KR100822655B1 - 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의 1-아릴설포닐- 또는 1-알킬설포닐-헤테로사이클릴벤즈아졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의 1-아릴설포닐- 또는 1-알킬설포닐-헤테로사이클릴벤즈아졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 5-HT6 수용체와 관련있거나 이에 의해 영향을 받는 질환을 치료하는 데 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
5-하이드록시트립타민-6 리간드, 5-HT6 수용체, 결합 친화력, 중추신경계 질환.

Description

5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의 1-아릴설포닐- 또는 1-알킬설포닐-헤테로사이클릴벤즈아졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {1-Aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands, a process for preparing the same and a pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서 유용한 1-아릴설포닐- 또는 1-알킬설포닐-헤테로사이클릴벤즈아졸, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 사용한 치료방법에 관한 것이다.
발명의 배경
5-HT6 수용체 리간드를 형성할 수 있는 화합물은 잠재적으로, 불안증, 우울증, 간질성 강박 장애, 편두통, 인지 장애, 수면 장애, 식장애, 공황 발작, 약물남용 금단으로부터 야기되는 장애, 정신분열증 또는 특정 위장관 장애, 예를 들면, 과민성 대장 증후군과 같은 수많은 중추신경계 장애를 치료하는 데 유용하다. 최근 동정된 5HT-6 수용체 및 신경정신학적 작용과 퇴행성 신경 작용에 있어서의 이들의 가능한 역할을 파악하고자 상당한 노력이 이루어지고 있다. 이를 위해, 5-HT6 수용체에 대해 결합 친화력을 나타내는 신규한 화합물이 특히 잠재적인 유력한 치료제로서 진지하게 연구되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 5-HT6 수용체와 관련있거나 이에 의해 영향을 받 는 각종 질환을 치료하는 데 있어서 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 정신병(예를 들면, 정신분열증, 불안증 또는 우울증), 운동 장애(예를 들면, 파킨슨 질환), 불안증, 우울증, 강박 장애, 주의력 결핍 장애, 또는 5-HT6 수용체와 관련있거나 이에 의해 영향을 받는 것으로 알려진 질환을 치료하는 데 유용한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 당해 목적과 특성 및 기타의 목적과 특성은 후술하는 상세한 설명에 의해 보다 자명해질 것이다.
발명의 요지
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112003015576821-pct00001
위의 화학식 I에서,
A는 C, CR10 또는 N이고,
X는 CR11 또는 N이며,
Y는 CR7 또는 N이고, 단 X가 N인 경우, Y는 CR7이어야 하며,
R1은 H, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알콕시카보닐 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C5-C7 사이클로헤테로알킬 그룹(여기서, 이들 그룹은 각각 임의로 치환된다)이고,
R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 그룹이며,
R7 및 R11은 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C6 알콕시 그룹(여기서, 이들 그룹은 각각 임의로 치환된다)이고,
R8은 C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹(여기서, 이들 그룹은 각각 임의로 치환된다)이며,
R9는 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹(여기서, 이들 그룹은 각각 임의로 치환된다)이고,
R10은 H, OH 또는 임의로 치환된 알콕시 그룹이며,
m은 1, 2 또는 3의 정수이고,
n은 0이거나 1, 2 또는 3의 정수이며,
----는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
또한, 본 발명은 중추신경계 장애를 치료하는 데 유용한 방법 및 조성물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
5-하이드록시트립타민-6-(5-HT6) 수용체는 분자 클로닝(molecular cloning)에 의해 식별되는 가장 최신의 수용체 중의 하나이다. 이는, 뇌에서의 이들의 흥미로운 분포와 함께 정신 의학에서 사용되는 광범위한 치료학적 화합물과의 결합능으로 인해, 상기 수용체와 상호작용하거나 이에 영향을 미칠 수 있는 신규한 화합물에 대한 관심을 상당히 고무시켰다. 현재, 선택적 효능제에 대해서는 충분히 공지되어 있지 않다. 정신 의학, 인지 기능장애, 운동 기능 및 제어, 기억, 기분 등에 있어서의 5-HT6 수용체의 가능한 역할을 파악하고자 상당한 노력이 이루어지고 있다. 이를 위해, 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화력을 나타내는 화합물이 5-HT6 수용체 연구에 있어서 보조물로서 그리고 중추신경계 장애의 치료에 있어 잠재적인 치료제로서 진지하게 연구되고 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 화학식 I의 1-알킬설포닐- 또는 1-아릴설포닐-헤테로사이클릴벤즈아졸이 상당한 아유형 선택성과 함께 5-HT6 친화성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 유리하게도, 화학식 I의 벤즈아졸은 5-HT6 수용체와 관련있거나 이에 영향을 받는 중추신경계 장애의 치료에 효과적인 치료제이다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 1-알킬설포닐- 또는 1-아릴설포닐-헤테로사이클릴벤즈아졸 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112003015576821-pct00002
위의 화학식 I에서,
A는 C, CR10 또는 N이고,
X는 CR11 또는 N이며,
Y는 CR7 또는 N이고, 단 X가 N인 경우, Y는 CR7이어야 하며,
R1은 H, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알콕시카보닐 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 사이클로헤테로알킬 그룹(여기서, 이들 그룹은 각각 임의로 치환된다)이고,
R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬 그룹이며,
R7 및 R11은 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 알콕시 그룹(여기서, 이들 그룹은 각각 임의로 치환된다)이고,
R8은 C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹(여기서, 이들 그룹은 각각 임의 로 치환된다)이며,
R9는 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹(여기서, 이들 그룹은 각각 임의로 치환된다)이고,
R10은 H, OH 또는 임의로 치환된 알콕시 그룹이며,
m은 1, 2 또는 3의 정수이고,
n은 0이거나 1, 2 또는 3의 정수이며,
----는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
본원 명세서 및 청구의 범위에 사용되는 바와 같이, 할로겐이라는 용어는 Br, Cl, I 또는 F를 나타내고, 아릴이라는 용어는 페닐 또는 나프틸을 나타낸다. 사이클로헤테로알킬이라는 용어는 N, NR, O 및 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자(여기서, R은 수소이거나 본원에 예시된 바와 같은 임의의 치환체를 나타낸다)를 함유하며 임의로 1개의 이중결합을 함유하는 5 내지 7원 사이클로알킬 환 시스템을 나타낸다. 본원에 명시된 바와 같은 용어에 포함되는 사이클로헤테로알킬 환 시스템의 예로는 다음의 환들(여기서, Y는 NR, O 또는 S이다)이 있다:
Figure 112003015576821-pct00003
유사하게도, 본원 명세서 및 청구의 범위에 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴 이라는 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 방향족 환 시스템을 나타낸다. 이러한 헤테로아릴 환 시스템에는 피롤릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이속사졸릴 등이 포함되고, 할로알킬이라는 용어는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2n+1개의 할로겐 원자를 갖는 CnH2n+1 그룹을 나타내며, 할로알콕시라는 용어는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2n+1개의 할로겐 원자를 갖는 OCnH2n+1 그룹을 나타낸다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴과 같은 용어가 임의로 치환된 것으로 명시되어 있는 경우, 임의로 존재하는 치환체 그룹은 약제학적 화합물의 개발 또는 구조/활성, 지속성, 흡수, 안정성 또는 기타의 유익한 특성에 영향을 주기 위한 이러한 화합물의 개질에 통상적으로 사용되는 하나 이상의 것일 수 있다.
이러한 치환체의 구체적인 예로는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포밀, 알콕시카보닐, 카복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카바모일, 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴, 사이클로헤테로알킬 또는 사이클로알킬 그룹이 포함되며, 할로겐 원자 또 는 저급 알킬 그룹이 바람직하다. 전형적으로, 0 내지 3개의 치환체가 존재할 수 있다. 상기한 치환체 중의 어떠한 것이 알킬 치환체 그룹을 나타내거나 이를 함유하는 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 12개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 보다 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 함유할 수 있다.
변수 A, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11, R8, R9 및 R10은 각각 본원에 기재되어 있는 바와 같은 치환체에 의해 임의로 치환된 값일 수 있다.
화학식 I의 변수의 예는 다음의 각각이거나 이를 조합한 것이다:
A는 C, N 또는 CR10[여기서, R10은 본원에 정의하거나 예시한 바와 같다(예를 들면, A는 CH, C(OH), C(O-C1-C6 알킬)이고, 여기서 알킬 그룹은 동일하거나 상이한 하기의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C 6 알킬아미노, 포밀, C2-C7 알콕시카보닐, 카복실, C2-C7 알카노일, C1-C6 알킬티오, C1 -C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 카바모일, C1-C6 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴, 사이클로헤테로알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬 그룹)]이다.
X는 N 또는 CR11[여기서, R11은 본원에 정의하거나 예시한 바와 같다(예를 들면, CR11은 CH, C-아릴, C-할로겐, C-(C1-C6 알킬), C(O-C1-C 6 알킬)이고, 여기서 알 킬 또는 아릴 그룹은 각각 동일하거나 상이한 하기의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알콕시, 할로C1-C 6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, 포밀, C2-C7 알콕시카보닐, 카복실, C 2-C7 알카노일, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 카바모일, C 1-C6 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴, 사이클로헤테로알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬 그룹)]이다.
Y는 N 또는 CR7[여기서, R7은 본원에 정의하거나 예시한 바와 같다(예를 들면, CR7은 CH, C-아릴, C-할로겐, C-(C1-C6 알킬), C(O-C1-C 6 알킬)이고, 여기서 알킬 또는 아릴 그룹은 각각 동일하거나 상이한 하기의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알콕시, 할로C1-C 6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, 포밀, C2-C7 알콕시카보닐, 카복실, C 2-C7 알카노일, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 카바모일, C 1-C6 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴, 사이클로헤테로알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬 그룹)]이다.
R1은 H, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 알킬옥시카보닐 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐 또는 5 내지 7원 사이클로헤테로알킬 그룹(여기서, 이들 그룹은 각각 동일하거나 상이한 하기의 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다: 할로겐, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C 6 알콕시, 할로C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알킬, 아미노, C1-C 6 알킬아미노, 디-(C1-C6 알킬)아미노, 포밀, C2-C7 알콕시카보닐, 카복실, C2-C7 알카노일, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 카바모일, C1-C6 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴, 사이클로헤테로알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬 그룹)이며, 치환체 중 페닐, 페녹시, 벤질 및 벤질옥시 그룹은 동일하거나 상이한 하기의 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다: 할로겐, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로C1 -C6 알콕시, 할로C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, 포밀, C2 -C7 알콕시카보닐, 카복실, C2-C7 알카노일, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 카바모일, C1-C6 알킬아미도.
R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, OH 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이한 하기의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알콕시, 할로C1-C 6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, 포밀, C2-C7 알콕시카보닐, 카복실, C 2-C7 알카노일, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 카바모일, C 1-C6 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴, 사이클로헤테로알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬 그룹.
R7 및 R11은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬 또는 O-C1-C6 알킬이며, 여기서, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 각각 동일하거나 상이한 하기의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C 6 알킬아미노, 포밀, C2-C7 알콕시카보닐, 카복실, C2-C7 알카노일, C1-C6 알킬티오, C1 -C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 카바모일, C1-C6 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴, 사이클로헤테로알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬 그룹.
R8은 C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 각각 동일하거나 상이한 하기의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있 다: 할로겐, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알콕시, 할로C1-C 6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, 포밀, C2-C7 알콕시카보닐, 카복실, C 2-C7 알카노일, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 카바모일, C 1-C6 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴, 사이클로헤테로알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬 그룹; 페닐, 페녹시, 벤질 및 벤질옥시 그룹은 동일하거나 상이한 하기의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로C1 -C6 알콕시, 할로C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-(C1-C6 알킬)아미노, 포밀, C2 -C7 알콕시카보닐, 카복실, C2-C7 알카노일, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 카바모일, C1-C6 알킬아미도.
R9는 H, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C1-C6 알킬 또는 O-C1-C6 알킬이며, 여기서, 알케닐, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 각각 동일하거나 상이한 하기의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1 -C6 알킬아미노, 포밀, C2-C7 알콕시카보닐, 카복실, C2-C7 알카노일, C1-C6 알킬티오, C 1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 카바모일, C1-C6 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴, 사이클로헤테로알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬 그룹.
R10은 H, OH 또는 O-C1-C6 알킬이며, 여기서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이한 하기의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C 6 알킬아미노, 포밀, C2-C7 알콕시카보닐, 카복실, C2-C7 알카노일, C1-C6 알킬티오, C1 -C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 카바모일, C1-C6 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴, 사이클로헤테로알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬 그룹.
보다 특히, 화학식 I의 변수들의 독립적인 예는 각각 다음과 같다:
A는 N, CH, C(OH), C(O-C1-C6 알킬)(여기서, 알킬 그룹은 동일하거나 상이한 하기의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노 및 페닐)일 수 있다.
X는 N 또는 CH, C-아릴, C-할로겐, C-(C1-C6 알킬) 또는 C(O-C1-C6 알킬)일 수 있다.
Y는 N 또는 CH, C-아릴, C-할로겐, C-(C1-C6 알킬), C(O-C1-C6 알킬)일 수 있다.
R1은 H, (C1-C6 알킬)카보닐, 1 또는 2개의 질소 환 원자를 갖는 C5 -C7 사이클로헤테로알킬 또는 C1-C6 알킬, 페닐C1-C6 알킬, 피리딜C1 -C6 알킬, 티에닐C1-C6 알킬 그룹(여기서, 이들 그룹은 각각 동일하거나 상이한 하기의 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다: 할로겐, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-(C1-C6 알킬)아미노, 포밀, C2-C7 알콕시카보닐, 카복실, C2-C7 알카노일, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 카바모일, C1-C6 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 사이클로헤테로알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬 그룹)이다.
R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH 또는 -C1-C6 알킬일 수 있다.
R8은 C1-C6 알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 탄소수 6 내지 10의 모노- 또는 비-사이클릭 헤테로아릴 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10개의 환 구성원으로 이루어진 헤테로아릴(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 각각 동일하거나 상이한 하기의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로C1-C6 알콕시, 할로C1-C 6 알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-C1-C6 알킬아미노, 포밀, C2-C7 알콕시카보닐, 카복실, C 2-C7 알카노일, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설포닐, 카바모일, C 1-C6 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 사이클로헤테로알킬 또는 C5-C7 사이클로알킬 그룹)일 수 있다.
R9는 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬일 수 있다.
R10은 H, OH 또는 O-C1-C6 알킬일 수 있다.
R1의 추가의 예로는 수소, C1-C6 알킬(예를 들면, 프로필), (C1-C 6 알킬)-CO-(예를 들면, 아세틸), 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 피리딜메틸(예를 들면, 3- 또는 4-피리딜메틸), 티에닐메틸, 벤조일(C1-C4)알킬, 펜옥시(C1-C4)알킬 및 4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴이 있으며, 이들 그룹은 할로겐(예를 들면, 2-클로로-5-티에닐메틸, 2-(p-플루오로페녹시)에틸, p-플루오로벤조일프로필), 니트로(예를 들면, 3-니트로벤질) 또는 (C1-C6) 알콕시(예를 들면, 3-메톡시벤질)로부터 선택된 치환체와 같은 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
R8의 추가의 예로는 앞서 정의한 바와 같은 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴 그 룹, 예를 들면, 티에닐(예를 들면, 티엔-2-일), 벤조티에닐(예를 들면, 벤조티엔-2-일), 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라자닐, 벤조티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴(예를 들면, 피라졸-4-일)이 있으며, 이들 그룹은 각각 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C1-C 4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬아미노, 비(C1-C4 알킬)아미노 및 아미노로부터 선택된 치환체와 같은 동일하거나 상이한 하나 이상(예를 들면, 1 내지 3개)의 치환체로 치환될 수 있다.
m의 예는 2 및 3이다. R5 및 R6은, 예를 들면, 수소일 수 있다. R2, R 3 및 R5도 수소일 수 있다. n의 예는 0이다. A는, 예를 들면, -N-, -CH- 또는 -C(OH)-이다.
약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 인산, 황산, 염산, 브롬화수소산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 락트산, 질산, 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 메탄 설폰산 등에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다.
바람직한 본 발명의 화합물은 A가 N이고 m이 2인 화학식 I의 화합물이다. R8이 임의로 치환된 페닐 그룹이고 R1이 H이거나 각각 임의로 치환된 C1-C 6 알킬 또는 C5-C7 사이클로헤테로알킬 그룹인 화학식 I의 화합물도 바람직하다. 추가의 바람직한 본 발명의 화합물은 R2, R3, R4, R5 및 R6이 H이고 n이 0인 화학식 I의 화합물이다.
보다 바람직한 본 발명의 화합물은 A가 N이고 m이 2이며 R1이 H이거나 각각 임의로 치환된 C1-C4 알킬 또는 C5-C7 사이클로헤테로알킬 그룹인 화학식 I의 화합물이다. 보다 바람직한 본 발명의 화합물의 또 다른 그룹은 A가 N이고 m이 2이며 R1이 H이거나 각각 임의로 치환된 C1-C4 알킬 또는 C5-C7 사이클로헤테로알킬 그룹이고 R8이 임의로 치환된 페닐 그룹인 화학식 I의 화합물 그룹이다.
본 발명의 바람직한 화합물 중에는
1-(페닐설포닐)-4-피페라진-1-일-1H-인돌,
1-[(2-브로모페닐)설포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌,
1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌,
1-[(3,4-디메톡시페닐)설포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌,
1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)설포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌,
1-[(4-브로모페닐)설포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌,
1-[(5-브로모티엔-2-일)설포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌,
1-[(4,5-디클로로티엔-2-일)설포닐]-4-피페라진-1-일-1H-인돌,
메틸 4-[(4-피페라진-1-일-1H-인돌-1-일)설포닐]페닐 에테르,
4-피페라진-1-일-1-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-1H-인돌,
4-(4-벤질피페라진-1-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌,
4-(4-벤질피페라진-1-일)-1-[(2-브로모페닐)설포닐]-1H-인돌,
4-(4-벤질피페라진-1-일)-1-[(6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일)설포닐]-1H-인돌,
4-(4-벤질피페라진-1-일)-1-[(3,4-디메톡시페닐)설포닐]-1H-인돌,
4-[4-(3-메톡시벤질)피페라진-1-일]-1-(페닐설포닐)-1H-인돌,
1-(페닐설포닐)-4-[4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]-1H-인돌,
1-(페닐설포닐)-4-[4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]-1H-인돌,
1-[(2-브로모페닐)설포닐]-4-[4-(3-메톡시벤질)피페라진-1-일]-1H-인돌,
1-[(2-브로모페닐)설포닐]-4-[4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]-1H-인돌,
1-[(2-브로모페닐)설포닐]-4-[4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]-1H-인돌,
1-(페닐설포닐)-5-피페라진-1-일-1H-인다졸,
1-(페닐설포닐)-6-피페라진-1-일-1H-인다졸,
1-[(2-브로모페닐)설포닐]-6-피페라진-1-일-1H-인다졸,
1-[(4-브로모페닐)설포닐]-5-피페라진-1-일-1H-인다졸,
1-[(4-브로모페닐)설포닐]-6-피페라진-1-일-1H-인다졸,
1-[(5-브로모티엔-2-일)설포닐]-5-피페라진-1-일-1H-인다졸,
1-[(5-브로모티엔-2-일)설포닐]-6-피페라진-1-일-1H-인다졸,
1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-5-피페라진-1-일-1H-인다졸,
1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-6-피페라진-1-일-1H-인다졸,
메틸 4-[(5-피페라진-1-일-1H-인다졸-1-일)설포닐]페닐 에테르,
1-페닐설포닐-4-(4-프로필피페라진-1-일)-1H-인다졸,
1-페닐설포닐-4-피페라진-1-일-1H-인다졸,
1-페닐설포닐-4-(4-펜에틸피페라진-1-일)-1H-인다졸,
1-페닐설포닐-4-[4-(3-페닐프로필)-피페라진-1-일]-1H-인다졸 및
약제학적으로 허용되는 이들의 염이 있다.
또한, 본 발명은 하기의 방법 중의 하나를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다:
(i) 화학식
Figure 112003015576821-pct00004
의 화합물(여기서, 점선, n, m, R2, R3, R4, R5, R6, R9, X, Y 및 A는 앞서 정의한 바와 같고, G는 보호 그룹이다)을 R8SO 2- 그룹(여기서, R8은 앞서 정의한 바와 같다)을 함유하는 설포닐화제와 반응시키고, 필요에 따라, 보호 그룹(G)을 제거하여, R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법;
(ii) 화학식
Figure 112003015576821-pct00005
의 화합물(여기서, 점선, n, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, X, Y 및 A는 앞서 정의한 바와 같다)을 R8 SO2- 그룹(여기서, R8은 앞 서 정의한 바와 같다)을 함유하는 설포닐화제와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법;
(iii) R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식 R1-L의 화합물(여기서, R1은 (수소를 제외하고는) 앞서 정의한 바와 같고, L은 적당한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 또는 SMe이다)과 반응시켜 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법;
(iv) A가 CR10(여기서, R10은 OH이다)인 화학식 I의 화합물을 Ra 그룹(여기서, Ra는 임의로 치환된 알킬이다)을 함유하는 알킬화제로 알킬화시켜, R10이 임의로 치환된 알콕시인 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법; 또는
(v) 반응성 치환체 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로 전환시키는 방법.
방법(i) 및 방법(ii)와 관련하여, 설포닐화는 통상적으로 염기, 예를 들면, 수소화나트륨 속에서 화학식 R8SO2Cl의 설포닐 클로라이드(여기서, R8은 앞서 정의한 바와 같다)와 같은 설포닐화제를 사용하여 수행할 수 있으며, 방법(i)의 경우에는 이후에 보호 그룹을 제거한다.
방법(iii)은 통상적으로, 화학식 R1 hal의 화합물(여기서, R1은 임의로 치환된 알킬 또는 알카노일이고, hal은 할로겐, 예를 들면, 염소이다)과 같은 적당한 이탈 그룹을 갖는 알킬화제 또는 아실화제를 사용하여 수행할 수 있다.
방법(iv)와 관련하여, 알킬화는 통상적으로 염기, 예를 들면, NaH의 존재하 에, 경우에 따라, 용매의 존재하에서 알킬 할라이드와 같은 알킬화제를 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물 중의 반응성 치환체 그룹을 다른 치환체 그룹으로 전환시키는 방법은 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 벤질 그룹을 제거하고 수소로 치환할 수 있다. 가수분해에 의해 아세틸아미노 그룹을 아미노 그룹으로 전환시킬 수 있다.
본원에 기재되어 있는 어떠한 반응에서도, 분자내의 반응성 치환체 그룹 또는 부위를 반응 조건에 불활성인 적당한 보호 그룹을 사용하여 반응 직전에 보호할 수 있으며, 반응 후에는 보호 그룹을 제거할 수 있다.
상세히 설명하면, 본 발명의 화합물은 통상의 합성방법 및, 필요에 따라, 표준 분리 및 분할 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 II의 4-(피페라진-1-일)인돌 화합물은 화학식 III의 4-니트로인돌 전구체가 상응하는 화학식 IV의 4-아미노인돌로 되도록 촉매적 수소화시킨 다음 화학식 IV의 인돌을 비스-알킬화제, 예를 들면, 비스(2-클로로에틸)아민과 반응시켜 화학식 II의 중간체를 수득함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 반응은 반응식 1에 예시되어 있다.
Figure 112003015576821-pct00006
이어서, 화학식 II의 중간체를 보호 그룹(G), 예를 들면, 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시켜 피페라진 염기성 N원자를 선택적으로 보호하여 화학식 V의 화합물을 수득하고, 이어서, 화학식 V의 화합물을 염기, 예를 들면, NaH 및 설포닐 클로라이드, R8SO2Cl과 반응시켜 보호된 4-(피페라진-1-일)-1-(치환된 설포닐)인돌을 수득하고, 상기 인돌을 탈보호시켜 목적하는 화학식 Ia의 화합물을 수득함으로써, 화학식 II의 중간체를 A가 N이고 m이 2이며 R1이 H이고 R2, R3 및 R4 가 H이며 ----가 단일결합이고 헤테로사이클릴 그룹이 4위치에 존재하는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 Ia의 화합물과 R1-Hal 시약(여기서, R1은 앞서 화학식 I에서 정의한 바와 같고, Hal은 Cl, Br 또는 I이다)을 염기의 존재하에서 반응시키면, R1이 H가 아닌 화학식 Ib의 화합물이 수득된다. 반응 순서가 반응식 2에 나타나 있다.
Figure 112003015576821-pct00007
A가 CR10인 상응하는 본 발명의 화합물은, 예를 들면, G가 벤질인 화학식 VI의 보호된 4-브로모인돌을 리튬화하고 리튬 그룹을 사이클릭 케톤, 예를 들면, N-보호된-4-피페리돈으로 치환하여 화학식 VII의 하이드록시 중간체를 수득하고, 이후, 이를 탈수시키고 상기한 방법으로 설포닐화시켜 보호된 화학식 VIII의 화합물을 수득함으로써 입수할 수 있다. 화학식 VIII의 화합물의 촉매적 수소화와 탈보호를 동시에 수행하면 ----가 단일결합인 목적하는 화학식 I의 화합물(화학식 Id의 화합물)이 수득된다. 반응 순서는 반응식 3에 나타나 있다.
Figure 112003015576821-pct00008
이러한 문헌상의 절차 및 그외의 문헌상의 절차를 사용하여 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 출발 물질로서 5-, 6- 또는 7-할로인돌, -할로인다졸 또는 -할로벤즈이미다졸 기질을 사용하고 상기 반응식 1, 2 및 3에 도시되어 있는 바와 본질적으로 동일한 과정을 사용하여 헤테로사이클릴 그룹이 5, 6 또는 7위치에 존재하고 X 또는 Y가 N인 상응하는 화학식 I의 화합물을 구성할 수 있다.
유리하게도, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 운동 장애, 기분 장애, 정신 장애, 인지 장애, 퇴행성 신경 장애 등과 같이 5-HT6 수용체와 관련있거나 이에 영향 을 받는 중추신경계 질환을 치료하는 데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 5-HT6 수용체와 관련있거나 이에 영향을 받는 중추신경계(CNS) 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기한 바와 같은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 5-HT6 수용체와 관련있거나 이에 영향을 받는 중추신경계 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 화합물은 경구 투여 또는 비경구 투여하거나 투여를 필요로 하는 환자에게 치료제를 효과적으로 투여하는 것으로 공지되어 있는 어떠한 통상의 방법으로도 투여할 수 있다.
특정 CNS 질환의 치료시에 투여되는 치료학적 유효량은 치료하고자 하는 특정 질환(들), 환자의 신장, 연령 및 반응 패턴, 질환의 중증도, 주치의의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 일반적으로, 경구 투여시 1일 유효량은 약 0.01 내지 1,000mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 500mg/kg이고, 비경구 투여시 유효량은 약 0.1 내지 100mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 50mg/kg일 수 있다.
실제 사용시, 본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 그 자체로 또는 하나 이상의 통상의 약제학적 담체나 부형제와 함께 투여된다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 상기한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 고체 담체에는 방향제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활주제, 압축 조제, 결합제, 정제-붕해제 또는 캡슐화제로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분이 포함된다. 산제에서, 담체는 미분된 화학식 I의 화합물과 혼합되어 있는 미분된 고체일 수 있다. 정제에서는, 화학식 I 의 화합물을 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 적당한 비율로 혼합하여 목적하는 형태와 크기로 압축한다. 이러한 산제 및 정제는 화학식 I의 화합물을 99중량% 이하로 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 고체 담체에는 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지가 포함된다.
액제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭서제를 제조하는 데 적합한 약제학적으로 허용되는 어떠한 액체 담체라도 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들면, 물, 유기 용매 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방이나 이들의 혼합물에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 이러한 액체 조성물은 기타의 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들면, 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 방향제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정제, 삼투압 조절제 등을 함유할 수 있다. 경구 투여 및 비경구 투여에 적합한 액체 담체의 예로는 물(특히 상기한 바와 같은 첨가제, 예를 들면, 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액 함유), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들면, 글리콜 포함) 또는 이들의 유도체, 또는 오일(예를 들면, 분별증류된 코코넛유 및 낙화생유)이 포함된다. 비경구 투여의 경우, 담체는 오일상 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 또는 이소프로필 미리스테이트일 수도 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 본 발명의 조성물이 근육내, 복강내 또는 피하 주 사에 적합하다. 멸균 용액은 정맥내 투여할 수도 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다.
보다 명확한 이해와 본 발명을 보다 분명히 예시하기 위해, 이의 구체적인 실시예를 아래에 후술한다. 다음의 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 본 발명의 범위 및 기본 원리를 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 이해해서는 안된다.
달리 언급하지 않는 한, 모든 부는 중량부이다. HPLC 및 NMR이라는 용어는 각각, 고성능 액체 크로마토그래피 및 핵자기 공명을 나타낸다.
실시예 1
1-(페닐설포닐)-4-피페라진-1-일-1H-인돌 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112003015576821-pct00009

40% 디옥산 중의 1H-인돌-4-일피페라진(4.0g, 20mmol), 디-t-부틸 디카보네이트(4.8g, 22mmol) 및 NaOH(0.8g, 20mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하여 물로 처리한다. 이들 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 합하여 Na2SO4로 건조시키고 진공 농축시켜 t-부틸 4-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-카복실레이트를 무색 고체(융점 137℃)로서 수득하고, 이를 질량 분광 분석 및 원소 분석에 의해 확인한다.
t-부틸 4-(1H-인돌-1-일)피페라진-1-카복실레이트의 일부(1.05g, 3.5mmol)를 N2하에 0℃에서 테트라하이드로푸란 중의 NaH(3.8mmol)의 현탁액에 가한다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 교반하여 벤젠설포닐 클로라이드(0.616g, 3.5mmol)로 처리하고 16시간 동안 교반한 다음 물로 처리한다. 수성 반응 화합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 합하여 Na2SO4로 건조시키고 진공 농축시켜 잔류물을 수득한다. 이들 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)하여 t-부틸 4-(1-페닐설포닐)-(1H-인돌-4-일)피페라진-1-카복실레이트 1.25g(81% 수율, 융점 64 내지 65℃)을 담황색 고체로서 수득하고, 이를 질량 분광 분석 및 원소 분석에 의해 확인한다.
t-부틸 4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 일부(0.85g)를 4N HCl과 디옥산과의 혼합물 속에 실온에서 2시간 동안 교반하여 여과시킨다. 필터 케이크를 건조시켜 표제 생성물 0.64g(99% 수율, 융점 60℃)을 수득하고, 이를 질량 분광 분석 및 원소 분석에 의해 확인한다.
실시예 2 내지 13
1-아릴설포닐-4-피페라진-1-일-1H-인돌 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112003015576821-pct00010

실시예 1에 기재된 바와 본질적으로 동일한 과정을 사용하고 적당한 아릴설포닐 클로라이드를 치환하여, 표 1에 열거된 하기의 화합물을 수득하여 HPLC와 질량 분광 분석에 의해 확인한다.
Figure 112003015576821-pct00011
실시예 번호 R8 LCMS1
분 M+H
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 o-브로모페닐 6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-일 3,4-디메톡시페닐 4-아미노페닐 벤조-2,1,3-티아졸-4-일 벤조푸라잔-4-일 3-브로모-5-클로로티엔-2-일 5-클로로-3-메틸벤조(b)티엔-2-일 단실 2,5-디클로로티엔-3-일 3,5-디메틸이속사졸-4-일 1-메틸이미다졸-4-일 2.58 2.48 2.52 2.26 422 422 402 357
1 LCMS 조건 : 휴렛 팩커드 1100 MSD; YMC ODS-AM 2.0mm ×50mm 5u 컬럼, 23℃; 3㎕ 주입; 용매 A : 0.02% TFA/물; 용매 B : 0.02% TFA/아세토니트릴; 농도구배 : 시간 0:95% A; 0.3분: 95% A; 4.7분: 10% A, 4.9분: 95% A; 포스트 타임 1분. 유량 1.5㎖/분; 검출 : 254nm DAD; API-ES 스캐닝 모드 포지티브 150-700; 프레그멘터(Fregmentor) 70mV.

실시예 14
4-[4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)피페라진-1-일]-1-(페닐설포닐)-1H- 인돌의 제조
Figure 112003015576821-pct00012

디옥산 중의 1-(페닐설포닐)-4-피페라진-1-일-1H-인돌(71mg, 0.18mmol)의 용액을 2-메틸티오-2-이미다졸린 하이드로요오다이드(52.7mg, 0.22mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(62㎕, 0.36mmol)로 처리하여 50℃에서 16시간 동안 가열한 다음 냉각시키고 진공 농축시켜 잔류물을 수득한다. 이들 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 생성물 15mg을 수득하고, 이를 표 1에 기재된 LCMS 조건을 사용하여 HPLC와 질량 분광 분석(2.57분; 410M+H)으로 확인한다.
실시예 15 내지 18
4-헤테로사이클릴-1-(아릴설포닐)인돌 화합물의 제조
Figure 112003015576821-pct00013

실시예 14에 기재된 바와 본질적으로 동일한 과정을 사용하고 적당한 1-(아릴설포닐)인돌 기질을 치환하여, 표 2에 열거된 하기의 화합물을 수득하여 HPLC와 질량 분광 분석에 의해 확인한다.
Figure 112003015576821-pct00014
실시예 번호 R8 LCMS1
분 M+H
15 16 17 18 2-브로모페닐 6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-일 3,4-디메톡시페닐 4-아미노페닐 2.79 2.68 2.64 2.46 490 490 470 425
1 LCMS 조건 : 표 1에서와 동일함

실시예 19
4-(4-벤질피페라진-1-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌의 제조
Figure 112003015576821-pct00015

테트라하이드로푸란 중의 1-(페닐설포닐)-4-피페라진-1-일-1H-인돌(71mg, 0.18mmol)의 용액을 벤질 브로마이드(21㎕) 및 트리에틸아민(75㎕)으로 순서대로 처리한 다음 실온에서 16시간 동안 진탕시키고 진공 농축시켜 잔류물을 수득한다. 이들 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 표제 생성물 37mg을 수득하고, 이를 표 1에 기재된 LCMS 조건을 사용하여 HPLC와 질량 분광 분석(2.81분; 432M+H)에 의해 확인한다.
실시예 20 내지 53
4-헤테로아릴-1-아릴설포닐인돌 화합물의 제조
Figure 112003015576821-pct00016

실시예 19에 기재된 바와 본질적으로 동일한 과정을 사용하고 적당한 4-(피페라진-1-일)-1-(아릴설포닐)인돌 기질과 적당한 아릴, 알킬 또는 아실 할라이드를 사용하여, 표 3에 열거된 하기의 화합물을 수득하여 HPLC와 질량 분광 분석에 의해 확인한다.
Figure 112003015576821-pct00017
실시예 번호 R1 R8 LCMS1
분 M+H
20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 2-클로로-5-티에닐메틸 3-니트로벤질 아세틸 벤질 2-클로로-5-티에닐메틸 3-니트로벤질 아세틸 벤질 2-클로로-5-티에닐메틸 3-니트로벤질 아세틸 벤질 2-클로로-5-티에닐메틸 페닐 페닐 페닐 2-브로모페닐 2-브로모페닐 2-브로모페닐 2-브로모페닐 6-클로로이미다졸[2,1-b]티아졸-5-일 6-클로로이미다졸[2,1-b] 티아졸-5-일 6-클로로이미다졸[2,1-b]티아졸-5-일 6-클로로이미다졸[2,1-b]티아졸-5-일 3,4-디메톡시페닐 3,4-디메톡시페닐 3.07 2.95 3.18 2.99 3.08 3.08 2.97 2.91 3.00 2.87 3.23 2.76 2.90 472 477 384 512 550 550 557 512 553 557 464 492 532
1 LCMS 조건 : 표 1에서와 동일함
Figure 112003015576821-pct00018
실시예 번호 R1 R8 LCMS1
분 M+H
33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 3-니트로벤질 아세틸 벤질 메틸 2-클로로-5-티에닐메틸 3-니트로벤질 3-메톡시벤질 4-피리딜메틸 3-피리딜메틸 3-메톡시벤질 4-피리딜메틸 3-피리딜메틸 3-메톡시벤질 4-피리딜메틸 3-피리딜메틸 3-메톡시벤질 4-피리딜메틸 3-피리딜메틸 3-메톡시벤질 4-피리딜메틸 3-피리딜메틸 3,4-디메톡시페닐 3,4-디메톡시페닐 4-아미노페닐 4-아미노페닐 4-아미노페닐 4-아미노페닐 페닐 페닐 페닐 2-브로모페닐 2-브로모페닐 2-브로모페닐 6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-일 6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-일 6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-일 3,4-디메톡시페닐 3,4-디메톡시페닐 3,4-디메톡시페닐 4-아미노페닐 4-아미노페닐 4-아미노페닐 2.82 3.10 2.64 2.28 2.82 2.72 2.88 2.40 2.42 2.99 2.51 2.52 2.93 2.48 2.48 2.82 2.47 2.45 2.75 2.24 2.26 537 442 447 371 487 492 462 433 433 542 513 513 542 513 513 522 493 493 477 448 448
1 LCMS 조건은 표 1에서와 동일함

실시예 54
4-(호모피페라진-1-일)-1-(페닐설포닐)벤즈이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112003015576821-pct00019

N2하에 무수 o-크실렌 중의 4-브로모벤즈이미다졸(42mmol), 호모피페라진(256mmol) 및 NaOt-Bu(59mmol)의 현탁액을 촉매량의 Pd(OCOCH3)2 ·P(t-Bu)3(P/Pd=4)로 처리하여 120℃에서 3시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켜 물로 희석시킨다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 합하여 MgSO4로 건조시키고 진공 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-(호모피페라진-1-일)벤즈이미다졸을 수득한다.
40% 수성 디옥산 중의 4-(호모피페라진-1-일)벤즈이미다졸(4.3g, 20mmol), 디-t-부틸 디카보네이트(4.8g, 22mmol) 및 NaOH(0.8g, 20mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하여 물로 희석시킨다. 이들 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 로 추출한다. 추출물을 합하여 NaSO4로 건조시키고 진공 농축시켜 t-부틸 4-(벤즈이미다졸-4-일)호모피페라진-1-카복실레이트를 수득한다.
N2하에 0℃에서 테트라하이드로푸란 중의 NaH(3.8mmol)의 현탁액을 t-부틸 4-(벤즈이미다졸-4-일)-호모피페라진-1-카복실레이트(1.1g, 3.5mmol)로 처리하여 0.5시간 동안 교반한 다음 벤젠설포닐 클로라이드(0.616g, 3.5mmol)로 처리하여 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 물로 희석시킨다. 이들 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 합하여 Na2SO4로 건조시키고 진공 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸 4-(1-페닐설포닐)벤즈이미다졸-4-일)호모피페라진-1-카복실레이트를 수득한다.
이렇게 하여 수득한 카복실레이트의 4N HCl과 디옥산 중의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 여과시킨다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고 진공 건조시켜 표제 생성물을 수득한다.
실시예 56
4-(4-벤질피페라진-1-일)-1H-인다졸의 제조
Figure 112003015576821-pct00020

디메틸설폭사이드(10㎖)와 하이드라진(10㎖) 중의 4-벤질-1-(3-플루오로-2-카복시페닐)피페라진(5.96g, 20.0mmol)의 교반 용액을 질소하에 95℃에서 4일간 가열한다. 냉각시킨 반응물을 에테르로 희석시켜 물과 포화 수성 중탄산나트륨과의 혼합물로 세척한다. 유기 층을 추가로 물과 염수로 차례로 세척하여 MgSO4로 건조시키고 진공 농축시켜 잔류물을 수득한다. 이들 잔류물을 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피한다. 수득한 오일을 에테르로부터 재농축시켜 백색 포말을 수득하여, 이를 헥산/에테르하에 밤새 교반한다. 수득한 백색 분말을 흡인 여과하여 분리시키고 헥산으로 세척하여 표제 화합물 3.11g(53% 수율)을 수득하고, 이를 HNMR로 확인한다.
실시예 57
4-(4-벤질피페라진-1-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112003015576821-pct00021

무수 디메틸 포름아미드 중의 4-(4-벤질피페라진-1-일)-1H-인다졸(2.34g, 8.00mmol)의 용액을 광유 중의 비세척 60% NaH 0.48g(NaH 12.0mmol)으로 처리한다. 이를 질소하에 15분 동안 교반한 후, 반응물을 벤젠설포닐클로라이드(1.53㎖, 12.0mmol)로 처리하여 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 다음 포화 수성 NaHCO3와 물로 처리하여 에테르로 추출한다. 유기 층을 물과 염수로 차례로 세척하여 MgSO4로 건조시키고 진공 농축시켜 잔류물을 수득한다. 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로서 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 아민을 오일(3.14g, 91%)로서 수득한다. 상기 오일 중의 일부(432mg, 1.0mmol)를 에테르에 용해시켜 에테르 중의 1.0M HCl(1.1㎖, 1.1mmol)로 처리한다. 수득한 고체를 여과하여 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체(융점 208 내지 209℃)로서 수득하고, 이를 HNMR 및 질량 분광 분석에 의해 확인한다.
실시예 58
1-(페닐설포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112003015576821-pct00022

1,2-디클로로에탄 중의 1-페닐설포닐-4-(4-벤질피페라진-1-일)-1H-인다졸 (433mg, 1.0mmol)의 용액을 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.27㎖, 2.5mmol)로 처리하고 환류 온도에서 2시간 동안 가열하여 진공 농축시킨다. 생성된 잔류물을 메탄올 속에서 환류 온도에서 1.5시간 동안 가열하여 냉각시키고 진공 농축시킨 다음 에테르로부터 재농축시킨다. 생성된 갈색 고체를 에테르로 연마하고 비등 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 갈색 고체(237mg, 63% 수율, 융점 203 내지 205℃)로서 수득하고, 이를 HNMR 및 질량 분광 분석에 의해 확인한다.
실시예 59
4-[4-(2-페닐에틸)피페라진-1-일]-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112003015576821-pct00023

무수 아세토니트릴 중의 1-페닐설포닐-4-피페라진-1-일-1H-인다졸(190mg, 0.50mmol) 및 K2CO3(138mg, 1.0mmol)의 혼합물을 펜에틸브로마이드(0.55㎖, 2.0mmol)로 처리하여 질소하에 환류 온도에서 8.5시간 동안 가열한 다음 물로 처리하여 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 비-염기성 유기 물질을 제거하기 위해 에틸 아세테이트로 용출시키고, 이어서 1:99 트리에틸아민:에틸 아세테이트로 용출시키면서 SCX 컬럼(Varian SCX Mega Bond Elut, 5g)에서 크로마토그래피하고, 농축시킨 후, 표제 화합물의 유리 아민을 담황색 오일(198mg, 89%)로서 수득한다. 상기 오일을 용해성을 돕기 위해 소량의 에탄올을 포함하는 에테르에 용해시켜 에테르 중의 1.0M HCl로 처리한다. 이들 용액을 진공 농축시켜 생성된 갈색 고체를 에테르로 처리한 다음 흡인 여과하여 표제 화합물을 담갈색 고체(209mg, 87% 수율, 융점 230 내지 232℃ 분해)로서 수득하고, 이를 NMR 및 질량 분광 분석에 의해 확인한다.
실시예 60 내지 72
4-헤테로아릴-1-아릴설포닐인다졸 화합물의 제조
Figure 112003015576821-pct00024

실시예 56 내지 59에 기재된 바와 본질적으로 동일한 과정을 사용하고 적당한 인다졸 기질과 적당한 아릴, 알킬 또는 아실 할라이드 또는 아릴설포닐 클로라 이드를 사용하여, 표 4에 열거된 하기의 화합물을 수득하여 HPLC와 질량 분광 분석에 의해 확인한다.
Figure 112003015576821-pct00025
실시예 번호 R1 R8 융점(℃) M+H
60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 2-(p-플루오로페녹시)에틸- p-플루오로페닐-CO-(CH2)3- 페닐-CO-CH2- 3-페닐프로필- n-프로필- 벤질 벤질 벤질 벤질 벤질 벤질 벤질 벤질 페닐 페닐 페닐 페닐 페닐 페닐-CH=CH- p-플루오로페닐 p-클로로페닐 나프틸 p-메톡시페닐 p-(트리플루오로메톡시)페닐 2-(4,5-디클로로티에닐)- p-톨릴 184-186 - 202-205 188-190 258-260 233-235 240-241 238-239 147-149 206-209 229-231 235-237 215-217 481 507 461 461 385 459 451 467 483 463 517 507 447

실시예 73
1-(4-아미노페닐설포닐)-5-피페라진-1-일-1H-인돌 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112003015576821-pct00026

부탄올 중의 5-아미노인돌(6.23g, 47mmol), 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드(16.8g, 96mmol) 및 트리에틸아민(19㎖, 141mmol)의 용액을 100℃에서 8시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 진공 농축시켜 5-피페라진-1-일-1H-인돌 9.46g을 수득한다.
아세톤과 물 중의 상기 인돌의 용액을 디-3급 부틸 디카보네이트(11.3g, 47mmol) 및 탄산칼륨(13g, 96mmol)으로 처리한다. 이들 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 아세톤을 증발시키고 남은 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공 농축시켜 잔류물을 수득한다. 이들 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-(1H-인돌-5-일)피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 수득한다.
테트라하이드로푸란 중의 상기 에스테르(60mg, 0.2mmol)의 용액을 수소화나트륨(30mg, 0.5mmol)으로 처리한 다음 N-아세틸설파닐릴 클로라이드(25㎕, 0.2mmol)로 처리하여 실온에서 16시간 동안 진탕시키고 진공 농축시켜 4-[1-(4-아세틸아미노페닐설포닐)-1H-인돌-5-일]피페라진-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 수 득한다.
이렇게 하여 수득한 에스테르를 메탄올에 용해시키고 진한 염산(100㎕)으로 처리하여 60℃에서 2시간 동안 진탕시키고 진공 농축시켜 잔류물을 수득한다. 이들 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물 15mg을 수득하고, 이를 HPLC 및 질량 분광 분석(실온, 2.37분, M+H 357)에 의해 확인한다.
실시예 74 내지 102
피페라지닐-1-아릴설포닐인다졸 및 인돌 화합물의 제조
Figure 112006047983270-pct00034
실시예 73에 기재된 바와 본질적으로 동일한 과정을 사용하고 적당한 아미노인돌 또는 아미노벤즈이미다졸 기질 및 적당한 아릴설포닐 클로라이드 시약을 사용하여, 표 5에 열거된 하기의 화합물을 수득하여 HPLC와 질량 분광 분석에 의해 확인한다.
Figure 112006047983270-pct00035
실시예 번호 피페라지닐 환 위치 Y R8 LCMS1
분 M+H
74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 5 6 5 6 6 5 6 5 6 5 5 6 5 5 N N CH N N N N N N CH N N CH N 페닐 페닐 벤조-2,1,3-티아디아졸-4-일 벤조-2,1,3-티아디아졸-4-일 2-브로모페닐 p-브로모페닐 p-브로모페닐 5-브로모티엔-2-일 5-브로모티엔-2-일 p-(n-부톡시)페닐 p-(n-부톡시)페닐 p-(n-부톡시)페닐 5-클로로-1,3-디메틸-피라졸-4-일 5-클로로-1,3-디메틸-피라졸-4-일 1.98 1.96 2.56 2.01 2.21 2.39 2.34 2.33 2.25 3.23 2.79 2.73 2.49 1.88 343 343 400 401 423 423 423 429 429 414 415 415 395 396
Figure 112006047983270-pct00036
실시예 번호 피페라지닐 환 위치 Y R8 LCMS1
분 M+H
88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 5 6 5 6 5 6 5 5 6 5 5 6 5 5 6 N N N N N N N CH N CH N N CH N N 5-클로로-3-메틸벤조-[b]티엔-2-일 5-클로로-3-메틸벤조-[b]티엔-2-일 2,3-디클로로티엔-5-일 2,3-디클로로티엔-5-일 p-플루오로페닐 p-플루오로페닐 p-메톡시페닐 2-나프틸 2-나프틸 p-(트리플루오로메톡시)페닐 p-(트리플루오로메톡시)페닐 p-(트리플루오로메톡시)페닐 p-요오도페닐 p-요오도페닐 p-요오도페닐 2.88 3.10 2.59 2.77 2.08 2.40 2.11 2.92 2.43 2.97 2.57 2.54 2.92 2.48 2.67 448 448 418 418 361 361 373 392 393 426 427 427 468 469 469
실시예 103
시험 화합물의 5-HT6 결합 친화력의 비교 평가
세로토닌 5-HT6 수용체에 대한 시험 화합물의 친화력을 다음의 방법으로 평가한다. 사람 복제된 5-HT6 수용체를 발현하는 배양된 Hela 세포를 채취하여 저속(1,000 ×g)에서 10.0분 동안 원심분리하여 배양 배지를 제거한다. 채취한 세포를 신선한 생리학적 인산염으로 완충된 염수 용액 1/2용량에 현탁시켜 동일한 속도로 재원심분리한다. 이러한 작업을 반복 수행한다. 이어서, 수거한 세포를 10 용량의 50mM 트리스 HCl(pH 7.4)과 0.5mM EDTA에서 균질화시킨다. 균질화물을 40,000 ×g에서 30.0분 동안 원심분리하여 침전물을 수거한다. 수득한 펠렛을 10용량의 트리스 HCl 완충액에 재현탁시켜 동일한 속도에서 재원심분리한다. 최종 펠렛을 소량의 트리스 HCl 완충액에 현탁시키고, 10 내지 25㎕ 용량의 분취량에 대해 조직 단백질 함량을 측정한다. 문헌(참조; Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265, 1951)에 기재된 방법에 따르는 단백질 측정시, 소 혈청 알부민을 표준 물질로서 사용한다. 현탁시킨 세포 막의 용량을 조절하여 조직 단백질 농도가 현탁액 1㎖당 1.0mg으로 되도록 한다. 제조한 막 현탁액(10배 농축)을 1.0㎖ 용량으로 분취하여, 후속의 결합 실험에 사용할 때까지 -70℃에서 저장한다.
결합 실험은 총 200㎕의 용량으로 96웰 마이크로타이터 플레이트 포멧에서 수행한다. 각 웰에 다음의 혼합물을 가한다: 10.0mM MgCl2와 0.5mM EDTA를 함유하는 50mM 트리스 HCl 완충액(pH 7.4) 중에서 제조된 항온처리 완충액 80.0㎕ 및 [3H]-LSD(S.A., 86.0Ci/mmol, 제조원 ; Amersham Life Science, 3.0nM) 20㎕. 사람 세로토닌 5-HT6 수용체에서의 [3H]-LSD의 해리상수(KD)를 [3H]-LSD의 농도를 증가시키면서 포화 결합에 의해 측정한 결과, 2.9nM이다. 반응은 조직 현탁액 100.0㎕의 최종 첨가에 의해 개시된다. 10.0μM 메티오테핀의 존재하에서 비특이 결합을 측정한다. 시험 화합물을 20.0㎕ 용량으로 가한다.
반응은 실온에서 120분 동안 어두운 곳에서 진행시키며, 이때, 결합된 리간 드-수용체 복합체를 패커드 필터메이트(Packard Filtermate)R 196 하비스터가 있는 96웰 유니필터에서 여과한다. 필터 디스크에 붙어있는 결합된 복합체를 공기건조시키고, 각각의 얕은 웰에 40.0㎕ 마이크로신트(Microscint)R-20 신틸런트를 첨가한 후, 6개의 포토멀티플라이어 검출기가 장착된 팩커드탑카운트(PackardTopCount)R에서 방사능을 측정한다. 유니필터 플레이트를 열밀봉하여 31.0%의 삼중 수소 효율을 갖는 팩커드탑카운트R에서 계수한다.
5-HT6 수용체에 대한 특이 결합이란 10.0μM의 비표지된 메티오테핀의 존재하에서 결합된 양보다 적은 결합된 총 방사능으로서 정의된다. 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에서의 결합은 시험 화합물 부재시의 특정 결합률(%)로서 표현한다. 결과를 log 시험 화합물의 농도에 대한 log 결합률로서 플롯팅한다. 컴퓨터 보조 프로그램 프리즘R으로 데이타 포인트를 비선형 회귀 분석하여, 95% 신뢰도에서 시험 화합물의 IC50과 Ki값 둘 다를 산출한다. 데이타 포인트의 선형 회귀선을 플롯팅하여, 이로부터 IC50값을 결정하고 Ki값은 다음의 수학식을 기준으로 하여 결정한다.
Ki = IC50 / (1 + L/KD)
위의 수학식 1에서,
L은 사용되는 방사성 리간드의 농도(nM)이고,
KD는 수용체에 대한 리간드의 해리상수(nM)이다.
상기 분석을 사용하여 다음의 Ki값을 측정하고, 이를 5-HT6 수용체에 대한 결합을 나타내는 것으로 공지되어 있는 대표적인 화합물에 의해 수득된 값과 비교한다. 데이터가 다음의 표 6에 나타나 있다.
시험 화합물(실시예 번호) 5-HT6 결합(Ki)(nM)
1 2 3 4 5 14 18 27 1.0 2.0 1.0 15.0 1.0 24.0 6.0 56.0
시험 화합물(실시예 번호) 5-HT6 결합(Ki)(nM)
30 33 35 36 37 38 40 41 42 43 44 46 47 48 49 50 51 52 53 57 58 59 60 61 62 63 220.0 45.0 15.0 3.0 59.0 5.0 4.0 7.0 4.0 7.0 1.0 5.0 6.0 14.0 10.0 17.0 7.0 25.0 4.0 14 0.3 1.0 306 3.0 12 6.0
시험 화합물(실시예 번호) 5-HT6 결합(Ki)(nM)
64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 79 81 83 86 89 90 91 96 101 비교 실시예 클로자핀 록사핀 브로모크립틴 메티오테핀 미안세린 올란제핀 2.0 172 84 87 14 116 251 81 56 34 19 44 38 44 24 30 6 37 18 5-HT6 결합(Ki) 6.0 41.4 23.0 8.3 44.2 19.5
상기한 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 세로토닌 5-HT6 수용체 아유형에 대하여 고도의 친화력을 갖는다. 비교 화합물 중의 2가지(클로자핀 및 메티오테핀)가 유사한 5-HT6 수용체 친화력을 갖지만, 이들은 본 발명의 화합물의 선택성은 갖지 못한다. 상기한 실시예는, 5-HT7 수용체에서의 친화력와 비교하여, 5-HT6 수용체에 대해 50배까지의 선택성이 있음을 입증한다.

Claims (13)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007071712223-pct00037
    위의 화학식 I에서,
    A, X 및 Y는 CH 또는 N이고, 단 X가 N인 경우, Y는 CH이어야 하며, X 및 Y 중 어느 하나는 N이어야 하고,
    R1은 H; (C1-C6 알킬) 카보닐; 비치환되거나 할로겐, 니트로 또는 C1-C6 알콕시로 치환된, 벤질, 펜에틸 또는 펜프로필; 비치환되거나 할로겐으로 치환된 티에닐 C1-C6 알킬; 피리딜 C1-C6 알킬; 1 또는 2개의 질소 환 원자를 갖는 C5-C7-사이클로헤테로알킬; 페닐 C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; 페녹시 C1-C6 알킬; 할로페녹시 C1-C6 알킬; 비치환되거나 할로겐으로 치환된 벤조일 C1-C6 알킬이고,
    R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 H이고,
    R8은 비치환되거나 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노 및 할로 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 페닐로 치환된 C2-C6 알케닐; 나프틸; 단실; 비치환되거나 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, 티에닐, 벤조티에닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라자닐, 벤조티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 피라졸릴이고,
    m은 1, 2 또는 3의 정수이고,
    ----는 단일결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A가 N이고, m이 2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R8이, 비치환되거나 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노 및 할로 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐 그룹인 화합물.
  4. 삭제
  5. 제3항에 있어서, R1이, H; 비치환되거나 할로겐으로 치환된 티에닐 C1-C6 알킬; 피리딜 C1-C6 알킬; 페닐 C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; 페녹시 C1-C6 알킬; 할로페녹시 C1-C6 알킬; 비치환되거나 할로겐으로 치환된 벤조일 C1-C6 알킬; 또는 1 또는 2개의 질소 환 원자를 갖는 C5-C7-사이클로헤테로알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    1-(페닐설포닐)-5-피페라진-1-일-1H-인다졸,
    1-(페닐설포닐)-6-피페라진-1-일-1H-인다졸,
    1-[(2-브로모페닐)설포닐]-6-피페라진-1-일-1H-인다졸,
    1-[(4-브로모페닐)설포닐]-5-피페라진-1-일-1H-인다졸,
    1-[(4-브로모페닐)설포닐]-6-피페라진-1-일-1H-인다졸,
    1-[(5-브로모티엔-2-일)설포닐]-5-피페라진-1-일-1H-인다졸,
    1-[(5-브로모티엔-2-일)설포닐]-6-피페라진-1-일-1H-인다졸,
    1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-5-피페라진-1-일-1H-인다졸,
    1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-6-피페라진-1-일-1H-인다졸,
    메틸 4-[(5-피페라진-1-일-1H-인다졸-1-일)설포닐]페닐 에테르,
    1-페닐설포닐-4-(4-프로필피페라진-1-일)-1H-인다졸,
    1-페닐설포닐-4-피페라진-1-일-1H-인다졸,
    1-페닐설포닐-4-(4-펜에틸피페라진-1-일)-1H-인다졸,
    1-페닐설포닐-4-[4-(3-페닐프로필)-피페라진-1-일]-1H-인다졸 및
    약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  7. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 불안증, 우울증, 간질성 강박 장애, 편두통, 인지 장애, 수면 장애, 식장애, 공황 발작, 정신분열증, 과민성 대장 증후군, 운동 장애 또는 주의력 결핍 장애 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112007071712223-pct00038
    위의 화학식 I에서,
    A, X 및 Y는 CH 또는 N이고, 단 X가 N인 경우, Y는 CH이어야 하며, X 및 Y 중 어느 하나는 N이어야 하고,
    R1은 H; (C1-C6 알킬) 카보닐; 비치환되거나 니트로 또는 C1-C6 알콕시로 치환된, 벤질, 펜에틸 또는 펜프로필; 비치환되거나 할로겐으로 치환된 티에닐 C1-C6 알킬; 피리딜 C1-C6 알킬; 1 또는 2개의 질소 환 원자를 갖는 C5-C7-사이클로헤테로알킬; 페닐 C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; 할로페녹시 C1-C6 알킬; 비치환되거나 할로겐으로 치환된 벤조일 C1-C6 알킬이고,
    R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 H이고,
    R8은 비치환되거나 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노 및 할로 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 페닐로 치환된 C2-C6 알케닐; 나프틸; 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된 티에닐; 할로겐으로 치환된 이미다조[2,1-b]티아졸릴; 티아졸릴; 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 벤조티아졸릴; 또는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 피라졸릴이고,
    m은 1, 2 또는 3의 정수이고,
    ----는 단일결합을 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, 질환이 운동 장애, 불안증 또는 인지 장애인 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 질환이 정신분열증 또는 우울증인 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 인지 장애가 퇴행성 신경 장애인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 퇴행성 신경 장애가 알츠하이머 질환 또는 파킨슨 질환인 조성물.
  12. 삭제
  13. 화학식
    Figure 112007071712223-pct00039
    의 화합물(여기서, 점선, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y 및 A는 아래에서 정의한 바와 같다)을, R8SO2- 그룹(여기서, R8은 아래에서 정의한 바와 같다)을 함유하는 설포닐화제와 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112007071712223-pct00040
    위의 화학식 I에서,
    A, X 및 Y는 CH 또는 N이고, 단 X가 N인 경우, Y는 CH이어야 하며, X 및 Y 중 어느 하나는 N이어야 하고,
    R1은 (C1-C6 알킬) 카보닐; 비치환되거나 할로겐, 니트로 또는 C1-C6 알콕시로 치환된, 벤질, 펜에틸 또는 펜프로필; 비치환되거나 할로겐으로 치환된 티에닐 C1-C6 알킬; 피리딜 C1-C6 알킬; 1 또는 2개의 질소 환 원자를 갖는 C5-C7-사이클로헤테로알킬; 페닐 C1-C6 알킬; C1-C6 알킬; 페녹시 C1-C6 알킬; 할로페녹시 C1-C6 알킬; 비치환되거나 할로겐으로 치환된 벤조일 C1-C6 알킬이고,
    R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 H이고,
    R8은 비치환되거나 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노 및 할로 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 페닐로 치환된 C2-C6 알케닐; 나프틸; 단실; 비치환되거나 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, 티에닐, 벤조티에닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라자닐, 벤조티아디아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 피라졸릴이고,
    m은 1, 2 또는 3의 정수이고,
    ----는 단일결합을 나타낸다.
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