐而导致无法顺利搅拌的隐患；而过多时，也不存在任何其它优点。
接着，进行在含有5至7个碳原子的饱和烃溶剂中使所述反应物结晶而分离所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的步骤。在如戊烷、己烷、庚烷的5至7个碳原子的饱和烃溶剂中，优选为在己烷中溶解包含1-棕榈酰-3-乙酰基甘油和作为副产物的1-棕榈酰-2,3-二乙酰基甘油的反应混合物后，以0至15℃，优选为以5至10℃的结晶化温度进行冷却时，对于所述溶剂具有高溶解度的1-棕榈酰-2,3-二乙酰基甘油会继续处于溶解状态，而1-棕榈酰-3-乙酰基甘油则被单纯地结晶化。通过过滤被结晶化的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油，可以以简单的方式获得高产率(例如，60至65％)及高纯度的、不存在合成1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油时导致生成副产物的杂质的、在常温状态下为固态化合物的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油。相对于所述反应混合物重量所述饱和烃溶剂的量为为2.5至5倍的体积/重量比，优选为3至4倍的体积/重量比。当所述溶剂的量过低时，会导致在结晶化过程中难以对反应混合物进行搅拌；而过多时，存在使结晶化的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的产率降低的隐患。
根据本发明，为了制备如下式3所表示的1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油，(a)通过所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的制备方法来制备式1表示的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油，(b)在有机碱的存在下，在非极性有机溶剂中使亚油酸与新戊酰氯进行反应，而制备作为亚油酸的活性化形态的混合酸酐()，然后，(c)在4-二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下，通过使式1表示的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油与所述混合酸酐进行反应，而制备如下式3所表示的1-棕榈酰-2-亚油酰基-3- 乙酰基甘油。
[式3]
所述式3为外消旋体或光学活性体。
虽然可以在常用的非极性有机溶剂中顺利进行使所述亚油酸与新戊酰氯进行反应的步骤（步骤（b）），但是考虑到产物纯化的简易性和作为产品开发时的残留溶剂等，优选为在戊烷、己烷、庚烷等的5至7个碳原子的饱和烃溶剂、其混合物中进行反应。此外，所述有机碱用于中和在亚油酸与新戊酰氯的反应中所生成的盐酸（HCl）、以及所生成的混合酸酐与所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的反应时所生成的新戊酸，其包括乙胺等。
在使所述亚油酸与新戊酰氯进行反应的步骤（步骤（b））中，所述亚油酸的用量相对于所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油为1至1.05当量，优选为1.01至1.04当量，当所述新戊酰氯的用量应小于或等于亚油酸的用量，例如，所述新戊酰氯的量相对于所述亚油酸为0.97至1当量，优选为0.98至0.99当量。所述亚油酸的量相对于所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油不满1当量时，则在制备1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油时存在残留未反应的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的隐患；而当超过1.05当量时，也不存在任何其它优点并且存在加大去除残留（未反应的）亚油酸的难度的隐患。当所述新戊酰氯的量超出所述范围时，存在与1-棕榈酰-3-乙酰基甘油进行反应而形成副产物、或者加大去除未反应的亚油酸的难度的隐患。所述有机碱的量相对于所述1-棕榈酰甘油为2至3当量，优选为2.1至2.3当量。当所述有机碱的量超出所述范围时，则无法中和反应时所生成的盐酸和新戊酸、或者不存在任何其它优点。此外，相对于所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油重量所述非极性有机溶剂的量的体积/重量比为10至15倍，优选为11至12倍。当相对于所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油重量所述非极性有机溶剂的量的体积/重量比不满10倍时，存在加大搅拌反应物的难度的隐患；而超过15倍时，也不存在任何其它优点。
使所述亚油酸与新戊酰氯进行反应的步骤（步骤（b））的反应温度 为15至25℃，优选为20至24℃；反应时间为30至60分钟，优选为40至50分钟。当所述反应温度和反应时间超出所述范围时，存在反应进行变缓、或残留未反应物的隐患，并且不存在任何其它优点。
使所述混合酸酐与1-棕榈酰-3-乙酰基甘油进行反应的步骤（步骤（c））是，在包含所述混合酸酐的反应混合物中添加所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油和作为催化剂的4-二甲氨基吡啶（DMAP）后，在20至40℃，优选为25至35℃的温度下，使混合酸酐与1-棕榈酰-3-乙酰基甘油进行4至10小时，优选为5至6小时的步骤。即使无需使用柱色谱，也可以通过简单的纯化工艺（例如，常用的萃取和吸附工艺）获得98%以上的高纯度和70%以上的高产率的、在所述步骤中制备的由所述式3所表示的1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油。
相对于100摩尔份的所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油，所述4-二甲氨基吡啶的量为1至10摩尔份，优选为1.1至5摩尔份。相对于100摩尔份的所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油，所述4-二甲氨基吡啶的量小于1摩尔份时，存在不进行反应或反应变缓的隐患；而超过10摩尔份时，也不存在任何其它优点。当所述反应温低于20℃时，存在反应变缓的隐患；而超过40℃时，不仅存在生成副产物的隐患、而且还不存在其它任何优点。此外，当所述反应时间少于4小时时，存在反应无法完全进行而残留有未反应物的隐患；而如果超过10小时，也不存在任何其它优点。
发明的实施形式
下面，公开了便于本发明的理解的优选实施例。以下实施例仅仅是用于示例性地说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1：外消旋-1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的制备
在2,500ml的二氯甲烷中放入250.0g的外消旋-1-棕榈酰甘油并添加183.4ml的吡啶，然后，加热至34至35℃以使得外消旋-1-棕榈酰甘油完全溶解，然后，再将温度冷却至25℃。在20至25℃的温度下，在所述反应物中慢慢加入77.2g的乙酰氯，并进行约1小时的搅拌以进行反应。在反应结束后，加入1,250ml的水（H2O）和125.8ml的浓盐酸（c-HCl）而将pH值调整为2至3左右，以进行层分离。在分离有机层后，加入28g的无水硫酸 镁并进行10分钟的搅拌后，过滤并去除硫酸镁，并且减压浓缩过滤液。在残留物中加入845ml的己烷后，在进行搅拌的同时将温度冷却至0至5℃而沉淀出结晶。在对结晶进行约30分钟的老化后，进行过滤并在30℃下进行干燥而获得了172.25g的外消旋-1-棕榈酰-3-乙酰基甘油{产率：61%，mp：42～43.5，1H NMR(250MHz，CDCl3)：0.88(t，J=7.5Hz，3H)，1.16-1.25(m，24H)，1.62(m，2H)，2.06(s，3H)，2.37(t，J=7.5Hz，2H)，2.43(d，J=4.25Hz，1H)，4.03-4.21(m，5H)}。
实施例2：(R)-1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的制备
除了使用(R)-1-棕榈酰甘油来替代所述外消旋-1-棕榈酰甘油以外，通过与所述实施例1相同的方法获得了170.14g的(R)-1-棕榈酰-3-乙酰基甘油{产率：60%，mp：37～37.5，[α]D=-0.83(c=0.65，EtOH)，1H NM R(250MHz，CDCl3)：0.88(t，J=7.5Hz，3H)，1.17-1.25(m，24H)，1.62(m，2H)，2.07(s，3H)，2.37(t，J=7.5Hz，2H)，2.43(d，J=4.25Hz，1H)，4.03-4.22(m，5H)}。
实施例3：外消旋-1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的制备
在28.9ml的己烷中放入2.89g的亚油酸99%）和1.262ml的新戊酰氯，在将2.857ml的三乙胺溶液的温度维持在20至25℃的同时慢慢加入，然后进行30分钟的搅拌而制备了混合酸酐。在包含所述混合酸酐的反应混合物中加入3.726g的、在所述实施例1中制备的外消旋-1-棕榈酰-3-乙酰基甘油和61mg的4-二甲氨基吡啶（DMAP）后，在25～35℃下进行6小时的搅拌，并通过萃取、吸附工艺等进行纯化而获得了4.63g的外消旋-1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油（产率：72.9%）。
实施例4：(R)-1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的制备
除了使用在所述实施例2中制备的(R)-1-棕榈酰-3-乙酰基甘油来替代所述外消旋-1-棕榈酰甘油以外，通过与所述实施例3相同的方法获得了4.47g的(R)-1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油（产率：70.39%）。

Claims (8)

1.1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的制备方法，包括以下步骤：
通过使如下式2所表示的1-棕榈酰甘油与乙酰化剂反应而形成包含如下式1所表示的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的反应混合物，其中所述乙酰化剂的量为相对于1-棕榈酰甘油的1.3至1.4当量；以及
通过在具有5至7个碳原子的饱和烃溶剂中使所述反应混合物结晶而分离所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油，
其中，所述式1和所述式2的化合物为外消旋的化合物或光学活性的化合物。
2.如权利要求1所述的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的制备方法，其中所述乙酰化剂选自乙酰氯、乙酰溴及其混合物。
3.如权利要求1所述的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的制备方法，其中所述饱和烃溶剂的量为相对于所述反应混合物重量的2.5至5倍的体积/重量比，所述结晶化温度为0至15℃。
4.1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的制备方法，包括以下步骤：
通过使如下式2表示的1-棕榈酰甘油与乙酰化剂反应而形成包含如下式1表示的1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的反应混合物；
通过在具有5至7个碳原子的饱和烃溶剂中将所述反应混合物结晶而分离所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油；
在有机碱的存在下，通过在非极性有机溶剂中使亚油酸与新戊酰氯反应而制备混合酸酐；以及
在4-二甲氨基吡啶的存在下，通过使所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油与所述混合酸酐反应而获得如下式3表示的1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油，
并且所述式1至式3的化合物为外消旋的化合物或光学活性的化合物。
5.如权利要求4所述的1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的制备方法，其中所述乙酰化剂选自乙酰氯、乙酰溴及其混合物，所述乙酰化剂的量为相对于所述1-棕榈酰甘油的1.3至1.4当量。
6.如权利要求4所述的1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的制备方法，其中所述饱和烃溶剂的量为相对于所述反应混合物重量的2.5至5倍的体积/重量比，所述结晶化温度为0至15℃。
7.如权利要求4所述的1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的制备方法，其中，
所述亚油酸的量为相对于所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油的1至1.05当量，
所述新戊酰氯的量为相对于所述亚油酸的0.97至1当量，
所述有机碱的量为相对于所述1-棕榈酰甘油的2至3当量，
所述非极性有机溶剂的量为相对于所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油重量的10至15倍的体积/重量，以及
相对于100摩尔份的所述1-棕榈酰-3-乙酰基甘油，所述4-二甲氨基吡啶的量为1至10摩尔份。
8.如权利要求4所述的1-棕榈酰-2-亚油酰基-3-乙酰基甘油的制备方法，其中所述有机碱为三乙胺，所述非极性有机溶剂选自具有5至7个碳原子的饱和烃溶剂及其混合物。
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