KR100867639B1 - Bitterness-masked donepezil hydrochloride-containing particles, pharmaceutical composition comprising the same, and process for the preparation thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 고미 즉 자극성과 쓴맛이 차폐된 염산 도네페질 함유 입자 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 상기 입자로 제제화된 약학조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to donepezil-containing hydrochloric acid-containing particles having a taste of bitterness, that is, irritant and bitter. In addition, the present invention relates to a pharmaceutical composition formulated with the particles and a preparation method thereof.
염산 도네페질(donepezil hydrochloride)은 아세틸콜린 에스테라제-저해 작용을 갖는 알츠하이머 질환의 예방, 치료 및 개선에 유용한 약물이다. 알츠하이머 질환 등은 상대적으로 노인에게 빈번히 발생하며, 노인 환자는 약물 복용시 거부감을 나타내는 경향이 강하기 때문에 복용시 편의성을 위하여 일반적인 정제 및 캡슐제 보다는 건조 시럽을 포함한 시럽제, 구강붕해정, 현탁정 등이 바람직할 수 있다. 그러나, 염산 도네페질 자체는 강한 고미 즉, 강한 자극성과 쓴맛을 갖는 물질로서 상기한 건조시럽제, 구강붕해정, 현탁정 등으로 제제화할 경우 상기 고미를 효과적으로 차폐할 필요가 있다.Donepezil hydrochloride is a drug useful for the prevention, treatment and amelioration of Alzheimer's disease with acetylcholine esterase-inhibiting action. Alzheimer's disease occurs relatively frequently in the elderly, and elderly patients tend to have a tendency to rejection when taking drugs, so syrups including dry syrup, oral disintegrating tablets, suspension tablets, etc. It may be desirable. However, Donepezil hydrochloride itself is a strong bitter, that is, a substance having a strong irritant and bitter taste, when formulated with the dry syrup, oral disintegrating tablet, suspension tablet, etc., it is necessary to effectively shield the bitter.
국제특허 공개 제WO1998/43675호(대한민국 특허등록 제693,266호)는 카라기난, 콘드로이틴황산 또는 덱스트란황산을 사용하여 염산 도네페질과 치밀하게 접촉하여 전기적 상호작용을 형성함으로써, 염산 도네페질이 타액에 용해되는 것을 방지한 경구용 약제 조성물을 개시한 바 있다. 상기 약제 조성물은 과립제, 산제, 시럽제 등을 포함한다. 또한, 국제특허공개 제WO2000/12135호(대한민국 특허공개 제10-2006-0057025호 및 제10-2006-0111256호)는 폴리비닐피롤리돈 및/또는 코폴리비돈(copolyvidone)을 이용하여 염산 도네페질의 자극성과 쓴맛을 경감시킨 의약 조성물을 개시한 바 있다.WO1998 / 43675 (Korean Patent Registration No. 693,266) uses carrageenan, chondroitin sulfate, or dextran sulfate to make electrical interactions by intimate contact with Donepezil hydrochloride, thereby dissolving Donepezil hydrochloride in saliva. The oral pharmaceutical composition which prevented it from being disclosed was disclosed. The pharmaceutical composition includes granules, powders, syrups and the like. In addition, WO2000 / 12135 (Korean Patent Publication Nos. 10-2006-0057025 and 10-2006-0111256) discloses hydrochloric acid using polyvinylpyrrolidone and / or copolyvidone. A pharmaceutical composition has been disclosed that reduces the irritation and bitter taste of pele.
그러나, 상기 선행기술에 언급된 고미 경감 방법을 적용하더라도, 염산 도네페질의 강한 자극성 및 쓴맛을 완전히 차폐시키는 것은 한계가 있다. 즉, 상기 선행기술에서 개시하는 방법을 포함한 통상의 고미 차폐 방법, 예를 들어 구강 내에서 약물의 용해도를 감소시키거나, 약물과 고분자 사이의 중합체를 형성시켜 구강 내에서의 고미를 감소시킬 경우 어느 정도의 고미 경감 효과를 달성할 수는 있으나, 염산 도네페질이 매우 강한, 자극적이면서도 쓴맛을 가짐을 감안할 때, 극소의 약물이라도 구강 내에서 방출될 경우 매우 불쾌한 느낌을 유발하여 환자의 복약순응도가 낮아지게 된다.However, even when applying the rice mitigation method mentioned in the prior art, it is limited to completely mask the strong irritantness and bitter taste of donepezil hydrochloride. That is, in the case of conventional bite masking methods including the method disclosed in the prior art, for example, to reduce the solubility of the drug in the oral cavity, or to form a polymer between the drug and the polymer to reduce the bitter taste in the oral cavity. Although it is possible to achieve a high degree of mitigating effect, considering that donepezil hydrochloride has a very strong, irritating and bitter taste, even when a very small amount of drug is released in the oral cavity, the patient's medication compliance is low. You lose.
기타, 구강 내에서의 약물의 자극성과 쓴맛을 차폐하는 방법으로서, 약물을 분말상태에서 수불용성 피막을 형성시키는 미립자 코팅, 즉 마이크로엔캡슐레이션(microencapsulation)을 고려할 수 있다. 그러나, 염산 도네페질과 같이 강한 자극성 및 고미를 갖는 약물을 수불용성 피막을 형성할 경우, 염산 도네페질의 방출 이 지연됨으로써, 치료효과의 경감을 유발하는 문제가 있다. 즉, 수불용성 중합체를 이용한 마이크로엔캡슐레이션은 특정한 환경에서 약물방출을 지연시켜 구강에서 불쾌감을 억제하는 기전을 가지고 있으므로, 이러한 방법을 염산 도네페질에 적용할 경우 약물방출 지연으로 인한 치료효과 경감이 불가피하게 된다.In addition, as a method of masking the irritation and bitter taste of the drug in the oral cavity, it is possible to consider a microencapsulation (microencapsulation), which is a particulate coating that forms a water-insoluble coating of the drug in powder form. However, when a drug having a strong irritation and taste such as donepezil hydrochloride forms a water-insoluble coating, the release of the donepezil hydrochloride is delayed, thereby causing a decrease in the therapeutic effect. In other words, microencapsulation using water-insoluble polymers has a mechanism of inhibiting oral discomfort in the oral cavity by delaying drug release in a specific environment. Therefore, when applied to donepezil hydrochloride, treatment effect due to delayed drug release is reduced. It is inevitable.
본 발명자들은 염산 도네페질의 방출을 지연시키지 않으면서도 염산 도네페질의 자극성 및 쓴맛을 효과적으로 억제할 수 있는 염산 도네페질 함유 제제를 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 한천을 사용하여 염산 도네페질과 한천 사이의 긴밀한 접촉을 형성시키고 이를 약제학적으로 허용 가능한 담체에 흡착시킨 후, 기존의 마이크로엔캡슐레이션 법에 비하여 현저히 적은 양의 수불용성 중합체를 피복하였을 때, 염산 도네페질의 자극성과 쓴맛을 완전하게 억제할 수 있음을 발견하였으며, 놀랍게도 이렇게 제조한 입자가 염산 도네페질의 방출 지연을 발생시키지 않음을 발견하였다.The present inventors conducted various studies to develop a preparation containing donepezil hydrochloride that can effectively suppress the irritation and bitter taste of donepezil hydrochloride without delaying the release of donepezil hydrochloride. As a result, agar was used to form intimate contact between donepezil hydrochloride and agar, which was then adsorbed onto a pharmaceutically acceptable carrier and then coated a significantly smaller amount of water-insoluble polymer than conventional microencapsulation. At the time, it was found that the irritation and bitter taste of donepezil hydrochloride could be completely suppressed, and surprisingly, it was found that the particles thus produced did not cause the release delay of the donepezil hydrochloride.
따라서, 본 발명은 염산 도네페질 및 한천을 담체에 흡착시키고, 수불용성 중합체로 피복된 고미가 차폐된 염산 도네페질 함유 입자를 제공하는 것을 목적으로 한다.Accordingly, an object of the present invention is to provide donepezil hydrochloride-containing particles, which are adsorbed with donepezil hydrochloride and agar on a carrier, and are covered with bitumen coated with a water-insoluble polymer.
또한, 본 발명은 상기 입자 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.It is also an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition comprising the particles and a pharmaceutically acceptable additive.
또한, 본 발명은 상기 입자 또는 약학조성물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.In addition, an object of the present invention is to provide a method for producing the particles or pharmaceutical composition.
본 발명의 일 태양에 따라, 약제학적으로 허용가능한 담체; 염산 도네페질 1 중량부에 대하여 한천 0.5∼5 중량부를 포함하고, 상기 담체 상에 흡착된 약물-함유 층; 및 상기 담체, 한천, 및 염산 도네페질의 총 중량(1 중량부)에 대하여 수불용성 중합체 0.05 ∼ 0.5 중량부가 상기 약물-함유 층에 피복된 피복층을 포함하는 고미가 차폐된 염산 도네페질-함유 입자가 제공된다.According to one aspect of the invention, a pharmaceutically acceptable carrier; A drug-containing layer comprising 0.5-5 parts by weight of agar relative to 1 part by weight of donepezil hydrochloride and adsorbed on the carrier; And high density masked donepezil-containing particles comprising 0.05 to 0.5 parts by weight of a water-insoluble polymer relative to the total weight (1 part by weight) of the carrier, agar, and donepezil hydrochloride, and a coating layer coated on the drug-containing layer. Is provided.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 입자 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.According to another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising the particles and a pharmaceutically acceptable additive.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 약제학적으로 허용가능한 담체 상에 염산 도네페질 1 중량부에 대하여 한천 0.5∼5 중량부를 포함하는 용액을 흡착시켜 약물-함유 층을 형성시키는 단계; 상기 담체, 한천, 및 염산 도네페질의 총 중량(1 중량부)에 대하여 수불용성 중합체 0.05 ∼ 0.5 중량부를 상기 약물-함유 층에 피복하는 단계를 포함하는 고미가 차폐된 염산 도네페질-함유 입자의 제조방법이 제공된다.According to another aspect of the present invention, the method comprises adsorbing a solution comprising 0.5 to 5 parts by weight of agar relative to 1 part by weight of donepezil hydrochloride on a pharmaceutically acceptable carrier to form a drug-containing layer; Of the highly shielded donepezil-containing particles comprising coating 0.05 to 0.5 parts by weight of the water-insoluble polymer on the drug-containing layer relative to the total weight (1 parts by weight) of the carrier, agar, and donepezil hydrochloride. A manufacturing method is provided.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 상기 제조방법으로 제조된 입자 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는 구강붕해정 또는 현탁정의 제조방법이 제공된다.According to yet another aspect of the present invention, there is provided a method for preparing orally disintegrating tablets or suspending tablets comprising the step of tableting a mixture comprising particles prepared by the above method and a pharmaceutically acceptable additive.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명에 따른 입자는 한천 및 수불용성 중합체 피막에 의해 염산 도네페질의 고미 즉 자극성과 쓴맛을 2 중으로 차폐한다. 이러한 2 중의 고미 차폐에 의해 수불용성 중합체의 사용량을 크게 줄일 수 있으므로, 수불용성 중합체의 사용에 의해 발생할 수 있는 용출 지연을 효과적으로 방지할 수 있다. 또한, 얻어지는 입자는 염산 도네페질의 고미를 완전히 차폐함으로써, 구강붕해정, 현탁정, 건조시럽제 등으로의 제제화가 가능하여 연하기능이 불충분한 노약자 등에 투여가 용이하다.The particles according to the invention double shield the taste, irritation and bitter taste of donepezil hydrochloride by agar and water insoluble polymer coatings. The use of the water-insoluble polymer can be greatly reduced by such a high shielding of the double, so that the dissolution delay that can be caused by the use of the water-insoluble polymer can be effectively prevented. In addition, the resulting particles can be formulated into orally disintegrating tablets, suspension tablets, dry syrups, etc. by completely shielding the flavours of donepezil hydrochloride, and are easy to administer to elderly people who have insufficient softening ability.
본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체; 염산 도네페질 1 중량부에 대하여 한천 0.5∼5 중량부를 포함하고, 상기 담체 상에 흡착된 약물-함유 층; 및 상기 담체, 한천, 및 염산 도네페질의 총 중량(1 중량부)에 대하여 수불용성 중합체 0.05 ∼ 0.5 중량부가 상기 약물-함유 층에 피복된 피복층을 포함하는 고미가 차폐된 염산 도네페질-함유 입자를 포함한다.The present invention provides a pharmaceutically acceptable carrier; A drug-containing layer comprising 0.5-5 parts by weight of agar relative to 1 part by weight of donepezil hydrochloride and adsorbed on the carrier; And high density masked donepezil-containing particles comprising 0.05 to 0.5 parts by weight of a water-insoluble polymer relative to the total weight (1 part by weight) of the carrier, agar, and donepezil hydrochloride, and a coating layer coated on the drug-containing layer. It includes.
상기 약제학적으로 허용가능한 담체로는 통상의 불활성 담체, 예를 들어 프럭토오스, 수크로오스, 크실리톨, 트레할로스, 솔비톨, 말토스, 만니톨, 에리스리톨, 자일리톨, 락티톨, 말티톨 등과 같은 당류 또는 경질 무수 규산 등의 다공성 물질을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 솔비톨 및 경질 무수 규산의 1:1(중량비) 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 담체의 사용량은 선택된 담체의 표면적에 따라 변경될 수 있으며, 당업자는 선택된 담체의 성질에 근거하여 적절한 사용량을 정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 상기 담체는 통상 염산 도네페질 및 한천의 총 중량(1 중량부)에 대하여 약 0.25 중량부 이상을 사용할 수 있다. Such pharmaceutically acceptable carriers include conventional inert carriers such as fructose, sucrose, xylitol, trehalose, sorbitol, maltose, mannitol, erythritol, sugars such as xylitol, lactitol, maltitol or light anhydrous Porous materials, such as silicic acid, can be used individually or in mixture. Preferably a 1: 1 (weight ratio) mixture of sorbitol and light silicic anhydride can be used. The amount of the carrier may be changed according to the surface area of the carrier selected, and those skilled in the art will be able to determine an appropriate amount of use based on the nature of the carrier selected. For example, the carrier may generally use at least about 0.25 part by weight based on the total weight (1 part by weight) of donepezil hydrochloride and agar.
활성 성분인 염산 도네페질의 고미 차폐 기능을 하는 상기 한천은 염산 도네페질 1 중량부에 대하여 0.5∼5 중량부를 사용하며, 바람직하게는 1∼3 중량부, 더욱 바람직하게는 1.5∼2.5 중량부를 사용할 수 있다.The agar, which serves as a gomi masking function of the active ingredient donepezil hydrochloride, is used in an amount of 0.5 to 5 parts by weight, preferably 1 to 3 parts by weight, more preferably 1.5 to 2.5 parts by weight, based on 1 part by weight of donepezil hydrochloride. Can be.
상기 수불용성 중합체는 약제학 분야에서 사용되는 통상의 수불용성 중합체 예를 들어, 쉘락, 메타크릴산 공중합체, 아미노메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 에칠 셀룰로오스; 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2:1 공중합체(구체적으로는 유드라짓 E100TM(Eudragit E100TM), Rohm Pharma사); 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 2:1 공중합체(구체적으로는 유드라짓 NE 30DTM(Eudragit NE 30DTM), Rohm Pharma사); 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.The water insoluble polymer is a conventional water insoluble polymer used in the pharmaceutical field, for example, shellac, methacrylic acid copolymer, amino methacrylate copolymer, ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate , Hydroxypropylmethylcellulose succinate, polyvinylacetate phthalate, and the like can be used alone or in combination. Preferably ethyl cellulose; Butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, methyl methacrylate, and 1 rate: 2: 1 copolymer (specifically, Eudragit TM E100 (Eudragit E100 TM), Rohm Pharma Co.); Ethyl acrylate and methyl methacrylate 2: 1 copolymer (specifically, Eudragit NE 30D TM (Eudragit NE 30D TM ), Rohm Pharma Co.); Or mixtures thereof.
상기 수불용성 중합체의 사용량은 염산 도네페질의 용출 지연을 야기하지 않는 함량 범위 즉, pH 1.2, pH 4.0 및 pH 6.8의 완충액 중에서 15 분 이내에 70 중량% 이상, 바람직하게는 80 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 85 중량% 이상의 용출률을 나타내는 함량 범위로 사용할 수 있으며, 예를 들어 상기 담체, 한천, 및 염산 도네페질의 총 중량(1 중량부)에 대하여 0.05 ∼ 0.5 중량부를 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 0.3 중량부를 사용할 수 있다.The amount of the water-insoluble polymer is 70% or more, preferably 80% or more, more preferably within 15 minutes in a buffer in a content range that does not cause elution delay of donepezil hydrochloride, pH 1.2, pH 4.0 and pH 6.8. May be used in a content range indicating a dissolution rate of 85% by weight or more, for example, 0.05 to 0.5 parts by weight based on the total weight (1 parts by weight) of the carrier, agar, and donepezil hydrochloride may be used, and more preferably, 0.1-0.3 weight part can be used.
본 발명의 입자는 하기 시험예에서 알 수 있는 바와 같이, pH 1.2, pH 4.0 및 pH 6.8의 완충액 중에서 약 37 ℃에서 각각 용출시험을 수행하였을 때, 15 분 내에 용출된 염산 도네페질의 각각의 용출율은 70 중량% 이상, 바람직하게는 80 중 량% 이상, 더욱 바람직하게는 85 중량% 이상을 나타낸다.As can be seen in the test examples below, the particles of the present invention had respective dissolution rates of donepezil hydrochloride eluted within 15 minutes when the dissolution test was performed at about 37 ° C. in buffers of pH 1.2, pH 4.0 and pH 6.8, respectively. Represents at least 70% by weight, preferably at least 80% by weight, more preferably at least 85% by weight.
본 발명에 따른 입자는 그 자체로 사용되거나, 혹은 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 다양한 제형, 예를 들어 정제, 캡슐제 등으로 제제화할 수 있다. 특히, 본 발명의 입자는 염산 도네페질의 고미가 완전히 차폐되므로, 구강붕해정(Orally Disintegrating Tablet, ODT), 현탁정, 건조 시럽제 등의 제형으로 제제화함으로써 연하기능이 불충분한 노약자 등에게 적합하게 투여될 수 있다.The particles according to the invention can be used on their own or formulated in various formulations, for example tablets, capsules and the like together with pharmaceutically acceptable additives. In particular, the particles of the present invention is completely shielded by the taste of donepezil hydrochloride, so it is suitably administered to elderly people who have insufficient softening ability by formulating in the form of orally disintegrating tablets (ODT), suspension tablets, dry syrups, and the like. Can be.
따라서, 본 발명은 상기 입자 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물을 포함하며, 상기 약학 조성물은 구강붕해정, 현탁정, 또는 건조시럽제의 제형(dosage form)으로 제제화될 수 있다.Accordingly, the present invention includes a pharmaceutical composition comprising the particles and a pharmaceutically acceptable additive, wherein the pharmaceutical composition may be formulated in a dosage form of orally disintegrating tablets, suspension tablets, or dry syrups.
상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 PharmabustTM (SPI사), F-MeltTM (후지케미칼사), StarLACTM (Roquette사) 등의 경구용 속붕해제, 스테아린산 또는 그의 염(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트) 등의 활택제, 수크로오스, 크실리톨, 아스파탐 등의 감미제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.The pharmaceutically acceptable additives include oral fast disintegrating agents such as Pharmabust ™ (SPI), F-Melt ™ (Fuji Chemical), StarLAC ™ (Roquette), stearic acid or salts thereof (e.g. magnesium stearate). Lubricants, such as sucrose, sweeteners such as xylitol, aspartame, and the like, but are not limited thereto.
본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체 상에 염산 도네페질 1 중량부에 대하여 한천 0.5∼5 중량부를 포함하는 용액을 흡착시켜 약물-함유 층을 형성시키는 단계; 상기 담체, 한천, 및 염산 도네페질의 총 중량(1 중량부)에 대하여 수불용성 중합체 0.05 ∼ 0.5 중량부를 상기 약물-함유 층에 피복하는 단계를 포함하는 고미가 차폐된 염산 도네페질-함유 입자의 제조방법을 포함한다.The present invention comprises the steps of adsorbing a solution containing 0.5 to 5 parts by weight of agar with respect to 1 part by weight of donepezil hydrochloride on a pharmaceutically acceptable carrier to form a drug-containing layer; Of the highly shielded donepezil-containing particles comprising coating 0.05 to 0.5 parts by weight of the water-insoluble polymer on the drug-containing layer relative to the total weight (1 parts by weight) of the carrier, agar, and donepezil hydrochloride. It includes a manufacturing method.
상기 약제학적으로 허용가능한 담체로는 통상의 불활성 담체, 예를 들어 프 럭토오스, 수크로오스, 크실리톨, 트레할로스, 솔비톨, 말토스, 만니톨, 에리스리톨, 자일리톨, 락티톨, 말티톨 등과 같은 당류 또는 경질 무수 규산 등의 다공성 물질을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 솔비톨 및 경질 무수 규산의 1:1(중량비) 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 담체의 사용량은 선택된 담체의 표면적에 따라 변경될 수 있으며, 당업자는 선택된 담체의 성질에 근거하여 적절한 사용량을 정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 상기 담체는 통상 염산 도네페질 및 한천의 총 중량(1 중량부)에 대하여 약 0.25 중량부 이상을 사용할 수 있다. Such pharmaceutically acceptable carriers include conventional inert carriers such as fructose, sucrose, xylitol, trehalose, sorbitol, maltose, mannitol, erythritol, sugars such as xylitol, lactitol, maltitol or light anhydrous Porous materials, such as silicic acid, can be used individually or in mixture. Preferably a 1: 1 (weight ratio) mixture of sorbitol and light silicic anhydride can be used. The amount of the carrier may be changed according to the surface area of the carrier selected, and those skilled in the art will be able to determine an appropriate amount of use based on the nature of the carrier selected. For example, the carrier may generally use at least about 0.25 part by weight based on the total weight (1 part by weight) of donepezil hydrochloride and agar.
상기 한천은 염산 도네페질 1 중량부에 대하여 0.5∼5 중량부를 사용하며, 바람직하게는 1∼3 중량부, 더욱 바람직하게는 1.5∼2.5 중량부를 사용할 수 있다.The agar may be used in an amount of 0.5 to 5 parts by weight based on 1 part by weight of donepezil hydrochloride, preferably 1 to 3 parts by weight, and more preferably 1.5 to 2.5 parts by weight.
상기 수불용성 중합체는 상기한 바와 같이 약제학 분야에서 사용되는 통상의 수불용성 중합체를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 쉘락, 메타크릴산 공중합체, 아미노메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 에칠 셀룰로오스; 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2:1 공중합체(구체적으로는 유드라짓 E100TM(Eudragit E100TM), Rohm Pharma사); 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 2:1 공중합체(구체적으로는 유드라짓 NE 30DTM(Eudragit NE 30DTM), Rohm Pharma사); 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.The water-insoluble polymer may be used a conventional water-insoluble polymer used in the pharmaceutical field as described above, for example, shellac, methacrylic acid copolymer, amino methacrylate copolymer, ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, Methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose succinate, polyvinylacetate phthalate and the like can be used alone or in combination. Preferably ethyl cellulose; Butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, methyl methacrylate, and 1 rate: 2: 1 copolymer (specifically, Eudragit TM E100 (Eudragit E100 TM), Rohm Pharma Co.); Ethyl acrylate and methyl methacrylate 2: 1 copolymer (specifically, Eudragit NE 30D TM (Eudragit NE 30D TM ), Rohm Pharma Co.); Or mixtures thereof.
상기 수불용성 중합체의 사용량은 염산 도네페질의 용출 지연을 야기하지 않는 함량 범위 즉, pH 1.2, pH 4.0 및 pH 6.8의 완충액 중에서 15 분 이내에 70 중량% 이상, 바람직하게는 80 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 85 중량% 이상의 용출률을 나타내는 함량 범위로 사용할 수 있으며, 예를 들어 상기 담체, 한천, 및 염산 도네페질의 총 중량(1 중량부)에 대하여 0.05 ∼ 0.5 중량부를 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 0.3 중량부를 사용할 수 있다.The amount of the water-insoluble polymer is 70% or more, preferably 80% or more, more preferably within 15 minutes in a buffer in a content range that does not cause elution delay of donepezil hydrochloride, pH 1.2, pH 4.0 and pH 6.8. May be used in a content range indicating a dissolution rate of 85% by weight or more, for example, 0.05 to 0.5 parts by weight based on the total weight (1 parts by weight) of the carrier, agar, and donepezil hydrochloride may be used, and more preferably, 0.1-0.3 weight part can be used.
상기 약물-함유 층을 형성시키는 단계는 통상의 약제학적 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 염산 도네페질 및 한천을 함유하는 용액, 바람직하게는 수용액을 상기 담체에 가하고 혼합, 연합, 건조 등의 과정을 거쳐 수행하거나, 유동층 과립기 등을 사용한 분무/흡착에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는 상기 약물-함유 층을 형성시키는 단계는 약제학적으로 허용가능한 담체를 유동시키면서 염산 도네페질 1 중량부에 대하여 한천 0.5∼5 중량부를 포함하는 용액을 분무하여 흡착시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 용액은 상기 염산 도네페질 및 상기 한천을 물, 에탄올, 또는 물과 에탄올의 혼합용매, 바람직하게는 물에 용해시켜 제조된 것을 사용하는 것이 바람직하다.Forming the drug-containing layer can be performed according to conventional pharmaceutical methods. For example, a solution containing donepezil hydrochloride and agar, preferably an aqueous solution, may be added to the carrier and mixed, combined, dried, or sprayed / adsorbed using a fluidized bed granulator or the like. have. Preferably, the step of forming the drug-containing layer may be performed by spraying and adsorbing a solution containing 0.5 to 5 parts by weight of agar with respect to 1 part by weight of donepezil hydrochloride while flowing a pharmaceutically acceptable carrier. The solution is preferably prepared by dissolving the donepezil hydrochloride and the agar in water, ethanol or a mixed solvent of water and ethanol, preferably water.
상기 피복하는 단계는 유동층 과립기 등을 사용한 분무/피복에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들면 상기 담체 상에 흡착된 약물 함유 층을 유동시키면서 상기 수불용성 중합체의 현탁액 또는 용액을 분무하여 피막을 형성시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 수불용성 중합체의 현탁액 또는 용액은 상기 수불용성 중합체를 메칠렌클로라이드, 에탄올, 이소프로필알콜, 정제수, 또는 이들의 혼합용매에 현탁 또는 용해시켜 제조할 수 있다. 상기 수불용성 중합체의 현탁액 또는 용액은 필요에 따라, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 등의 다가 알코올류, 프탈레이트 에스터류, 트리아세틴, 시트레이트 에스터류, 피마자유 등의 가소제 또는 타르색소 또는 산화철 등의 착색제를 추가로 함유할 수 있다.The coating step may be carried out by spraying / coating using a fluidized bed granulator or the like, for example, spraying a suspension or solution of the water-insoluble polymer while flowing a drug-containing layer adsorbed onto the carrier to form a film. Can be carried out. The suspension or solution of the water-insoluble polymer may be prepared by suspending or dissolving the water-insoluble polymer in methylene chloride, ethanol, isopropyl alcohol, purified water, or a mixed solvent thereof. The suspension or solution of the water-insoluble polymer may be added to a polyhydric alcohol such as glycerin, polyethylene glycol, plasticizer such as phthalate ester, triacetin, citrate ester, castor oil, or colorant such as tar pigment or iron oxide, if necessary. It may contain.
본 발명은 상기 입자 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는 구강붕해정 또는 현탁정의 제조방법을 포함한다.The present invention includes a method for preparing orally disintegrating tablets or suspension tablets comprising the step of tableting a mixture comprising the particles and a pharmaceutically acceptable additive.
상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 PharmabustTM (SPI사), F-MeltTM (후지케미칼사), StarLACTM (Roquette사) 등의 경구용 속붕해제, 스테아린산 또는 그의 염(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트) 등의 활택제, 수크로오스, 크실리톨, 아스파탐 등의 감미제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다The pharmaceutically acceptable additives include oral fast disintegrating agents such as Pharmabust ™ (SPI), F-Melt ™ (Fuji Chemical), StarLAC ™ (Roquette), stearic acid or salts thereof (e.g. magnesium stearate). Lubricants, sweeteners such as sucrose, xylitol, aspartame, and the like, but are not limited thereto.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, these examples are intended to illustrate the invention and should not be construed as limiting the invention.
실시예 1Example 1
유동층 과립기에서 경질무수 규산 200 g을 유동시키면서, 염산 도네페질 50 g과 한천 25 g을 물 1 kg에 용해시켜 제조한 액을 분무하여 흡착시켰다. 유동층 과립기의 흡기온도 및 배기온도는 각각 90 ℃ 및 30 ℃로 하였으며, 분당 9 g 씩 분무하였다.While 200 g of light anhydrous silicic acid was flowed in a fluidized bed granulator, 50 g of donepezil hydrochloride and 25 g of agar were dissolved in 1 kg of water, and then sprayed and adsorbed. The intake and exhaust temperatures of the fluidized bed granulator were 90 ° C. and 30 ° C., respectively, and sprayed 9 g per minute.
실시예 2Example 2
유동층 과립기에서 경질무수 규산 200 g을 유동시키면서, 염산 도네페질 50 g과 한천 100 g을 물 2 kg에 용해시켜 제조한 액을 분무하여 흡착시켰다. 유동층 과립기의 흡기온도 및 배기온도는 각각 90 ℃ 및 30 ℃로 하였으며, 분당 9 g 씩 분무하였다.While flowing 200 g of light anhydrous silicic acid in a fluidized bed granulator, 50 g of donepezil hydrochloride and 100 g of agar were dissolved in 2 kg of water, and then sprayed and adsorbed. The intake and exhaust temperatures of the fluidized bed granulator were 90 ° C. and 30 ° C., respectively, and sprayed 9 g per minute.
실시예 3Example 3
유동층 과립기에서 경질무수 규산 200 g을 유동시키면서, 염산 도네페질 50 g과 한천 250 g을 물 5 kg에 용해시켜 제조한 액을 분무하여 흡착시켰다. 유동층 과립기의 흡기온도 및 배기온도는 각각 90 ℃ 및 30 ℃로 하였으며, 분당 9 g 씩 분무하였다.While 200 g of light anhydrous silicic acid was flowed in a fluidized bed granulator, 50 g of donepezil hydrochloride and 250 g of agar were dissolved in 5 kg of water, and then sprayed and adsorbed. The intake and exhaust temperatures of the fluidized bed granulator were 90 ° C. and 30 ° C., respectively, and sprayed 9 g per minute.
실시예 4Example 4
유동층 과립기에서 경질무수 규산 150 g을 유동시키면서, 염산 도네페질 200 g과 한천 400 g을 물 8 kg에 용해시켜 제조한 액을 분무하여 흡착시켰다. 유동층 과립기의 흡기온도 및 배기온도는 각각 90 ℃ 및 30 ℃로 하였으며, 분당 9 g 씩 분무하였다.The liquid prepared by dissolving 200 g of Donepezil hydrochloride and 400 g of agar in 8 kg of water while flowing 150 g of hard anhydrous silicic acid in a fluidized bed granulator was sprayed and adsorbed. The intake and exhaust temperatures of the fluidized bed granulator were 90 ° C. and 30 ° C., respectively, and sprayed 9 g per minute.
실시예 5Example 5
유동층 과립기에서 솔비톨 500 g을 유동시키면서, 염산 도네페질 100 g과 한천 200 g을 물 3.5 kg에 용해시켜 제조한 액을 분무하여 흡착시켰다. 유동층 과립기의 흡기온도 및 배기온도는 각각 90 ℃ 및 30 ℃로 하였으며, 분당 9 g 씩 분무하였다.While 500 g of sorbitol was flowed in a fluidized bed granulator, 100 g of donepezil hydrochloride and 200 g of agar were dissolved in 3.5 kg of water, and then sprayed and adsorbed. The intake and exhaust temperatures of the fluidized bed granulator were 90 ° C. and 30 ° C., respectively, and sprayed 9 g per minute.
실시예 6Example 6
유동층 과립기에서 경질무수규산 100 g과 솔비톨 100 g의 혼합물을 유동시키면서, 염산 도네페질 50 g과 한천 100 g을 물 2 kg에 용해시켜 제조한 액을 분무하여 흡착시켰다. 유동층 과립기의 흡기온도 및 배기온도는 각각 90 ℃ 및 30 ℃로 하였으며, 분당 9 g 씩 분무하였다.While flowing a mixture of 100 g of hard silicic anhydride and 100 g of sorbitol in a fluid bed granulator, 50 g of donepezil hydrochloride and 100 g of agar were dissolved in 2 kg of water, and then sprayed and adsorbed. The intake and exhaust temperatures of the fluidized bed granulator were 90 ° C. and 30 ° C., respectively, and sprayed 9 g per minute.
실시예 7Example 7
유동층 과립기에서 실시예 6에서 제조한 흡착물 200 g을 유동시키면서, 에틸셀룰로오스 200 g을 에탄올 4 kg에 용해시켜 제조한 액을 분무하여 피복하였다. 유동층 과립기의 흡기온도 및 배기온도는 각각 36 ℃ 및 30 ℃로 하였으며, 분당 4.5g 씩 분무하여 피복하였다. 피복공정을 진행하면서 흡착물에 대하여 피복되는 에틸셀룰로오스 양이 2.5%, 5%, 10%, 25%, 50%, 80% 및 100% 시점에서 각각 검체를 취하였다.While 200 g of the adsorbate prepared in Example 6 was flowed in a fluid bed granulator, a solution prepared by dissolving 200 g of ethyl cellulose in 4 kg of ethanol was sprayed and coated. The intake and exhaust temperatures of the fluidized bed granulator were 36 ° C. and 30 ° C., respectively, and sprayed at 4.5 g / min for coating. Samples were taken at 2.5%, 5%, 10%, 25%, 50%, 80% and 100% of the amount of ethyl cellulose coated on the adsorbate during the coating process.
실시예 8 Example 8
유동층 과립기에서 실시예 6에서 제조한 흡착물 200 g을 유동시키면서, 유드라짓 NE30D 670 g(고형분 30%)을 정제수 1 kg에 분산시켜 제조한 액을 분무하여 피복하였다. 유동층 과립기의 흡기온도 및 배기온도는 각각 30 ℃ 및 26 ℃로 하였으며, 분당 4.5g 씩 분무하여 피복하였다. 피복공정을 진행하면서 흡착물에 대하여 피복되는 유드라짓 NE30D의 고형분 양이 2.5%, 5%, 10%, 25%, 50%, 80% 및 100% 시점에서 각각 검체를 취하였다.While flowing 200 g of the adsorbate prepared in Example 6 in a fluidized bed granulator, 670 g of Eudragit NE30D (30% solids) was dispersed in 1 kg of purified water and sprayed to coat the liquid. The intake and exhaust temperatures of the fluidized bed granulator were 30 ° C. and 26 ° C., respectively, and sprayed at 4.5 g / min for coating. Samples were taken at 2.5%, 5%, 10%, 25%, 50%, 80% and 100% of solids of Eudragit NE30D coated on the adsorbate during the coating process.
실시예 9Example 9
유동층 과립기에서 실시예 1 내지 5에서 제조한 흡착물 각각 200 g을 유동시키면서, 유드라짓 NE30D 66 g(고형분 30%)을 정제수 100 g에 분산시켜 제조한 액을 분무하여 피복하였다. 유동층 과립기의 흡기온도 및 배기온도는 각각 30 ℃ 및 26 ℃로 하였으며, 분당 4.5g 씩 분무하여 피복하였다. While 200 g of each of the adsorbates prepared in Examples 1 to 5 was flowed in a fluidized bed granulator, 66 g (30% solids) of Eudragit NE30D was dispersed in 100 g of purified water, and then sprayed and coated. The intake and exhaust temperatures of the fluidized bed granulator were 30 ° C. and 26 ° C., respectively, and sprayed at 4.5 g / min for coating.
실시예 10Example 10
실시예 8의 피복공정에서 흡착물에 대하여 피복한 유드라짓 NE30D의 고형분으로 10% 인 검체 77 g을 가지고 하기 표 1에 따른 성분 및 함량으로 구강붕해정을 제조하였다.In the coating process of Example 8, oral disintegrating tablets were prepared according to the ingredients and contents according to Table 1 with 77 g of a 10% solid sample of Eudragit NE30D coated on the adsorbate.
시험예 1. 자극성과 쓴 맛의 평가Test Example 1. Evaluation of Irritability and Bitter Taste
염산 도네페질 자체, 실시예 1 내지 10에서 제조한 흡착물, 피복 입자, 및 구강붕해정에 대하여, 피실험자 4 명을 대상으로 염산 도네페질의 자극성과 쓴맛을 평가하였으며, 그 결과는 다음 표 2와 같다(매우 심함 : ×, 심함 : ▲, 약간 있음 : △, 없음 : ○, 전혀 없음 : ●). 시판중인 염산 도네페질 함유 구강붕해정(한국 에자이 사)을 비교예로서 함께 시험하였다.Donepezil hydrochloride itself, adsorbates prepared in Examples 1 to 10, coated particles, and oral disintegrating tablets were evaluated for the irritation and bitter taste of donepezil hydrochloride in four subjects. Same (very severe: ×, severe: ▲, slightly present: △, none: ○, none at all: ●) A commercially available orally disintegrating tablet containing Donepezil hydrochloride (Ezai Corp., Korea) was tested together as a comparative example.
상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 염산 도네페질 함유 제제는 자극성 및 쓴맛이 완전히 차폐되었다.As can be seen in Table 2 above, the donepezil hydrochloride-containing preparation prepared according to the present invention was completely masked of irritation and bitter taste.
시험예 2 용출시험Test Example 2 Dissolution Test
(1) 검액의 조제(1) Preparation of the test liquid
실시예 7 내지 10에서 제조한 각각의 입자 및 구강붕해정을 염산 도네페질 10 mg에 해당하는 양을 각각 18개씩 취하여 검체로 하였다. 용출액으로서 pH 1.2, 4.0 및 pH 6.8 완충액 900 mL를 사용하여 각각의 액에서 검체 각각 6개를 가지고 대한약전 제 8 개정 일반시험법 중 용출시험법 제 2 법에 따라 37℃에서 50 rpm으로 용출시험을 실시하였다. 15분 경과 후에 용출액 5 mL 씩을 취하여 0.45 ㎛ 공극을 갖는 멤브레인 필터로 여과한 여액 1 mL에 0.1 mol/L 염산 용액 4 mL를 혼합하여 각각의 검액으로 하였다.Each of the particles prepared in Examples 7 to 10 and orally disintegrating tablets were sampled by taking 18 pieces of the amount corresponding to 10 mg of donepezil hydrochloride. Using eluent 900 mL of pH 1.2, 4.0 and pH 6.8 buffer, each of the six specimens in each solution, dissolution test at 37 ℃ 50 rpm according to the dissolution test method 2 Was carried out. After 15 minutes, 5 mL of the eluate was taken and 1 mL of the filtrate filtered through a membrane filter having a 0.45 μm pore was mixed with 4 mL of 0.1 mol / L hydrochloric acid solution to prepare each sample solution.
(2) 표준액의 조제(2) Preparation of Standard Solution
염산 도네페질 표준품 22.0 mg을 정밀히 취하여 100 mL 용량플라스크에 넣고 0.1 mol/L 염산을 가하여 용해시켜 표선한 후 1 mL를 정확히 취하여 100mL 용량플라스크에 넣고 0.1 mol/L 염산으로 표선한 액을 표준액으로 하였다.22.0 mg of Donepezil hydrochloride standard was precisely taken into a 100 mL volumetric flask, dissolved in 0.1 mol / L hydrochloric acid, and labeled. .
(3) 분석조건(3) analysis conditions
- 칼 럼 : Inertsil ODS-2(5.0 um, 4.6×150 mm) 컬럼Column: Inertsil ODS-2 (5.0 um, 4.6 × 150 mm) column
- 이동상 : 물, 아세토니트릴, 70% 과염소산 혼합액(650 : 350 : 1)Mobile phase: water, acetonitrile, 70% perchloric acid mixture (650: 350: 1)
- 검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 271 nm)-Detector: ultraviolet absorbance photometer (wavelength: 271 nm)
- 유 속 : 약 1mL/분Flow rate: approx. 1 mL / min
- 주입량 : 50 uLInjection volume: 50 uL
- 칼럼온도 : 35 ℃-Column temperature: 35 ℃
상기와 같은 조건으로 수행한 용출시험 결과는 다음 표 3과 같다.The dissolution test results performed under the above conditions are shown in Table 3 below.
상기 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 수불용성 중합체의 함량이 담체, 한천, 및 염산 도네페질의 총 중량(1 중량부)에 대하여 0.5 중량부 이하일 경우, 모든 pH 범위에서의 염산 도네페질의 15 분 내의 용출율이 85 중량% 이상으로서, 유의성 있는 용출지연이 발생하지 않음을 알 수 있다. As can be seen from Table 3, when the content of the water-insoluble polymer is 0.5 parts by weight or less relative to the total weight (1 parts by weight) of the carrier, agar, and donepezil hydrochloride, 15 of the donepezil hydrochloride in all pH ranges As the dissolution rate in minutes is 85 wt% or more, it can be seen that no significant dissolution delay occurs.
본 발명에 따른 입자는 한천 및 수불용성 중합체 피막에 의해 염산 도네페질의 고미 즉 자극성과 쓴맛을 2 중으로 차폐한다. 이러한 2 중의 고미 차폐에 의해 수불용성 중합체의 사용량을 크게 줄일 수 있으므로, 수불용성 중합체의 사용에 의해 발생할 수 있는 용출 지연을 효과적으로 방지할 수 있다. 또한, 얻어지는 입자는 염산 도네페질의 고미를 완전히 차폐함으로써, 구강붕해정, 현탁정, 건조시럽제 등으로의 제제화가 가능하여 연하기능이 불충분한 노약자 등에 투여가 용이하다.The particles according to the invention double shield the taste, irritation and bitter taste of donepezil hydrochloride by agar and water insoluble polymer coatings. The use of the water-insoluble polymer can be greatly reduced by such a high shielding of the double, so that the dissolution delay that can be caused by the use of the water-insoluble polymer can be effectively prevented. In addition, the resulting particles can be formulated into orally disintegrating tablets, suspension tablets, dry syrups, etc. by completely shielding the flavours of donepezil hydrochloride, and are easy to administer to elderly people who have insufficient softening ability.
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