JP2013525267A - ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体リガンドのセレナゾール誘導体、その製造方法及びその化合物の用途 - Google Patents

ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体リガンドのセレナゾール誘導体、その製造方法及びその化合物の用途 Download PDF

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Abstract

【課題】本発明は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体リガンドのセレナゾール誘導体、その製造方法及びその化合物の用途に関する。
【解決手段】本発明は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptor、以下「ＰＰＡＲ」と示す）に活性を有する新規なセレナゾール誘導体、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、その製造方法及びこれを含む医薬組成物、化粧品組成物、機能性食品、機能性飲料及び動物用飼料組成物に関する。
【選択図】図１

Description

本発明は、肥満、高脂血症、脂肪肝、動脈硬化及び糖尿病の治療に使用できるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptor：ＰＰＡＲ）の活性化リガンドである下記化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体、その薬学的に許容される塩及びこれを含む医薬組成物、化粧品組成物、機能性食品、機能性飲料及び動物用飼料組成物に関する。
［化学式I］
核受容体のうちペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptor：ＰＰＡＲ）は、三つのサブタイプ（subtype）であるＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδが報告されいる（Nature、１９９０、３４７、ｐ６４５−６５０．,Proc．Natl．Acad．Sci．USA１９９４、９１、ｐ７３３５−７３５９）。ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδは、生体内組織によって相違する機能を有し、発現部位もまた相違する。ＰＰＡＲαは、ヒトの心臓、腎臓、骨格筋、大腸で主に発現し（Mol．Pharmacol．１９９８、５３、p１４−２２．,Toxicol．Lett．１９９９、１１０、ｐ１１９−１２７、J．Biol．Chem．１９９８、２７３、p１６７１０−１６７１４）、ペルオキシソーム（peroxisome）とミトコンドリアのβ−酸化に係る（Biol．Cell．１９９３、７７、ｐ６７−７６．,J．Biol．Chem．１９９７、２７２、ｐ２７３０７−２７３１２）。ＰＰＡＲγは、骨格筋では弱く発現するが、脂肪組織では多量に発現することで、脂肪細胞を分化し、エネルギーを脂肪形態で保存し、また、インスリンと糖の恒常性を調節することに係ると報告されている（Moll．Cell．１９９９、４、ｐ５８５−５９４．,ｐ５９７−６０９．,ｐ６１１−６１７）。ＰＰＡＲδは、ヒトをはじめ哺乳類、齧歯類、ほや類のような脊椎動物などから進化して保存されている。今まで発見されたものはアフリカツメガエル（Xenopus laevis）からのＰＰＡＲβ（Cell１９９２、６８、p８７９−８８７）であり、ヒトからはＮＵＣＩ（Mol．Endocrinol．１９９２、６、p１６３４−１６４１）、ＰＰＡＲδ（Proc．Natl．Acad．Sci．USA１９９４、９１、p７３５５−７３５９）、ＮＵＣＩ（Biochem．Biophys．Res．Commun．１９９３、１９６、p６７１−６７７）、ＦＡＡＲ（J．Bio．Chem．１９９５、２７０、p２３６７−２３７１）などが報告されているが、最近ＰＰＡＲδとその名称が統一された。ヒトからのＰＰＡＲδは染色体（chromosome）６p２１．１−p２１．２に存在すると報告されており、マウスからはＰＰＡＲδのｍＲＮＡが様々な部位の細胞から発見されるが、その量はＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγに比べて低い（Endocrinology１９９６、１３７、ｐ３５４−３６６．,J．Bio．Chem．１９９５、２７０、ｐ２３６７−２３７１、Endocrinology１９９６、１３７、ｐ３５４−３６６）。従来の研究によると、ＰＰＡＲδは生殖細胞の発現過程中に重要な機能を果たすと報告されおり（Genes Dev．１９９９、１３、p１５６１−１５７４。）、中枢神経系（Central Nervous System：ＣＮＳ）で神経細胞の分化（J．Chem．Neuroanat２０００、１９、ｐ２２５−２３２）、消炎効果をによる傷の治癒（Genes Dev．２００１、１５、p３２６３−３２７７、Proc．Natl．Acad．Sci．USA２００３、１００、p６２９５−６２９６）などの生理機能を行うと報告された。最近の研究によると、ＰＰＡＲδが脂肪細胞の分化及び脂肪の代謝作用に係るということが証明されたが（Proc．Natl．Acad．Sci．USA２００２、９９、ｐ３０３−３０８．,Mol．Cell．Biol．２０００、２０、ｐ５１１９−５１２８）、これはＰＰＡＲδが脂肪酸の分解過程でβ酸化（β−oxidation）に係わる核心遺伝子とエネルギー代謝に係わる遺伝子である脱共役タンパク質（uncoupling proteins；ＵＣＰｓ）の発現を活性化して肥満を改善し、持久力を向上させると証明された（Nature２０００、４０６、ｐ４１５−４１８、Cell２００３、１１３、ｐ１５９−１７０、PLoS Biology２００４、２、ｅ２９４、Cell、２００８、１３４、４０５４１５）。また、ＰＰＡＲδを活性化すると、ＨＤＬを高め、体重変化がない状態で２型糖尿病を改善し（Proc．Natl．Acad．Sci．USA２００１、９８、ｐ５３０６−５３１１、２００３、１００、ｐ１５９２４−１５９２９、２００６、１０３、ｐ３４４４−３４４９）、動脈硬化性疾患に係る遺伝子を抑制することで動脈硬化を治療することもできる（Science、２００３、３０２、p４５３−４５７、PNAS、２００８、１０５、４２７１４２７６）。従って、ＰＰＡＲδを用いた脂肪代謝の調節は、肥満、糖尿、高脂血症及び動脈硬化を治療して解決するために必要な重要な手がかりを提供する。
Nature、１９９０、３４７、ｐ６４５−６５０． Proc．Natl．Acad．Sci．USA１９９４、９１、ｐ７３３５−７３５９ Mol．Pharmacol．１９９８、５３、p１４−２２． Toxicol．Lett．１９９９、１１０、ｐ１１９−１２７． J．Biol．Chem．１９９８、２７３、p１６７１０−１６７１４． Biol．Cell．１９９３、７７、ｐ６７−７６． J．Biol．Chem．１９９７、２７２、ｐ２７３０７−２７３１２． Moll．Cell．１９９９、４、ｐ５８５−５９４． Moll．Cell．１９９９、４、ｐ５９７−６０９． Moll．Cell．１９９９、４、ｐ６１１−６１７． Cell１９９２、６８、p８７９−８８７． Mol．Endocrinol．１９９２、６、p１６３４−１６４１． Proc．Natl．Acad．Sci．USA１９９４、９１、p７３５５−７３５９． Biochem．Biophys．Res．Commun．１９９３、１９６、p６７１−６７７． J．Bio．Chem．１９９５、２７０、p２３６７−２３７１． Endocrinology１９９６、１３７、ｐ３５４−３６６． J．Bio．Chem．１９９５、２７０、ｐ２３６７−２３７１． Endocrinology１９９６、１３７、ｐ３５４−３６６． Genes Dev．１９９９、１３、p１５６１−１５７４． J．Chem．Neuroanat２０００、１９、ｐ２２５−２３２． Genes Dev．２００１、１５、p３２６３−３２７７． Proc．Natl．Acad．Sci．USA２００３、１００、p６２９５−６２９６． Proc．Natl．Acad．Sci．USA２００２、９９、ｐ３０３−３０８． Mol．Cell．Biol．２０００、２０、ｐ５１１９−５１２８． Nature２０００、４０６、ｐ４１５−４１８． Cell２００３、１１３、ｐ１５９−１７０． PLoS Biology２００４、２、ｅ２９４、Cell、２００８、１３４、４０５４１５． Proc．Natl．Acad．Sci．USA２００１、９８、ｐ５３０６−５３１１． Proc．Natl．Acad．Sci．USA２００３、１００、ｐ１５９２４−１５９２９． Proc．Natl．Acad．Sci．USA２００６、１０３、ｐ３４４４−３４４９ Science、２００３、３０２、p４５３−４５７． PNAS、２００８、１０５、４２７１４２７６．
本発明の目的は、ＰＰＡＲδに高い選択的活性化度を有する新規な化合物を提供すること、及び本発明による新規な化合物を含む医薬組成物、化粧品組成物、機能性食品、機能性飲料及び動物用飼料組成物を提供することにある。
本発明は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptor、以下「ＰＰＡＲ」と示す）に活性を有する下記化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、これを製造する方法及びこれを含む医薬組成物、化粧品組成物、機能性食品、機能性飲料及び動物用飼料組成物に関する。
［化学式I］
［前記化学式Ｉ中、ＡはＯ、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＳｅであり；
Ｂは水素または
であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ８のアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８のアルキル、
または
であり；
Ｘａ及びＸｂは互いに独立してＣＲまたはＮであり；
Ｒは水素またはＣ１−Ｃ８のアルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ８のアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ４及びＲ５は互いに独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ８のアルキルであり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８のアルキル、Ｃ２−Ｃ７のアルケニル、アリル、アルカリ金属、アルカリ土類金属または薬学的に許容される有機塩であり；
Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ７のアルキル、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ１２のヘテロアリール、５員乃至７員のヘテロシクロアルキルまたはＣ１−Ｃ７のアルコキシ基であり；
ｍは１−４の整数であり；
ｐは１−５の整数であり；
ｓは１−５の整数であり；
ｕは１−３の整数であり；
ｗは１−４の整数であり；
前記Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３のアルキル及びアルコキシは一つ以上のハロゲン、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキルまたはＣ１−Ｃ５のアルキルアミンによってさらに置換されてもよい。］
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptor：ＰＰＡＲ）に活性を有する特に好ましい化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体のＲ１は水素、一つ以上のフッ素が置換されたＣ１−Ｃ５のアルキルまたはフッ素であり；Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８のアルキル、
または
であり；Ｘａ及びＸｂは互いに独立してＣＲまたはＮであり；Ｒは水素またはＣ１−Ｃ８のアルキルであり；Ｒ３は水素、ハロゲン置換または非置換のＣ１−Ｃ５のアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ４及びＲ５は互いに独立して水素、ハロゲン置換または非置換のＣ１−Ｃ５のアルキルであり；Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ８のアルキル、ハロゲン、アリル、Ｃ２−Ｃ７のアルケニル、薬学的に許容される有機塩、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり；Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は互いに独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン置換または非置換のＣ１−Ｃ７のアルキル、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ１２のヘテロアリール、５員乃至７員のヘテロシクロアルキルまたはハロゲン置換または非置換のＣ１−Ｃ５のアルコキシ基であることが好ましい。
本発明による化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体の範囲を例示すると、Ｒ１は互いに独立して水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−エチルヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、ペンタフルオロエチル、フッ素、臭素、ヨウ化物、塩素であり；Ｒ２は水素または置換または非置換のベンジル、フェニルベンジルまたはピリジルベンジルであって、Ｒ２のそれぞれのフェニル、ピリジル、ベンジル基はフッ素、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、ペンタフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＮ、Ｏ及びＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ１２のヘテロアリールによってさらに置換されてもよく；Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−エチルヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、ペンタフルオロエチル、フッ素、塩素であり；Ｒ４及びＲ５は互いに独立して水素、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−エチルヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、ペンタフルオロエチルであり；Ｒ６は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−エチルヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、ペンタフルオロエチル、アリル、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、薬学的に許容される有機塩、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋である。
本発明による新規な化合物は、下記の反応式１ないし５の経路を経て製造されることができる。下記反応式１はＡがＯ、ＮＲ、Ｓ又はＳｅである場合、反応式２はＡがＮＲである場合、反応式３はＡがＯである場合の反応経路を示す。
［反応式１］
［反応式２］
［反応式３］
［前記反応式１〜３中、ＡはＯ、ＮＲ、ＳまたはＳｅであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｐ及びｓは化学式Iで定義したものと同じであり；Ｒ６ａはＣ１−Ｃ８のアルキルまたはアリルであり；Ｒ６ｂは水素原子またはアルカリ金属（Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋）、アルカリ土類金属（Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋）または薬学的に許容される有機塩であり；Ｐｒｏｔはフェノール保護基であって、炭素数１〜４の低級アルキル基、アリル基、アルキルシリルまたはアルキルアリールシリル基またはテトラヒドロピラニル基であり；Ｘ１は臭素原子またはヨウ素原子であり；Ｘ２及びＸ３は互いに独立して塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または求核置換反応に対する反応性が高い脱離基である。］
また、化学式ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ及びＩＩＩ−Ｃは下記反応式４の経路を経て製造されることができる。
［反応式４］
［前記反応式４中、Ｒ１、Ｒ２及びｐは化学式Iでの定義と同一であり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ４のアルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ４のアルキル置換または非置換のＣ６−Ｃ１２のアリールスルホニルであり；Ｒ１０１はＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｘ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または求核置換反応に対する反応性が高い脱離基である。］
［反応式５］
以下、本発明の製造方法について詳細に説明する。
［工程Ａ］化学式（ＩＶ−Ａ）で表される化合物の製造
化学式（ＩＶ−Ａ）で表される化合物を得るためには、化学式（ＩＩ）で表される化合物を分離過程を行わずにグリニャール試薬（Grignard reagent）でフェノール基を保護し、順に有機金属試薬と硫黄（Ｓ）またはセレニウム（Ｓｅ）を反応させた後、化学式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物と反応させる。本工程は具体的に４段階の反応を一度に行う。
以下、具体的な工程について説明する。
［グリニャール試薬（Grignard reagent）によるフェノール基の保護反応］
この工程において使用される無水溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどの単一溶媒及び二つ以上の溶媒を組み合わせた混合溶媒が挙げられる。この中でも最も好ましい溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。この中でも使用される溶媒としては極性溶媒が好ましく、テトラヒドロフランが最も好ましい。
使用されるグリニャール試薬は、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、iso−プロピルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド（Ｒ２ＭｇＣｌ）またはアルキルマグネシウムブロミド（Ｒ２ＭｇＢｒ）である。この中でもiso−プロピルマグネシウムクロリド（（ＣＨ３）２ＣＨＭｇＣｌ）が最も好ましい。
反応温度は使用される溶媒によって異なり得るが、通常−２０〜４０℃であり、好ましくは０℃〜室温（２５℃）で反応する。反応時間は反応温度と使用する溶媒によって異なり得るが、通常１０〜６０分、好ましくは１０〜３０分間反応する。
［ハロゲン−リチウム置換反応及び硫黄（Ｓ）またはセレニウム（Ｓｅ）の導入反応］
ハロゲン−リチウム置換反応で使用される有機金属試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどが挙げられる。この中でもｔｅｒｔ−ブチルリチウムが好ましい。
硫黄（Ｓ）またはセレニウム（Ｓｅ）は微細な粒子を有する粉末形態のものが好適であり、これを無水テトラヒドロフラン溶媒に溶解して添加したり直接添加して反応させる。
反応温度は使用される溶媒によって異なり得るが、通常、−７８〜２５℃であり、好ましくはハロゲン−金属置換反応は−７５℃で行われ、硫黄（Ｓ）またはセレニウム（Ｓｅ）の導入反応は−７５℃から出発して室温（２５℃）で反応する。反応時間は、反応段階によって、ハロゲン−金属置換反応は１０〜３０分、硫黄（Ｓ）またはセレニウム（Ｓｅ）の導入反応は３０〜１２０分間反応する。
［化学式（ＩＩＩ−Ａ）化合物の添加反応］
この工程において使用される化学式（ＩＩＩ）は、工程Ｈ−工程Ｋに従って合成する。化学式（ＩＩＩ−Ａ）のハロゲンは塩素、臭素、ヨウ素の元素が使用され、この中でも塩素元素の化合物が好ましい。
反応温度は使用される溶媒によって異なり得るが、通常、−７８〜２５℃で行われ、好ましくは０〜１０℃で反応する。反応時間は通常１０〜１２０分で行われ、好ましくは１０〜６０分以下で反応する。
［工程Ｂ］化学式（Ｖ−Ａ）で表される化合物の製造
化学式（Ｖ−Ａ）で表される化合物を得るためには、化学式（ＩＶ−Ａ）で表される化合物とフェノール保護基として通常使用されている化合物を塩基の存在下で反応させることが好ましい。
炭素数１−４の低級アルキル基、アリル基、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリルまたはアルキルアリールシリル基またはテトラヒドロピラニル基などのフェノール保護基などが挙げられる。これら保護基の中で好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基、テトラヒドロピラニル基、シリル化保護基が好適である。
この工程において使用される非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。エーテル類としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。この中でも使用される溶媒としては、非プロトン性極性溶媒が好ましく、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタンがさらに好ましい。
使用される塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類塩基を使用し、アルキルまたはアリルエーテル化保護基の反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを塩基として使用する。この中でも好ましい塩基としてはイミダゾールと炭酸カリウムが好適である。
テトラヒドロピラニル保護基は、３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランをアルキルまたはアリルトリフェニルホスホニウムブロミドと触媒反応させて得る。
反応温度は使用される溶媒によって異なり得るが、通常、−１０〜８０℃であり、好ましくは０℃〜室温（２５℃）で反応する。反応時間は反応温度と使用する溶媒によって異なり得るが、通常１時間〜１日、好ましくは４時間以内で反応することが好適である。
［工程Ｃ］化学式（Ｖ−Ｂ）で表される化合物の製造
化学式（Ｖ−Ｂ）で表される化合物は化学式（Ｖ−Ａ）化合物からチオまたはセレノエーテルのα−プロトン（α−proton）を強塩基で処理して求核反応物（nucleophile）を製造した後、様々な求電子化合物を反応させて得る。
この工程において使用される無水溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどの単一溶媒及び二つの以上の溶媒を組み合わせた混合溶媒が挙げられる。この中でも最も好ましい溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
α−プロトン抽出反応に使用される強塩基試薬としては、ポタシウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム及びｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどが挙げられ、この中でもジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）が最も好ましい。
チオまたはセレノエーテルの求核化合物と反応する求電子化合物（electrophile）は、公知の化合物であって、容易に入手できるものまたは文献に従って容易に製造可能な化合物であり、反応性が高いハロゲン、アルデヒド、ケトン基を含む化合物であり、これを無水溶媒に溶解して添加又は直接添加して反応させる。
反応温度は使用される溶媒によって異なり得るが、通常、−７８〜２５℃であり、好ましくは強塩基によるα−プロトン抽出反応は−７５℃で行われ、求電子化合物は−７５℃で添加して室温（２５℃）まで徐々に温度を上げながら反応する。反応時間は反応段階によって異なるが、強塩基によるα−プロトン抽出反応は１０〜３０分、求電子化合物との反応は３０〜９０分間行う。
［工程Ｄ］化学式（ＩＶ−Ｂ）で表される化合物の製造
化学式（ＩＶ−Ｂ）の化合物は化学式（Ｖ−Ｂ）の化合物からフェノール保護基の除去反応により得られる。
この工程において使用される極性溶媒としてはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。エーテル類としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられる。アルコール類としてはメタノール、エタノールなどが挙げられる。芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。この中でも使用される溶媒としては極性溶媒が好ましく、テトラヒドロフランが最も好ましい。
フェノール保護基の脱保護方法としては、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリルエーテル保護基の場合、ヨウ化トリメチルシリル、エタンチオアルコールナトリウム塩、ヨウ化リチウム、アルミニウムハロゲン化物、ホウ素ハロゲン化物、トリフルオロ酢酸などのルイス酸類が挙げられ、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル化保護基はフッ化テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ４Ｎ＋Ｆ−）、ハロゲン酸（フッ素酸、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸）、フッ化カリウムなどのフッ化物などを使用する。この中でもシリル化基の脱保護基反応の方法にはフッ化物が好ましく、フッ化テトラブチルアンモニウムを使用することがさらに好ましい。
反応温度は使用する方法と溶媒によって異なり得るが、通常、０〜１２０℃であり、好ましくは１０℃〜２５℃で反応をする。反応時間は反応温度によって異なるが、通常３０分〜１日、好ましくは２時間以内で反応することが好ましい。
［工程Ｅ］化学式（ＶＩＩ）で表される化合物の製造
化学式（ＶＩＩ）で表される化合物を得るためには、化学式（ＩＶ）で表される化合物とハロゲン酢酸アルキルエステルまたはアルキルハロゲン酢酸アルキルエステルを塩基存在下で反応させることが好ましい。
ハロゲン酢酸アルキルエステルまたはアルキルハロゲン酢酸アルキルエステルは公知の化合物として容易に入手できるものであり、これにアルキルハロゲン酢酸アルキルエステルのうち入手できないものはアルキル酢酸アルキルエステルに臭素化反応により得ることができる。ハロゲンは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
この工程において使用される溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノールなどの水溶性単一溶媒、又は１〜１０％の水を混合した溶媒の使用が挙げられる。この中でも使用される溶媒として最も好ましいものは１〜５％の水を混合したアセトンまたはジメチルスルホキシドである。
使用される塩基としては、反応に悪影響を与えないものであれば弱塩基または強塩基でも特に制限されず、水素化ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化物、水素化カリウムなどのアルカリ土類金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物などの強塩基、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素化カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。使用される塩基としてはアルカリ金属炭酸塩が好ましく、炭酸カリウムがさらに好ましい。
反応温度は使用する溶媒の沸点までであれば特に制限されないが、副反応を抑制するために比較的高温の反応は好ましくない。通常、０〜９０℃で反応する。反応時間は反応温度によって異なるが、通常３０分〜１日、好ましくは３０〜１２０分間反応する。
［工程Ｆ−１］化学式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の製造
化学式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は化学式（ＶＩＩ）の化合物から水溶性無機塩とアルコール溶液でカルボン酸エステルの加水分解により製造したり、化学式（ＶＩＩ）の化合物と２．０Ｍの水酸化リチウムをＴＨＦと水を混合した溶液下で反応してエステルを加水分解する。
この工程において使用される溶媒としては、メタノール、エタノールのようなアルコール類であって水と混合する水溶性溶媒が挙げられる。
使用される塩基としては、カルボン酸アルカリ塩の形態によって水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を０．１〜３Ｎ程度の水溶液を製造して使用する。一般式（ＶＩＩＩ）の化合物をカルボン酸形態で得るために使用される酸としては、酢酸、硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ４）または０．１〜３Ｎの塩酸水溶液を使用することが好ましい。一般式（ＶＩＩＩ）の化合物をカルボン酸形態で得るために通常０．５ＭのＮａＨＳＯ４を使用することが好ましい。
反応温度は副反応を抑制するために比較的低温で反応することが好ましく、通常、０℃〜室温で反応する。反応時間は反応温度によって異なるが、通常１０分〜３時間、好ましくは３０分〜１時間反応する。２．０Ｍの水酸化リチウムをＴＨＦと水を混合した溶液下で反応させる場合、反応温度は通常０℃であり、反応時間は好ましくは１時間〜２時間である。
［工程Ｆ−２］化学式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の製造
化学式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は化学式（ＶＩＩ）の化合物から有機溶媒下で金属触媒と２−ヘキサン酸エチルのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を用いたアリルエステルの塩置換反応により製造する。
この工程において使用される溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチルなどの無水有機溶媒が挙げられる。
使用される金属触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）が挙げられ、使用される金属触媒の量は０．０１当量〜０．１当量の範囲で使用することが好ましい。
反応温度は副反応を抑制するために比較的低温で反応することが好ましく、通常、０℃〜室温で反応する。反応時間は反応温度によって異なるが、通常１０分〜３時間、好ましくは３０分〜１時間反応する。
このような塩の化合物は遠心分離を用いるか、またはイオン交換樹脂を用いて純粋に分離する。前記得られた化学式（ＶＩＩＩ）の金属塩形態の化合物は工程Ｆ−１（加水分解工程）を用いて製造された塩形態の化合物より分離が容易である。
［工程Ｇ］化学式（ＩＶ−Ｂ）で表される化合物の製造
化学式（ＩＶ−Ｂ）で表される化合物は化学式（ＩＶ−Ａ）で表される化合物を分離過程を行わずにグリニャール試薬（Grignard reagent）でフェノール基を保護し、チオまたはセレノエーテルのα−プロトン（α−proton）を強塩基で処理して求核反応物（nucleophile）を製造した後、様々な求電子化合物を反応させて得る。本工程は具体的に２段階の反応を一度に行う。
以下、具体的な工程について説明する。
［グリニャール試薬（Grignard reagent）によるフェノール基の保護反応］
この工程において使用される無水溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどの単一溶媒及び二つ以上の溶媒を組み合わせた混合溶媒が挙げられる。この中でも最も好ましい溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。この中でも使用される溶媒としては極性溶媒が好ましく、テトラヒドロフランが最も好ましい。
使用されるグリニャール試薬は、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、iso−プロピルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド（Ｒ２ＭｇＣｌ）またはアルキルマグネシウムブロミド（Ｒ２ＭｇＢｒ）である。この中でもiso−プロピルマグネシウムクロリド（（ＣＨ３）２ＣＨＭｇＣｌ）が最も好ましい。
反応温度は使用される溶媒によって異なり得るが、通常−２０〜４０℃であり、好ましくは０℃〜室温（２５℃）で反応する。反応時間は反応温度と使用する溶媒によって異なり得るが、通常１０〜６０分、好ましくは１０〜３０分間反応する。
［α−プロトン抽出及び求電子化合物の添加反応］
チオまたはセレノエーテルのα−プロトン（α−proton）を強塩基で処理して求核反応物（nucleophile）を製造した後、様々な求電子化合物を反応させて得る。
この工程において使用される無水溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタンなどの単一溶媒及び二つ以上の溶媒を組み合わせた混合溶媒が挙げられる。この中でも最も好ましい溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
α−プロトン抽出反応に使用される強塩基試薬としては、ポタシウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム及びｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどが挙げられ、この中でもジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）が最も好ましい。
チオまたはセレノエーテルの求核化合物と反応する求電子化合物（electrophile）は公知の化合物であって、容易に入手できるものまたは文献に従って容易に製造可能な化合物であり、反応性が高いハロゲン、アルデヒド、ケトン基を含む化合物であり、これを無水溶媒に溶解して添加したり直接添加して反応させる。
反応温度は使用される溶媒によって異なり得るが、通常、−７８〜２５℃であり、好ましくは強塩基によるα−プロトン抽出反応は−７５℃で行われ、求電子化合物は−７５℃で添加して室温（２５℃）まで徐々に温度を上げながら反応する。反応時間は反応段階によって異なるが、強塩基によるα−プロトン抽出反応は１０〜３０分、求電子化合物との反応は３０〜９０分間行う。
［工程Ｈ］化学式（ＩＩＩ−２）で表される化合物の製造
化学式（ＩＩＩ−２）で表される化合物は強力な還元剤であるナトリウムボロハイドライドをアルコール溶媒条件下でセレニウム金属に還元反応を施してセレン化水素ナトリウムを製造し、これを再度塩酸などの強酸、還流条件下で化学式（ＩＩＩ−１）で表されるアリールニトリル基に反応してセレノカルボアミドを製造する工程である。この工程において使用される溶媒はメタノール、エタノールのようなアルコール類及び少量のピリジンが挙げられる。ナトリウムボロハイドライド及びセレニウム金属粉末は同一の当量を使用することが好ましく、使用する塩酸は２〜３モルである。
［工程I］化学式（ＩＩＩ−３）で表される化合物の製造
化学式（ＩＩＩ−３）で表される化合物は化学式（ＩＩＩ−２）の化合物とＣ１−Ｃ４アルキル２−クロロアセトアセテートとを反応させて得る。
この工程において使用する溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類とエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサンなどのエーテル類などが挙げられる。このうちエタノール及びテトラヒドロフラン溶媒が好ましい。
反応温度は使用される溶媒によって異なり得るが、通常、２５〜１５０℃であり、好ましくは６０〜１２０℃で反応する。反応時間は反応温度と使用する溶媒によって異なり得るが、通常６時間〜１日、好ましくは１６時間以内で反応することが好ましい。
［工程Ｊ］化学式（ＩＩＩ−４）で表される化合物の製造
化学式（ＩＩＩ−４）で表されるアルコール化合物は化学式（ＩＩＩ−３）のエステル化合物から還元剤を用いたエステルの還元反応を経て得る。
エステルの還元反応に使用される還元剤としては、リチウムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡｌＨ４）、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などの水素化アルミニウム還元剤、ナトリウムボロハイドライド、リチウムボロハイドライドなどの水素化ホウ素還元剤反応などが挙げられる。この中でも水素化アルミニウム還元剤を使用する反応が好ましく、リチウムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡｌＨ４）及びジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）が最も好ましい。
この工程において使用する無水溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどが好ましく、ジクロロメタンがさらに好ましい。
反応温度は使用される溶媒及び還元剤によって異なり得るが、通常、−１００〜６０℃であり、好ましくは−７８℃〜２５℃で反応を行う。反応時間は反応温度と使用する溶媒によって異なり得るが、通常３０分〜６時間、好ましくは２時間以内で反応することが好ましい。
［工程Ｋ］化学式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造
化学式（ＩＩＩ−Ａ）で表される化合物は、化学式（ＩＩＩ−４）の化合物からアルコール基のハロゲン化反応により得られ、化学式（ＩＩＩ−Ｂ）で表される化合物は化学式（ＩＩＩ−４）の化合物からＮａＮ３を使用して得られ、化学式（ＩＩＩ−Ｃ）で表される化合物は化学式（ＩＩＩ−４）の化合物のヒドロキシ基にアルキルまたはアリールが置換されたスルホニルクロリド、好ましくはメタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドを導入して得られる。
ハロゲン化反応とメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基化反応に使用される溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、ピリジンなどの溶媒が挙げられる。この中でも最も好ましい溶媒は、ハロゲン化反応にはジクロロメタン、メタンスルホニルオキシ基及びｐ−トルエンスルホニルオキシ基の反応にはピリジンである。
アルコールのハロゲン化反応は、ハロゲンの種類によって、塩素原子の導入反応はトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）及びＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、トリフェニルホスフィン及び塩素ガス（Ｃｌ２）、トリフェニルホスフィン及び四塩化炭素（ＣＣｌ４）、五塩化リン（ＰＣｌ５）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、メタンスルホニルクロリド（ＭｅＳＯ２Ｃｌ）などを使用し、臭素原子はトリフェニルホスフィン及びＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、トリフェニルホスフィン及び臭素ガス（ＢＲ３）、トリフェニルホスフィン及び四臭化炭素（ＣＢｒ４）、五臭化リン（ＰＢｒ５）、臭化チオニル（ＳＯＢｒ２）などを使用して製造し、ヨウ素原子はトリフェニルホスフィン及びＮ−ヨウ素スクシンイミド、トリフェニルホスフィン及び固体ヨウ素、トリフェニルホスフィンと四ヨウ化炭素（ＣＩ４）などを使用して製造したり、化学式（ＩＶ−Ａ）の塩素または臭素化合物からヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）をアセトンで反応してハロゲン−ヨウ素置換法を使用して製造する。メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基の導入はピリジン溶媒下でメタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応して製造する。この中で最も好ましい脱離基としては、塩素原子及び臭素原子が挙げられ、これに対する製造方法のうち最も好ましいものはトリフェニルホスフィン、Ｎ−クロロスクシンイミド、及びＮ−ブロモスクシンイミドを使用する製造方法である。
この工程において反応温度は使用される方法または溶媒によって異なり得るが、通常、−１０〜４０℃であり、好ましくは１０〜２５℃で反応をする。反応時間は反応温度及び使用する溶媒によって異なり得るが、通常３０分〜１日、好ましくは２時間以内で反応することが好ましい。
［工程Ｌ］化学式（Ｌ−１、Ｌ−２）で表される化合物の製造
工程Ｅで製造された化学式（ＶＩＩ）で表される化合物をメチレンクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解した後、反応温度は０〜５℃を維持し、ｍ−ＣＰＢＡ（m−chloroperbenzoic acid）を１当量添加するとＬ−１物質を製造することができる。また、ｍ−ＣＰＢＡを２当量添加するとＬ−２物質を製造することができる。
このようにして得られた化学式ＩのＹ型化合物はＰＰＡＲ型タンパク質のリガンドとして重要な物質である。また、この化合物はキラル炭素を有しており、その立体異性体が存在する。本発明の範囲は化学式Iで表されるセレナゾール誘導体化合物、その立体異性体、溶媒和物及びその塩を含む。
本発明による化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptor：ＰＰＡＲ）の活性化剤組成物として有用である。また、本発明による化学式Iで表されるセレナゾール誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体及びその薬学的に許容される塩は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体を活性化させることで動脈硬化症、脂肪肝または高脂血症の治療及び予防用、高コレステロール血症の治療及び予防用、糖尿病の治療及び予防用、肥満の治療及び予防用、筋肉強化用、持久力増進用、記憶力増進用、認知症またはパーキンソン病の治療及び予防用、医薬組成物及び機能性栄養補助食品、機能性飲料、食品添加物、機能性化粧品及び動物用飼料組成物として有用である。また、本発明による化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩は、肥満予防及び肥満改善、脂肪肝、筋肉強化及び持久力増進のための機能性化粧品組成物として有用であり、筋肉強化及び持久力増進のために前記機能性化粧品組成物は軟膏状、またはローション状またはクリーム状であって運動前／運動後に希望する身体部位に塗布することができ、所望の効果を果たすために長期にわたって使用することができる。また、本発明による化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩は、糖尿病または糖尿病性潰瘍（diabetic ulcer）と称される糖尿による足部潰瘍を予防または治療するために軟膏状に身体の各部位に塗布することができる。
前記薬学的に許容する塩は、前記化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体のカルボン酸及び塩を形成することができ、薬学的に許容される有機塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）を全て含み、無機塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属イオンとしてＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋などが好ましい。
本発明による治療学的な効果を果たすために使用される化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩の量は、特定の化合物、投与方法、治療する対象、及び治療する疾患によって異なり、一般的な医薬組成物の投与量に依存するが、前記化学式Ｉで表される化合物の有効投与量は１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／１日範囲内で投与することがより好ましい。また、１日の有効投与量の範囲内で一日に一回または一日に数回分けて投与する。また、剤形によって経口投与または局所投与の両方が可能である。本発明による薬剤学的組成物の経口投与の場合、従来の全ての様々な形態に製造することができ、例えば、錠剤、粉末剤、乾燥シロップ、咀嚼錠、粒剤、チュアブル錠、カプセル剤、軟質カプセル剤、丸剤、ドリンク剤、舌下錠などの様々な形態で存在することができる。本発明による錠剤は、生体利用性がある任意の形態または方式、即ち、経口経路で患者に有効量を投与することができ、治療または予防しようとする疾病状態の特性、疾病の段階、及びその他の関連事情によって適した投与形態または方式を容易に選択することができ、本発明による組成物が錠剤である場合、一つ以上の薬剤学的に許容される付形剤を含むことができ、このような付形剤の割合及び性質は選択された錠剤の溶解度及び化学的特性、選択された投与経路及び標準薬剤業務によって決定されることができる。
脂肪肝治療効能の検証実験の結果である。
以下、実施例を参照して本発明の方法について具体的に説明する。しかし、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［製造例１］化合物ＩＩＩ−２ａの製造
［工程Ｈ］
窒素条件下でエタノール５０ｍｌにセレニウム粉末３．９５ｇ（５０ｍｍｏｌ）を添加した後、ナトリウムボロハイドライド２．０２ｇ（５３ｍｍｏｌ）を徐々にゆっくりと３０分間添加する（水素ガス発生）。このように製造したエタノール性セレン化水素ナトリウムに４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル１１．９ｇ（７０ｍｍｏｌ）、ピリジン８ｍｌを添加した後、８０℃にて還流反応を進めながら２Ｍ塩酸２５ｍｌを１時間半の間徐々に滴加する。３０分程度さらに攪拌した後、沈殿された目標化合物（target compound）を濾過し、これをヘキサン及び水で洗浄する。これを再度ベンゼン溶媒を用いて再結晶過程を経て黄色の固体の純粋な目標化合物ＩＩＩ−２ａ（１５．１ｇ、収率：９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．０７（ｂ、１Ｈ）、１０．４３（ｂ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ、J＝８．５Ｈｚ）、７．７７（ｄ、２Ｈ、J＝８．３Ｈｚ）
［製造例２］化合物ＩＩＩ−３ａの製造
［工程I］
化合物ＩＩＩ−２ａ（２．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３５ｍｌに室温で溶解した後、エチル２−クロロアセトアセテート１．２２ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を２０分間徐々に添加する。完全に添加した後、室温で３０分間さらに攪拌し、反応物の温度を７５〜８０℃に１２時間加温還流させる。反応終了後、室温まで温度を下げて５０％の水酸化ナトリウム水溶液を２０ｍｌ添加し、２０分間攪拌する。酢酸エチル及び食塩水を用いて有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。濾過後、溶液を減圧蒸留して目標化合物ＩＩＩ−３ａ（３．３３ｇ，収率：９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ、２Ｈ、J＝８．１Ｈｚ）、７．６９（ｄ、２Ｈ、J＝８．２Ｈｚ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）
［製造例３］化合物ＩＩＩ−４ａの製造
［工程Ｊ］
窒素条件下で実施例２から得たエチルエステル化合物ＩＩＩ−３ａ（２．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１００ｍｌに完全に溶解した後、反応物を−７８℃に充分に冷却する。ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）１６．６ｍｌ（１．０Ｍ−ヘキサン溶液、２．５当量）を３０分間徐々に添加する。３０分間この温度で反応した後、−１０℃に温度を上げて３０分間さらに反応させる。反応終了後、過量のジイソブチルアルミニウムハイドライドを酢酸エチルで反応終了させ、１０％の硫酸と酢酸エチルに抽出して硫酸マグネシウムを用いて水分を除去する。短いシリカゲルカラムを用いて濾過した後、溶媒を減圧蒸留して目標化合物ＩＩＩ−４ａ（１．７４ｇ，収率：９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.９６（ｄ、２Ｈ、J＝８.１Ｈｚ）、７.６５（ｄ、２Ｈ、J＝８.２Ｈｚ）、４.８８（ｄ、２Ｈ、J＝５.３Ｈｚ）、２.４５（ｓ、３Ｈ）
［製造例４］化合物ＩＩＩ−Ａ−１の製造
［工程Ｋ−１］
実施例３で得た化合物ＩＩＩ−４ａ（１．１３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３０ｍｌに溶解した後、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）１．０６ｇ（４．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加して完全に溶解する。室温でＮ−クロロスクシンイミド７１７ｍｇ（４．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）を徐々に添加する。１時間さらに攪拌して溶媒を減圧蒸留して除去し、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１溶媒でトリフェニルポスピノ−オキシドを沈殿させ、濾過後に減圧蒸留して目標化合物ＩＩＩ−Ａ−１（１．０７ｇ，収率：９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.９５（ｄ、２Ｈ、J＝８.２Ｈｚ）、７.６６（ｄ、２Ｈ、J＝８.３Ｈｚ）、４.８４（ｓ、２Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）
［製造例５］化合物ＩＩＩ−Ｂ−１の製造
［工程Ｋ−２］
製造例３で得た化合物ＩＩＩ−４ａ（３５２ｍｇ、１．１当量）をＣＣｌ４−ＤＭＦ（１：４）溶媒５ｍｌに徐々に溶解した後、ＰＰｈ３５０８ｍｇ（２．２当量）及びＮａＮ３７８ｍｇ（１．２当量）を滴加した後、徐々に９０℃まで温度をあげてからＴＬＣで出発試薬が除去されると２５℃まで温度を下げる。２５℃まで下げてから１０分程度さらに攪拌し、蒸留水４ｍｌで反応を終了させる。エチルエーテルで抽出した後、温度を０℃まで下げるとトリフェニルホスフィンオキシド（Triphenylphosphine−oxide）が結晶化し、これをフィルタを用いて除去する。残った反応生成物をシリカフラッシュカラムで目標化合物ＩＩＩ−Ｂ−１（２７１ｍｇ、収率：８５％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［製造例６］化合物ＩＩＩ−Ｃ−１製造
［工程Ｋ−３］
製造例３で得た化合物ＩＩＩ−４ａ（３５２ｍｇ、１．１当量）を５ｍｌのＭＣ（メチレンクロリド）溶媒に溶解した後、０℃まで温度を下げる。その後、パラ−トルエンスルホニルクロリド（ρ−ＴｓＣｌ）１９０ｍｇ（１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（１．５当量）をゆっくりと添加した後、継続して攪拌する。反応終了後、蒸留水及びＭＣ溶媒で層を分離し、有機層を濃縮した後、シリカフラッシュカラムで目標化合物ＩＩＩ−Ｃ−１（４３１ｍｇ、収率：９１％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例１］化合物Ｓ１の製造
［工程Ａ］
窒素条件下で４−ヨード−２−メチルフェノール４６８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、温度を０℃に維持する。イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ）１．５ｍｌを徐々に添加して１０分間反応させる。反応溶液を−７８℃に充分に冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム２．００ｍｌ（１．７Ｍ−ヘキサン溶液、１．０当量）を徐々に添加する。１０分間さらに攪拌した後、同一の温度で固体相の硫黄（Ｓ）６４ｍｇ（２ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加する。反応物の温度が１５℃になるまで４０分間反応した後、同一の温度で前記製造例４で製造された化合物ＩＩＩ−Ａ−１（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶解して徐々に添加する。１時間程度さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終了してから酢酸エチル及び食塩水を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物７０５ｍｇ（収率：８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.９１（ｄ、２Ｈ、J＝８.１Ｈｚ）、７.６３（ｄ、２Ｈ、J＝８.０Ｈｚ）、７.２１（ｍ、１Ｈ）、７.１２（ｍ、１Ｈ）、６.６７（ｄ、２Ｈ、J＝８.２Ｈｚ）、４.１５（ｓ、２Ｈ）、２.１９（ｓ、３Ｈ）、２.１７（ｓ、３Ｈ）
［実施例２］化合物Ｓ２の製造
［工程Ａ］
窒素条件下で４−ヨード−２−メチルフェノール４６８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、温度を０℃に維持する。イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ）１．５ｍｌを徐々に添加して１０分間反応させる。反応溶液を−７８℃に充分に冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム２．００ｍｌ（１．７Ｍ−ヘキサン溶液、１．０当量）を徐々に添加する。１０分間さらに攪拌した後、同一の温度で固体相のセレニウム（Ｓｅ）１５８ｍｇ（２ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加する。反応物の温度が１５℃になるまで４０分間反応した後、同一の温度で前記製造例４で製造された化合物ＩＩＩ−Ａ−１（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ１０ｍｌに溶解して徐々に添加する。１時間程度さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終了してから酢酸エチル及び食塩水を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物７７３ｍｇ（収率：８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.８９（ｄ、２Ｈ、J＝８.１Ｈｚ）、７.６３（ｄ、２Ｈ、J＝８.２Ｈｚ）、７.２４（ｍ、１Ｈ）、７.１４（ｍ、１Ｈ）、６.６７（ｄ、２Ｈ、J＝８.２Ｈｚ）、４.１７（ｓ、２Ｈ）、２.１８（ｓ、３Ｈ）、２.１３（ｓ、３Ｈ）
［実施例３］化合物Ｓ３の製造
［工程Ｂ］
化合物Ｓ１（８６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とイミダゾール２９０ｍｇ（２．０当量）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに完全に溶解する。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１６５ｍｇ（１．１当量）を徐々に添加して室温で４時間攪拌させる。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを用いて抽出し、有機層で硫酸マグネシウムを用いて水分を除去する。シリカゲルカラムを用いて精製した後、溶媒を減圧蒸留して目標化合物１０５３ｍｇ（収率：９５％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例４］化合物Ｓ４の製造
［工程Ｂ］
化合物Ｓ２（９５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とイミダゾール２９０ｍｇ（２．０当量）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに完全に溶解する。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１６５ｍｇ（１．１当量）を徐々に添加して室温で４時間攪拌させる。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを用いて抽出し、有機層で硫酸マグネシウムを用いて水分を除去する。シリカゲルカラムを用いて精製した後、溶媒を減圧蒸留して目標化合物１０９９ｍｇ（収率：９３％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例５］化合物Ｓ５の製造
［工程Ｅ］
化合物Ｓ１（４３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と５％の水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温でよく混合する。ブロモ酢酸エチルエステル１３４μｌ（１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、４時間強烈に攪拌する。反応終了後、食塩水と酢酸エチルを使用して抽出し、硫酸マグネシウムを用いて水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝５：１）溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物４８０ｍｇ（収率：９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.９０（ｄ、２Ｈ、J＝８.１Ｈｚ）、７.６４（ｄ、２Ｈ、J＝８.２Ｈｚ）、７.２５（ｍ、１Ｈ）、７.１４（ｍ、１Ｈ）、６.６７（ｄ、２Ｈ、J＝８.２Ｈｚ）、４.６１（ｓ、２Ｈ）、４.２３（ｍ、２Ｈ）、４.１６（ｓ、２Ｈ）、２.２４（ｓ、３Ｈ）、２.２１（ｓ、３Ｈ）、１.２８（ｔ、３Ｈ、J＝３.７Ｈｚ）
［実施例６］化合物Ｓ６の製造
［工程Ｅ］
化合物Ｓ２（４７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と５％の水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温でよく混合する。ブロモ酢酸エチルエステル１３４μｌ（１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、４時間強烈に攪拌する。反応終了後、食塩水と酢酸エチルを使用して抽出し、硫酸マグネシウムを用いて水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝５：１）溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物５２３ｍｇ（収率：９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.９０（ｄ、２Ｈ、J＝８.１Ｈｚ）、７.６４（ｄ、２Ｈ、J＝８.２Ｈｚ）、７.２７（ｍ、１Ｈ）、７.２０（ｍ、１Ｈ）、６.６８（ｄ、２Ｈ、J＝８.２Ｈｚ）、４.６１（ｓ、２Ｈ）、４.２３（ｍ、２Ｈ）、４.１９（ｓ、２Ｈ）、２.２３（ｓ、３Ｈ）、２.１５（ｓ、３Ｈ）、１.２７（ｔ、３Ｈ、J＝３.７Ｈｚ）
［実施例７］化合物Ｓ７の製造
［工程Ｅ］
化合物Ｓ１（４３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と５％の水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温でよく混合する。エチル−２−ブロモ−２−プロパン酸メチル２１０μｌ（１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、アセトンを補充しながら６０〜９０℃の熱を加えて４時間強烈に攪拌する。反応終了後、食塩水と酢酸エチルを使用して抽出し、硫酸マグネシウムを用いて水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝５：１）溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物３２６ｍｇ（収率：６０％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例８］化合物Ｓ８の製造
［工程Ｅ］
化合物Ｓ１（４３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と５％の水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温でよく混合する。エチル−２−ブロモ酪酸１４６μｌ（１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、アセトンを補充しながら６０〜９０℃の熱を加えて４時間強烈に攪拌する。反応終了後、食塩水と酢酸エチルを使用して抽出し、硫酸マグネシウムを用いて水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝５：１）溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物４５１ｍｇ（収率：８３％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例９］化合物Ｓ９の製造
［工程Ｅ］
化合物Ｓ１（４３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と５％の水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温でよく混合する。エチル−２−ブロモプロピオン酸１５５μｌ（１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、アセトンを補充しながら６０〜９０℃の熱を加えて４時間強烈に攪拌する。反応終了後、食塩水と酢酸エチルを使用して抽出し、硫酸マグネシウムを用いて水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝５：１）溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物４２９ｍｇ（収率：８１％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例１０］化合物Ｓ１０製造
［工程Ｅ］
化合物Ｓ２（４７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と５％の水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温でよく混合する。エチル−２−ブロモ−２−プロパン酸メチル２１０μｌ（１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、アセトンを補充しながら６０〜９０℃の熱を加えて４時間強烈に攪拌する。反応終了後、食塩水と酢酸エチルを使用して抽出し、硫酸マグネシウムを用いて水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝５：１）溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物３４９ｍｇ（収率：５９％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例１１］化合物Ｓ１１の製造
［工程Ｅ］
化合物Ｓ２（４７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と５％の水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温でよく混合する。エチル−２−ブロモ酪酸１４６μｌ（１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、アセトンを補充しながら６０〜９０℃の熱を加えて４時間強烈に攪拌する。反応終了後、食塩水と酢酸エチルを使用して抽出し、硫酸マグネシウムを用いて水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝５：１）溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物４９０ｍｇ（収率：８３％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例１２］化合物Ｓ１２の製造
［工程Ｅ］
化合物Ｓ２（４７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と５％の水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温でよく混合する。エチル−２−ブロモプロピオン酸１５５μｌ（１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、アセトンを補充しながら６０〜９０℃の熱を加えて４時間強烈に攪拌する。反応終了後、食塩水と酢酸エチルを使用して抽出し、硫酸マグネシウムを用いて水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝５：１）溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物４６２ｍｇ（収率：８０％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例１３］化合物Ｓ１３の製造
［工程Ｃ］
化合物Ｓ３（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、温度を−７８℃まで下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）１．８ｍｌ（１．８Ｍ、２．０当量）を徐々に添加する。その後、反応溶液にベンジルブロミド１３７μｌ（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を徐々に室温まで上げる。３０分間さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終了してから酢酸エチル及び食塩水を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物５２６ｍｇ（収率：８３％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：６４８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例１４］化合物Ｓ１４の製造
［工程Ｃ］
化合物Ｓ４（５９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、温度を−７８℃まで下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）１．８ｍｌ（１．８Ｍ、２．０当量）を徐々に添加する。その後、反応溶液にベンジルブロミド１３７μｌ（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を徐々に室温まで上げる。３０分間さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終了してから酢酸エチル及び食塩水を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物５３８ｍｇ（収率：７９％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：６９４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例１５］化合物Ｓ１５の製造
［工程Ｃ］
化合物Ｓ３（６９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、温度を−７８℃まで下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）１．８ｍｌ（１．８Ｍ、２．０当量）を徐々に添加する。その後、反応溶液に２−クロロ−５−フルオロベンジルブロミド２７０μｌ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を徐々に室温まで上げる。３０分間さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終了してから酢酸エチル及び食塩水を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物５３１ｍｇ（収率：７６％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：７００［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例１６］化合物Ｓ１６の製造
［工程Ｃ］
化合物Ｓ４（７４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、温度を−７８℃まで下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）１．８ｍｌ（１．８Ｍ、２．０当量）を徐々に添加する。その後、反応溶液に２−クロロ−５−フルオロベンジルブロミド２７０μｌ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を徐々に室温まで上げる。３０分間さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終了してから酢酸エチル及び食塩水を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物５５２ｍｇ（収率：７４％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：７４６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例１７］化合物Ｓ１７の製造
［工程Ｃ］
化合物Ｓ３（７００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、温度を−７８℃まで下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）１．８ｍｌ（１．８Ｍ、２．０当量）を徐々に添加する。その後、反応溶液に３、４、５−トリフルオロベンジルブロミド２８２μｌ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を徐々に室温まで上げる。３０分間さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終了してから酢酸エチル及び食塩水を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物５２５ｍｇ（収率：７５％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：７０２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例１８］化合物Ｓ１８の製造
［工程Ｃ］
化合物Ｓ４（７４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、温度を−７８℃まで下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）１．８ｍｌ（１．８Ｍ、２．０当量）を徐々に添加する。その後、反応溶液に３、４、５−トリフルオロベンジルブロミド２８２μｌ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を徐々に室温まで上げる。３０分間さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終了してから酢酸エチル及び食塩水を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物５２３ｍｇ（収率：７０％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：７５０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例１９］化合物Ｓ１９の製造
［工程Ｃ］
化合物Ｓ３（６８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、温度を−７８℃まで下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）１．８ｍｌ（１．８Ｍ、２．０当量）を徐々に添加する。その後、反応溶液に２、５−ジフルオロベンジルブロミド２５９μｌ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を徐々に室温まで上げる。３０分間さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終了してから酢酸エチル及び食塩水を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物５１８ｍｇ（収率：７６％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：６８４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例２０］化合物Ｓ２０の製造
［工程Ｃ］
化合物Ｓ４（７２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、温度を−７８℃まで下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）１．８ｍｌ（１．８Ｍ、２．０当量）を徐々に添加する。その後、反応溶液に２、５−ジフルオロベンジルブロミド２５９μｌ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を徐々に室温まで上げる。３０分間さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終了してから酢酸エチル及び食塩水を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物５１４ｍｇ（収率：７１％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：７３２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例２１］化合物Ｓ２１の製造
［工程Ｃ］
化合物Ｓ３（７１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、温度を−７８℃まで下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）１．８ｍｌ（１．８Ｍ、２．０当量）を徐々に添加する。その後、反応溶液に２、５−ジクロロベンジルブロミド３００μｌ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を徐々に室温まで上げる。３０分間さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終了してから酢酸エチル及び食塩水を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物５２９ｍｇ（収率：７４％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：７１６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例２２］化合物Ｓ２２の製造
［工程Ｃ］
化合物Ｓ４（７６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、温度を−７８℃まで下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）１．８ｍｌ（１．８Ｍ、２．０当量）を徐々に添加する。その後、反応溶液に２、５−ジクロロベンジルブロミド３００μｌ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を徐々に室温まで上げる。３０分間さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終了してから酢酸エチル及び食塩水を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物５４１ｍｇ（収率：７１％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：７６２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例２３］化合物Ｓ２３の製造
［工程Ｃ］
化合物Ｓ３（７３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、温度を−７８℃まで下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）１．８ｍｌ（１．８Ｍ、２．０当量）を徐々に添加する。その後、反応溶液に２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルブロミド５１４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を徐々に室温まで上げる。３０分間さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終了してから酢酸エチル及び食塩水を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物５３４ｍｇ（収率：７３％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：７３４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例２４］化合物Ｓ２４の製造
［工程Ｃ］
化合物Ｓ４（７７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、温度を−７８℃まで下げる。これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）１．８ｍｌ（１．８Ｍ、２．０当量）を徐々に添加する。その後、反応溶液に２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルブロミド５１４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を徐々に室温まで上げる。３０分間さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終了してから酢酸エチル及び食塩水を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物５４５ｍｇ（収率：７０％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：７８２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例２５］化合物Ｓ２５の製造
［工程Ｇ］
窒素条件下で化合物Ｓ１（４３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、温度を０℃に維持する。イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ）１ｍｌを徐々に添加して１０分間反応させる。反応溶液を−７８℃に充分に冷却した後、これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）１．８ｍｌ（１．８Ｍ、２．０当量）を徐々に添加する。その後、反応溶液にベンジルブロミド１３７μｌ（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を徐々に室温まで上げる。３０分間さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終了してから酢酸エチル及び食塩水を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物４２６ｍｇ（収率：８０％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例２６］化合物Ｓ２６の製造
［工程Ｇ］
窒素条件下で化合物Ｓ２（４７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、温度を０℃に維持する。イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ）１ｍｌを徐々に添加して１０分間反応させる。反応溶液を−７８℃に充分に冷却した後、これにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）１．８ｍｌ（１．８Ｍ、２．０当量）を徐々に添加する。その後、反応溶液にベンジルブロミド１３７μｌ（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を徐々に室温まで上げる。３０分間さらに反応させた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を終了してから酢酸エチル及び食塩水を用いて有機溶媒を抽出し、硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物４５７ｍｇ（収率：７８％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例２７〜３６］
前記実施例２５及び２６の方法を用いて下記表１の化合物Ｓ２７〜Ｓ４６を製造し、製造された化合物のＭＳを示した。
［実施例４７］化合物Ｓ４７の製造
［工程Ｄ］
化合物Ｓ１３（６４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに完全に溶解する。室温でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）２．５ｍｌ（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、２．５当量）を徐々に添加する。３０分間反応した後、塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを用いて抽出し、有機層で硫酸マグネシウムを用いて水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物４７９ｍｇ（収率：９２％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例４８］化合物Ｓ４８の製造
［工程Ｄ］
化合物Ｓ１４（６９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに完全に溶解する。室温でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）２．５ｍｌ（１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、２．５当量）を徐々に添加する。３０分間反応した後、塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを用いて抽出し、有機層で硫酸マグネシウムを用いて水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物５２１ｍｇ（収率：９０％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
前記実施例４７〜４８の方法を用いて前記実施例２７〜４６を製造することができる。
［実施例４９］化合物Ｓ４９の製造
［工程Ｅ］
化合物Ｓ２５（５３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と５％の水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温でよく混合する。ブロモ酢酸エチルエステル１３４μｌ（１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、４時間強烈に攪拌する。反応終了後、食塩水と酢酸エチルを使用して抽出し、硫酸マグネシウムを用いて水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝５：１）溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物５７５ｍｇ（収率：９３％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：６２０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例５０］化合物Ｓ５０の製造
［工程Ｅ］
化合物Ｓ２６（５７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と５％の水を含むアセトン１０ｍｌ、炭酸カリウム３４６ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温でよく混合する。ブロモ酢酸エチルエステル１３４μｌ（１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、４時間強烈に攪拌する。反応終了後、食塩水と酢酸エチルを使用して抽出し、硫酸マグネシウムを用いて水分を除去する。濾過後、溶媒を減圧蒸留し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝５：１）溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物６０５ｍｇ（収率：９１％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：６６８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例５１〜１３６］
前記実施例４９〜５０の方法を用いて下記表２の化合物Ｓ５１〜Ｓ１３６を製造し、製造された化合物のＭＳを示した。
［実施例１３７］化合物Ｓ１３７の製造
［工程Ｆ］
化合物Ｓ４９（６１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌ及び水１０ｍｌによく混合した後、０℃にて２．０Ｍの水酸化リチウム水溶液０．６ｍｌを徐々に添加する。０℃にて６０分間さらに攪拌した後、反応が終了すると０．５ＭのＮａＨＳＯ４２．５ｍｌを添加してから食塩水と酢酸エチルを用いて抽出した後、濾過後に溶媒を減圧蒸留し、ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物５６６ｍｇ（収率：９６％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例１３８］化合物Ｓ１３８の製造
［工程Ｆ］
化合物Ｓ５０（６６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌ及び水１０ｍｌによく混合した後、０℃にて２．０Ｍの水酸化リチウム水溶液０．６ｍｌを徐々に添加する。０℃にて６０分間さらに攪拌した後、反応が終了すると０．５ＭのＮａＨＳＯ４２．５ｍｌを添加してから食塩水と酢酸エチルを用いて抽出した後、濾過後に溶媒を減圧蒸留し、LＨ−２０カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目標化合物６０５ｍｇ（収率：９５％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：６４０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例１３９〜２８８］
前記実施例８７〜８８の方法を用いて下記表３の化合物Ｓ１３９〜Ｓ２８８を製造し、製造された化合物のＭＳを示した。
［実施例２８９］化合物Ｓ２８９の製造
化合物Ｓ１８５（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル溶媒１０ｍｌに溶解した後、ジシクロヘキシルアミン１８１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加しながら２０分間反応を続ける。その後、蒸留水８ｍｌを添加し、１０分間さらに反応を続けてから溶媒を凍結乾燥して目標化合物６７４ｍｇ（収率：９９％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：６８３［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例２９０］化合物Ｓ２９０の製造
化合物Ｓ１８６（５９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル溶媒１０ｍｌに溶解した後、ジシクロヘキシルアミン１８１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加しながら２０分間反応を続ける。その後、蒸留水８ｍｌを添加し、１０分間さらに反応を続けてから溶媒を凍結乾燥して目標化合物７６８ｍｇ（収率：９９％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：７３１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例２９１］化合物Ｓ２９１の製造
［工程Ｌ］
窒素条件下でＣｕＩ１０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＣｓＣＯ３８４５ｍｇ（２．６当量）、４−ヨード−２−メチルフェノール２３４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）に無水ＤＭＦ０．７ｍｌを添加した後、空気が入らないようにテフロンテープで密封してから窒素充填する。その後、リガンドとして使用される２−イソブチリルシクロヘキサノン（２−Isobutyrylcyclohexanon、３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）と製造例５で製造されたアミン化合物ＩＩＩ−Ｂ−１（３２０ｍｇ、１当量）を添加してゆっくりと常温で８時間攪拌する。反応物質を１０％ＨＣｌ溶液でｐＨ４まで中性化させてから有機層を濃縮させた後、シリカカラムを用いて目標化合物３５５ｍｇ（収率：７９％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例２９２］化合物Ｓ２９２の製造
［工程Ｅ−工程Ｆ］
化合物Ｓ２９１（４２５ｍｇ、１当量）を実施例３９及び実施例８７の工程を用いて目標化合物３４８ｍｇ（収率：８２％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例２９３］化合物Ｓ２９３の製造
［工程Ｍ］
製造例６で製造したトシル（Tosyl）化合物ＩＩＩ−Ｃ−１（４７４ｍｇ、１当量）をアセトニトリル溶媒５ｍｌとＤＭＦ０．５ｍｌに溶解した後、ＣｓＣＯ３４９０ｍｇ（１．５当量）と
（ethyl２−（４−hydroxy−３−methylphenoxy）acetate、２１０ｍｇ、１当量）を徐々に添加して常温で４時間攪拌する。ＴＬＣでトシル（Tosyl）化合物が除去されたことを確認してから反応を終了させる。有機層をシリカカラムを用いて目標化合物４３５ｍｇ（収率：８５％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例２９４］化合物Ｓ２９４の製造
［工程Ｆ］
化合物Ｓ２９３エステル化合物５１０ｍｇ（１当量）を実施例８７の工程を用いて目標化合物４５４ｍｇ（収率：９４％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例２９５］化合物Ｓ２９５の製造
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に化合物Ｓ５（５３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解した後、ｍ−ＣＰＢＡ（m−Chloroperbenzoic acid、１７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０〜５℃に維持する。この温度条件下で１時間程度反応を続ける。反応が終了した後（ＴＬＣで確認）、混合物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで分離し、濁った黄色のオイル（oil）の化合物Ｓ２９５を得た。（４８５ｍｇ、８９％）。（ＦＡＢＭＳ：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例２９６］化合物Ｓ２９６の製造
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に化合物Ｓ５（５３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解した後、ｍ−ＣＰＢＡ（m−Chloroperbenzoic acid、３４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０〜５℃に維持する。この温度条件下で２時間程度反応を続ける。反応が終了した後（ＴＬＣで確認）、混合物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで分離し、白色の固体化合物Ｓ２９６を得た（５１６ｍｇ、９２％）。（ＦＡＢＭＳ：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例２９７］化合物Ｓ２９７の製造
［工程Ｆ］
化合物Ｓ２９５エステル化合物５４５ｍｇ（１当量）を実施例８７の工程を用いて目標化合物４７６ｍｇ（収率：９２％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例２９８］化合物Ｓ２９８の製造
化合物Ｓ２９６エステル化合物５６１ｍｇ（１当量）を実施例８７の工程を用いて目標化合物４９０ｍｇ（収率：９２％）を得た。（ＦＡＢＭＳ：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［試験例１］活性及び毒性試験
トランスフェクション分析（Transfection assay）により本発明による化学式Iで表される化合物のＰＰＡＲδ活性を確認し、さらにＰＰＡＲsのサブタイプ（subtype）であるＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγに対する選択性実験、MTT assayによる毒性実験、及び動物実験によるin vivo 活性検証を行った。
［Transfection assay］
ＣＶ−１細胞を用いてassayを行い、細胞培養は５％の二酸化炭素が含まれた３７℃の培養器で１０％のＦＢＳ、ＤＢＳ（delipidated）と１％のペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ培地を用いて９６ウェルプレートで行った。実験は細胞接種、トランスフェクション、開発物質処理、結果確認の４段階に分けて行った。ＣＶ−１細胞を９６ウェルプレートに５、０００ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで接種し、２４時間後にトランスフェクションした。full lengthのＰＰＡＲsプラスミドＤＮＡとルシフェラーゼ活性（Luciferase activity）を有しておりＰＰＡＲsの活性を確認することができるレポーターＤＮＡ（Reporter DNA）、トランスフェクション（Transfection）効率情報を提供するβ−ガラクトシダーゼＤＮＡ（β−galactosidase DNA）をトランスフェクション試薬（Transfection Reagent）を用いて行った。開発した物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、培地（media）を用いて様々な濃度で細胞に処理を施した。２４時間インキュベーターで培養した後、lysis bufferを用いて細胞を溶解し、ルミノメータ（Luminometer）とマイクロプレートリーダー（microplate reader）を用いてルシフェラーゼ（luciferase）とβ−ガラクトシダーゼ（β−galactosidase）活性を測定した。測定されたルシフェラーゼ（luciferase）の値はβ−ガラクトシダーゼ（β−galactosidase）の値を用いて補正し、この値を用いてグラフを作成し、ＥＣ５０値を求めた。
前記表４から分かるように、本発明による化合物はＰＰＡＲδに対して非常に選択的である。
本発明による化合物はＰＰＡＲδに対して０．６６ｎＭ〜３００ｎＭの活性を示した。
［MTT assay］
本発明による化学式Ｉの化合物に対する毒性試験はMTT assayを用いて行った。MTTは水に溶解される黄色の物質、または生きている細胞に流入される場合、ミトコンドリアに存在する脱水素酵素によって水に溶解されない紫色の結晶に変性する。この物質をジメチルスルホキシドに溶解させた後、５５０ｎｍで吸光度を測定すると細胞毒性を確認することができる。実験方法は次のとおりである。
先ず、ＣＶ−１細胞を９６ウェルプレートに５，０００ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで接種した。２４時間の間５％の二酸化炭素を含有する加湿された３７℃の培養器で培養した後、本発明によって製造された化合物（Ｓ１８５）を様々な濃度で培養したＣＶ−１細胞に添加する。また、２４時間培養をして、MTT試薬を添加した。１５分程度培養した後、生成された紫色の結晶をジメチルスルホキシドに溶解させた後、マイクロプレートリーダー（microplate reader）を用いて吸光度を測定し、これから細胞毒性を確認した。
実験結果、化学式Ｉの化合物はＰＰＡＲに対するＥＣ５０濃度より１００〜１０００倍以上の濃度でも毒性が現われなかった。
［動物実験］
［肥満抑制効果の検証］
本発明による物質に対するin vivo効果を検証するために、マウス（mouse）を用いて実験を行った。マウス（Mouse）は８週齢のＣ５７ＢＬ／６（ＳＬＣ Ｃｏ．）を用い、肥満を誘導するために３５％の脂肪が含有された飼料を使用する。６０日間高脂肪を摂取させながらvehicleとＳ１８５、Ｓ１８６（１０ｍｇ／Ｋｇ／ｄａｙ）を経口投与した。実験結果、Ｓ１８５を投与したグループはvehicleを投与したグループの体重増加に比べて３９％ほどの体重が増加し、Ｓ１８６を投与したグループは４２％が増加した。
［動脈硬化抑制効果の検証］
開発物質の動脈硬化抑制効果を検証するために、動脈硬化疾患の動物モデルであるＡｐｏＥ−／−、Ｌｄｌｒ−／−のマウスを用いたin vivo動物実験を行った。高脂肪コレステロールのえさ（２０％の脂肪、１．２５％のコレステロール；ＡＩＮ−９３Ｇ diet）を摂取させながら本発明による化合物であるＳ１８５の化合物を２ｍｇ／Ｋｇ／ｄａｙの濃度で経口投与した。２８日後、Sudan ＩＶを用いた動脈全領域のplaque染色を行い、対照群と比較して動脈硬化抑制効果を分析した。その結果、本発明によるＳ１８５を投与したＡｐｏＥ−／−マウスの場合、対照群に比べて６０％の動脈硬化抑制効果が確認され、本発明によるＳ１８５を投与したＬｄｌｒ−／−マウスの場合にも３６％の抑制効果が観察された。
［糖尿改善効果の検証］
本発明による物質に対する糖尿改善効果を検証するために、ＧＴＴ（Glucose Tolerance Test）を行った。５７日間薬物を経口投与したマウスにグルコース（１．５ｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した後、時間別に血糖濃度変化を確認した。Ｓ１８５、Ｓ１８６（１０ｍｇ／Ｋｇ／ｄａｙ）を投与した全てのグループは対照群に比べて空腹時血糖が低かった。また、発明物質を投与したグループでは２０〜４０分の間に血糖が急速に減少し、１００分後にはグルコースクリアランス（glucose clearance）が明確に発生した。しかし、vehicleを投与したマウスのグループは１２０分後にも正常血糖を維持することができなかった。このような結果から開発物質Ｓ１８５、Ｓ１８６は両方とも糖尿改善の効果を有することが確認できた。
［筋持久力強化及び筋機能増進効果の検証］
本発明による物質に対する筋持久力強化及び筋機能増進効果を検証するために動物実験を行った。筋肉はほとんどが発生段階で生成されるため、姙娠したマウスに姙娠期間、授乳期間、または姙娠期間及び授乳期間に同時にＳ１８５、Ｓ１８６（１０ｍｇ／Ｋｇ／ｄａｙ）濃度で経口投与した。対照群と処理群の胎子の体重及び成長速度には差がなく、皮膚を除去してから筋肉を観察した結果、処理群が対照群に比べてより赤いことが観察された。ＡＴＰａｓｅ染色と免疫染色の結果でも処理群でＴｙｐｅＩ筋繊維が増加したことが確認された。このような筋繊維の変化が筋持久力及び筋機能の改善効果に及ぼす影響を確認するために、トレッドミル（Treadmill）を用いた実験を行った。その結果、処理群が対照群に比べて全ての走行時間が著しく増加した。
また、開発物質を成体に投与した場合にも筋持久力強化及び筋機能増進効果が立証された。１０週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスに開発物質Ｓ１８５、Ｓ１８６を１０ｍｇ／ｋｇの濃度で経口投与しながら運動させた。運動は３０日間一日に一度、３０分ずつトレッドミル（Treadmill）を用いて行われた。運動条件は、２ｍｅｔｅｒ／ｍｉｎ速度で５分、５ｍｅｔｅｒ／ｍｉｎ速度で５分、８ｍｅｔｅｒ／ｍｉｎ速度で５分、２０ｍｅｔｅｒ／ｍｉｎ速度で５分間運動させた。実験終了時にトレッドミル（Treadmill）を用いて筋持久力強化及び筋機能増進効果をテストした。その結果、対照群に比べて処理群の運動時間及び運動距離が全て増加した。
［記憶力増進実験］
本発明による物質に対する記憶力増進による認知症及びパーキンソン病の治療効果を検証するために動物実験を行った（８週齢の成体Ｃ５７ＢＬ／６）。実験前にstereotaxicでＬＰＳを脳に注射し、脳疾患動物モデルを製作した。実験は開発物質投与有無及び運動有無に分けて四つのグループで行い、運動条件は２ｍｅｔｅｒ／ｍｉｎ速度で５分、５ｍｅｔｅｒ／ｍｉｎ速度で５分、８Ｍｅｔｅｒ／ｍｉｎ速度で５分、２０ｍｅｔｅｒ／ｍｉｎ速度で５分間運動させた。実験終了後、モリス水迷路（Morris water maze）テストを行い、その結果は以下の表に整理し、開発物質と運動によって脳疾患モデルにおいて記憶力増進による認知症及びパーキンソン病治療の効果が立証された。
［脂肪肝治療効能検証実験］
本発明による物質に対する脂肪肝治療の効果を検証するために動物実験を行った（８週齢の成体Ｃ５７ＢＬ／６）。脂肪肝を誘導するために３５％の脂肪が含有された飼料を使用する。７８日間高脂肪を摂取させながら開発物質Ｓ１８５を１０ｍｇ／ｋｇの濃度で一日に一度経口投与した。実験終了後、肝組織を摘出してパラホルムアルデヒド溶液で固定した後、ヘマトキシリン＆エオシン染色を行った。その結果を図１に図示し、これにより開発物質が高脂肪飼料による脂肪肝発病抑制の効果を有することを立証した。
上述したように、本発明による新規な化合物は、ＰＰＡＲ活性化リガンドの特性を有するものであって、脂肪肝、動脈硬化症または高脂血症の治療及び予防用、高コレステロール血症の治療及び予防用、糖尿病の治療及び予防用、肥満の治療及び予防用、筋肉強化用、筋疾患の治療及び予防用、持久力増進用、記憶力増進用、認知症またはパーキンソン病の治療及び予防用の医薬組成物及び機能性栄養補助食品、機能性飲料、食品添加物、機能性化粧品及び動物用飼料組成物に利用される可能性が非常に高い化合物である。
本発明による化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptor：ＰＰＡＲ）の活性化剤組成物として有用である。また、本発明による化学式Iで表されるセレナゾール誘導体化合物、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体を活性化させることで動脈硬化症、脂肪肝または高脂血症の治療もしくは予防用、高コレステロール血症の治療もしくは予防用、糖尿病の治療もしくは予防用、肥満の治療もしくは予防用、筋肉強化用、持久力増進用、記憶力増進用、認知症またはパーキンソン病の治療もしくは予防用、医薬組成物または機能性栄養補助食品、機能性飲料、食品添加物、機能性化粧品もしくは動物用飼料組成物として有用である。また、本発明による化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩は、肥満予防もしくは肥満改善、脂肪肝、筋肉強化または持久力増進のための機能性化粧品組成物として有用であり、筋肉強化及び持久力増進のために前記機能性化粧品組成物は軟膏状、またはローション状またはクリーム状であって運動前／運動後に希望する身体部位に塗布することができ、所望の効果を果たすために長期にわたって使用することができる。また、本発明による化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩は、糖尿病または糖尿病性潰瘍（diabetic ulcer）と称される糖尿による足部潰瘍を予防または治療するために軟膏状に身体の各部位に塗布することができる。
本発明による治療学的な効果を果たすために使用される化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の量は、特定の化合物、投与方法、治療する対象、及び治療する疾患によって異なり、一般的な医薬組成物の投与量に依存するが、前記化学式Ｉで表される化合物の有効投与量は１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／１日範囲内で投与することがより好ましい。また、１日の有効投与量の範囲内で一日に一回または一日に数回分けて投与する。また、剤形によって経口投与または局所投与の両方が可能である。本発明による薬剤学的組成物の経口投与の場合、従来の全ての様々な形態に製造することができ、例えば、錠剤、粉末剤、乾燥シロップ、咀嚼錠、粒剤、チュアブル錠、カプセル剤、軟質カプセル剤、丸剤、ドリンク剤、舌下錠などの様々な形態で存在することができる。本発明による錠剤は、生体利用性がある任意の形態または方式、即ち、経口経路で患者に有効量を投与することができ、治療または予防しようとする疾病状態の特性、疾病の段階、及びその他の関連事情によって適した投与形態または方式を容易に選択することができ、本発明による組成物が錠剤である場合、一つ以上の薬剤学的に許容される付形剤を含むことができ、このような付形剤の割合及び性質は選択された錠剤の溶解度及び化学的特性、選択された投与経路及び標準薬剤業務によって決定されることができる。

Claims (17)

  1. 下記化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩。
    ［化学式Ｉ］
    ［前記化学式Ｉ中、ＡはＯ、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＳｅであり；Ｂは水素または
    であり；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ８のアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８のアルキル、
    または
    であり；Ｘａ及びＸｂは互いに独立してＣＲまたはＮであり；Ｒは水素またはＣ１−Ｃ８のアルキルであり；Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ８のアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ４及びＲ５は互いに独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ８のアルキルであり；Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８のアルキル、Ｃ２−Ｃ７のアルケニル、アリル、アルカリ金属、アルカリ土類金属または薬学的に許容される有機塩であり；Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２３は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ７のアルキル、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ１２のヘテロアリール、５員乃至７員のヘテロシクロアルキルまたはＣ１−Ｃ７のアルコキシ基であり；ｍは１−４の整数であり；ｐは１−５の整数であり；ｓは１−５の整数であり；ｕは１−３の整数であり；ｗは１−４の整数であり；前記Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３のアルキル及びアルコキシは一つ以上のハロゲン、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキルまたはＣ１−Ｃ５のアルキルアミンによってさらに置換されてもよい。］
  2. 前記Ｒ１は水素、一つ以上のフッ素が置換されたＣ１−Ｃ５のアルキルまたはフッ素であり；Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８のアルキル、
    または
    であり；Ｘａ及びＸｂは互いに独立してＣＲまたはＮであり；Ｒは水素またはＣ１−Ｃ８のアルキルであり；Ｒ３は水素、ハロゲン置換または非置換のＣ１−Ｃ５のアルキルまたはハロゲンであり；Ｒ４及びＲ５は互いに独立して水素、ハロゲン置換または非置換のＣ１−Ｃ５のアルキルであり；Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ８のアルキル、ハロゲン、アリル、Ｃ２−Ｃ７のアルケニル、薬学的に許容される有機塩、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり；Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は互いに独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン置換または非置換のＣ１−Ｃ７のアルキル、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を含むＣ３−Ｃ１２のヘテロアリール、５員乃至７員のヘテロシクロアルキルまたはハロゲン置換または非置換のＣ１−Ｃ５のアルコキシ基であることを特徴とする請求項１に記載のセレナゾール誘導体、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩。
  3. 下記化学式ＩＶで表される請求項１に記載のセレナゾール誘導体、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩。
    ［化学式ＩＶ］
    ［前記式中、ＡはＯ、ＮＲ、ＳまたはＳｅであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｐは請求項１の化学式Ｉで定義したものと同じである。］
  4. 下記化学式ＶＩＩで表される請求項１に記載のセレナゾール誘導体、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩。
    ［化学式ＶＩＩ］
    ［前記式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｐは請求項１の化学式Ｉで定義したものと同じであり；Ｒ６ａはＣ１−Ｃ８のアルキルまたはアリルである。］
  5. 下記化学式ＶＩＩＩで表される請求項１に記載のセレナゾール誘導体、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩。
    ［化学式ＶＩＩＩ］
    ［前記式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｐは請求項１の化学式Ｉで定義したものと同じであり、Ｒ６ｂは水素原子またはアルカリ金属、アルカリ土類金属または薬学的に許容される有機塩である。］
  6. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体の製造方法であって、
    ａ）下記化学式ＩＩの化合物をグリニャール試薬（Grignard reagent）と反応させた後、次いで有機リチウム化合物と反応させる段階と、
    ｂ）ａ）段階の後、硫黄（Ｓ）またはセレニウム（Ｓｅ）粉末を添加する段階と、
    ｃ）ｂ）段階の後、化学式ＩＩＩの化合物と反応させて化学式ＩＶの化合物を製造する段階と、
    を含むことを特徴とするセレナゾール誘導体の製造方法。
    ［化学式ＩＩ］
    ［化学式ＩＩＩ］
    ［化学式ＩＶ］
    ［前記式中、ＡはＯ、ＮＲ、ＳまたはＳｅであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｐは請求項１の化学式Ｉで定義したものと同じであり；Ｘ１は臭素原子またはヨウ素原子であり；Ｘ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または求核置換反応に対する反応性が高い脱離基である。］
  7. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体の製造方法であって、
    ａ）下記化学式ＩＩの化合物をグリニャール試薬（Grignard reagent）と反応させた後、次いで有機リチウム化合物と反応させる段階と、
    ｂ）ａ）段階の後、硫黄（Ｓ）またはセレニウム（Ｓｅ）粉末を添加する段階と、
    ｃ）ｂ）段階の後、化学式ＩＩＩ−Ａの化合物と反応させて化学式ＩＶ−Ａの化合物を製造する段階と、
    ｄ）下記化学式ＩＶ−Ａのフェノール基をアルキルシリル基で保護した後、チオまたはセレノエーテル化合物のα−プロトンを強塩基処理し、下記化学式ＶＩの化合物を加えた後、脱保護して化学式ＩＶ−Ｂの化合物を製造する段階と、
    を含むことを特徴とするセレナゾール誘導体の製造方法。
    ［化学式ＩＩ］
    ［化学式ＩＩＩ−Ａ］
    ［化学式ＩＶ−Ａ］
    ［化学式ＶＩ］
    ［化学式ＩＶ−Ｂ］
    ［前記式中、ＡはＯ、ＮＲ、ＳまたはＳｅであり；Ｒ２は
    または
    であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｒ、ｍ、ｐ、ｓ、ｕ及びｗは請求項１の化学式Ｉで定義したものと同じであり；Ｘ１は臭素原子またはヨウ素原子であり；Ｘ２及びＸ３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または脱離基である。］
  8. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体の製造方法であって、
    下記化学式ＩＶ−Ａの化合物をグリニャール試薬（Grignard reagent）と反応させた後、次いでチオまたはセレノエーテル化合物のα−プロトンを強塩基で処理し、下記化学式ＶＩの化合物と反応させて化学式ＩＶ−Ｂの化合物を製造することを特徴とするセレナゾール誘導体の製造方法。
    ［化学式ＩＶ−Ａ］
    ［化学式ＶＩ］
    ［化学式ＩＶ−Ｂ］
    ［前記式中、ＡはＯ、ＮＲ、ＳまたはＳｅであり；Ｒ２は
    または
    であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｒ、ｍ、ｐ、ｓ、ｕ及びｗは請求項１の化学式Ｉで定義したものと同じであり；Ｘ３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または脱離基である。］
  9. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体の製造方法であって、
    下記化学式ＩＩの化合物をヨウ化銅（ＣｕＩ）及び２−イソブチリルシクロヘキサノンの存在下で、下記化学式ＩＩＩ−Ｂの化合物と反応させて化学式ＩＶ−Ｃの化合物を製造することを特徴とするセレナゾール誘導体の製造方法。
    ［化学式ＩＩ］
    ［化学式ＩＩＩ−Ｂ］
    ［化学式ＩＶ−Ｃ］
    ［前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｐは請求項１の化学式Ｉで定義したものと同じであり；Ｘ１は臭素原子またはヨウ素原子である。］
  10. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体の製造方法であって、
    下記化学式ＩＶの化合物とアルキルハロゲンアセテートまたはアルキルハロゲン酢酸アルキルエステルを反応させて化学式ＶＩＩのエステル化合物を製造することを特徴とするセレナゾール誘導体の製造方法。
    ［化学式ＩＶ］
    ［化学式ＶＩＩ］
    ［前記式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｐは請求項１の化学式Ｉで定義したものと同じであり；Ｒ６ａはＣ１−Ｃ８のアルキルまたはアリルである。］
  11. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体の製造方法であって、
    下記化学式Ｘの化合物と下記化学式ＩＩＩ−Ｃの化合物とを反応させて化学式ＶＩＩ−Ｄの化合物を製造することを特徴とするセレナゾール誘導体の製造方法。
    ［化学式Ｘ］
    ［化学式ＩＩＩ−Ｃ］
    ［化学式ＶＩＩ−Ｄ］
    ［前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｐは請求項１の化学式Ｉで定義したものと同じであり；Ｒ６ａはＣ１−Ｃ８のアルキルまたはアリルであり；Ｒ３１はＣ１−Ｃ４のアルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ４のアルキル置換または非置換のＣ６−Ｃ１２のアリールスルホニルである。］
  12. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体の製造方法であって、
    下記化学式ＶＩＩのエステル化合物を加水分解して化学式ＶＩＩＩの化合物を製造することを特徴とする請求項１０または１１に記載のセレナゾール誘導体の製造方法。
    ［化学式ＶＩＩ］
    ［化学式ＶＩＩＩ］
    ［前記式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｐは請求項１の化学式Ｉで定義したものと同じであり；Ｒ６ａはＣ１−Ｃ８のアルキルまたはアリルであり；Ｒ６ｂは水素原子またはアルカリ金属、アルカリ土類金属または薬学的に許容される有機塩である。］
  13. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体の製造方法であって、
    化学式ＶＩＩの化合物を有機溶媒において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒と金属塩を用いたアリルエステルの塩置換反応を行って化学式ＶＩＩＩの化合物を製造することを特徴とする請求項１０または１１に記載のセレナゾール誘導体の製造方法。
    ［化学式ＶＩＩ］
    ［化学式ＶＩＩＩ］
    ［前記式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｐは請求項１の化学式Ｉで定義したものと同じであり；Ｒ６ａはアリルであり；Ｒ６ｂはアルカリ金属またはアルカリ土類金属である。］
  14. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を有効成分とする動脈硬化症または高脂血症の治療及び予防用、高コレステロール血症の治療及び予防用、脂肪肝の治療及び予防用、糖尿病の治療及び予防用、肥満の治療及び予防用、筋肉強化用、筋疾患の治療及び予防用、持久力増進用、記憶力増進用、認知症またはパーキンソン病の治療及び予防用医薬組成物。
  15. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を有効成分とする機能性栄養補助食品、機能性飲料、食品添加物及び動物用飼料組成物。
  16. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を有効成分とする肥満の予防及び改善、脂肪肝の予防及び改善、筋肉強化、筋疾患の予防及び改善または持久力増進のための機能性化粧品組成物。
  17. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセレナゾール誘導体、その水和物、その溶媒和物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩を有効成分とするペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptor：ＰＰＡＲ）の活性化剤組成物。
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