KR100701798B1 - 해조식물로부터 추출한 콜린에스터라제 활성 억제제를함유하는 알츠하이머성 치매 개선제 및 인지능력 개선제 - Google Patents

해조식물로부터 추출한 콜린에스터라제 활성 억제제를함유하는 알츠하이머성 치매 개선제 및 인지능력 개선제 Download PDF

Info

Publication number
KR100701798B1
KR100701798B1 KR1020050037328A KR20050037328A KR100701798B1 KR 100701798 B1 KR100701798 B1 KR 100701798B1 KR 1020050037328 A KR1020050037328 A KR 1020050037328A KR 20050037328 A KR20050037328 A KR 20050037328A KR 100701798 B1 KR100701798 B1 KR 100701798B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
ecklonia
alzheimer
dementia
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
KR1020050037328A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070017448A (ko
Inventor
최병욱
신현철
황혜정
김성호
이봉호
박용주
Original Assignee
라이브켐 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라이브켐 주식회사 filed Critical 라이브켐 주식회사
Priority to KR1020050037328A priority Critical patent/KR100701798B1/ko
Publication of KR20070017448A publication Critical patent/KR20070017448A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100701798B1 publication Critical patent/KR100701798B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/02—Algae
    • A61K36/03—Phaeophycota or phaeophyta (brown algae), e.g. Fucus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 해조식물로부터 추출한 콜린에스터라제(ChE) 억제능이 있는 플라스토퀴논 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 유효성분으로 하는 알츠하이머성 치매 개선 및 인지능력 개선용 약제학적 조성물 및 식품에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로는 콜린에스터라제(ChE) 형태 중 선택적으로 부틸콜린에스터라제(BuChE) 억제활성 특성을 갖는 해조식물로부터 추출한 플라스토퀴논(Plastoquinone) 화합물을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머성 치매 개선용 약제학적 조성물 및 건강보조식품에 관한 것이다. 본 발명의 치매 개선용 조성물은 경제적이며 효율적으로 해양 식용 식물로부터 분리한 콜린에스터라제(ChE)의 활성을 억제하는 유효성분을 함유하여 뇌세포에서의 신경(Neuron) 전달체인 아세틸콜린(ACh)보다 부틸콜린(BCh)의 분해를 선택적으로 막아 알츠하이머성 치매의 예방 및 치료에 사용할 수 있어, 학습능력 및 기억력 개선제등 그 활용 범위가 다양할 것으로 기대된다.
알츠하미어, 콜린에스터라제, 플라스토퀴논(Plastoquinone) 화합물, 아세틸콜린(ACh), 부틸콜린(BCh)

Description

해조식물로부터 추출한 콜린에스터라제 활성 억제제를 함유하는 알츠하이머성 치매 개선제 및 인지능력 개선제{Compound for improving Alzheimer Desease containing inhibitors of Cholinesterase activity extracted from marin plants and cognition ability}
도 1은 본 발명의 화학식 1의 반복 실험에 따른 인지능력을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 화학식 1의 반복 실험에 따른 성공률을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 화학식 1의 반복 실험에 의한 평균 체중변화를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 해조식물로부터 추출한 콜린에스터라제(ChE) 억제능이 있는 플라스토퀴논 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 유효성분으로 하는 알츠하이머성 치매 개선 및 인지능력 개선용 약제학적 조성물 및 식품에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로는 콜린에스터라제(ChE) 형태 중 선택적으로 부틸콜린에스터라제(BuChE) 억제활성 특성을 갖는 해조식물로부터 추출한 플라스토퀴논(Plastoquinone) 화합물을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머성 치매 개선용 약제학적 조성물 및 제품에 관한 것이다.
의학산업의 발달과 급속한 경제성장에 따른 삶의 질이 향상됨과 동시에 각종 질병과 노인 인구가 증가하고 있다. 인간의 평균 수명은 연장되었지만 이에 따른 경제적 부담금이 가중되고 있다. 그중 하나가 바로 노인성 치매병이다. 그 중 50% 이상이 알츠하이머성(Alzheimer type, AD) 치매이다. 병리학적으로 치매가 어떻게 오는지에 대해서는 완전하게 규명하지 못한 상태이며, 이에 따른 치료제도 없는 실정이다. 하지만 간접적으로 치매환자들의 뇌에서 정상적인 사람보다 아세틸콜린(ACh)을 합성하는 콜린아세틸트랜스퍼라제(ChAT)가 20~30%로 감소된 것으로 알려졌으며, 또한 신경(Neuron) 전달체인 아세틸콜린(ACh) 농도가 16~30%정도 감소한 것으로 확인되었다. 따라서 치매환자에게 전구체인 콜린농도를 증가시키기 위해 콜린을 직접 주입하는 방식은 별다른 효과를 얻지 못하였다.
그로인해 간접적인 치료방법으로 신경(Neuron) 전달체인 아세틸콜린을 가수분해하는 효소인 콜린에스터라제(ChE)를 억제하는 억제제를 이용하는 연구가 진행되어 오고 있다. 콜린에스터라제는 아세틸콜린에스터라제(AChE)와 부틸콜린에스터라제(BuChE)의 두 가지 형태를 갖는다.
이전에는 아세틸콜린에스터라제 억제제에 관한 합성이나 개발이 주가 되어 왔지만 최근 연구에서는 AD 뇌에서 부틸콜린에스터라제가 증가된다고 알려져 있어 치료제 개발에 높은 관심을 모으고 있다. 현재 각국에서 사용되고 있는 알쯔하이머병 치료제는 이러한 아세틸콜린 분해효소 억제제가 대부분이며 타크린[tacrine, 상품명: 코그넥스(cognex)], 그리고 도네페질(donepezil, 상품명: 아리셉트(aricept)) 등이 이에 속한다. 코그넥스의 경우 치매병의 초기 및 중간 단계에 있는 환자들에게 효과가 있는 것으로 알려져 있으나 떨림증, 현기증, 구토증, 간독성 등의 부작용이 알려져 있다.
이밖에도 바이엘(Bayer) 제약에서 메트리포네이트(metrifonate)라는 제품과 산도즈(Sandoz)에서 END-713, Forest사의 physostingmine SR, Astra Arcus사의 NXX-066, Janssen사의 galanthamine 등이 또한 아세틸콜린의 합성을 촉진시키기 위해서 그 전구체인 콜린, 레시틴 아세틸카니틴 등을 투여하는 임상실험이 여러 번 시도되었으나, 이들 물질이 뇌혈관 관문을 통과하지 못하고 그 효력이 단기간이라는 결점으로 현재는 주목을 받지 못하고 있다.
따라서, 본 발명에서는 상술한 기존의 치매치료제에 대한 부작용의 문제점을 해결하기 위한 연구를 수행한 결과, 근해에 서식하는 해양 식물인 갈조류에서 분리한 플라스토퀴논(Plastoquinone) 화합물이 콜린에스터라제의 형태 중 선택적으로 부틸콜린에스터라제(BuChE) 활성을 억제하는 효과가 있음을 확인하였으며, 또한 하기 화학식 1이 화학식 2보다 약 300배 이상 아주 강력한 BuChE 억제 활성을 가짐과 동시에 ICR 마우스에 대한 수동회피실험 결과 학습과 기억이 좋음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 해양 식물인 갈조류로부터 경제적이고 효율적으로 분리한 플라스토퀴논(Plastoquinone) 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 유효성분으로 하는 인지능력 개선 또는 알츠하이머성 치매개선용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
또한 본 발명의 다른 목적은 콜린에스터라제 형태 중 부틸콜린에스터라제(BuChE)의 선택적 활성 억제능을 갖는 플라스토퀴논(Plastoquinone) 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 유효성분으로 하는 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
이하 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서, 다른 정의가 없다면 이 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. 또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 해양 식용 갈조류에서 분리한 플라스토퀴논 (Plastoquinone) 화합물이 콜린에스터라제 형태 중 선택적으로 부틸콜린에스터라제(BuChE) 활성을 억제할 수 있음을 발견하였으며, 콜린에스터라제 활성 측정결과 하 기 화학식 2보다 하기 화학식 1이 약 300배 이상 억제능을 갖는 것을 확인하였다. 또한 본 발명은 하기 화학식 1 및 화학식 2의 플라스토퀴논 (Plastoquinone) 화합물을 포함하는 치매 개선제가 ICR 마우스의 수동회피실험에서 기억 및 학습능력이 개선되는 효과를 갖고 있음을 확인하였다.
본 발명은 하기의 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 플라스토퀴논 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 약제학적 유효량으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 부틸콜린에스터라제 억제능을 갖는 해양 갈조류로부터 분리된 플라스토퀴논(Plastoquinone) 화합물은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시된다.
[화학식 1]
Figure 112005023461656-pat00001
[화학식 2]
Figure 112005023461656-pat00002
(상기 화학식1, 2에서, R은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알케닐, 페닐, 탄소수 7 내지 10의 페닐알킬, 탄소수 1 내지 10의 알카노일, 히드록시 페닐 또는 디히드록시페닐 기이며, 바람직하게 R은 수소이다.)
또한, 본 발명에서 상기 약제학적으로 허용되는 염기염은 암모늄염, 알카리 금속염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨염) 알카리 토금속염 (예를 들어 칼슘 및 마그네슘염) 및 유기염기,(예를 들어 디사이클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민)과의 염을 포함한다.
본 발명에서 플라스토퀴논 (Plastoquinone) 화합물을 추출하기 위해 사용하는 상기 갈조류는 비틀대모자반(Sargassum sagamianum), 아이세니아 바시클리스(Eisenia bicyclis), 아이세니아 아르보레아(Eisenia arborea), 아이세니아 데스마레스티오데스(Eisenia desmarestioides), 아이세니아 갈라파제니스(Eisenia galapagensis), 아이세니아 매소니(Eisenia masonii), 에클로니아 쿠로메(Ecklonia kurome), 에클로니아 카바(Ecklonia cava), 에클로니아 스톨로니페라(Ecklonia stolonifera), 에클로니아 맥시마(Ecklonia maxima), 에클로니아 라디아타(Ecklonia radiata), 에클로니아 바이시클리스(Ecklonia bicyclis), 에클로니아 바이런시네이트(Ecklonia biruncinate), 에클로니아 부시날리스(Ecklonia buccinalis), 에클로니아 카에파에스팁스(Ecklonia caepaestipes), 에클로니아 엑사스퍼타(Ecklonia exasperta), 에클로니아 파스티기아타(Ecklonia fastigiata), 에클로니아 브레빕스(Ecklonia brevipes), 에클로니아 아라보레아(Ecklonia arborea), 에클로니아 라티폴리아(Ecklonia latifolia), 에클로니아 무라티 (Ecklonia muratii), 에클로니아 라디코사(Ecklonia radicosa), 에클로니아 리카디아나(Ecklonia richardiana), 및 에클로니아 라이티(Ecklonia wrightii)이며, 바람직하게는 비틀대모자반(Sargassum sagamianum)이다.
상기 갈조류로부터 플라스토퀴논 (Plastoquinone) 화합물을 추출하는 방법은 통상적인 유기 용매 추출법으로 수행된다. 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 물, 및 이들의 혼합물이며, 바람직하게는 물/에탄올이다. 선택적으로, 수득율을 높이기 위해 추출과정을 2회 이상 반복하여 실시할 수 있다. 추출물에 함유된 잔사 및 용매는 원심분리기 및 회전증발 농축기와 같은 통상적인 분리, 농축 수단을 이용하여 제거하며, 보다 순도 높은 형태가 요구될 경우 추가적인 분리 정제과정을 거칠 수도 있으나, 별도의 추가공정 없이도 상기 추출물을 사용할 수 있어 경제적으로 유리한 장점이 있다.
그러나 본 발명은 상기 화합물을 수득하기 위한 천연물 소재가 해조류로 한정되는 것은 아니며, 상기 화합물을 함유하고 있는 천연물이라면 어느 것이라도 사용할 수 있으며, 합성에 의하여 제조하는 것도 가능하다.
그리고, 천연물로부터 상기 화합물을 추출하는 방법에 있어서도, 본 발명의 화합물을 추출할 수 있는 방법이라면 공지된 방법이외에도 미공지된 방법을 사용하는 것도 가능하다.
본 발명의 플라스토퀴논 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 약제학적 제제 및 식품의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 따라서 약제학적 제제의 형태로 제조하는 경우, 본 발명의 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 플라스토퀴논 (Plastoquinone) 화합물을 하나 또는 둘을 혼합하여 통상적인 담체와 함께 배합하여 약제학적 유효량인 0.1 내지 100중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 본 발명의 치매 개선제 및 인지능력 개선제는 상기 플라스토퀴논 화합물을 약제학적 유효량인 20 내지 70 중량%로 함유하여 제조하는 것이 좋다.
보다 바람직하게는 화학식 1로 표시되는 플라스토퀴논(Plastoquinone) 화합물은 0.1 내지 6중량%, 화학식 2로 표시되는 플라스토퀴논(Plastoquinone) 화합물은 5 내지 60중량%를 사용하는 것이 좋으며, 이들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 상기 함량은 각각의 플라스토퀴논(Plastoquinone) 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 양이 콜린에스터라제에 대한 억제 활성을 나타내는 유효 용량을 고려한 범위이며, 최대의 총중량을 초과하면 물리적인 특성을 유지하기 힘들 수 있고 최소중량보다 적으면 활성성분에 의한 부틸콜린에스터라제 억제 효과가 감소되는 경향이 있다.
본 발명의 플라스토퀴논 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 유효성분으로 하는 약제학적 조성물을 의약품으로 제조시 약제학적으로 허용가능한 모든 형태로 제조되며, 약제학적 분야의 통상적인 방법에 따라 주사제, 액상제, 환제, 정제, 캅셀제, 산제, 분말제, 츄잉정 및 현탁제 등의 제제로 제형화시킬 수 있으며, 바람직하게는 정제, 캅셀제, 또는 액상제이다.
본 발명에 따른 플라스토퀴논 화합물을 유효량으로 생체이용성이 있는 임의의 형태 또는 방식, 즉, 경구경로로 환자에게 투여될 수 있으며, 치료하려는 질병 상태의 특성, 질병의 단계 및 그 밖의 관련 사정에 따라 적합한 투여형태 또는 방식을 용이하게 선택할 수 있으며, 본 발명에 따른 조성물이 정제인 경우 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있으며, 이러한 부형제의 비율 및 성질은 선택된 정제의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여경로 및 표준 약제 실무에 의해 결정된다.
보다 상세하게는, 본 발명에 따른 조성물은 치료적 유효량의 상기 기술된 활성성분을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 필수성분으로 포함할 수 있다.
부형제 물질은 활성성분의 비히클 또는 매체로서 기능할 수 있는 고형 또는 반고형 물질일 수 있으며, 적합한 부형제는 당분야에 널리 공지되어 있다.
부형제 물질은 의도된 투여 형태와 관련하여 선택될 수 있으며, 구체적으로는 정제, 분말제, 씹을 수 있는 정제, 과립제, 츄잉정, 캡슐제, 연질캡슐제, 환제, 설하정 또는 시럽형태의 경우, 치료학적 활성 약물 성분은 락토오스 또는 전분과 같은 임의의 경구 비독성의 약제학적으로 허용되는 비활성 부형제와 배합될 수 있다. 임의로, 본 발명의 약제학적 정제는 비정질 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제, 알긴산과 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드와 같은 글라이던트, 수크로오즈 또는 사카린과 같은 가미제, 페퍼민트 또는 메틸 살리실레이트와 같은 착색제 또는 착향제를 함유할 수 있다.
본 발명의 개선제는 매일 1mg 내지 10000mg/㎏, 바람직하게는 10 내지 1000 ㎎/㎏씩 섭취하는 것이 효과적이며, 섭취방법은 특별히 한정되는 것은 아니나, 경구투여가 바람직하다.
또한 상기 화학식 1 및 화학식 2의 화합물은 인체에 대한 독성이 전혀 없어 장기적으로 섭취 가능하므로 건강보조식품으로도 사용될 수 있다. 건강보조식품으로 제조되는 경우 음료나 제빵류에 포함된 형태가 가능하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
즉, 본 발명에 따른 플라스토퀴논 화합물을 통상의 감미제, 비타민류, 아미노산류, 미네랄류, 유기산류, 방향제 또는 방부제 등과 함께 용해시켜 수용액, 수현탁액, 또는 통상의 복용 형태의 제형으로 제조하면, 인지능력 개선 및 알치하이머성 치매를 예방과 더불어 부족된 영양소들을 보충할 수 있는 우수한 건강식품이 될 수 있다. 따라서 상기 화학식 1 및 화학식 2의 화합물을 주성분으로 함유하고, 필요에 따라 생약엑기스, 비타민류, 아미노산류, 감미제, 미네랄류, 유기산류, 방향제, 과일즙 또는 방부제 등에서 선택되는 1종 이상의 보조 성분을 첨가하고, 여기에 물을 적당량 가하고 멸균하거나, 또는 통상의 복용 형태의 제형으로 하여 얻어지는 신규의 식품을 제공할 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 보조 성분은 통상적으로 당업자가 사용할 수 잇는 성분을 의미하는 것으로 여기에 한정되는 것은 아니다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하나, 이에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1]
해조류의 메탄올(MeOH)추출물 제조
근해에서 채취한 해조류인 비틀대모자반(Sargassum sagamianum)을 먼저 증류수로 세척하여 이물질을 제거한 뒤 음지에서 건조한 후에 이를 파쇄하였다. 상기 해조류로 이루어진 해조류분말 500g을 함량 대비 20배량의 80% 메탄올을 사용하여 활성물질을 용출시키기 위해 2시간 동안 환류 추출하였다. 이러한 과정을 2회 반복하여 추출하였다. 그 다음, 잔사를 걸러서 제거하고 회전 증발농축기를 사용하여 용매 추출액을 감압 농축하였다. 농축액을 20배량의 증류수에 현탁하고, 동일량의 노말헥산용매를 사용, 3회 추출하여 노말헥산 분획을 감압농축하였다. 그리고 농축액을 20배량의 30% 메탄올에 현탁하고, 동일량의 클로르포름용매를 사용, 3회 추출하여 클로르포름 분획을 감압농축하였다. 농축액을 15 배량의 역상칼럼(ODS;C18)에 로딩한 후 80% 메탄올을 사용하여 역상 플래시 크로마토그래피를 행하여 플라스토퀴논(Plastoquinone) 화합물을 유출시켜 농축하여 조추출물을 제조하였으며, 목적물질인 플라스토퀴논 화합물인 하기 화학식 1 과 화학식 2 에 대한 분리 및 확인은 하기 실시예 2내지 3에 서술하였다.
[실시예 1]
상기 제조예 1로부터 제조한 조추출물을 시료로 하여 콜린에스터라제 저해활성을 측정하였다. 아세틸콜린에스터라제 억제활성 측정을 위하여 먼저 1000 unit 효소 (AChE) 1 mg에 0.1 M 인산염 버퍼 (pH 7.3) 1.0 mL를 가하여 녹인 후 100배 희석하여 10 unit로 효소용액을 제조하였다. 이때 10 unit 효소 안에 0.1 mg/mL의 알부민(albumin)이 포함되도록 제조하였다. 기질과 발색시약은 각각 5 mM로 제조하였다. AChE 억제활성 측정에 관한 구체적인 방법은 아래와 같다.
큐벳 안에 인산염 버퍼 (pH 7.3) 880 μL, 시료 (MeOH 용액) 50 μL, 기질 5 mM인 아세틸싸이오콜린콜라이드(ATCh) 20 μL, 5,5'디싸이오-비스-(2-나이트로벤조익에시드)(DTNB) 40 μL를 각각 혼합하여 25 ℃에서 3분 40초 동안 배양한 후 10 unit 효소 (AChE)용액 10 μL를 가하여 412 nm에서 60초 동안 측정하였다. 이 때의 기준값 (control)은 1.5×10-3 ~ 2.5×10-3 Au/sec 범위가 되어야 한다. 시료에 대한 측정은 MeOH 대신에 제조된 시료(MeOH 추출물)를 같은 부피로 가하고, 나머지는 위에서 기준값으로 사용되었던 용액들을 사용하였다. 그리고 부틸콜린에스터라제 억제활성 측정방법 또한 아세틸콜린에스터라제 방법과 동일하며 기질은 BuTCh, 효소는 부틸콜린에스터라제(BuChE)를 사용하였다. 억제활성 정도는 퍼센트 (%) 단위로 표기하며, 퍼센트 값은 다음과 같은 방법으로 계산한다.
Figure 112005023461656-pat00003
또한 IC50에 의한 BuChE와 AChE의 억제 선택성에 대한 결과는 다음과 같은 방법으로 계산하였다.
BuChE = IC50(AChE)/IC50(BuChE)
AChE = IC50(BuChE)/IC50(AChE)
상기와 같은 방법으로 추출물의 콜린에스터라제에 대한 저해활성을 측정해본 결과, 표 3에 나타낸 바와 같이 조추출물의 저해율은 IC50 = 50 ug/ml (BuChE), IC50 = 200 ug/ml(AChE) 이었다.
[실시예 2 내지 3]
상기 제조예 1로부터 제조한 조추출물에 포함된 콜린에스터라제 저해 물질인 플라스토퀴논 화합물을 확인하기 위해 물질 분리가 행해졌다. 먼저 플라스토퀴논 화합물의 함량을 높이기 위해 실리카겔에 로딩한 후 클로로포름/메탄올(부피비8/2)의 혼합용매를 사용하여 유출 농축시킨 후 다시 실리카겔에 로딩한 후 클로르포름/메탄올(부피비9/1)의 혼합용매를 사용하여 단일물질인 콜린에스터라제 저해 물질 하기 화학식 1과 화학식 2로 분리하였다. 하기 화학식 1의 성상은 노란색의 오일 성분이며, 구조규명은 1차, 2차NMR 스펙트럼(표 1)으로부터 구조를 알 수 있었으며, 분자식은 HRFABMS (High Resolution Fast Atom Bombardment Mass Spectrometry) 스펙트럼 [m/z 447.2511 (M+Na)+, calcd for C27H36O4, 447.2502]와 1H, 13C NMR 스펙트럼의 분석을 통하여 C27H36O4임을 알 수 있었다. 하기 화학식 2의 구조규명 또한 1차, 2차NMR 스펙트럼(표 2)으로부터 구조를 알 수 있었으며, 화학식 2의 성상은 노란색의 오일 성분이며 분자식은 HRFABMS 스펙트럼 m/z [447.2511 (M+Na)+, calcd for C27H36O4, 447.2502]와 1H, 13C NMR 스펙트럼의 분석을 통하여 C27H36O4임을 알 수 있었다.
각 단일물에 대해 콜린에스터라제에 대한 저해활성을 측정하여 50%의 억제율을 보이는 농도를 구하여 IC50를 산출하였고, 그 결과를 토대로 선택성을 나타내었다. 이러한 결과(IC50, 선택성)는 표 3에 나타내었다.
[표 1] 하기 화학식 1의 NMR 데이터(분석에 사용된 용매: CDCl3-d)
Figure 112005023461656-pat00004
[표 2] 하기 화학식 2의 NMR 데이터(분석에 사용된 용매: CDCl3-d)
Figure 112005023461656-pat00005
[화학식 1]
Figure 112005023461656-pat00006
[화학식 2]
Figure 112005023461656-pat00007
[비교예 1 내지 3]
대표적 콜린에스터라제 저해물질로 알려진 타크린, 도네페질, 파이소스티그민을 대조군으로 사용하여 콜린에스터라제에 대한 저해활성을 측정하여 50%의 억제율을 보이는 농도를 구하여 IC50를 산출하였고, 그 결과를 토대로 선택성을 나타내었다. 이러한 결과(IC50, 선택성)는 표 3에 나타내었다.
[표 3] 콜린에스터라제 억제활성 및 선택성
Figure 112005023461656-pat00008
[실시예 4]
ICR 마우스에 대한 수동회피실험
실험동물 및 약물투여 : 18-20g의 수컷 생쥐를 사용하였다. 사육실은 22±1℃의 통풍장치를 가동시켰고 12시간을 주기로 명암을 조절하였다. 사육시 물과 사료는 자유롭게 섭취하도록 하였다. 표 3의 실시예 2(화학식 1)와 비교예 1(Tacrine)의 조성을 5% Tween 80에 용해시킨 것을 시험액으로, 5% Tween80을 대조액으로 하고 실험군(1mg/mL군, 10mg/mL군)에는 시험액을, 대조군에는 대조액을 매일 1회씩 7일간 경구투여 하였다. 투여는 매일 오후 6:00~7:00에 실시하였다.
수동 회피 실험 (Passive avoidance conditioned response): 학습(learning)과 실험(testing)으로 나누어 2일 연속(interval : 24hr)으로 동일시간에 행하였다. 우선 첫 번째로 학습(Learning trial)은 마지막 약물 투여 30분 후에 에탄올(50% w/v)을 3g/kg의 용량으로 경구 투여하고 (암순응), 에탄올 투여 1시간 후 쥐 를 조명이 비춘 밝은 쪽 구획에 놓고, 30초의 탐색시간 후 기요틴 도어(guillotine door)가 열려 어두운 구획으로 들어갈 수 있게 하였다. 쥐는 어두운 곳을 선호하기 때문에 즉시 어두운 쪽으로 들어간다. 이때 기요틴 도어가 열린 후 120초 이내에 어두운 쪽으로 들어가지 않는 쥐는 실험에서 제외시켰다. 기요틴 도어가 열린 후 쥐가 어두운 쪽으로 들어갈 때까지의 시간을 자동적으로 측정하였다. 일단 쥐가 어두운 쪽으로 들어가면 기요틴 도어가 닫히고 충격(scrambled shock)이 그리드 플로어(grid floor)를 통해 흐르게 되고 쥐는 이것을 기억하게 된다. 이 실험은 오후 6시 이후에 실시하였다. 두 번째로 실험(Testing trial) - 학습(Learning trial)이 끝난지 24시간후에 시행하였다. 쥐가 30초의 탐색시간 후 기요틴 도어가 열리고 어두운 쪽으로 들어 갈 때까지의 지연(latency)을 300초까지 측정하였다. latency가 길수록 수동 회피의 학습과 기억이 좋음을 나타낸다. 측정조건은 다음과 같다.
측정조건: 탐험시간(Exploration duration) : 30 초
최대시험시간(Max. Trial duration) :
학습(learning)-120 초, 실험(testing)-300 초
CS Light intensity : 10
UCS Grid intensity : 0.6 ㎃
UCS Grid duration : 5 초
데이터처리: 실험데이터의 통계분석은 Student T-test 를 이용하였으며, 유의수준은 P < 0.05로 하였다.
[표 4] 화학식 1의 반복실험에 의한 인지능력 효과
Figure 112005023461656-pat00009
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1 및 화학식 2의 플라스토퀴논 화합물을 투여한 경우, 부틸콜린에스터라제에 대한 선택성이 우수한 억제능이 있는 것을 알 수 있었으며, 화학식 1이 화학식 2에 비하여 우수한 것을 알 수 있었다. 또한, 본 발명의 실시예 2(화학식 1)를 투여한 결과 학습능력과 기억력이 우수한 것을 알 수 있었다. 특히 실시예 2(화학식 1)의 투여량이 증가 할수록 우수한 학습능력과 기억력이 좋은 효과를 나타내고 있음을 알 수 있다.
위에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따라 해양 식물인 갈조류로부터 분리된 플라스토퀴논(Plastoquinone) 화합물들은 인체에 무해하고, 콜린에스터라제 형태 중 최근 많은 관심을 가지고 있는 BuChE 만을 선택적으로 억제함과 동시에 아주 강력한 억제활성을 가지고 있어 경제적으로 콜린에스터라제 저해제를 제조할 수 있는 공정의 개발과 이들 물질을 이용한 인지능력 및 알츠하이머성 치매개선용 기능성식품과 의약품의 개발이라는 효과가 있을 것으로 기대된다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 플라스토퀴논(Plastoquinone) 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 유효성분으로 하는 인지능력 개선 또는 알츠하이머성치매 개선용 약제학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112005023461656-pat00010
    [화학식 2]
    Figure 112005023461656-pat00011
    (상기 화학식에서, R은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알케닐, 페닐, 탄소수 7 내지 10의 페닐알킬, 탄소수 1 내지 10의 알카노일, 히드록시 페닐 또는 디히드록시페닐 기이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R이 수소인 것을 특징으로 하는 인지능력 개선 또는 알츠하이머성치매 개선용 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1 또는 화학식 2 의 플라스토퀴논화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 해조류로부터 분리한 것을 특징으로 하는 인지능력 개선 또는 알츠하이머성치매 개선용 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 해조류는 비틀대모자반(Sargassum sagamianum), 아이세니아 바시클리스(Eisenia bicyclis), 아이세니아 아르보레아(Eisenia arborea), 아이세니아 데스마레스티오데스(Eisenia desmarestioides), 아이세니아 갈라파제니스(Eisenia galapagensis), 아이세니아 매소니(Eisenia masonii), 에클로니아 쿠로메(Ecklonia kurome), 에클로니아 카바(Ecklonia cava), 에클로니아 스톨로니페라(Ecklonia stolonifera), 에클로니아 맥시마(Ecklonia maxima), 에클로니아 라디아타(Ecklonia radiata), 에클로니아 바이시클리스(Ecklonia bicyclis), 에클로니아 바이런시네이트(Ecklonia biruncinate), 에클로니아 부시날리스(Ecklonia buccinalis), 에클로니아 카에파에스팁스(Ecklonia caepaestipes), 에클로니아 엑 사스퍼타(Ecklonia exasperta), 에클로니아 파스티기아타(Ecklonia fastigiata), 에클로니아 브레빕스(Ecklonia brevipes), 에클로니아 아라보레아(Ecklonia arborea), 에클로니아 라티폴리아(Ecklonia latifolia), 에클로니아 무라티(Ecklonia muratii), 에클로니아 라디코사(Ecklonia radicosa), 에클로니아 리타디아나(Ecklonia richardiana) 및 에클로니아 라이티(Ecklonia wrightii)에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 인지능력 개선 또는 알츠하이머성치매 개선용 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 4항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 1 또는 화학식 2에서 선택되는 어느 하나이상의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 0.1 내지 100 중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 인지능력 개선 또는 알츠하이머성치매 개선용 약제학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 플라스토퀴논(Plastoquinone) 화합물 0.1 내지 6중량%, 화학식 2로 표시되는 플라스토퀴논(Plastoquinone) 화합물 5 내지 60중량% 또는 이들의 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 인지능력 개선 또는 알츠하이머성치매 개선용 약제학적 조성물.
  7. 제 5항에 있어서,
    주사제, 액상제, 환제, 정제, 캅셀제, 산제, 분말제, 츄잉정 및 현탁제 형태로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인지능력 개선 또는 알츠하이머성치매 개선용 약제학적 조성물.
  8. 제 5항에 있어서,
    유효성분 기준으로 일일섭취량이 1 내지 10000mg/kg인 것을 특징으로 하는 인지능력 개선 또는 알츠하이머성치매 개선용 약제학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 하기 화학식 1 및 화학식 2의 플라스토퀴논 화합물을 함유하는 부틸콜린에스터라제의 선택적 억제 활성을 통한 인지능력 개선 또는 알츠하이머성치매 개선용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112006069953855-pat00014
    [화학식 2]
    Figure 112006069953855-pat00015
    (상기 화학식에서, R은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알케닐, 페닐, 탄소수 7 내지 10의 페닐알킬, 탄소수 1 내지 10의 알카노일, 히드록시 페닐 또는 디히드록시페닐기이다.)
KR1020050037328A 2005-05-04 2005-05-04 해조식물로부터 추출한 콜린에스터라제 활성 억제제를함유하는 알츠하이머성 치매 개선제 및 인지능력 개선제 KR100701798B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020050037328A KR100701798B1 (ko) 2005-05-04 2005-05-04 해조식물로부터 추출한 콜린에스터라제 활성 억제제를함유하는 알츠하이머성 치매 개선제 및 인지능력 개선제

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020050037328A KR100701798B1 (ko) 2005-05-04 2005-05-04 해조식물로부터 추출한 콜린에스터라제 활성 억제제를함유하는 알츠하이머성 치매 개선제 및 인지능력 개선제

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020060093741A Division KR100670961B1 (ko) 2006-09-26 2006-09-26 해조식물로부터 추출한 콜린에스터라제 활성 억제제를함유하는 알츠하이머성 치매 개선제 및 인지능력 개선제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070017448A KR20070017448A (ko) 2007-02-12
KR100701798B1 true KR100701798B1 (ko) 2007-03-30

Family

ID=41565317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020050037328A KR100701798B1 (ko) 2005-05-04 2005-05-04 해조식물로부터 추출한 콜린에스터라제 활성 억제제를함유하는 알츠하이머성 치매 개선제 및 인지능력 개선제

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100701798B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160020669A (ko) 2014-08-14 2016-02-24 대전대학교 산학협력단 솔잎 추출물을 포함하는 치매 및 인지기능장애 예방 또는 치료용 약제학적 조성물

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100945780B1 (ko) * 2007-11-12 2010-03-05 관동대학교산학협력단 잔가시모자반 추출물, 비틀대모자반 추출물 및 사가하이드로퀴노익산을 포함하는 혈관확장제
KR101722367B1 (ko) * 2017-02-20 2017-04-03 강릉원주대학교산학협력단 대황 추출물을 포함하는 알츠하이머성 치매 질환 예방 및 치료용 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5783584A (en) 1995-12-11 1998-07-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research THA analogs useful as cholinesterase inhibitors
WO1999002154A1 (en) 1997-07-09 1999-01-21 Axonyx Highly selective butyrylcholinesterase inhibitors for the treatment and diagnosis of alzheimer's disease and dementias
KR100527094B1 (ko) 2003-05-19 2005-11-08 라이브켐 주식회사 베타-아밀로이드에 의한 신경독성 경감용 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5783584A (en) 1995-12-11 1998-07-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research THA analogs useful as cholinesterase inhibitors
WO1999002154A1 (en) 1997-07-09 1999-01-21 Axonyx Highly selective butyrylcholinesterase inhibitors for the treatment and diagnosis of alzheimer's disease and dementias
KR100527094B1 (ko) 2003-05-19 2005-11-08 라이브켐 주식회사 베타-아밀로이드에 의한 신경독성 경감용 조성물

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160020669A (ko) 2014-08-14 2016-02-24 대전대학교 산학협력단 솔잎 추출물을 포함하는 치매 및 인지기능장애 예방 또는 치료용 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070017448A (ko) 2007-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106963820B (zh) 胡椒属植物精油的用途
JP2008137925A (ja) α−グルコシダーゼ阻害剤
US9132159B2 (en) Composition for prevention and/or treatment of tumors containing acacia derivative
US7767236B2 (en) Plant seed extract composition and process for producing the same
KR100701798B1 (ko) 해조식물로부터 추출한 콜린에스터라제 활성 억제제를함유하는 알츠하이머성 치매 개선제 및 인지능력 개선제
CN107530391B (zh) 用于骨关节炎的协同组合物
JP5140231B2 (ja) ＩκＢキナーゼ阻害剤
US7132450B2 (en) Hepatic disorder suppressant
JP5091859B2 (ja) アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害用組成物
KR100670961B1 (ko) 해조식물로부터 추출한 콜린에스터라제 활성 억제제를함유하는 알츠하이머성 치매 개선제 및 인지능력 개선제
CA2325879A1 (fr) Voacamine en tant qu&#39;agent anti-paludeen et agent anti-paludeen contenant de la voacamine
KR100554049B1 (ko) 아세틸콜린에스터라제 저해 생약 조성물
KR101153870B1 (ko) 뉴라미니데이즈 억제활성을 가지는 들깨 추출물
KR101055920B1 (ko) 탱자로부터 분리한 8-메톡시소랄렌을 포함하는 알츠하이머 병 예방 또는 치료용 조성물 및 상기 화합물의 분리방법
KR100440607B1 (ko) 프레그난 배당체 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료제
KR20070019440A (ko) 후피향나무 잎으로부터 분리된 신규 화합물 및 이를 이용한항산화제
JP2003073329A (ja) アルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤
KR20200003920A (ko) 항염증용 조성물
TW201130487A (en) Xanthine oxidase inhibitor
KR20150090651A (ko) 마늘 새싹 추출물을 유효성분으로 함유하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 조성물
KR101057483B1 (ko) 9-히드록시-알파-토코페론을 포함하는 신경세포 손상의 예방 또는 치료용 조성물
KR20210087771A (ko) 어성초 추출물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 하는 치매의 예방 또는 치료용 조성물
AU2021204964A1 (en) Composition for use in the treatment of cognitive disorders
KR100822887B1 (ko) 치매의 치료 또는 예방을 위한 조성물
KR20030032483A (ko) 항염증 효능을 갖는 카카오 콩 또는 콩껍질 분획물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130326

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140326

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160328

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170327

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180326

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190326

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200206

Year of fee payment: 14