KR100753860B1

KR100753860B1 - 유기 셀레늄 함유 화합물 및 이들 화합물의 용도

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Publication number: KR100753860B1
Application number: KR1020050135761A
Authority: KR
Inventors: 강헌중; 함정엽; 고재영; 황후상
Original assignee: 재단법인서울대학교산학협력재단
Priority date: 2004-12-31
Filing date: 2005-12-30
Publication date: 2007-08-31
Also published as: KR20060079134A; ES2379800T3; CN101146783B; ATE539066T1; CN101146783A

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 유기 셀레늄 화합물 및 이들의 제조 및 이를 유효성분으로 의약조성물에 관한 발명이다.

[화학식 I]

[상기 식 중, A는 수소 또는

이고, B는 수소 또는

이다.]

본 발명에 따른 유기 셀레늄 화합물은 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 δ(Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ: PPARδ )에 활성을 갖는 특성이 있다.

유기 셀레늄, 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 델타

Description

유기 셀레늄 함유 화합물 및 이들 화합물의 용도{ORGANOSELENIUM CONTAINING COMPOUNDS AND THEIR USE}

본 발명은 신규한 유기 셀레늄 화합물, 그 제조방법 및 이를 함유하는 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 델타(Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ: PPARδ ) 활성화제에 관한 발명이다.

지금까지 알려진 48종의 핵 수용체 중 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptor: PPAR)는 3종의 subtype인 PPARα, PPARγ, PPARδ가 알려져 있다(Nature, 1990, 347, p645-650. Proc . Natl . Acad. Sci . USA, 1994, 91, p7335-7359). PPARα, PPARγ 와 PPARδ는 생체 내 조직에 따른 구별된 기능을 가지며, 발현부위 또한 차이를 보인다. PPARα는 인간에서 심장, 신장, 골격근, 대장에서 주로 발현 되고(Mol . Pharmacol . 1998, 53, p14-22. Toxicol . Lett . 1999, 110, p119-127. J. Biol . Chem . 1998, 273, p16710-16714), 퍼록시좀(peroxisome)과 미토콘드리아의 β-oxidation과 관련이 있다(Biol. Cell 1993, 77, p67-76. J. Biol . Chem . 1997, 272, p27307-27312). PPARγ는 골격근에서는 약하게 발현되나 지방조직에서는 다량으로 발현되어 지방세포의 분화와 에너 지를 지방형태로 저장, 그리고, 인슐린과 당의 항상성 조절에 관여를 하는 것으로 알려져 있다(Moll. Cell 1999, 4, p585-594. p597-609. p611-617). PPARα와 PPARγ의 유전자가 조직 특이적인 발현형태를 보이는 반면, PPARδ는 거의 모든 조직에서 발현되지만 발현정도는 조직에 따라 차이를 보인다(J. Bio. Chem . 1995, 270, p2367-2371. Endocrinology 1996, 137, p354-366). 지금까지 연구에 의하면 PPARδ는 생식세포의 발현과정 중 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며(Genes Dev. 1999, 13, p1561-1574.), 중추신경계(Central Nervous System: CNS)에서 신경세포의 분화(J. Chem . Neuroanat 2000, 19, p225-232), 소염효과를 통한 상처의 치유(Genes Dev . 2001, 15, p3263-3277. Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2003, 100, p6295-6296) 등의 생리적 기능을 수행한다고 연구되었다. 최근 연구에 의하면 PPARδ가 지방세포 분화 및 지방의 대사 작용에 관련 있다는 것이 증명되었는데(Proc. Natl . Acad . Sci . USA 2002, 99, p303-308. Mol . Cell. Biol . 2000, 20, p5119-5128) 이는 PPARδ가 지방산 분해과정에서 β-oxidation과 관련된 핵심유전자와 에너지 대사와 관련된 유전자인 uncoupling proteins: UCPs의 발현을 활성화는 것으로 밝혀졌다(Nature 2000, 406, p415-418. Cell 2003, 113, p159-170. PLoS Biology 2004, 2, p1532-1539). 따라서 PPARδ를 이용한 UCP의 조절은 비만을 치료하고, 해결하는데 필요한 중요한 단서를 제공하는 것이다.

PPARδ의 기능은 유전학적인 연구뿐만 아니라 PPARδ의 특이적인 리간드 개발을 통해서도 밝혀졌다. 최초의 PPARδ의 활성화 인자로 합성되어진 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)사의 GW2433은 동맥경화를 치료할 수 있는 물질로 발 표되었다(WO 92/10468). 또한 머크(Merck)사의 L-165041은 혈중 내의 당과 트리글리세라이드(TG)를 낮추는 효과를 보였고(J. Biol . Chem . 1999, 274, p6718-6725), 마우스 모델(db/db)을 이용한 실험에서 HDL-콜레스테롤 수치를 적절히 높일 수 있으므로(FEBS Lett . 2000, 473, p333-336) 비만과 당뇨병 치료제로써 사용되어질 수 있는 가능성을 보였다(WO 97/28115). 일본 야마노우치(Yamanouchi) 제약회사에서 개발한 YM-16638은 혈중 내 콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추는 효과를 보였다(WO 99/04815). 최근 글락소 스미스 클라인 사에서 개발한 PPARδ의 선택적 리간드 GW501516([2-메틸-4-[[[4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일]메틸]설파닐]펜옥시]아세트산)은 앞서 개발된 리간드 보다 탁월한 생리적 효능을 보였다. GW501516은 쥐를 대상으로 한 동물실험에서 비만치료에 탁월한 효능을 보였으며(Cell 2003, 113, p159-170), 영장류를 대상으로 한 동물실험에서는 고밀도 지방단백질(HDL: high density lipoprotein)을 높이고, 저밀도 지방단백질(LDL: low density lipoprotein)을 효과적으로 낮춤으로서 심혈관 질환에 효과가 입증된바 있다(Proc . Natl . Acad . USA 2001, 98, p5306-5311. 2003, 100, p1268-1273). 또한 특허공보와 논문에서 상기 물질 및 그의 제조방법을 개시하고 있다(PCT 공개공보 WO 01/00603. Bioorg . Med . Chem . Lett . 2003, 13, p1517-1521. J. Org. Chem . 2003. 68. p9116-9118). 특히 GW501516과 관련된 특허상(WO 01/00603, WO 02/50048, WO 02/062774)의 화합물들에 대한 청구범위는 에테르, 티오에테르 또는 알킬기((CR10R11)n, n=1 또는 2)로 한정하고 있다. 최근에 PPARδ의 활성이 장암을 유발하지는 않으나 최소한 장암이 이미 발병한 경우 암세포를 증식 할 수 있다는 가능성을 시사하고 있다(Nat. Med . 2004, 10, p245-247. p481-483. ). 이러한 연구결과가 발표되면서 암과 PPARδ의 관계성에 대한 많은 연구와 함께 GW501516 보다 안전한 화합물의 개발이 요구되어 왔다.

한편, 인디애나 대학의 마틴(Martin L. Smith) 등은 비금속 원소인 셀레늄(Se)을 포함한 아미노산의 일종인 셀레노메티오닌(selenomethionine)이 암 억제 유전자인 p53의 활성을 유도함으로써 암의 발병 위험을 감소시킨다는 연구 결과를 발표하였다(Proc. Natl . Acad . USA 2002, 99, p14548-14553). 이 실험을 통해 셀레늄의 항암 효능이 확인되었으며 이러한 성분의 섭취가 매우 중요하다는 결과를 보여 주었다. 한편 산소(O)나 황(S)과 같은 VIA 족에 속하는 필수적인 비금속 미량원소(Eur . J. Clin . Nutr. 2004, 58, p391-402)로서 셀레늄은 그 밖에도 정상적인 산소 대사 과정에서 생기는 자유 라디칼(free radicals)로부터 세포를 지키는 항산화제로의 역할(Regul . Toxicol. Pharm . 2003, 38, p232-242)과 면역체계, 갑상선의 정상적 기능을 돕는 원소로도 알려져 있다(Pharmacol . Ther . 1998, 79, 179-192. Immunol. Today 1998, 19, p342-245).

따라서, 셀레늄을 사용하여 PPARδ에 활성을 보이는 리간드를 개발하게 된다면 암에 대한 부작용이 없는 심혈관 치료제, 콜레스테롤 강하제, 당뇨병 치료제 및 비만 치료제를 개발할 수 있는 가능성이 매우 높을 것으로 판단된다.

본 발명의 목적은 신규한 유기셀레늄 및 그 제조방법을 제공하는 것이며, 또 한 새로운 PPARδ 활성 리간드인 유기셀레늄 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 페놀류 화합물로부터 특별한 보호기 도입반응 없이 반응 중에 그리냐드 시약(Grignard reagent)을 사용하여 페놀기를 보호하여, 별도의 분리공정 없이 유기금속시약을 반응시킨 후, 연속적으로 셀레늄(Se)과 반응시켜 유기셀레늄 화합물을 단일공정으로 제조하는 편리한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 유기 셀레늄 화합물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

[화학식 I]

[상기 식 중, A는 수소 또는

이고; B는 수소 또는

이며; R₁은 서로 독립적으로 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 1∼4의 알킬옥시기, 탄소수 1∼4의 알킬티오옥시기, 탄소수 1∼4의 알킬아민, 불소원자, 염소원자이며; R₂는 서로 독립적으로 탄소수 1∼4의 알킬기, 하나이상의 할로겐이 치환된 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 할로겐원자이며; R₃는 수소, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는

이고; R₄는 수소, 알칼리금속이온 또는 탄소수 1∼7의 알킬또는 아릴기이고; R₅는 서로 독립적으로 탄소수 1∼4의 알킬기, 하나 이상의 할로겐이 치환된 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 할로겐원자이며; m은 0∼4의 정수이고, n은 0∼5의 정수이며, p는 0∼5의 정수를 나타낸다.]

본 발명에 따른 유기셀레늄 화합물은 하기의 화학식 II 또는 II의 화합물을 포함한다.

[화학식 II]

[화학식 IIa]

[상기 식 중 R₁과 m은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, X₂는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 나타낸다.]

상기 화학식 II 또는 IIa의 유기셀레늄 화합물은 다양한 형태의 유기셀레늄 화합물을 제조할 수 있는 중간체 물질로 유용하다.

또한 본 발명은 화학식 II 또는 IIa의 유기셀레늄 화합물로부터 제조된 하기 화학식 III의 라세미체 또는 광학이성질체인 유기 셀레늄 화합물을 포함하며, 또한 상기 화학식 III 화합물로부터 제조될 수 있는 화학식 IV 화합물을 포함한다.

[화학식 III]

[상기 식 중 R₁ 내지 R₃, m, n, p는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.]

[화학식 IV]

[상기 식 중 R₁ 내지 R₄ 및 m, n, p는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.]

본 발명에 따른 화학식 IV의 유기 셀레늄 화합물은 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 δ(Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ: PPARδ )에 활성을 갖 는 특징이 있다.

상기 화학식 IV 화합물 가운데 유기 셀레늄 화합물은 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 δ(Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ: PPARδ)에 활성을 갖는 특히 바람직한 화합물로는 하기의 화합물들은 R₄는 탄소수 1∼7의 알킬 또는 아릴기를 갖는 카르복실산 보호기인 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 벤질 이들 보호기중, 메틸기, 에틸기, tert-부틸기가 바람직하며, 알칼리금속이온은 Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca⁺ 등을 의미하며, 특히 수소원자 및 나트륨 이온이 바람직하다.

본 발명에 따른 신규한 화합물들은 하기의 반응식 1 및 반응식 2의 경로를 통하여 제조될 수 있다.

하기 반응식 1에 나타난 바와 같이 일반식 V의 4-할로겐 페놀류 화합물을 출발물질로 이용하여 일반식 V의 알코올기를 그리냐드 시약(Grignard reagent)으로 보호하여 일반식 Va의 화합물을 제조하고, 이 화합물의 할로겐을 리튬으로 치환 후, 셀레늄을 반응시키면 일반식 IIa의 금속-셀레늄 알코올류의 중간체가 형성된다. 이를 분리정제 없이 연속하여 화학식 VI 화합물(X₃는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 및 친핵 치환반응에 반응성이 좋은 이탈기를 의미한다.)과 반응시키면 셀레늄 에테르 형태의 일반식 IIIa의 화합물을 손쉽게 얻을 수 있다. 이로부터 알킬 할로겐아세테이트와 반응하여 일반식 IVb 화합물을 제조한 후, 에스테르 가수분해 반응 을 거쳐 일반식 IVc의 화합물을 고수율, 고순도로 얻을 수 있다.

[반응식 1]

한편 셀레늄의 알파 위치에 벤질기를 도입하는 경우 화학식 IIIa 화합물의 히드록시기를 보호한 후 화합물 VII(X₄는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 및 친핵 치환반응에 반응성이 좋은 이탈기를 의미한다.)과 반응하고 보호기를 제거한 후 IIIb 화합물을 제조하며, 상기 제조된 IIIb 화합물에 상기 반응식 1의 경우와 유사하게 알킬 할로겐아세테이트와 반응하여 일반식 IVd 화합물을 제조한 후, 에스테르 가수분해 반응을 거쳐 일반식 IVe의 화합물을 얻을 수 있다.

[반응식 2]

이하에, 본 발명의 제조법에 대하여 상세하게 설명한다.

[공정 A] 일반식 IIIa 으로 표시되는 화합물의 제조

일반식 IIIa 로 표시되는 화합물을 얻기 위하여서는 일반식 V로 표시되는 화합물을 분리 과정 없이 그리냐드 시약으로 페놀기를 보호하고, 순차적으로 유기금속 시약과 셀레늄을 반응 시킨 뒤, 일반식 IIIa의 화합물을 반응시켜 얻는 것이 좋다. 본 공정은 세부적으로 4단계의 반응을 한번에 거치게 된다.

이하에, 세부공정을 설명한다.

(공정 A-1): 이 공정에 있어서 사용되는 무수 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 헥산, 헵탄 등의 단일 용매와 두 가지 이상의 용매를 배합한 혼합용매를 사용한다. 이중에서 바람직한 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르와 테트라히드로푸란의 혼합용매다.

사용되는 그리냐드 시약(Grignard reagent)은 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸마그네슘클로라이드(R₂MgCl) 또는 알킬마그네슘브로마이드(R₂MgBr)이다. 이중에서도 가장 바람직한 것은 iso-프로필마그네슘클로라이드((CH₃)₂CHMgCl)이다.

반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 -20~40 ℃이고, 바람직하게는 0 ℃부터 실온(25 ℃)에서 반응한다. 반응시간은 반응 온도와 사용하는 용매에 따라 달라질 수 있으나, 통상 10분에서 60분, 바람직하기로는 10분에서 30분간 반응한다.

(공정A-2와 A-3): 할로겐-금속치환 반응에서 사용되는 유기금속시약으로는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등을 들 수 있다. 이중에서도 바람직하기로는 tert-부틸리튬이 좋다.

셀레늄은 입자가 고운 분말형태의 것이 적당하고, 이를 용매에 직접 부가하여 반응시킨다.

반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -78~25 ℃이고, 바람직하게는 할로겐-금속 치환반응은 -75 ℃에서 실시하고, 셀레늄 도입반응은 -75 ℃로부터 출발하여 실온(25 ℃)에서 반응한다. 반응시간은 반응 단계에 따라, 할로겐-금속 치환반응은 10~30분, 셀레늄 도입반응은 30~90분간 반응한다.

(공정A-4): 일반식 IIa의 화합물에 산을 부가하여 -SeH의 생성을 확인한 실 험으로 사용된 산성 수용액으로는 1~3 N 염산 수용액이 적당하고, 반응온도는 0~25 ℃에서 실시하며, 반응시간은 5~20 분간 반응한다.

(공정A-5): 이 공정에서 사용되는 일반식 VI의 5-할로겐메틸-4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸은 공지된 방법(WO 03/106442)에 따라 합성한다. 일반식(VI)의 할로겐은 염소, 브롬, 요오드 원소가 사용되며, 이중에서도 염소 원소의 화합물이 바람직하다.

반응 온도는 사용되어지는 용매에 따라 달라질 수 있으나 통상은 -78~25 ℃에서 실시하고, 바람직하게는 0~10 ℃에서 반응한다. 반응시간은 통상 10~120분으로 실시하고, 바람직하게는 10~60분 이하로 반응한다.

[공정 B] 일반식 IVb으로 표시되는 화합물의 제조

일반식 IVb로 표시되는 화합물을 얻기 위하여서는 일반식 IIIa로 표시되는 화합물과 할로겐아세트산 알킬에스테르를 염기 존재 하에서 반응시켜 제조한다.

할로겐아세트산 알킬에스테르는 공지의 화합물로서 용이하게 입수 가능한 것이며, 할로겐은 염소원자, 브롬원자. 요오드원자 등이다. 사용되어진 할로겐아세트산 알킬에스테르 중에 가장 바람직한 것은 브로모아세트산 메틸에스테르와 또는 브로모아세트산 에틸에스테르이다.

이 공정에 있어서 사용되는 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤, 에탄올, 메탄올 등의 수용성 단일용매를 사용하거나, 1~10%의 물을 혼합한 용매를 사용한다. 이중에서도 사용되 는 용매로서 가장 바람직한 것은 1~5% 물을 혼합한 아세톤 또는 디메틸술폭시드이다.

사용되는 염기로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 약염기이거나, 강염기이어도 특별한 제한은 없고, 수소화나트륨, 수소화리튬 등의 알칼리금속 수소화물, 수소화칼륨 등의 알칼리토금속 수소화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물 등의 강염기, 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산수소화칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리금속 탄산염을 들 수 있다. 사용되어지는 염기로서는 알칼리금속 탄산염이 바람직하고, 더욱 바람직한 것은 탄산칼륨이다.

반응온도는 사용하는 용매의 끓는점까지면 특히 제한은 없으나, 부반응을 억제하기 위하여 비교적 고온의 반응은 바람직하지 않다. 통상은 0~60 ℃에서 반응한다. 반응시간은 반응온도에 따라서 달라지지만, 통상 30분에서 1일, 바람직하게는 30~90분간 반응한다.

[공정 C] 일반식 IVc로 표시되는 화합물의 제조

일반식 IVc로 표시되는 화합물은 일반식 IVb의 화합물로부터 수용성 무기염과 알코올 용액에서 카르복실산 에스테르의 가수분해를 통하여 제조한다.

이 공정에 있어서 사용되는 용매로는 메탄올, 에탄올 같은 알코올류로 물과 혼합되는 수용성 용매를 사용한다.

사용되어지는 염기로서는 카르복실산 알칼리염의 형태에 따라 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물을 0.1~3N 정도의 수용액을 만 들어 사용한다. 일반식 IVc의 화합물을 카르복실산 형태로 얻기 위해 사용되는 산으로는 초산 또는 0.1~3N 염산 수용액을 사용하는 것이 좋다.

반응온도는 부반응을 억제하기 위하여 비교적 저온에서 반응하는 것이 바람직하고, 통상은 0 ℃ 내지 실온에서 반응한다. 반응시간은 반응온도에 따라서 달라지지만, 통상 10분에서 3시간, 바람직하게는 30분 내지 1시간 동안 반응한다.

이렇게 하여 얻어진 일반식 IVc의 셀레늄 함유 화합물은 PPARδ형 단백질의 리간드로서 중요한 물질이다.

[공정 D] 일반식 IIIb로 표시되는 화합물의 제조

셀레늄의 알파위치에 벤질 작용기가 치환된 일반식 IIIb의 화합물은 일반식 공정 A에서 제조된 일반식 IIIa 화합물의 페놀기를 TMSCl, TBDMSCl 등으로 보호한 후에 LDA 등의 base를 사용하여 셀레늄의 알파위치 활성수소를 탈수소화 한 후 벤질할라이드 유도체를 가하고 TMS, TBDMS 등의 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.

화학식 IVd 및 IVe 화합물은 각각 IVb 및 IVc 화합물을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 [공정 E] 및 [공정 F]를 거쳐 제조한다.

[실시예]

이하, 실시예를 들어 본 발명의 방법을 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1] 4-하이드로셀레노-2-메틸페놀(II)의 제조

질소 조건하에서 4-요오드-2-메틸페놀 400 ㎎(1.7 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 30 ㎖에 녹이고, 온도를 0 ℃로 유지시킨다. 이소프로필마그네슘클로라이드 935 ㎕(2 M-에테르용액, 1.1 당량)를 서서히 부가하고, 10분간 반응시킨다. 반응 용액을 -78 ℃로 충분히 냉각 후, tert-부틸리튬 2.2 ㎖(1.7 M-헵탄용액, 2.2 당량)를 천천히 적가하고, 20분간 더 반응시킨다. 셀레늄 134 ㎎(1.7 mmol, 1.0 당량)을 천천히 부가하고, 이 반응물의 온도가 실온이 될 때까지 반응을 시킨다. 염화암모늄 수용액 30 ㎖와 1N 염산을 가하여 산성화시키고, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 수분을 제거하고, 여과 후, 용매를 감압 증류하여 제거한다. 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 2/1)에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 302 ㎎(수율 : 95%)을 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.35(d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.29(dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.67(d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.84(br s, 1H), 2.21(s, 3H)

¹³C NMR(75.5 MHz, CDCl₃) δ 154.8, 137.3, 133.6, 125.2, 122.4, 115.9, 16.0

[실시예 2] 4-[[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]메틸셀라 닐]-2-메틸페놀(IIIa)의 제조

질소 조건하에서 4-요오드-2-메틸페놀 1.17 g(5.0 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 80 ㎖에 녹이고, 온도를 0 ℃로 유지시킨다. 이소프로필마그네슘클로라이드 2.75 ㎖(2 M-에테르용액, 1.1 당량)를 서서히 부가하고, 10분간 반응시킨다. 반응 용액을 -78℃로 충분히 냉각 후, tert-부틸리튬 6.47 ㎖(1.7 M-헵탄용액, 2.2 당량)을 천천히 적가하고, 20분간 더 반응시킨다. 셀레늄 395 ㎎(5.0 mmol, 1.0 당량)을 천천히 부가하고, 이 반응물의 온도가 15 ℃가 될 때까지 반응을 시킨다. 40분 후, 같은 온도에서 일반식 VI의 5-클로로메틸-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-티아졸 1.46 g(5.0 mmol, 1.0 당량)을 무수 THF 5 ㎖에 녹여 천천히 부가한다. 30분가량 반응을 더 시키고, 염화암모늄 수용액 100 ㎖를 가하여 반응을 종결시킨다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 수분을 제거하고, 여과 후, 용매를 감압 증류하여 제거한다. 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 3/1)에서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 2.05 g(수율 : 93%)을 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.95(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.64(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.28(d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.09(dd, 1H, J = 8.2, 1.9 Hz), 6.59(d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.09(s, 2H), 2.19(s, 3H), 2.05(s, 3H)

¹³C NMR(75.5 MHz, CDCl₃) δ 163.7, 155.4, 151.5, 139.3, 135.5, 135.3(q, J = 33 Hz) 132.5, 126.8, 126.3(m), 125.7, 118.5, 115.9 23.3, 16.1, 14.9

[실시예 3] 에틸 2-[4-[[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]메틸셀라닐]-2-메틸페옥시]아세테이트(IVb)의 제조

실시예 2에서 얻은 4-[[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]메틸셀라닐]-2-메틸페놀 1.0 g(2.26 mmol)과 5% 물을 포함한 아세톤 50 ㎖, 탄산칼륨 719 ㎎(5.2 mmol, 2.3 당량)을 실온에서 잘 섞는다. 브로모아세트산에틸에스테르 376 ㎕(3.4 mmol, 1.5 당량)를 부가하고, 4시간 강렬히 교반하여 준다. 반응 종결 후, 소금 수용액과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 여과 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 헥산/에틸아세테이트(v/v = 5:1) 용매로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제를 하여 표제화합물 1.19 g(수율 : 99%)을 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.96(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29(d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.23(dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.56(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.62(s, 2H), 4.25(q, 2H, J = 14.3, 7.1 Hz), 4.12(s, 2H), 2.23(s, 3H), 2.14(s, 3H), 1.28(t, 3H, J = 7.1 Hz)

¹³C NMR(75.5 MHz, CDCl₃) δ 169.1, 162.9, 157.1, 151.6, 138.8, 137.3, 134.8, 131.9, 131.6(q, J = 33 Hz), 128.9, 126.2(m), 120.0, 112.1, 65.9, 61.8, 23.3, 16.4, 15.2, 14.6

[실시예 4] 2-[4-[[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]메틸셀라닐]-2-메틸펜옥시]아세트산(IVb, HK101225)의 제조

실시예 3에서 얻은 에틸 2-[4-[[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]메틸셀라닐]-2-메틸페옥시]아세테이트 500 ㎎(1.0 mmol)과 에탄올 50 ㎖를 잘 섞은 후, 3 N-수산화나트륨 수용액 3.5 ㎖를 부가한다. 실온에서 30분 교반 후, 반응이 종결되면 2 N-HCl로 pH를 2.0으로 맞춘다. 에탄올을 감압 증류하여 80%정도 제거하고, 소금 수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 추출한 뒤 여과 후, 용매를 감압 증류하고, LH-20 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 495 ㎎(수율 : 99%)을 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 9.92(br s, 1H), 7.93(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.29(d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.19(dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.58(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.66(s, 2H), 4.10(s, 2H), 2.21(s, 3H), 2.07(s, 3H)

¹³C NMR(150.9 MHz, CDCl₃) δ 173.2, 163.5, 156.8, 151.5, 138.9, 136.8, 134.9, 132.3, 131.8(q, J = 33 Hz), 128.9, 126.9, 126.3(m), 120.1, 112.0, 65.4, 23.1, 16.4, 14.8

[실시예 5] 4-[1-[4-메틸-2-(4-트리풀루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]-2-페닐에틸셀라닐]-2-메틸-페놀(IIIb)의 제조

A : 5-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-메틸-페닐셀라닐메틸]-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-티아졸의 제조

실시예 2의 방법에 의하여 제조한 4-[[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸티아졸-5-일]메틸셀라닐]-2-메틸페놀 200 mg(0.45 mmol)과 이미다졸 77 mg(1.13 mmol, 2.5 당량)을 무수 디메틸포름아미드 (5 ml)에 완전히 녹인다. tert-부틸메틸실릴클로라이드 102 mg(0.67 mmol, 1.5당량)를 천천히 가하고 실온에서 4시간 교반시킨다. 반응 완결 후 물 (20 ml)과 에틸에테르 (15 ml)를 이용하여 유기층을 추출하고 물 (20 ml)로 유기층을 씻어준다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 페놀기를 보호한 5-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-메틸-페닐셀라닐메틸]-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-티아졸 238 mg(수율 : 95%)을 얻었다.

B: 5-[1-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-페닐셀라닐]-2-페닐에틸]-4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-티아졸의 제조

질소조건하에서 상기 A 단계에서 제조한 5-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-메틸-페닐셀라닐메틸]-4-메틸-2-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-티아졸 150 mg(0.27 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (5 ml)에 녹인다. 반응용액을 -78℃로 냉각하고 리튬 디이소프로필아미드 240 ㎕ (lithium diisopropylamide, 2 M-헵탄/테트라히드로푸란/에틸벤젠 용액, 2.0 당량)를 천천히 부가한다. 반응용액이 짙은 청색을 유지 한 상태에서 벤질브로마이드 32 ㎕(0.27 mmol, 1.0 당량)를 넣고 같은 온도에서 30분간 반응한다. 포화 염화암모늄 수용액 (10 ml)을 반응액에 가하고 에틸아세테이트(10 ml)로 추출한후 유기층을 소금물로 씻어준다. 황산마그네슘으로 유기층을 건조하고 농축잔사를 실리카겔 크로마토그래피법으로 분리하여 표제화합물 141 mg(수율 : 81%)을 얻었다.

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.99(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.12-7.26(m, 7H), 6.64(d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.73(dd, 1H, J = 9.8, 5.6 Hz), 3.44(dd, 1H, J = 14.0, 5.6 Hz), 3.25(dd, 1H, J = 14.0, 9.8 Hz), 2.12(s, 3H), 1.91(s, 3H), 1.03(s, 9H), 0.21(s, 6H)

C: 4-[1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]-2-페닐에틸셀라닐]-2-메틸페놀의 제조

상기 B단계에서 제조한 5-[1-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-메틸-페닐셀라닐]-2-페닐에틸]-4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-티아졸 100 mg(0.15 mmol)을 실온에서 테트라히드로푸란 (10 ml)에 완전히 녹인다. 같은 온도에서 테트라부틸암모늄플로라이드(TBAF) 180 ㎕(0.18 mmol, 1 M-테트라히드로푸란 용액, 1.2 당량)을 천천히 부가한다. 1시간 동안 반응 한 후 포화염화암모늄수용액(10 ml)과 에틸아세테이트(10 ml)로 유기층을 추출한 후 황산마그네슘으로 건조한다. 여과 후 용매를 감압증류하고 농축잔사를 실리카겔 크로마토그래피법으로 분리하여 표제화합물을 79 mg(수율 : 99%)얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.94(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.63(d, 2H, J = 8.3), 7.00-7.26(m, 7H), 6.50(d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.32(br, 1H), 4.67(dd, 1H, J = 9.8, 5.7 Hz), 3.42(dd, 1H, J = 13.9, 5.7 Hz), 3.22(dd, 1H, J = 13.9, 9.8 Hz), 2.13(s, 3H), 1.78(s, 3H)

[실시예 6] 에틸 [4-[1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]-2-페닐에틸셀라닐]-2-메틸-펜옥시]-아세테이트(IVd)의 제조

실시예 5의 제조방법으로 제조한 4-[1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]-2-페닐에틸셀라닐]-2-메틸페놀 100 mg(0.19 mmol)을 5% 물을 포함한 아세톤(10 ml)에 완전히 녹인 후 탄산칼륨 66 mg(0.475 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 부가한다. 같은 온도에서 보로모아세트산에틸에스테르 28 ㎕(0.25 mmol. 3 당량)를 부가하고 4시간 교반한다. 반응 종결 후 감압 하에서 반응용액을 제거하고 소금물(10 ml)과 에틸아세테이트(10 ml)를 이용하여 유기층을 추출한다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압증류하여 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법으로 분리하여 표제화합물 103 mg(수율 : 88%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.97(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07-7.25(m, 7H), 6.53(d, 2H, J = 8.1 Hz)), 4.69(dd, 1H, J = 9.8, 6.0 Hz), 4.59(s, 2H), 4.23(q, 1H, J = 14.2, 7.1Hz), 3.40(dd, 1H, J = 13.8, 6.0 Hz), 3.20(dd, 1H, J = 13.8, 9.8 Hz), 2.26(s, 3H), 1.85(s, 3H), 1.28(t, 3H, J = 7.0 Hz)

[실시예 7] [4-[1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]-2-페닐에틸셀라닐]-2-메틸펜옥시]-아세트산(IVe)의 제조

실시예 6에서 제조한 [4-[1-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-5-일]-2-페닐에틸셀라닐]-2-메틸펜옥시]-아세테이트 100 mg(0.16 mmol)를 에탄올(10 ml)에 완전히 녹인 후 1N-수산화나트륨수용액 200 ㎕을 부가한다. 실온에서 30분 교반 후 반응이 종결되면 2N HCl 수용액으로 pH = 3.0으로 맞춘다. 감압하에서 반응용매를 제거하고 소금물과 에틸아세테이트로 유기층을 추출하고 LH-20 수지컬럼 크로마토그래피법을 이용하여 정제한 후 표제화합물 71 mg(수율 : 75%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.97(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.65(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07-7.25(m, 7H), 6.53(d, 2H, J = 8.1 Hz)), 4.69(dd, 1H, J = 9.8, 6.0 Hz), 4.59(s, 2H), 3.40(dd, 1H, J = 13.8, 6.0 Hz), 3.20(dd, 1H, J = 13.8, 9.8 Hz), 2.26(s, 3H), 1.85(s, 3H)

[실시예 7 - 실시예 22]

상기 실시예 1 내지 실시예 6의 방법을 참고로 하여 하기 표 1 및 표 2의 유기셀레늄 화합물을 제조하였다.

[표 1]

[표 2]

[시험예 1] (활성 및 독성 시험)

트랜스팩션 어세이(Transfection assay)를 통하여 개발한 물질 중 한가지인 HK101225에 대한 PPARδ 활성을 확인해 보았으며, 추가적으로 PPARs의 subtype인 PPARα와 PPARγ에 대한 선택성 실험과, MTT assay를 통한 독성실험 및 동물실험을 통한 in vivo 활성검증을 수행하였다.

[Transfection assay]

CV-1세포를 이용하여 assay를 수행하였으며, 세포배양은 5%의 이산화탄소가 포함된 37℃ 배양기에서 10% FBS, DBS(delipidated)와 1% 페니실린/스트렙토마이신을 넣은 DMEM 배지를 이용하여 96 웰 플레이트에서 수행하였다. 실험은 세포 접종, 트랜스팩션, 개발 물질 처리, 결과 확인의 4단계 나누어 수행하였다. CV-1세포를 96웰 플레이트에 5,000 cell/well로 접종하고, 24시간 후에 트랜스팩션 하였다. full length의 PPARs 플라스미드 DNA와 루시퍼라제 활성(Luciferase activity)을 가지고 있어서 PPARs의 활성을 확인할 수 있는 Reporter DNA, Transfection 효율 정보를 제공해 줄 β-galactosidase DNA를 Transfection Reagent를 이용하여 수행하였다. 실시예 4에 따른 물질 HK101225를 디메틸설폭시드(DMSO)에 녹였으며, media를 이용하여 다양한 농도로 세포에 처리하였다. 24시간 동안 인큐베이터에서 배양한 후, lysis buffer를 이용하여 세포를 용해하였고, Luminometer와 microplate reader를 이용하여 luciferase와 β-galactosidase 활성을 측정하였다. 측정된 luciferase 값은 β-galactosidase 값을 이용하여 보정하였으며, 이 값을 이용하여 그래프를 그리고, EC₅₀값을 구하였다.

[표 3]

상기 표 3에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 유기 셀레늄 화합물은 EC₅₀ PPARδ 에 매우 선택적이다.

상기 표 1과 2에 수록된 물질 및 이 물질들의 에틸 에스테르 화합물은 PPARα, PPARγ에 대하여 10,000배 이상의 선택성을 보였으며, EC₅₀은 PPARδ에 대하여 500 pM-10 nM사이의 활성을 나타냈다.

[MTT assay]

본 발명에 따른 물질에 대한 독성 Test는 개발물질 중 실시예 4로부터 제조한 HK101225를 사용하여 MTT assay를 실시하였다. MTT는 물에 용해되는 노란색의 물질이나, 살아있는 세포에 유입될 경우 미토콘드리아에 있는 탈수소효소에 의해 물에 용해되지 않는 보라색의 결정으로 변성된다. 이 물질을 디메틸설폭시드에 용해시킨 후, 550 nm에서 흡광도를 측정하면 세포 독성을 확인할 수 있다. 실험방법은 다음과 같다.

먼저 CV-1 세포를 96웰 플레이트에 5,000 cell/well로 접종하였다. 24시간 동안 5%의 이산화탄소가 함유된 가습된 37℃ 배양기에서 배양한 후, 개발 물질 HK101225를 다양한 농도로 처리하였다. 24시간 동안 배양을 하고, MTT 시약을 넣어주었다. 15분 정도 배양한 후, 생성된 보라색의 결정을 디메틸설폭시드에 용해시킨 다음, microplate reader를 사용하여 흡광도를 측정하였고, 이것으로부터 세포독성을 확인하였다.

실험결과 HK101225는 EC₅₀ (1.87 nM)값의 5만 배에 해당하는 농도에서도 독성이 나타나지 않았다. 상기 표 1과 2에 수록된 물질 및 이물질들의 에틸 에스테르 화합물은 10,000배 이상의 농도에서도 독성이 나타나지 않았다.

[동물실험]

[비만억제효과 검증]

In vitro 실험을 통해서 효과가 입증된 물질 중 HK101225에 대한 in vivo 효과를 검정하기 위해서 mouse를 이용한 실험을 수행하였다. Mouse는 14주령의 C57BL/6 (SLC Co.)를 이용하였고, 비만을 유도하기 위하여 35%의 지방이 함유된 사료를 사용하였다. 78일 동안 고지방을 섭취시키면서 vehicle, GW501516 (10mg/Kg/day), HK101225(10mg/Kg/day)를 경구 투여하였다. 결과 vehicle을 투여한 쥐는 체중이 102% 증가하였으나, GW501516와 HK101225를 투여한 쥐의 경우에는 두 물질 모두 동일하게 체중의 21%만이 증가하였다. 이는 vehicle을 투여한 mouse 의 체중 증가의 1/5에 해당하는 것으로, 이 물질이 비만에 대한 강력한 억제 효과가 있음을 확인 할 수 있다.

[당뇨개선효과 검증]

개발한 물질의 당뇨개선 효과를 검증하기 위하여 GTT(Glucose Tolerance Test)를 실시하였다. 78일 동안 약물을 경구투여한 쥐에 Glucose (1.5g/Kg)를 복강 투여 후 시간별로 혈당 농도 변화를 확인하였다. 그 결과 개발물질을 경구 투여한 그룹이 vehicle과 GW501516을 투여한 쥐의 그룹에 비해 공복혈당이 낮은 것을 확인하였다. 또한 HK101225를 투여한 그룹에서는 20~40분 사이에 혈당이 급속히 감소하였으며, 100분 후에는 glucose clearance가 완벽히 일어났다. 하지만 vehicle을 투여한 쥐의 그룹은 120분 후에도 정상혈당을 유지하지 못하였으며, GW501516을 투여한 쥐의 그룹도 vehicle에 비해 혈당은 낮았으나 정상으로 회복되지는 못하였다. 이러한 결과로부터 개발물질 HK101225는 당뇨개선 효과가 있음을 확인하였고, 그 효과는 기존에 알려진 GW501516보다 우수함을 알 수 있었다.

상기 일반식 IV로 표시되는 셀레늄 함유 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 δ(Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ: PPARδ)의 활성화제 조성물로서 유용하다. 또한 본 발명에 따른 일반식 IV 셀레늄 함유 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 δ(Peroxisome Proliferator Activated Receptor δ: PPARδ)를 활성화시킴으로서 심혈관 치료제, 콜레스테롤 강하제, 당뇨병 치료 제 또는 비만 치료제용 의약조성물과 건강식품 보조제, 건강음료, 식품첨가물 및 기능성 화장품으로서 유용하다.

상기 약학적으로 허용하는 염은 상기 일반식 IV 화합물의 카복실산과 염을 리룰 수 있으며, 약학적으로 허용되는 염은 모두 포함하며, 알칼리금속이온 또는 알칼리토금속으로서 Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca⁺ 등이 바람직하다.

본 발명에 따른 치료학적 효과를 달성하는데 사용되는 화학식 IV 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 물론 특정 화합물, 투여 방법, 치료할 대상, 및 치료할 질환에 따라 달라지나, 통상적인 의약의 투여량에 의존하며, 제형에 따라 경구투여 또는 국소 투여용 모두 가능하다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 경구투여 경우 기존의 모든 다양한 형태로 제조가능하며 예를 들어 정제, 분말제, 건조시럽, 씹을 수 있는 정제, 과립제, 츄잉정, 캡슐제, 연질캡슐제, 환제, 드링크제, 설하정 등의 여러 가지 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 정제는 유효량으로 생체이용성이 있는 임의의 형태 또는 방식, 즉, 경구경로로 환자에게 투여될 수 있으며, 치료 또는 예방하려는 질병 상태의 특성, 질병의 단계, 및 그 밖의 관련 사정에 따라 적합한 투여 형태 또는 방식을 용이하게 선택할 수 있으며, 본 발명에 따른 조성물이 정제인 경우 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함 할 수 있으며, 이러한 부형제의 비율 및 성질은 선택된 정제의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여경로 및 표준 약제 실무에 의해 결정될 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 유기 셀레늄 화합물은 PPARδ 활성화 리간드의 특성이 있는 것으로서 심혈관 치료제, 콜레스테롤 강하제, 당뇨병 치료제 및 비만 치료제로 이용될 가능성이 매우 높은 화합물이며, 본 발명에 따른 제조방법은 유기셀레늄 화합물의 제조에 유용하다.

Claims

하기 화학식(I)의 유기 셀레늄 화합물.

[화학식 I]

[상기 식 중,

A는 수소 또는
이고;

B는 수소 또는
이며;

R₁은 서로 독립적으로 탄소수 1∼4의 알킬기, 탄소수 1∼4의 알킬옥시기, 탄소수 1∼4의 알킬티오옥시기, 불소원자, 염소원자이며;

R₂는 서로 독립적으로 탄소수 1∼4의 알킬기, 하나이상의 할로겐원자가 치환된 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 할로겐원자이며;

R₃는 수소, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는
이고;

R₄는 수소, 알칼리 금속이온 또는 탄소수 1∼7의 알킬이고;

R₅는 서로 독립적으로 탄소수 1∼4의 알킬기, 하나 이상의 할로겐이 치환된 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 할로겐원자이며;

m은 0∼4의 정수이고, n은 0∼5의 정수이며, p는 0∼5의 정수를 나타낸다.]
제 1항에 있어서,

하기 화학식 II 또는 IIa의 유기 셀레늄 화합물.

[화학식 II]

[화학식 IIa]

[상기 식 중 R₁과 m은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, X₂는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 나타낸다.]
제 1항에 있어서, 하기 화학식 III의 라세미체 또는 광학이성질체인 유기 셀레늄 화합물.

[화학식 III]

[상기 식 중 R₁ 내지 R₃ 및 R₅, m, n, p는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.]
제 1항에 있어서,

하기 화학식 IV의 라세미체 또는 광학이성질체인 유기 셀레늄 화합물.

[화학식 IV]

[상기 식 중 R₁ 내지 R₅ 및 m, n, p는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.]
제 1항에 있어서,

하기 화학식 IVc의 라세미체 또는 광학이성질체인 유기 셀레늄 화합물.

[화학식 IVc]

[상기 식 중 R₁내지 R₃ 및 R₅, m, n, p는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.]
제 5항에 있어서,

상기 화학식 IVa의 R₁은 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸이며,

R₂는 서로 독립적으로 메틸, 에틸기, CF₃, F 또는 Cl이며,

R₃는 수소 또는
이고,

R₅는 서로 독립적으로 CF₃, F 또는 Cl이며,

m은 0∼2의 정수이고,

n은 0∼3의 정수이며,

p는 0∼3의 정수인 것을 특징으로 하는 라세미체 또는 광학이성질체인 유기 셀레늄 화합물.
a) 하기 화학식 V의 화합물을 그리냐드 시약(Grignard reagent)과 반응시킨 후 이어서 유기금속시약과 반응시켜 화학식 Vb의 유기금속화합물을 제조하는 단계;

b) a) 단계에 연속하여 상기 화학식 Vb의 유기금속화합물에 셀레늄(Se)을 반응시켜 화학식 IIa의 금속-셀레늄 화합물을 제조하는 단계;

c) b) 단계에 연속하여 화학식 IIa의 셀레늄 화합물을 화학식 VI의 티아졸 화합물과 반응시켜 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 단계;

를 특징으로 하는 유기셀레늄 화합물의 제조방법.

[화학식 V]

[화학식 Vb]

[화학식 IIa]

[화학식 VI]

[화학식 IIIa]

[X₁은 브롬원자, 요오드원자를 나타내고, X₂는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이고, X₃는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 친핵 치환반응에 반응성이 좋은 이탈기를 의미하며, 나머지는 화학식 1의 치환체 정의와 동일하다.]
제 7 항에 있어서,

e) 화학식 IIIa 화합물을 알킬 할로겐아세테이트를 반응시켜 화학식 IVb의 에스테르 화합물을 제조하는 단계;

f) 화학식 IVb 에스테르 화합물을 가수분해하여 화학식 IVc 화합물을 제조하는 단계;

를 특징으로 하는 유기셀레늄 화합물의 제조방법.

[화학식 IIIa]

[화학식 IVb]

[화학식 IVc]

[상기 화학식에서 R₁ 내지 R₃, m, n, p는 화학식 1의 정의와 동일하며, R₄는 탄소수 1∼7의 알킬이다.]
제 7 항에 있어서,

g) 화학식 IIIa 화합물의 히드록시기를 탄소수 1~7의 알킬실릴기로 보호한 후 염기 조건하에서 화학식 VII 화합물과 반응시키고 히드록시 보호기를 제거하여 화학식 IIIb 화합물을 제조하는 단계;

h) 화학식 IIIb 화합물을 알킬 할로겐아세테이트를 반응시켜 화학식 IVd의 에스테르 화합물을 제조하는 단계;

i) 화학식 IVd 에스테르 화합물을 가수분해하여 화학식 IVe 화합물을 제조하는 단계;

를 특징으로 하는 유기셀레늄 화합물의 제조방법.

[화학식 IIIa]

[화학식 VII]

[화학식 IIIb]

[화학식 IVd]

[화학식 IVe]

[상기 화학식에서 상기 화학식에서 R₁ 내지 R₃, R₅, m, n, p는 화학식 1의 정의와 동일하며, R₄는 탄소수 1∼7의 알킬이고, X₄는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 친핵 치환반응에 반응성이 좋은 이탈기이다.]
하기 일반식 IV로 표시되는 셀레늄 함유 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 콜레스테롤 강하제, 당뇨병 치료제 또는 비만 치료제용 의약조성물.

[화학식 IV]

[상기 식 중 R₁ 내지 R₄, m 및 n는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.]
하기 일반식 IV로 표시되는 셀레늄 함유 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 심혈관계 질환 개선용, 콜레스테롤 강하용, 당뇨병 개선용 또는 비만 개선용 건강식품 보조제, 건강음료 및 식품첨가물.

[화학식 IV]

[상기 식 중 R₁ 내지 R₄, m 및 n는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.]
삭제
하기 일반식 IV로 표시되는 셀레늄 함유 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 비만 예방 또는 개선용 기능성 화장품.

[화학식 IV]

[상기 식 중 R₁ 내지 R₄, m 및 n는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.]