KR100795030B1 - 3-(치환 페닐)-5-티에닐 또는 퓨릴)-1,2,4-트리아졸제조를 위한 방법 및 그에 사용된 신규 중간체 - Google Patents

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Abstract

티오이미데이트 중간체를 사용하여 살충성 3-(치환 페닐)-5-(티에닐 또는 퓨릴)-1,2,4-트리아졸 제조를 위한 신규 합성 방법이 제공된다.

Description

3-(치환 페닐)-5-티에닐 또는 퓨릴)-1,2,4-트리아졸 제조를 위한 방법 및 그에 사용된 신규 중간체{PROCESS FOR PREPARING 3-(SUBSTITUTED PHENYL)-5-THIENYL OR FURYL)-1,2,4-TRIAZOLES AND NOVEL INTERMEDIATES UTILIZED THEREIN}
본 발명은 살충성 3-(치환 페닐)-5-티에닐 또는 퓨릴)-1,2,4-트리아졸 제조를 위한 신규 합성 방법 및 중간체를 제공한다.
WO 98/47894는 일련의 고활성 신규 살충제를 기술하고 있다. 상기 특허 출원이 화합물 제조를 위한 적절한 실험실적인 방법을 기술하고 있음에도 불구하고, 상업적으로 이용할만한 제조 방법에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은, 하기식 (1),
Figure 112001009277415-pct00001
(상기에서,
Ar은 치환 페닐이고;
Y는 O 또는 S이고;
R3는 H, 할로, 저 알킬, (C7-C21) 직선형 또는 가지형 사슬 알킬, 하이드록시, 저 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 저알케닐, 저알키닐, 할로알케닐, CN, NO2, COR6, CO2R6, CON(R6) 2, (C3-C6)사이클로알킬, S(O)mR6, -0S02R6, SCN, -(CH2)nR6, -CH=CHR6, -C≡CR6, -(CH2)qOR6, -(CH2)qSR6 , -(CH2)qNR6R6, -O(CH2)qR6, -S(CH2)qR6, -NR6(CH 2)qR6,
Figure 112001009277415-pct00002
Figure 112001009277415-pct00003
, 피리딜, 치환 피리딜, 이속사졸릴, 치환 이속사졸릴, 나프틸, 치환 나프틸, 페닐, 치환 페닐, 티에닐, 치환 티에닐, 피리미딜, 치환 피리미딜, 피라졸릴, 또는 치환 피라졸릴으로 부터 선택되어지고,
R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로, 저 알킬, 저 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN, CO2R6, CON(R6)2, 또는 S(O)m알킬, 또는
만약 R4 및 R5가 인접 탄소 원자에 부착되면, 그들은 1 또는 2 할로, 저 알킬, 저알콕시 또는 할로알킬 그룹으로 치환될 수 있는, 5 또는 6에 가지가 형성된 포화 또는 불포화된 카르복실 고리를 형성하도록 결합될 수 있고;
R6는 H, 저 알킬, 할로알킬, 저알케닐, 저알키닐, 페닐, 또는 치환 페닐이고;
m은 0,1, 또는 2이고;
n은 1 또는 2 이고;
p는 2에서 6까지 정수이고; 및
q는 0 또는 1 이다)
화합물을 제조하기 위한 방법을 제공하기 위한 것으로서 하기의 단계를 포함한다.
(a) 하기 식 (2)의 화합물,
Figure 112001009277415-pct00004
(상기에서, Ar은 식 (1)에서 정의된 바와 같고, R7은 저알킬, 또는 그들의 산 부가 염이다)을 하기 식 (3)의 산 클로라이드
Figure 112001009277415-pct00005
(Y,R3,R4, 및 R5가 식 (1)에서 정의된 바와 같다.)와 유기 또는 무기 염 존재하의 불활성 유기 용매에서 반응시켜 하기 식 (4),
Figure 112001009277415-pct00006
(Ar, Y, R3,R4, 및 R5가 식 (1)에서 정의된 바와 같고, R7은 저알킬인 식이다.)의 부가물 중간체를 생성하는 단계; 및
(b) 임의적으로, 상기 중간체를 분리시키는 단계, 및
(c) 상기 부가물-중간체를 메틸 하이드라진과 반응시켜 식(1)의 화합물을 생성하는 단계.
식 (4)의 부가물-중간체는 신규 화합물이고, 그들은 본 발명의 중요한 특징이다.
최종 생성물을 생성하는데 사용될 수 있는, 최종 생성물의 소정의 특성에 기초한 바람직한 부가물-중간체는 하기 식의 것이다.
Figure 112001009277415-pct00007
상기에서,
R1 및 R2은 독립적으로 F 또는 Cl이고;
R3, R4, 및 R5은 독립적으로 H, CH3, Cl, 또는 Br이고; 및
R7은 저 알킬이다.
가장 바람직한 부가물 중간체는 식 (4a)로 R1은 Cl이고, R2는 F이며, R7는 CH3, 및:
(a) R3, R4, 및 R5는 각각 Cl이고;
(b) R3 및 R4 는 각각 Br이고 R5는 H; 또는
(c) R3은 CH3, R4는 Cl 또는 Br, 및 R5는 H이다.
다른 양태에서, 본 발명은 식 (2a)의 화합물의 메틸 설페이트 염을 제공한다.
Figure 112001009277415-pct00008
본 출원서 전체에 걸쳐서, 모든 온도는 섭씨로 주어지고, 백분율은 다른 언급이 없는 한 중량 퍼센트이다.
용어 "저알킬"은 (C1-C6)직선형 탄화수소 사슬 및 (C3-C6 )가지형 및 사이클릭 탄화수소 그룹을 나타낸다.
용어 "저알케닐" 및 "저알키닐"은 각각 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 (C2-C6)직선형 탄화수소 사슬 및 (C3-C6)가지형 탄화수소 그룹을 나타낸다.
용어 "저알콕시"는 -O-저알킬을 나타낸다.
용어 "할로메틸" 및 "할로알킬"은 메톡시 및 하나 이상의 할로 원자로 치환된 저알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "할로메톡시" 및 "할로알콕시"는 메틸 및 하나 이상의 할로 원자로 치환된 저알콕시 그룹을 나타낸다.
용어 "알콕시알킬"은 저알콕시 그룹으로 치환된 저알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "치환 나프틸", "치환 티에닐", "치환 피리미딜", "치환 피라졸릴", "치환 피리딜", 및 "치환 이속사졸릴"은 할로, 할로(C1-C4)알킬, CN, NO2, (C1-C4)알킬, (C3-C4) 가지형 알킬, 페닐, (C1-C4)알콕시, 또는 할로(C 1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 고리 구조를 나타낸다.
용어 "치환 페닐"은 할로, (C1-C10)알킬, 가지형(C3-C6 )알킬, 할로(C1-C7)알킬, 하이드록시(C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 할로(C1-C 7)알콕시, 페녹시, 페닐, NO2, OH, CN, (C1-C4)알카노일, 벤조일, (C1-C4)알카노일옥시, (C 1-C4)알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐, 또는 벤조일옥시로부터 독립적으로 선택된 한개 이상의 그룹으로 치 환된 페닐 그룹을 나타낸다.
용어 "치환 벤젠술포닐"은 p-클로로벤젠술포닐 및 p-톨루엔술포닐을 나타낸다.
다른 언급이 없으면, 그룹이 동일한 클래스에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다고 기술될 때, 치환체는 클래스로부터 독립적으로 선택될 수 있는 경향을 지닌다.
식 (2)의 알킬 벤즈티오이미데이트는 문헌에 공지되어 있다. 그것들은 본 발명에서 산 부가 염으로 바람직하게 사용된다. 예를 들어, 테트라플루오로보릭 산, 염화 수소, 브롬화 수소, 요오드화 수소 등이 사용될 수 있다. 메틸 설페이트 염이 바람직하다.
티오이미데이트는 상업적으로 입수 가능하거나 아미드로부터 제조될 수 있는, 상응한 티오아미드의 알킬화를 통해 쉽게 입수가능하다(포스포러스 술퍼(Phosphorus Sulfur)(1985), 25(3), 297-305) 또는 니트릴(Chem.-Ztg(1980), 104(12), 265-7; J.Chem. Soc.(1952), 742; Can. J. Chem. (1985), 63, 3075).
부가물(4)을 제공하기 위한 산 클로라이드(3) 및 이미데이트의 반응은 일반적으로 어떤 유기 또는 무기 염을 지닌 어떠한 불활성인 용매에서도 수행될 수 있다.
메틸 하이드라진과 식 (4)의 화합물의 반응은 일반적으로 우수한 수율 및 고도의 레지오스페시피시티(regiospecificity)로 소정의 트리아졸을 제공한다. 유사 방법의 이전 적용의 일례는 Synthesis, 483(1983)에 제공되어있다. 레지오스페시피 시티(regiospecificity)에 관련하여, 바람직하지 않은 가능한 부산물(coproduct)은 바람직한 3-(치환 페닐)-5-티에닐 또는 퓨릴-1,2,4-트리아졸의 5-(치환 페닐)-3-티에닐 또는 퓨릴 이소머이다.
식 (1)의 화합물은 또한 하기의 예에서 예시된 바와 같이, 알킬 벤조이미데이트를 출발 물질로 해서 제조할 수 있다. 그러나, 알킬 벤즈티오이미데이트를 사용하는 본 발명의 방법이 보다 우수한 수율을 제공한다는 것이 밝혀졌다.
비교 예 1
Figure 112001009277415-pct00009
간단하게, 에틸 2-플루오로-6-클로로벤즈이미데이트(5)와 3,4,5-트리클로로-2-티에노일 클로라이드(3a)의 반응을 산 포집제(scavenger)로써 트리에틸아민을 사용하여 톨루엔에서 수행하였다. 1-메틸-3-(2-클로로-6-플루오로)페닐-5-(3,4,5-트리클로로-2-테에닐)-1H-1,2,4-트리아졸(1a)를 35%의 수율로 얻기 위해 고립되지 않은 추정 중간체(6)를 환류시키면서 3시간 동안 메틸 하이드라진과 반응 시켰다. 하기의 문단은 각각 보다 자세하게 합성의 단계를 기술한다.
A. 2-클로로-6-플루오로벤즈아미드
Syn. Comm., 23, 3149(1993)알. 발릭키(R. Balicki) 및 엘. 카크즈마렉(L. Kaczmarek)의 방법을 사용하였다. 자기 교반기를 장치한 1 L 짜리 둥근 바닥 플라 스크에 아세톤 (60mL), 물(60mL), 2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(14.5g, 93.5mmol), 우레아(22.5g, 374mmol), 30% 하이드로젠 피록사이드(42.4g, 374mmol), 및 포타슘 카보네이트(1.3g, 9.0mmol)를 첨가하였다. 결과적인 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 우레아(11.2g, 30%), 하이드로젠 피록사이드(41g), 아세톤(30mL) 및 포타슘 카보네이트(0.63g)를 첨가하고 혼합물을 2시간 더 교반하였다. 우레아(11.2g, 30%), 하이드로젠 피록사이드(41g), 아세톤(30mL) 및 포타슘 카보네이트(0.63g)를 한번 더 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 아세톤을 진공상태(in vacuo)에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기물을 배합하여 함수로 세정하여, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 용매를 제거하여 2-클로로-6-플루오로벤자마이드(GC에 의한 순수 97%)의 15.8g (97.5% 수율)을 얻었다: 융점 140-141℃; 1H NMR (CDCl3) d 7.2-7.4 (m, 2H), 7.0(m, 1H), 6.3(s, b, 1H), 5.9(s, b, 1H).
B. 에틸 2-클로로-6-플루오로벤즈이미데이트 (5)
질소 분위기 하에 기계적 교반기, 열량계, 콘덴서, 적하 깔때기를 장치한 1L 짜리 둥근 바닥 플라스크에 메틸렌 클로라이드(240mL) 및 2-클로로-6-플루오로벤즈아미드(8.65g, 50mmol)를 첨가하였다. 혼합물의 온도를 약 0℃까지 냉각시키고 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1M 용액 중 55mL)를 온도가 0℃를 넘지않는 속도로 한 방울씩 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 1시간 동안 따뜻해 지도록 찬 것을 교반하고, 냉각조를 제거하여, 혼합물을 실온이 되도록 하고, 그 온도에서 밤 새 교반하였다. 불완전한 전환으로 인해, 혼합물을 5℃까지 냉각하고 추가 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 1M 용액 11mL를 한 방울씩 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 24시간 더 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고 트리에틸옥소늄 테트라플루오로레이트(10mL) 추가분을 한 방울씩 첨가한 후, 냉각조를 제거하고 혼합물을 19시간동안 실온에서 교반하였다. 온도를 0℃로 낮추고 포타슘 카보네이트 용액(50%)을 한 방울씩 첨가하였다. 15분간 교반한 후, 층이 분리되었고, 수성층을 메틸렌 클로라이드로 세정하고, 유기물을 배합한 후, Na2SO4에서 건조시키고, 진공상태에서 용매를 제거하여 오일인: 에틸 2-클로로-6-플루오로벤즈이미데이트 (94%), 출발 물질 (5%)을 얻었다. 이 물질을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
C. 에틸 2-클로로-6-플루오로벤즈이미데이트(5)로부터 1-메틸-3-(2-클로로-6-플루오로)페닐-5-(3,4,5-트리클로로-2-티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸(1a)의 제조
질소 분위기 하의 자기 교반기 및 콘덴서를 장치한 50mL 짜리 좁은 입구 둥근 바닥 플라스크에 3,4,5-트리클로로-2-트리에닐 카르복실산(0.69g, 3mmol), EDC(20mL), 티오닐 클로라이드(0.53g, 0.32mmol, 4.5mmol) 및 여러 방울의 DMF를 첨가였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 용매를 일정한 중량으로 진공에서 제거하였다. 콘덴서를 장치하고 2-클로로-6-플루오로벤즈이미데이트(순수 94%, 0.60g, 3.0mmol), 및 트리에틸아민(0.10g, 0.14mL, 6.0mmol), 및 톨루엔(10mL)을 함유한 3개의 좁은 입구 플라스크에 톨루엔(10mL)에 용해시킨 3,4,5-트리클로로-2-티에노일 클로라이드를 한 방울씩 첨거하였다. 혼합물의 온도를 환류 시점까지 올리고 3시간 동안 그 온도를 유지하였다. 환류하는 혼합물에, 톨루엔에 용해시킨 메틸 하이드라진(0.86g, 1.0mL, 9mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 톨루엔을 진공에서 제거하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-메틸-3-(2-클로로-6-플루오로)페닐-5-(3,4,5-트리클로로-2-티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸(1a)을 얻었다: 0.42g(35% 수율), 19.1 분, 질량 395/397/388에서 GC[Mez80]
실시예 1
Figure 112001009277415-pct00010
간단하게, 메틸 2-플루오로-6-클로로벤즈티오이미데이트 하이드로요오다이드 (2a)와 3,4,5-트리클로로-2-티에노일 클로라이드(3a)의 반응을 산 포집제로써 트리에틸아민을 사용해 톨루엔에서 수행하였다. 분리되지 않은 추정 중간체(4a)를 메틸 하이드라진과 환류시키면서 3시간 동안 반응시켜 1-메틸-3-(2-클로로-6-플루오로)페닐-5-(3,4,5-트리클로로-2-테에닐)-1H-1,2,4-트리아졸(1a)을 78%의 수율로 얻었다.
하기의 문단은 보다 자세하게 합성의 각각의 단계를 기술한다.
A. 2-클로로-6-플루오로벤즈티오아미드의 제조
기계적 교반기, 드라이 아이스 콘덴서, 적하 깔때기, 및 표백제를 채운 트랩으로의 출구를 장치한 250mL 짜리 좁은 입구 둥근 바닥 플라스크 3개에 피리딘(45mL), 2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(15.5g, 0.1mol), 트리에틸아민 (13.4g, 18.6mL, 0.133mol), 및 소듐 설파이드 하이드레이트(36.0g, 0.15mol)을 첨가하였다. 결과적인 용액의 온도를 얼음조를 사용하여 약 5℃까지 낮추었다. 교반된 슬러리에 농축된 하이드로클로릭산(25.8g, 0.266mol)을 한 방울씩 첨가하였다. 하이드로클로릭산의 첨가 속도는 반응 혼합물의 온도가 20분간 첨가중에 25℃를 넘지않도록 했다. 냉각조를 제거하고 슬러리를 실온까지 되게 한 후 밤새 교반하였다. 소듐 설파이드의 추가 40 그램 및 50mL의 하이드로클로릭산을 주말내내 교반하였다. 혼합물을 물(2L)에 따르고 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 희석한 술포릭산, 물, 함수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켜, 밝은 황색 결정인 2-클로로-6-플루오로벤즈티오아미드를 수득하도록 진공에서 용매를 제거하여 에틸 아세테이트로부터 재결정화된 16.1g의 조(crude)생성물을 얻었다: 융점 156-158℃
B. 메틸 2-클로로-6-플루오로벤즈티오이미데이트 허하드로요오다이드(2a)의 제조
자기 교반기를 장치한 50mL 짜리 3개의 좁은 입구 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-6-플루오로벤즈티오아미드(3.78g, 20mmol) 및 아세톤(20mL)을 첨가하였다. 요오도메탄(2.84g, 1.24mL, 20mmol)을 한 방울씩 첨가하고 혼합물을 HPCL(60/40 아세토니트릴/물)을 통해 모니터링 하면서 밤새 실온에서 교반하였다. 고형물을 필터를 통해 제거하고 적은 양의 아세톤으로 세정하여 밝은 황색의 고체인 메틸 2-클로로-6-플루오로벤즈티오이미데이트 하이드로요오다이드를 수득하였다: 3.1g(46.9% 수율): 1H NMR (DMSO-d6) δ7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 2.7(s, 3H).
C. 2-클로로-6-플루오로벤즈티오이미데이트 하이드로요오다이드로부터 1-메틸-3-(2-클로로-6-플루오로)페닐-5-(3,4,5-트리클로로-2-티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸(1a)의 제조
질소 분위기하의 자기 교반기 및 콘덴서를 장치한 50mL 짜리 좁은 입구 둥근 바닥 플라스크에 3,4,5-트리클로로-2-티에닐 카르복시산(0.69g, 3mmol), EDC (20mL), 티오닐 클로라이드 (0.53g, 0.32mL, 4.5mmol) 및 여러 방울의 DMF을 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 환류시키고 일정한 중량으로 용매를 진공에서 제거하였다. 콘덴서가 장치된, 메틸 2-클로로-6-플루오로벤즈티오미디에이트 하이드로요오다이드 (0.99g, 3.0mmol), 및 트리에틸아민(0.20g, 0.28mL, 12mmol), 및 톨루엔(20mL)을 함유한 3개의 좁은 입구 플라스크에 톨루엔(10mL)에 용해된 3,4,5-트리클로로-2-티에노일 클로라이드를 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 환류 시점 온도까지 올리고 그 온도에서 3시간 동안 유지하였다. 환류하는 혼합물에 톨루엔에 용해된 메틸 하이드라진(0.86g, 1.0mL, 18mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 진공상태에서 톨루엔을 제거하고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 19.1분, 질량 395/397/399에서 GC[Mez80], 0.87g(73% 수율)을 얻었다.
따라서, 본 발명의 방법은 본 발명에 의해 요구된 알킬 벤즈티오이미데이트 대신에 알킬 벤즈이미데이트를 사용하는 방법보다 명백하게 더 우수한 수율(73% 대 35%)을 제공한다.
메틸 2-클로로-6-플루오로벤즈티오이미데이트를 제조하기 위한 바람직한 방법은 메틸 설페이트 염을 생성한다.
실시예 2
디메틸설페이트를 사용한 메틸 2-클로로-6-플루오로벤즈티오이미데이트의 제조
Figure 112001009277415-pct00011
자기 교반기를 장치한 25mL 짜리 3개의 좁은 입구 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-6-플루오로벤즈티오아미드(1.89g, 10.0mmol) 및 톨루엔(10mL)을 첨가하였다. 디메틸설페이트를 한 방울씩 첨가하고 혼합물을 딘 스타크(Dean Stark) 트랩을 사용하여 환류시키면서 교반하였다. 고형물을 필터를 통해 제거하고 소량의 톨루엔으로 세정하여 밝은 황색 고체인 메틸 2-클로로-6-플루오로벤즈티오이미데이트를 수득하였다: HPLC 분석으로 98% 순수: 2.7g(87% 수율): 1H NMR (DMSO-d6) δ7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 3.3(s, 3H), 2.7(s, 3H).
실시예 2와 실시예 1C와의 결과를 비교할 때, 실시예 2가 명백한 향상임은 분명하다. 실시예 2는 보다 높은 수율(87% 대 46%)로, 보다 순도 높은 생성물(98% 대 96%)을 생산하고 초기 비용 및 처리 문제의 관점에서 훨씬 저렴한, 반응제 디메틸 설페이트를 사용한다.
하기의 실시예는 메틸 설페이트 염 및 부가 중간체의 분리를 통합하는 완성된 방법을 예시한다.
실시예 3
A. 2-클로로-6-플루오로벤즈티오아미드
2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(99.1%, 62.2g, 0.40mol)을 콘덴서 및 오버헤드 전기 교반기를 장치한 1L 짜리 3개의 좁은 입구 둥근 바닥 플라스크에 Et3N(78mL, 56.6g, 0.56mol) 및 피리딘(176.04g, 2.23mol) 180mL와 함께 측량하여 첨가하였다. 반응기를 N2의 느린 흐름으로 정화시키고 13% 표백제 용액으로 흘려보냈다. 교반 용액을 CCl4/드라이아이스 조에서 -19℃까지 냉각시키고, H2S 가스 (33.6g, 0.99mol)를 82분간 0.4g/min의 속도로 액상 표면 아래에 살포하였다. 가스 첨가중에, 용액의 온도는 -11℃까지 올라갔다. 황-녹색 용액의 온도를 점차로 25℃까지 올라가게 하고 교반하면서 반응기 상부 공간에서 블리치 용액으로 느린 N2로 정화하였다. 용액을 얼음물 1.6L에 붓고, 교반하여, 결과적인 흰색 결정을 브흐너(buchner) 깔때기에서 수집하고 여분의 물로 세정했다. 2시간의 공기 건조후에, 수분 필터 케이크를 진공 오븐에서 65℃에서 5시간동안 건조시켜 GC 영역 % 98.8%의 순도를 갖고 1.2%의 2-클로로-6-플루오로벤조일니트릴을 함유하는 융점 155-160℃의 2-클로로-6-플루오로벤즈티오아미드(72% 중량% 수율) 54.5g을 수득하였다.
B. 메틸 2-클로로-6-플루오로벤즈티오이미데이트 메틸 설페이트 염
2-클로로-6-플루오로벤즈티오아미드 (21.9g, 0.12mol) 및 디메틸 설페이트 (12mL, 16.0g, 0.13mol)를 100mL의 톨루엔과 함께 교반하고 2시간동안 환류시켰다. 슬러리를 25℃까지 냉각하고 흰색 결정을 유리 브흐너 깔때기로 수집하고 소량의 아세톤으로 세정하였다. 1시간 동안 공기 흡입 건조후에, 명칭상 중량 %의 96%의 수율로 융점 147-151℃인 35.5g의 메틸 2-클로로-6-6플루오로벤즈티오이미데이트 메틸 설페이트 염을 수득하였다.
이 염의 시료를 75℃에서 진공 오븐 건조에 이은 찬 이소프로판올로부터 재결정화하여 융점 152-157℃의 흰색 결정을 얻었다. 원소의 분석 결과들을 하기의 표에서 요약하였다.
이론상 수치 실험 수치
C 34.23% 34.47%
H 3.51% 3.61%
N 4.44% 4.45%
Cl 11.23% 11.27%
S 20.31% 20.16%
C. 메틸-2-클로로-6-플로로-N-[(3,4,5-트리클로로-2-티오펜)카르보닐]-벤젠카르복시미도티오에이트.
Figure 112001009277415-pct00012
2-클로로-6-플루오로벤즈티오미데이트 메틸 설페이트 염(35.5g, 0.11mol) 및 톨루엔 155mL를 바닥 배출구 및 오버헤드 교반기를 장치한 1L 짜리 3개의 좁은 입구 둥근 바닥 플라스크에 넣는다. 용액을 얼음조에서 냉각하고 이 슬러리에 트리에 틸아민(32mL, 23.2g, 0.23mol)을 첨가하였다. 가벼운 발열이 관찰되었다. 3,4,5-트리클로로-2-티오펜카르보닐 클로라이드(30.69g, 0.12mol)의 용액을 0℃에서 30분 넘게 한 방울씩 첨가하였다. 1시간 동안 냉각한 후에, 얼음조를 제거하고 혼합물을 25℃에서 3일동안 교반하였다. 용액을 2번 250mL 물로 세정하고 41.3g의 황갈색 고형물을 수득하기 위해 톨루엔을 증발시켰다. 이 고형물을 CH3CN으로 세정하고 여과하여 건조시켜 70.2%의 중량 % 수율로 융점 124-126℃인 32.8g의 흰색을 수득하였다.
융점 125-128℃의 부가물의 정제된 시료를 따뜻한 CH3CN으로부터 재결정화하여 60℃에서 3시간동안 진공 오븐 건조시켜 수득하였다. 원소의 분석 결과들을 하기의 표에 요약하였다.
이론상 수치 실험 수치
C 37.43% 37.18%
H 1.45% 1.43%
N 3.36% 3.62%
Cl 34.00% 34.08%
F 4.55% 5.30%
S 15.37% 15.64%
D. 1-메틸-3-(2-클로로-6-플루오로)페닐-5-(3,4,5-트리클로로-2-2티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸.
C부(6.1g, 0.0146mol) 및 75mL의 톨루엔의 부가물 중간체를 250mL 짜리 플라스크에 넣고 환류시켰다. 25mL의 톨루엔에 용액으로써 메틸하이드라진(1.6mL, 1.39g, 0.0310mol)을 1시간 동안 환류하는 용액에 한 방울씩 떨어뜨렸다, 용액을 2시간 더 환류시키고, 25℃까지 냉각시켰으며, 수용성 NaCO3로 세정한 후 물로 세정 하였고, 유기층을 증발시켜 점성의 지방성 잔류물을 수득하였다. 레지오(regio) 이소머의 GC 영역% 분석의 비율은 소정의 이소머에 이익이 되는 13.7/1 이였다. 지방성 잔류물을 소량의 CH3CN으로 유화시키고 1시간 동안 냉동고에서 0℃까지 냉각하였고, 결과적인 흰색 결정을 buchner 깔때기로 수집하고 공기 흡입 건조시켜 융점 128-130.5℃와 98.3%의 GC 영역 % 순도 및 1.4%의 레지오 이소머 불순물을 함유하는 4.1g(70%)의 소정의 생성물을 수득하였다.
바람직한 합성 방법을 하기의 구성 Ⅰ에서 예시한다:
Figure 112001009277415-pct00013
본 방법의 첫번째 단계는 티오아미드 출발 물질의 제조에 관련한다. 티오아미드를 1,4-다이옥산에서 디메틸 설페이트를 사용하여 티오이미데이트로 전환시켰다. 본 연구에서 공지된 방법으로 형성하는 어떤 공지된 이미데이트는 본 변형을 위해 사용될 수 있다. 메틸요오다이드, 메틸브로마이드 및 디메틸 설페이트 같은 일반적인 메틸화 제제가 사용될 수 있다. 반응 조건에 적합한 어떤 일반적인 용매로 가장 편리하게 톨루엔, 아세톤니트릴, 1,4-다이옥산, THF, 및 1,2-디클로로에탄 을 사용할 수 있다. 반응 온도 범위는 실온에서 환류 온도까지 이다. 티오이미데이트를 그것의 염으로서 분리시키거나 또는 다음 변형에서 분리됨 없이 직접 사용될 수 있다.
다음으로 티오이미데이트를 3-메틸-2-티오펜카르보닐 클로라이드("산 클로라이드")로 아실화하여 아실 티오이미데이트 부가물를 수득하였다. 어떠한 공지된 아실화 조건도 이 변형을 위해 사용할 수 있다. 어떤 일반적인 유기 및 무기 염기로 가장 편리하게 Na2CO3, NaHCO3, 피리딘 및 트리에틸아민을 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 1,4-다이옥산, THF, 디클로로메탄, 및 1,2-디클로로에탄을 포함하지만, 반응 조건에 적합한 어떤 용매도 사용할 수 있다. 0-60℃의 반응 온도 범위는 가장 편리하게 실온 가까이의 온도가 적절하다. 아실 티오이미데이트를 물로 희석시킨 반응 혼합물로 분리시키고 여과한 후 공기 건조 시켰다. 이러한 아실 티오미데이트는 하기의 고리화 단계에서 직접 사용하기에 충분한 순도였다.
아실 티오미데이트를 메틸하이드라진으로 처리하여 1,2,4-트리아졸 고리 구조로 고리화 시켰다. 메틸하이드라진을 물과 적합한 용매에서 니트(neat)로 또는 용액으로써 첨가할 수 있다. 반응 조건에 적합한 어떤 용매로 톨루엔, 1,4-다이옥산, THF, 및 바람직하게 단사슬 알콜을 사용할 수 있다. 메틸하이드라진을 반응 혼합물에 한꺼번에 모두 첨가하거나, 또는 1시간에 걸쳐 일부를 첨가 할 수 있다. 실온의 온도 범위에서 용매가 사용되는 환류 온도까지 고리화를 수행할 수 있다. 중간체 3에 대한 그것의 이소머 4의 비율은 사용된 반응 조건에 따라 6:1 에서 40:1 의 범위에 있다.
Figure 112001009277415-pct00014
30:1의 이소머 비율을 얻기 위해 80℃의 고리화 온도에서 1,4-다이옥산을 사용하는 것이 가장 편리하다는 것을 알아냈다. 워컵(workup)은 용매의 제거로 구성되고 95% EtOH 같은 적절한 용매로부터의 재결정화되었다. 대안적으로, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 중간체 3을 수득하도록 여과시켰다. 공기 건조로 다음의 브롬화 단계를 위한 충분한 순도의 생성물을 수득하였다.
구성 Ⅰ에서 예시하는 마지막 두 단계들은 디브로모 중간체 2를 수득하기 위한 트리아졸 3을 브롬화시키고나서 하나의 브롬 원자를 제거하는 것이다. 본 연구에서 공지된 어떤 표준 브롬화제로 가장 편리한 Br2을 사용할 수 있다. Br2의 2에서 5 등가물을 용매 온도 25℃에서 환류 온도까지 사용 할 수 있다. 반응 시간의 범위는 1시간에서 24시간까지이다. 브롬화 조건에 적합한 어떤 용매로 1,4-다이옥산, 1,2-디클로로에탄, 및 아세트산을 사용할 수 있다. 생성된 HBr은 소듐 아세테이트와 같은 양자 수용체의 존재하에서 반응을 수행하므로써 중성이 될 수 있다. 4가의 Br2를 사용하여 소듐 아세테이트를 지닌 아세트산에서 반응을 수행하는 것이 가장 편리하다는 것이 밝혀졌다.
디브로모 유사체 2를 분리키거나 또는 바람직하다면, 분리됨 없이, 다음의 화학적 변형으로 직접 진행시킬 수 있다. 마지막 단계에서, 5-브로민을 티오펜 고리상에서 환원시키토록, 반응 혼합물에 아연 더스트를 첨가하였다. 방향족 할로겐 환원의 어떤 공지된 방법을 사용할 수 있지만, 아연 더스트가 가장 편리하다는 것이 밝혀졌다. 2-3가의 아연을 사용할 수 있다; 여분의 몰 등가물이 반응되지 않은 Br2를 훤원시키는데 필요했다. 환원 온도의 범위는 25℃에서 90℃였다. 이러한 환원은 고도로 선택적이고 변하지 않는 티오펜 고리의 4-브로민을 남겨둔다. 생성물을 반응 혼합물을 물과 희석시키고 여과하므로써 편리하게 분리시킨다.
또 다른 바람직한 합성 방법이 하기의 구성 Ⅱ에서 예시된다:
Figure 112001009277415-pct00015
구성 Ⅱ에서 각각의 단계의 조건은 하기와 같다: a) H2S/Et3N/피리딘, -20℃, b) (CH3O)2SO2, 1,4-다이옥산, 80℃, c) 피리딘, 4-브로모-TAC, 30℃, d) MeNHNH2/H2O, 1,4-다이옥산, 80℃.
구성 Ⅰ에서 단계 c에서 사용된 4-브로모-3-메틸-2-티오펜카르보닐 클로라이 드를 구성 Ⅲ에서 예시한 과정을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112001009277415-pct00016
구성 Ⅲ의 각각의 단계를 위한 조건은 하기와 같다:
e) Br/석신이미드(succinimide), f) 10% Pd/C, DPPP, 0.2 mol%, CO 압력, EtOH, NaOAc, g) ⅰ) 2 Br2/2NaOAc/HOAc, 80℃, ⅱ) 아연 더스트, HOAc/H2O, h) NaOH/H2O, ⅰ) SOCl2/DMF, 1,2-DCE.
구성 Ⅲ은 단계 g에서 사용된 중간체로써 에틸 3-메틸-2-티오펜카르복실레이트의 사용을 예시하지만, 어떤 3-메틸-2-티오펜카르복시산의 단 사슬 알킬레스터를 사용할 수 있다. 이들은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸을 포함하지만 제한적이지 않다. 메틸 또는 3-메틸-2-티오펜카르복실산의 에틸 에스테르가 가장 편리하다.
본 발명의 하나의 목적은 2-브로모-3-메틸티오펜의 팔라듐 촉매화된 카르복실화를 통해 에틸-3-메틸-2-티오펜카르복실레이트의 신규 제조이다.
메틸 3-메틸-2-티오펜카르복실레이트를 2-브로모-3-메틸티오펜과 디메틸카
보네이트와의 그라나드(Grignard) 반응으로 제조할 수 있다. 메틸 또는 3-메틸-2-티오펜 카르복시산의 에틸 에스테르를 적절한 알콜로 피셔 에스테르화(Fisher esterification)하거나, 또는 3-메틸-2-티오펜 카르복시산 클로라이드와 적절한 알콜의 반응으로 제조할 수 있다.
아직 다른 바람직한 실시예가 구성 Ⅳ에 예시되어 있다:
Figure 112001009277415-pct00017
구성 Ⅳ에서 예시된 실시예의 두드러진 특성은 하기를 포함한다:
1) 벤즈티오이미드의 메틸 설페이트 염을 사용하고;
2) 1,2-디클로로에탄을 각각의 단계에서 용매로 사용하며;
3) 합성을 중간체의 분리없이, 한 개의 포트에서 수행하고;
4) 옥탄을 생성물의 결정화를 촉진하기 위하여 최종 단게에서 첨가한다.
구성 Ⅳ의 각각의 단계들을 이후에 자세하게 기술한다:
본 방법의 첫 번째 단계는 2-클로로-6-플루오로벤조니트릴의 티오아미드로의 전환에 관련한다. 화학 연구에서 공지된 어떠한 방법도 본 티오아미드 형성 반응을 위해 사용할 수 있다. 소듐 설파이드를 황 원료로 사용할 수 있지만, 수소 설파이드 가스를 사용하는 것이 가장 편리하다는 것을 알아냈다. 사용된 반응 온도는 -35℃에서 50℃ 범위이고, -10℃에서 실온까지가 가장 편리하게 쓰인다. 반응 조건에 적합한 어떠한 일반적인 용매도 사용할 수 있다. 피리딘 및 에탄올이 적합하다. 예를 들어, 트리에틸아민 같은 어떠한 일반적인 아민 염기도 사용할 수 있다.
다음의 세 개의 독특한 화학적 변형을 두 중간체로 분리됨 없이, 1 방법 단계에서 가장 편리하게 수행한다. 두 중간체를 바람직하다면 분리시키거나 특성지울수 있다. 첫 번째 변형에서, 2-클로로-6-플루오로티오벤자마이드를 메틸 티오이미데이트로 전환한다. 본 연구에서 공지된 과정으로 형성하는 어떠한 공지된 이미데이트도 본 변환에 사용할 수 있다. 메틸요오다이드, 메틸브로마이드 및 디메틸 설페이트와 같은 일반적인 메틸화 제제를 사용할 수 있다. 반응 조건에 적합한 어떠한 일반적인 용매로 가장 편리하게 톨루엔, 아세토니트릴, THF, 및 1,2-디클로로에탄을 사용할 수 있다. 반응 온도 범위는 실온에서 용매의 환류 온도까지이다. 티오이미데이트를 그것의 염으로써 분리시키거나 다음 변형에서 분리됨 없이 직접 사용할 수 있다.
티오이미데이트를 3,4,5-트리클로로-2-티오펜카르보닐 클로라이드로 아실화된 부가물을 수득하였다. 이 부가물을 바람직하다면, 분리시키거나 특성지울 수 있지만 분리없이 직접 사용하는 것이 가장 편리하다는 것을 알아냈다. 어떠한 공지된 아실화 조건도 본 변형을 위해 사용할 수 있다. 어떠한 일반적인 유기 또는 무기 염기로 가장 편리하게 Na2CO3, NaHCO3, 피리딘 및 트리에틸아민을 사용할 수 있다. 바람직한 용매로 THF, 디클로로메탄, 및 1,2-디클로로에탄을 포함하지만, 반응 조건에 적합한 어떠한 용매도 사용할 수 있다. 0℃에서 60℃까지의 반응 온도가 적절하고, 가장 편리하게는 실온에 근접한 온도이다.
이실화된 부가물을 메틸하이드라진으로 처리하므로써 1,2,4-트리아졸 고리 구조로 결국 고리화한다. 메틸화에 따른 미치환 트리아졸을 수득하기 위해 하이드라진을 사용하는 두 단계 절차를 사용할 수 있지만, 직접 메틸하이드라진을 사용하는 것이 편리하다, 메틸하이드라진을 니트(neat), 또는 물에 적합한 용매에 용액으로 첨가할 수 있다. 반응 조건에 적합한 어떠한 용매로 바람직한 톨루엔, THF, 및 1,2-디클로로에탄을 사용할 수 있다. 메틸하이드라진을 반응 혼합물에 모두 단번에 첨가할 수 있거나, 1시간에 걸쳐 일부를 첨가할 수 있다. 사용된 용매의 실온에서 환류 온도까지의 범위에서 결정화를 수행할 수 있다. 소정의 생성물에 대한 그것의 이소머의 비율은 사용된 반응 조건에 따라 1:4 에서 50:1 까지의 범위를 갖는다. 70℃의 결정화 온도에서 가장 편리하게 1,2-디클로로에탄을 사용하여 1-메틸-3-(2-클로로-6-플루오로)페닐-5-(3,4,5-트리클로로-2-티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸과 그것의 "off 이소머(isomer)"를 38:1의 비율로 수득하였다.
실시예 4
본 실시예는 구성 Ⅳ의 방법을 예시한다.
A. 피리딘/트리에틸아민 용매에서의 2-클로로-6-플루오로벤즈티오아미드의 제조
2-클로로-6-플루오로벤조니트릴, (99.1%, 62.2g, 0.40mol)을 Et3N(78mL, 56.6g, 0.56mol) 및 180mL(176.04g, 2.23mol)의 피리딘과 함께 콘덴서 및 오버헤드 전기 교반기를 장치한 1L 짜리 세 개의 좁은 입구 둥근 바닥 플라스크에 넣는다. 반응기를 N2의 느린 흐름으로 정화하고 13% 표백제 용액을 흘려보냈다. 교반 용액을 CCl4/드라이 아이스조에서 -19℃까지 냉각시키고, H2S 가스(33.6g, 0.99mol)을 82분간 0.4g/분 의 속도로 액상 표면 아래에 살포했다. 가스 첨가 중에, 용액 온도를 -11℃까지 올렸다. 황-녹색 용액을 점차적으로 25℃까지 올라가게 하고 느린 N2 로 반응기 상부 공간에서 표백제 용액으로 정화시키면서 밤새 교반하였다. 용액을 얼음물 1.6L에 붓고 교반하여, 결과적인 흰색 결정을 브흐너 깔때기로 수집한 후 여분의 물로 세정하였다. 2시간의 공기 건조후에, 수분 필터 케이크를 진공 오븐에서 65℃에서 5시간동안 건조시켜 GC 영역 % 98.8%의 순도를 갖고 1.2%의 2-클로로-6-플루오로벤조일니트릴을 함유하는 융점 155-160℃의 2-클로로-6-플루오로벤즈티오아미드(72% 중량% 수율) 54.5g을 수득하였다.
B. 에탄올/트리에틸아민 용매에서의 2-클로로-6-플루오로벤즈티오아미드의 제조.
2-클로로-6-플루오로벤조니트릴, (99.1%, 15.2g, 0.10mol)을 Et3N(41mL, 29.8g, 0.29mol) 및 54mL의 95% 에탄올과 함께 콘덴서 및 오버헤드 전기 교반기를 장치한 1L 짜리 세 개의 좁은 입구 둥근 바닥 플라스크에 넣는다. 용액을 아이스조에서 0℃까지 냉각시키고, H2S 가스(13.5g, 0.40mol)을 70 분간 0.2g/분의 속도로 액상 표면 아래에 살포했다. 아이스조 냉각을 2시간 동안 지속한 후, 플라스크를 점차적으로 실온이 되게 하였다. 황색 용액을 1L 얼렌메이어(Erlenmeyer) 플라스크에 426g의 교반하는 얼음물에 붓고, 결과적인 흰색 고형물을 buchner 깔때기로 수집하고 여분의 물로 세정하였다. 이 필터 케이크를 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 회전 증발기(67℃ 조)에서 건조되도록 증발시켜 흰색 고형물인 13,42g(72% 중량% 수율)의 티오아미드를 수득하였다.
C. 3,4,5-트리클로로-2-티오펜카르보닐 클로라이드
20.4g(0.088mol)의 3,4,5-트리클로로-2-티오펜카르복시산, 7.3mL(0.1mole)의 티오닐 클로라이드, 0.2mL의 DMF 및 80mL의 1,2-디클로로에탄의 혼합물을 3시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물은 1시간 동안 가열된 뒤 맑은 용액이 되었다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하고 고진공 상태에서 노출시켜 37℃-41℃의 off-흰색 분말로 나타나는 응고된 오일 22.0g(>98중량%)을 수득하였다.
D. 1-메틸-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-(3,4,5-트리클로로-2-티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸
94.82g(0.5mol)의 2-클로로-6-플루오로벤즈티오아미드, 50mL (0.525mol) 의 디메틸 설페이트, 및 800mL의 1,2-디클로로에탄의 혼합물을 1시간동안 환류 온도 에서 가열하였다. LC 분석은 티오이미데이트로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 용액을 얼음조에서 실온으로 냉각하고, 티오이미데이트 염이 용액으로부터 응결되었다. 두꺼운 슬러리에 100mL(1.25mol)의 피리딘을 첨가하였다. 염을 즉시 용액에서 용해시키고, 피리딘 염의 즉석 응결에 따른다. 10℃까지의 더 냉각한 후에, 200mL의 1,2-디클로로에탄에 용해시킨 125g(0.5mol)의 3,4,5-트리클로로-2-티오펜카르보닐 클로라이드를 세번에 나눠 첨가했다. 반응 혼합물의 온도를 각각의 첨가중에 20℃까지 올리고 다음 첨가전에 10℃까지 다시 냉각하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. LC 분석은 주로 아실화된 티오이미데이트 및 출발 <2% 영역의 티오이미데이트를 나타내었다. 슬러리에 1.0L의 물을 첨가하고 층을 분리시켰다. 유기물의 LC 내부 표준 분석은 아실화된 중간체의 94% 포트안 수율을 나타내었다. 1,2-디클로로에탄 용액을 70℃까지 가열하였고, 60mL의 물에 40mL(0.75mol)의 메틸하이드라진 용액을 20분간 펌프를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 70℃-73℃ 사이로 유지하였다. GC 분석이 더 이상 아실화된 중간체가 남아있지 않고 소정의 생성물/off-이소머가 38:1 일때까지, 용액을 2시간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 500mL 옥탄을 첨가한 후, 0.5N 의 LiOH 1L를 첨가했다. 10분간 교반한 후에, 층이 분리되었다. 유기 용액을 잔류한 메르캅탄 화합물을 제거하기 위해 0.25시간 동안 750mL의 2% 표백제 용액으로 교반하였다. 혼합물의 온도를 반응 중에 31℃까지 올렸다. 층은 분리되고 회전(roto)-증발기에서 1,2-디클로로에탄의 농도에 따라 황갈색 샌디(황갈색 sandy) 응결물을 형성하였다. 이 고형물을 여과시키고 40℃에서 건조시키기 위해 진공 오븐에 노출 시켜 황갈색 결정 분말인 144.8g(73%)의 소정의 생성물을 수득하였다. GC 분석은 <0.2% 영역의 off-이소머를 나타내고, LC 내부 표준 분석은 98% 순도를 나타내면서, 총괄적으로 분리된 72%의 수율의 1-메틸-3-(2-클로로-6-플루오로)페닐-5-(3,4,5-트리클로로-2-티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸을 제공하였다.
실시예 5
3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-메틸-5-(3-메틸-4-브로모-2-티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸
본 실시예는 구성 Ⅰ의 방법을 예시한다.
A. 2-클로로-6-플루오로벤젠카보티오아미드
2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1230g, 7.91mol)을 Et3N(1.5L, 10.76mol) 및 피리딘(2.4L, 29.67mol)과 함께, 22L 짜리 커버를 씌운 유리 반응기(바닥 배출구 없이)에 넣고 교반 용액을 전반적인 N2하에서 -18℃까지 냉각하였다. 반응기 N2 정화 미네랄 오일 버블러를 16L의 12% 표백제 용액을 함유하는 카보이로 흘러나가게 했다. 수소 설파이드 가스(407g, 11.94mol)를 5.5시간에 걸쳐 찬 반응기 용액의 표면 아래로 주입하였다. 이 시간중에 반응기 온도를 -18℃에서 -4℃로 올렸다. 용액을 -7℃(16시간)에서 밤새 교반하고, 2,6-CFBN의 완전한 전환을 확실히 하기 위해 GC로 시험한 후, 300RPM으로 교반하는 14L의 찬 물을 함유하는 두번째 22L 짜리 플라스크로 반응 용액의 진공 이동하는 것으로 급랭(quench)하였다(주: 찬 물의 잘 교반하는 탱크로의 급랭은 쉽게 여과되는 생성물인 흰색 입자들을 생성한다). 진공 이동이 완료된 후에, 2L의 물을 더 교반하는 슬러리에 첨가하였다. 흰색 고형물의 밝은 황색 슬러리를 급랭 탱크에서 병으로 배출시키고, 고형 생성물을 유리 브흐너 깔때기를 통해 여과시키고 과량의 탈이온수로 고형 생성물을 세정하여 수득하였다. 흰색 고형물을 3시간동안 공기 흡입 건조시키고, 유리판위에서 밤새 공기 건조시킨 후, 0.3mmH에서 8시간동안 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 융점 153-157℃인 1004g(67%)의 2-클로로-6-플루오로벤젠카보티오아미드를 수득하였다.
B. 메틸 2-클로로-6-플루오로-N-[(3-메틸-2-티오펜)카르보닐]벤젠카르복시미도티오에이트
N2 정화하에 22L 짜리 커버씌운 유리 반응기에 펌프를 통해 1,4-다이옥산 6L를 첨가하였다. 기계적인 교반을 시작으로해서, 630mL(6.65mol)의 디메틸 설페이트 첨가 후에, 1140g(6.0mol)의 2-클로로-6-플루오로벤젠카보티오아미드를 반응기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간동안 80℃까지 가열하였다. 가열 과정 중에, 반응 혼합물은 반응이 진행됨에 따라 재형성되는 응결물을 지닌, 55℃에 근접한 용액이 되었다. LC분석은 <2% 영역의 출발 물질 티오아미드 및 96% 영역의 메틸 2-클로로-6-플루오로벤젠카르복시미도티오에이트 메틸술포네이트 염("티오이미데이트")을 나타냈다. 반응 혼합물을 30℃까지 냉각하고, 1.2L(15mol)의 피리딘을 첨가하였다. 반응 온도를 30℃이하로 떨어뜨리고, 970g(6.04mol)의 3-메틸-2-티오펜카르보닐 클로라이드("산 클로라이드")를 20분간 PE 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가중에 7도 정도의 발열이 관찰되었다. 실온에서 1시간동안 교반한 후에, LC 분 석은 <3% 영역의 티오이미데이트 및 93% 영역의 아실 티오이미데이트를 나타냈다. 반응 혼합물에 9L의 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 모액(mother liquor)의 진공 제거로 크락(crock) 필터를 통해 두번째 22L 짜리 유리 반응기로 여과시켰다. 흰색 고형물을 유리 팬에서 밤새 공기 건조시켜 2000g의 흰색 분말을, 98% LC 영역으로 수득하였다. 상기 물질을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
C. 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-메틸-5-(3-메틸-2-티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸
N2 정화하에서 22L 짜리 커버씌운 유리 반응기에 펌프를 통해 9L의 1,4-다이옥산을 첨가했다. N2 정화 배출구를 신선한 12 중량%의 표백제 용액을 함유하는 카보이에 연결시켰다. 교반된 다이옥산에 1970g(6mol)의 메틸 2-클로로-6-플루오로-N-[(3-메틸-2-티오펜)카르보닐]벤젠카르복시미도-티오에이트를 첨가하고 혼합물을 80℃까지 가열하였다. 가열 중에 혼합물은 맑은 용액이 되었다. 80℃에 이를때가지, 600mL의 물에 400mL(7.5mol)의 메틸하이드라진 용액을 펌프를 통해 20분간 첨가하였다. 혼합물을 GC 영역 분석이 2%의 출발 물질인 아실 티오이미데이트, 94%의 소정의 생성물, 및 3%의 off-이소머 (4)를 나타낼때까지, 3.5시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 30℃까지 냉각시키고 진공을 표백제 트랩핑에 연관된 회전(roto)-증발기로 이전했다. 반응 혼합물을 황색 오일로 농축하고, 95% EtOH 800m에 용해시켜, 4L 짜리 얼린메이어(Erlynmeyer) 플라스크로 이전시켰다. 표제 화합물을 용액에 가하고, 냉장고에서 밤새 결정화시켰다. 여과 후에 유리 팬에서 응결물을 밤새 공기 건조시켜 99% 영역 GC로 1376g의 흰색에 가까운 분말을 얻었다. 상기 물질을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
D.3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-메틸-5-(3-메틸-4-브로모-2-티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸
트리아졸 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-메틸-5-(3-메틸-2-이테닐)-1H-1,2,4-트리아졸(1715g, 5.57mol) 및 안하이드로스 소듐 아세테이트(1830g, 22.3mol)를 고형물로 느린 N2 정화하에서 22L 짜리 커버씌운 유리 반응기에 8.5L의 결정화된 AcOH를 넣은 후에 첨가 하였다. 혼합물을 가열하기 시작하여, 66℃에서 2.5L의 결정화된 AcOH에 Br2(1.15L, 22.3mol)의 용액을 85℃ 이하로 반응 온도를 유지하는 속도로 40분동안 연동적 펌프를 통해 첨가하였다. 고형물의 대부분을 가열하는 중에 용해시켰다. 교반하는 붉은 색 용액을 80℃에서 1시간동안 가열하고 시료를 디브로모 중간체로 99%이상 전환됐음을 입증하기 위해 GC로 제거하고 분석하였다. 커버를 씌운상태에서 냉각하고, 1695g의 얼음을 용액에 첨가하여, 70℃에서 50℃로 온도를 떨어뜨렸다. 38℃에서, 아연 더스트(815g, 12.5mol)를 과량의 Br2을 제거하기 위해 40분간 55g의 양씩 첨가하였다. 추가 아연 더스트(650g, 9.9mol)를 H2가스를 안전하게 제거하기 위해 반응기를 통과해 흐르는 N2의 흐름에서 50분간 50g 양씩 첨가하였다. 아연 더스트의 두번째 분의 첨가 중에, 커버를 씌운채 가열(85℃)하여 반응 혼합물을 78℃가 되도록 하였다(주: 이 부분에서 아연의 첨가 는 H2가스의 증발을 초래하고 증발의 속도가 조절되는 속도로 행해져야만 하고 인화성 및 폭발 위험에 대한 예방조치를 준수해야만 한다.) 아연 첨가가 끝난 후에, 반응기를 78℃에서 15분간 교반한 후, GC분석을 위해 시료화 했다(주: 여과를 수행하기에 시간이 부족하다면 용해된 생생성물을 유지하도록 반응기를 이 부분에서 80℃로 밤새 유지할 수 있다). 잔류 아연 입자들을 제거하기 위해 유리 브흐너 깔때기상에서(100℃에서 예열된) 셀라이트(celite) 층을 통해 따뜻하게 유지하면서 여과시켰다. 셀라이트 케이크를 소량의 여분의 찬 AcOH로 세정하였다. 맑은 밝은 황색 여과물을 응결점에 도달해 생성물 결정화가 시작할 때까지 교반하면서 찬 물로 희석시켰다. 과량의 찬물을 고형 생성물의 잔류물을 응결시키도록 첨가하였다. 희석 부(part)를 자기 교반기를 장치한 4L 짜리 Erlenmeyer 플라스크에서 수행하고 두번째 22L 짜리 반응기에서 수행하였다. 약 용액의 8개의 2L부분을 반응기로부터 여과시키고 약 18 L의 급랭수를 사용하였다. 흰색 고형 생성물을 유리 브흐너 깔때기로 수집하고, 여분의 탈이온수로 세정하여, 몇 시간동안 공기 흡입 건조 시킨 후, 유리 트레이로 이동시켜 밤새 공기 건조 시켰다. 0.3mmHg하에서 30℃에서 2.5시간 동안 최종 진공 오븐 건조를 수행하여 융점 118-120℃인 흰색 고형물인 2236g의 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-메킬-5-(3-메킬-4-브로모-2-티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸을 수득하였다. GC 영역 %분석은 98.1%의 순도를 나타냈다.
실시예 6
4-브로모-3-메틸-2-티오펜카르보닐 클로라이드
본 실시예는 구성 Ⅲ의 과정을 예시한다.
A. 2-브로모-3-메틸티오펜(구성 Ⅲ, 단계 f)의 팔라듐 촉매의 카르보닐화를 통한 에틸 3-메틸-2-티오펜카르복실레이트
2-브로모-3-메틸티오펜(랑케이스터(Lancaster), 26.4g, 0.149mol), Pd(OAc)2 (0.213g, 0.95mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.49g, 1.2mmol), Na2CO3 (21.1g, 0.20mol), 및 200mL asb EtOH를 450mL 짜리 Hastlloy-C 교반 압력 반응기에 넣고, N2로 정화한 후, 490 psig의 CO로 가압하고, 교반 반응기를 120℃에서 36시간 동안 가열하였다. 가스 크로마토그래피에 의한 반응 혼합물의 분석은 각각 1.3% 및 96.9% 영역 %의 출발 물질인 브로모메틸타오펜 및 카르보닐화 생성물을 도시하였다. 냉각 및 환기 후에, 반응기 함유물을 여과시키고 증발시켜 밝은 황색 오일/고형 혼합물을 수득하였다. 잔류물을 1,2-디클로로에탄 및 물로 추출하고, 유기 층을 증발시켜 오일을 수득하였다. 잔류 염을 제거하도록 상기 오일을 여과시켜 에틸 3-메틸-2-티오펜카르복실레이트인 20.7g(81중량% 수율)의 오렌지색 오일을 수득하였다. 13C NMR {1H} CDCl3: δ162.8, 145.9, 131.7, 129.9, 127.0, 60.6, 15.9, 14.4ppm.
B. 에틸 4-브로모-3-메틸-2-티오펜카르복실레이트(구성 Ⅲ, 단계 g)
아세트산(75mL)에서의 에틸3-메틸-2-티오펜카르복실레이트(20.0g, 0.118mol) 및 소듐 하이드록시(12.3g, 0.307mol)의 용액을 60℃까지 가열하였다. 브로민 (46.9g, 0.294mol)을 85℃이하에서 반응 혼합물의 온도를 유지할 수 있는 속도로 한 방울씩 첨가하였다. 첨가가 끝났을 때, 결과적인 용액을 85℃에서 6시간 동안 교반하는 중에, 가스 크로마토그래피/질량 분석기에 의한 실시간 분석은 완전한 에틸 4,5-디브로모-3-메틸-2-토펜카르복실레이트로의 전환을 나타내었다. 용액을 50℃로 냉각하고 아연 더스트(15.4g, 0.236mol)를 발열이 85℃ 이하로 유지되도록 조절되게 3그램씩 첨가하였다. 첨가가 끝났을 때, 결과적인 슬러리를 85℃에서 1시간동안 교반하였다. 용액을 작은 셀라이트(celite) 층을 통해 가열하면서 여과시킨다. 물(300mL)을 첨가하고, 혼합물을 헵탄(300mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세정한 후, 건조로 농축하여 실온에서 느리게 결정화되는 흰색에 가까운 오일 26.9g을 수득하였다. 유사한 유형에서, 메틸 3-메틸-2-티오펜카르복실레이트를 97%의 수율로 메틸-4-브로모-3-메틸-2-티오펜카르복실레이트로 전환할 수 있다.
C. 4-브로모-3-메틸-2-티오펜카르복실산 (구성 Ⅲ, 단계 h)
THF/MeOH/H2O(4:1:1, v/v/v, 50mL)와 에틸 4-브로모-3-메틸-2-티오펜카르복실레이트(5.0g, 0.0201mol)의 용액에 NaOH(1.00g, 0.0251mol)을 첨가하고 결과적인 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 6N HCl(100mL) 및 물(100mL)을 첨가하므로써 산성화시켰다. 결과적인 미세한 흰색 응결물을 여과시키고, 물로 세정, 건조하여 융점 188-189℃의 미세한 흰색 고형물인 4-브로모-3-메틸-2-티오펜카르복실산을 3.8g(86%) 수득하였다.
D. 4-브로모-3-메틸-2-티오펜카르보닐 클로라이드(구성 Ⅲ, 단계 i)
1.11g(5mmol)의 4-브로모-3-메틸-2-티오펜카르복실산, 0.44mL(6mmol)의 티오닐 클로라이드, DMF 5방울, 및 10mL의 1,2-디클로로에탄의 슬러리를 80℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 맑은 용액을 냉각하고 회전(roto)-증발기상에서 농축시켰다. 잔류물을 5mL의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고 재농축하여 1.2g의 황갈색 고형물을 97% 순도(GC 영역)로 수득하였다. 상기 산 클로라이드를 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
실시예 7
3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-메틸-5-(4-브로모-3-메틸-2-티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸
본 실시예는 구성 Ⅱ의 과정을 예시한다.
A. 메틸 2-클로로-6-플루오로-N-[(4-브로모-3-메틸-2-티오펜)카르보닐]벤젠카르복시미도티오에이트(구성 Ⅱ, 단계 c)
0.95g(5mmol)의 2-클로로-6-플루오로벤젠카보티오아미드, 0.5mL(5.5mmol)의 디메틸 설페이트, 및 10mL의 1,4-다이옥산의 혼합물을 80℃에서 1시간동안 가열하였다. 맑은 용액을 흰색 결정체가 형성되는, 실온까지 냉각시켰다. 슬러리에 1.0mL(12.5mmol)의 피리딘을 첨가한 후 1.2g(5mmol)의 4-브로모-3-메틸-2-티오펜카르보닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물이 갈색으로 변하고 용해되지 않는 점착성의 물질이 형성되어 교반을 어렵게 만들었다. 혼합물을 50℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 혼합물을 얼음에 붓고 교반중에 고형화된 점착성 고형물이 형성되었다. 교반을 1시간동안 계속하고 혼합물을 여과시켜 융점 106-109℃의 1.74g(85%) 의 황갈색 분말을 수득하였다. 이 물질을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
B. 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-메틸-5-(4-브로모-3-메틸-2-티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (구성 Ⅱ, 단계 d)
1.22g(3mmol)의 5mL의 1,4-다이옥산과 메틸 2-클로로-6-플루오로-N-[(4-브로모-3-메틸-2-티오펜)카르보닐]-벤젠카르복시미도티오에이트의 혼합물을 75℃까지 가열하였다. 용액에 0.5mL의 물과 0.24mL(4.5mmol)의 메틸하이드라진 일부를 첨가하였다. 여기서 1.5시간 동안 가열한 후에, 용액을 냉각하고 얼음에 부었다. 초기에 형성된 점착성 고형물을 1시간동안 교반하고 여과하여 1.03g(89중량%)의 흰색에 가까운 분말을 수득하였다. GC 분석은 96.4/1.7의 소정의 생성물과 떨어져 나온 이소머의 비율을 나타내었다.

Claims (12)

  1. 식(1)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서,
    Figure 112007076368483-pct00031
    (여기서, Ar은 하나 이상의 할로 그룹으로 치환된 페닐이고; Y는 O 또는 S이며;
    R3는 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C7-C21)직선형 또는 가지형 사슬 알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C2-C6)알케닐, CN, NO2, COR6, CO2R6, CON(R6)2, (C3-C6)사이클로알킬, S(O)mR6, -0S02R6, SCN, -(CH2)nR6, -CH=CHR6, -C≡CR6, -(CH2)qOR6, -(CH2)qSR6, -(CH2)qNR6R6, -O(CH2)qR6, -S(CH2)qR6, -NR6(CH2)qR6,
    Figure 112007076368483-pct00032
    Figure 112007076368483-pct00033
    , 피리딜, 이속사졸릴, 나프틸, 페닐, 티에닐, 피리미딜, 또는 피라졸릴에서 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, CN, CO2R6, CON(R6)2, 또는 S(O)m(C1-C6)알킬, 또는
    R4 및 R5가 인접 탄소원자에 부착되는 경우, 그것들은 1 또는 2 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로(C1-C6)알킬 그룹으로 치환될 수 있는, 5 또는 6 멤버 포화 또는 불포화 카르복실 고리를 형성하도록 결합될 수 있고;
    R6는 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 또는 페닐이고;
    m은 0, 1 또는 2이며; n은 1 또는 2이고; p는 2에서 6까지의 정수이며; 및
    q는 0 또는 1이다)
    (a) 유기 또는 무기 염기 존재 하에 불활성 유기용매에서 식(2)의 화합물과 식(3)의 산 클로라이드를 반응시켜, 식(4)의 부가물-중간체를 생성하는 단계:
    Figure 112007076368483-pct00034
    (여기서, Ar은 상기 정의된 바와 같고, R7은 (C1-C6)알킬, 또는 그것의 산 첨가 염이다)
    Figure 112007076368483-pct00035
    (여기서, Y, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다)
    Figure 112007076368483-pct00036
    (여기서, Ar, Y, R3, R4 및 R5은 상기 정의된 바와 같고, R7은 (C1-C6)알킬이다); 및
    (b) 식(4)의 부가물-중간체를 앞서 분리시키거나 분리시키지 않고, 상기 부가물-중간체와 메틸 하이드라진을 반응시켜, 식(1)의 화합물을 생성하는 단계;
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 식(2)의 반응물의 산 부가 염이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 식(2)의 반응물의 산 부가 염이 하이드로요오다이드 또는 메틸 설페이트 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 식(2a)의 화합물이 식(3a)의 산 클로라이드와 반응하여 식(4b)의 부가물-중간체를 생성하고, 식(4b)의 부가물-중간체를 분리하거나 분리하지 않고서, 상기 부가물-중간체가 메틸 하이드라진과 반응하여 식(1b)의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 712007001008624-pct00021
    (2a)
    (여기서, R1 및 R2은 독립적으로 F 또는 Cl이고, R7은 (C1-C6)알킬 또는 그것의 산 첨가 염이다)
    Figure 712007001008624-pct00022
    (여기서, R3, R4 및 R5은 독립적으로 H, CH3, Cl, 또는 Br이다)
    Figure 712007001008624-pct00023
    (여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)
    Figure 712007001008624-pct00024
    (여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다).
  5. 제4항에 있어서, R3 및 R7는 CH3이고, R4 및 R5는 모두 H 또는 모두 Br이거나, 또는 R4는 Br이고 R5는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, R1은 F이고, R2은 Cl이며, R4는 Br이고, R5는 H 또는 Br인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, R5는 Br이고, 및 식
    Figure 112006065650462-pct00037
    의 생성물이 아연 더스트와 반응하여 식
    Figure 112006065650462-pct00026
    의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 부가물-중간체가 1,4-다이옥산 내의 메틸 하이드라진과 반응하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 식(4)의 화합물:
    Figure 112007076368483-pct00027
    여기서, Ar은 하나 이상의 할로 그룹으로 치환된 페닐이고; Y는 O 또는 S이며;
    R3은 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C7-C21)직선형 또는 가지형 사슬 알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C2-C6)알케닐, CN, NO2, COR6, CO2R6, CON(R6)2, (C3-C6)사이클로알킬, S(O)mR6, -0S02R6, SCN, -(CH2)nR6, -CH=CHR6, -C≡CR6, -(CH2)qOR6, -(CH2)qSR6, -(CH2)qNR6R6, -O(CH2)qR6, -S(CH2)qR6, -NR6(CH2)qR6,
    Figure 112007076368483-pct00038
    Figure 112007076368483-pct00039
    피리딜, 이속사졸릴, 나프틸, 페닐, 티에닐, 피리미딜, 또는 피라졸릴에서 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, CN, CO2R6, CON(R6)2, 또는 S(O)m(C1-C6)알킬, 또는
    R4 및 R5가 인접 탄소원자에 부착되는 경우, 그것들은 1 또는 2 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로(C1-C6)알킬 그룹으로 치환될 수 있는, 5 또는 6 멤버 포화 또는 불포화 카르복실 고리를 형성하도록 결합될 수 있고;
    R6는 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 또는 페닐이고;
    m은 0, 1 또는 2이며; n은 1 또는 2이고; p는 2에서 6까지의 정수이며;
    q는 0 또는 1이고; 및 R7은 (C1-C6)알킬이다.
  10. 제9항에 있어서, 식(4a)를 가진 화합물:
    Figure 712007001008624-pct00029
    여기서, R1 및 R2은 독립적으로 F 또는 Cl이고; R3, R4 및 R5은 독립적으로 H, CH3, Cl, 또는 Br이며; 및 R7은 (C1-C6)알킬이다.
  11. 제10항에 있어서, R7는 메틸이고, R1은 F이며, R2는 Cl이고, 및
    (a) R3, R4 및 R5는 각각 Cl이거나;
    (b) R3 및 R4 는 각각 Br이고, R5는 H이거나; 또는
    (c) R3은 CH3이고, R4는 Cl 또는 Br이며, R5는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 식(2a)의 화합물의 메틸 설페이트 염:
    Figure 112006065650462-pct00030
    .
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