KR100847191B1 - 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 유도체 - Google Patents

피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100847191B1
KR100847191B1 KR1020067019740A KR20067019740A KR100847191B1 KR 100847191 B1 KR100847191 B1 KR 100847191B1 KR 1020067019740 A KR1020067019740 A KR 1020067019740A KR 20067019740 A KR20067019740 A KR 20067019740A KR 100847191 B1 KR100847191 B1 KR 100847191B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amide
phenyl
alkyl
fluoro
oxo
Prior art date
Application number
KR1020067019740A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20060124781A (ko
Inventor
릴리 안셀름
즈빈덴 카트린 그로엡케
볼프강 하아프
쟈케스 힘버
크리스토프 마틴 스탈
스테판 토미
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20060124781A publication Critical patent/KR20060124781A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100847191B1 publication Critical patent/KR100847191B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006069075265-pct00041
상기 식에서,
R1 내지 R9 및 X는 본원에서 정의된 바와 같다.
이러한 화합물은 응고 인자 Xa를 억제하고, 의약으로서 사용될 수 있다.

Description

피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 유도체{NOVEL PYRROLIDINE-3,4-DICARBOXAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112006069075265-pct00001
상기 식에서,
X는 N 또는 C-R6이며;
R1은 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, CN-저급-알킬, 하이드록시 치환된 플루오로-저급-알킬, 저급-알킨일, R10C(O)-, R10OC(O)-, N(R11,R12)C(O)-, R10OC(O)-저급-알킬, N(R11,R12)C(O)-저급-알킬, R10-SO2, R10-SO2-저급-알킬, N(R11,R12)-SO2, N(R11,R12)-SO2-저급-알킬, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시카보닐-사이클로알킬-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이며;
R2는 수소 또는 저급-알킬이며;
R3은 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-저급-알킬이며;
R4는 수소, 저급-알킬 또는 하이드록시이며;
R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬옥시 및 CN으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R9는 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴-C(O)-이며;
R10은 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-SO2-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아 릴 및 헤테로아릴-저급-알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐 및 아제티디닐로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 고리는 저급-알킬, 할로겐 또는 하이드록시로 선택적으로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 함유한 약학적 제제 및 약학적 제제를 생성하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 활성 화합물로서, 응고 인자 Xa를 억제한다. 이러한 화합물은 결과적으로 혈액 응고에 영향을 준다. 그러므로, 이러한 화합물은 혈전의 형성을 억제하고, 혈전 장애, 예컨대 그 중에서도 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환(PAOD), 불안정한 협심증, 심근경색증, 관상동맥질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 발작(뇌혈전증), 염증 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 혈전용해 치료 및 예를 들면 경피경관 관상동맥 성형술(PCTA) 또는 관상동맥 또는 말초 동맥의 우회술 후 재협착증과 관련된 급성 혈관 폐쇄의 치료 및 장기간의 혈액 투석 환자에서의 혈관내 근접 개방 유지에 효과적인 이점을 갖는다. 본 발명의 Xa 억제제는 다른 활성 방식을 갖는 응고 방지제 또는 혈소판 응고 억제제 또는 혈전용해제와의 조합 치료의 일부를 형성할 수 있다. 더욱이, 이러한 화합물은 종양 세포에 효과적이며, 전이를 방지한다. 그러므로, 이러한 화합물은 항종양제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 구조적으로 관련되지 않은 인자 Xa의 다른 억제제가 혈전의 형성을 억제하고 관련 질환을 치료하는 것으로 제시되고 있다(국제특허출원(WO) 제 03/045912 호 참조). 그러나, 개선된 약물학적 특성, 예를 들면 응고 인자 Xa에 대한 개선된 선택성을 보여주는 신규 인자 Xa 억제제에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 인자 Xa 억제제인 화학식 I의 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 예기치 않게 응고 인자 Xa를 억제하고 또한 당 기술분야에 이미 공지된 다른 화합물에 비교하여 개선된 약물학적 특성을 보여준다.
다르게 언급되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 발명을 기술하는데 사용된 여러 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 기술된다.
본 명세서에서, 용어 "저급"은 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자로 구성된 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 탄소원자수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16, 보다 바람직하게는 1 내지 10의 분지된 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 하기에 기술되는 저급-알킬 기가 바람직한 알킬 기이다.
용어 "저급-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 탄소원자수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 분지된 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 추가로, 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸 및 t-뷰틸과 같은 라디칼로 예시된다. 저급-알킬 기는 선택적으로 예를 들어 하이드록시 또는 CN으로 치환될 수 있다. 이러한 치환된 저급-알킬 기는 각각 "하이드록시-저급-알킬" 또는 "CN-저급-알킬"로서 지칭된다. 다른 가능한 선택적인 치환제는 예를 들어 할로겐이다. 비치환된 저급-알킬 기가 바람직하다.
용어 "플루오로-저급-알킬"은 불소로 일- 또는 다중-치환된 저급-알킬 기를 지칭한다. 플루오로-저급-알킬 기의 예는 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 및 CF2H-CF2이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자의 1가 탄소환 라디칼을 지칭하고, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
용어 "알콕시"는 R'-O- 기를 지칭하고, 이때 R'은 알킬이다. 용어 "저급-알콕시"는 R'-O- 기를 지칭하고, 이때 R'은 저급-알킬이다.
용어 "티오-알콕시"는 R'-S- 기를 지칭하고, 이때 R'은 알킬이다. 용어 "티오-저급-알콕시"는 R'-S- 기를 지칭하고, 이때 R'은 저급-알킬이다.
용어 "플루오로-저급-알콕시"는 R"-O- 기를 지칭하고, 이때 R"은 플루오로-저급-알킬이다. 플루오로-저급-알콕시 기의 예로는 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O 및 CF2H-CF2-O이다.
용어 "알켄일"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 올레핀성 결합을 포함하는 탄소원자수 2 내지 20, 바람직하게는 2 내지 16, 보다 바람직하게는 2 내지 10의 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기를 나타낸다. 하기에 기술되는 저급-알켄일 기가 또한 바람직한 알켄일 기이다. 용어 "저급-알켄일"은 올레핀성 결합을 포함하는 탄소원자수 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 4의 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기, 예컨대 2-프로펜일을 지칭한다.
용어 "알킨일"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 삼중 결합 및 탄소원자수 20 이하, 바람직하게는 16 이하를 포함하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급-알킨일"은 삼중 결합을 포함하는 탄소원자수 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 4의 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기를 지칭하고 예를 들어 2-프로핀일이다. 저급-알킨일 기는 예를 들어 하이드록시 기로 치환될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 탄소원자수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16, 보다 바람직하게는 10 이하의 직쇄 또는 분지된 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 하기에 기술되는 저급-알킬렌 기는 또한 바람직한 알킬렌 기이다. 용어 "저급-알킬렌"은 탄소원자수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 6 또는 3 내지 6의 직쇄 또는 분지된 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 직쇄 알킬렌 또는 저급-알킬렌 기가 바람직하다.
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기와 관련된 것으로서, 이것은 저급-알켄일, 저급-알킨일, 다이옥소-저급-알킬렌(예를 들어 벤조다이옥실 기를 형성함), 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카보닐, 카복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬설포닐, 아미노설포닐, 저급-알킬카보닐, 저급-알킬카보닐옥시, 저급-알콕시카보닐, 저급-알킬카보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시카보닐-저급-알콕시, 카복시-저급-알콕시, 카바모일-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H,저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 다이-저급-알킬 치환된 아미노-설포닐 및 저급-알킬(할로겐, 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 선택적으로 치환될 수 있음)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게는 저급-알켄일, 저급-알킨일, 다이옥소-저급-알킬렌(예, 벤조다이옥실 기를 형성), 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카보닐, 카복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬설포닐, 아미노설포닐, 저급-알킬카보닐, 저급-알킬카보닐옥시, 저급-알콕시카보닐, 저급-알킬카보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시카보닐-저급-알콕시, 카복시-저급-알콕시, 카바모일-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H,저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시 및, 저급-알킬(할로겐, 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 선택적으로 치환될 수 있음)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 할로겐, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 티오-저급-알콕시 및 아미노이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은 4 또는 6개의 고리원을 갖는 비-방향족 단일환식 헤테로사이클을 나타내고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 헤테로 원자는 -SO- 또는 -SO2-일 수 있다. 적당한 헤테로사이클의 예는 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 아이속사졸리디닐, 아이속사졸리닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 2-옥소-피페리디닐, 3-옥소-몰폴리닐, 2-옥소-피페라지닐, 2-옥소-옥사졸리디닐, 2-옥소-아제티디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 4,5-다이하이드로-옥사졸릴 및 4,5-다이하이드로-티아졸릴이다. 바람직한 헤테로사이클은 몰폴리닐, 3-옥소-몰폴리닐, 2-옥소-피페라지닐 및 2-옥소-피페리디닐이다. 헤테로사이클릴 기는 용어 "아릴"과 관련되어 상기 기술된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다. 헤테로사이클릴 기의 하나 또는 두 개의 고리원 탄소원자가 카보닐 기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 원자를 포함하는 방향족 5 내지 6원 단일환식 고리 또는 9 내지 10원 이환식 고리를 지칭하고, 예컨대 푸릴, 피리딜, 피리다지닐, 옥소-피리다지닐, 피리미디닐, 2-옥소-피리디닐, 2-옥소-피리미디닐, 피라지닐, 티엔일, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 1,2,3-티아다이아졸일, 벤 조이미다졸일, 인돌일 또는 인다졸일이다. 바람직한 헤테로아릴 기는 2-옥소-피리디닐, 2-옥소-피리미디닐, 피리디닐 및 인돌릴이다. 헤테로아릴 기는 용어 "아릴"과 관련된 상기 기술된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다. 바람직한 치환체는 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시 또는 CN이다. 헤테로아릴 기의 하나 또는 두 개의 고리원 탄소원자는 카보닐 기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "모노-저급-알킬 치환된 아미노" 및 "다이-저급-알킬 치환된 아미노"는 각각 -NHR 및 -NRR'이되, 이때 R 및 R'은 서로 독립적으로 저급-알킬이다.
정의가 상기와 같은 화학 기에 대한 바람직한 라디칼은 실시예에 구체적으로 예시된 기이다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 생리학적으로 상용성의 무기산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기산, 예컨대 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산과 화학식 I의 화합물과의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 지칭한다. 추가로, COOH 기가 존재하는 화학식 I의 화합물은 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리, 알칼리토 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 이러한 염을 지칭한다. 상기에서 기술된 바와 같은 산 부가 염이 바람직하다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
화학식 I
Figure 112006069075265-pct00002
상기 식에서,
X는 N 또는 C-R6이며;
R1은 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, CN-저급-알킬, 하이드록시 치환된 플루오로-저급-알킬, 저급-알킨일, R10C(O)-, R10OC(O)-, N(R11,R12)C(O)-, R10OC(O)-저급-알킬, N(R11,R12)C(O)-저급-알킬, R10-SO2, R10-SO2-저급-알킬, N(R11,R12)-SO2, N(R11,R12)-SO2-저급-알킬, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시카보닐-사이클로알킬-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이며;
R2는 수소 또는 저급-알킬이며;
R3은 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-저급-알킬이며;
R4는 수소, 저급-알킬 또는 하이드록시이며;
R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬옥시 및 CN으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R9는 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴-C(O)-이며;
R10은 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-SO2-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-저급-알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐 및 아제티디닐로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 고리는 저급-알킬, 할로겐 또는 하이드록시로 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, R1은 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알 킬, 플루오로-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, CN-저급-알킬, 하이드록시 치환된 플루오로-저급-알킬, 저급 알킨일, R10C(O)-, R10OC(O)-, N(R11,R12)C(O)-, R10OC(O)-저급-알킬, N(R11,R12)C(O)-저급-알킬, R10-SO2, R10-SO2-저급-알킬, N(R11,R12)-SO2, N(R11,R12)-SO2-저급-알킬, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-저급-알킬이며; R10은 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 하이드록시- 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-SO2-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-저급-알킬이다.
화학식 I의 화합물은 독립적으로 바람직하며, 이의 생리학적으로 허용되는 염이 독립적으로 바람직하며, 이때 화학식 I의 화합물은 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 두 개 이상의 비대칭 탄소원자를 가지며, 따라서 거울상 이성질체 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물로서, 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재한다. 3R,4R-피롤리딘-3,4-다이카복실산 유도체인 화합물이 바람직하다. 그러므로, 본 발명의 하나의 바람직한 실시양태는 하기 화학식 Ia를 특징으로 하는 상술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112006069075265-pct00003
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 및 X는 상술된 바와 같다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 수소, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, CN-저급-알킬, HC(O)-, 저급-알킬-C(O)-, 저급-알콕시-C(O)-, 저급-알콕시-C(O)-저급-알킬, NH2-C(O)-저급-알킬, 저급-알킬-NH-C(O)-저급-알킬, NH2-SO2, 저급-알킬-SO2, 플루오로-저급-알킬-SO2, N(저급-알킬)2-SO2 또는 피롤리디노-C(O)-인 화합물이다. R1이 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-SO2, 플루오로-저급-알킬-SO2, N(저급-알킬)2-SO2, 저급-알콕시-C(O)- 또는 HC(O)-인 상술된 화합물이 더욱 바람직하며, R1이 2,2-다이플루오로-에틸, 에테인설포닐, 메테인설포닐, 프로필설포닐, 아이소프로필설포닐, 2,2,2-트라이플루오로-에틸설포닐, 아이소프로필, N(CH3)2-SO2, 에톡시카보닐 또는 폼일인 상술된 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, R2는 수소이다. 더욱이, R3이 할로겐, NH2, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 R3이 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질이거나, 또는 R3이 할로겐으로 선택적으로 치환된 피리디닐이거나, 또는 R3이 인돌일인 상술된 화합물이 바람직하다. R3이 할로겐으로 치환된 페닐이거나, R3이 할로겐으로 치환된 피리디닐인 화합물이 특히 바람직하다. 가장 바람직하게는, R3은 4-클로로-페닐 또는 5-클로로-피리딘-2-일이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, R4는 수소이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 X가 C-R6이고, R6이 상술한 바와 같은 상술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, X는 C-R6이고, R5, R6, R7 및 R8이 각각 서로 독립적으로 수소 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, X가 C-R6이고, R6이 할로겐이고, R5, R7 및 R8이 수소이다. 가장 바람직하게는 X가 C-R6이고, R6이 불소이고, R5, R7 및 R8이 수소이다.
본 발명은 특히 R9가 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 상술된 화학 식 I의 화합물을 포괄한다. R9가 헤테로아릴인 화합물이 바람직하다. R9에 대한 바람직한 헤테로아릴은 푸릴, 피리딜, 피리다지닐, 옥소-피리다지닐, 피리미디닐, 2-옥소-피리디닐, 2-옥소-피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 아이속사졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 이미다졸일, 피롤일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 1,2,3-티아다이아졸일, 벤조이미다졸일, 인돌일 및 인다졸일로 구성되는 군으로부터 선택된 기이다. 2-옥소-2H-피리딘-1-일이 특히 바람직하다.
특히, 바람직한 화합물은 각각의 화합물로서 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
(3R,4R)-l-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로- 페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-(2,2-다이플루오로-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-설파모일-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{ [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-1-설파모일-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-에테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-아이소프로필-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메틸카바모일메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터,
(3R,4R)-l-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
트랜스-(3RS,4RS)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐) -아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(3-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-아세틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{ [4-(3-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
트랜스-(3RS,4RS)-l-사이아노메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐) -아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
트랜스-(3RS,4RS)-1-카바모일메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
트랜스-(3RS,4RS)-l-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3- [(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-폼일-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
트랜스-(3RS,4RS)-{3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-l-일}-아세트산 에틸 에스터,
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H- 피리딘-1-일)-페닐]-아마이드} 4-[(lH-인돌-5-일)-아마이드],
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(2-아미노-4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드} 4-[(4-메톡시-페닐)-아마이드],
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-[(3-플루오로-4-몰폴린-4-일-페닐)-아마이드],
(3S,4S)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(3-클로로-4-메톡시-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-메틸-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드} 4-[(lH-인다졸-5-일)-아마이드],
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-[(3-플루오로-4-[l,2,4]트라이아졸-l-일-페닐)-하이드록시-아마이드],
(3R,4R)-1-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[3-플루오로-4-(2-메틸-이미다졸-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-[(3-플루오로 -2'-메틸설파닐-바이페닐-4-일)-아마이드],
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드} 4-[(4-메톡시-페닐)-메틸-아마이드],
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-(4-클로로-벤질아마이드) 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드} 4-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아마이드],
(3R,4R)-l-(프로페인-2-설포닐)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-(2,2,2-트라이플루오로-에테인설포닐)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3- [(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-다이메틸설파모일-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 에틸 에스터,
(3R,4R)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-l-카복실산 프로필 에스터,
(3R,4R)-1-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2,6-다이플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(6-옥소-6H-피리다진-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-프로페인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-(2-플루오로-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터,
(3R,4R)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2- 플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3S,4S)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[4-(2,5-다이하이드로-피롤-l-카보닐)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[3-(몰폴린-4-설포닐)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[3-(4-메틸-피페라진-l-설포닐)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[4-(몰폴린-4-카보닐)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[4-(4-메틸-피페라진-l-카보닐)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-1-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[4-(티오몰폴린-4-카보닐)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-1-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[4-(4-에틸-피페라진-l-카보닐)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-l-카보닐)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-1-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[4-(4-플루오로-피페리딘-l-카보닐)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[4-(1-옥시-피리딘-2-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-(2,2-다이플루오로에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드} 및
(3R,4R)-l-아이소프로필-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)- 아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
(3R,4R)-l-(2,2-다이플루오로-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-에테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-아이소프로필-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-폼일-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-(프로페인-2-설포닐)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-(2,2,2-트라이플루오로-에테인설포닐)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[ (4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-다이메틸설파모일-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-l-카복실산 에틸 에스터,
(3R,4R)-l-프로페인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
(3R,4R)-l-(2,2-다이플루오로에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드} 및
(3R,4R)-1-아이소프로필-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)- 아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}.
본 발명에서의 화학식 I의 화합물은 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도화될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 발명은 또한 (a) 하기 화학식 II의 화합물을 화합물 LG-R1(LG는 이탈기이다)과 반응시키는 단계, (b) 하기 화학식 III의 화합물을 화합물 NHR2R3과 반응시키는 단계 또는 (c) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006069075265-pct00004
Figure 112006069075265-pct00005
Figure 112006069075265-pct00006
Figure 112006069075265-pct00007
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 및 X는 상기 주어진 의미를 갖는다.
화학식 II의 화합물과 화합물 LG-R1과의 반응은 용매(예를 들면 다이클로로메테인, THF, 아세토니트릴, DMF, DMA, DMSO, NMP 등)중에서 염기(예를 들면 DIEA, 트라이에틸아민, 피리딘, N-메틸몰폴린, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등)를 사용하여 편리하게 실시된다. 적당한 이탈기로서 예를 들면 할로겐화물, 트라이플레이트, 파라-나이트로페놀레이트 또는 -메실레이트가 당 기술 분야에 공지되어 있다.
화학식 III의 화합물과 화합물 NHR2R3과의 반응 또는 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물과의 반응에 적당한 반응 조건은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 이러한 반응은 용매(예를 들면 다이클로로메테인, DMF, 아세토니트릴, THF, NMP, DMA 등)중에서 그리고 활성 아마이드 결합제(예를 들면 EDC, DIC, DCC, CDI, TBTU, HBTU, EEDQ, CIP, HOBt, HATU, PyBOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, TFFH, 아이소뷰틸카바모일 클로라이드 등)의 존재 하에서 예컨대 -10℃ 내지 120℃에서 선택된 적당한 범위에서 실시될 수 있다.
또한, 본 발명은 (d) 화학식 VI 또는 VIII의 화합물을 화학식 VII 또는 V의 화합물과 각각 반응시키는 단계를 포함하는, 상술된 화학식 I의 화합물의 또 다른 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 V
Figure 112006069075265-pct00008
Figure 112006069075265-pct00009
Figure 112006069075265-pct00010
Figure 112006069075265-pct00011
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 및 X는 상기 주어진 의미를 가지며;
LG는 이탈기이며;
R은 저급-알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-저급-알킬이다.
화학식 VI의 화합물과 화합물 NHR2R3과의 반응에 대한 적당한 반응은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 이러한 반응은 용매(예를 들면, DMF, 아세토니트릴, THF, 톨루엔 또는 헵테인)중에서, 그리고 강한 염기(예를 들면, 트라이알킬 알루미나, NaH, LiHMDS 또는 KHMDS)의 존재 및 예를 들면 -10℃ 내지 120℃에서 선택된 적당한 온도에서 실시될 수 있다.
모든 일반적인 반응에 대한 설명에 있어서, 비누화 공정을 배제시킬 수 있다. 각각 반응 과정 2(c) 내지 2(f)에서 에스터로부터 대응하는 아마이드까지의 반응이 또한 가능하다.
일반 합성 공정
1. 피롤리딘-3,4-다이카복실산 골격의 합성:
Figure 112006069075265-pct00012
일반 과정:
N-보호된 글라이신 유도체(예컨대 N-벤질 글라이신)를 60 내지 150℃의 승온에서 적합한 용매(예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, DMF, DMA, DMSO 또는 아세토니트릴)중의 폼알데히드(예, 파라폼알데히드) 공급원과 축합시켜 상응하는 아조메틴 일리드를 생성한다. 이러한 종을, 푸마르산의 적당한 에스터(예, 대응하는 다이에틸 에스터 또는 다이메틸 에스터)를 사용하여 원-팟(one-pot) 절차로 사이클로부가 반응시켜 피롤리딘-3,4-다이카복실산 다이에스터의 상응하는 N-보호된 트랜스 라세미체 혼합물을 수득한다. 제 1 N-보호기의 분해, 예컨대 촉매성 수소화를 통해 N-보호기를 상응하는 Boc- 또는 Z-보호기로 변화시킨다. 이를 위해, 보호된 피롤리딘을 적당한 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, THF 또는 에틸 아세테이트)에 용해시킨 후, Pd/C(예, 10 %)와 같은 촉매를 혼합물에 첨가한다. 이후, 수소 대기를 발생시켜 제 1 N-보호기를 분해시킨다. 이어서, Boc2O 또는 Z-Cl을 각각 첨가하여 유리 아민을 다시 보호시킨다.
다이에스터를 상응하는 이산으로 완전히 비누화시키는 것이 마지막 단계이다. 피롤리딘 다이에스터를 적당한 용매 시스템(예, 메탄올, 에탄올, THF, 1,4-다이옥세인, 물 또는 이들의 혼합물)에 용해시키고, 염기(LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3)를 첨가한다. 상술된 적당한 용매 또는 완충된 수성 시스템에서 거울상이성질선택적(enantioselective) 효소 또는 키랄 염기를 사용하여 모노가수분해를 실시할 수 있다.
2. 피롤리딘 골격의 개질:
(a) N-Boc-피롤리딘-3,4-다이카복실산으로부터 출발하여 R2-NH-R3의 도입
Figure 112006069075265-pct00013
일반 과정:
N-보호된 피롤리딘-3,4-다이카복실산을 적당한 용매(예를 들면, 다이클로로메테인, DMF, 아세토니트릴, THF, NMP, DMA 등)에 용해시키고, -10℃ 내지 120℃에서 아마이드 결합제(예, EDC, DIC, DCC, CDI, TBTU, HBTU, EEDQ, CIP, HOBt, HATU, PyBOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, TFFH 등)로 활성화시킨다. 1 내지 2 당량의 아민 R2-NH-R3을 첨가하고, -10℃ 내지 120℃에서 0.5 내지 120시간 동안 반응시켜 상응하는 모노아마이드를 수득한다. R4-NH-Y와 함께, 상술된 바와 같은 결합제를 사용하여 상기 반응을 반복하거나, 또는 옥살일 클로라이드, 티오닐클로라이드, 아이소뷰틸카바모일 클로라이드 또는 관련 시약을 사용하여 상응하는 산 클로라이드 또는 무수물로 변환시켜 상응하는 다이아마이드를 수득한다.
산(예, HCl, 트라이플루오로아세트산, 빙초산 중의 HBr)으로의 처리 또는 Z-보호기의 경우에서의 수소화와 같은 표준 조건하에서 보호기의 제거 후, 비보호된 피롤리딘-l,3-다이카복스아마이드를 적당한 시약과 반응시켜 R1을 도입시킨다. 적당한 시약 LG-R1은 알킬할로겐화물(염화물, 브롬화물, 요오드화물), 알킬-트라이플레이트, 알킬-파라나이트로페놀레이트, 알킬-메실레이트, 산염화물, 설폰산 염화물, 카바모일클로라이드, 설파미드, 설파미도일클로라이드, 알데하이드, 케톤 등을 포함하며, 용매(예를 들면, 다이클로로메테인, THF, 아세토니트릴, DMF, DMA, DMSO, NMP 등)중에서 염기(예를 들면, DIEA, 트라이에틸아민, 피리딘, N-메틸몰폴린, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등)를 사용하여 반응시킬 수 있다.
(b) N-Boc-피롤리딘-3,4-다이카복실산으로부터 출발하여 R4-NH-Y의 도입
Figure 112006069075265-pct00014
일반과정 :
상기 2(a)와 유사하지만 반응 순서가 다르다.
(c) R,R-N-Boc-피롤리딘-3,4-다이카복실산-3-에틸에스터로부터 출발하여 R2-NH-R3의 도입
Figure 112006069075265-pct00015
일반과정 :
상기 2(a)와 유사하지만 반응 순서가 다르며, 일반 과정 1에서 기술된 바와 같이 비누화 반응이 단계 2에 기술되어 있다.
(d) R,R-N-Boc-피롤리딘-3,4-다이카복실산-3-에틸에스터로부터 출발하여 R4-NH-Y의 도입
Figure 112006069075265-pct00016
일반 과정
상기 2(c)와 유사하지만, 반응순서가 다르다.
(e) R,R-N-Boc-피롤리딘-3,4-다이카복실산-3-에틸에스터로부터 출발하여, R2-NH-R3 및 R1의 도입
Figure 112006069075265-pct00017
일반과정
상기 2(c)와 유사하지만, 반응순서가 다르다.
(f) R,R-N-Boc-피롤리딘-3,4-다이카복실산-3-에틸에스터로부터 출발하여, R4-NH-Y 및 R1의 도입
Figure 112006069075265-pct00018
일반 과정:
상기 2(c)와 유사하지만, 반응순서가 다르다.
상응하는 S,S 거울상 이성질체를 이용하여 유사 반응들이 실시될 수 있다.
제조 방법들이 실시예에 기재되어 있지 않더라도, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간물질이 유사한 방법에 따라 또는 상술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발물질은 상업적으로 입수할 수 있거나, 당 기술분야에 공지되어 있다.
또한, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조된 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 중간물질인 화학식 II, III 또는 IV의 화합물에 관한 것이다:
화학식 II
Figure 112006069075265-pct00019
화학식 III
Figure 112006069075265-pct00020
화학식 IV
Figure 112006069075265-pct00021
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 및 X는 상술된 바와 같다.
상술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 활성 화합물로서, 응고 인자 Xa를 억제한다. 따라서, 이러한 화합물은 이러한 인자에 의해 유도된 혈소판 활성 및 플라즈마 혈액 응고 둘 다에 영향을 준다. 그러므로, 상기 화합물은 혈전의 형성을 억제하고, 혈전 장애, 예컨대 그 중에서도 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환(PAOD), 불안정한 협심증, 심근경색증, 관상동맥질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 발작(뇌혈전증), 염증 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 혈전용해 치료와 관련된 급성 혈관 폐쇄, 및 예를 들면 경피경관 관상동맥 성형술(PTCA) 또는 관상동맥 또는 말초 동맥의 우회술 후의 재협착증의 치료 및 장기간의 혈액 투석 환자에서의 혈관내 근접 개방 유지에 사용될 수 있다. 본 발명의 Xa 억제제는 다른 활성 방식을 갖는 응고 방지제 또는 혈소판 응고 억제제 또는 혈전용해제와의 조합 치료의 일부를 형성할 수 있다. 더욱이, 이러한 화합물은 종양 세포에 효과적이며, 전이를 방지한다. 그러므로, 이러한 화합물은 항종양제로서 사용될 수 있다.
혈전 질환, 특히 동맥 또는 심정맥 혈전증의 예방 및/또는 치료가 바람직하다.
그러므로, 본 발명은 상술된 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은, 치료학적 활성 물질로서, 특히 응고 인자 Xa와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방치료를 위한 치료학적 활성 물질, 더욱 특히, 혈전 장애, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환, 불안정 협심증, 심근경색증, 관상동맥질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 발작, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 치료 또는 재협착증과 관련된 급성 혈관 폐쇄 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방 치료로서 사용하기 위한 상기 언급된 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 치료를 위한 방법, 특히 혈전 장애, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환, 불안정 협심증, 심근경색증, 관상동맥질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 발작, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 치료 또는 재협착증과 관련된 급성 혈관 폐쇄 또는 재협착증 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방 치료를 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 화합물을 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 치료를 위한 상기 화합물의 용도, 특히 혈전 장애, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환, 불안정 협심증, 심근경색증, 관상동맥질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 발작, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 치료 또는 재협착증과 관련된 급성 혈관 폐쇄 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 치료를 위하여, 특히 혈전 장애, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환, 불안정 협심증, 심근경색증, 관상동맥질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 발작, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 치료 또는 재협착증과 관련된 급성 혈관 폐쇄 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방 치료를 위한 의약의 제조에서의 상술한 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 의약은 상술한 바의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 의한 응고 인자 Xa의 억제는 이후 기술되는 발색성 펩타이드 기질 분석의 도움으로 증명될 수 있다.
인자 Xa의 활성은 하기 조건을 사용하여 최종 부피 150 ㎕에서 미세적정판에서 분광광학적으로 측정하였다: 200 nM의 발색성 기질 S-2222(크로마토게닉스(Chromogenix AB); 스웨덴 몰달)를 사용하여 3 nM의 효소 농도에서 사람의 인자 Xa(엔자임 리써치 래보러토리(Enzyme Research Laboratories))의 억제도를 시험하였다. 효소 및 기질의 반응 운동학은 시간 및 효소 농도 둘 다에 선형 비례하였다. 억제제를 DMSO에서 용해시키고, 100 μM까지의 다양한 농도에서 시험하였다. 억제제를 HEPES 10O mM, NaCl 14O mM, PEG 6000 0.1 % 및 트윈(Tween) 80 0.02 %(pH 7.8)로 구성되는 HNPT 완충액을 사용하여 희석하였다. 사람의 인자 Xa에 의한 S-2222의 분해는 실온에서 5분동안 405 nm에서 실시되었다. 반응 속도를 7개의 시간지점(1분)으로의 선형 회귀 부합선(fit)의 기울기로부터 자동 판독기에 의해 측정하였다. 각 억제제 농도의 초기 속도는 선형 회귀 부합(mOD/분2)에 의해 선형상에서 4개 이상의 시간 지점의 기울기에 의해 측정되었다. 겉보기 해리 상수(Ki)는, 이미 측정된 IC50 및 각각의 Km에 기초하여 쳉 및 프루소프([Cheng, Y. C; Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition constant(Ki) and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition(IC50) of an enzyme reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108.])에 따라 계산되었다(Ki = IC50/(1+S/Km)). 사용된 기질의 Km은 에디[Eadie G.S. The inhibition of cholinesterase byphysostigmine and prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93.]에 따라 0.5 내지 15배 Km 범위의 5 이상의 기질 농도를 갖는 시험 조건하에서 측정되었다[로텐버그(Lottenberg R), 할(Hall JA), 블린더(Blinder M), 바인더(Binder EP), 잭슨(Jackson CM.), The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3):539-57]. S-2222에 대한 Km는 613 μM이었다.
더욱이 저분자량 물질의 활성은 "프로트롬빈 시간(PT)" 응집 시험으로 특성화될 수 있다. 물질을 DMSO중의 10 mM 용액으로 제조한 후, 동일한 용매중에서 필요한 희석액으로 만들었다. 그 후, 인간 혈장 0.25 ㎖(108 mM Na 시트레이트의 1/10 부피로 응고방지된 전혈으로부터 입수)를 기구-특이적 시료 용기에 두었다. 각각의 경우, 일련의 물질-희석액의 각 희석액 5 ㎕를 제공된 혈장과 혼합하였다. 이의 혈장/억제제 혼합물을 37℃에서 2분 동안 배양시켰다. 그 후, 측정 용기에서 혈장/억제제 혼합물 50 ㎕를 반-자동화 장치(ACL, 오토매티드 코아귤레이션 래보러토리(Automated Coagulation Laboratory)(인스트루먼트 래보레토리(Instrument Laboratory))에 피펫팅하였다. 다드(Dade, 등록상표) 인노빈(Innovin, 등록상표)(칼슘 완충액 및 합성 인지질(다드 베링 인코포레이티드(Dade Behring, Inc.)과 합한 재조합 인간 조직 인자; Cat B4212-50) 0.1 ㎖를 첨가하여 응고 반응을 개시하였다. 피브린-가교 형성까지의 시간을 ACL로부터 사진광학적으로 측정하였다. 지수 회귀(XLfit)에 데이터를 대입함으로써 PT 응고 시간이 2배가 되게 하는 억제제 농도를 측정하였다.
그 후, 본 발명의 화합물은 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간(Activated Partial Thromboplastin time; aPTT)에 의해 특성화될 수 있다. 이러한 응고 시험은 예를 들면 ACL 300 응고 시스템(인스투르멘테이션 래보러토리) 자동 분석기에서 실시할 수 있다. 기질은 DMSO 중의 10 nM 용액으로 제조된 후 동일한 용매 중에서 원하는 희석액을 형성하였다. 시험을 다드(등록상표) 액틴(Actin, 등록상표) FS 활성화 PTT 시약(1.0 x l0-4 M 엘라그 산, 안정화제 및 보존제 중의 정제된 소이 포스파타이드, 다드 베링 인코포레이티드, Cat. B4218-100)으로 실시하였다. 이어서, 사람 혈장의 0.25 ml 분액(108 mM의 Na 시트레이트의 1/10 부피로 응고 방지된 전혈로부터 입수)을 6개 이상의 농도로 시험 화합물 5 ㎕에 첨가하였다. 용매 중에 1/50부피의 억제제를 함유하는 4℃의 50 ㎕ 혈장을 3분 동안 37℃의 물 중에서 다드 액틴 FS 활성화 PTT 시약과 함께 항온처리한 후, 37℃에서 25 mM 물 중의 50 ㎕ CaCl2.2H2O를 첨가하였다. 피브린 가교까지의 시간을 ACL로부터 사진광학적으로 측정하였다. 지수 회귀(XLfit)에 데이터를 대입함으로써 APTT 응고 시간이 2배가 되게하는 억제제 농도를 측정하였다.
본 발명의 활성 화합물의 Ki 값은 바람직하게는 약 0.001 내지 50 μM, 특히 약 0.001 내지 1 μM이다. PT 값은 바람직하게는 약 1 내지 100 μM, 특히 약 1 내지 10 μM이다. aPTT 값은 바람직하게는 약 1 내지 100 μM, 특히 약 1 내지 10 μM이다.
Figure 112006069075265-pct00022
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들면 장, 비경구적 및 국부적 투여를 위한 약학 제제 형태의 의약으로서 사용될 수 있다. 이것들은 예를 들어 경구적으로, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입용액 형태로 또는 국소적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여할 수 있다. 경구적 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 기술된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 선택적으로 다른 치료학적으로 유용한 물질과 조합하여 적당한 무-독성 비활성의 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요하다면
통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적당한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토오즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염을 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적당한 담체 물질은 예를 들어 식물유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올(활성 성분의 성질에 따라서, 그러나 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 요구되지 않을 수 있음)이다. 용액 및 시럽의 제조용으로 적당한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 슈크로즈 및 전환당 등이다. 주사 용액용으로 적당한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물유이다. 좌약용으로 적당한 담체 물질은 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제용으로 적당한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존화제, 습윤화제 및 유화제, 점조도 개선제, 향미 개선제, 삼투압 조정용 염, 완충 물질, 용해제, 착색제 및 차폐제 및 항산화제가 약학적인 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 조절되는 질환, 환자의 나이 및 개별적인 상태 및 투여 형태에 따라서 넓은 범위내에서 다양할 수 있고 물론 각각의 특별 경우에 개별적인 요구에 맞출 수 있다. 성인 환자에 대해서, 약 1 내지 1000 mg, 특히 약 1 내지 100 mg의 일일 투여량이 고려된다. 질환의 심각성 및 정확한 약물동력학적 프로필에 따라서 화합물을 1회 또는 수회 일일 투여 단위, 예를 들어 1 내지 3회 투여 단위로 투여할 수 있다.
약학 제제는 통상적으로 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 500 mg, 바람직하게 는 1 내지 100 mg 함유할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위한 것이다. 그러나, 이러한 실시예는 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
트랜스-(3RS,4RS)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
일반적인 공정 2(a)에 따름
단계 l: 트랜스-(3RS,4RS)-l-벤질-피롤리딘-3,4-다이카복실산 다이에틸 에스터(화합물 1a)
푸마르산 다이에틸에스터(21.6 g; 0.126 mol)을 톨루엔(900 ml)에 용해시키고, 105℃로 가열시켰다. N-벤질글라이신(25 g; 0.151 mol) 및 파라폼알데하이드(25.36 g; 0.844 mol)의 혼합물을 환류 용액으로 4 g의 분액을 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 18시간 동안 105℃로 가열시켰다. 이어서, 혼합물을 건조시까지 증발시키고, n-헥세인에 현탁시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 나머지 용액을 건조시까지 증발시켰다. 조질의 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다; 수율: 32.5 g(70.3 %), ESI-MS: m/z = 306 [M+H]+
단계 2: 트랜스-(3RS,4RS)-피롤리딘-l,3,4-트라이카복실산 t-뷰틸 에스터 다이에틸 에스터(화합물 1b)
아르곤 대기하에서 화합물 1a(32.5 g; 0.106 mol) 및 다이-t-뷰틸다이카보네이트(24.4 g; 0.112 mol)를 에탄올(650 ml)중에서 용해시켰다. 이후, 차콜 상의 팔라듐(10 %; 3.4 g; 0.0034 mol)을 아르곤 대기에서 첨가한 후, 아르곤 대기를 수소 대기로 변경시켰다. 25℃에서 2시간 후, 수소화를 완결시키고, 차콜 상의 팔라듐을 여과시켰다. 여액을 건조시까지 증발시키고, 용출액으로 n-헵테인/에틸 아세테이트(2:1)을 사용하는 실리카겔(700 g)상에서 플래시 크로마토그래피하여 잔유물을 정제하였다; 수율: 25.4 g(75.7 %), ESI-MS: m/z = 316 [M+H]+
단계 3: 트랜스-(3RS,4RS)-피롤리딘-l,3,4-트라이카복실산 t-뷰틸 에스터(화합물 1c)
화합물 1b((1 g, 3.17 mmol)을 THF(8 ml)중에 용해시키고, 80 ml의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 물 배스에 침지시키고, 0℃로 냉각시켰다. 출발 다이에스터의 소멸이 박막 크로마토그래피에 의해 검출될 때까지 반응 혼합물에 96 ml의 0.25 N NaOH를 소량씩 첨가하였다. 반응을 30분 내지 1시간 동안 동일한 온도에서 교반시키고, 반응 혼합물을 0℃에서 1 N HCl로 산성화시키고, NaCl로 포화시킨 후, 에틸 아세테이트로 4회(약 100 ml) 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 건조시까지 증발시키고 진공에서 건조시켰다; 수율: 0.68 g(82.7 %), ESI-MS: m/z = 258 [M-H]-
단계 4: 트랜스-(3RS,4RS)-4-(4-클로로페닐카바모일)-피롤리딘-l,3-다이카복실산 l-t-뷰틸 에스터(화합물 1d)
화합물 1c(2.25 g; 9 mmol)를 아세토니트릴(30 ml)에 현탁시키고, N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(3.03 ml; 17 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 20분 후, 맑은 용액을 수득하고, l-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 EDCl(2.0 g; 10 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 HOBt(1.41 g; 10 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 30분간 교반시킨 후, 4-클로로아닐린(1.11 g; 9 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반시키고, 건조시까지 증발시킨 후, 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해시켰다. 유기 상을 0.1 N HCl(2 x 100 ml), 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨(Na2SO4)상에서 건조시켰다. 유기 상을 여과시키고, 여액을 건조시까지 증발시켰다; 수율: 1.08 g(33.7 %), ESI-MS: m/z = 368 [M-H]-, Cl-패턴
단계 5: l-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-lH-피리딘-2-온(화합물 1e)
4-브로모-2-플루오로아닐린(13.0 g; 68 mmol), 2-하이드록시피리딘(9.11 g; 96 mmol) 및 8-하이드록시퀴놀린(1.5 g; 10 mmol)을 아르곤 대기하에서 DMSO(40 ml)에서 용해시켰다. 이러한 용액에 탄산칼륨(K2CO3)(10.4 g; 75 mmol) 및 CuI(1.95 g; 10 mmol)를 첨가하고, 결과의 현탁액을 18시간 동안 150℃에서 아르곤 하에서 격렬하게 교반시켰다. 혼합물을 감압하에서 건조시까지 증발시키고, 용출액으로 다이클로로메테인/메탄올을 사용하여 실리카 겔(400 g) 상에 최종 잔유물을 크로마토그래피하였다. 수득된 조질 생성물을 다이에틸 에테르로 재결정하여 회백 색 고형물을 수득하였다; 수율: 2.80 g(20.0 %), ESI-MS: m/z = 205 [M+H]+
단계 6: 트랜스-(3RS,4RS)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드} 하이드로클로라이드(화합물 1f)
화합물 1d(0.8 g; 2 mmol)를 티오닐클로라이드(3.93 ml; 54 mmol)에 용해시키고, 30분 동안 25℃에서 교반시킨 후 l-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-lH-피리딘-2-온(화합물 1e, 0.443 g; 2 mmol)을 냉각하에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반시킨 후, 건조시까지 증발시키고, 다이에틸 에테르로부터 재결정하여 하이드로클로라이드로서 밝은 갈색 고형물로서 화합물 1f를 수득하였다; 수율: 0.872 g(81.8 %), ESI-MS: m/z = 455 [M+H]+, Cl-패턴
단계 7: 트랜스-(3RS,4RS)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}(화합물 1g)
화합물 1f(80.3 mg; 0.177 mmol)를 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(45.75 mg; 61.8 ㎕; 0.354 mmol)의 첨가하에 아세토니트릴(3 ml)에 용해시켰다. 메테인설포닐클로라이드(40.6 mg; 0.354 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조시까지 증발시키고, 조제 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다; 수율: 11.2 mg(11.9 %), ESI-MS: m/z = 533 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 2
트랜스-(3RS,4RS)-l-폼일-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)- 아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
단계 7을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바에 따라 실시예 2의 화합물을 제조하였다.
단계 7: 트랜스-(3RS,4RS)-l-폼일-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}(화합물 2)
화합물 1f(80.3 mg; 0.177 mmol)를 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(22.9 mg; 30.9 ㎕; 0.177 mmol)의 첨가하에 아세토니트릴(3 ml)에 용해시켰다. 4-나이트로페닐폼에이트(29.6 mg; 0.177 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조시까지 증발시키고 조제 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다; 수율: 13.8 mg(16.1 %), ESI-MS: m/z = 483 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 3
트랜스-(3RS,4RS)-{3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H- 피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-l-일}-아세트산 에틸 에스터
단계 7을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바에 따라 실시예 3의 화합물을 제조하였다.
단계 7: 트랜스-(3RS,4RS)-{3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-l-일}-아세트산 에틸 에스터(화합물 3)
화합물 1f(80.3 mg; 0.177 mmol) 및 탄산칼륨(69.0 mg; 0.5 mmol)을 아세토 니트릴(3 ml)에 현탁시켰다. 그 후, 브로모 아세트산 에틸 에스터(32.5 mg; 0.195 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 건조시까지 증발시키고 조제 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다; 수율: 18.8 mg(19.6 %), ESI-MS: m/z = 541 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 4
트랜스-(3RS,4RS)-l-카바모일메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
단계 7을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바에 따라 실시예 4의 화합물을 제조하였다.
단계 7: 트랜스-(3RS,4RS)-l-카바모일메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}(화합물 4)
화합물 1f(80.3 mg; 0.177 mmol) 및 탄산칼륨(69.0 mg; 0.5 mmol)을 아세토니트릴(3 ml)에 현탁시켰다. 그 후, 2-브로모-아세트아마이드(27.0 mg; 0.195 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 건조시까지 증발시키고 조제 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다; 수율: 10.8 mg(11.9 %), ESI-MS: m/z = 512 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 5
트랜스-(3RS,4RS)-l-사이아노메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로- 페 닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
단계 7을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바에 따라 실시예 5의 화합물을 제조하였다.
단계 7: 트랜스-(3RS,4RS)-l-사이아노메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}(화합물 5)
화합물 1f(80.3 mg; 0.177 mmol) 및 탄산칼륨(69.0 mg; 0.5 mmol)을 아세토니트릴(3 ml)에 현탁시켰다. 그 후, 2-브로모-아세토니트릴(23.4 mg; 0.195 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 건조시까지 증발시키고 조제 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다; 수율: 10.4 mg(11.9 %), ESI-MS: m/z = 494 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 6
트랜스-(3RS,4RS)-l-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드]-4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
단계 7을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바에 따라 실시예 6의 화합물을 제조하였다.
단계 7: 트랜스-(3RS,4RS)-l-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드]-4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)- 페닐]-아마이드}(화합물 6)
화합물 1f(80.3 mg; 0.177 mmol) 및 탄산칼륨(69.0 mg; 0.5 mmol)을 아세토니트릴(3 ml)에 현탁시켰다. 그 후, 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로페인(34.5 mg; 0.195 mmol) 및 Ag2O(45.2 mg; 0.195)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 건조시까지 증발시키고 조제 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다; 수율: 19.7 mg (20.2 %), ESI-MS: m/z = 551 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 7
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
일반적인 공정 2(c)에 따름
단계 1: (3R,4R)-피롤리딘-l,3,4-트라이카복실산-1-t-뷰틸 에스터-3-에틸 에스터(화합물 7a)
화합물 1b의 라세미체 혼합물의 화합물 7a 및 대응하는 S,S-거울상이성질체로의 입체선택적 모노 비누화가 로드리구에즈 사미엔토(R.M. Rodriguez Sarmiento), 위즈(B. Wirz), 아이딩(H. Iding)의 문헌[Tetrahedron Asymmetry, 14, 2003, 1547- 1551]에 기술되어 있다.
단계 2a: (3R,4R)-4-(4-클로로페닐카바모일)-피롤리딘-l,3-다이카복실산 1- t-뷰틸 에스터-3-에틸 에스터(화합물 7b)
화합물 7a(4.91 g; 17.1 mmol)을 아세토니트릴(25 ml)에 현탁시키고, N,N- 다이아이소프로필 에틸 아민(3.58 ml; 20.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 비스 (2-옥소-3-옥사졸리디닐) 포스핀산 클로라이드(BOP-Cl)(5.22 g; 20.5 mmol)를 고형물로서 첨가하고, 30분 동안 0℃에서 교반시킨 후 4-클로로아닐린(2.18 g; 17.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반시키고, 건조시까지 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 0.1 N HCl(2 x ml)로 세정하고, 이어서 포화 수성 탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세정시킨 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고, 여액을 건조시까지 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다; 수율: 4.7 g(69.3 %), ESI- MS: m/z = 395 [M-H]-, Cl-패턴
단계 2b: (3R,4R)-4-(4-클로로페닐카바모일)-피롤리딘-l,3-다이카복실산 1- t-뷰틸 에스터(화합물 7c)
단계 2a에서 수득된 에스터(4.07 g; 10.3 mmol)를 THF/물(1:1; 40 ml)의 혼합물에 용해시켰다. LiOH 일수화물(0.947 g; 22.6 mmol)을 혼합물에 첨가하고 25℃에서 18시간 동안 교반시킨 후, 완전한 비누화가 달성되었다. 혼합물을 1 N 수성 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하였다. 유기상을 염수(100 ml)로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고, 여액을 건조시까지 증발시켰다; 수율: 3.28 g(86.7 %), ESI- MS: m/z = 367 [M-H]-, Cl-패턴
단계 3: (3R,4R)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2- 플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드} 하이드로클로라이드(화합물 7d)
화합물 7c(2.2 g; 5.96 mmol)를 티오닐클로라이드(10 ml)에 용해시키고, 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후, l-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-lH-피리딘-2-온(화합물 1e; 1.22 g; 5.96 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 건조시까지 증발시키고, 조질의 생성물을 다이에틸에테르로 수회 재결정하여 밝은 갈색 고형물로서 화합물 7d를 수득하였다; 수율: 2.92 g(99.7 %), ESI-MS: m/z = 455 [M+H]+, Cl-패턴
단계 4: (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로- 페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}(화합물 7e)
화합물 7d(300 mg; 0.61 mmol)를 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(210 ㎕; 1.22m mol)의 첨가하에 아세토니트릴(5 ml)에 용해시켰다. 메테인설포닐클로라이드(140 mg; 1.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조시까지 증발시키고 조제 HPLC로 정제하였다; 수율: 170 mg(5.22 %), ESI-MS: m/z = 533 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 8
(3R,4R)-l-에테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 8의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 547 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 9
(3R,4R)-l-프로페인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 9의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 561 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 10
(3R,4R)-l-(프로페인-2-설포닐)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로- 페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 10의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 561 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 11
(3R,4R)-l-(2,2,2-트라이플루오로-에테인설포닐)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 11의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 601 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 12
(3R,4R)-l-다이메틸설파모일-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 12의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 562 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 13
(3R,4R)-l-아세틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 13의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 497 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 14
(3R,4R)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터
실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 14의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 513 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 15
(3R,4R)-l-(2-플루오로-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
단계 4를 제외하고는 실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 15의 화합물을 제조하였다.
단계 4:
화합물 7d(100 mg; 0.2 mmol)를 탄산칼륨(56 mg; 0.4 mmol)의 첨가하에 아세토니트릴(2 ml)에 용해하였다. 2-플루오로에틸브로마이드(59 mg; 0.41 mmol) 및 Ag2O(47 mg; 0.2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 실시예 23으로의 완전한 전환이 관측될 때까지 혼합물을 80℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조시까지 증발시키고 조제 HPLC로 정제하였다; 수율: 20 mg(18.9 %), ESI-MS: m/z = 501 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 16
(3R,4R)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일l-피롤리딘-l-카복실산 에틸 에스터
실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 16의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 527 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 17
(3R,4R)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-l-카복실산 프로필 에스터
실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 17의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 541 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 18
(3R,4R)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-l-카복실산 아이소프로필 에스터
실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 18의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 541 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 19
(3R,4R)-l-(피롤리딘-l-카보닐)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 19의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 552 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 20
(3S,4S)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
(3S, 4S)-거울상 이성질체로부터 출발하여 실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 20의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 533 [M+H]+, Cl- 패턴
실시예 21
(3R,4R)-l-설파모일-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
단계 4를 제외하고는 실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 21의 화합물을 제조하였다.
단계 4:
화합물 7d(100 mg; 0.2 mmol)를 다이글림(1 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 160℃에서 가열시키고, 다이글림(1 ml) 중의 설파미드(23 mg; 0.24 mmol)의 용액을 5분의 시간 내에 반응혼합물에 적가하였다. 실시예 21로의 완전한 전환이 관측될 때까지 반응 혼합물을 160℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 건조시까지 증발시키고, 조제 HPLC로 정제하였다; 수율: 4 mg(3.7 %), ESI-MS: m/z = 534 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 22
(3R,4R)-l-폼일피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
단계 4를 제외하고는 실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 22의 화합물을 제조하였다.
단계 4:
화합물 7d(100 mg; 0.2 mmol)를 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(30 ㎕; 0.2 mmol)의 첨가에 아세토니트릴(2 ml)에 용해시켰다. 포름산-4-나이트로페닐 에스터(34 mg; 0.2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 실시예 22로의 완전한 전환이 관측될 때까지 혼합물을 상온으로 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조시까지 증발시키고 조제 HPLC로 정제하였다; 수율: 40.4 mg(41.1 %), ESI-MS: m/z = 483 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 23
(3R,4R)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
단계 4를 제외하고는 실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 23의 화합물을 제조하였다.
단계 4:
화합물 7d(80 mg; 0.16 mmol)를 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(60 ㎕; 0.41 mmol)의 첨가하에 다이클로로메테인(2 ml)에 용해시켰다. 2,2,2-트라이플루오로에틸트라이플레이트(57 mg; 0.24 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 실시예 23으로의 완전한 전환이 관측될 때까지 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조시까지 증발시키고, 조제 HPLC로 정제하였다; 수율: 10.0 mg(11.4 %), ESI-MS: m/z = 537 [M+H]+, Cl- 패턴
실시예 24
(3R,4R)-l-(2,2-다이플루오로-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
단계 4를 제외하고는 실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 24의 화합물을 제조하였다.
단계 4:
화합물 7d(100 mg; 0.2 mmol)를 탄산칼륨(56 mg; 0.4 mmol)의 첨가하에 아세 토니트릴(2 ml)에 용해시켰다. 2,2-다이플루오로에틸브로마이드(59 mg; 0.41 mmol) 및 Ag2O(47 mg; 0.2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 실시예 23으로의 완전한 전환이 관측될 때가지 혼합물을 80℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조시까지 증발시키고 조제 HPLC로 정제하였다; 수율: 20 mg (18.9 %), ESI-MS: m/z = 519 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 25
(3R,4R)-l-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로- 페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 24에 기술된 방법에 따라 실시예 25의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 500 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 26
(3R,4R)-l-메틸카바모일메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 24에 기술된 방법에 따라 실시예 26의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 526 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 27
(3R,4R)-l-아이소프로필-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
단계 4를 제외하고는 실시예 24에 기술된 방법에 따라 실시예 27의 화합물을 제조하였다.
단계 4:
화합물 7d(100 mg; 0.2 mmol)를 메탄올 및 아세트산(9:1; 2 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 아세톤(24 mg; 0.41 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그후, NaBH3CN(45 mg; 0.71 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 다시 한번 아세톤(24 mg; 0.41 mmol) 및 NaBH3CN(45 mg; 0.71 mmol)으로 처리하고, 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 건조시까지 증발시키고, 조제 HPLC으로 정제하였다; 수율: 3 mg(3 %), ESI-MS: m/z = 497 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 28
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2- 옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드} 4-[(lH-인돌-5-일)-아마이드]
일반적인 공정 2(d)에 따름.
단계 1: (3R,4R)-피롤리딘-l,3,4-트라이카복실산-1-t-뷰틸 에스터-3-에틸 에스터(화합물 7a)
화합물 1b의 라세미체 혼합물의 화합물 7a 및 대응하는 S,S-거울상 이성질체로의 입체선택성 모노 비누화가 로드리구에즈 사미엔토(R.M. Rodriguez Sarmiento), 위즈(B. Wirz), 아이딩(H. Iding)의 문헌[Tetrahedron Asymmetry, 14, 2003, 1547- 1551]에 기술되어 있다.
단계 2: (3R,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]- 피롤리딘-l,3-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 3-에틸 에스터(화합물 28b)
화합물 7a(1.85 g; 6 mmol)를 아세토니트릴(20 ml)에 현탁시키고, N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(1.65 ml; 10 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. BOP-Cl(2.46 g; 10 mmol)을 고형물로서 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 교반시킨 후 l-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-lH-피리딘-2-온(1.45 g; 7 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반시키고, 건조시까지 증발시킨 후 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해시켰다. 유기상을 2 N HCl(50 ml), 10 % 수성 탄산칼륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고, 여액을 건조시까지 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다; 수율: 1.77 g (58.1 %), ESI-MS: m/z = 472 [M-H]-
단계 3: (3R,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]- 피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(화합물 28c)
화합물 28b(5.37 g; 11 mmol)를 아이소프로판올(42 ml)중의 6 N HCl에 용해시키고, 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 혼합물을 건조시까지 증발시키고, 조질 생성물을 다이에틸에터로 여러번 재결정하고 화합물 28c를 회백색 고형물로서 수득하였다; 수율: 4.89 g (105.2 %), ESI-MS: m/z = 374 [M+H]+
단계 4: (3R,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-l-메테 인-설포닐-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스터(화합물 28d)
화합물 28c(3.1 g; 8 mmol)를 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(3.24 ml; 19 mmol)의 첨가하에 아세토니트릴(20 ml)에 용해시켰다. 메테인설포닐클로라이드(1.3 g; 11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건조시까지 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다; 수율: 3.5 g (102.5 %), ESI-MS: m/z = 450 [M-H]-
단계 5: (3R,4R)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-l-메테인-설포닐-피롤리딘-3-카복실산(화합물 28e)
화합물 28d(3.7 g; 8 mmol)를 1,4-다이옥세인/물(1:1; 30 ml)의 혼합물에 용해시켰다. LiOH 일수화물(1.03 g; 25 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 24시간 동안 25℃에서 교반한 후 완전한 비누화가 달성되었다. 혼합물을 건조시까지 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 생성물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 수성 상을 10℃로 냉각시키고, pH이 1이 될 때까지 25%의 수성 HCl로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 수회 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 유기 상을 건조시까지 증발시켰다; 수율: 1.57 g (45.2 %), ESI-MS: m/z = 422 [M-H]-
단계 6: (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드} 4-[(lH-인돌-5-일)-아마이드](화합물 28f)
화합물 28e(100 mg; 0.236 mmol)를 아세토니트릴 (1 ml)에 현탁시키고, N,N- 다이아이소프로필 에틸 아민(60 ㎕; 0.354 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. BOP-Cl(90 mg; 0. 354 mmol)을 고형물로서 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 교반시킨 후 5-아미노 인돌(34 mg; 0.286 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반시키고, 건조시까지 증발시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다; 수율: 88 mg (69.3 %), ESI-MS: m/z = 538 [M+H]+
실시예 29
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2- 옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드} 4-[(4-메톡시-페닐)-아마이드]
실시예 28에 기재된 방법에 따라 실시예 29의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 529 [M+H]+
실시예 30
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(3-클로로-4-메톡시-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 28에 기재된 방법에 따라 실시예 30의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 563 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 31
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
실시예 28에 기재된 방법에 따라 실시예 31의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 547 [M+H]+
실시예 32
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 28에 기재된 방법에 따라 실시예 32의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 551 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 33
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 28에 기재된 방법에 따라 실시예 33의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 551 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 34
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(2-아미노-4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 28에 기재된 방법에 따라 실시예 34의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 548 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 35
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-메틸-아마 이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 28에 기재된 방법에 따라 실시예 35의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 547 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 36
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2- 옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드} 4-[(lH-인다졸-5-일)-아마이드]
실시예 28에 기재된 방법에 따라 실시예 36의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 539 [M+H]+
실시예 37
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
단계 6을 제외하고는 실시예 28에 기재된 방법에 따라 실시예 37의 화합물을 제조하였다.
단계 6:
화합물 28e(35 mg; 0.083 mmol)를 아르곤 하에서 티오닐클로라이드(0.03 ml; 0.413 mmol)에 용해시켜 대응하는 산염화물을 발생시켰다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 2-아미노-클로로 피리딘을 THF에 용해시키고, 오일 중의 NaH 현탁액(55%; 24 mg; 0.58 mmol)을 수소 방출하에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 대응하는 산염화물 용액을 탈양성자 2-아미노-클로로 피리딘의 반응 혼합물에 첨가하였다. 조합된 현탁액을 7시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 반응 현탁액을 건조시까지 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다; 수율: 36 mg (81.5 %), ESI-MS: m/z = 534 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 38
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-(4-클로로-벤질아마이드) 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
실시예 28에 기재된 방법에 따라 실시예 38의 화합물을 제조하였다;. ESI-MS: m/z = 547 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 39
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(3-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
일반적인 공정 2(e)에 따름.
단계 1: (3R,4R)-피롤리딘-l,3,4-트라이카복실산-1-t-뷰틸 에스터-3-에틸 에스터(화합물 7a)
화합물 1b의 라세미체 혼합물의 화합물 7a 및 대응하는 S,S-거울상 이성질체로의 입체선택성 모노 비누화가 로드리구에즈 사미엔토(R.M. Rodriguez Sarmiento), 위즈(B. Wirz), 아이딩(H. Iding)의 문헌[Tetrahedron Asymmetry, 14, 2003, 1547- 1551]에 기술되어 있다.
단계 2a: (3R,4R)-4-(4-클로로페닐카바모일)-피롤리딘-l,3-다이카복실산 1- t-뷰틸 에스터-3-에틸 에스터(화합물 39b)
화합물 7a(1 g; 3.48 mmol)를 아세토니트릴(7 ml)에 현탁시키고, N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(1.22 ml; 6.96 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. BOP-Cl(1.772 g; 6.96 mmol)을 고형물로서 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 교반시킨 후 4-클로로아닐린(0.444 g; 3.48 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반시키고, 건조시까지 증발시킨 후 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해시켰다. 유기상을 포화 수성 탄산나트륨 용액(100 ml), 2 N HCl(50 ml), 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 여과시키고, 여액을 건조시까지 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다; 수율: 0.5 g(36.2 %), ESI-MS: m/z = 395 [M-H]-, Cl-패턴
단계 3: (3R,4R)-4-(4-클로로-페닐카바모일)-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(화합물 39c)
화합물 39b(1.6 g; 4.03 mmol)를 아이소프로판올(12.5 ml) 중의 6 N HCl에 용해시키고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조시까지 증발시키고, 조질 생성물을 다이에틸에테르로 2회 결정화하여, 회백색의 고형물을 수득하였다; 수율: 1.44 g(107.2 %), ESI-MS: m/z = 297 [M+H]+ , Cl- 패턴
단계 4: (3R,4R)-4-(4-클로로-페닐카바모일)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3-카복실산 에틸 에스터(화합물 39d)
화합물 39c(1.44 g; 4.32 mmol)를 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(2200 ㎕; 12.96 mmol)의 첨가하에 아세토니트릴(10 ml)에 용해시켰다. 메테인설포닐클로라이드(990 mg; 8.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건조시까지 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다; 수율: 0.895 g (55.3 %), ESI-MS: m/z = 375 [M+H]+, Cl- 패턴
단계 5: (3R,4R)-4-(4-클로로-페닐카바모일)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3-카복실산(화합물 39e)
화합물 39d(0.9 g; 2.4 mmol)를 1,4-다이옥세인/물(1:1; 15 ml)의 혼합물에 용해시켰다. LiOH 일수화물(0.302 g; 7.2 mmol)을 고형물로서 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 혼합물을 건조시까지 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 생성물을 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 수성 상을 10℃으로 냉각시키고, pH가 1이 될 때까지 25%의 수성 HCl 용액으로 산성화시켰다. 생성물을 에틸아세테이트(3 x 100 ml)로 수회 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 유기상을 건조시까지 증발시켰다; 수율: 0.7 g(84.1 %), ESI-MS: m/z = 345 [M-H]-, Cl-패턴
단계 6: l-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-3-메톡시-lH-피리딘-2-온(화합물 39f)
화합물 4Of를 화합물 1e의 제조를 위해 기재된 바에 따라 제조하였다; ESI-MS: m/z = 345 [M-H]-
단계 7: (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로- 페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(3-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이 드}(화합물 39g)
화합물 39e(80 mg; 0.23 mmol)를 아세토니트릴(1 ml)에 현탁시키고, N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(47 ㎕; 0.277 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. BOP-Cl(70.5 mg; 0.277 mmol)을 고형물로서 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 교반시킨 후 l-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-3-메톡시-lH-피리딘-2-온(53.9 mg; 0.23 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반시키고, 건조시까지 증발시킨 후 조제 HPLC로 정제하였다; 수율: 1.9 mg(1.5 %), ESI-MS: m/z = 562 [M+H]+
실시예 40
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2,6-다이플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 40의 화합물 및 l-(4-아미노-3,5-다이플루오로-페닐)-3-메톡시-lH-피리딘-2-온을 실시예 39에 기술된 방법에 따라 제조하였다; ESI-MS: m/z = 550 [M+H]+
실시예 41
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(6-옥소-6H-피리다진-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 41의 화합물 및 2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-2H-피리다진-3-온을 실시예 39에 기술된 방법에 따라 제조하였다; ESI-MS: m/z = 533 [M+H]+
실시예 42
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 42의 화합물 및 l-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-피페리딘-2-온을 실시예 39에 기술된 방법에 따라 제조하였다; ESI-MS: m/z = 536 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 43
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-[(3-플루오로-4-몰폴린-4-일-페닐)-아마이드]
실시예 43의 화합물을 실시예 39에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 3-플루오로-4-몰폴린-4-일-페닐아민은 상업적으로 입수하였다; ESI-MS: m/z = 525 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 44
(3R,4R)-1-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[3-플루오로-4-(2-메틸-이미다졸-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 44의 화합물 및 3-플루오로-4-(2-메틸-이미다졸-l-일)-페닐아민(CAS 209960-27-0)을 실시예 39에 기술된 방법에 따라 제조하였다; ESI-MS: m/z = 519 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 45
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-[(3-플루오로-4-[1,2,4] 트라이아졸-1-일-페닐)-하이드록시-아마이드]
실시예 45의 화합물을 실시예 39에 기술된 방법에 따라 제조하였다. N-(3-플루오로-4-[l,2,4]트라이아졸-l-일-페닐)-하이드록실아민을 CAS: 181997-13-7에 따라 제조하였다; ESI-MS: m/z = 523 [M+H]+, Cl-패턴
실시예 46
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2- 옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드} 4-[(4-메톡시-페닐)-메틸-아마이드]
실시예 28에 기재된 방법에 따라 실시예 46의 화합물을 제조하였다;. ESI-MS: m/z = 543 [M+H]+
실시예 47
(3R,4R)-1-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2- 옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드} 4-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아마이드]
실시예 28에 기재된 방법에 따라 실시예 47의 화합물을 제조하였다;. ESI-MS: m/z = 583 [M+H]+
실시예 48
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 48의 화합물을 실시예 40에 기술된 방법에 따라 제조하였다; ESI-MS: m/z = 514 [M+H]+
실시예 49
(3R,4R)-l-사이클로프로필메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 24에 기술된 방법에 따라 실시예 49의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 508 [M+H]+
실시예 50
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4- [(3-플루오로-2'-메틸설파닐-바이페닐-4-일)-아마이드]
아민으로서 화합물 CAS 209732-08-1을 사용하여 실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 50의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 562 [M+H]+
실시예 51
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[{2'-t-뷰틸설파모일-3-플루오로-바이페닐-4-일)-아마이드] 4-[(4-클로로-페닐)-아마이드]
아민으로서 CAS 209919-51-7을 사용하여 실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 51의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 651 [M+H]+
실시예 52
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[5-(2-메테인설포닐-페닐)-피리딘-2-일]-아마이드}
아민으로서 화합물 CAS 793650-93-8을 사용하여 실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 52의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 577 [M+H]+
실시예 53
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 53의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 547 [M+H]+
실시예 54
(3R,4R)-1-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-[(3-플루오로-2'-메테인설포닐-바이페닐-4-일)-아마이드]
실시예 54의 화합물을 실시에 50의 화합물의 산화에 의해 제조하였다.
실시예 50의 화합물(39.53 mg; 0.07 mmol)을 25℃에서 에틸 아세테이트(2 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 mCPBA(30.34 mg; 2.5 당량)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 25℃에서 교반하였다. 조제 HPLC에 의해 정제하였다; 수율: 8.15 mg(19.6 %). ESI-MS: m/z = 594 [M+H]+
실시예 55
(3R,4R)-3-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
2-클로로-5-아미노피리딘(3.258 g; 25 mmol)을 아르곤 대기하에서 톨루엔(100ml)에 용해시켰다. 10분 내에 톨루엔 중의 AlMe3 용액(2N, 12.8 ml)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 화합물 28b(10 g, 21 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 수득된 황색 현탁액을 25℃에서 냉각시키고, THF(35 ml)로 희석시켰다. 가수분해를 위해 아세트산(4.8 ml)을 첨가하고, 현탁액을 18시간 동안 교반시켰다. 수득된 입자를 여과하고, 톨루엔 및 TBME로 세정하고, 진공에서 건조시켰다; 수율: 8.46 g (72 %). ESI-MS: m/z = 556 [M+H]+
실시예 56
(3R,4R)-l-에테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리딘- 2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 55의 화합물로부터 출발하여 실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 56의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 547 [M+H]+
실시예 57
(3R,4R)-l-(2,2-다이플루오로에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
단계 3 및 4를 제외하고는 실시예 24에 기술된 방법에 따라 실시예 57의 화합물을 제조하였다.
단계 3: (3R,4R)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}(화합물 57a)
실시예 55의 화합물(8.4 g; 15 mmol)을 다이옥세인(50 ml)에 현탁시키고, 다이옥세인 중의 4 N HCl를 첨가하였다(50 ml). 25℃에서 50분 동안 교반시킨 후, Boc-분해를 완결하였다. 혼합물을 THF로 희석하고, 수성 탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 유리 염기 (3R)4R)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}를 THF/다이클로로메테인(1:1 부피)으로 수회 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaCl 용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 건조시까지 증발시켜 4.1 g(59.5 %)의 화합물 57a를 수득하였다; ESI-MS: m/z = 455 [M+H]+
단계 4: (3R,4R)-l-(2,2-다이플루오로에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
화합물 57a(0.41 g; 0.9 mmol)를 다이클로로메테인(4 ml)에 용해시키고 DIEA (0.233 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 1 ml의 다이클로로메테인에 용해된 트라이플루오로-메테인설폰산 2,2-다이플루오로-에틸 에스터(0.338 mg; 1.6 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 72시간 동안 교반시켰다. 이어서, 유기 상을 수성 아세트산 암모늄 및 NaCl 용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 건조시까지 증발시켰다. 조질의 생성물을 SiO2 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다; 수율: 0.299 g (63.8 %). ESI-MS: m/z = 519 [M+H]+
실시예 58
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[4-(1,1-다이옥소-[1,2]티아지난-2-일)-페닐]-아마이드}
아민으로서 CAS 37441-49-9를 사용하여 실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 58의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 555 [M+H]+
실시예 59
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[4-(1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일)-페닐]-아마이드}
아민으로서 CAS 90556-91-5를 사용하여 실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 59의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 541 [M+H]+
실시예 60
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-메틸-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
아민으로서 l-(4-아미노-3-메틸-페닐)-lH-피리딘-2-온을 사용하여 실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 60의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 529 [M+H]+
실시예 61
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(3-옥소-몰폴린-4-일)-페닐]-아마이드}
CAS 742073-22-9를 사용하여 실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 61의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 539 [M+H]+
실시예 62
(3R,4R)-l-아이소프로필-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 62의 화합물을 실시예 27에 기술된 방법에 따라 제조하였다; ESI-MS: m/z = 498 [M+H]+
실시예 63
(3R,4R)-l-(4-플루오로-벤질)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 63의 화합물을 실시예 27에 기술된 방법에 따라 제조하였다; ESI-MS: m/z = 563 [M+H]+
실시예 64
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-[(2-옥소-2H-[1,3']바이피리디닐-6'-일)-아마이드]
아민 CAS 536747-63-4를 사용하여 실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 64의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 516 [M+H]+
실시예 65
(3R,4R)-l-피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 65의 화합물을 실시예 27에 기술된 방법에 따라 제조하였다; ESI-MS: m/z = 546 [M+H]+
실시예 66
(3R,4R)-l-피리딘-3-일메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 66의 화합물을 실시예 27에 기술된 방법에 따라 제조하였다; ESI-MS: m/z = 546 [M+H]+
실시예 67
(3R,4R)-l-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐) -아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
실시예 67의 화합물을 실시예 27에 기술된 방법에 따라 제조하였다; ESI-MS: m/z = 546 [M+H]+
실시예 68
(3R,4R)-1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 24에 기술된 방법에 따라 실시예 68의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 513 [M+H]+
실시예 69
(3R,4R)-l-(2-플루오로-l-메틸-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 69의 화합물을 실시예 27에 기술된 방법에 따라 제조하였다; ESI-MS: m/z = 515 [M+H]+
실시예 70
3-{(3R,4R)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-l-일}-프로피온산 메틸 에스터
실시예 24에 기술된 방법에 따라 실시예 70의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 541 [M+H]+
실시예 71
(3R,4R)-l-(3-플루오로-옥세탄-3-일메틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
3-브로모메틸-3-플루오로-옥세테인(화합물 71e)을 알킬화제로서 사용하여, 실시예 24에 기술된 방법에 따라 실시예 71의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 543 [M+H]+
3-브로모메틸-3-플루오로-옥세테인의 합성:
(a) 3-벤질옥시-2-메틸렌-l-프로판올(화합물 71a):
2-메틸렌-프로페인-l,3-다이올(2.2 g; 24.96 mmol) 및 다이뷰틸주석 옥사이드(6.85 g; 27.96 mmol)를 클로로폼/메탄올(100 ml 10:1)에서 24시간 동안 환류시켜 맑은 용액을 수득하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 백색 고형물로서 스탠옥세인 유도체를 수득하였다. 세슘 플루오라이드(7.25 g; 47.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 고압하에서 건조시켰다. 반응 혼합물에 DMF(20 ml) 및 벤질 브로마이드(3.27 ml; 27.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 25℃로 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 ml) 및 물(2 ml)로 희석하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 다이뷰틸주석 산화물을 제거하였다. 여액을 물 및 염수로 차례로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 조질 생성물을 20 % 에틸 아세테이트/헥세인로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.6 g(60 %) 화합물71a를 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3): δ 7.36 - 7.28(m, 5H), 5.20(s, 1H), 5.15(s, 1H), 4.51(s, 2H), 4.19(s, 2H), 4.10(s, 2H).
(b) 3-브로모-2-플루오로-2-(벤질옥시메틸)프로판-l-올(화합물 71b):
화합물 71 a(3.9 g; 21.91 mmol) 및 트라이에틸아민 3HF 착화물(5.29 g; 5.35 ml; 32.86 mmol)의 다이클로로메테인(100 ml)중의 용액을 NBS(4.28 g; 24.1 mmol)로 분액으로 -10℃에서 처리하고 17시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 얼음-물(100ml)에 넣고, 25%의 수성 암모니아로 중화시켰다. 유기층을 분리하고 0.1 N HCl 및 5 %의 수성 탄산수소나트륨으로 계속해서 세정시키고 건조시까지 건조 및 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(15 % 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여 2.54 g(42 %)의 화합물 71b를 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3): δ 7.37 - 7.30(m, 5H), 4.58(s, 2H), 3.89 - 3.63(m, 6H), GC-MS: 276(M+).
(c) 3-플루오로-3-(벤질옥시메틸)옥세테인(화합물 71c):
화합물 71b(10 g; 36.10 mmol) 및 탄산칼륨(29.9 g; 216.9 mmol)의 무수 아세토니트릴(200 ml)중의 혼합물을 72시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세정한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(10 % 에틸아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 2.12 g(30 %)의 화합물 71c를 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3): δ 7.38 - 7.30(m, 5H), 4.77(dd, 2H), 4.58(dd, 2H), 3.81(s, 1H), 3.76(s, 1H), GC-MS: 196(M+).
(d) 3-플루오로-3-(하이드록시메틸)(화합물 71 d):
Pd/C(200 mg, 10 %) 및 아세트산(1 ml)을 함유한 EtOH(10 ml)중의 화합물 71c(1.1 g; 5.61 mmol) 용액을 수소 대기(40 psi)하에서 24시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켜 화합물 71d를 제조하였다(410 mg; 70 %). 1H-NMR(CDCl3): δ 4.77(dd, 2H), 4.57(dd, 2H), 3.98(s, 1H), 3.93(s, 1H).
(e) 3-브로모메틸-3-플루오로-옥세테인(화합물 71e):
다이클로로메테인(7 ml)중의 화합물 71d(500 mg; 4.72 mmol) 및 CBr4(1.95 g; 5.89 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트라이페닐포스핀(1.85 g; 7.07 mmol)을 적가하였다. 첨가의 완결 후, 반응 혼합물을 다시 2시간 동안 교반시키고, 펜테인으로 희석한 후, 5 %의 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 화합물 71e를 제거하였다(406 mg, 51 %). 1H-NMR(CDCl3): δ 4.79(dd, 2H), 4.56(dd, 2H), 3.78(s, 1H), 3.73(s, 1H).
실시예 72
2-{(3R,4R)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-l-일메틸}-사이클로프로페인카복실산 에틸 에스터
실시예 24에 기술된 방법에 따라 실시예 72의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 581 [M+H]+
실시예 73
(3R,4R)-l-티오펜-2-일메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 73의 화합물을 실시예 27에 기술된 방법에 따라 제조하였다; ESI-MS: m/z = 551 [M+H]+
실시예 74
(3R,4R)-l-티오펜-3-일메틸-피롤리딘-3-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 74의 화합물을 실시예 27에 기술된 방법에 따라 제조하였다; ESI-MS: m/z = 551 [M+H]+
실시예 75
(3R,4R)-l-사이아노메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 24에 기술된 방법에 따라 실시예 75의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 494 [M+H]+
실시예 76
(3R,4R)-l-메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-메틸-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-메틸-아마이드}
실시예 24에 기술된 방법에 따라 실시예 76의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 494 [M+H]+
실시예 77
(3R,4R)-l-(2-테트라졸-l-일-아세틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 77의 화합물을 실시예 13에 기술된 방법에 따라 제조하였다; ESI-MS: m/z = 565 [M+H]+
실시예 78
(3R,4R)-1-(2-lH-테트라졸-5-일-아세틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4- 클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
실시예 78의 화합물을 실시예 13에 기재된 방법에 따라 제조하였다; ESI-MS: m/z = 565 [M+H]+
실시예 79
(3R,4R)-l-(2,2-다이플루오로-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(6-클로로-피리다진-3-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 79의 화합물을 실시예 57에 기술된 방법에 따라 제조하였다; ESI-MS: m/z = 521 [M+H]+
실시예 80
(3R,4R)-l-(2,2-다이플루오로-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리미딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
실시예 57에 기술된 방법에 따라 실시예 80의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 521 [M+H]+
실시예 81
(3R,4R)-l-(2,2-다이플루오로-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-티오 펜-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 57에 기술된 방법에 따라 실시예 81의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 525 [M+H]+
실시예 82
(3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[4-(3-옥소-몰폴린-4-일)-페닐]-아마이드}
아민 CAS 438056-69-0을 사용하여 실시예 7에 기술된 방법에 따라 실시예 82의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 521 [M+H]+
실시예 83
(3R,4R)-3-(5-클로로-피리딘-2-일카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터
실시예 57 및 4에 기술된 방법에 따라 실시예 83의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 514 [M+H]+
실시예 84
(3R,4R)-l-트라이플루오로메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드}
실시예 57에 기술된 방법에 따라 실시예 84의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 524 [M+H]+
실시예 85
(3R,4R)-l-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}
실시예 57에 기술된 방법에 따라 실시예 85의 화합물을 제조하였다; ESI-MS: m/z = 538 [M+H]+
실시예 A
하기 성분을 함유한 필름 피복된 정제를 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006069075265-pct00023
활성 성분을 체질하고 미세결정질 셀룰로즈와 혼합하고 혼합물을 물중 폴리바이닐피롤리돈의 용액으로 과립화시킨다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압착하여 각각 120 또는 350 mg의 중심을 수득한다. 중심을 상기 언급된 필름 피복의 수성 용액/현탁액으로 래커칠을 한다.
실시예 B
하기 성분을 함유한 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006069075265-pct00024
성분들을 체질하고 혼합한 후 사이즈 2의 캡슐에 충전시킨다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112006069075265-pct00025
활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400 및 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. pH를 아세트산으로 5.0으로 조정한다. 부피를 나머지의 물의 첨가에 의해 1.0 ml로 조정한다. 용액을 여과하고 적절하게 과잉공급하여 바이알에 충전시키고 멸균시킨다.
실시예 D
하기 성분을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006069075265-pct00026
활성 성분을 다른 성분의 가온 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 사이즈의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사셋을 통상의 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112006069075265-pct00027
활성 성분을 락토오즈, 미세결정질 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물에서 폴리바이닐피롤리돈의 혼합물로 과립화시킨다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고 사셋에 충전시킨다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007072431648-pct00042
    상기 식에서,
    X는 N 또는 C-R6이며;
    R1은 수소, C1-7 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-7 알킬, 플루오로-C1-7 알킬, 하이드록시-C1-7 알킬, CN-C1-7 알킬, 하이드록시 치환된 플루오로-C1-7 알킬, C2-7 알킨일, R10C(O)-, R10OC(O)-, N(R11,R12)C(O)-, R10OC(O)-C1-7 알킬, N(R11,R12)C(O)-C1-7 알킬, R10-SO2, R10-SO2-C1-7 알킬, N(R11,R12)-SO2, N(R11,R12)-SO2-C1-7 알킬, 아릴-C1-7 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-7 알킬, C1-7 알콕시-C1-7 알킬, C1-7 알콕시카보닐-C3-10 사이클로알킬-C1-7 알킬 또는 헤테로사이클릴-C1-7 알킬이며;
    R2는 수소 또는 C1-7 알킬이며;
    R3은 아릴, 아릴-C1-7 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-7 알킬이며;
    R4는 수소, C1-7 알킬 또는 하이드록시이며;
    R5, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 플루오로-C1-7 알킬, 플루오로-C1-7 알킬옥시 및 CN으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R9는 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴-C(O)-이며;
    R10은 수소, C1-7 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-7 알킬, 하이드록시-C1-7 알킬, 플루오로-C1-7 알킬, C1-7 알킬-SO2-C1-7 알킬, 아릴, 아릴-C1-7 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-7 알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, C1-7 알킬, 하이드록시-C1-7 알킬, 플루오로-C1-7알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-7 알킬, 아릴, 아릴-C1-7 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-7 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐 및 아제티디닐로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 고리는 C1-7 알킬, 할로겐 또는 하이드록시로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    이때, 용어 "아릴"은 C2-7 알켄일, C2-7 알킨일, 다이옥소-C1-7 알킬렌, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NH2, N(H,C1-7 알킬), N(C1-7 알킬)2, 아미노카보닐, 카복시, NO2, C1-7 알콕시, 티오-C1-7 알콕시, C1-7 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알킬카보닐옥시, C1-7 알콕시카보닐, C1-7 알킬카보닐-NH, 플루오로-C1-7 알킬, 플루오로-C1-7 알콕시, C1-7 알콕시카보닐-C1-7 알콕시, 카복시-C1-7 알콕시, 카바모일-C1-7 알콕시, 하이드록시-C1-7 알콕시, NH2-C1-7 알콕시, N(H,C1-7 알킬)-C1-7 알콕시, N(C1-7 알킬)2-C1-7 알콕시, 벤질옥시-C1-7 알콕시, 모노- 또는 다이-C1-7 알킬 치환된 아미노-설포닐 및 C1-7 알킬(할로겐, 하이드록시, NH2, N(H,C1-7 알킬) 또는 N(C1-7 알킬)2로 선택적으로 치환될 수 있음)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 기이며;
    용어 "헤테로사이클릴"은 질소, 산소, 황, -SO- 및 -SO2-로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4 또는 6 고리원을 갖는 비-방향족 단일환식 헤테로사이클을 의미하되, 헤테로사이클릴 기는 용어 "아릴"과 관련하여 기술된 치환 패턴을 가질 수 있고, 헤테로사이클릴 기의 1 또는 2개의 고리원 탄소원자는 카보닐 기로 치환될 수 있으며;
    용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원 단일환식 고리 또는 9 내지 10원 이환식 고리를 의미하되, 헤테로아릴 기는 용어 "아릴"과 관련하여 기술된 치환 패턴을 가질 수 있고, 헤테로아릴 기의 1 또는 2개의 고리원 탄소원자는 카보닐 기로 치환될 수 있으며;
    용어 "모노-C1-7 알킬 치환된 아미노" 및 "다이-C1-7 알킬 치환된 아미노"는, R 및 R'이 서로 독립적으로 C1-7 알킬인 -NHR 및 -NRR'을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소, C1-7 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-7 알킬, 플루오로-C1-7 알킬, 하이드록시-C1-7 알킬, CN-C1-7 알킬, 하이드록시 치환된 플루오로-C1-7 알킬, C2-7 알킨일, R10C(O)-, R10OC(O)-, N(R11,R12)C(O)-, R10OC(O)-C1-7 알킬, N(R11,R12)C(O)-C1-7 알킬, R10-SO2, R10-SO2-C1-7 알킬, N(R11,R12)-SO2, N(R11,R12)-SO2-C1-7 알킬, 아릴-C1-7 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-7 알킬이며;
    R10은 수소, C1-7 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-7 알킬, 하이드록시-C1-7 알킬, 플루오로-C1-7 알킬, C1-7 알킬-SO2-C1-7 알킬, 아릴, 아릴-C1-7 알킬, 헤테로 아릴 또는 헤테로아릴-C1-7 알킬이며;
    이때, 용어 "아릴"은 C2-7 알켄일, C2-7 알킨일, 다이옥소-C1-7 알킬렌, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, NH2, N(H,C1-7 알킬), N(C1-7 알킬)2, 아미노카보닐, 카복시, NO2, C1-7 알콕시, 티오-C1-7 알콕시, C1-7 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-7 알킬카보닐, C1-7 알킬카보닐옥시, C1-7 알콕시카보닐, C1-7 알킬카보닐-NH, 플루오로-C1-7 알킬, 플루오로-C1-7 알콕시, C1-7 알콕시카보닐-C1-7 알콕시, 카복시-C1-7 알콕시, 카바모일-C1-7 알콕시, 하이드록시-C1-7 알콕시, NH2-C1-7 알콕시, N(H,C1-7 알킬)-C1-7 알콕시, N(C1-7 알킬)2-C1-7 알콕시, 벤질옥시-C1-7 알콕시 및 C1-7 알킬(할로겐, 하이드록시, NH2, N(H,C1-7 알킬) 또는 N(C1-7 알킬)2로 선택적으로 치환될 수 있음)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 기이며;
    용어 "헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4 또는 6 고리원을 갖는 비-방향족 단일환식 헤테로사이클을 의미하되, 헤테로사이클릴 기는 용어 "아릴"과 관련하여 기술된 치환 패턴을 가질 수 있으며;
    용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 5 내지 6원 단일환식 고리 또는 9 내지 10원 이환식 고리를 의미하 되, 헤테로아릴 기는 용어 "아릴"과 관련하여 기술된 치환 패턴을 가질 수 있는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112008034515257-pct00043
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, C1-7 알킬, 플루오로-C1-7 알킬, 하이드록시-C1-7 알킬, CN-C1-7 알킬, HC(O)-, C1-7 알킬-C(O)-, C1-7 알콕시-C(O)-, C1-7 알콕시-C(O)-C1-7 알킬, NH2-C(O)-C1-7 알킬, C1-7 알킬-NH-C(O)-C1-7 알킬, NH2-SO2, C1-7 알킬-SO2, 플루오로-C1-7 알킬-SO2, N(C1-7 알킬)2-SO2 또는 피롤리디노-C(O)-인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-7 알킬, 플루오로-C1-7 알킬, C1-7 알킬-SO2, 플루오로-C1-7 알킬-SO2, N(C1-7 알킬)2-SO2, C1-7 알콕시-C(O)- 또는 HC(O)-인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 2,2-다이플루오로-에틸, 에테인설포닐, 메테인설포닐, 프로필설포닐, 아이소프로필설포닐, 2,2,2-트라이플루오로-에틸설포닐, 아이소프로필, N(CH3)2-SO2, 에톡시카보닐 또는 폼일인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3이 할로겐, NH2, C1-7 알콕시 및 플루오로-C1-7 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤질이거나, 할로겐으로 선택적으로 치환된 피리디닐이거나, 또는 인돌일인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3이 할로겐으로 치환된 페닐이거나, 또는 할로겐으로 치환된 피리디닐인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 4-클로로-페닐 또는 5-클로로-피리딘-2-일인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    X가 C-R6이며, R6이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    X가 C-R6이며, R5, R6, R7 및 R8이 수소 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 서로 독립적으로 선택되는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    X가 C-R6이며, R6이 할로겐이며, R5, R7 및 R8이 수소인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    X가 C-R6이며, R6이 불소이며, R5, R7 및 R8이 수소인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R9가 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R9가 헤테로아릴인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R9가 푸릴, 피리딜, 피리다지닐, 옥소-피리다지닐, 피리미디닐, 2-옥소-피리디닐, 2-옥소-피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 아이속사졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 이미다졸일, 피롤일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 1,2,3-티아다이아졸일, 벤조이미다졸일, 인돌일 및 인다졸일로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R9가 2-옥소-2H-피리딘-1-일인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    (3R,4R)-l-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로- 페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-(2,2-다이플루오로-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-설파모일-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{ [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-1-설파모일-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-에테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-아이소프로필-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-메틸카바모일메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스터,
    (3R,4R)-l-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    트랜스-(3RS,4RS)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐) -아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(3-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-아세틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{ [4-(3-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    트랜스-(3RS,4RS)-l-사이아노메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐) -아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    트랜스-(3RS,4RS)-1-카바모일메틸-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    트랜스-(3RS,4RS)-l-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3- [(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-폼일-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-3-플루오로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-2-플루오로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    트랜스-(3RS,4RS)-{3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-l-일}-아세트산 에틸 에스터,
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드} 4-[(lH-인돌-5-일)-아마이드],
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(2-아미노-4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드} 4-[(4-메톡시-페닐)-아마이드],
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-[(3-플루오로-4-몰폴린-4-일-페닐)-아마이드],
    (3S,4S)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(3-클로로-4-메톡시-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-메틸-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드} 4-[(lH-인다졸-5-일)-아마이드],
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-[(3-플루오로-4-[l,2,4]트라이아졸-l-일-페닐)-하이드록시-아마이드],
    (3R,4R)-1-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[3-플루오로-4-(2-메틸-이미다졸-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-[(3-플루오로-2'-메틸설파닐-바이페닐-4-일)-아마이드],
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드} 4-[(4-메톡시-페닐)-메틸-아마이드],
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-(4-클로로-벤질아마이드) 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드} 4-[(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-아마이드],
    (3R,4R)-l-(프로페인-2-설포닐)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-(2,2,2-트라이플루오로-에테인설포닐)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3- [(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-다이메틸설파모일-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-1-카복실산 에틸 에스터,
    (3R,4R)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-l-카복실산 프로필 에스터,
    (3R,4R)-1-(피롤리딘-1-카보닐)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2,6-다이플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(6-옥소-6H-피리다진-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-프로페인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-(2-플루오로-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드} 및
    이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    (3R,4R)-l-(2,2-다이플루오로-에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-에테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-아이소프로필-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-메테인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-폼일-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-(프로페인-2-설포닐)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-(2,2,2-트라이플루오로-에테인설포닐)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[ (4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-l-다이메틸설파모일-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드},
    (3R,4R)-3-(4-클로로-페닐카바모일)-4-[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐카바모일]-피롤리딘-l-카복실산 에틸 에스터,
    (3R,4R)-l-프로페인설포닐-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(4-클로로-페닐)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드} 및
    이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    (3R,4R)-l-(2,2-다이플루오로에틸)-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    (3R,4R)-l-아이소프로필-피롤리딘-3,4-다이카복실산 3-[(5-클로로-피리딘-2-일)-아마이드] 4-{[2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-l-일)-페닐]-아마이드}인 화합물.
  24. 다이클로로메테인, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸설폭사이드 및 N-메틸피롤리돈으로 구성된 군에서 선택되는 용매 중에서 다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, 피리딘, N-메틸몰폴린, Na2CO3, K2CO3 및 Cs2CO3로 구성된 군에서 선택되는 염기를 사용하여 하기 화학식 II의 화합물을 화합물 LG-R1(LG는 이탈기임)과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112008034515257-pct00044
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 및 X는 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에서 정의된 의미를 갖는다.
  25. 다이메틸폼아마이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 및 헵테인으로 구성된 군에서 선택된 용매중에서 트라이알킬 알루미나, NaH, 리튬 헥사메틸다이실라지드(LiHMDS) 및 칼륨 헥사메틸다이실라잔(KHMDS)으로 구성된 군에서 선택된 강한 염기의 존재하에서 -10℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 VI
    Figure 112008034515257-pct00045
    화학식 VII
    Figure 112008034515257-pct00046
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 및 X는 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에서 정의된 의미를 가지며;
    R은 C1-7 알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬-C1-7 알킬이다.
  26. 삭제
  27. 하기 화학식 II, III 또는 IV의 화합물:
    화학식 II
    Figure 112007072431648-pct00047
    화학식 III
    Figure 112007072431648-pct00048
    화학식 IV
    Figure 112007072431648-pct00049
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 및 X는 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에서 정의된 의미를 갖는다.
  28. 혈전 장애, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환, 불안정한 협심증, 심근경색증, 관상동맥질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 발작, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 치료 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄, 및 종양으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  29. 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  30. 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사람을 제외한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 혈전 장애, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색성 질환, 불안정한 협심증, 심근경색증, 관상동맥질환, 폐색전, 심방 세동으로 인한 발작, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 치료 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄 및 종양으로 구성된 군에서 선택된 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 치료를 위한 방법.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 다이클로로메테인, 다이메틸폼아마이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리돈 및 다이메틸아세트아마이드로 구성된 군에서 선택되는 용매중에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC), 다이아이소프로필카보다이이미드(DIC), 1,3-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 카보닐다이이미다졸(CDI), O-(벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-다이하이드로퀴놀린(EEDQ), 2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸리디늄 헥사플루오로포스페이트(CIP), 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-벤조트라이아졸릴옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 브로모트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP), 벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드(BOP-Cl), 테트라메틸플루오로폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TFFH) 및 아이소뷰틸카바모일 클로라이드로 구성된 군에서 선택되는 활성 아마이드 결합제의 존재하에서 -10℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 하기 화학식 III의 화합물을 화합물 NHR2R3과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 III
    Figure 112008034515257-pct00050
    상기 식에서,
    R1, R4, R5, R7, R8, R9 및 X는 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에서 정의된 의미를 갖는다.
  39. 다이클로로메테인, 다이메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리돈 및 다이메틸아세트아마이드로 구성된 군에서 선택되는 용매중에서 EDC, DIC, DCC, CDI, TBTU, HBTU, EEDQ, CIP, HOBt, HATU, PyBOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, TFFH 및 아이소뷰틸카바모일 클로라이드로 구성된 군에서 선택되는 활성 아마이드 결합제의 존재하에서 -10℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IV
    Figure 112008034515257-pct00051
    화학식 V
    Figure 112008034515257-pct00052
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 및 X는 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에서 정의된 의미를 갖는다.
  40. 다이클로로메테인, 다이메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리돈 및 다이메틸아세트아마이드로 구성된 군에서 선택되는 용매중에서 EDC, DIC, DCC, CDI, TBTU, HBTU, EEDQ, CIP, HOBt, HATU, PyBOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, TFFH 및 아이소뷰틸카바모일 클로라이드로 구성된 군에서 선택되는 활성 아마이드 결합제의 존재하에서 -10℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 V
    Figure 112008034515257-pct00053
    화학식 VIII
    Figure 112008034515257-pct00054
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 및 X는 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에서 정의된 의미를 가지며;
    R은 C1-7 알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 C3-10 사이클로알킬-C1-7 알킬이다.
KR1020067019740A 2004-03-26 2005-03-17 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 유도체 KR100847191B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04101265.9 2004-03-26
EP04101265 2004-03-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060124781A KR20060124781A (ko) 2006-12-05
KR100847191B1 true KR100847191B1 (ko) 2008-07-17

Family

ID=34962445

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067019740A KR100847191B1 (ko) 2004-03-26 2005-03-17 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 유도체

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7550487B2 (ko)
EP (1) EP1732918B1 (ko)
JP (1) JP4533428B2 (ko)
KR (1) KR100847191B1 (ko)
CN (1) CN1938294B (ko)
AR (1) AR048589A1 (ko)
AT (1) ATE414075T1 (ko)
AU (2) AU2005225523B2 (ko)
BR (1) BRPI0509256B1 (ko)
CA (1) CA2560669C (ko)
DE (1) DE602005010986D1 (ko)
DK (1) DK1732918T3 (ko)
ES (1) ES2314632T3 (ko)
HK (1) HK1101856A1 (ko)
HR (1) HRP20090050T3 (ko)
IL (1) IL177662A (ko)
MX (1) MXPA06010827A (ko)
MY (1) MY144101A (ko)
NO (1) NO338531B1 (ko)
NZ (1) NZ549395A (ko)
PL (1) PL1732918T3 (ko)
PT (1) PT1732918E (ko)
RU (1) RU2379288C2 (ko)
SI (1) SI1732918T1 (ko)
TW (1) TWI295290B (ko)
WO (1) WO2005092881A1 (ko)
ZA (1) ZA200607606B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100884146B1 (ko) * 2004-11-03 2009-02-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 다이카복스아마이드 유도체 및 인자 Ｘａ 억제제로서의이의 용도
WO2006135054A1 (ja) 2005-06-16 2006-12-21 Dsm Ip Assets B.V. 光学的立体造形用放射線硬化性液状樹脂組成物及びそれを硬化させて得られる光造形物
WO2007053610A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 The Regents Of The University Of California Methods of treating atrial fibrillation wtih pirfenidone
MX2009006818A (es) * 2006-12-22 2009-07-02 Hoffmann La Roche Procesos para la preparacion de (3r,4r)-n-(4-clorofenil)-1-(2,2-di fluoroetil)-n'-[2-fluoro-4-(2-oxo-1(2h)piridinil)fenil]-3,4-pirro dinadicarboxamida.
JP2010526789A (ja) * 2007-05-10 2010-08-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｆｘａインヒビターの新規固形形態
US8354444B2 (en) * 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
US20110152233A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Henner Knust Pyrrolidine compounds
WO2012109996A1 (zh) 2011-02-18 2012-08-23 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
EP4171547A1 (en) 2020-05-27 2023-05-03 Axial Therapeutics, Inc. Tlr2 modulator compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022575A1 (en) * 2000-09-11 2002-03-21 Genentech, Inc. Amidine inhibitors of serine proteases
WO2003045912A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-05 Warner-Lambert Company Llc Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1087937A1 (en) * 1998-06-17 2001-04-04 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
CA2382751A1 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US7205318B2 (en) * 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
KR100884146B1 (ko) 2004-11-03 2009-02-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 다이카복스아마이드 유도체 및 인자 Ｘａ 억제제로서의이의 용도
US7361672B2 (en) 2004-12-23 2008-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroarylacetamide inhibitors of factor Xa
US7820699B2 (en) 2005-04-27 2010-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic amines
BRPI0613045A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Hoffmann La Roche aminas cÍclicas fundidas a heteroarila
US7678917B2 (en) 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
AU2006311101A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Carbocyclic fused cyclic amines as inhibitors of the coagulation factor Xa
AU2006314637A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrrolidine derivatives as inhibitors of coagulation factor Xa
EP1847537A1 (en) 2006-04-21 2007-10-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Dicarboxamide derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022575A1 (en) * 2000-09-11 2002-03-21 Genentech, Inc. Amidine inhibitors of serine proteases
WO2003045912A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-05 Warner-Lambert Company Llc Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade

Also Published As

Publication number Publication date
PT1732918E (pt) 2009-01-08
JP4533428B2 (ja) 2010-09-01
IL177662A (en) 2011-11-30
AU2005225523B2 (en) 2011-10-13
CA2560669A1 (en) 2005-10-06
US7550487B2 (en) 2009-06-23
AR048589A1 (es) 2006-05-10
PL1732918T3 (pl) 2009-04-30
MXPA06010827A (es) 2006-12-15
AU2005225523A1 (en) 2005-10-06
BRPI0509256B1 (pt) 2019-02-12
KR20060124781A (ko) 2006-12-05
RU2006137661A (ru) 2008-05-10
EP1732918A1 (en) 2006-12-20
CN1938294B (zh) 2012-09-26
US20050215599A1 (en) 2005-09-29
MY144101A (en) 2011-08-15
CA2560669C (en) 2012-09-18
ES2314632T3 (es) 2009-03-16
DE602005010986D1 (de) 2008-12-24
CN1938294A (zh) 2007-03-28
SI1732918T1 (sl) 2009-02-28
NO20064821L (no) 2006-10-24
ZA200607606B (en) 2008-05-28
NZ549395A (en) 2010-07-30
DK1732918T3 (da) 2009-01-12
JP2007530479A (ja) 2007-11-01
EP1732918B1 (en) 2008-11-12
AU2012200212A1 (en) 2012-02-02
NO338531B1 (no) 2016-08-29
BRPI0509256A (pt) 2007-09-11
TWI295290B (en) 2008-04-01
TW200534849A (en) 2005-11-01
ATE414075T1 (de) 2008-11-15
HK1101856A1 (en) 2007-10-26
WO2005092881A1 (en) 2005-10-06
IL177662A0 (en) 2006-12-31
AU2012200212A8 (en) 2012-02-16
HRP20090050T3 (en) 2009-03-31
RU2379288C2 (ru) 2010-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100847191B1 (ko) 피롤리딘-3,4-다이카복스아마이드 유도체
KR100933231B1 (ko) 새로운 환식 아민
US5614547A (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
JP4705015B2 (ja) カルボニル化合物
US5846979A (en) N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US5874449A (en) N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
JP2013515000A (ja) 血漿カリクレインの阻害薬のプロドラッグ
US20050148637A1 (en) Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
KR20160064100A (ko) 치환된 페닐알라닌 유도체
DE10315377A1 (de) Carbonylverbindungen
KR20070089245A (ko) 신규 헤테로아릴아세트아마이드
US5958918A (en) Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N- (aminominomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclylamide compounds
JP3174767B2 (ja) 選択的トロンビン抑制剤として有用な芳香族アミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130628

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140627

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160629

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170629

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180628

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190624

Year of fee payment: 12