KR100767271B1 - 사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태 - Google Patents

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Abstract

유리 염기로서 계산시 250 내지 800mg의 양으로 미분된 사퀴나비르 메실레이트 및 약학적으로 허용가능한 결합제, 붕해제 및 수용성 담체를 포함하는 고체 단위 경구 약학 투여 형태를 제공한다. 메실레이트 염을 기준으로 미분된 사퀴나비르 메실레이트 약 60% 내지 약 80%, 약학적으로 허용가능한 수용성 결합제, 붕해제 및 담체를 포함하는 고체 단위 경구 약학 투여 형태를 제공하고 이때 각각 %가 핵 중량이다.

Description

사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태{SAQUINAVIR MESYLATE ORAL DOSAGE FORM}
사퀴나비르 메실레이트는 바이러스 복제를 제한하고 HIV-감염된 개인에서 면역 기능을 개선시키는데 사용되는 몇가지 프로테아제 저해제중 하나이다. 사퀴나비르 메실레이트는 캡슐 200mg(사퀴나비르 유리 염기로서 계산됨)으로서 시판된다. 호프만-라 로슈 인코포레이션의 상표명 인비라제(INVIRASE, 등록상표)로 판매되고 선택 환자에서 후천성 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 치료를 위한 항레트로바이러스 뉴클레오시드 유사체와 조합에서 용도를 나타낸다.
사퀴나비르 메실레이트는 분자량 766.96인 회백색의 매우 미세한 결정 분말이다. 유리 염기의 분자량은 670.86이다. 약물은 매우 소수성이다. 인비라제(등록상표)(사퀴나비르 메실레이트) 200mg 캡슐은 낮은 경구 생체이용률을 갖고, 이는 불완전한 흡수 및 광범위한 제 1 통과 대사 때문으로 여겨진다. 문헌[Physician's Desk Reference, 57th Ed.(2003).] 사퀴나비르 메실레이트는 매우 낮은 수 용해성을 갖는다(즉, 수중에서 2.2mg/㎖, 모의 위장 유체에서 0.08mg/㎖ 및 25℃에서 모의 소장 유액에서 실제적으로 불용성임). 또한, 약물은 pH-의존성 용해 특성을 나타내고, 자극된 위장 유액에서 제한된 용해성을 갖고, 반면에 모의 소장 유체에서 실제적으로 불용성이다. 절대 생체이용률은 사퀴나비르 단독 6000mg 투여량(3 x 200mg 캡슐) 후 고지방식이 제공된 8명의 건강한 지원자에서 평균 4%(CV 73%, 범위: 1 내지 9%)이다. 사퀴나비르 24시간 AUC 및 Cmax(n=6) 다음에 보다 높은 칼로리 식사의 투여는 보다 낮은 칼로리 식사 후 평균 2배 높다. 식품의 효과는 2시간 이하로 지속됨을 나타냈다. 남자에서 관찰되는 상호개체간 변화성 및 사퀴나비르 메실레이트의 식품 효과를 최소화를 시도하기 위해서, 균일하고 빠른 용해 프로필을 갖는 경구 고체 투여량 형태가 바람직하다.
입자 크기 감소는 상호개체간 변화성을 최소화하고 생체이용률을 개선시키는 하나의 수단이다. 미분은 입자 크기를 감소시키는데 사용되는 접근이다. 그러나, 미분된 사퀴나비르 메실레이트는 응집하는 경향이 있어서 용해 매질과 접촉하는 그 1차 입자의 표면적을 감소시킨다. 미분된 사퀴나비르 메실레이트는 낮은 용해 속도를 나타낸다.
성인 환자용으로, 뉴클레오시드 유사체와 조합으로 인비라제(등록상표)의 권고 1일 3회 식후 2 내지 4시간내에 캡슐 3 x 200mg을 투여한다. 이 투여 섭생의 관점에서, 환자 순응도가 진정한 관심이다. 치료 성공률은 예를 들어 1일 당 섭취해야하는 투여 단위의 수를 감소시킴에 의해 보다 나은 순응도를 촉진시켜 개선될 수 있다. 따라서, 사퀴나비르의 보다 높은 양을 함유하는 단위 투여 형태는 유용할 것이다. 그러나, 약물 응집의 문제는 미분된 사퀴나비르 메실레이트의 투여되는 약물 양이 증가될수록 악화된다.
도 1은 정제 투여 형태중 발명된 제형, 실시예 1(유리 염기로서 500mg)의 용해 프로필을 제시하고, 로트 대 로트의 재현성을 나타낸다.
도 2는 캡슐 투여 형태중 종래 제형, 실시예 2(유리 염기로서 200mg)의 용해 프로필을 제시하고, 로트 대 로트 변화성을 나타낸다.
도 3은 유리 염기로서 사퀴나비르 1000mg 투여량에서 캡슐 투여 형태중 종래 제형(실시예 2)에 비교된 정제 투여 형태중 발명된 제형(실시예 1)의 용해 프로필을 제시한다.
도 4는 유리 염기로서 사퀴나비르 1000mg 투여량에서 캡슐 투여 형태중 종래 제형(실시예 2)에 비교된 캡슐 투여 형태중 발명된 제형(실시예 3)의 제형의 용해 프로필을 제시한다.
도 5는 정제 투여 형태중 발명된 제형, 실시예 1(사퀴나비르 유리 염기로서 500mg) 의 용해 프로필을 제시하고, 적용되는 압착력에도 불구하고 신속하고 높게 재현성 용해 프로필을 나타낸다.
도 6은 유리 염기로서 사퀴나비르 1000mg 투여량에서 정제 투여 형태중 종래 제형(실시예 4)에 비교된 정제 투여 형태중 발명된 제형(실시예 1)의 제형의 용해 프로필을 제시한다.
도 7은 정제 투여 형태중 발명된 제형, 실시예 1(유리 염기로서 500mg)의 용해 프로필을 제시하고, 과립화 목적 지점에도 불구하고 신속하고 높게 재현성 용해 프로필을 나타낸다.
본 발명은 메실레이트 염을 기준으로 미분된 사퀴나비르 메실레이트 약 60% 내지 약 80%, 약학적으로 허용가능한 수용성 결합제 약 4% 내지 약 8%, 약학적으로 허용가능한 붕해제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 사퀴나비르 메실레이트의 고체 단위 경구 약학 투여 형태를 제공하고, 이때, 상기 %는 각각 약학 투여 형태의 핵 중량의 %이다(미분된 사퀴나비르 메실레이트 약 60% 내지 약 80%는 사퀴나비르 유리 염기로서 계산시 약 200mg 내지 약 800mg 미분된 사퀴나비르 메실레이트의 양에 상응한다).
바람직한 양태에서, 사퀴나비르 메실레이트는 고체 단위 경구 약학 투여 형태의 핵 중량의 약 70% 내지 약 75%이다.
본 발명은 유리 염기로서 계산시 약 250mg 내지 약 800mg의 미분된 사퀴나비르 메실레이트, 약학적으로 허용가능한 결합제, 약학적으로 허용가능한 붕해제 및 약학적으로 허용가능한 수용성 담체를 포함하는 사퀴나비르 메실레이트의 고체 단위 경구 약학 투여 형태를 제공한다.
본 발명에 따른 미분된 사퀴나비르 메실레이트의 약학 투여 형태는 신속하고 높은 재현성의 용해 프로필을 제공한다. 본 발명의 사퀴나비르 메실레이트 투여 형태는 HIV-감염 환자를 치료하는데 사용할 수 있다. 또다른 항레트로바이러스성 약물, 예를 들어 리토나비르와 공투여를 고려한다.
본 발명은 사퀴나비르 유리 염기로서 계산시 약 200mg 내지 약 800mg, 바람직하게는 200 내지 700mg, 보다 바람직하게는 250 내지 700mg, 훨씬 더욱 바람직하게는 500mg의 양으로 미분된 사퀴나비르 메실레이트를 포함하는 사퀴나비르 메실레이트의 고체 단위 경구 약학 투여 형태를 제공한다.
사퀴나비르 메실레이트의 고체 단위 경구 약학 투여 형태는 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 바람직하게 수용성이고, 약 3중량% 내지 약 10중량%, 바람직하게 핵의 중량당 약 4% 내지 6중량%로 존재한다. 수용성 담체는 실험적으로 약 30마이크론 내지 약 200마이크론의 입자 크기이다. 바람직한 수용성 담체는 약 100마이크론 내지 150마이크론의 입자 크기를 갖는 락토스 일수화물이다.
약학적으로 허용가능한 수용성 결합제는 핵의 중량당 약 4% 내지 약 8%, 바람직하게는 약 4% 내지 6%이다. 바람직한 수용성 결합제는 폴리비닐피리돈이다. 상표명 포비돈(povidone), 예컨대 포비돈 K30으로 판매되는 폴리비닐피롤리돈이 적합하다.
약학적으로 허용가능한 붕해제는 핵의 중량당 약 3% 내지 10%, 바람직하게는 약 4% 내지 8%로 존재한다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨 및 크로포비돈에서 선택된다.
사퀴나비르 메실레이트, 담체, 결합제 및 붕해제의 적어도 일부의 과립을 제조한다. 이 과립은 사퀴나비르 메실레이트, 담체, 결합제 및 붕해제의 응집체의 다양한 입자 크기로 구성되고 생성된 분말은 유리한 압밀 및 습윤 특성을 갖는 자유-흐름 특성을 가진다. 단위 투여가 정제일 때, 정제는 이들 집적체의 부분으로 제조된다. 정제가 위장관 액에 노출될 때, 이는 붕해되고 신속한 용해를 위한 미분된 사퀴나비르 메실레이트를 방출한다.
과립을 제조한 후, 결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose: MCC)를 과립외(extra-granulation) 성분으로서 첨가하여 제조된 정제의 기계적인 강도를 증강시킬 수 있다. MCC는 실험적으로 핵 약 5% 내지 20%, 바람직하게는 약 5% 내지 15%로 존재한다.
활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 과립외 성분으로서 핵의 중량 당 약 0.5 내지 1.2%로 첨가할 수 있다.
또한, 본 발명은 사퀴나비르 메실레이트의 고체 단위 경구 약학 투여 형태의 제조방법을 제공한다. 방법은 약물을 붕해제 및 친수성 결합제 및 담체와 미세-과립화를 포함한다. 따라서 제조된 투여 형태는 결정 형태중 사퀴나비르 메실레이트를 유지한다.
정제 또는 캡슐 투여 형태중 발명된 제형은 종래 시판 캡슐 제형의 프로필과 비교시 상대적으로 신속하고 훨씬 더 재현성 있는 용해 프로필을 나타낸다. 게다가, 본원에서 경구 투여 형태는 압착력 및 과립화 목적 지점에 상관없이 신속하고 높은 재현성의 용해 프로필을 제공한다. 본 발명의 투여 형태는 유리하게 약 400mg 내지 1.5g의 중량이다.
본 발명의 고체 단위 경구 약학 투여 형태는 핵 및 핵 함유 부분을 함유한다. 핵은 본 발명에 따라서 사퀴나비르 메실레이트, 결합제, 붕해제 및 담체를 포함한다. 핵은 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 락토스 일수화물을 포함한다. 핵은 바람직하게 과립 및 과립에 첨가되는 부형제("과립외")의 혼합물로 구성된다. 핵 함유 부분은, 예를 들어, 정제 필름 피복, 또는 캡슐 또는 캐플릿 피복일 수 있다.
본 발명에 사용되는 사퀴나비르 메실레이트는 작은 입자 크기로 미분된다. 미분된 사퀴나비르 메실레이트는 전형적으로 약 1 내지 20마이크론 범위을 입자인 사퀴나비르 메실레이트이다. 고체 단위 경구 약학 투여 형태의 제조에서, 메실레이트 염을 기준으로 계산시 미분된 사퀴나비르 메실레이트를 핵 중량의 약 60% 내지 약 80%의 양으로 사용한다. 이는 약 200mg 내지 약 800mg의 사퀴나비르 유리 염기로서 계산시 미분된 사퀴나비르 메실레이트의 양에 상응한다.
본 발명에서 선택적으로 사용할 수 있는 약학적으로 허용가능한 부형제는 언급된 것 보다 다른 부형제의 유형을 포함한다. 따라서, 예를 들어 핵중 결합제 및 붕해제의 %는 제시된 바와 같이 유지된다. 선택적으로 사용할 수 있는 약학적으로 허용가능한 부형제는 결정셀룰로오스 및 활택제를 포함한다.
활택제는 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 포함한다. 마그네슘 스테아레이트가 바람직하다. 활택제는 핵의 과립외 성분으로서 사용할 수 있다. 활택제는 바람직하게 핵의 중량 당 0.5% 내지 1.2%로 존재한다.
제분되고 건조된 과립에 첨가된 부형제는 활택제, 붕해제 및 희석제로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 약학 부형제는 예를 들어 결정셀룰로오스, 옥수수 전분, 마그네슘 스테아레이트 등일 수 있다. 정제를 제조용으로, 고체 투여 형태를 과립화, 제분, 혼합, 활택화, 압착(정제화) 및 전형적으로 수성 필름 피복에 의해 고체 단위 경구 투여 형태로 처리할 수 있다.
본 발명의 약학 투여 형태는 미분된 사퀴나비르 메실레이트를 붕해제 및 친수성 결합제 및 담체와 미세-과립화 및 제분함에 의해 제조한다. 바람직하게, 과립은 활택제와 혼합되고, 정제 및 수계 필름 피복된다. 미세-과립 공정 동안, 미분된 사퀴나비르 메실레이트는 친수성 담체 및 결합제에 의해 탈응집화, 습윤화되고, 이에 의해 용해 매질과 접촉하는 그 1차 입자의 표면적을 최대화한다.
미분된 사퀴나비르 메실레이트의 고체 단위 경구 약학 투여 형태의 제조방법을 제공하고 유리 염기로서 계산시 미분된 사퀴나비르 메실레이트 약 200mg 내지 약 800mg, 약학적으로 허용가능한 붕해제 및 약학적으로 허용가능한 수용성 담체의 혼합물 상에서 수용성 결합제의 용액을 분무하여 본 발명의 균일한 과립을 달성하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 담체는 락토스 일수화물이고, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이다.
바람직하게, 붕해제의 일부는 과립중에 포함되고 붕해제의 나머지 부분은 과립외 성분으로서 첨가되고 혼합된다. 과립중 붕해제 대 과립외중 붕해제의 비는 약 3:1 내지 약 1:1이다. 바람직하게, 비는 약 2.5:1 내지 약 1.5:1이다. 보다 바람직하게, 비는 약 2:1이다.
바람직하게, 결정셀룰로오스를 과립외 성분으로서 첨가하고 과립과 혼합하여 생성된 정제의 기계 강도를 증강시킨다. 결정셀룰로오스는 핵의 중량당 약 5% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 15%이다.
바람직하게, 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 외부적으로 과립에 첨가하여 압착 동안에 적합한 활택성을 정제 다인기 도구에 제공한다. 활택제는 핵의 중량당 약 0.5% 내지 약 1.2%로 존재한다.
본 발명의 양태에서, 정제는 다음과 같이 제조된다:
(a) 단위 투여량 당 약 200mg 내지 약 800mg(유리 염기로서 계산시)의 양으로 미분된 사퀴나비르 메실레이트를 친수성 담체 및 붕해제와 함께 고 전단 과립화기중에서 혼합하는 단계;
(b) 수중의 수성 결합제 용액을 단계 (a)의 분말 혼합물에 분무하거나 천천히 첨가하면서 혼합하여 최적 과립화 목적 지점을 달성하는 단계;
(c) 단계 (b)로부터 수득된 습성 과립을 균일한 과립으로 디럼핑(delumping)하는 단계;
(d) 단계 (c)로부터 수득된 습성 과립을 40℃ 내지 50℃에서 강제-공기 오븐 세트로 또는 50℃ 내지 60℃의 입구 공기 온도를 갖는 유동상 건조기로 과립의 수분 함량이 1.5 내지 2%의 범위가 될 때까지 건조하는 단계;
(e) 단계 (d)로부터 수득된 건조된 과립을 제분하는 단계;
(f) 단계 (e)로부터 수득된 제분된 과립을 적합한 정제 희석제, 예컨대 결정셀룰로오스 및 붕해제와 혼합하는 단계;
(g) 단계 (f)로부터 수득된 혼합물을 적합한 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트로 활택하는 단계;
(h) 단계 (g)로부터 수득된 최종 혼합물을 타정기 상에서 압착하는 단계; 및
(i) 단계 (h)로부터 수득된 정제를 수성 필름 피복하는 단계.
다음 실시예에서, 과립이 입자 크기에서 추가의 검출가능한 변화를 갖지 않는 점으로서 시각적인 관찰에 의해서 최적 과립화 목적 지점을 결정하였다.
실시예 1
Figure 112007004452286-pct00012
I. 핵의 제조
A. 미분된 사퀴나비르 메실레이트, 락토스 일수화물 및 크로스카르멜로스 나트륨의 일부(크로스카르멜로스 나트륨의 총량의 약 66.7%)를 고 전단 과립화기중에서 5분동안 낮은 속도에 날개바퀴 및 낮은 속도에 교반기를 사용하여 혼합하였다.
B. 포비돈 K30 용액 20% w/w의 제조: 스테인레스 강철 용기중, 포비돈 K30을 정제수(160mg/정제)에 첨가하고 추진기 혼합기를 사용하여 혼합하였다. 혼합을 포비돈 K30이 완전하게 용해될 때가지 지속하였다.
C. (1). 단계 A로부터 분말 혼합을 단계 B로부터 포비돈 K30 용액 20% w/w를 분말 혼합물 상에 고 전단 과립화기중에서 분무시켜 과립화하고 낮은 속도에서 날개바퀴 및 낮은 속도에서 교반기를 사용하여 8 내지 10분동안 계속적으로 혼합하였다.
C. (2). 추가의 정제수(약 180mg/정제)를 낮은 속도에서 날개바퀴 및 낮은 속도에서 교반기를 사용하여 8 내지 10분동안 계속적으로 혼합된 단계 C(1)로부터 분말 혼합물 상에 분무하였다. 과립의 추가의 반죽을 수행하여 최적 과립화 목적 지점을 달성하였다. 습성 과립을 낮은 속도에서 날개바퀴 및 낮은 속도에서 교반기로 폴리에틸렌-정렬된 용기로 배출하였다.
D. 습성 과립을 19.50mm 원형 개방 스크린(제 750Q)를 갖춘 공-제분기를 통하여 1350rpm으로 또는 10mm 원형 개방 스크린을 갖춘 프레위트(Frewitt) 회전 체를 통하여 1000 내지 2000rpm에서 통과시킴에 의해 디럼핑하였다.
E. 단계 D로부터 디럼핑된 습성 과립을 90℃에서 옴니마크(Omnimark) 수분 분석기 세트를 사용하여 건조 상에 손실에 의해 결정된 과립의 수분 함량이 1.8% 미만이 될 때까지 유동상 건조기에서 건조하였다.
F. 단계 E로부터 건조된 과립을 1.2mm 원형, 격자 개방 스크린(제 050G)를 갖춘 공-제분기를 통하여 450rpm에서 또는 전방 날을 사용하는 2.0mm 원형 스크린을 갖춘 프레위트 해머 제분기를 통하여 3170rpm에서 제분하였다.
G. 단계 F로부터 제분된 과립, 아비셀 PH 101 및 크로스카르멜로스 나트륨(총 크로스카르멜로스 나트륨 약 33.3%)의 잔류물을 PK 혼합기에서 또는 10분과 등가로 혼합하였다.
H. 단계 G에서 PK 혼합기로부터 과립의 약 50%를 제거하였다.
I. 마그네슘 스테아레이트(30 메쉬 스테인레스 강철 스크린을 통하여 통과됨)를 PK 혼합기에 단계 H로부터 첨가하였다. 단계 H로부터 제거된 과립을 PK 혼합기에 위치시키고 5분동안 혼합하였다.
J. 단계 I로부터 과립을 다음 설명을 사용하여 압착하였다:
타인기 크기: 타원형, 8.74mm x 18.75mm, 표준 요면
정제 중량: 800mg(760 내지 840mg)
정제 경도: 30SCU(25 내지 35SCU) 또는 210N(175 내지 245N)
II. 필름 피복의 적용
A. 필름 피복 현탁의 제조
스테인레스 강철 용기에서, 트라이아세틴 및 수성피복 ECD-30을 정제수중에 촉진제 혼합기를 사용하여 분산시키고 45분동안 혼합하였다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2910(6cps), 탈크, 이산화 티탄, 황색 산화 철 및 적색 산화 철의 분말 혼합물을 분산물에 첨가하고, 천천히 혼합하여 공기 포집을 피하였다. 혼합을 추가 60분동안 또는 균일한 현탁물을 수득할 때까지 지속하였다.
B. 필름 피복의 적용
단락 I(핵의 제조)의 단계 J로부터 핵을 구멍 뚫린 피복 팬에 위치시켰다. 불활성 온도를 천천히 60℃±10℃로 천천히 증가시켜 출구 온도가 40℃±5℃에 도달할 때까지 간헐성 조깅(jogging)을 갖는 핵을 가온하였다.
60℃±10℃에서 출구 공기 온도를 갖는, 팬 속도를 증가시켜 팬의 내부에 핵의 충분한 회전을 제공하였다. 핵을 상기 단락 IIA로부터 필름 피복 현탁물과 분무하고 공기 분무 시스템을 사용하여 계속적으로 교반하였다. 생성물 온도를 45℃±5℃에서 유지하였다. 필름 피복 20mg(17 내지 23mg)을 정제당 무수 기제 상에 적용하였다.
출구 공기 온도가 50℃±5℃로 및 팬 속도가 4±2rpm으로 감소하였다. 피복된 정제의 건조는 2 내지 4분동안 지속하였다.
불활성 공기 온도가 40℃±5℃로 감소하고 피복된 정제를 90℃에서 옴니마크 수분 분석기 세트를 사용하여 건조 상에 손실에 의해 결정된, 정제의 수분 함량이 2.0% 미만에 도달할 때까지 조깅에 의해 건조하였다. 가열을 중단하고 정제를 수시로 조깅에 의해 실온으로 냉각하였다.
실시예 2
Figure 112007004452286-pct00013
A. 미분된 사퀴나비르 메실레이트, 무수 락토스, 결정셀룰로오스 및 나트륨 전분 글라이콜레이트(나트륨 전분 글라이콜레이트 총량의 56.25%)의 일부를 고 전단 과립화기중에서 혼합하였다.
B. 포비돈 K30 용액을 고 전단 과립화기(단계 A)중 분말 혼합물에 첨가하고 연속적으로 혼합하여 분말 혼합물을 과립화하였다.
C. 추가의 정제수를 단계 B로부터 분말 혼합물에 첨가하고, 최적 과립화 목적 지점을 수득할 때까지 계속적으로 혼합하였다. 습성 과립을 폴리에틸렌-정렬 용기로 배출하였다.
D. 단계 C로부터 습성 과립을 제분기를 통하여 디럼핑하였다.
E. 단계 D로부터 디럼핑된 습성 과립을 65℃±10℃에서 출구 공기 온도를 갖는 유동상 건조기에서 90℃에서 옴니마크 수분 분석기 세트를 사용하여 건조 상에 손실에 의해 결정된 과립의 수분 함량이 1.8% 미만이 될 때까지 건조하였다.
F. 단계 E로부터 건조된 과립을 제분기를 통하여 통과시켰다.
G, 단계 F로부터 제분된 과립을 혼합기중 나트륨 전분 글라이콜레이트(나트륨 글라이콜레이트 총량의 43.75%, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트)의 일부와 혼합하였다.
H. 단계 G로부터 최종 혼합물을 캡슐 충진기를 사용하여 408mg의 목적 충진 중량에서 캡슐(제 1)중에 캡슐화하였다.
실시예 3
Figure 112007004452286-pct00014
단계 A 내지 I에 대해서, 실시예 1에서 구체화된 동일한 과정을 따른다.
단계 J. 단계 I로부터 최종 혼합물을 캡슐 충진기를 사용하여 320mg의 목적 충진 중량에서 캡슐(제 0)중에 캡슐화하였다.
실시예 4
Figure 112007004452286-pct00015
단계 A 내지 G에 대해서, 실시예 2에서 구체화된 동일한 과정을 따른다.
단계 H. 단계 G로부터 과립을 다음 설명을 사용하여 압착하였다:
타인기 크기: 타원형, 9.28mm x 20.02mm, 표준 요면
정제 중량: 1200mg(1140 내지 1260mg)
정제 경도: 25 내지 35SCU 또는 175 내지 245N
용해 시험:
사퀴나비르 메실레이트를 함유하는 경구 투여 형태(실시예 1 내지 4)를 50rpm에서 패들 방법(USP 기구 2)을 사용하여 pH 3.0, 37℃±0.5℃에서 평형을 이루는 시트레이트 완충액 900㎖에서 용해를 평가하였다. 시료 분취액을 상이한 시간 간격에서 채우고 자외선 분광계에 의해 분석하였다.

Claims (30)

  1. 메실레이트 염을 기준으로 미분된 사퀴나비르 메실레이트 60% 내지 80%, 약학적으로 허용가능한 수용성 결합제 4% 내지 8%, 약학적으로 허용가능한 붕해제 3% 내지 10%, 및 약학적으로 허용가능한 수용성 담체를 포함하는 사퀴나비르 메실레이트의 고체 단위 경구 약학 투여 제제(이때, 상기 %는 각각 약학 투여 제제의 핵 중량의 %임).
  2. 청구항 2은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항에 있어서,
    사퀴나비르 메실레이트가 약학 투여 제제의 핵 중량의 70% 내지 75%로 존재하는 투여 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    약학 투여 제제중 사퀴나비르 메실레이트가 사퀴나비르 유리 염기로서 계산시 200mg 내지 700mg의 양으로 존재하는 투여 제제.
  4. 청구항 4은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항에 있어서,
    약학 투여 제제중 사퀴나비르 메실레이트가 사퀴나비르 유리 염기로서 계산시 250mg 내지 700mg의 양으로 존재하는 투여 제제.
  5. 청구항 5은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항에 있어서,
    약학 투여 제제중 사퀴나비르 메실레이트가 사퀴나비르 유리 염기로서 계산시 500mg의 양으로 존재하는 투여 제제.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체가 핵 중량의 3% 내지 10%로 존재하는 투여 제제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체가 30마이크론 내지 200마이크론의 입자 크기를 갖는 투여 제제.
  9. 제 1 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체가 락토스 일수화물인 투여 제제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    락토스 일수화물이 100마이크론 내지 150마이크론의 입자 크기를 갖는 투여 제제.
  11. 삭제
  12. 제 1 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 수용성 결합제가 폴리비닐피롤리돈인 투여 제제.
  13. 삭제
  14. 제 1 항에 있어서,
    붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨 및 크로스포비돈에서 선택되는 투여 제제.
  15. 제 1 항에 있어서,
    결정셀룰로오스를 추가로 포함하는 투여 제제.
  16. 제 15 항에 있어서,
    결정셀룰로오스가 핵 중량의 5% 내지 20%로 존재하는 투여 제제.
  17. 제 1 항에 있어서,
    투여 제제가 추가로 활택제를 포함하는 투여 제제.
  18. 제 17 항에 있어서,
    활택제가 마그네슘 스테아레이트인 투여 제제.
  19. 제 1 항에 있어서,
    약학 투여 제제의 핵이 과립 및 과립외(extra-granulation)의 혼합물로 구성되고,
    상기 과립이 미분된 사퀴나비르 메실레이트, 결합제, 담체 및 붕해제를 포함하고, 상기 과립외가 붕해제를 포함하고, 이때 과립중 붕해제 대 과립외중 붕해제의 비는 3:1 내지 1:1인 투여 제제.
  20. 제 19 항에 있어서,
    핵의 과립외에 포함되는 활택제를 추가로 포함하는 투여 제제.
  21. 제 1 항에 있어서,
    정제, 캡슐 및 캐플릿으로 구성된 군에서 선택된 투여 제제.
  22. 제 1 항에 있어서,
    400mg 내지 1.5g의 중량을 갖는 투여 제제.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 미분된 사퀴나비르 메실레이트, 약학적으로 허용가능한 수용성 결합제, 약학적으로 허용가능한 담체 및 약학적으로 활성인 붕해제의 혼합물을 미세-과립화한 후 제분함을 포함하는, 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항, 제 7 항 내지 제 10 항중 어느 한 항, 제 12 항 또는 제 14 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 따른 고체 단위 경구 약학 투여 제제의 제조방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    (a) 단위 투여량 당 200mg 내지 800mg(유리 염기로서 계산시)의 양으로 미분된 사퀴나비르 메실레이트를 친수성 담체 및 붕해제와 함께 고 전단 과립화기중에서 혼합하는 단계;
    (b) 수중의 수성 결합제 용액을 단계 (a)로부터 수득된 분말 혼합물에 분무하거나 천천히 첨가하면서 혼합하여 최적 과립화 목적 지점을 달성하는 단계;
    (c) 단계 (b)로부터 수득된 습성 과립을 균일한 과립으로 디럼핑(delumping)하는 단계;
    (d) 단계 (c)로부터 수득된 습성 과립을 40℃ 내지 50℃에서 강제-공기 오븐 세트로 또는 50℃ 내지 60℃의 입구 공기 온도를 갖는 유동상 건조기로 과립의 수분 함량이 1.5 내지 2%의 범위가 될 때까지 건조하는 단계;
    (e) 단계 (d)로부터 수득된 건조된 과립을 제분하는 단계;
    (f) 단계 (e)로부터 수득된 제분된 과립을 적합한 정제 희석제와 혼합하는 단계;
    (g) 단계 (f)로부터 수득된 혼합물을 적합한 활택제로 활택하는 단계;
    (h) 단계 (g)로부터 수득된 최종 혼합물을 타정기 상에서 압착하는 단계; 및
    (i) 단계 (h)로부터 수득된 정제를 수성 필름 피복하는 단계
    를 포함하는 제조방법.
  28. 청구항 28은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항, 제 7 항 내지 제 10 항중 어느 한 항, 제 12 항 또는 제 14 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료에서 사용하기 위한 고체 단위 경구 약학 투여 제제.
  29. 청구항 29은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항, 제 7 항 내지 제 10 항중 어느 한 항, 제 12 항 또는 제 14 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    HIV 매개 질병의 치료에서 사용하기 위한 고체 단위 경구 약학 투여 제제.
  30. 삭제
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