KR101312286B1 - Pharmaceutical composition having immediate release and controlled release properties and comprising d-threo-methylphenidate - Google Patents

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최주현
박미선
서상교
강승래
안국환
오승연
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Abstract

PURPOSE: A pharmaceutical composition is provided to minimize side effects and to show excellent immediate release and controlled release properties, thereby quickly showing drug efficacy with excellent drug compliance and convenience. CONSTITUTION: A pharmaceutical composition comprises immediate release particles and controlled release particles. The immediate release particles contain: a core layer containing D-threo-methylphenidate; and a taste masking layer selected among hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS), dimethylaminoethyl methacrylate-butyl methacrylate-methyl methacrylate copolymers, and a mixture thereof. The controlled release particles comprises: the core layer; and a release-controlled layer selected among methacrylate-ethyl acrylate copolymers, ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymers, and a mixture thereof.

Description

즉시방출 및 조절방출 특성을 갖고 D-트레오-메틸페니데이트를 포함하는 약학 조성물{Pharmaceutical Composition Having Immediate Release and Controlled Release Properties and Comprising D-threo-methylphenidate}Pharmaceutical Composition Having Immediate Release and Controlled Release Properties and Comprising D-threo-methylphenidate}

본 발명은 즉시방출 및 조절방출 특성을 갖고 D-트레오-메틸페니데이트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 D-트레오-메틸페니데이트를 포함하는 즉시방출형 입자 및 D-트레오-메틸페니데이트를 포함하는 조절방출형 입자를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to pharmaceutical compositions having immediate and controlled release properties and comprising D-threo-methylphenidate. More specifically, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising controlled release particles comprising D-threo-methylphenidate and controlled release particles comprising D-threo-methylphenidate.

환자의 복약순응도 및 편의성 개선을 목적으로 여러 약물을 대상으로 한 다양한 약물전달 기술이 개발되고 있다. 이 중에서, 조절방출형(서방형) 제제는 제형에서의 약물방출속도를 조절하여 생체 내에서 최적의 혈중농도를 유지시키기 위하여 개발된 제제로, 이러한 조절방출형 제제의 일반적인 목적은 약물의 혈중농도를 유효혈중농도 범위 내에서 지속적으로 혹은 펄스형으로 유지시킴으로써, 약물의 투여횟수를 감소시켜 환자의 복약 순응도를 높이고, 약물의 부작용을 방지하는 데 있다. In order to improve patient compliance and convenience, various drug delivery technologies for various drugs have been developed. Among these, controlled-release (sustained-release) preparations have been developed to maintain the optimal blood concentration in vivo by controlling the rate of drug release in the formulation, and the general purpose of such controlled-release preparations is the blood concentration of the drug. By continuously or in the pulse form within the effective blood concentration range, by reducing the number of administration of the drug to increase the patient's medication compliance, and to prevent side effects of the drug.

한편, 즉시방출형(속방형) 정제는 입 안에서 침에 의해 신속하게 붕해되어 활성물질 또는 활성물질을 포함한 입자가 빠르게 방출되는 제형으로 보통 1분 이내에 붕해되는 것을 특징으로 한다. 특히, 노인, 유아 및 연하운동이 곤란하거나 수분섭취를 제한해야 하는 환자, 치매나 파킨슨병 등 신체적, 정신적인 이유에서 관리가 어려운 환자와 같은 경우에는 구강에서 타액에 의해 쉽게 붕해되는 즉시방출형 정제의 투여가 바람직하다. On the other hand, the immediate release (rapid release) tablets are rapidly disintegrated by saliva in the mouth, and the active substance or particles containing the active substance are characterized in that the disintegration within a minute usually. In particular, the immediate release tablets that are easily disintegrated by saliva in the oral cavity of the elderly, infants, patients with difficulty swallowing or limiting fluid intake, and patients who have difficulty managing for physical or mental reasons such as dementia or Parkinson's disease. Administration of is preferred.

메틸페니데이트는 중추신경자극제로 어린이들에게서 흔히 진단되는 신경계 질환인 주의력 결핍 장애(Attention Deficit Disorder, ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD)의 치료제로 가장 오랫동안 사용되어 왔다. Methylphenidate is the central nervous stimulant and has long been used to treat Attention Deficit Disorder (ADD), an Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), a neurological disorder commonly diagnosed in children.

메틸페니데이트는 다음의 네 가지 광학 이성질체들로 존재한다.Methylphenidate exists in the following four optical isomers.

Figure 112012097770007-pat00001
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메틸페니데이트의 DL-트레오 라세미 혼합물의 사용과 관련된 부작용은 식욕 감퇴, 체중 감소, 불면증, 현기증 및 정신 불안 등이 있다. 또한, 스케쥴 II 조절된 물질인 라세미 혼합물은 정맥내 또는 흡입이나 섭취에 의해 투여되었을 때 도취 작용을 발생시키므로, 남용의 잠재성이 높다. 스리니바스(Srinivas) 등은 ADHD로 고생하는 어린이들이게 DL-트레오, D-트레오 및 L-트레오-메틸페니데이트를 투여하는 것을 연구하였으며 DL-트레오-메틸페니데이트의 약리역학적 활성이 D-트레오 이성질체에 존재함을 보고하였다 [Clin. Pharmacol, Ther., 52:561-568(1992)]. 따라서, D-트레오-메틸페니데이트만으로 이루어진 제제는 경감된 부작용과 함께 향상된 치료 활성을 제공할 수 있다.Side effects associated with the use of the DL-threo racemic mixture of methylphenidate include loss of appetite, weight loss, insomnia, dizziness and mental anxiety. In addition, racemic mixtures, which are Schedule II controlled substances, cause narcotic effects when administered intravenously or by inhalation or ingestion, and therefore have a high potential for abuse. Srinivas et al. Studied the administration of DL-threo, D-threo, and L-threo-methylphenidate to children suffering from ADHD, and the pharmacodynamic activity of DL-threo-methylphenidate was reduced to D-treo. It is reported to exist in isomers [Clin. Pharmacol, Ther., 52: 561-568 (1992). Thus, formulations consisting solely of D-threo-methylphenidate can provide enhanced therapeutic activity with reduced side effects.

메틸페니데이트는 즉시방출형 제제로 투여 후 짧은 기간 안에 증상을 개선시킨다. 이에 따라 주요 환자인 6세 이상의 아동 및 청소년은 작용시간이 4-5시간으로 짧기 때문에 일반적으로 하루 2번(아침, 점심 식전)에 걸쳐서 복용해야 한다. 그러나, 점심시간에 복용을 잊어버리거나 약물 복용 사실이 알려지는 것이 꺼려져 복용을 거르는 경우가 많은 문제가 있다. 이에 따라, 1일 1회 복용으로 효과가 지속되는 조절방출형 제제가 이용되기도 하지만, 이러한 조절방출형 제제는 즉시 방출로 인한 짧은 시간 내의 증상 개선 효과가 미흡한 문제점이 있고 조절방출형 기제를 다량 포함한 경우 제형의 크기가 다소 커지는 결과를 초래할 수 있기 때문에 약물의 투약 대상의 연령대를 고려할 때 캡슐이나 크기가 큰 정제의 경우 복용상의 문제점이 발생할 수 있다. Methylphenidate is an immediate release formulation that improves symptoms within a short period of time after administration. As a result, children and adolescents 6 years of age and older, who have a short working time of 4-5 hours, should generally be taken twice a day (morning and lunch). However, there are a lot of problems when people forget to take a meal at lunch time or because they are reluctant to take the drug. As such, controlled release formulations that continue to be effective once a day are used. However, these controlled release formulations have a shortage of symptomatic effects due to immediate release and include large amounts of controlled release mechanisms. If the size of the formulation may result in a somewhat larger, taking into account the age group of the drug to be administered may be a problem in the case of capsules or tablets of large size.

이에, 본 발명자들은 D-트레오-메틸페니데이트를 포함하는 즉시방출형 입자와 D-트레오-메틸페니데이트를 포함하는 조절방출형 입자를 동시에 사용함으로써, 부작용이 최소화되고 즉시방출 및 조절방출 특성이 모두 우수함에 따라 신속한 약효 발현이 가능하고 복약 순응도가 우수한 약학 조성물을 개발하기에 이른 것이다.Therefore, the present inventors simultaneously use the immediate release particles containing D-threo-methylphenidate and the controlled release particles including D-threo-methylphenidate, thereby minimizing side effects and improving the immediate release and controlled release characteristics. As all excellent, it is possible to develop a pharmaceutical composition capable of rapid drug expression and excellent drug compliance.

본 발명의 목적은 부작용이 최소화되고 즉시방출 및 조절방출 특성이 모두 우수하여 신속한 약효 발현이 가능하고 복약 순응도가 우수한 약학 조성물을 제공하는 것이다.An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition capable of rapid drug expression and excellent drug compliance by minimizing side effects and excellent both immediate release and controlled release characteristics.

본 발명에 따른 약학 조성물은 D-트레오-메틸페니데이트를 포함하는 코어층; 및 상기 코어층 상에 형성된 미각차폐층을 포함하는 즉시방출형 입자; 및 D-트레오-메틸페니데이트를 포함하는 코어층; 및 상기 코어층 상에 형성된 방출조절층을 포함하는 조절방출형 입자를 포함한다.The pharmaceutical composition according to the present invention comprises a core layer comprising D-threo-methylphenidate; And immediate release particles including a taste shielding layer formed on the core layer. And a core layer comprising D-threo-methylphenidate; And controlled release particles including a release control layer formed on the core layer.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 즉시방출형 입자, 상기 조절방출형 입자 또는 이들 모두의 코어층은 시드 입자 및 상기 시드 입자 상에 형성된 D-트레오-메틸페니데이트층을 포함한다.In one embodiment of the present invention, the immediate release particles, the controlled release particles, or both core layers include seed particles and a D-threo-methylphenidate layer formed on the seed particles.

상기 시드 입자로서 펠렛 제조시 통상적으로 사용되는 수용성, 비수용성 또는 부분수용성 입자가 사용될 수 있다. 또한, 상기 시드 입자로서 설탕 및 전분을 포함하는 슈가 스피어(Sugar Sphere)(예를 들어, Non-PareilTM, Nu-CoreTM, Nu-PareilTM 등)를 사용할 수 있으며, 옥수수 전분, 유당 등이 혼합된 슈가 스피어를 사용할 수도 있다. 또한, 미결정셀룰로오스, 전분, 만니톨, 포비돈, 유당, 카나바왁스 등이 혼합된 셀렛 스피어(Cellet Sphere)를 사용할 수도 있다. 시드 입자의 크기는 300 ㎛ 이하, 바람직하게 50~300 ㎛, 더 바람직하게 100~200 ㎛이며 필요에 따라 그 크기를 적절히 조절하여 사용할 수 있다. 시드 입자의 중량은 상기 코어층 총 중량에 대해 약 70.0 중량% 이하, 바람직하게 30 내지 70 중량%, 더 바람직하게 55.0 내지 65.0 중량%이다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 시드 입자는 수용성, 비수용성 또는 부분수용성 입자이다. 본 발명의 다른 구현예에서, 상기 시드 입자는 설탕 및 전분을 포함하는 슈가 스피어(Sugar Sphere), 옥수수 전분 및 유당을 포함하는 슈가 스피어, 미결정셀룰로오스, 전분, 만니톨, 포비돈, 유당 및 카나바왁스를 포함하는 셀렛 스피어(Cellet Sphere) 또는 이들의 혼합물이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 시드 입자는 백당, 미결정셀룰로오스, 전분, 만니톨, 포비돈, 유당, 카나바왁스 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 시드 입자의 직경은 50 내지 300 ㎛이다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 시드 입자의 함량은 상기 코어층 총 중량을 기준으로 30 내지 70 중량%이다.As the seed particles, water-soluble, water-insoluble or partially water-soluble particles conventionally used in the preparation of pellets may be used. In addition, Sugar Sphere (eg, Non-Pareil TM , Nu-Core TM , Nu-Pareil TM, etc.) containing sugar and starch may be used as the seed particles, and corn starch, lactose, and the like may be used. Mixed sugar spheres may also be used. In addition, it is also possible to use a cell sphere (Cellet Sphere) mixed with microcrystalline cellulose, starch, mannitol, povidone, lactose, canavawax. The size of the seed particles is 300 μm or less, preferably 50 to 300 μm, more preferably 100 to 200 μm, and the size of the seed particles may be appropriately adjusted as necessary. The weight of the seed particles is about 70.0 wt% or less, preferably 30 to 70 wt%, more preferably 55.0 to 65.0 wt%, based on the total weight of the core layer. In one embodiment of the invention, the seed particles are water soluble, water insoluble or partially water soluble particles. In another embodiment of the present invention, the seed particles include sugar spheres including sugar and starch, sugar spheres including corn starch and lactose, microcrystalline cellulose, starch, mannitol, povidone, lactose and carnauba wax. It includes a cell sphere (Cellet Sphere) or a mixture thereof. In another embodiment of the invention, the seed particles comprise white sugar, microcrystalline cellulose, starch, mannitol, povidone, lactose, canavawax or mixtures thereof. In one embodiment of the invention, the diameter of the seed particles is 50 to 300 ㎛. In one embodiment of the present invention, the content of the seed particles is 30 to 70% by weight based on the total weight of the core layer.

상기 D-트레오-메틸페니데이트층은 D-트레오-메틸페니데이트와 수용성 중합체 및/또는 수불용성 중합체를 포함한다. 수용성 중합체 및/또는 수불용성 중합체로는 약제학적 분야에서 통상적으로 사용되는 기제를 사용할 수 있다. 바람직한 예로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 메타아크릴레이트 공중합체(EudragitTM 등) 또는 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노 아세테이트(AEA) 등을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 사용할 수 있다. 상기 D-트레오-메틸페니데이트층을 형성하는 단계는 당업자에게 공지된 유동층 과립기 등 통상의 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 D-트레오-메틸페니데이트층은 D-트레오-메틸페니데이트와, 수용성 중합체, 수불용성 중합체 또는 이들 모두를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 수용성 중합체 또는 수불용성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 메타아크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노 아세테이트(AEA) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 D-트레오-메틸페니데이트 대 상기 수용성 중합체, 수불용성 중합체 또는 이들 모두의 중량비는 5~15:1이다.The D-threo-methylphenidate layer comprises D-threo-methylphenidate and a water soluble polymer and / or a water insoluble polymer. As the water-soluble polymer and / or the water-insoluble polymer, bases conventionally used in the pharmaceutical field may be used. Preferred examples may include hydroxypropyl methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, methacrylate copolymer (Eudragit TM, etc.) or polyvinyl acetal diethylamino acetate (AEA), and more preferably. Hydroxypropyl methylcellulose can be used. Forming the D-threo-methylphenidate layer may be carried out using a conventional method such as a fluidized bed granulator known to those skilled in the art. In one embodiment of the present invention, the D-threo-methylphenidate layer comprises D-threo-methylphenidate, a water-soluble polymer, a water-insoluble polymer, or both. In one embodiment of the invention, the water-soluble polymer or water-insoluble polymer is hydroxypropyl methylcellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, methacrylate copolymer, polyvinyl acetal diethylamino acetate (AEA) and It is selected from the group which consists of these mixtures. In one embodiment of the invention, the weight ratio of D-threo-methylphenidate to the water soluble polymer, water insoluble polymer or both is from 5 to 15: 1.

상기 미각차폐층은 수불용성 중합체, 또는 수불용성 중합체와 당 또는 당 알코올을 포함할 수 있다. 수불용성 중합체로는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 기제를 사용할 수 있으며, 예를 들면, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMC AS), 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체 (Eudragit L 30D-55), 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-부틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (Eudragit E 100, E PO) 등을 사용할 수 있다. 상기 당 또는 당 알코올로는 에리스리톨, 만니톨, 말티톨, 말토덱스트린, 자일리톨,이소말트, 백당, 소르비톨, 젤라틴 등을 사용할 수 있으며, 상기 미각차폐층을 형성하는 단계는 당업자에게 공지된 유동층 과립기 등 통상의 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 미각차폐층은 수불용성 중합체를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 수불용성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMC AS), 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-부틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 미각차폐층은 당 또는 당 알코올을 추가로 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 당 또는 당 알코올은 에리스리톨, 만니톨, 말티톨, 말토덱스트린, 자일리톨, 이소말트, 백당, 소르비톨, 젤라틴 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 미각차폐층의 함량은 상기 코어층 100 중량부 대비 1 중량부 이상 15 중량부 미만이다. 상기 미각차폐층은 별도의 고분자 코팅이 이루어지지 않은 입자로 인해 약물의 미각차폐가 이루어지지 않아 메틸페니데이트의 쓴 맛에 기인한 복용상의 문제점을 미연에 방지할 수 있다.The taste shielding layer may include a water insoluble polymer, or a water insoluble polymer and a sugar or sugar alcohol. As the water-insoluble polymer, bases conventionally used in the pharmaceutical field may be used, for example, hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMC AS), methacrylic acid-acrylic acid Ethyl copolymer (Eudragit L 30D-55), dimethylaminoethyl methacrylate-butyl methacrylate-methyl methacrylate copolymer (Eudragit E 100, E PO) and the like can be used. As the sugar or sugar alcohol, erythritol, mannitol, maltitol, maltodextrin, xylitol, isomalt, white sugar, sorbitol, gelatin and the like may be used. This can be done using the method. In one embodiment of the present invention, the taste shielding layer comprises a water insoluble polymer. In one embodiment of the invention, the water-insoluble polymer is hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMC AS), methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, dimethylaminoethyl methacrylate Late butyl methacrylate-methyl methacrylate copolymer and mixtures thereof. In one embodiment of the present invention, the taste shielding layer further comprises a sugar or sugar alcohol. In one embodiment of the invention, the sugar or sugar alcohol is selected from the group consisting of erythritol, mannitol, maltitol, maltodextrin, xylitol, isomalt, white sugar, sorbitol, gelatin and mixtures thereof. In one embodiment of the present invention, the content of the taste shielding layer is 1 part by weight or more and less than 15 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the core layer. The taste shielding layer is prevented from taking a taste due to the bitter taste of methylphenidate because the taste shielding of the drug is not made due to the particles that are not made of a separate polymer coating.

상기 방출조절층은 장용성 중합체 및/또는 수불용성 중합체를 포함한다. 바람직하게는 장용성 중합체와 수불용성 중합체 중에서 2종 이상의 물질이 혼합되어 사용될 수 있다. 장용성 중합체로는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 기제를 사용할 수 있으며, 예를 들면, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMC AS), 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(1:1) (Eudragit L30D-55) 등을 사용할 수 있다. 수불용성 중합체로는 에틸셀룰로오스, 아쿠아코트TM, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸-메타크릴산메틸 공중합체 (유드라짓 RS), 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체 (유드라짓 NE 30D) 등의 고분자를 사용할 수 있다. 방출조절층의 함량은 상기 코어층 100 중량부 대비 15 중량부 이상 70 중량부 미만, 바람직하게 20.0 내지 55.0 중량부이다. 상기 방출조절 층을 형성하는 단계는 당업자에게 공지된 유동층 과립기 등 통상의 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 방출조절층은 장용성 중합체, 수불용성 중합체 또는 이들 모두를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 장용성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMC AS), 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(1:1) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 수불용성 중합체는 에틸셀룰로오스, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸-메타크릴산메틸 공중합체, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 일 구현예에서, 방출조절층의 함량은 상기 코어층 100 중량부 대비 15 중량부 이상 70 중량부 미만이다. The release controlling layer comprises an enteric polymer and / or a water insoluble polymer. Preferably, two or more kinds of materials may be mixed and used in the enteric polymer and the water insoluble polymer. As the enteric polymer, bases commonly used in the pharmaceutical field may be used, for example, hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMC AS), methacrylic acid-ethyl acrylic Late copolymer (1: 1) (Eudragit L30D-55) and the like can be used. Examples of the water-insoluble polymer include ethyl cellulose, aqua coat TM , ethyl acrylate-methyl methacrylate-methyl methacrylate copolymer (Euragit RS), ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer (Euragit NE 30D), and the like. The polymer of can be used. The content of the emission control layer is 15 parts by weight or more and less than 70 parts by weight, preferably 20.0 to 55.0 parts by weight, relative to 100 parts by weight of the core layer. The step of forming the release control layer may be carried out using a conventional method such as a fluidized bed granulator known to those skilled in the art. In one embodiment of the invention, the release control layer comprises an enteric polymer, a water insoluble polymer or both. In one embodiment of the invention, the enteric polymer is hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMC AS), methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (1: 1) and It is selected from the group which consists of these mixtures. In one embodiment of the invention, the water-insoluble polymer is selected from the group consisting of ethyl cellulose, ethyl acrylate-methyl methacrylate-methyl methacrylate copolymer, ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer, and mixtures thereof . In one embodiment of the present invention, the content of the emission control layer is 15 parts by weight or more and less than 70 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the core layer.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 즉시방출형 입자 대 상기 조절방출형 입자의 중량비는 1:0.1~10이다.In one embodiment of the invention, the weight ratio of the immediate release particles to the controlled release particles is 1: 0.1 ~ 10.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 즉시방출형 입자, 상기 조절방출형 입자 또는 이들 모두의 직경은 50 내지 300 ㎛이다.In one embodiment of the invention, the diameter of the immediate release particles, the controlled release particles or both are 50 to 300 ㎛.

본 발명의 약학 조성물은 통상의 직타용 부형제 성분들을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 셀락토오스, 규화 미결정셀룰로오스, 분무건조 락토스, 만니톨, 소비톨, 덱스트로오즈, 말토오스, 에리스리톨, 말티톨, 자일리톨 등을 포함하며, 상기 성분 이외에 당 분야에서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 당업자의 선택에 의하여 사용할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 특별히 한정하는 것은 아니지만, 활택제, 붕해제 및 감미제 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 향미제, 결합제, 활택제, 부형제, 착색제, 보존제, 안정화제, 보습제, 완충제, 항균제, 항산화제, 흡수증진제 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 첨가제를 추가로 포함한다. The pharmaceutical composition of the present invention may include conventional excipient components, and preferably include cellulose, silicified microcrystalline cellulose, spray dried lactose, mannitol, sorbitol, dextrose, maltose, erythritol, maltitol, xylitol, and the like. In addition to the above components, pharmaceutically acceptable additives in the art may be used by those skilled in the art. Such pharmaceutically acceptable additives are not particularly limited, but may further include lubricants, disintegrants, sweeteners, and the like. In one embodiment of the invention, the pharmaceutical composition is selected from the group consisting of flavors, binders, lubricants, excipients, colorants, preservatives, stabilizers, humectants, buffers, antibacterial agents, antioxidants, absorption enhancers and mixtures thereof. Further additives.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 약학 조성물의 제형은 정제이며, 경도는 2.5 내지 5.5 Kp이고, 구강내 붕해시간은 20 내지 40 초이다. 주의력 결핍 및 과잉행동장애의 주요 환자인 6세 이상의 아동 및 청소년의 경우 크기가 큰 캡슐의 섭취가 힘들 뿐 아니라 캡슐을 개봉하여 섭취하는 과정이 불편할 수 있으나, 상기 약학 조성물의 제형이 정제인 경우에 상기 문제점을 미연에 방지할 수 있다.In one embodiment of the invention, the formulation of the pharmaceutical composition is a tablet, the hardness is 2.5 to 5.5 Kp, the oral disintegration time is 20 to 40 seconds. Children and adolescents 6 years of age or older who are major patients with attention deficit and hyperactivity disorder may not only be difficult to ingest large capsules but also may be inconvenient to open and consume the capsules. The problem can be prevented in advance.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 약학 조성물의 코어층은 시드 입자에 D-트레오-메틸페니데이트, 또는 D-트레오-메틸페니데이트와 수용성 중합체, 수불용성 중합체 또는 이들 모두의 혼합물을 분무 코팅하여 제조할 수 있다. 또한, 즉시방출형 입자는 상기 코어층에 미각차폐용 고분자 코팅액을 분무 코팅하여 제조할 수 있으며, 조절방출형 입자는 상기 코어층에 방출조절용 고분자 코팅액을 분무 코팅하여 제조할 수 있다. 이때, 상기 방출조절용 고분자 코팅액의 조성 및 비율을 조절하여 방출 패턴을 조절할 수 있으며, 통상의 방법을 이용하여 즉시방출형 입자와 조절방출형 입자를 포함하는 약학 조성물을 제조할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the core layer of the pharmaceutical composition is spray-coated to the seed particles D-threo-methylphenidate, or D-threo-methylphenidate and a mixture of water-soluble polymers, water-insoluble polymers or both It can manufacture. In addition, the immediate release particles may be prepared by spray coating the polymer coating liquid for the taste shielding on the core layer, the controlled release particles may be prepared by spray coating the release coating polymer coating liquid on the core layer. In this case, the emission pattern may be controlled by adjusting the composition and the ratio of the release controlling polymer coating solution, and a pharmaceutical composition including immediate release particles and controlled release particles may be prepared using conventional methods.

본 발명에 따른 약학 조성물은 부작용이 최소화되고 즉시방출 및 조절방출 특성이 모두 우수하여 신속한 약효 발현이 가능함과 동시에 복약 순응도 및 편의성이 우수하며, D-트레오-메틸페니데이트의 방출 패턴을 조절할 수 있고 구강 내에 노출되어도 일정시간 동안 쓴 맛을 차폐할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 별도의 물 없이도 복용이 가능하며 유아 및 청소년들의 복용시 거부감을 최소화할 수 있으므로, 현저히 향상된 치료 효과에 기여할 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention minimizes side effects and has excellent immediate release and controlled release characteristics, thereby enabling rapid drug expression and excellent medication compliance and convenience, and can control the release pattern of D-threo-methylphenidate. Exposure to the mouth can also mask the bitter taste for a period of time. In addition, the pharmaceutical composition according to the present invention can be taken without a separate water and can minimize the rejection of taking infants and adolescents, thereby contributing to a significantly improved therapeutic effect.

이하, 제조예 및 실시예에 기초하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 제조예 및 실시예로 한정되는 것은 아니다. 하기 제조예 또는 실시예에서 수행한 특성 분석 방법은 다음과 같다.Hereinafter, although this invention is demonstrated in detail based on a manufacture example and an Example, this invention is not limited to these manufacture examples and an Example. Characterization method performed in the following Preparation Example or Example is as follows.

제조예Manufacturing example 1. D- 1. D- 트레오Treo -- 메틸페니데이트Methylphenidate 함유  contain 코어층의Core layer 제조 Produce

염산 D-트레오-메틸페니데이트 50g, HPMC 6g을 물 및 에탄올 혼합액(2:8) 880g에 녹여 코팅액을 제조하였다. 미결정 셀룰로오스인 CP102(106~212 ㎛, Celphere® Asahi Kasei, 일본) 144g을 Mini-Glatt (Glatt, 독일) 소형 유동층 코팅기에 넣고, 제조된 코팅액을 바텀 스프레이(Bottom spray) 방식으로 분무하고, 생성물 온도(product temperature)를 35~40℃의 범위 내에서 유지하면서 코팅액의 소진시까지 코팅하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후 50℃에서 건조시켜 D-트레오-메틸페니데이트를 함유하는 코어층 196.4g을 얻었다. HPLC로 측정하였을 때 약물의 함량은 약 24.7%이었다. 얻어진 코어층은 대부분이 300㎛의 체를 통과하였고, SEM 이미지(image)로 확인한 대부분의 입자의 직경은 180~300 ㎛의 범위 내에 있었다. 동일한 과정을 반복하여 메틸페니데이트를 함유하는 코어층 1339g을 얻었다. 50 g of D-threo-methylphenidate and 6 g of HPMC were dissolved in 880 g of a mixture of water and ethanol (2: 8) to prepare a coating solution. 144 g of microcrystalline cellulose CP102 (106 ~ 212 μm, Celphere® Asahi Kasei, Japan) was placed in a Mini-Glatt (Glatt, Germany) small fluidized bed coater, and the prepared coating liquid was sprayed by bottom spray method, and the product temperature The coating was performed until the coating liquid was exhausted while maintaining (product temperature) within the range of 35 to 40 ° C. After the spraying of the coating solution was completed, the resultant was dried at 50 ° C. to obtain 196.4 g of the core layer containing D-threo-methylphenidate. The drug content was about 24.7% as determined by HPLC. Most of the obtained core layers passed through a sieve of 300 mu m, and the diameters of most of the particles confirmed by the SEM image were in the range of 180 to 300 mu m. The same procedure was repeated to obtain 1339 g of the core layer containing methylphenidate.

제조예Manufacturing example 2.  2. 즉시방출형Immediate release 입자 1의 제조 Preparation of Particles 1

13g의 수불용성 중합체(유드라짓® EPO(Degussa))를 468g의 에탄올과 155g의 물의 혼합 용매에 녹인 후 탈크(Talc) 19.6g을 넣어 코팅액을 제조하였다. 상기 제조예 1에서 제조된 코어층 100g을 취하여 소형 유동층 코팅기에 넣고, 제조된 코팅액을 바텀 스프레이 방식으로 분무하고, 생성물 온도(product temperature)를 26~32?의 범위 내에서 유지하면서 코팅액의 소진시까지 코팅하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후, 건조하여 121.4g의 즉시방출형 입자를 얻었다. HPLC로 측정하였을 때 약물의 함량은 약 18.3%이었다. 상기 수불용성 중합체는 상기 코어층 100 중량부 대비 약 13 중량부의 비율로 코팅되었으며, PSA로 입자 직경을 측정하였을 때, 입자의 크기는 150~300㎛이었다.13 g of water-insoluble polymer (Edragit® EPO (Degussa)) was dissolved in a mixed solvent of 468 g of ethanol and 155 g of water, and then 19.6 g of Talc was added to prepare a coating solution. Take 100 g of the core layer prepared in Preparation Example 1, place it in a small fluidized bed coater, spray the prepared coating liquid by a bottom spray method, and exhaust the coating liquid while maintaining the product temperature within the range of 26 to 32 ° C. Coated until. After the spraying of the coating solution, it was dried to obtain 121.4 g of immediate release particles. The drug content was about 18.3% as determined by HPLC. The water-insoluble polymer was coated at a ratio of about 13 parts by weight to 100 parts by weight of the core layer, and when the particle diameter was measured by PSA, the particle size was 150 to 300 μm.

제조예Manufacturing example 3.  3. 즉시방출형Immediate release 입자 2의 제조 Preparation of Particles 2

10.4g의 수불용성 중합체(유드라짓® EPO(Degussa))를 374g의 에탄올과 124g의 물의 혼합 용매에 녹인 후 탈크(Talc) 15.6g을 넣어 코팅액을 제조하였다. 상기 제조예 1에서 제조된 코어층 100g을 취하여 소형 유동층 코팅기에 넣고, 제조된 코팅액을 바텀 스프레이 방식으로 분무하고, 생성물 온도(product temperature)를 26~32℃의 범위 내에서 유지하면서 코팅액의 소진시까지 코팅하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후, 건조하여 117.8g의 즉시방출형 입자를 얻었다. HPLC로 측정하였을 때 약물의 함량은 약 18.1%이었다. 상기 수불용성 중합체는 상기 코어층 100 중량부 대비 약 10 중량부의 비율로 코팅되었으며, PSA로 입자 직경을 측정하였을 때, 입자의 크기는 150~300㎛이었다.A coating solution was prepared by dissolving 10.4 g of a water insoluble polymer (Edragit® EPO (Degussa)) in a mixed solvent of 374 g of ethanol and 124 g of water and then adding 15.6 g of talc. Take 100 g of the core layer prepared in Preparation Example 1, place it in a small fluidized bed coater, spray the prepared coating liquid by a bottom spray method, and exhaust the coating liquid while maintaining the product temperature within the range of 26 to 32 ° C. Coated until. After the spraying of the coating solution was completed, it was dried to obtain 117.8g of immediate release particles. The drug content was about 18.1% as determined by HPLC. The water-insoluble polymer was coated at a ratio of about 10 parts by weight to 100 parts by weight of the core layer, and when the particle diameter was measured by PSA, the particle size was 150 to 300 μm.

제조예Manufacturing example 4. 조절방출형 입자 1의 제조 4. Preparation of controlled release particle 1

25g의 장용성 중합체(유드라짓® L30D-55(Degussa))를 234g의 에탄올과 77.5g의 물의 혼합 용매에 녹인 후 탈크(Talc) 12.5g을 넣어 코팅액을 제조하였다. 상기 제조예 1에서 제조된 코어층 100g을 취하여 소형 유동층 코팅기에 넣고, 제조된 코팅액을 바텀 스프레이 방식으로 분무하고, 생성물 온도(product temperature)를 26~32?의 범위 내에서 유지하면서 코팅액의 소진시까지 코팅하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후, 건조하여 127.3g의 조절방출형 입자를 얻었다. HPLC로 측정하였을 때 약물의 함량은 약 17.2%이었다. 상기 장용성 중합체는 상기 코어층 100 중량부 대비 약 25 중량부의 비율로 코팅되었으며, PSA로 입자 직경을 측정하였을 때, 입자의 크기는 150~300㎛이었다.25 g of an enteric polymer (Euradgit® L30D-55 (Degussa)) was dissolved in a mixed solvent of 234 g of ethanol and 77.5 g of water, and then 12.5 g of Talc was added to prepare a coating solution. Take 100 g of the core layer prepared in Preparation Example 1, place it in a small fluidized bed coater, spray the prepared coating liquid by a bottom spray method, and exhaust the coating liquid while maintaining the product temperature within the range of 26 to 32 ° C. Coated until. After the spraying of the coating solution, it was dried to obtain 127.3 g of controlled release particles. The drug content was about 17.2% as determined by HPLC. The enteric polymer was coated at a ratio of about 25 parts by weight to 100 parts by weight of the core layer, and when the particle diameter was measured by PSA, the particle size was 150 to 300 μm.

제조예Manufacturing example 5. 조절방출형 입자 2의 제조 5. Preparation of Controlled Release Particle 2

50g의 장용성 중합체(유드라짓® L30D-55(Degussa))를 468g의 에탄올과 155g의 물의 혼합 용매에 녹인 후 탈크(Talc) 12.5g을 넣어 코팅액을 제조하였다. 상기 제조예 1에서 제조된 코어층 100g을 취하여 소형 유동층 코팅기에 넣고, 제조된 코팅액을 바텀 스프레이 방식으로 분무하고, 생성물 온도(product temperature)를 26~32℃의 범위 내에서 유지하면서 코팅액의 소진시까지 코팅하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후, 건조하여 152.8g의 조절방출형 입자를 얻었다. HPLC로 측정하였을 때 약물의 함량은 약 14.7%이었다. 상기 장용성 중합체는 상기 코어층 100 중량부 대비 약 50 중량부의 비율로 코팅되었으며, PSA로 입자 직경을 측정하였을 때, 입자의 크기는 150~350㎛이었다.50 g of an enteric polymer (Euradit® L30D-55 (Degussa)) was dissolved in a mixed solvent of 468 g of ethanol and 155 g of water, and then 12.5 g of Talc was added to prepare a coating solution. Take 100 g of the core layer prepared in Preparation Example 1, place it in a small fluidized bed coater, spray the prepared coating liquid by a bottom spray method, and exhaust the coating liquid while maintaining the product temperature within the range of 26 to 32 ° C. Coated until. After the spraying of the coating solution, it was dried to obtain 152.8 g of controlled release particles. The drug content was about 14.7% as determined by HPLC. The enteric polymer was coated at a ratio of about 50 parts by weight to 100 parts by weight of the core layer, and when the particle diameter was measured by PSA, the particle size was 150 to 350 μm.

제조예Manufacturing example 6. 조절방출형 입자 3의 제조 6. Preparation of controlled release particle 3

25g의 장용성 중합체(유드라짓® L30D-55(Degussa))와 25g의 수불용성 중합체(유드라짓® NE30D)를 468g의 에탄올과 155g의 물의 혼합 용매에 녹인 후 탈크(Talc) 12.5g과 트리에틸 시트레이트 2.5g을 넣어 코팅액을 제조하였다. 상기 제조예 1에서 제조된 코어층 100g을 취하여 소형 유동층 코팅기에 넣고, 제조된 코팅액을 바텀 스프레이 방식으로 분무하고, 생성물 온도(product temperature)를 26~32℃의 범위 내에서 유지하면서 코팅액의 소진시까지 코팅하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후, 건조하여 149.4g의 조절방출형 입자를 얻었다. HPLC로 측정하였을 때 약물의 함량은 약 14.2%이었다. 상기 장용성 중합체 및 수불용성 중합체는 상기 코어층 100 중량부 대비 약 50 중량부의 비율로 코팅되었으며, PSA로 입자 직경을 측정하였을 때, 입자의 크기는 150~350㎛이었다.25 g of an enteric polymer (Eudragit® L30D-55 (Degussa)) and 25 g of a water insoluble polymer (Eudragit® NE30D) are dissolved in a mixed solvent of 468 g of ethanol and 155 g of water and then 12.5 g of Talc and tree 2.5 g of ethyl citrate was added to prepare a coating solution. Take 100 g of the core layer prepared in Preparation Example 1, place it in a small fluidized bed coater, spray the prepared coating liquid by a bottom spray method, and exhaust the coating liquid while maintaining the product temperature within the range of 26 to 32 ° C. Coated until. After the spraying of the coating solution, it was dried to obtain 149.4 g of controlled release particles. The drug content was about 14.2% as determined by HPLC. The enteric polymer and the water insoluble polymer were coated at a ratio of about 50 parts by weight to 100 parts by weight of the core layer, and when the particle diameter was measured by PSA, the particle size was 150 to 350 μm.

실시예Example 1. 정제 1의 제조 1. Preparation of Tablets 1

상기 제조예 2에서 제조된 즉시방출형 입자 13.7g과 제조예 4에서 제조된 조절방출형 입자 14.5g을 취하고 Ludipress 200g, F-melt 50g, 붕해제 (Kollidon CL) 5g, 활택제(스테아르산 마그네슘) 2.5g을 혼합한 후 무게 285.7mg의 정제로 타정하였다. Taking 13.7 g of the immediate release particles prepared in Preparation Example 2 and 14.5 g of the controlled release particles prepared in Preparation Example 4, Ludipress 200g, F-melt 50g, disintegrant (Kollidon CL) 5g, lubricant (magnesium stearate) ) 2.5 g were mixed and then compressed into tablets weighing 285.7 mg.

실시예Example 2. 정제 2의 제조 2. Preparation of Tablets 2

상기 제조예 2에서 제조된 즉시방출형 입자 13.7g과 제조예 5에서 제조된 조절방출형 입자 17.0g을 취하고 Pearlitol 200SD 200g, F-melt 50g, 붕해제 (Kollidon CL) 5g, 활택제(스테아르산 마그네슘) 2.5g을 혼합한 후 무게 288.2mg의 정제로 타정하였다. Take 13.7g of the immediate release particles prepared in Preparation Example 2 and 17.0g of the controlled release particles prepared in Preparation Example 5, and 200g of Pearlitol 200SD, 50g of F-melt, 5g of disintegrant (Kollidon CL), lubricant (stearic acid) Magnesium) 2.5 g were mixed and then compressed into tablets weighing 288.2 mg.

실시예Example 3. 정제 3의 제조 3. Preparation of Tablets 3

상기 제조예 2에서 제조된 즉시방출형 입자 13.7g과 제조예 6에서 제조된 조절방출형 입자 17.6g을 취하고 Prosolv ODT 200g, F-melt 50g, 붕해제 (Kollidon CL) 5g, 활택제(스테아르산 마그네슘) 2.5g를 혼합한 후 무게 288.8mg의 정제로 타정하였다.Take 13.7g of the immediate release particles prepared in Preparation Example 2 and 17.6g of the controlled release particles prepared in Preparation Example 6, 200g of Prosolv ODT, 50g of F-melt, 5g of disintegrant (Kollidon CL), lubricant (stearic acid) Magnesium) 2.5g were mixed and compressed into tablets weighing 288.8mg.

실시예Example 4. 정제 4의 제조 4. Preparation of Tablets 4

상기 제조예 2에서 제조된 즉시방출형 입자 8.19g과 제조예 6에서 제조된 조절방출형 입자 20.35g을 취하고 Prosolv ODT 200g, F-melt 50g, 붕해제 (Kollidon CL) 5g, 활택제(스테아르산 마그네슘) 2.5g를 혼합한 후 무게 286.04mg의 정제로 타정하였다. Taking 8.19 g of the immediate release particles prepared in Preparation Example 2 and 20.35 g of the controlled release particles prepared in Preparation Example 6, 200 g of Prosolv ODT, 50 g of F-melt, 5 g of disintegrant (Kollidon CL), and a lubricant (stearic acid) Magnesium) 2.5 g were mixed and compressed into tablets weighing 286.04 mg.

실시예Example 5. 정제 5의 제조 5. Preparation of Tablets 5

상기 제조예 3에서 제조된 즉시방출형 입자 11.75g과 제조예 6에서 제조된 조절방출형 입자 20.35g을 취하고 Prosolv ODT 200g, F-melt 50g, 붕해제 (Kollidon CL) 5g, 활택제(스테아르산 마그네슘) 2.5g를 혼합한 후 무게 289.6mg의 정제로 타정하였다. Taking 11.75 g of the immediate release particle prepared in Preparation Example 3 and 20.35 g of the controlled release particle prepared in Preparation Example 6, 200 g of Prosolv ODT, 50 g of F-melt, 5 g of disintegrant (Kollidon CL), and a lubricant (stearic acid) Magnesium) 2.5 g were mixed and compressed into tablets weighing 289.6 mg.

비교예Comparative Example 1.  One. 직접타정Direct tableting 공정을 이용한  Process 속붕해정Sokbangjeong 제조 Produce

관능 코팅 및 조절방출 처리를 하지 않은 D-트레오-메틸페니데이트 5g과 Prosolv ODT 200g, F-melt 50g, 붕해제 (Kollidon CL) 5g, 활택제(스테아르산 마그네슘) 2.5g을 균일하게 혼합한 후 실시예 3의 정제와 유사한 경도를 갖는 262.5mg의 정제로 타정하였다.After uniformly mixing 5 g of D-threo-methylphenidate with no functional coating and controlled release, 200 g of Prosolv ODT, 50 g of F-melt, 5 g of disintegrant (Kollidon CL), and 2.5 g of lubricant (magnesium stearate) Tableting was carried out to 262.5 mg tablets having a hardness similar to that of Example 3.

비교예Comparative Example 2 2

비교예 2로서 현재 시판 중인 포카린XR 캡슐(Focalin XR capsule)을 사용하였다.As Comparative Example 2, a commercially available Pocalin XR capsule was used.

시험예Test Example 1. 용출 시험 1. Dissolution test

상기 실시예 1~4에서 제조된 정제 및 비교예 2에 대하여 용출 시험을 실시하여 용출 패턴을 확인하였다. 이를 위하여 각각의 실시예에서 제조된 정제 및 비교예 2로서 사용한 약물을 미국약전(US Pharmacopeia)의 서방성 제형(delayed-release dosage forms)의 시험법에 따라 시험할 때 16 시간의 용출 시험 결과를 표 1에 나타내었다. The dissolution test was performed for the tablets prepared in Examples 1 to 4 and Comparative Example 2 to confirm the dissolution pattern. To this end, when the tablets prepared in each Example and the drug used as Comparative Example 2 were tested according to the test method of the delayed-release dosage forms of the US Pharmacopeia, the dissolution test results of 16 hours were obtained. Table 1 shows.

용출 시간(hr)Elution time (hr) 약물 용출률(%)Drug dissolution rate (%) 비교예 2Comparative Example 2 실시예 1Example 1 실시예 2Example 2 실시예 3Example 3 실시예 4Example 4 0.250.25 51.051.0 50.050.0 50.550.5 50.450.4 32.532.5 1One 48.548.5 50.250.2 50.350.3 50.450.4 39.139.1 22 49.049.0 53.053.0 50.350.3 50.650.6 39.839.8 44 64.564.5 70.570.5 59.759.7 62.562.5 52.552.5 88 90.090.0 90.290.2 84.984.9 88.488.4 81.481.4 1616 96.096.0 96.696.6 95.495.4 97.297.2 96.996.9

상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 즉시방출 및 조절방출 특성에 따라 실시예 1, 2 및 3에서 용출 개시 후 30분 동안 50% 가량의 약물이 용출되어 초기에 약효 발현이 일어날 뿐 아니라 약물이 16시간 동안 조절방출되는 양상을 나타내고 있다. 또한 실시예 4에서 즉시방출형 입자 및 조절방출형 입자의 함량비를 조절하여 약물의 용출 패턴도 용이하게 조절 가능함을 알 수 있다. As shown in Table 1, according to the immediate release and controlled release characteristics, about 50% of the drug was eluted for 30 minutes after the start of the dissolution in Examples 1, 2, and 3, and thus the drug was initially expressed as well as the drug was released for 16 hours. During the controlled release. In addition, it can be seen that the dissolution pattern of the drug can be easily adjusted by adjusting the content ratio of the immediate release particles and the controlled release particles in Example 4.

시험예Test Example 2. 함량 분석 시험 2. Content Analysis Test

상기 실시예 1~5 및 비교예 1에서 제조한 정제를 무수초산나트륨 1.64g을 1L의 물에 녹인 용액(초산을 이용하여 pH 4.0으로 조절)과 아세토니트릴과 메탄올을 부피비로 1:1:2로 섞어 만든 이동상에 넣고 진탕 혼화한 다음 원심분리하여 상등액을 얻고, 이 액을 여과 및 희석하여 검액을 만들고 HPLC를 이용하여 분석하였다. 메틸페니데이트의 함량 분석을 위해서, 상기 이동상 용액을 이동상으로 사용하였고, USP의 L10 (시아노화한실리카겔을 충진한 컬럼, 250 x 4.6mm) 컬럼을 사용하였으며, 이동상 유속은 1.5ml/min, 시료량 20㎕, 검출파장 210nm에서 8분간 측정하였다. The tablets prepared in Examples 1 to 5 and Comparative Example 1 were dissolved in an aqueous solution of 1.64 g of anhydrous sodium acetate in 1 L of water (adjusted to pH 4.0 using acetic acid) and acetonitrile and methanol in a volume ratio of 1: 1: 2. The mixture was mixed with a mobile phase, shake-mixed, and centrifuged to obtain a supernatant. The solution was filtered and diluted to make a sample solution, and analyzed using HPLC. For the content analysis of methylphenidate, the mobile phase solution was used as the mobile phase, USP L10 (column-filled silica gel column, 250 x 4.6mm) column, mobile phase flow rate was 1.5ml / min, sample volume It measured for 8 minutes at 20 microliters and 210 nm of detection wavelengths.

실험결과, 약 4.4분에서 약물 피크가 관찰됨을 확인할 수 있었다.As a result, it was confirmed that the drug peak was observed at about 4.4 minutes.

시험예Test Example 3. 경도측정 시험 3. Hardness test

실시예 1~5 및 비교예 1에 따라 제조된 정제를 경도계 8M(Hardness tester, 8M, Dr. Schleuniger, 스위스)을 사용하여 경도를 측정하였고, 적어도 6개의 검체를 측정하여 평균치를 계산하여 표 2에 나타내었다. 그 결과 실시예 1~5 및 비교예 1에서 모두 3kp 이상의 경도를 갖고 있는 것을 확인하였다. Tablets prepared according to Examples 1 to 5 and Comparative Example 1 were measured for hardness using a hardness tester 8M (Hardness tester, 8M, Dr. Schleuniger, Switzerland), at least six samples were measured and the average value was calculated. Shown in As a result, it was confirmed that in Examples 1 to 5 and Comparative Example 1 all have a hardness of 3kp or more.

경도(kp)
(n=6, RSD(%))Hardness (kp)
(n = 6, RSD (%)) 실시예 1Example 1 4.1 (RSD=3.56%)4.1 (RSD = 3.56%) 실시예 2Example 2 3.2 (RSD=4.23%)3.2 (RSD = 4.23%) 실시예 3Example 3 4.3 (RSD=4.12%)4.3 (RSD = 4.12%) 실시예 4Example 4 3.4 (RSD=5.18%)3.4 (RSD = 5.18%) 실시예 5Example 5 3.6 (RSD=4.82%)3.6 (RSD = 4.82%) 비교예 1Comparative Example 1 3.9 (RSD=3.14%)3.9 (RSD = 3.14%)

시험예Test Example 4.  4. 구강내Intraoral 붕해Disintegration 및 관능 시험 And sensory tests

구강내 붕해 및 관능 시험은 실시예 1~5 및 비교에 1에 따라 제조된 정제를 성인 남자 10명을 대상으로 구강 내에서 수분을 입에 머금지 않고 정제를 복용하여 구강 내에서 정제가 타액만으로 완전히 붕괴되어 용해될 때까지의 시간을 측정하였으며, 시험은 3회 반복하여 평균값을 표 4에 나타내었다. 구강 내에서 자신의 혀를 이용해서 정제를 입 천정으로 이동시키는 것과 정제를 깨물지 않고 부드럽게 굴리는 작용이나 좌우로 굴리는 것은 허용되었다. 또한, 구강 내에서 정제가 완전히 제거될 때까지 잔류감의 정도를 표 3에 따라 측정하였으며, 그 결과를 표 4에 나타내었다.Intraoral disintegration and sensory test was carried out tablets prepared according to Examples 1 to 5 and 1 compared to 10 adult males in the oral cavity without taking the water in the mouth to take the tablet only in saliva The time until complete disintegration and dissolution was measured, and the test was repeated three times and the average value is shown in Table 4. Using his tongue in the oral cavity, the tablets were allowed to move to the ceiling of the mouth and to smoothly roll the tablets without rolling them or to the left and right. In addition, the degree of residual feeling was measured according to Table 3 until the tablet is completely removed in the oral cavity, the results are shown in Table 4.

정도 표기Precision 잔류감Residual feeling AA 잔류감이나 기타의 이물감이 거의 느껴지지 않는다.There is hardly any residual feeling or other foreign matter. BB 약간의 잔류감 등이 있으나 60초 이내에 거의 사라진다.There is some residual feeling, but it almost disappears within 60 seconds. CC 60초 이내에 사라지지 않는 잔류감 등이 느껴진다.A feeling of residual that does not disappear within 60 seconds is felt. DD 60초 이내에 사라지지 않는 잔류감으로 인해 불쾌감이 느껴진다.The discomfort is felt due to the residual feeling that does not disappear within 60 seconds. EE 60초 이내에 구강 내에서 붕해가 이루어지지 않는다.No disintegration in the oral cavity within 60 seconds.

구분division 붕해시간
(초, RSD(%))Disintegration time
(Sec, RSD (%)) 관능시험Sensory test 잔류감Residual feeling 실시예 1Example 1 38 (RSD=11.24)38 (RSD = 11.24) ******** BB 실시예 2Example 2 31 (RSD=10.45)31 (RSD = 10.45) ****** BB 실시예 3Example 3 28 (RSD=8.37)28 (RSD = 8.37) **** AA 실시예 4Example 4 34 (RSD=11.58)34 (RSD = 11.58) ****** AA 실시예 5Example 5 35 (RSD=12.14)35 (RSD = 12.14) ******** BB 비교예 1Comparative Example 1 36 (RSD=10.45)36 (RSD = 10.45) ************** CC

"*"이 증가할수록 쓴맛이 증가함을 표시함.Increasing "*" indicates bitter taste.

Claims (23)

D-트레오-메틸페니데이트를 포함하는 코어층; 및 상기 코어층 상에 형성된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-부틸 메타크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 미각차폐층을 포함하는 즉시방출형 입자; 및
D-트레오-메틸페니데이트를 포함하는 코어층; 및 상기 코어층 상에 형성된 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방출조절층을 포함하는 조절방출형 입자를 포함하는 약학 조성물.A core layer comprising D-threo-methylphenidate; And hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS), dimethylaminoethyl methacrylate-butyl methacrylate-methyl methacrylate copolymer and mixtures thereof formed on the core layer. Immediate release particles comprising a; And
A core layer comprising D-threo-methylphenidate; And controlled release particles comprising a release control layer selected from the group consisting of methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer and mixtures thereof formed on the core layer. Composition. 제1항에 있어서, 상기 즉시방출형 입자, 상기 조절방출형 입자 또는 이들 모두의 코어층이 백당, 미결정셀룰로오스, 전분, 만니톨, 포비돈, 유당, 카나바왁스 또는 이들의 혼합물인 시드 입자 및 상기 시드 입자 상에 형성된 D-트레오-메틸페니데이트층을 포함하는 약학 조성물.The seed particle and the seed according to claim 1, wherein the immediate release particles, the controlled release particles, or the core layer thereof are white sugar, microcrystalline cellulose, starch, mannitol, povidone, lactose, canavawax, or a mixture thereof. A pharmaceutical composition comprising a D-threo-methylphenidate layer formed on the particles. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 제2항에 있어서, 상기 시드 입자의 직경이 50 내지 300 ㎛인 약학 조성물.The pharmaceutical composition of claim 2, wherein the seed particles have a diameter of 50 to 300 μm. 제2항에 있어서, 상기 시드 입자의 함량이 상기 코어층 총 중량을 기준으로 30 내지 70 중량%인 약학 조성물.The pharmaceutical composition of claim 2, wherein the seed particles are present in an amount of 30 to 70 wt% based on the total weight of the core layer. 제2항에 있어서, 상기 D-트레오-메틸페니데이트층이 D-트레오-메틸페니데이트와, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 수용성 중합체, 메타아크릴레이트 공중합체인 수불용성 중합체 또는 이들 모두를 포함하는 약학 조성물.The water-soluble polymer according to claim 2, wherein the D-threo-methylphenidate layer is selected from the group consisting of D-threo-methylphenidate, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose and mixtures thereof. A pharmaceutical composition comprising a water insoluble polymer which is a late copolymer or both. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서, 상기 미각차폐층이 당 또는 당 알코올을 추가로 포함하며, 상기 당 또는 당 알코올이 에리스리톨, 만니톨, 말티톨, 말토덱스트린, 자일리톨, 이소말트, 백당, 소르비톨, 젤라틴 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학 조성물.The method of claim 1, wherein the taste shielding layer further comprises a sugar or sugar alcohol, wherein the sugar or sugar alcohol is erythritol, mannitol, maltitol, maltodextrin, xylitol, isomalt, white sugar, sorbitol, gelatin and mixtures thereof Pharmaceutical composition selected from the group consisting of. 삭제delete 제1항에 있어서, 상기 미각차폐층의 함량이 상기 코어층 100 중량부 대비 1 중량부 이상 15 중량부 미만인 약학 조성물.The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the content of the taste shielding layer is 1 part by weight to 15 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the core layer. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서, 상기 방출조절층의 함량이 상기 코어층 100 중량부 대비 15 중량부 이상 70 중량부 미만인 약학 조성물.The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the content of the emission control layer is 15 parts by weight or more and less than 70 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the core layer. 제1항에 있어서, 상기 즉시방출형 입자 대 상기 조절방출형 입자의 중량비가 1:0.1~10인 약학 조성물.The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the weight ratio of the immediate release particles to the controlled release particles is 1: 0.1-10. 제1항에 있어서, 상기 즉시방출형 입자, 상기 조절방출형 입자 또는 이들 모두의 직경이 50 내지 300 ㎛인 약학 조성물.The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the immediate release particles, the controlled release particles, or both have a diameter of 50 to 300 μm. 제1항에 있어서, 향미제, 결합제, 활택제, 부형제, 착색제, 보존제, 안정화제, 보습제, 완충제, 항균제, 항산화제, 흡수증진제 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 첨가제를 추가로 포함하는 약학 조성물.The method of claim 1, further comprising an additive selected from the group consisting of flavors, binders, lubricants, excipients, colorants, preservatives, stabilizers, humectants, buffers, antibacterial agents, antioxidants, absorption enhancers, and mixtures thereof. Pharmaceutical composition. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물의 제형이 정제이며, 경도가 2.5 내지 5.5 Kp이고, 구강내 붕해시간이 20 내지 40 초인 약학 조성물.

The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the formulation of the pharmaceutical composition is a tablet, the hardness is 2.5 to 5.5 Kp, and the oral disintegration time is 20 to 40 seconds.

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