KR100645671B1 - 디펩티딜 펩티다제 ｉｖ 억제제로서의 ｎ-치환된 피롤리딘유도체 - Google Patents

디펩티딜 펩티다제 ｉｖ 억제제로서의 ｎ-치환된 피롤리딘유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100645671B1
KR100645671B1 KR1020047006094A KR20047006094A KR100645671B1 KR 100645671 B1 KR100645671 B1 KR 100645671B1 KR 1020047006094 A KR1020047006094 A KR 1020047006094A KR 20047006094 A KR20047006094 A KR 20047006094A KR 100645671 B1 KR100645671 B1 KR 100645671B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
methyl
pyridin
acetyl
pyrrolidine
Prior art date
Application number
KR1020047006094A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20050037486A (ko
Inventor
보링거마르쿠스
헌지커다니엘
쿠엔홀거
로플러베른트미카엘
사라부라마칸쓰
베셀한스피터
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20050037486A publication Critical patent/KR20050037486A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100645671B1 publication Critical patent/KR100645671B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112004016892688-pct00135
상기 식에서,
R1, R2 및 X는 명세서 및 청구범위에서 정의한 바와 같다.
이 화합물은 DPP-IV와 관련된 질환, 예를 들어 당뇨, 특히 비인슐린 의존성 당뇨병 및 손상된 글루코즈 내성을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.

Description

디펩티딜 펩티다제 ＩＶ 억제제로서의 Ｎ-치환된 피롤리딘 유도체{N-SUBSTITUTED PYRROLIDIN DERIVATIVES AS DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS}
본 발명은, 신규한 피롤리딘 유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112004016892688-pct00001
상기 식에서,
R1은 H 또는 CN이고;
R2는 -C(R3,R4)-(CH2)n-R5, -C(R3 ,R4)-CH2-NH-R6, -C(R3,R4)-CH2-O-R 7, 또는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 테트랄리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 벤질, 하이드록시벤질 또는 인돌릴메틸렌이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
R3 및 R4가 서로 결합하여 이들이 연결된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고(이 때, -R3-R4-는 -(CH2)2-5-이다);
R5는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN, CF3, 트리플루오로아세틸, 티오페닐, 페닐, 헤테로아릴 및 모노사이클릭 헤테로사이클릴(이 때, 페닐, 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질옥시, 할로겐, CF3, CF3-O, CN 및 NH-CO-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 5원 헤테로아릴, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릴 또는 아미노페닐이고;
R6은 (a) 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 피리디닐 또는 피리미디닐; 또는 (b) 독립적으로 저급 알킬, 카보닐, 아릴 및 헤테로아릴(이 때, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 카보닐 기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN, CF3, 아릴 또는 헤테로아릴(이 때, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 5원 헤테로아릴 또는 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릴이고;
R7은 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 아미노페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐이고;
X는 C(R8,R9)(여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다) 또는 S이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
효소 디펩티딜 펩티다제 IV(EC.3.4.14.5, 이하 "DPP-IV"로 약칭한다)는 다수의 호르몬의 활성 조절에 관여한다. 특히, DPP-IV는 인슐린 생성 및 분비의 가장 강력한 자극제중의 하나인 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1)을 효율적이고 신속하게 분해한다. DPP-IV의 억제는 내생적 GLP-1의 효과를 높이고 혈장 인슐린 농도를 증가시킨다. 손상된 글루코즈 내성 및 제 2 형 당뇨를 앓고 있는 환자의 경우, 보다 높은 혈장 인슐린 농도는 위험한 고혈당증을 완화시켜 조직 손상의 위험을 감소시킨다. 따라서, DPP-IV 억제제는 손상된 글루코즈 내성 및 제 2 형 당뇨병을 치료하기 위한 약제 후보물질로서 제안되고 있다(예를 들어, 빌하우어(Vilhauer)의 국제특허 공개공보 제 WO 98/19998 호). 이와 관련하여, 국제특허 공개공보 제 WO 99/38501 호, DE 19616486 호, DE 19834591 호, 국제특허 공개공보 제 WO 01/40180 호, 제 WO 01/55105 호, US 6110949 호, 국제특허 공개공보 제 WO 00/34241 호 및 US 6011155 호에서 다른 언급을 찾을 수 있다.
본원의 발명자들은 혈장 글루코즈 수치를 매우 효율적으로 감소시키는 신규한 DPP-IV 억제제를 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨, 특히 비인슐린 의존성 당뇨병 및/또는 손상된 글루코즈 내성 뿐만 아니라, DPP-IV에 의해 통상적으로 불활성화된 펩티드 작용을 강화시킴으로써 치료학적 이점을 수득할 수 있는 다른 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 및/또는 대사증후군의 치료 및/또는 예방에 사용될 수도 있다. 예기치 않게, 본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 다른 DPP-IV 억제제와 비교하여, 예를 들어 약물동력학 및 생체이용률의 측면에서 개선된 치료학적 특성 및 약리학적 특성을 나타냈다.
다른 언급이 없는 한, 본 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 하기에 설명 및 정의한다.
본원에서 "저급"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 기를 의미한다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소 및 염소를 지칭한다.
"알킬"이란 용어는 단독 또는 조합된, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 16, 보다 바람직하게는 1 내지 10의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬 기는 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시 카보닐, NH2, N(H, 저급 알킬) 및/또는 N(저급 알킬)2로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되지 않은 알킬 기가 바람직하다.
"저급 알킬"이란 용어는 단독 또는 조합된, 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 또한, 저급 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸 등과 같은 라디칼을 들 수 있다. 저급 알킬 기는 상기 "알킬"에서 전술한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되지 않은 저급 알킬 기가 바람직하다.
"알콕시"란 용어는 R'-O-(여기서, R'은 알킬이다) 기를 지칭한다. "저급 알콕시"란 용어는 R'이 저급 알킬인 R'-O- 기를 지칭한다. 저급 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 헥실옥시를 들 수 있다. 알콕시 및 저급 알콕시 기는 상기 "알킬"에서 전술한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되지 않은 알콕시 및 저급 알콕시 기가 바람직하다.
"아릴"이란 용어는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN, CF3, 하이드록시, NO2, NH2, N(H, 저급 알킬), N(저급 알킬)2, 카복시, 아미노카보닐, 페닐, 벤질, 페녹시 및/또는 벤질옥시로 단치환 또는 다치환되거나 치환되지 않은, 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기를 지칭한다. 바람직한 치환기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및/또는 CF3이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5원 또는 6원 고리, 예를 들어 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-디아지닐, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 이미다졸릴을 지칭한다. 헤테로아릴 기는 상기 용어 "아릴"에서 전술한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"5원 헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5원 고리, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,3,4- 및 1,2,4-옥사디아졸릴), 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 지칭한다. 바람직한 5원 헤테로아릴 기는 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,3,4- 및 1,2,4-옥사디아졸릴 및 티아졸릴이다. 5-원 헤테로아릴 기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN, CF3, 트리플루오로아세틸, 아릴, 헤테로아릴 및 카보닐(이 때, 카보닐 기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN, CF3, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"모노사이클릭 헤테로사이클릴"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 비-방향족 모노사이클릭 헤테로사이클을 지칭한다. 적당한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 기의 예로는 피페리디닐 및 모르폴리닐을 들 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 저급 알킬로 치환될 수 있다.
"비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릴"이란 용어는, 하나 이상의 고리가 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 원자를 포함할 수 있고 부분적으로 수소화될 수 있는 2개 또는 3개의 5원 또는 6원 고리를 포함하는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 기를 지칭한다. 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릴 기의 예로는 인돌릴, 아자-인돌릴, 예를 들어 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-아자-인돌릴, 인돌리닐, 카바졸릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤즈티아졸릴, 8H-인데노[1,2-d]티아졸릴 및 퀴놀리닐을 들 수 있다. 바람직한 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 기는 벤조티아졸릴 및 4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리디닐이다. 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릴 기는 상기 용어 "5원 헤테로아릴"에서 전술한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 살아있는 생명체에 무독성인 화학식 I의 화합물의 무기 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 타타르산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다. 산과의 바람직한 염으로는 포르메이트, 말리에이트, 시트레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 메탄설폰산 염을 들 수 있다.
"이탈기"란 용어는 반응 도중 제거되거나 치환되는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로겐, 메실레이트 및 토실레이트를 들 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112004016892688-pct00002
상기 식에서,
R1은 H 또는 CN이고;
R2는 -C(R3,R4)-(CH2)n-R5, -C(R3 ,R4)-CH2-NH-R6, -C(R3,R4)-CH2-O-R 7, 또는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내 지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 테트랄리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 벤질, 하이드록시벤질 또는 인돌릴메틸렌이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
R3 및 R4가 서로 결합하여 이들이 연결된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고(이 때, -R3-R4-는 -(CH2)2-5-이다);
R5는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN, CF3, 트리플루오로아세틸, 티오페닐, 페닐, 헤테로아릴 및 모노사이클릭 헤테로사이클릴(이 때, 페닐, 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질옥시, 할로겐, CF3, CF3-O, CN 및 NH-CO-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 5원 헤테로아릴, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릴 또는 아미노페닐이고;
R6은 (a) 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 피리 디닐 또는 피리미디닐; 또는 (b) 독립적으로 저급 알킬, 카보닐, 아릴 및 헤테로아릴(이 때, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 카보닐 기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN, CF3, 아릴 또는 헤테로아릴(이 때, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 5원 헤테로아릴 또는 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릴이고;
R7은 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 아미노페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐이고;
X는 C(R8,R9)(여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다) 또는 S이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은,
R1이 H 또는 CN이고;
R2가 -C(R3,R4)-(CH2)n-R5, -C(R3 ,R4)-CH2-NH-R6, -C(R3,R4)-CH2-O-R 7, 또는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 테트랄리닐이고;
R3이 수소, 저급 알킬, 벤질, 하이드록시벤질 또는 인돌릴메틸렌이고;
R4가 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
R3 및 R4가 서로 결합하여 이들이 연결된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고(이 때, -R3-R4-는 -(CH2)2-5-이다);
R5가 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN, CF3, 트리플루오로아세틸, 티오페닐 및 페닐(이 때, 페닐은 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질옥시, 할로겐, CF3 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 5원 헤테로아릴, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릴 또는 아미노페닐이고;
R6이 (a) 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 피리디닐 또는 피리미디닐; 또는 (b) 독립적으로 저급 알킬, 카보닐, 아릴 및 헤테로아릴(이 때, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 카보닐 기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN, CF3, 아릴 또는 헤테로아릴(이 때, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 5원 헤테로아릴이고;
R7이 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 아미노페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐이고;
X가 C(R8,R9)(여기서, R8 및 R9는 서로 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다) 또는 S인,
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 CN인 전술한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 다른 바람직한 실시양태는 X가 -CH2-인 전술한 화학식 I의 화 합물이다.
또한, R2가 -C(R3, R4)-(CH2)n-R5이고; R5가 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN, CF3, 트리플루오로아세틸, 티오페닐 및 페닐(이 때, 페닐은 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질옥시, 할로겐, CF3 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 아자-인돌릴, 인돌리닐, 아미노페닐 또는 카바졸릴이고; R3 및 R4가 전술한 바와 동일한, 전술한 화학식 I의 화합물이 본 발명의 바람직한 실시양태와 관련된다. 이들 화합물 중에서, R5가 (a) 독립적으로 메틸, 메톡시, 시아노, 염소, 브롬, 트리플루오로아세틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환디고 치환된 인돌릴; 또는 (b) 1 내지 2개의 메틸 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노페닐; 또는 (c) 메톡시 페닐로 치환된 인돌리닐; 또는 (d) 독립적으로 메틸 및 페닐(이 때, 페닐은 독립적으로 플루오로, 클로로, 에톡시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 옥사졸릴; 또는 (e) 또는 2-아자-인돌릴, 7-아자-인돌릴 또는 카바졸릴이고; R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인, 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 전술한 (a), (b), (c), (d) 및 (e)의 정의는 개별적으로 바람직한 실시양태이다. R5가 5-시아노-2-메틸-인돌릴, 5-메틸-2-페닐-옥사졸릴 또는 2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸릴이고; R3이 메틸이고; R4가 수소인, 전술한 화합물이 특히 바람직하다.
R2가 -C(R3,R4)-CH2-NH-R6이고; R6이 (a) 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리디닐, 또는 (b) 독립적으로 저급 알킬, 카보닐, 아릴 및 헤테로아릴(이 때, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 카보닐 기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN, CF3, 아릴 또는 헤테로아릴(이 때, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 티아졸릴이고; R3 및 R4는 전술한 바와 같은, 화학식 I의 화합물이 본 발명의 또다른 바람직한 실시양태이다. 전술한 정의 (a) 및 (b)는 각 각 개별적으로 바람직한 실시양태이다. R6이 (a) 페닐, 메톡시-페닐, 시아노페닐 또는 메틸-옥사디아졸릴로 치환된 피리디닐, 또는 (b) 독립적으로 메틸, 시아노페닐, 메톡시페닐 및 페닐-이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 티아졸릴이고; R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인, 상기 화합물이 보다 바람직하다. 전술한 정의 (a) 및 (b)는 각각 개별적으로 바람직한 실시양태이다. R6이 5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 5-(5-메틸-옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-일, 또는 4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일이고; R3 및 R4가 수소이거나, R3 및 R4가 메틸인, 전술한 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는, R2가 -C(R3,R4)-CH2-O-R 7이고; R7이 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 아미노페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐이고; R3 및 R4가 전술한 바와 같은, 전술한 화학식 I의 화합물이고, R 7이 1 내지 3개의 메틸-치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐이고; R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 상기 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은, R2가 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕 시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 테트랄리닐인 화합물이고, R2가 메톡시로 치환되거나 치환되지 않은 테트랄리닐인 화합물이 보다 바람직하고, R2가 6-메톡시-테트랄린-2-일인 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R2는 -C(R3,R4)-(CH2)n -R5이고; R5는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN, CF3, 트리플루오로아세틸, 티오페닐, 페닐, 헤테로아릴 및 모노사이클릭 헤테로사이클릴(이 때, 페닐, 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질옥시, 할로겐, CF3, CF3-O, CN 및 NH-CO-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 5원 헤테로아릴, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릴 또는 아미노페닐이고; R3, R4 및 n은 전술한 바와 같다.
보다 바람직하게는, R5는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN, CF3, 트리플루오로아세틸, 티오페닐, 피라지닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 페닐(이 때, 피리디닐은 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 페 닐은 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질옥시, 할로겐, CF3, CF3-O, CN 및 NH-CO-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 아자-인돌릴, 인돌리닐, 아미노페닐 또는 카바졸릴이고; R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 서로 결합하여 이들이 연결된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, 이 때 -R3-R4는 -(CH2)2-5 -이다)이다.
보다 바람직하게는, R5는 5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일, 5-시아노-인돌-1-일, 2-메틸-인돌-1-일, 2,3-디메틸-인돌-1-일, 3-메틸-인돌-1-일, 5-브로모-인돌-1-일, 5-브로모-2,3-디하이드로-인돌-1-일, 7-아자-인돌-1-일, 2-아자-인돌-1-일, 5-페닐-2,3-디하이드로-인돌-1-일, 5-시아노-2-메틸-인돌-1-일, 2-페닐-인돌-1-일, 카바졸-9-일, 6-브로모-인돌-1-일, 7-메틸-인돌-1-일, 7-브로모-인돌-1-일, 4-클로로-인돌-1-일, 5,6-디메톡시-인돌-1-일, 5,6-디메톡시-3-트리플루오로아세틸인돌-1-일, 6-(4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-인돌-1-일, 4-N,N-디메틸아미노-페닐, 3-N,N-디메틸아미노-페닐, 5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일, 2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일, 2-(3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 2-(3,5-디메톡 시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 2-(3-메틸-페닐)-5-메틸-티아졸-4-일, 2-(2-에틸-피리딘-4-일)-5-메틸-티아졸-4-일, 5-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-티아졸-4-일, 5-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-티아졸-4-일, 2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 2-페닐-옥사졸-4-일, 2-페닐-티아졸-4-일, 2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일, 2-피페리딘-1-일-티아졸-4-일, 5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일, 5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸-1-일, 5-메틸-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피라졸-1-일, 5-에틸-3-페닐-피라졸-1-일, 5-메틸-3-피리딘-3-일-피라졸-1-일, 3-메틸-5-피리딘-3-일-피라졸-1-일, 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸-1-일, 3-(3,4-디클로로-페닐)-5-메틸-피라졸-1-일, 3-페닐-5-트리플루오로메틸-피라졸-1-일, 5-이소프로필-3-페닐-피라졸-1-일, 5-메틸-3-티오펜-2-일-피라졸-1-일, 5-메틸-3-피리딘-4-일-피라졸-1-일, 5-메틸-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-피라졸-1-일, 5-사이클로프로필-3-페닐-피라졸-1-일, 5-메틸-3-피라진-2-일-피라졸-1-일, 3-(5-클로로-피리딘-3-일)-5-메틸-피라졸-1-일, 5-메틸-3-피리딘-2-일-피라졸-1-일, 3-피리딘-3-일-5-트리플루오로메틸-피라졸-1-일, 3-피리딘-3-일-피라졸-1-일, 5-메틸-3-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3-피리딘-3-일-5-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일, 5-메틸-3-피라진-2-일-[1,2,4]트리아졸-1-일, 2-메틸-벤조이미다졸-1-일, 2-메틸-4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일, 4-페닐-이미다졸-1-일, 4-피리딘-2-일-이미다졸-1-일, 4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일, 3-페닐-피라졸-1-일, 3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-일, 3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일, 5-메틸- 3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일, 2-페닐-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일, 2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 2-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일, 1,5-디메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일, 2-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 2-(3-에톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 2-(3,5-디플루오로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일, 2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-p-톨릴-1H-이미다졸-4-일, 2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일 및 2-(3-아세트아미도페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 서로 결합하여 이들이 연결된 탄소원자와 함께 고리를 형성한다(이 때, -R3-R4-는 -(CH2)2-5-이다).
가장 바람직하게는, R5는 5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일, 2-메틸-인돌-1-일, 2,3-디메틸-인돌-1-일, 5-시아노-2-메틸-인돌-1-일, 2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일, 5-메틸-3-피리딘-3-일-피라졸-1-일, 5-메틸-3-피라진-2-일-피라졸-1-일, 3-피리딘-3-일-피라졸-1-일, 5-메틸-3-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-1-일, 2-메틸-4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일, 4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일 및 5-시아노-인돌-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
전술한 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은,
R2가 -C(R3,R4)-CH2-NH-R6이고; R6은 (a) 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐; 또는 (b) 저급 알킬, 카보닐, 아릴 및 헤테로아릴(이 때, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 카보닐 기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN, CF3, 아릴 또는 헤테로아릴(이 때, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 5원 헤테로아릴 또는 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릴이고; R3 및 R4는 전술한 바와 같은, 화합물이다.
보다 바람직한 화합물은,
R6이 (a) 독립적으로 피리디닐, 옥사디아졸릴 및 페닐(이 때, 옥사디아졸릴은 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 페닐은 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 피리디닐 또는 피리미디닐; 또는 (b) 독립적으로 저급 알킬, 페닐, 벤조일, 페닐이속사졸릴 및 피리딜(이 때, 피리딜은 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 페닐은 독립적으로 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 티아졸릴 또는 옥사디아졸릴; 또는 (c) 8H-인데노[1,2-d]티아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴 또는 1H-벤조이미다졸릴(이 때, 1H-벤조이미다졸릴은 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리디닐은 저급 알킬-카보닐 또는 저급 알콕시-카보닐로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)이고; R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인, 화합물이다.
보다 바람직한 화합물은, R6이 5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 5-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일, 5-페닐-피리딘-2-일, 6-페닐-피리딘-2-일, 5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-일, 3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일, 4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일, 4-(3-페닐-이속사졸-5-일)-티아졸-2-일, 5-페닐-피리딘-2-일, 5-(3-시아노-페닐)-피리딘-2-일, 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일, 5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일, 5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일, 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일, [3,3']비피리디닐-6-일, 5-(2,4-디메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 6-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 6-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일, 6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 6-(3-시아노-페닐)-피리딘-2-일, 6-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일, 6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일, 6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일, 6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일, [2,3']비피리디닐-6-일, 6-(2,4-디메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 6-m-톨릴-피리딘-2-일, 5-페닐-피리미딘-2-일, 5-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일, 5-(3-시아노-페닐)-피리미딘-2-일, 5-(4-시아노-페닐)-피리미딘-2-일, 4-(2,4-디메톡시-페닐)-티아졸-2-일, 4-(2-메톡시-페닐)-티아졸-2-일, 4-페닐-티아졸-2-일, 4-(3-메톡시-페닐)-티아졸-2-일, 8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일, 5-메틸-4-페닐-티아졸-2-일, 4,5-디페닐-티아졸-2-일, 4-벤조일-티아졸-2-일, 4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-2-일, 4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-일, 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일, 4-피리딘-4-일-티아졸-2-일, 5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-일, 4-(4-시아노-페닐)-5-메틸-티아졸-2-일, 4-피리딘-3-일-티아졸-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일, 6-에톡시카보닐-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 6-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 벤조티아졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일, 5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 3-피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 3-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 3-(2-클로로-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 및 3-(3,5-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은, R6이 5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 5-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일, 5-페닐-피리딘-2-일, 5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-일, 4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일, 4-(3-페닐-이속사졸-5-일)-티아졸-2-일, 6-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸 로[5,4-c]피리딘-2-일, 벤조티아졸-2-일, 5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 3-피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 및 3-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은, R2가 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 테트랄리닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐인 화합물이다. 보다 바람직하게는, R2는 메톡시로 치환되거나 치환되지 않은, 테트랄리닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐이다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 바람직한 실시양태로서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또한 개별적으로 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은,
(2S)-1-[((1R/S)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-[((2R/S)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-[((2R/S)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘- 2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-시아노-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-2-(2,3-디메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(3-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-브로모-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(5-브로모-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-2-(7-아자-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-2-(2-아자-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(5-페닐-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}- 피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-시아노-2-메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(2-페닐-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-[((1S)-2-카바졸-9-일-1-메틸-에틸아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-2-(6-브로모-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(7-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-2-(7-브로모-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(4-클로로-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-2-(5,6-디메톡시-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(S)-2-(5,6-디메톡시-3-트리플루오로아세틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({(1S)-2-[6-(4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-1-메틸-에틸아미 노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(나프탈렌-2-일옥시)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(퀴놀린-6-일옥시)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(3-N,N-디메틸아미노-페녹시)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-2-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1R)-2-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-2-(3-N,N-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
1-({2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘,
(2S)-1-({2-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[5-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[5-페닐-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
1-({2-[5-페닐-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘,
(2S)-1-({2-[6-페닐-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(4,5-디메틸-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
1-({2-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘,
(2S)-1-({2-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 및
이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은,
(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세 틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(3-메틸-페닐)-5-메틸-티아졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(2-에틸-피리딘-4-일)-5-메틸-티아졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[5-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-티아졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[5-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[2-(3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-사이클로펜틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-사이클로부틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-사이클로프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리 딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일메틸)-사이클로펜틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일메틸)-사이클로부틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-사이클로프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-사이클로프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-사이클로프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(2-페닐-티아졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카 보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(2-피페리딘-1-일-티아졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[3-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-({1,1-디메틸-3-[5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸-1-일]-프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-({1,1-디메틸-3-[5-메틸-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피라졸-1-일]-프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[3-(5-에틸-3-페닐-피라졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(3-메틸-5-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-({3-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-아 세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-({3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-메틸-피라졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(3-페닐-5-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[3-(5-이소프로필-3-페닐-피라졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-티오펜-2-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-({1,1-디메틸-3-[5-메틸-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-피라졸-1-일]-프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[3-(5-사이클로프로필-3-페닐-피라졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피라진-2-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-({3-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-5-메틸-피라졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세 틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(3-피리딘-3-일-5-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(3-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(3-피리딘-3-일-5-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피라진-2-일-[1,2,4]트리아졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-{[1,1-디메틸-3-(2-메틸-4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-2-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피 롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-[(6R/S)-(2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-6-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{1,1-디메틸-3-(5-시아노-2-메틸-인돌-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(3-페닐-피라졸-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-일]-1-메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-페닐-피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염,
(2S)-1-({2-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염,
(2S)-1-({2-[5-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세 틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염,
(2S)-1-({2-[5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염,
(2S)-1-({2-[5-(3-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염,
(2S)-1-({2-[5-(3-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염,
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염,
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염,
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염,
(2S)-1-({2-[5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염,
(2S)-1-{[2-([3,3']비피리디닐-6-일아미노)-1,1-디메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염,
(2S)-1-({2-[5-(2,4-디메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염,
(2S)-1-({2-[6-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘 -2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염,
(2S)-1-({2-[6-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염,
(2S)-1-({2-[6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염,
(2S)-1-({2-[6-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염,
(2S)-1-({2-[6-(3-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염,
(2S)-1-({2-[6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염,
(2S)-1-({2-[6-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염,
(2S)-1-({2-[6-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염,
(2S)-1-({2-[6-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염,
(2S)-1-({2-[6-(3-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세 틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염,
(2S)-1-({2-[6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염,
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염,
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염,
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염,
(2S)-1-{[2-([2,3']비피리디닐-6-일아미노)-1,1-디메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염,
(2S)-1-({2-[6-(2,4-디메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(6-m-톨릴-피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-페닐-피리미딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[5-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[5-(3-시아노-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아 세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[5-(4-시아노-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[4-(2-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(4-페닐-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[4-(3-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염,
(2S)-1-{[2-(5-메틸-4-페닐-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염,
(2S)-1-{[2-(4,5-디페닐-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염,
(2S)-1-{[2-(4-벤조일-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리 딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(4-피리딘-2-일-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[4-(4-시아노-페닐)-5-메틸-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[2-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸]-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(6-에톡시카보닐-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(6-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘- 2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[2-(벤조티아졸-2-일아미노)-1,1-디메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(벤조티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(벤조옥사졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(벤조옥사졸-2-일아미노)-1,1-디메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(3-피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[3-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노]- 에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-({2-[3-(2-클로로-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-({2-[3-(3,5-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄 설폰산 염,
(2S)-1-{[3-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-11-{[2-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에 틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-({1,1-디메틸-2-[5-메틸-2-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1, 1-디메틸-2-(1-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(1,5-디메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-1,1-디메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노} -아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(3-에톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[5-메틸-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노} -아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-p-톨릴-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[2-(3-아세트아미도페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 및
이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은,
(2S)-1-({2-[5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-시아노-2-메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-[((2R/S)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세 틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 및
이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은,
(2S)-1-({2-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-(2-[5-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[5-페닐-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤 리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-2-(2,3-디메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({2-[5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-시아노-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 및
이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피라진-2-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(3-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(2-메틸-4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세 틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(6-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[2-(벤조티아졸-2-일아미노)-1,1-디메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(3-피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[3-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 및
이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체 또는 라세미체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명 은 이러한 모든 형태를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체가 제공되도록 작용기에서 유도될 수 있음이 명백하다.
또한, 본 발명은, 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R2-NH2(여기서, R1, R2 및 X는 전술한 바와 같고, Y는 이탈기이다)의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 임의적으로 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 전술한 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. Y가 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트, 보다 바람직하게는 염소 또는 브롬인, 상기 방법이 바람직하다.
Figure 112004016892688-pct00003
일반적으로, 불활성 용매(예를 들어, THF 또는 DMF)에서 0.1 내지 7일 동안 -78 내지 70℃의 온도에서 임의의 추가 염기(예를 들어, 3차 아민, 카보네이트 또는 하이드록사이드)의 존재하에 화학식 II의 화합물을 화학식 R2-NH2의 화합물 1 내지 5당량과 반응시키고, 생성된 화학식 I의 화합물을 표준 단리 방법으로 단리시킨다. 임의적으로, 생성된 화학식 I의 화합물을 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 방법을 통해 염(산 부가 염)으로 전환시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 방법에 따라 제조된 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 DPP-IV와 관련된 질환, 예를 들어 당뇨, 특히 비인슐린 의존성 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 및/또는 대사증후군, 바람직하게는 비인슐린 의존성 당뇨병 및/또는 손상된 글루코즈 내성의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 이뇨제로서 또는 고혈압의 치료 및/또는 예방을 목적으로 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명은 전술한 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료학적 활성물질, 특히 DPP-IV와 관련된 질환, 예를 들어 당뇨, 특히 비인슐린 의존성 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 및/또는 대사증후군의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성물질; 바람직하게는 비인슐린 의존성 당뇨병 및/또는 손상된 글루코즈 내성의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성물질로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이뇨제 또는 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 활성물질로서 사용되는 전술한 화합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 DPP-IV와 관련된 질환, 예를 들어 당뇨, 특히 비인슐린 의존성 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 및/또는 대사증후군, 바람직하게는 비인슐린 의존성 당뇨병 및/또는 손상 된 글루코즈 내성을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 전술한 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은 질환이 고혈압이거나 이뇨제가 이로운 효과를 나타내는, 전술한 바와 같은 치료 및/또는 예방방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 DPP-IV와 관련된 질환, 예를 들어 당뇨, 특히 비인슐린 의존성 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 및/또는 대사증후군, 바람직하게는 비인슐린 의존성 당뇨병 및/또는 손상된 글루코즈 내성의 치료 및/또는 예방을 위한, 전술한 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 질환이 고혈압인 경우 상기 용도, 또는 이뇨제로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 DPP-IV와 관련된 질환, 예를 들어 당뇨, 특히 비인슐린 의존성 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 및/또는 대사증후군, 바람직하게는 비인슐린 의존성 당뇨병 및/또는 손상된 글루코즈 내성을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조시 전술한 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 전술한 화합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 질환이 고혈압인 경우 상기 용도, 또는 이뇨제 제조시 용도에 관한 것이다.
전술한 방법 및 용도에 있어서, 바람직한 실시양태는 하기 질환과 관련된다: 당뇨, 특히 비인슐린 의존성 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 비만 및/또는 대사증후군, 바람직하게는 비인슐린 의존성 당뇨병 및/또는 손상된 글루코즈 내성.
화학식 I의 화합물은, 후술하는 방법, 실시예에 기술된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 각각의 반응 단계에서 적절한 반응 조건은 당해 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다. 출발물질은 시판중인 물질이거나 후술하는 방법 또는 실시예 또는 당해 분야에 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다.
인간 혈장 풀로부터 유도된 천연 인간 DPP-IV, 또는 재조합 인간 DPP-IV를 사용하여 DPP-IV 억제제의 활성을 시험한다. 다른 공여자로부터의 인간 시트레이트 혈장을 모으고, 살균 조건하에서 0.2㎛ 막으로 여과하고 이 중의 1㎖를 급속냉동시키고 사용할 때까지 -120℃에서 저장한다. 효소 공급물질로서, DPP-IV의 비색 분석에서는 총 분석체적 100㎕ 중에서 5 내지 10㎕의 인간 혈장을 사용하고, 형광분석에서는 총 분석체적 100㎕ 중에서 1.0㎕의 인간 혈장을 사용한다. N-말단 및 막 통과 영역으로 제한된, 아미노산 31 내지 766의 인간 DPP-IV의 서열의 cDNA를 피키아 파스토리스(pichia pastoris)로 클로닝시킨다. 인간 DPP-IV를 발현시키고, 크기 배제 크로마토그래피, 및 양이온 크로마토그래피를 포함하는 통상적인 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 배양 배지로부터 정제한다. 쿠마시(Coomassie) 블루 SDS-PAGE의 최종 효소 제조물의 순도는 95%를 넘는다. 효소 공급물질로서, DPP-IV의 비색 분석에서는 총 분석체적 100㎕ 중에서 20ng rec.-h DPP-IV를 사용하고 형광분석에서는 총 분석체적 100㎕ 중에서 2ng rec-h DPP-IV를 사용한다.
형광분석에서는, 기질로서 Ala-Pro-7-아미도-4-트리플루오로메틸쿠마린(칼바이오켐(Calbiochem) 125510번)을 사용한다. 10% DMF/H2O 중의 20mM 저장용액을 사 용할 때까지 -20℃에서 저장한다. IC50 측정에서는 50μM의 최종 기질농도를 사용한다. Km, Vmax 및 Ki와 같은 동력학적 파라메터를 측정하기 위한 분석에서, 기질 농도는 10μM 내지 500μM의 범위에서 변경된다.
비색 분석에서는, 기질로서 H-Ala-Pro-pNa.HCl(바켐(Bachem) L-1115)을 사용한다. 10% MeOH/H2O 중의 10mM 저장용액을 사용할 때까지 -20℃에서 저장한다. IC50 측정에서는 200μM의 최종 기질농도를 사용한다. Km, Vmax 및 Ki와 같은 동력학적 파라메터를 측정하기 위한 분석에서, 기질 농도는 100μM 내지 2000μM의 범위에서 변경된다. 형광은 퍼킨 엘머 발광 분광계(Perkin Elmer Luminescence Spectrometer) LS 50B를 사용하여 400nm의 여기파장 및 505nm의 방출파장에서 10 내지 30분 동안 15초마다 연속적으로 측정한다. 최적 부합 선형 회귀를 이용하여 초기 속도 상수를 계산한다. 비색 분석 기질로부터 분리된 pNA의 흡수는 팩카드 스펙트라카운트(Packard SpectraCount)를 사용하여 405nM에서 30 내지 120분 동안 2분마다 연속적으로 측정한다. 초기 속도상수는 최적 선형회귀로 계산한다.
DPP-IV 활성분석은 37℃의 총 분석체적 100㎕에서 96웰 플레이트로 수행한다. 분석 완충액은 0.1mg/㎖ BSA를 함유하는 50mM 트리스/HCl(pH 7.8) 및 100mM NaCl로 이루어진다. 시험 화합물을 100% DMSO에 용해시키고 목적하는 농도가 되도록 10% DMSO/H2O로 희석시킨다. 분석액 중의 최종 DMSO 농도는 1%(v/v)이다. 이 농도에서 DMSO에 의한 효소 불활성화도는 5% 미만이다. 화합물은 상기 효소로 예비항온처리(37℃에서 10분)되거나 예비항온처리되지 않을 수 있다. 기질을 가한후 즉시 혼합함으로써 효소 반응을 개시한다.
시험 화합물의 IC50은 5개 이상의 상이한 화합물의 농도에서의 DPP-IV 억제의 비선형 최적 회귀를 통해 계산한다. 상기 효소 반응의 동력학적 파라메터는 5개 이상의 상이한 기질 농도, 및 5개 이상의 상이한 시험 화합물 농도에서 계산한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 표에 기재된 바와 같이 1nM 내지 10μM, 보다 바람직하게는 1 내지 100nM의 IC50값을 나타낸다.
Figure 112004016892688-pct00004
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 장관 투여, 비경구 투여 또는 국소 투여를 위한 약학적 제제의 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구투여되거나; 예를 들어 좌약의 형태로 직장투여되거나; 예를 들어 주사용액 또는 주입용액의 형태로 비경구투여되거나; 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국소투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
임의적으로 치료학적으로 유용한 다른 물질과 조합된 화학식 I의 화합물 및/ 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을, 적당한 비독성, 불활성, 치료학적 혼화성 고체 또는 액체 담체 물질, 및 경우에 따라 통상적인 치료학적 보조제와 함께 생약 투여 형태화함으로써, 당해 분야의 숙련자들에게 익숙한 방식으로 상기 약학적 제제를 제조할 수 있다.
적당한 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이다. 예를 들어, 락토즈, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염을, 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐의 적당한 담체 물질의 예로는 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(그러나 연질 젤라틴 캡슐의 경우 활성성분의 성질에 따라 담체 물질이 필요하지 않을 수 있다)을 들 수 있다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 담체 물질의 예로는, 물, 폴리올, 수크로즈 및 전화당 등을 들 수 있다. 주사 용액의 적당한 담체 물질의 예로는, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일을 들 수 있다. 좌약을 위한 적당한 담체 물질의 예로는, 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올을 들 수 있다. 국소 제제를 위한 적당한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로즈 유도체를 들 수 있다.
약학적 보조제로는 통상적인 안정화제, 방부제, 습윤제 및 유화제, 점도-개선제, 풍미-개선제, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충물질, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 산화방지제를 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 조절될 질환, 환자의 연령 및 개별적인 상태 및 투여방식에 따라 광범위한 한계 내에서 다양하게 변경될 수 있으며, 물론 각각의 특수한 상황에서의 개별적인 요건에 맞춰진다. 성인 환자의 경우 약 1 내지 1000mg, 특히 약 1 내지 100mg이 고려된다. 질환의 위중도 및 정밀한 약물동력학적 프로필에 따라, 상기 화합물은 하나 또는 복수의 1일 투여단위, 예를 들어 1 내지 3 투여단위로 투여될 수 있다.
약학적 제제는 통상적으로 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 어떤식으로든 발명의 범주를 실시예로 제한하고자 함이 아니다.
일반적 방법
Figure 112004016892688-pct00005
화학식 I의 화합물은 후술하는 방법, 실시예의 방법 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다. α-할로아미드(II)는 국제특허 공개공보 제 WO 98/19998 호와 유사한 방식으로 (S)-프로필아미드로부터 제조하였다. 출발물질인 화학식 III의 아민은 시판중인 물질이거나 문헌에 기술된 방법 또는 후술하는(실시예 부분, 예를 들어 IIIA-IIIT) 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, α-할로아미드(II) 를, 불활성 용매(예를 들어, THF 또는 DMF)에서 0.1 내지 7일 동안 -78 내지 70℃의 온도에서 임의의 추가의 염기(예를 들어, 3차 아민, 카보네이트 또는 하이드록사이드)의 존재하에 아민(III) 1 내지 5 당량으로 처리하고, 생성된 생성물(I)을 표준 단리 방법으로 단리한다. 임의적으로, 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 방법으로 산 부가 염을 제조할 수 있다. X가 S인 화합물은 이와 유사한 방법 또는 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
X가 C(R8,R9)이고, R8 및 R9가 서로 독립적으로 저급 알킬인 화학식 I의 화합물은 적당히 보호된 글루탐산 유사체를 프롤린 유도체로의 알킬화 및 후속 고리화 반응시켜 수득할 수 있다. 또한, (S)-프롤릴아미드에서 기술한 것과 유사한 방식으로 α-할로아미드(II)로 전환시킬 수도 있다.
R2가 -C(R3,R4)-CH2-NH-R6인 화학식 I의 화합물을 합성하기 위해서는 상응하는 아민 전구체(IIIE, IIIF, IIIN, IIIO 및 IIIP)를 합성해야 한다. 이들 아민 유도체는 하기 반응식과 같이 제조된다:
Figure 112004016892688-pct00006
디브로모-피리딘 또는 피리미딘 유도체(XIII)를 적절한 1,2-디아미노에탄과 반응시켜 화합물(XIV)을 형성함으로써 아민 유도체(IIIE)를 제조할 수 있다. 이어 서, 화합물(XIV)과 적절한 페닐 또는 헤테로아릴 유도체를 스즈키 반응시켜 화합물(IIIE)을 수득할 수 있다.
Figure 112004016892688-pct00007
임의적으로 보호된 (2-아미노-에틸)-티오우레아(XV)를 α-할로-카보닐 화합물과 반응시켜 상응하는 N1-티아졸-2-일-에탄-1,2-디아민(XVI)을 형성함으로써 아민 유도체(IIIF)를 제조할 수 있다. 이어서, 보호기를 제거하여 화합물(IIIF)을 수득한다. 출발물질인 티오우레아(XV)는 공지된 물질(R3=R4=H; CAS 331779-96-5)이거나 상응하는 디아민 및 벤조일 이소티아시아네이트로부터 유사한 방식으로 유도될 수 있다.
Figure 112004016892688-pct00008
클로로-벤즈티아졸, 클로로-벤즈옥사졸 또는 클로로-이미다졸(XXXI)을 적절한 1,2-디아미노에탄으로 처리하는 경우 아민 유도체(IIIN)를 수득할 수 있다.
Figure 112004016892688-pct00009
2-클로로-[1,3,4]옥사디아졸(XXXII)을 적절한 1,2-디아미노에탄으로 처리하는 경우 아민 유도체(IIIO)를 수득할 수 있다. 출발물질인 [1,3,4]옥사디아졸은 공지된 물질이거나 문헌[Singh, H. et al. Ind. J. Chem., 1983, 22, 1177-1178] 및 [Golfier, M. J. Heterocycl. Chem., 1973, 10, 989]과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112004016892688-pct00010
니트릴 유도체(XXXIII)를 상응하는 하이드록시-아미딘(XXXIV)으로 전환시킨 후, 트리클로로아세트산 무수물 및 트리클로로아세트산의 존재하에 고리화 반응시켜 [1,2,4]옥사디아졸(XXXV)을 수득한 후, 적절한 1,2-디아미노에탄으로 처리함으로써, 아민 유도체(IIIP)를 수득할 수 있다.
R2가 -C(R3,R4)-(CH2)n-R5인 화학식 I의 화합물을 합성하기 위해서는 상응하는 아민 전구체(IIIA, IIIC, IIID, IIIG, IIIH, IIIK, IIIL, IIIM, IIIQ, IIIR, IIIS 및 IIIT)를 합성해야 한다. 이들 아민 유도체는 하기 반응식과 같이 제조된다:
Figure 112004016892688-pct00011
인돌 유도체(V)를 설피미데이트(IV)와 반응시켜 중간체(VI)를 수득하고, 보호기를 제거함으로써 아민 유도체(IIIA)를 수득할 수 있다. 중간체(VI)의 보호기를 제거하기 전에 임의적으로 환원시킬 수 있다. 화학식 IV의 설피미데이트는 치환된 α-아미노산으로부터 제조할 수 있다. 이 출발물질을 당해 분야에 공지된 방법으로 환원시켜 상응하는 2-아미노-알콜을 수득한다. 이로써 수득된 중간체를 표준 방법으로 N-BOC 보호된 유도체로 전환시킨다. SOCl2/이미다졸로 추가 처리한 후, NaIO4/RuO2로 산화시켜 목적하는 설피미데이트(IV)를 수득한다.
Figure 112004016892688-pct00012
치환된 방향족 브로마이드 또는 요오다이드(IX)를 리튬화시키고 설피미데이트(IV)로 추가로 처리하여 BOC 보호된 중간체를 수득함으로써, 아민 유도체(IIIC)를 수득할 수 있다. 이어서, 당해 분야에 공지된 방법(문헌[Greene, T. W. et al. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1991])으로 보호기를 제거한다.
Figure 112004016892688-pct00013
에탄올 유도체(XI)를 아자이드 유도체(XII)로 전환시킨 후, 환원시킴으로써 아민 유도체(IIID)를 수득할 수 있다. 출발물질인 에탄올 유도체는 공지된 물질이거나, 국제특허 공개공보 제 WO 00/08002 호 또는 문헌[Collins, J. L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054]과 유사한 방식으로 아미드 또는 티오아미드로부터 제조한다.
Figure 112004016892688-pct00014
적절히 치환된 할로메틸 옥사졸 또는 티아졸 유도체(XVII)로부터 아민 유도체(IIIG)를 수득할 수 있다. 에스테르 알킬화 및 가수분해를 통해 산 중간체(XVIII)를 수득한다. 이어서, 커티우스 재배열을 수행한다. 최종 탈보호 단계를 통해 아민(IIIG)을 형성한다. 출발물질인 화합물(XVII)은 공지된 물질이거 나, 국제특허 공개공보 제 WO 01/19805 A1 호, US 545531 호, 문헌[Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057] 및 [J. Med. Chem. 1972, 15, 419-420]과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure 112004016892688-pct00015
피라졸 유도체(XXII)를 설피미데이트 물질(XIX)과 반응시킨 후, 중간체(XXV-A 및 XXV-B)의 보호기를 제거함으로써, 아민 유도체(IIIH-A 및 IIIH-B)를 수득할 수 있다. 공지되지 않은 6원 설피미데이트 물질(XIX)을 합성하기 위해, BOC 보호된 3-아미노프로판-1-올(XX)(예를 들어, 아지티디논(XXI)으로부터 환원되어 제조됨)을 이미다졸의 존재하에 SOCl2로 고리화시킨다. 이 중간체는 일반적으로 단리시키지 않고 바로 BOC 보호된 설폰산 유도체(XIX)으로 산화시킨다. 5원 설피미데이 트(IV)인 이 화합물은 유용한 알킬화제로서 다양한 질소 및 탄소계 친핵체와 쉽게 반응한다. 피라졸 유도체(XXII)은 시판중인 물질이거나, 1,3-디케톤(XXIII 및 XXIV)이 합성 중간체인 문헌(예를 들어, 문헌[Ali et al., Pak. J. Sci. Ind. Res. 1993, 36(12), 502])에 공지된 경로 A 또는 경로 B를 통해 수득할 수 있다.
Figure 112004016892688-pct00016
[1,2,4]트리아졸 유도체(XXVI)를 설피미데이트 물질(XIX)과 반응시킨 후, 중간체(XXVII-A( 및 XXVII-B))의 보호기를 제거함으로써 아민 유도체(IIIK-A( 및 IIIK-B))를 수득할 수 있다. 사용된 [1,2,4]트리아졸(XXVI)은 시판중인 물질 또는 문헌에 공지된 물질이거나, 예를 들어 문헌[Francis et al., Tetrahedron Lett. 1987, 28(43), 5133]과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112004016892688-pct00017
이미다졸 유도체(XXVII)를 설피미데이트 물질(XIX)로 반응시킨 후, 중간체(XXIX-A( 및 XXIX-B))의 보호기를 제거함으로써 아민 유도체(IIIL-A( 및 IIIL-B))를 수득할 수 있다. 사용된 이미다졸(XXVI)은 시판중인 물질 또는 문헌에 공지된 물질이거나, 예를 들어 문헌[Heterocycles, 1994, 39(1), 139]과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure 112004016892688-pct00018
피라졸 유도체(XXII), [1,2,4]트리아졸 유도체(XXVI) 및 이미다졸 유도체(XXVII)를 설피미데이트(IV)와 반응시킨 후, 중간체(XXX-A( 및 XXX-B))의 보호기를 제거함으로써 아민 유도체(IIIM-A( 및 IIIM-B))를 수득할 수 있다. 출발물질인 피라졸 유도체(XXII), [1,2,4]트리아졸 유도체(XXVI) 및 이미다졸 유도체(XXVIII)는 시판중인 물질 또는 문헌에 공지된 물질이거나, 이전의 예에서 기술된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112004016892688-pct00019
아미딘 유도체(XXXVI)를 주요 5-위치에서 활성화된 N-보호된 4-옥소-펜틸아 민 유도체(XXXVI)과 반응시킴으로써, 아민 유도체(IIIQ)를 수득할 수 있다. 아미딘(XXXVI)은 문헌에 공지된 물질이거나, 예를 들어 피너 반응(Pinner reaction)과 같은 표준 방법을 사용하여 상응하는 니트릴 유도체로부터 용이하게 제조할 수 있다. N-보호된 4-옥소-펜틸아민(XXXVII)은 문헌에 공지된 물질이다(문헌[Schunack, W. et al., Z. Naturforschung, 1987, 42B, 238-242] 참조).
Figure 112004016892688-pct00020
이미다졸(XXXVIII)의 아자이드 형성 및 환원을 통해 아민 유도체(IIIR)를 수득할 수 있다. 이미다졸(XXXVIII)은 시판중인 물질이거나, 문헌(국제특허 공개공보 제 WO 96/10018 호)과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112004016892688-pct00021
아미딘 유도체(XXXVI)를 3-위치에서 활성화된 N-보호된 4-옥소-펜틸아민 유도체(XXXIX)로 고리화시킴으로써, 아민 유도체(IIIS)를 수득할 수 있다. 아미딘(XXXVI)은 문헌에 공지된 물질이거나, 예를 들어 피너 반응(Pinner reaction)과 같은 표준 방법을 사용하여 상응하는 니트릴 유도체로부터 용이하게 제조할 수 있다. N-보호된 4-옥소-펜틸아민(XXXIX)은 문헌에 공지된 물질이다(문헌[Schunack, W. et al., Z. Naturforschung, 1987, 42B, 238-242] 참조).
Figure 112004016892688-pct00022
이미다졸(XL)을 염소화시키고 염기성 조건하에서 지방족 니트로 화합물과 반응시키고(예를 들어 문헌[Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 219-225]에 기술된 바와 같이) 니트로 중간체(XL1)를 환원시킴으로써 아민 유도체(IIIT)를 수득할 수 있다. 아민 유도체(IIIT)로 최종 환원시키기 전, 임의적으로 N-알킬화 단계를 수행할 수 있다. 이미다졸(XL)은 공지된 물질이거나, 문헌(국제특허 공개공보 제 WO 96/10018 호 또는 DE 2528640 호)에 기술된 바와 같이 아미딘(XXXVI)을 2,3-부타디온 또는 1,3-디하이드록시아세톤으로 반응시켜 제조할 수 있다.
R2가 -C(R3,R4)-CH2-O-R7인 화학식 I의 화합물의 합성을 위해서는 상응하는 아민 전구체(IIIB)를 합성해야 한다. 이러한 아민 유도체는 하기 반응식과 같이 제조된 다:
Figure 112004016892688-pct00023
페놀 유도체(VII)를 설피미데이트(IV)와 반응시켜 중간체(VIII)를 수득한 후, 보호기를 제거함으로써, 아민 유도체(IIIB)를 수득할 수 있다.
약어:
BuLi=부틸 리튬, BOC=t-부틸옥시카보닐, THF=테트라하이드로푸란, DIPEA=디이소프로필에틸아민(우엔니그(Huenig) 염기), LAH=리튬 알루미늄 하이드라이드, TFA=트리플루오로아세트산, RT=실온, MS=질량 분광계, NMR=핵자기 공명 분광계, ISP=ESI(전자분무, 양이온)에 상응하는 이온 분무(양이온), TLC=박막 크로마토그래피, MsCl=메탄설포닐 클로라이드, Red.=환원, TMS=테트라메틸실란, EI=전자 이온화
비고:
실시예에서 1H-NMR 스펙트럼은 용매중에서 250 또는 300MHz에서 측정되었다. 화학적 변화는 TMS에 대해 ppm으로 표시된다. (+회전자) 표시는 회전자에 의해 스펙트럼에 보다 덜 강한 제 2 신호의 존재가 발생함을 의미한다. 질량 스펙트럼은 실시예 부분에 표시된 이온화 방법으로 수행되었다.
실시예 1
(2S)-1-[((1R/S)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-아세틸-피롤리딘-2-카보니트릴
라세미 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(330mg)을 아르곤 하에서 무수 THF(6㎖)에 용해시켰다. THF(6㎖) 중의 화합물(IIA)(130mg)의 용액을 실온에서 5시간 동안 적가하고 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.5)로 정제하고 적절한 분율을 혼합하여 증발시켜 2개의 부분입체 이성질체의 혼합물로서 오일의 목적하는 생성물(166mg)을 수득하였다.
MS(ISP): 284.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00024
실시예 2
(2S)-1-[[(2R/S)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
단계 (A): 2-아미노-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌
문헌[Qizhuang, Y et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 478-486]에 따라 6-메톡 시-2-테트랄온으로부터 제조된 6-메톡시-3,4-디하이드로-2(1H)-나프탈렌온 옥심(1.0g)을 에탄올/물(1:1)에 현탁시키고 니켈-알루미늄 합금(1.58g)을 나누어 첨가하였다. 나트륨 하이드록사이드 용액(32%, 5.8㎖)을 5분 동안 강하게 교반하며 적가하고, 약하게 가열하여 혼합물을 관찰하였다. 현탁액을 강하게 교반하고 TLC로 분석하였다-모든 출발물질은 60분 후에 모두 소모되었다. 현탁액을 디칼라이트로 여과시키고 여과액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 용출액으로서 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95:5:0.5) 및 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90:5:10.5)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피(3*15cm 실리카겔 컬럼)로 정제하였다. 생성물을 암녹색 오일로서 수득하였다(660mg).
MS(ISP): 178.1(MH+), 161.3([NH-NH3]+)
Figure 112004016892688-pct00025
단계 (B): (2S)-1-[[(2R/S)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
라세미 2-아미노-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(357mg) 및 화합물(IIA)(116mg)로부터 상기 실시예 1과 유사하게 상기 표제 화합물을 수득하였다(수율: 156mg). 이 화합물을 THF/에테르(1:3)(10㎖)에 용해시키고 에틸 아세테이트 중의 2.2M HCl(1㎖)로 처리하였다. 여과에 의해 생성된 고체를 분리하고 진공하에 건조시켰다(수율: 138mg; 2개의 부분입체 이성질체의 혼합물).
MS(ISP): 314.4(MH+)
Figure 112004016892688-pct00026
실시예 3
(2S)-1-[[(2R/S)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보니트릴
단계 (A): 2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌
라세미 2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 상기 실시예 2의 단계 (A)와 유사한 방식으로 β-테트랄온 옥심(CAS 3349-65-3)으로부터 수득하였다.
Figure 112004016892688-pct00027
단계 (B): (2S)-1-[[(2R/S)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-카보니트릴
이 화합물을 상기 실시예 1과 유사한 방식으로 라세미 2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(153mg) 및 화합물(IIB)(75mg)로부터 수득하였다.
MS(ISP): 284.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00028
실시예 4
(2S)-1{[(1S)-2-(5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
Figure 112004016892688-pct00029
상기 화합물의 합성을 위해서는 상기 화학식에 따라 상응하는 아민 전구체( IIIA)를 제조해야 한다. 초기 단계에서, 인돌 또는 인돌 유도체 V를 THF 또는 DMF 등과 같은 불활성 용매 중의 NaH 또는 칼륨 t-부틸레이트와 같은 적당한 염기로 처리한 후, 설피미데이트(IV)로 처리하여 중간체(VI)를 수득하였다. 화학식 IV의 설피미데이트는 적절히 치환된 α-아미노산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 출발물질을 문헌에 공지된 방법으로 환원시켜 상응하는 2-아미노-알콜을 수득하였다. 이로써 수득된 중간체를 표준 방법으로 N-BOC 보호된 유도체로 전환시켰다. 추가적으로, SOCl2/이미다졸로 처리한 후, NaIO4/RuO2로 산화시켜 목적하는 설피미데이트(IV)를 수득하였다.
이 단계에서, 인돌 중심의 상응하는 인돌린으로의 환원은 임의적으로 NaCNBH3 등에 의해 환원될 수 있다. 이어서, BOC 보호된 중간체(VI)를 문헌[Greene, T. W. et al. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.; New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1991]에 공지된 방법으로 보호하고, 염기로 처리하여 염으로부터 아민(IIIA)을 분리하였다.
단계 (A): (S)-[2-(5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 t-부틸 에스테르
5-메톡시-2-메틸인돌(806mg)을 DMF(25㎖)에 용해시키고 빙욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 칼륨 t-부티레이트(1M THF 용액, 6㎖)를 15분 동안 첨가하고 수득된 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르(IV)(1.42g)를 한번에 첨가하고, TLC 분석을 통해 출발물질이 완전히 소모되었음이 확인될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 및 NH4Cl 포화용액으로 층분리시키고 유기층을 분리하고 NH4Cl 포화용액 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2)로 정제하였다. 적절한 분율을 혼합하고 증발시켜 회색 고체의 생성물(1.42g)을 수득한다.
MS(ISP): 341.3(MNa+), 319.4(MH+)
단계 (B): (S)-2-(5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아민
상기 실시예 4, 단계 (A)에서 수득된 생성물을 0℃에서 4시간 동안 TFA/CH2Cl2(1:3)(25㎖)로 처리한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 첨가하였다. 유기층을 NaHCO3 포 화용액으로 2회 세척한 후, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 용출액으로서 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95:5:0.5)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 분율을 혼합하오 증발시켜 황색 오일의 목적하는 화합물(427mg)을 수득하였다.
MS(ISP): 219.3(MH+), 202.2(MH-NH3]+)
Figure 112004016892688-pct00031
단계 (C): (2S)-1-{[(1S)-2-(5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
α-브로모아미드(IIB)(50mg)를 상기 실시예 1에 따라 (S)-2-(5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아민(151mg)으로 처리하였다. 이로써 수득된 유리 아민을 상기 실시예 2에 기술된 바와 같이 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
MS(ISP): 377.3(MNa+), 355.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00032
실시예 5
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-시아노-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
단계 (A): (S)-[2-(5-시아노-인돌-1-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 t-부틸 에스테르
상기 실시예 4의 단계 (A)에 따라 5-시아노인돌(500mg) 및 (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르(IV)(1.0g)로부터 상기 화합물을 수득하였다(수율: 1.09g, 황색 고체).
MS(ISP): 317.4(MNH4+)
Figure 112004016892688-pct00033
단계 (B): (S)-2-(5-시아노-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아민
상기 단계 (A)에서 수득된 생성물(500mg)을 실온에서 60분 동안 에틸 아세테이트 중의 2.2M HCl(15㎖)로 처리하였다. 출발물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 NaHCO3 포화용액 및 염수로 세척하고 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 용출액으로서 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95:5:0.5)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 순수 생성물을 함유한 분율을 혼합하고 증발시켜 무색 오일의 상기 표제 화합물(251mg)을 수득하였다.
MS(ISP): 200.2(MH+), 183.1(MH-NH3]+)
Figure 112004016892688-pct00034
단계 (C): (2S)-1-{[(1S)-2-(5-시아노-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피 롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
이전 단계에서 형성된 아민(215mg) 및 화합물(IIB)(80mg)을 상기 실시예 1에 따라 커플링시켰다. 생성된 생성물을 상기 실시예 2의 단계 (B)에서 기술된 바와 같이 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 상기 표제 화합물(125mg)을 수득하였다.
MS(ISP): 358.3(MNa+), 336.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00035
실시예 6
(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 4의 단계 (A) 내지 (C)에 따라 2-메틸인돌, (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIB)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 347.4(MNa+), 325.4(MH+)
Figure 112004016892688-pct00036
실시예 7
(2S)-1-{[(1S)-2-(2,3-디메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 5의 단계 (A) 내지 (C)에 따라 2,3-디메틸인돌, (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIB)로부터 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 361.3(MNa+), 339.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00037
실시예 8
(2S)-1-{(1S)-1-메틸-2-(3-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 5의 단계 (A) 내지 (C)에 따라 3-메틸-인돌, (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 제조하였다. 상기 실시예 2에 따라 상기 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
MS(ISP): 347.4(MNa+), 325.4(MH+)
Figure 112004016892688-pct00038
실시예 9
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-브로모-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 5의 단계 (A) 내지 (C)에 따라 5-브로모-인돌, (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 411.5(MNa+), 389.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00039
실시예 10
(2S)-1-{[2-(5-브로모-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 5의 단계 (A) 내지 (C)에 따라, 5-브로모-2,3-디하이드로인돌, 2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 상기 화합물을 수득하였다. 상기 실시예 2에 따라 상기 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
MS(ISP): 399.3(MNa+), 377.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00040
실시예 11
(2S)-1-{[(1S)-2-(7-아자-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 5의 단계 (A) 내지 (C)에 따라 7-아자인돌, (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIB)로부터 상기 화합물을 제조하였다.
MS(ISP): 334.3(MNa+), 312.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00041
실시예 12
(2S)-1-{[(1S)-2-(2-아자-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 5의 단계 (A) 내지 (C)에 따라 2-아자인돌(인다졸), (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIB)로부터 상기 화합물을 제조하였다.
MS(ISP): 334.3(MNa+), 312.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00042
실시예 13
(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(5-페닐-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 4의 단계 (A) 내지 (C)에 따라 5-페닐-2,3-디하이드로인돌(국제 특허 공개공보 제 WO 95/01976 호에 따라 5-브로모인돌로부터 합성됨), (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 389.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00043
실시예 14
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-시아노-2-메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 5의 단계 (C)에서 허용가능한 수율을 얻기 위해 72시간 동안 반응시켜야 하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5의 단계 (A) 내지 (C)에 따라 5-시아노-2-메틸-인돌(문헌[Aggarwal, A. et al. Synth. Commun., 1993, 23, 1101-1110]과 유사한 방식으로 5-브로모-2-메틸인돌로부터 합성됨), (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 350.4(MH+)
Figure 112004016892688-pct00044
실시예 15
(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(2-페닐-인돌-1-일)-1-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 5의 단계 (A) 내지 (C)에 따라 2-페닐인돌, (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 387.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00045
실시예 16
(2S)-1-[((1S)-2-카바졸-9-일-1-메틸-에틸아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 5의 단계 (A) 내지 (C)에 따라 카바졸, (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 유리 염기로서 수득하였다.
MS(ISP): 361.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00046
실시예 17
(2S)-1-{[(1S)-2-(6-브로모-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 5의 단계 (A) 내지 (C)에 따라 6-브로모-인돌, (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 유리 염기로서 수득하였다.
MS(ISP): 411.3(MNa+), 389.1(MH+)
Figure 112004016892688-pct00047
실시예 18
(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(7-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 5의 단계 (A) 내지 (C)에 따라 7-메틸-인돌, (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 유리 염기로서 수득하였다.
MS(ISP): 347.4(MNa+), 325.4(MH+)
Figure 112004016892688-pct00048
실시예 19
(2S)-1-{[(1S)-2-(7-브로모-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 5의 단계 (A) 내지 (C)에 따라 7-브로모-인돌, (S)-4-메틸-2,2- 디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 유리 염기로서 수득하였다.
MS(ISP): 411.3(MNa+), 389.1(MH+)
Figure 112004016892688-pct00049
실시예 20
(2S)-1-{[2-(4-클로로-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 5의 단계 (A) 내지 (C)에 따라 4-클로로-인돌, (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 유리 염기로서 수득하였다.
MS(ISP): 331.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00050
실시예 21
(2S)-1-{[2-(5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 5의 단계 (A) 내지 (C)에 따라 5-메톡시-2-메틸-인돌, 2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 유리 염기로서 수득하였다.
MS(ISP): 363.3(MNa+), 341.4(MH+)
Figure 112004016892688-pct00051
실시예 22
(2S)-1-{[(1S)-2-(5,6-디메톡시-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 5의 단계 (B)에서 목적하는 중간체인 1-메틸-2-[5,6-디메톡시-인돌-1-일]을 단지 25%의 수율로 수득한 것을 제외하고, 상기 실시예 4의 단계 (A) 내지 (C)에 따라 5,6-디메톡tm인돌, (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIB)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 주 생성물은 (S)-1-[1-(2-아미노-프로필)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논(수율: 50%)이었다.
MS(ISP): 371.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00052
실시예 23
(2S)-1-{[(1S)-2-(5,6-디메톡시-3-트리플루오로아세틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 1에 따라, 상기 실시예 22의 단계 (B)에서 수득된 (S)-1-[1-(2- 아미노-프로필)-5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논을 화합물(IIB)과 커플링시켰다.
MS(ISP): 467.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00053
실시예 24
(2S)-1-{[(1S)-2-[6-(4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-1-메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
단계 (A): (S)-{2-[6-(4-메톡시-페닐)-인돌-1-일]-1-메틸-에틸}-카밤산 t-부틸 에스테르
상기 실시예 4의 단계 (A)에 따라 6-(4-메톡시-페닐)-인돌(문헌[Carrera, G. M. et al. Synlett, 1994, 1, 93-94]에 따라 합성됨) 및 (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르로부터 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 381.4(MH+)
단계 (B): (S)-{2-[6-(4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-1-메틸-에틸}-카밤산 t-부틸 에스테르
(S)-{2-[6-(4-메톡시-페닐)-인돌-1-일]-1-메틸-에틸}-카밤산 t-부틸 에스테 르(1.80g)를 아세트산(25㎖) 및 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. NaCNBH3(1.41g)을 나누어 첨가하고 수득된 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 NaOH 농축용액으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 갈색 오일의 상기 표제 화합물(1.7g)을 수득하였다.
MS(ISP): 405.6(MNa+), 383.4(MH+)
Figure 112004016892688-pct00054
단계 (C): (S)-2-[6-(4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-1-메틸-에틸아민
상기 실시예 4의 단계 (B)에 따라 (S)-{2-[6-(4-메톡시-페닐)-인돌-1-일]-1-메틸-에틸}-카밤산 t-부틸 에스테르로부터 검의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 283.4(MH+)
Figure 112004016892688-pct00055
단계 (D): (2S)-1-({(1S)-2-[6-(4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-1-메틸-에틸아미노}-아세틸-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 1과 유사한 방식으로 (S)-{2-[6-(4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드 로-인돌-1-일]-1-메틸-에틸아민 및 화합물(IIA)로부터 발포체의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 419.5(MH+)
Figure 112004016892688-pct00056
실시예 25
(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(나프탈렌-2-일옥시)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
Figure 112004016892688-pct00057
상기 화합물의 합성을 위해서는 상기 화학식에 따라 상응하는 아민 전구체(IIIB)를 제조해야 한다. 초기 단계에서, 인아미노페놀 또는 나프톨 유도체(VII)를 THF 또는 DMF 등과 같은 불활성 용매에서 NaH 또는 칼륨 t-부틸레이트와 같은 적당한 염기로 처리한 후, 설피미데이트(IV)로 처리하였다. 화학식 IV의 설피미데이트는 적절히 치환된 α-아미노산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 출발물질을 문헌에 공지된 방법으로 환원시켜 상응하는 2-아미노-알콜을 수득하였다. 이로써 수득된 중간체를 표준 방법으로 N-BOC 보호된 유도체로 전환시켰다. 추가적으로, SOCl2/이미다졸로 처리한 후, NaIO4/RuO2로 산화시켜 목적하는 설피미데이트(IV)를 수득하였다.
이어서, BOC 보호된 중간체(VIII)를 문헌[Greene, T. W. et al. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.; New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1991]에 공지된 방법으로 TFA/CH2Cl2 또는 HCl을 사용하여 보호기를 제거하고, 염기로 처리하여 염으로부터 아민(IIIB)을 분리하였다.
단계 (A): (S)-[1-메틸-2-(나프탈렌-2-일옥시)-에틸]-카밤산 t-부틸 에스테르
β-나프톨(721mg)을 DMF(25㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 칼륨 t-부틸레이트(1M THF 용액, 6.0㎖)를 15분 동안 적가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르(IV)(1.42g)를 한번에 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NH4Cl에 붓고 에테르로 추출하였다. 유기층을 1M NH4Cl 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:9)로 정제하여 무색 고체의 목적하는 생성물(1.5g)을 수득하였다.
MS(ISP): 324.3(MNa+), 302.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00058
단계 (B): (S)-1-메틸-2-(나프탈렌-2-일옥시)-에틸-아민
상기 실시예 4의 단계 (B)에 기술된 TFA/CH2Cl2 방법에 따라 이전 단계에서 수득된 물질로부터 BOC 보호기를 제거하여 무색 고체(268mg)를 수득하였다.
MS(ISP): 202.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00059
단계 (C): (2S)-{[(1S)-1-메틸-2-(나프탈렌-2-일옥시)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 1의 방법에 따라 (S)-1-메틸-2-(나프탈렌-2-일옥시)-에틸-아민(139mg) 및 화합물(IIB)(50mg)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 무색 유리(75mg)를 수득하였다.
MS(ISP): 360.2(MNa+), 338.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00060
실시예 26
(2S)-1-{[2-(퀴놀린-6-일옥시)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 25의 단계 (B)에서, 수득된 아민 중간체가 큰 수용성을 나타내어 추출에 의해 분리될 수 없는 것을 제외하고, 상기 실시예 25의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 6-하이드록시퀴놀린, 2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIB)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 수성층을 고체 NaHCO3으로 중화시키고 용매를 고 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 에탄올에 현탁시키고 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 유리 아민(III)을 수득하고, 이를 최종 커플링 단계에 사용하였다.
MS(ISP): 347.4(MNa+), 325.4(MH+)
Figure 112004016892688-pct00061
실시예 27
(2S)-1-{[2-(3-N,N-디메틸아미노-페녹시)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 25의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 3-N,N-디메틸아미노페놀, 2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIB)로부터 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 329.3(MNa+), 317.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00062
실시예 28
(2S)-1-{[(1S)-2-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘 -2-카보니트릴
Figure 112004016892688-pct00063
상기 화합물을 합성하기 위해서는 상기 반응식에 따라 상응하는 아민 전구체(IIIC)를 제조하여야 한다. 치환된 방향족 브로마이드 또는 요오다이드(IX)를 THF와 같은 불활성 용매에서 저온(-100℃ 내지 0℃)에서 BuLi으로 처리하였다. 이로써 수득된 리튬화된 종을 추가로 설피미데이트(IV)로 처리하고, BOC 보호된 중간체(X)를 수득하였다. 이어서, 문헌[Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1991]에 공지된 방법으로 TFA/CH2Cl2 또는 HCl을 사용하여 화합물(X)의 보호기를 제거하고, 염기로 처리하여 염으로부터 화학식 IIIC의 아민을 분리하였다.
단계 (A): (S)-[2-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-에틸]-카밤산 t-부틸 에스테르
4-브로모-N,N-디메틸아닐린(1.0g)을 무수 THF(17㎖)에 용해시키고 드라이아이스/아세톤 욕으로 -78℃까지 냉각시켰다. 주사기를 통해 BuLi(헥산 중의 1.6M 용액, 3.75㎖)을 적가하고, 적가 후 무색 침전물이 관찰되었다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르(1.54g)를 한번에 첨가하였다. 현탁액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 과량의 고체 드라이아이스를 제거하고 혼합물을 60분 동안 -30℃로 승온시켰다. 현탁액은 점점 투명해져 약간 불투명한 황색 용액이 되었다. NH4Cl 포화용액을 첨가하여 반응을 중지시키고 CH2Cl2로 추출하였다(중 유화액). 유기층을 염수로 세척하고(유화액) Na2SO4로 건조시켰다. 유기층은 서서히 암청색으로 변하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2에서 CH2Cl2/MeOH(95:5)를 사용함)로 정제하여 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(563mg)을 수득하였다.
MS(ISP): 301.3(MNa+), 279.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00064
단계 (B): (S)-2-(4,-N,N-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-에틸-아민
상기 실시예 4의 단계 (B)에 따라 TFA/CH2Cl2(10㎖)를 사용하여 이전 단계에서 제조된 화합물의 BOC 보호기를 제거하여 무색 고체(75mg)를 수득하였다.
MS(ISP): 179.1(NH+)
Figure 112004016892688-pct00065
단계 (C): (2S)-1-{[(1S)-2-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 1에 따라 (S)-2-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-에틸-아민(124mg) 및 화합물(IIB)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체(67mg)를 수득하였다.
MS(ISP): 337.2(MNa+), 315.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00066
실시예 29
(2S)-1-{[(1R)-2-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 28의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 4-브로모-N,N-디메틸아닐린, (R)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIB)로부터 무색 고체의 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 337.3(MNa+), 315.4(MH+)
Figure 112004016892688-pct00067
실시예 30
(2S)-1-{[(1S)-2-(3-N,N-디메틸아미노-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 28의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 3-브로모-N,N-디메틸아닐린, (S)-4-메틸-2,2-디옥소-[1,2,3]옥사티아졸리딘-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIB)로부터 황색 검의 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 315.4(MH+)
Figure 112004016892688-pct00068
실시예 31
(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
Figure 112004016892688-pct00069
상기 화합물의 합성을 위해서는 상기 반응식에 따라 에탄올 유도체(XI)로부터 3단계에 걸쳐 상응하는 아민 전구체(IIID)를 제조해야 한다. 화합물(XI)을 (i) 메탄설포닐 클로라이드, (ii) 나트륨 아자이드와 반응시킨 후, 팔라듐/탄소의 존재하에 트리페닐포스핀/물 또는 수소를 사용하여 아자이드 유도체(XII)를 환원시켜 유리 염기 또는 그의 염으로서 아민(IIID)을 형성하였다. 출발물질인 에탄올 유도체는 공지되어 있거나 국제특허 공개공보 제 WO 00/08002 호 또는 문헌[Collins, J. L. et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 5037-5054]과 유사한 방식으로 아미드 또 는 티오아미드로부터 제조하였다.
단계 (A): 4-(2-아자이도-에틸)-5-메틸-2-페닐-옥사졸
2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에탄올(CAS 103788-65-4, 시판중임)(2.1g) 및 DIPEA(2.6㎖)를 CH2Cl2에 용해시키고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(0.85㎖)를 첨가하고 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. CH2Cl2로 희석시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 여과 및 증발시켜 잔류물(2.81g)을 수득하고, 이를 DMF(20㎖)에 다시 용해시켰다. 나트륨 아자이드(0.78g)를 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 혼합된 추출액을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 여과 및 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 담황색 오일의 목적하는 생성물(2.2g)을 수득하였다.
MS(EI): 228.1(M+)
Figure 112004016892688-pct00070
단계 (B): 4-(2-아미노-에틸)-5-메틸-2-페닐-옥사졸
상기 단계 (A)에서 제조된 아자이드 유도체(5.25g)를 MeOH(200㎖) 및 농축 HCl(20㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 촉매량의 10% 팔라듐/탄소를 첨가하고 반응 용기를 수소로 충전시켰다. 출발물질이 완전히 소모된 후(TLC로 표시됨), 촉 매를 여과하고 여과액으로부터 대부분의 MeOH를 제거하였다. 잔류 혼합물을 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 세척한 후, 고체 나트륨 카보네이트를 첨가하여 수층의 pH를 10으로 조정하였다. 수층을 에틸아세테이트로 3회 추출하고 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 여과 및 증발시켜 갈색 고체의 상기 표제 화합물(4.6g)을 수득하였다.
Figure 112004016892688-pct00071
단계 (C): (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 1에 따라 상기 단계 (B)에서 제조된 아민 유도체(2.6g) 및 화합물(IIA)(0.74g)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 최종 크로마토그래피(에틸 아세테이트/MeOH 2:1)를 통해 담황색 오일(1.1g)을 수득하였다.
MS(ISP): 339.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00072
실시예 32
(2S)-1-({2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 31의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2-[2-(4-플루오로- 페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올(CAS 96810-30-7)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 상기 화합물은 담갈색 오일이었다.
MS(ISP): 357.4(MH+)
Figure 112004016892688-pct00073
실시예 33
(2S)-1-({2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 31과 유사한 방식으로 2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-오사졸-4-일]-에탄올로부터 상기 화합물을 제조하였다. 출발물질은 4-벤질옥시-벤즈아미드(CAS 56442-43-4, 시판중임) 및 문헌[Collins, J. L. et al. J. Med. Chem., 1998, 41, 5037-5054]에 기술된 바와 같은 4-브로모-3-옥소펜타노에이트로부터 제조하였다. 상기 실시예 31의 단계 (B)에서 아자이드를 아민으로 전환시킨 것을 제외하고, 상기 실시예 31의 단계 (A) 내지 (C)를 수행하였다:
THF(10㎖) 중의 4-(2-아자이도-에틸)-2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸(660mg)의 용액에 물(0.3㎖) 및 트리페닐포스핀(570mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 4:1)로 정제하여 백색 고체의 2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아민(380mg)을 수득하였다.
MS(ISP): 309.0(MH+)
Figure 112004016892688-pct00074
단계 (C) 이후, 담갈색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 446.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00075
실시예 34
(2S)-1-({2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 31과 유사한 방식으로 2-[2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올로부터 상기 화합물을 제조하였다. 출발물질은 문헌[Freedman, J. et al. J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 343-6]과 유사한 방식으로 염기의 존재하에 4-플루오로-2-하이드록시-벤즈아미드(CAS 1643-77-2)를 에틸 브로마이드와 반응시킨 후, 문헌[Collins, J. L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054]에 기술된 4-플루오로-벤즈아미드와 4-브로모-3-옥소펜타노에이트를 반응시켜 수득하였다. 상기 단계 (A) 내지 (C)를 수행하여 담갈색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 402.1(MH+)
Figure 112004016892688-pct00076
실시예 35
(2S)-1-({2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 31과 유사한 방식으로 2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올로부터 상기 화합물을 수득하였다. 출발물질은 문헌[Collins, J. L. et al. J. Med. Chem., 1998, 41, 5037-5054]에 기술된 바와 같이 4-클로로-벤즈아미드 및 4-브로모-3-옥소펜타노에이트로부터 수득하였다. 상기 실시예 31의 단계 (A) 및 (C)를 수행하고, 상기 실시예 33의 단계 (B)를 수행하였다. 담갈색 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 391.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00077
실시예 36
(2S)-1-({2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세 틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
Figure 112004016892688-pct00078
상기 화합물의 합성을 위해서는 상응하는 아민 전구체(IIIE)를 제조해야 한다. 화합물(IIIE)은 상기 반응식과 같이 제조할 수 있다. 상기 반응식에 따라, 디브로모-피리딘 또는 피리미딘 유도체(XIII)를 적절한 1,2-디아미노에탄으로 처리하였다. 이어서, 화합물(XIV)을 적절한 페닐 유도체로 스즈키 반응시켜 화합물(IIIE)을 수득하였다.
단계 (A): N1-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-메틸-프로판-1,2-디아민
1,2-디아미노-2-메틸프로판(8.5㎖) 중의 2,5-디브로모피리딘(1.7g) 및 피리딘(0.75㎖)의 용액을 140℃로 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(100g 실리카겔; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 85:14.5:0.5)를 통해 암적색 오일의 생성물(1.8g)을 수득하였다.
MS(ISP): 244.2, 246.2(M+)
Figure 112004016892688-pct00079
단계 (B): N1-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-2-메틸-프로판-1,2-디아민
EtOH(25㎖) 중의 4-메톡시페닐붕산(1.6g)의 용액 및 Na2CO3 수용액(34㎖ 중 의 6.3g)을 DME(50㎖) 중의 N1-(5-브로모-피리딘-2-일)-2-메틸-프로판-1,2-디아민(1.7g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.81g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약 20㎖로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 1N NaOH를 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 불용성 물질을 여과하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 혼합하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:19:1)를 수행하고 에테르 및 에틸 아세테이트로 결정화시켜 무색 결정의 생성물(1.24g)을 수득하였다.
MS(ISP): 272.3(MH+), 255.2((MH-NH3)+)
Figure 112004016892688-pct00080
단계 (C): (2S)-1-({2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
용매로서 DMF를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1의 방식에 따라 N1-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일]-2-메틸-프로판-1,2-디아민(0.60g) 및 화합물(IIA)(0.15g)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 HCl 및 에테르로 처리하여 침전시켜 담황색 분말(0.35g)을 수득하였다.
MS(ISP): 408.5(MH+)
Figure 112004016892688-pct00081
실시예 37
(2S)-1-({2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리딘, 1,2-디아미노에탄, 4-메톡시페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 백색 분말로서 분리하였다.
MS(ISP): 380.5(MH+)
Figure 112004016892688-pct00082
실시예 38
1-({2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리딘, 1,2-디아미노에탄, 4-메톡시페닐붕산 및 화합물(IIC)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 백색 분말로서 분리하였다.
MS(ISP): 355.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00083
실시예 39
(2S)-1-({2-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리딘, 1,2-디아미노에탄, 3-메톡시페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 무색 유리로서 분리하였다.
Figure 112004016892688-pct00084
실시예 40
(2S)-1-({2-[5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리딘, 1,2-디아미노에탄, 2-메톡시페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 백색 분말로서 분리하였다.
MS(ISP): 380.5(MH+)
Figure 112004016892688-pct00085
실시예 41
(2S)-1-({2-[5-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리딘, 1,2-디아미노에탄, 4-시아노페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 백색 분말로서 분리하였다.
MS(ISP): 375.5(MH+)
Figure 112004016892688-pct00086
실시예 42
(2S)-1-({2-[5-페닐-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리딘, 1,2-디아미노에탄, 페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 무색 검의 유리 아민으로서 분리하였다.
MS(ISP): 350.5(MH+)
Figure 112004016892688-pct00087
실시예 43
1-({2-[5-페닐-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리딘, 1,2-디아미노에탄, 페닐붕산 및 화합물(IIC)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 담황색 분말로서 분리하였다.
MS(ISP): 325.4(MH+)
Figure 112004016892688-pct00088
실시예 44
(2S)-1-({2-[6-페닐-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리딘, 1,2-디아미노에탄, 페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 백색 분말의 유리 아민으로서 분리하였다.
MS(ISP): 423.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00089
실시예 45
(2S)-1-({2-[5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2-클로로-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘(CAS 70291-28-0), 1,2-디아미노에탄 및 화합물(IIB)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 무색 검의 유리 아민으로서 분리하였다.
MS(ISP): 378.3(MNa+), 356.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00090
실시예 46
(2S)-1-({2-[3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2-클로로-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘(CAS 70318-99-9), 1,2-디아미노에탄 및 화합물(IIB)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 무색 검의 유리 아민으 로서 분리하였다.
MS(ISP): 378.3(MNa+), 356.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00091
실시예 47
(2S)-1-{[2-(4,5-디메틸-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
Figure 112004016892688-pct00092
상기 화합물의 합성을 위해서는 상응하는 아민 전구체(IIIF)를 제조해야 한다. 화합물(IIIF)은 상기 반응식과 같이 제조할 수 있다. 상기 반응식에 따라 임의적으로 보호된 (2-아미노-에틸)-티오우레아(XV)를 α-할로-카보닐 화합물의 존재하에서 상응하는 N1-티아졸-2-일-에탄-1,2-디아민(XVI)으로 전환시켰다. 마지막으로, 화합물(IIIF)로 보호기를 제거하였다. 출발물질인 티오우레아(XV)는 공지된 물질(R3=R4=H: CAS 331779-96-5)이거나 상응하는 디아민 및 벤조일 이소티오시아네이트로부터 유사한 방식으로 유도될 수 있다.
단계 (A): [2-(4,5-디메틸-티아졸-2-일아미노)-에틸]-카밤산 t-부틸 에스테르
에탄올(100㎖) 중의 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5)(3.6g), 3-브로모-2-부타논(2.45g) 및 DIPEA(5.5㎖)의 용액을 실온에서 밤새 교반하고 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 불용성 물질을 여과하고 잔류 용액을 염수로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 결정화를 통해 백색 결정(0.86g)을 수득하였다.
MS(ISP): 272.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00093
단계 (B): N1-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-에탄-1,2-디아민
메틸렌 클로라이드(450㎖) 중의 [2-(4,5-디메틸-티아졸-2-일아미노)-에틸]-카밤산 t-부틸 에스테르(2.71g)의 용액을 실온에서 밤새 TFA(5㎖)로 처리하고 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 1N HCl을 첨가하였다. 분리된 수층을 염기성 조건하에서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 담황색 오일의 생성물(0.42g)을 수득하였다.
MS(ISP): 172.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00094
단계 (C): (2S)-1-{[2-(4,5-디메틸-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 1의 방식에 따라 N1-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-에탄-1,2-디아민(0.40g) 및 화합물(IIA)(0.13g)로부터 담황색 오일의 상기 표제 화합물(57mg)을 수득하였다.
MS(ISP): 308.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00095
실시예 48
(2S)-1-({2-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 4-시아노페나크릴 브로마이드(CAS 20099-89-2) 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 디옥산에 용해시키고 디옥산 중의 HCl로 처리하여 침전시켜 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 381.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00096
실시예 49
1-({2-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 4-시아노페나크릴 브로마이드(CAS 20099-89-2) 및 화합물(IIC)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 담황색 오일의 유리 아민으로서 분리하였다.
MS(ISP): 356.3(MH+)
실시예 50
(2S)-1-({2-[4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)의 방식과 유사하게 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 4-메톡시페나크릴 브로마이드(2632-13-5) 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 담황색 유리의 유리 아민으로서 분리하였다.
MS(ISP): 386.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00097
실시예 51
(2S)-1-({2-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)의 방식과 유사하게 (2-티오우레이도-에 틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 2-브로모-1-(3-페닐이속사졸-5-일)에탄-1-온(CAS 14731-14-7) 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 담갈색 오일의 유리 아민으로서 분리하였다.
MS(ISP): 423.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00098
실시예 52
(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 31의 방식(상기 실시예 31의 단계 (A) 및 (C), 및 상기 실시예 33의 단계 (B))과 유사하게 2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에탄올(CAS 175136-30-8, 시판중임)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 담황색 오일로서 수득하였다.
MS(ISP): 355.2(MH+)
실시예 53
(2S)-1-({2-[2-(3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 31과 유사한 방식으로 2-[2-(3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 출발물질은 3-메틸-벤즈아미드(CAS 618-47-3, 시판중임) 및 문헌[Collins, J. L et al. J. Med. Chem., 1998, 41, 5037-5054]에 기술된 바와 같이 4-플루오로-벤즈아미드를 사용한 메틸-4-브로모-3-옥소펜타노에이트로부터 제조하였다. 단계 (A) 내지 (C)를 수행하여 갈색 오일을 수득하였다.
MS(ISP): 353.2(MH+)
실시예 54
(2S)-1-({2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 31과 유사한 방식으로 2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 출발물질은 3,5-디메톡시-벤즈아미드(CAS 17213-58-0, 시판중임) 및 문헌[Collins, J. L et al. J. Med. Chem., 1998, 41, 5037-5054]에 기술된 바와 같이 4-플루오로-벤즈아미드를 사용한 메틸-4-브로모-3-옥소펜타노에이트로부터 제조되었다. 단계 (A) 내지 (C)를 수행하여 갈색 검을 수득하였다.
MS(ISP): 399.5(MH+)
실시예 55
(2S)-1-({2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 31과 유사한 방식으로 2-[2-(3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에탄올로부터 상기 표제 화합물을 수득하 였다. 출발물질은 4-플루오로-3-메틸-벤즈아미드(CAS 261945-92-0, 시판중임) 및 문헌[Collins, J. L et al. J. Med. Chem., 1998, 41, 5037-5054]에 기술된 바와 같이 4-플루오로-벤즈아미드를 사용한 메틸-4-브로모-3-옥소펜타노에이트로부터 제조되었다. 단계 (A) 내지 (C)를 수행하여 황색 오일을 수득하였다.
MS(ISP): 371.3(MH+)
실시예 56
(2S)-1-({2-[2-(3-메틸-페닐)-5-메틸-티아졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 31과 유사한 방식(상기 실시예 31의 단계 (A) 및 (C), 및 상기 실시예 33의 단계 (B))으로 2-[2-(3-메틸-페닐)-5-메틸-티아졸-4-일]-에탄올로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 출발물질은 3-메틸-벤즈티오아미드(CAS 2362-63-2, 시판중임) 및 문헌[Collins, J. L et al. J. Med. Chem., 1998, 41, 5037-5054]에 기술된 바와 같이 4-플루오로벤즈아미드를 사용한 메틸-4-브로모-3-옥소펜타노에이트로부터 제조되었다. 단계 (A) 내지 (C)를 수행하여 황색 오일을 수득하였다.
MS(ISP): 369.2(MH+)
실시예 57
(2S)-1-({2-[2-(2-에틸-피리딘-4-일)-5-메틸-티아졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 31과 유사한 방식(상기 실시예 31의 단계 (A) 및 (C), 및 상기 실시예 33의 단계 (B))으로 2-[2-(2-에틸-피리딘-4-일)-5-메틸-티아졸-4-일]-에탄올로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 출발물질은 2-에틸-4-피리딘카보티오아미드(CAS 536-33-4, 시판중임) 및 문헌[Collins, J. L et al. J. Med. Chem., 1998, 41, 5037-5054]에 기술된 바와 같이 4-플루오로벤즈아미드를 사용한 메틸-4-브로모-3-옥소펜타노에이트로부터 제조되었다. 황색 검으로서 수득하였다.
MS(ISP): 384.2(MH+)
실시예 58
(2S)-1-({2-[5-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-티아졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 31과 유사한 방식(상기 실시예 31의 단계 (A) 및 (C), 및 상기 실시예 33의 단계 (B))으로 2-[5-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-티아졸-4-일]-에탄올로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 출발물질은 5-트리플루오로메틸-2-피리딘카보티오아미드(CAS 175277-51-7, 시판중임) 및 문헌[Collins, J. L et al. J. Med. Chem., 1998, 41, 5037-5054]에 기술된 바와 같이 4-플루오로벤즈아미드를 사용한 메틸-4-브로모-3-옥소펜타노에이트로부터 제조되었다. 황색 검으로서 수득하였다.
MS(ISP): 424.3(MH+)
실시예 59
(2S)-1-({2-[5-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-티아졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 31과 유사한 방식(상기 실시예 31의 단계 (A) 및 (C), 및 상기 실시예 33의 단계 (B))으로 2-[5-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-티아졸-4-일)-에탄올로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 출발물질은 2-메틸-5-피리딘카보티오아미드(CAS 175277-57-3, 시판중임) 및 문헌[Collins, J. L et al. J. Med. Chem., 1998, 41, 5037-5054]에 기술된 바와 같이 4-플루오로벤즈아미드를 사용한 메틸-4-브로모-3-옥소펜타노에이트로부터 제조되었다. 황색 검으로서 수득하였다.
MS(ISP): 370.3(MH+)
실시예 60
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
Figure 112004016892688-pct00099
상기 화합물의 합성을 위해서는 상기 반응식에 따라 상응하는 아민 전구체(IIIG)를 제조해야 한다. 적절히 치환된 할로메틸 옥사졸 또는 티아졸 유도 체(XVII)을 출발물질로 사용한 상기 반응식으로 합성할 수 있다. (i) 에스테르 알킬화 및 (ii) 가수분해를 통해 산 중간체(XVII)를 수득하였다. 디페닐포스포릴 아자이드를 사용하여 (iii) 커티우스 재배열(Curtius rearrangement)시켰다. (iv) 최종 탈보 반응을 통해 유리 염기 또는 그의 염으로서의 아민(IIIG)을 수득하였다. 출발물질(XVII)은 공지된 물질이거나 국제특허 공개공보 제 WO 01/19805 A1 호, US 545531 호, 문헌[Chem. Pharm. Bull., 1971, 19, 2050-2057] 및 [J. Med. Chem. 1972, 15, 419-420]에 기술된 방식과 유사하게 제조하였다.
단계 (A): 2,2-디메틸-3-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-프로피온산
n-부틸리늄(헥산 중의 1.6M, 5.05㎖)을 아르곤 하의 0℃에서 THF(30㎖) 중의 디이소프로필아민(1.16㎖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시키고 THF(3㎖) 중의 메틸 이소부티레이트(0.84㎖) 용액을 적가하였다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고 다시 -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 THF(6㎖) 중의 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-옥사졸(CAS 103788-61-0, 시판중임)(1.17g) 및 DMPU(7.7㎖)의 용액을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, NH4Cl 포화용액(1㎖)을 첨가하였다. 이어서, THF를 진공하에 제거하고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조질 알킬화 생성물(1.46g)을 THF(20㎖)에 용해시키고 LiOH(1M, 14.5㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 농축시킨 후, 에테르로 세척하였다. 이어서, 3N HCl을 첨 가하여 pH를 1로 조정하고, 생성된 현탁액을 에테르로 추출하였다. 마지막으로, 혼합된 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 백색 고체의 생성물(1.33g)을 수득하였다.
MS(ISP): 260.2(MH+)
단계 (B): 1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아민
상기 단계 (A)에서 제조된 산 유도체(1.32g)를 톨루엔에 현탁시키고 트리에틸아민(0.71㎖)을 첨가하였다. 15분 후, 디페닐포스포릴 아자이드(1.1㎖)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 벤질알콜(0.79㎖)을 첨가하고 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석시키고 시트르산 용액(0.5M), KHCO3 포화용액 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트7:1)로 정제하였다. 순수 재배열 생성물을 에탄올(37㎖)에 용해시키고, 탄소상 팔라듐(10%, 20mg)을 첨가하고 반응 용기를 수소로 충전시켰다. 24시간 후, 촉매를 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 담황색 액체의 생성물(0.74g)을 수득하였다.
MS(ISP): 231.2(MH+)
단계 (C): (2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 1의 방식에 따라, 상기 단계 (B)에 따라 제조된 아민 유도체(0.74g) 및 화합물(IIA)(0.18g)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 최종 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 9:1)를 통해 담황색 검(0.36g)을 수득하였다.
MS(ISP): 367.3(MH+)
실시예 61
(2S)-({1,1-디메틸-2-[2-(3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 60의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 4-클로로메틸-5-메틸-2-(3-메틸-페닐)-옥사졸 및 메틸 이소부티레이트로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 출발물질은 문헌[Chem. Pharm. Bull., 1971, 19, 2050-2057]에 기술된 벤즈알데히드로서 3-메틸벤즈알데히드 및 2,3-부탄디온 옥심으로부터 제조하였다. 황색 검으로서 수득되었다.
MS(ISP): 381.3(MH+)
실시예 62
(2S)-1-{[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-사이클로펜틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 60의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-옥사졸(CAS 103788-61-0, 시판중임) 및 메틸 사이클로펜탄카복실레이트로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검으로서 수득하였다.
MS(ISP): 393.2(MH+)
실시예 63
(2S)-1-{[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-사이클로부틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 60의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-옥사졸(CAS 103788-61-0, 시판중임) 및 에틸 사이클로부탄카복실레이트로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 황색 오일로서 수득하였다.
MS(ISP): 379.3(MH+)
실시예 64
(2S)-1-{[1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸)-사이클로프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 60의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-옥사졸(CAS 103788-61-0, 시판중임) 및 t-부틸 사이클로프로판카복실레이트로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 황색 검으로서 수득하였다.
MS(ISP): 365.2(MH+)
실시예 65
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 60의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 4-브로로메틸-5-메 틸-2-페닐-티아졸(CAS 329977-09-5, 시판중임) 및 메틸 이소부티레이트로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 황색 고체로서 수득하였다.
MS(ISP): 384.3(MH+)
실시예 66
(2S)-1-{[1-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일메틸)-사이클로펜틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 60의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 4-브로로메틸-5-메틸-2-페닐-티아졸(CAS 329977-09-5) 및 메틸 사이클로펜탄카복실레이트로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 오일로서 수득하였다.
MS(ISP): 409.2(MH+)
실시예 67
(2S)-1-{[1-(5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일메틸)-사이클로부틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 60의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 4-브로로메틸-5-메틸-2-페닐-티아졸(CAS 329977-09-5) 및 에틸 사이클로부탄카복실레이트로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 검으로서 수득하였다.
MS(ISP): 395.3(MH+)
실시예 68
(2S)-1-{[2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아 미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 60의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 4-클로로메틸-5-메틸-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-옥사졸 및 메틸 이소부티레이트로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 출발물질은 문헌[Chem. Pharm. Bull., 1971, 19, 2050-2057]의 벤즈알데히드에서 기술된 바와 같이 4-플루오로-3-메틸벤즈알데히드 및 2,3-부탄디온 옥심으로부터 제조하였다. 황색 고체로서 수득하였다.
MS(ISP): 399.4(MH+)
실시예 69
(2S)-1-{[2-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 60과 유사한 방식으로 4-클로로메틸-5-메틸-2-(3-클로로-페닐)-옥사졸 및 메틸 이소부티레이트로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 출발물질은 문헌[Chem. Pharm. Bull., 1971, 19, 2050-2057]의 벤즈알데히드에서 기술된 바와 같이 3-메틸벤즈알데히드 및 2,3-부탄디온 옥심으로부터 제조하였다. 상기 실시예 60의 단계 (A) 및 (C)를 수행하였으며, 아민 탈보 단계 (B)는 다음과 같이 수행하였다:
{2-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸}-카밤산(0.95g) 및 나트륨요오다이드(0.85g)를 아세토니트릴(10㎖)에 용해시키고 트리메틸크롤로실란을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 진공하에 농축시키고 잔 류물을 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 9:1 내지 4:1)로 정제하였다. 하이드로클로라이드 염으로서의 상기 표제 화합물을 암갈색 고체(275mg)로서 수득하였다.
MS(ISP): 265.2(MH+) 및 267.3(MH+)
단계 (C) 이후, 상기 표제 화합물을 회색 발포체로서 수득하였다.
MS(ISP): 401.3(MH+) 및 403.3(MH+)
실시예 70
(2S)-1-{[2-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 60과 유사한 방식으로 4-클로로메틸-5-메틸-2-(2-클로로-페닐)-옥사졸 및 메틸 이소부티레이트로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 출발물질은 문헌[Chem. Pharm. Bull., 1971, 19, 2050-2057]의 벤즈알데히드에서 기술된 바와 같이 3-메틸벤즈알데히드 및 2,3-부탄디온 옥심으로부터 제조하였다. 상기 실시예 60의 단계 (A) 및 (C)를 수행하였으며, 상기 실시예 69에 따라 단계 (B)를 수행하였다. 담갈색 발포체로서 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 401.4(MH+) 및 403.3(MH+)
실시예 71
(2S)-1-{[1-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-사이클로프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 60의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 4-클로로메틸-5-메틸-2-(3-클로로-페닐)-옥사졸 및 t-부틸 사이클로프로판카복실레이트로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 출발물질은 문헌[Chem. Pharm. Bull., 1971, 19, 2050-2057]의 벤즈알데히드에서 기술된 바와 같이 4-플루오로-3-메틸벤즈알데히드 및 2,3-부탄디온 옥심으로부터 제조하였다. 백색 검으로서 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 397.3(MH+)
실시예 72
(2S)-1-({1-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-사이클로프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 60과 유사한 방식으로 4-클로로메틸-5-메틸-2-(3-클로로-페닐)-옥사졸 및 t-부틸 사이클로프로판카복실레이트로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 출발물질은 문헌[Chem. Pharm. Bull., 1971, 19, 2050-2057]의 벤즈알데히드에서 기술된 바와 같이 3-메틸벤즈알데히드 및 2,3-부탄디온 옥심으로부터 제조하였다. 상기 실시예 60의 단계 (A) 및 (C)를 수행하였으며, 상기 실시예 69에 따라 단계 (B)를 수행하였다. 갈색 검으로서 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 399.3(MH+) 및 401.3(MH+)
실시예 73
(2S)-1-({1-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸]-사이클로프로필아미노}- 아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 60과 유사한 방식으로 4-클로로메틸-5-메틸-2-(2-클로로-페닐)-옥사졸 및 t-부틸 사이클로프로판카복실레이트로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 출발물질은 문헌[Chem. Pharm. Bull., 1971, 19, 2050-2057]의 벤즈알데히드에서 기술된 바와 같이 3-메틸벤즈알데히드 및 2,3-부탄디온 옥심으로부터 제조하였다. 상기 실시예 60의 단계 (A) 및 (C)를 수행하였으며, 상기 실시예 69에 따라 단계 (B)를 수행하였다. 담갈색 검으로서 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 399.3(MH+) 및 401.4(MH+)
실시예 74
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 60의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 4-클로로메틸-2-페닐-옥사졸(CAS 30494-97-4) 및 메틸 이소부티레이트로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 오일로서 수득하였다.
MS(ISP): 353.2(MH+)
실시예 75
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(2-페닐-티아졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 60의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 4-클로로메틸-2-페 닐-티아졸(CAS 4771-13-7, 시판중임) 및 메틸 이소부티레이트로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 담황색 오일로서 수득하였다.
MS(ISP): 369.2(MH+)
실시예 76
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 60과 유사한 방식으로 4-(클로로메틸)-2-(4-모르폴리닐)-티아졸(CAS 172649-58-0) 및 메틸 이소부티레이트로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 상기 실시예 60의 단계 (A) 및 (C)를 수행하였으며, 상기 실시예 69에 따라 단계 (B)를 수행하였다. 담황색 검으로서 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 378.3(MH+)
실시예 77
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(2-피페리딘-1-일-티아졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 60과 유사한 방식으로 4-(클로로메틸)-2-(1-피페리디닐)-티아졸 및 메틸 이소부티레이트로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 상기 실시예 60의 단계 (A) 및 (C)를 수행하였으며, 상기 실시예 69에 따라 단계 (B)를 수행하였다. 갈색 검으로서 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 376.3(MH+)
실시예 78
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 화합물의 합성을 위해서는 아민 전구체(IIIH) 내지 (IIIL)의 제조를 위해 지금까지 공지된 바 없는 6원 설피미데이트(XIX)를 제조하여야 한다. 일반적으로, BOC 보호된 3-아미노프로판-1-올(XX)(예를 들어, 아제티디논(XXI)의 환원으로 제조됨)을 이미다졸의 존재하에 SOCl2를 사용하여 고리화시켰다. 중간체는 일반적으로 분리하지 않고 BOC 보호된 설폰산 유도체(XIX)로 산화시켰다. 5원 설피미데이트(IV)로서의 상기 화합물은 질소 및 탄소를 기본으로 하는 다양한 친핵체와 용이하게 반응하는 유용한 알킬화제이다.
실시예 78 내지 실시예 97에서 사용된 피라졸 유도체(XXII)는 시판중이거나, 합성 중간체로서의 1,3-디케톤(XXIII) 및 (XXIV)과 관련된 문헌에 공지된 방법 A 또는 V를 통해 제조할 수 있다. 피라졸(XXII)을 강염기, 예를 들어 칼륨 t-부톡사이드(KOt-Bu) 등으로 처리한 후, 설피미데이트(XIX)로 처리하여, N-알킬화된 생성물(XXV-A) 및 (XXV-B)(위치이성질체의 혼합물)를 수득하였다. 일반적으로 위치이성질체(XXV-A)가 다량으로 분리될 수 있다. 이 BOC 보호된 아민을 산, 예를 들어 TFA 등으로 처리하여, 시아노피롤리딘(I)을 수득하기 위한 화합물(IIA)과의 커플링 반응에 사용되는 유리 아민(IIIH-A) 및 (IIIH-B)을 분리시킨다.
Figure 112004016892688-pct00100
단계 (A): (3-하이드록시-1,1-디메틸-프로필)-카밤산 t-부틸 에스테르
4,4-디메틸-1-t-부틸옥시카보닐-아제티딘-2-온(32.5g, 문헌[Schoen et al., J. Med. Chem., 1994, 37(7), 897]에 따라 합성됨)을 메탄올(450㎖)에 용해시켰다. 용액을 빙욕으로 0℃로 냉각시키고 나트륨 보로하이드라이드(18.3g, 45분 동안 6번에 나누어 첨가)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 승온시킨 후, 60분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음, 물 및 NH4Cl 포화용액의 혼합물에 붓고 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류 오일을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 헥산 구배: 7/3 내지 1/1)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분율 을 혼합하고 증발시키고 진공하에 건조시켜 무색 오일(26.7g)을 수득하였다.
Figure 112004016892688-pct00101
단계 (B): 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]-옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르
이미다졸(53.6g)을 CH2Cl2에 용해시키고 빙욕으로 0℃로 냉각시켰다. 특급 CH2Cl2(100㎖)에 용해된 티오닐클로라이드(28.1g)를 적가하고 생성된 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 실온에서 60분 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(150㎖) 중의 (3-하이드록시-1,1-디메틸-프로필)-카밤산 t-부틸 에스테르(26.7g)의 용액을 50분 동안 첨가하고 생성된 혼합물을 실온으로 승온시키고 24시간 동안 교반하였다. TLC 분석을 통해 출발물질의 완전한 소모를 확인하였다. 혼합물을 디칼리트로 여과시키고 여과기구를 CH2Cl2로 충분히 세척하였다. 유기층을 CH2Cl2로 희석시키고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고 약 750㎖로 농축시켰다.
물(620㎖) 중의 NaIO4(61.2g)의 용액을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. Ru(IV)O2 하이드레이트(1.23g)를 첨가하고 흑색 현탁액을 0℃에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 실온으로 승온시키고 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디칼리트로 여과시키고 여과액을 CH2Cl2로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척 하고 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 활성화된 차콜(6.9g)로 30분 동안 처리하고 모든 Ru를 제거하였다. 혼합물을 다시 여과시키고 증발시켜 오일을 수득한 후, 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 9:1 내지 8:2)로 정제하여 무색 고체의 목적하는 생성물(수율: 17.3g)을 수득하였다.
Figure 112004016892688-pct00102
단계 (C): [1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-프로필]-카밤산 t-부틸 에스테르
5-메틸-3-페닐-1H-피라졸(320mg, 문헌[Ali et al., Pak. J. Sci. Ind. Res., 1993, 36(12), 502]에 따라 벤조일아세톤 및 하이드라진으로부터 제조됨)을 DMF(7㎖)에 용해시키고 빙욕으로 0℃로 냉각시켰다. 칼륨 t-부톡사이드(284mg)를 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르(617mg)를 한번에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. HCl(1N 수용액, 10㎖)을 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고(수층은 에테르로 2회 재추출하였다), 건조 및 증발시켰다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 CH3CN의 구배 0 내지 15%)로 정제하여 황색 검의 목적하는 생성물을 수득하였다(수율: 545mg). 소량의 위치이성질체를 크로마토그래피 정제 단계를 통해 제거하였다.
MS(ISP): 344.5(MH+)
단계 (D): 1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-프로필아민
[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-프로필]-카밤산 t-부틸 에스테르(540mg)를 0℃에서 2시간 동안 TFA/CH2Cl2(3:1)(20㎖)로 처리하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 염수/Na2CO3 포화용액 및 염수의 혼합물로 세척하고 건조 및 증발시켜 조질 오일을 수득하였다. 이를 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 MeOH의 구배 5 내지 40%, NH4OH 함량 0.5%)로 정제하여 황색 검의 상기 표제 화합물(349mg)을 수득하였다.
MS(ISP): 244.5(MH+)
단계 (E): (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-프로필아민(344mg)을 아르곤 하의 무수 DMF(7㎖)에 용해시키고 칼슘 하이드록사이드(95mg)를 첨가하였다. DMF(7㎖) 중의 (S)-1-(2-클로로-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴(IIA)(222mg)의 용액을 5시간 동안 주사기 펌프를 통해 첨가하고 생성된 탁한 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH에 붓고 에테르로 추출하였다. 유기층을 1N NaOH 및 염수로 세척하고 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 MeOH의 구배 0 내지 15%)로 정제하여 유리 염기의 상기 표제 화합물(281mg)을 수득하였다. 염 형성을 위해, 이 물질(92mg)을 특급 t-부틸메틸 에테르(6㎖)에 용해시켰 다. 이 용액에 메탄설폰산(2.42㎖, 0.1M t-부틸메틸 에테르)을 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고 여과하였다. 수득된 표제 화합물을 진공하에 건조시켰다(수율: 101mg).
MS(ISP): 380.5(MH+, 유리 염기)
실시예 79
(2S)-1-{[3-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
단계 (A): 2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르
4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르(실시예 78, 단계 (B))에서 전술한 바와 같이 (3-하이드록시-프로필)-카밤산 t-부틸 에스테르(10g)로부터 상기 화합물을 제조하였다. 목적하는 설피미데이트를 무색 발포체(11g)로서 수득하였다.
Figure 112004016892688-pct00103
단계 (B) 내지 (D): (2S)-1-{[3-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 78의 단계 (C) 내지 (E)의 방식과 유사하게 5-메틸-3-페닐-1H-피라졸, 2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염으로서의 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 352.4(MH+, 유리 염기)
실시예 80
(2S)-1-({1,1-디메틸-3-[5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸-1-일]-프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
단계 (A): 5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸
에틸 아세테이트(2.45㎖)를 THF(50㎖)에 첨가하고 아르곤 하에서 나트륨 하이드라이드(1.09g, 오일 중의 60% 분산액)로 처리하였다. 촉매량의 에탄올(2방울)을 첨가한 후, THF(20㎖) 중의 디벤조-18-크라운-6(90mg) 및 3-트리플루오로메틸아세토페논(2.35g)을 20분 동안 첨가하였다. 갈색 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고 냉각시키고 물에 부었다. 각각 2N HCl 및 2N Na2CO3을 사용하여 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고 건조 및 증발시켜 주황색 고체의 중간체, 1,3-디카보닐 화합물을 수득하였다.
이 물질을 에탄올/물(1:1)(50㎖)에 용해시키고 하이드라진 모노하이드레이트(0.8㎖)로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 냉각시키고 물에 부었다. Na2CO3 용액(2M)을 사용하여 pH를 9 내지 9로 조정한 후, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조 및 증발시켜 조질 오일을 수득하였다. 이를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 헥산의 구배)로 정제하여 담황색 고체의 상기 표제 화합물(1.4g)을 수득하였다.
MS(ISP): 227.2(MH+)
단계 (B) 내지 (D): (2S)-1-({1,1-디메틸-3-[5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)- 피라졸-1-일]-프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 78의 단계 (C) 내지 (E)와 유사한 방식으로 5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸, 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화하물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염으로서 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 448.2(MH+, 유리 염기)
실시예 81
(2S)-1-({1,1-디메틸-3-[5-메틸-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피라졸-1-일]-프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 80의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 3-트리플루오로메톡시아세토페논, 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염으로서 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 464.4(MH+, 유리 염기)
실시예 82
(2S)-1-({3-(5-에틸-3-페닐-피라졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 80의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 아세토페논, 에틸 프로피오네이트, 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t- 부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염으로서 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 394.4(MH+, 유리 염기)
실시예 83
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
단계 (A): 3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘
문헌에 공지된 상기 화합물은, 문헌[Ferenczy et al., Monatsh. Chem., 1897, 18, 674] 및 [Gough et al., J. Chem. Soc. 1933, 350]의 개질된 방법에 따라 1,3-디카보닐 중간체로부터 제조하였다: 메틸 니코틴산(20g)을 THF(250㎖)에 용해시키고 아세톤(39㎖)을 첨가하였다. 고체 칼륨 t-부톡사이드(18g)를 15분 동안 나누어 첨가하고 생성된 황색 현탁액을 60분 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 용매를 진공하에 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이를 물/에탄올(1:1)에 용해시키고 아세트산(13㎖)으로 반응을 중지하고 하이드라진 모노하이드레이트(8.9㎖)로 처리하였다. 수득된 용액을 60분 동안 환류하에 가열하고 냉각시키고 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 건조 및 증발시켜 주황색 오일을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트/헥산(1:1)(250㎖)으로 처리하여 결정화시켰다. 현탁액을 30분 동안 교반한 후, 여과하여 무색 고체의 목적하는 화합물(13.4g)을 수득하였다.
Figure 112004016892688-pct00104
단계 (B) 내지 (D): (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 78의 단계 (C) 내지 (E)와 유사한 방식으로 3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘, 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염으로서 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 381.4(MH+, 유리 염기)
실시예 84
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(3-메틸-5-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
이 합성의 출발물질인 [1,1-디메틸-3-(3-메틸-5-피리딘-2-일-피라졸-1-일)-프로필]-카밤산 t-부틸 에스테르는 3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘과 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르(실시예 83의 단계 (B))의 알킬화에서 소량의 위치이성질체로서 수득하였다. 이어서, 상기 실시예 78의 단계 (D) 및 (E)와 유사한 방식으로 메탄설폰산 부가 염으로서 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 381.3(MH+, 유리 염기)
실시예 85
(2S)-1-({3-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 80의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 3-클로로-아세토페논, 에틸 아세테이트, 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염으로서 상기 화합물을 제조하였다.
MS(ISP): 414.5(MH+, 유리 염기)
실시예 86
(2S)-1-({3-[3-(3,4-디클로로-페닐)-5-메틸-피라졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 80의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 3,4-디클로로-아세토페논, 에틸 아세테이트, 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염으로서 상기 화합물을 제조하였다.
MS(ISP): 448.4(MH+, 유리 염기)
실시예 87
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(3-페닐-5-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-프로필아미노]- 아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 78의 단계 (C) 내지 (E)와 유사한 방식으로 3-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸, 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염으로서 상기 화합물을 제조하였다.
MS(ISP): 434.5(MH+, 유리 염기)
실시예 88
(2S)-1-{[3-(5-이소프로필-3-페닐-피라졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 80의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 아세토페논, 에틸 2-메틸-프로피온산, 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염으로서 상기 화합물을 제조하였다.
MS(ISP): 408.5(MH+, 유리 염기)
실시예 89
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-티오펜-2-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 83의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 메틸 티오펜-2-카복실산, 아세톤, 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부 틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염으로서 상기 화합물을 제조하였다.
MS(ISP): 386.4(MH+, 유리 염기)
실시예 90
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-4-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 83의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 메틸 이소니코틴산, 아세톤, 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염으로서 상기 화합물을 제조하였다.
MS(ISP): 381.4(MH+, 유리 염기)
실시예 91
(2S)-1-({1,1-디메틸-3-[5-메틸-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-피라졸-1-일]-프로필아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 83의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 메틸 6-메틸니코틴산, 아세톤, 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염으로서 상기 화합물을 제조하였다.
MS(ISP): 395.3(MH+, 유리 염기)
실시예 92
(2S)-1-{[3-(5-사이클로프로필-3-페닐-피라졸-1-일)-1,1-디메틸-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 80의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 아세토페논, 에틸 사이클로프로판카복실산, 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염으로서 상기 화합물을 제조하였다.
MS(ISP): 406.4(MH+, 유리 염기)
실시예 93
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피라진-2-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 83의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 메틸 피라진카복실산, 아세톤, 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염으로서 상기 화합물을 제조하였다.
MS(ISP): 382.3(MH+, 유리 염기)
실시예 94
(2S)-1-({3-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-5-메틸-피라졸-1-일]-1,1-디메틸-프로필아미노]-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 83의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 메틸 3-클로로피리 딘-5-카복실산(문헌[Meyer et al., Chem. Ber., 1928, 61, 2211]에서 합성됨), 아세톤, 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염으로서 상기 화합물을 제조하였다.
MS(ISP): 415.4(MH+, 유리 염기)
실시예 95
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-2-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 83의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 메틸 피리딘-2-카복실산, 아세톤, 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염으로서 상기 화합물을 제조하였다.
MS(ISP): 381.3(MH+, 유리 염기)
실시예 96
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(3-피리딘-3-일-5-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
단계 (A): 3-(5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘
문헌에 공지된 상기 화합물은 문헌[Katsuyama et al., Synthesis, 1997, 1321]과 유사한 방식으로 제조하였다: 3-아세틸-피리딘(1.21g)을 벤젠(10㎖)에 용해시키고 칼륨 t-부톡사이드(1.35g)를 아르곤하에 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉 각시키고 트리플루오로아세트산 에틸 에스테르(1.43㎖)를 적가하였다. 10분 내에 현탁액의 색 및 질감이 변하였고 수득된 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하고 고체를 용해시켰다. 아세트산(2.5㎖)을 첨가하고 황색 침전물이 관찰되었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 물질은 유기층에 부분적으로 용해되었다. 투명한 수층을 분리하고 유기층의 현탁액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올/물(1:1)(50㎖)에 현탁시키고 하이드라진 모노하이드레이트(0.61㎖)로 처리하였다. 용액을 환류하에 가열하고 점점 투명한 용액이 되었다. 아세트산(2㎖)을 첨가하고 5시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 염수에 붓고 Na2CO3 포화용액으로 염기화시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 건조 및 증발시켜 조질 생성물을 수득하였다. 이 고체를 에테르(5㎖)로 30분 동안 분쇄하고 여과하였다. 수득된 고체를 진공하에 건조시켰다(수율: 1.4g)
MS(ISP): 214.1(MH+)
단계 (B) 내지 (D): (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(3-피리딘-3-일-5-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 78의 단계 (C) 내지 (E)와 유사한 방식으로 3-(5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘(단계 (A)), 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염으로서 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 435.4(MH+, 유리 염기)
실시예 97
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(3-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 78의 단계 (C) 및 (D)와 유사한 방식으로 3-(1H-피라졸-3-일)-피리딘([Plate et al., Bioorg. Med. Chem. 1996, 4(2), 227] 및 [Schunack, Arch. Pharm. 1973, 306, 934, 941]에 따라 합성됨), 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염으로서 상기 화합물을 제조하였다.
MS(ISP): 367.3(MH+, 유리 염기)
실시예 98
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
Figure 112004016892688-pct00105
상기 화합물의 합성을 위해서는 상응하는 아민 전구체(IIIK)를 제조해야 한다. 이 화합물은 피라졸 출발물질(XXII) 대신 [1,2,4]트리아졸(XXVI)을 사용한 것을 제외하고, 피라졸 유형 아민(IIIH)의 합성과 유사한 방식으로 수득할 수 있다. 실시예 98 내지 100에 사용되는 [1,2,4]트리아졸(XXVI)은 시판중이거나 문헌에 공지된 물질이거나 문헌방법과 유사한 방식으로 제조되었다. 유사하게, 화합물(XXVI)의 알킬화에서 개별적으로 분리된 위치이성질체(예를 들어, 화합물(XXVII-A) 및 (XXVII-B))가 형성될 수 있고, 이를 산 처리하여 보호기를 제거함으로써 아민(IIIK)을 수득하였다. 이어서, 아민(IIIK)을 화합물(IIA)과의 최종 커플링 단계에 사용하여 시아노피롤리딘(I)을 수득하였다.
5-메틸-3-페닐-1H-피라졸 대신 문헌[Francis et al., Tetrahedron Lett., 1987, 28(43), 5133]에 따라 합성된 3-(5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘을 사용하여, 상기 실시예 78의 단계 (C) 내지 (E)와 유사한 방식으로 상기 표제 화합물을 수득하였다. 상기 화합물은 메탄설폰산 부가 염으로서 수득되었다.
MS(ISP): 382.3(MH+, 유리 염기)
실시예 99
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(3-피리딘-3-일-5-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
단계 (A): 3-(5-트리플루오로메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
하이드라진 모노하이드레이트(0.34㎖)를 에탄올(6㎖)에 용해시켰다. 에틸 트리플루오로아세테이트(0.83㎖)를 0℃에서 15분 동안 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반하였다. 용액을 35℃에서 진공하에 초기 부피의 약 20%로 농축시키고 수득된 트리플루오로아세트산 하이드라진을 추가의 정제과정 없이 사용 하였다.
니코틴아미딘 하이드로클로라이드(1.5g)를 에탄올(8㎖)에 현탁시키고 에탄올(4㎖) 중의 나트륨 메톡사이드(514mg)의 현탁액을 서서히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 60분 동안 교반하고 여과하였다. 미리 제조된 에탄올성 트리플루오로아세트산 하이드라자이드 용액을 주사기로 상기 여과액에 첨가하고 소량의 에탄올로 주사기를 세척하였다. 수득된 용액을 아르곤하에서 4일 동안 실온에서 교반하였다. 에테르 및 헥산의 1:1 혼합물(약 25㎖)을 상기 용액에 첨가하고 용매를 오일성 침전물로부터 용매를 옮기고 진공하에 농축시켜 반고체의 조질 트리플루오로아세트산 N'-(이미노-피리딘-3-일-메틸)-하이드라자이드(759mg)를 수득하였다.
이 물질을 에반스(Evans) 등의 US 4,038,405 호(1977)와 유사한 방식으로 환류하에서 1.5시간 동안 3N NaOH 용액(12㎖)으로 처리하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 냉수로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 잔류물을 헥산(10㎖)으로 분쇄시키고 여과 및 건조시켜 무색 고체의 상기 표제 화합물(180mg)을 수득하였다.
Figure 112004016892688-pct00106
단계 (B) 내지 (E): (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(3-피리딘-3-일-5-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
5-메틸-3-페닐-1H-피라졸 대신 단계 (A)의 3-(5-트리플루오로메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 78의 단계 (C) 내지 (E)와 유사한 방식으로 상기 표제 화합물을 수득하였다. 목적하는 시아노피롤리딘은 담황색 흡습성 고체의 메탄설폰산 부가 염으로서 수득되었다.
MS(ISP): 436.4(MH+, 유리 염기)
실시예 100
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피라진-2-일-[1,2,4]트리아졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
5-메틸-3-페닐-1H-피라졸 대신 2-(5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 78의 단계 (C) 내지 (E)와 유사한 방식으로 상기 표제 화합물을 수득하였다. 이 화합물은 문헌에 공지된 물질이거나, 예를 들어 문헌[Francis et al., Tetrahedron Lett., 1987, 28(43), 5133]과 유사한 방식으로 피라진-2-카복실산 하이드라자이드(문헌[Reich et al. J. Med. Chem., 1989, 32(11), 2474])로부터 제조하였다. 무색 오일의 유리 염기로서 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 383.3(MH+)
실시예 101
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리 딘-2-카보니트릴
Figure 112004016892688-pct00107
상기 화합물의 합성을 위해서는 상응하는 아민 전구체(IIIL)를 제조해야 한다. 이 화합물은 피라졸 출발물질(XXII) 대신 이미다졸(XXVIII)을 사용한 것을 제외하고, 피라졸 유형 아민(IIIH)의 합성과 유사한 방식으로 수득할 수 있다. 실시예 101 내지 105에 사용되는 이미다졸(XXVIII)은 시판중이거나 문헌에 공지된 물질이거나 문헌방법과 유사한 방식으로 제조하였다. 유사하게, 화합물(XXVIII)의 알킬화에서 개별적으로 분리된 위치이성질체(예를 들어, 화합물(XXIX-A) 및 (XXIX-B))가 형성될 수 있고, 이를 산 처리하여 보호기를 제거함으로써 아민(IIIL)을 수득하였다. 이어서, 아민(IIIK)을 화합물(IIA)과의 최종 커플링 단계에 사용하여 시아노피롤리딘(I)을 수득하였다.
5-메틸-3-페닐-1H-피라졸 대신 시판중인 2-메틸벤즈이미다졸을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 78의 단계 (C) 내지 (E)와 유사한 방식으로 상기 표제 화합물을 수득하였다. 상기 화합물은 유리의 유리 아민으로서 수득되었다.
MS(ISP): 354.3(MH+)
실시예 102
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(2-메틸-4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세 틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
단계 (A): 3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리딘
브로모아세틸피리딘 하이드로브로마이드(1.0g) 및 아세트아미딘 하이드로클로라이드(0.505g)를 메탄올에 현탁시켰다. 칼륨 t-부톡사이드(1.0g)를 한번에 첨가하고, 혼합물은 약간 황색으로 변하였다. 생성된 현탁액을 6시간 동안 환류하에 가열한 후, 냉각시키고 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 CHCl3에 용해시키고 실리카 겔 컬럼에 충전된 실리카 겔에 흡착시켰다. 컬럼을 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90:10:1)으로 용출시키고 목적하는 생성물을 함유하는 분율을 혼합하고 증발시켜 오일(79mg)을 수득하였다.
Figure 112004016892688-pct00108
단계 (B) 내지 (D): (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(2-메틸-4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
5-메틸-3-페닐-1H-피라졸 대신 단계 (A)에서 수득된 3-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 78의 단계 (C) 내지 (E)와 유사한 방식으로 상기 표제 화합물을 수득하였다. 목적하는 화합물은 유리의 유리 아민으로서 수득되었다.
MS(ISP): 381.3(MH+)
실시예 103
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
5-메틸-3-페닐-1H-피라졸 대신 시판중인 4-페닐-1H-이미다졸을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 78의 단계 (C) 내지 (E)와 유사한 방식으로 상기 표제 화합물을 수득하였다. 목적하는 화합물은 메탄설폰산 부가 염으로서 수득되었다. MS(ISP): 366.2(MH+, 유리 염기)
실시예 104
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-2-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
단계 (A): 2-(1H-이미다졸-4-일)-피리딘
문헌에 공지된 상기 화합물을 문헌[Heterocycles, 1994, 39(1), 139]와 유사한 변경된 방식으로 제조하였다: 토실메틸이소시아나이드(TOSMIC)(3.57g)를 에탄올(50㎖)에 현탁시키고 2-피콜린알데히드(2.0g)를 첨가하였다. 나트륨 시아나이드(92mg)를 15℃에서 한번에 첨가하고 혼합물을 내부 온도를 26℃로 올려 교반하였고 투명한 용액이 수득되었다. 혼합물을 다시 15℃로 냉각시키고 중간체인 옥사졸린 유도체가 침전되었다. 현탁액을 여과하고 고체 중간체를 에테르/헥산(1:1)으로 세척하고 진공하에 건조시켰다(수율: 4.77g).
이 물질을 메탄올 중의 7M NH3(125㎖)에 용해시키고 밀봉관에서 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공하에 증발시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일의 목적하는 화합물(1.56g)을 수득하였다.
MS(ISP): 146.2(MH+)
단계 (B) 내지 (D): (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-2-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
5-메틸-3-페닐-1H-피라졸 대신 단계 (A)에서 수득된 2-(1H-이미다졸-4-일)-피리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 78의 단계 (C) 내지 (E)와 유사한 방식으로 상기 표제 화합물을 수득하였다. 목적하는 화합물은 메탄설폰산 부가 염으로서 수득되었다.
MS(ISP): 367.3(MH+, 유리 염기)
실시예 105
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 104의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 초기 출발물질인 피리딘-3-카복스알데히드로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 목적하는 화합물은 메탄설폰산 부가 염으로서 수득되었다.
MS(ISP): 367.2(MH+, 유리 염기)
실시예 106
(2S)-1-[6R/S)-(2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-6-일아미노)-아세틸]-피 롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
단계 (A): 2-메톡시-7,8-디하이드로-5H-퀴놀린-6-온 옥심
2-메톡시-7,8-디하이드로-5H-퀴놀린-6-온(246mg, 문헌[J. Org. Chem., 1991, 56(15), 4636]에 따라 합성됨)을 에탄올/물(1:1)(14㎖)에 용해시키고 나트륨 아세테이트(600mg) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(482mg)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을, TLC 분석을 통해 출발물질인 테트라하이드로퀴놀리논이 완전히 소모된 것이 확인될 때까지, 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음, 물 및 1N NaOH(pH > 10)의 혼합물에 붓고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 건조 및 증발시켜 조질 생성물을 수득하였다. 이를 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배: 20 내지 50%)로 정제하여 황색 고체의 (E/Z)-이성질체의 혼합물로서의 목적하는 생성물(232mg)을 수득하였다.
Mp: 124 내지 126℃, MS(ISP): 193.1(MH+)
단계 (B) 내지 (C): (2S)-1-[(6R/S)-(2-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-6-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염(2개의 부분입체 이성질체의 혼합물)
상기 실시예 2의 단계 (A) 및 (B)와 유사한 방식으로 2-메톡시-7,8-디하이드로-5H-퀴놀린-6-온 옥심, 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 메탄설폰산 부가 염의 2개의 부분입체 이성질체의 혼합물로서의 상기 화합물을 합성하였다.
MS(ISP): 315.3(MH+, 유리 염기)
실시예 107
(2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-시아노-2-메틸-인돌-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
각각 상기 실시예 14 및 실시예 78(단계 (C) 내지 (E))과 유사한 방식으로 5-시아노-2-메틸-인돌, 4,4-디메틸-2,2-디옥소-2λ'-[1,2,3]옥사티아지난-3-카복실산 t-부틸 에스테르 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다.
MS(ISP): 378.4(MH+)
실시예 108
(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(3-페닐-피라졸-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
Figure 112004016892688-pct00109
상기 화합물의 합성을 위해서는 아민(IIIM)을 제조해야 하고, 이는 설피미데이트(XIX) 대신 설피미데이트(IV)를 사용하는 것을 제외하고 피라졸(IIIH), 트리아졸(IIIK) 및 이미다졸(IIIL)에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 실시예 108 내지 실시예 112에서 사용된 출발물질인 피라졸(XXII), [1,2,4]트리아졸(XXVI) 및 이미다졸(XXVIII)은 시판중이거나 공지된 물질이거나, 이전 실시예 또는 이하 실시예에서 기술된 바와 같이 제조하였다. 개별적으로 분리된 위치이성질체(예를 들어, XXX-A)가 형성될 수 있고, 이를 산 처리하여 보호기를 제거함으로써, 아민(IIIM)을 수득하였다. 이어서, 화합물(IIA)과의 최종 커플링 단계에 아민(IIIM)을 사용하여 시아노피롤리딘(I)을 수득하였다.
5-메틸-3-페닐-1H-피라졸 대신 시판중인 3-페닐-1H-피라졸을 사용하고, 설피미데이트(XIX) 대신 설피미데이트(IV)를 사용하고 화합물(IIA)과의 최종 커플링 단계를 상기 실시예 1에서 기술한 바와 같이 수행한 것을 제외하고, 상기 실시예 78의 단계 (C) 내지 (E)와 유사한 방식으로 상기 표제 화합물을 수득하였다. 상기 표제 화합물은 유리의 유리 아민으로서 수득되었다.
MS(ISP): 338.3(MH+)
실시예 109
(2S)-1-{[(1S)-2-[3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-일]-1-메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
5-메틸-3-페닐-1H-피라졸 대신 시판중인 3-(4-메톡시-페닐)-1H-피라졸을 사용하고, 설피미데이트(XIX) 대신 설피미데이트(IV)를 사용하고 화합물(IIA)과의 최종 커플링 단계를 상기 실시예 1에서 기술한 바와 같이 수행한 것을 제외하고, 상기 실시예 78의 단계 (C) 내지 (E)와 유사한 방식으로 상기 표제 화합물을 수득하 였다. 상기 표제 화합물은 유리의 유리 아민으로서 수득되었다.
MS(ISP): 368.4(MH+)
실시예 110
(2S)-1-{[(1S)-2-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-1-메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
설피미데이트(XIX) 대신 설피미데이트(IV)를 사용하고 화합물(IIA)과의 최종 커플링 단계를 상기 실시예 1에서 기술한 바와 같이 수행한 것을 제외하고, 상기 실시예 78의 단계 (C) 내지 (E)와 유사한 방식으로 3-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(문헌[Hoggarth et al., J. Chem. Soc., 1950, 1579] 및 문헌[Lin et al., J. Org. Chem., 1979, 44(23), 4160]과 유사한 방식으로 합성됨), 4-메톡시-벤즈아미드로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 상기 표제 화합물은 유리의 유리 아민으로서 수득되었다.
MS(ISP): 369.4(MH+)
실시예 111
(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(5-메틸-3-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
설피미데이트(XIX) 대신 설피미데이트(IV)를 사용하고 화합물(IIA)과의 최종 커플링 단계를 상기 실시예 1에서 기술한 바와 같이 수행한 것을 제외하고, 상기 실시예 78의 단계 (C) 내지 (E)와 유사한 방식으로 5-메틸-3-페닐-1H-[1,2,4]트리 아졸(문헌[Francis et al., Tetrahedron Lett., 1987, 28; (43), 5133])로부터 상기 상기 표제 화합물을 수득하였다. 상기 표제 화합물은 유리의 유리 아민으로서 수득되었다.
MS(ISP): 353.4(MH+)
실시예 112
(2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일)-에틸아미노]아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
설피미데이트(XIX) 대신 설피미데이트(IV)를 사용하고 화합물(IIA)과의 최종 커플링 단계를 상기 실시예 1에서 기술한 바와 같이 수행한 것을 제외하고, 상기 실시예 78의 단계 (C) 내지 (E)와 유사한 방식으로 5-메틸-3-페닐-1H-피라졸로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 상기 표제 화합물은 유리의 유리 아민으로서 수득되었다.
MS(ISP): 352.4(MH+)
실시예 113
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-페닐-피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 디옥산에 용해시키고 디옥산 중의 HCl로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 378.4(MH+)
실시예 114
(2S)-1-({2-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 3-메톡시페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 에테르 중의 HCl로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 408.5(MH+)
실시예 115
(2S)-1-({2-[5-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 4-시아노페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 에테르 중의 HCl로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 403.6(MH+)
실시예 116
(2S)-1-({2-[5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 2-메톡시페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 에테르 중의 HCl로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 408.5(MH+)
실시예 117
(2S)-1-({2-[5-(3-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 3-시아노페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 에테르 중의 HCl로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 403.6(MH+)
실시예 118
(2S)-1-({2-[5-(3-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리 딘, 1,2-디아미노에탄, 3-시아노페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 에테르 중의 HCl로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 375.5(MH+)
실시예 119
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 3-(트리플루오로메틸)-페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 446.4(MH+)
실시예 120
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 4-(트리플루오로메틸)-페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 446.3(MH+)
실시예 121
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 2-(트리플루오로메틸)-페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 446.3(MH+)
실시예 122
(2S)-1-({2-[5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시 켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 514.3(MH+)
실시예 123
(2S)-1-{[2-([3,3']]비피리디닐-6-일아미노)-1,1-디메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 피리딘-3-붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 약간 황색의 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 377.3(MH+)
실시예 124
(2S)-1-({2-[5-(2,4-디메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,5-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 2,4-디메톡시페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 약간 황색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 438.5(MH+)
실시예 125
(2S)-1-({2-[6-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리딘, 1,2-디아미노에탄, 4-메톡시페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 메에테르 중의 HCl로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 380.5(MH+)
실시예 126
(2S)-1-({2-[6-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리딘, 1,2-디아미노에탄, 4-시아노페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 에테르 중의 HCl로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 375.5(MH+)
실시예 127
(2S)-1-({2-[6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘 -2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리딘, 1,2-디아미노에탄, 3-메톡시페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 에테르 중의 HCl로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 380.5(MH+)
실시예 128
(2S)-1-({2-[6-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 4-시아노페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 에테르 중의 HCl로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 403.6(MH+)
실시예 129
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 3-메톡시페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화 합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 에테르 중의 HCl로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 378.4(MH+)
실시예 130
(2S)-1-({2-[6-(3-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리딘, 1,2-디아미노에탄, 3-시아노페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 디옥산에 용해시키고 디옥산 중의 HCl로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 375.5(MH+)
실시예 131
(2S)-1-({2-[6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 3-메톡시페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 에틸 아세테이트 중의 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 408.5(MH+)
실시예 132
(2S)-1-({2-[6-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 4-메톡시페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 에틸 아세테이트 중의 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 408.4(MH+)
실시예 133
(2S)-1-({2-[6-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 2-메톡시페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 에틸 아세테이트 중의 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 408.4(MH+)
실시예 134
(2S)-1-({2-[6-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리딘, 1,2-디아미노에탄, 2-메톡시페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 t-부틸 메틸 에테르 중의 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 380.5(MH+)
실시예 135
(2S)-1-({2-[6-(3-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 3-시아노페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 t-부틸 메틸 에테르 및 에틸 아세테이트 중의 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 403.5(MH+)
실시예 136
(2S)-1-({2-[6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸- 에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 에틸 아세테이트 중의 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 514.3(MH+)
실시예 137
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 4-트리플루오로메틸-페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 에틸 아세테이트 중의 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 446.4(MH+)
실시예 138
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 2-트리플루오로메틸-페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 446.4(MH+)
실시예 139
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 3-트리플루오로메틸-페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 446.4(MH+)
실시예 140
(2S)-1-{[2-([2,3']비피리디닐-6-일아미노)-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리 딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 3-메톡시페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 THF에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 379.5(MH+)
실시예 141
(2S)-1-({2-[6-(2,4-디메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 2,4-디메톡시페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 438.5(MH+)
실시예 142
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(6-m-톨릴-피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2,6-디브로모피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 3-메틸페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 t-부틸 메틸 에 테르에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 392.3(MH+)
실시예 143
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-페닐-피리미딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 5-브로모-2-요오도피리미딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 약간 갈색 유리의 유리 아민으로서 분리되었다.
MS(ISP): 379.5(MH+)
실시예 144
(2S)-1-({2-[5-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 5-브로모-2-요오도피리미딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 3-메톡시페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 약간 황색 발포체의 유리 아민으로서 분리되었다.
MS(ISP): 409.5(MH+)
실시예 145
(2S)-1-({2-[5-(3-시아노-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 5-브로모-2-요오도피리미딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 3-시아노페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 약간 갈색 발포체의 유리 아민으로서 분리되었다.
MS(ISP): 404.5(MH+)
실시예 146
(2S)-1-({2-[5-(4-시아노-페닐)-피리미딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 36의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 5-브로모-2-요오도피리미딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판, 4-시아노페닐붕산 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 약간 황색 발포체의 유리 아민으로서 분리되었다.
MS(ISP): 404.5(MH+)
실시예 147
(2S)-1-({2-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 2-브로모-2',4'-디메톡시아세토페논 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 약간 황색 유리의 유리 아민으로서 분리되었다.
MS(ISP): 416.4(MH+)
실시예 148
(2S)-1-({2-[4-(2-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 2-메톡시페나크릴 브로마이드 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 약간 황색 유리의 유리 아민으로서 분리되었다.
MS(ISP): 386.4(MH+)
실시예 149
(2S)-1-{[2-(4-페닐-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 2-브로모아세토페논 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 약간 황색 유리의 유리 아민으로서 분리되었다.
MS(ISP): 356.4(MH+)
실시예 150
(2S)-1-({2-[4-(3-메톡시-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 2-브로모-3'-메톡시아세토페논 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 약간 황색 유리의 유리 아민으로서 분리되었다.
MS(ISP): 386.4(MH+)
실시예 151
(2S)-1-({2-(8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 2-브로모인다논 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 디옥산에 용해시키고 디옥산 중의 HCl로 처리하여 침전시켜 담황색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 386.3(MH+)
실시예 152
(2S)-1-{[2-(5-메틸-4-페닐-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 2-브로모프로피오페논 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 디옥산에 용해시키고 디옥산 중의 HCl로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 370.4(MH+)
실시예 153
(2S)-1-{[2-(4,5-디페닐-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 하이드로클로라이드 염
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 2-브로모-2-페닐아세토페논 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 디옥산에 용해시키고 디옥산 중의 HCl로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 432.4(MH+)
실시예 154
(2S)-1-{[2-(4-벤조일-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 3-브로모-1-페닐-프로판-1,2-디온 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 384.3(MH+)
실시예 155
(2S)-1-({2-[4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 4-플루오로페나크릴 브로마이드 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 백색 유리의 유리 아민으로서 분리되었다.
MS(ISP): 374.4(MH+)
실시예 156
(2S)-1-({2-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 4-(트리플루오로메틸)-페나크릴 브로마이드 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 백색 발포체의 유리 아민으로서 분리되었다.
MS(ISP): 424.4(MH+)
실시예 157
(2S)-1-{[2-(4-피리딘-2-일-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 2-(브로모아세틸)-피리딘 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 무색 오일의 유리 아민으로서 수득되었다.
MS(ISP): 357.3(MH+)
실시예 158
(2S)-1-{[2-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 4-(브로모아세틸)-피리딘 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 약간 황색 발포체의 유리 아민으로서 분리되었다.
MS(ISP): 357.3(MH+)
실시예 159
(2S)-1-({2-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 2-브로모-1-(4-트리플루오로메틸페닐)프로판-1-온 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 약간 황색 발포체의 유리 아민으로서 분리되었다.
MS(ISP): 460.4(MNa+), 438.4(MH+)
실시예 160
(2S)-1-({2-[4-(4-시아노-페닐)-5-메틸-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 4-(2-브로모-프로피오닐)-벤조니트릴 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 약간 황색 발포체의 유리 아민으로서 분리되었다.
MS(ISP): 395.3(MH+)
실시예 161
(2S)-1-{[2-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 3-(브로모아세틸)-피리딘 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 약간 황색 오일의 유리 아민으로서 분 리되었다.
MS(ISP): 357.3(MH+)
실시예 162
(2S)-1-({2-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 후술하는 바와 같이 제조된 (1,1-디메틸-2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르, 4-시아노페나크릴 브로마이드 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 409.3(MH+)
(1,1-디메틸-2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르
단계 (A): [2-(3-벤조일-티오우레이도)-1,1-디메틸-에틸]-카밤산 t-부틸 에스테르
THF(400㎖) 중의 (2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 320581-09-7)(43.9g) 및 벤조일 이소티오시아네이트(31.8㎖)의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 소량의 톨루엔을 교반하였다. 불용성 부분을 여과하고 잔류 용액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 염수로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 수득된 잔류물을 톨루엔 및 헥산으로 결정화시켜 백색 결정(53.0g)을 수득하였다.
MS(ISP): 352.3(MH+)
단계 (B): (1,1-디메틸-2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르
MeOH(500㎖) 및 H2O(300㎖) 중의 [2-(3-벤조일-티오오레이도)-1,1-디메틸-에틸]-카밤산 t-부틸 에스테르(53.0g) 및 칼륨 카보네이트(25.8g)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 염수로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트 1:1)로 백색 분말(10.4g)을 수득하였다.
MS(ISP): 248.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00110
실시예 163
(2S)-1-{[2-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(CAS 331779-96-5), 2-브로모-사이클로헥사논 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 황색 발포체의 유리 아민으로서 분리되었다.
MS(ISP): 334.2(MH+)
실시예 164
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(6-에톡시카보닐-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (1,1-디메틸-2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 162), 에틸 3-브로모-4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(95629-02-0) 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 메탄설폰산 및 t-부틸 메틸 에스테르로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다. MS(ISP): 435.5(MH+)
Figure 112004016892688-pct00111
실시예 165
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(6-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 47의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 (1,1-디메틸-2-티오우레이도-에틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(실시예 162), 1-피페리딘카복실산, 3-브로모-4-옥소, 1,1-디메틸에틸 에스테르(188869-05-8) 및 화합물(IIA)로부터, 단계 (B) 이후, 후술하는 바와 같이 수득된 2-메틸-N1-(4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-프로판-1,2-디아민을 1-[2-(2-아미노-2-메틸-프로필아미노)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5 일]-에타논으로 전환시켜, 상기 화합물을 수득하였다. 단계 (C)에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 약간 황색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 405.4(MH+)
Figure 112004016892688-pct00112
1-[2-(2-아미노-2-메틸-프로필아미노)-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-에타논
메틸렌 클로라이드(2㎖) 중의 2-메틸-N1-(4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-프로판-1,2-디아민(125mg, 단계 (B) 이후 수득됨), 아세틸클로라이드(39㎕) 및 4-디메틸아미노-피리딘(3.4mg)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 1N 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/MeOH/NH4OH)를 통해 무색 유리(58mg)를 수득하였다.
MS(ISP): 269.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00113
실시예 166
(2S)-1-{[2-(벤조티아졸-2-일아미노)-1,1-디메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
Figure 112004016892688-pct00114
상기 화합물의 합성을 위해서는 상응하는 아민 전구체(IIIN)를 제조해야 한다. 화합물(IIIN)은 상기 반응식에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 상기 반응식에 따라, 클로로-벤즈티아졸, 클로로-벤즈옥사졸, 또는 클로로-이미다졸을 적절한 1,2-디아민에탄으로 처리하였다.
단계 (A): N1-벤조티아졸-2-일-2-메틸-프로판-1,2-디아민
1,2-디아미노-2-메틸프로판(20㎖) 및 피리딘(2.3㎖) 중의 2-클로로벤조티아졸(5.0g)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/MeOH) 무색 오일(방치해두면 결정화된다)(6.2g)을 수득하였다.
MS(ISP): 222.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00115
단계 (B): (2S)-1-{[2-(벤조티아졸-2-일아미노)-1,1-디메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
용매로서 DMF를 첨가하여 상기 실시예 1의 방법에 따라 N1-벤조티아졸-2-일- 2-메틸-프로판-1,2-디아민(0.98g) 및 화합물(IIA)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물은 방치시 결정화되어 백색 결정(0.52g)을 수득하였다.
MS(ISP): 358.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00116
실시예 167
(2S)-1-{[2-(벤조티아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 166의 단계 (A) 및 (B)와 유사한 방식으로 2-클로로벤조티아졸, 1,2-디아미노에탄 및 화합물(IIA)(0.24g)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 백색 발포체의 유리 아민으로서 분리되었다.
MS(ISP): 330.4(MH+)
실시예 168
(2S)-1-{[2-(벤조옥사졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 166의 단계 (A) 및 (B)와 유사한 방식으로 2-클로로벤즈옥사졸, 1,2-디아미노에탄 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 백색 발포체의 유리 아민으로서 분리되었다.
MS(ISP): 314.3(MH+)
실시예 169
(2S)-1-{[2-(벤조옥사졸-2-일아미노)-1,1-디메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 166의 단계 (A) 및 (B)와 유사한 방식으로 2-클로로벤즈옥사졸, 1,2-디아미노-2-메틸프로판 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 약간 갈색 발포체의 유리 아민으로서 분리되었다.
MS(ISP): 342.3(MH+)
실시예 170
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 166의 단계 (A) 및 (B)와 유사한 방식으로 2-클로로-1-메틸벤즈이미다졸(CAS 1849-02-1), 1,2-디아미노-2-메틸프로판 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 백색 발포체의 유리 아민으로서 분리되었다.
MS(ISP): 355.3(MH+)
실시예 171
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세 틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
Figure 112004016892688-pct00117
상기 화합물의 합성을 위해서는 상응하는 아민 전구체(IIIO)를 제조해야 한다. 화합물(IIIO)은 상기 반응식과 같이 제조될 수 있다. 상기 반응식에 따라, 2-클로로-[1,3,4]옥사디아졸(XXXII)을 적절한 1,2-디아민에탄으로 처리한다.
단계 (A): 2-메틸-N2-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로판-1,2-디아민
1-메틸-2-피롤리디논(5㎖) 중의 2-클로로-5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸(0.5g; (CAS 1483-31-4)) 및 1,2-디아미노-2-메틸프로판(0.88㎖)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:9.5:0.5)를 통해 암적색 발포체(513mg)를 수득하였다.
MS(ISP): 233.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00118
단계 (B): (2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
칼슘 하이드록사이드(86mg)를 첨가하고 용매로서 DMF를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1의 방법에 따라 2-메틸-N2-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로판-1,2-디아민(403mg) 및 화합물(IIA)(200mg)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였 다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 백색 분말(229mg)을 수득하였다.
MS(ISP): 369.4(MH+)
Figure 112004016892688-pct00119
실시예 172
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
Figure 112004016892688-pct00120
상기 화합물의 합성을 위해서는 상응하는 아민 전구체(IIIP)를 제조해야 한다. 화합물(IIIP)은 상기 반응식과 같이 제조할 수 있다. 상기 반응식에 따라, 카복실산 니트릴(XXXIII)을 상응하는 하이드록시-아미딘(XXXIV)으로 전환시켰다. 트리클로로아세트산 무수물 및 트리클로로아세트산의 존재하의 고리화 반응을 통해 [1,2,4]옥사디아졸(XXXV)을 수득하고, 이를 1,2-디아미노에탄으로 처리하였다.
단계 (A): N-하이드록시-니코틴아미딘
3-시아노피리딘(4.0g) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.2g)를 MeOH(60㎖) 중의 나트륨(1.8g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 30분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하였다. 용액을 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(125g 실리카겔; CH2Cl2/MeOH 9:1)를 통해 수득된 백색 결정(4.7g)을 헵탄 및 에틸 아세테이트로 침전시켰다.
MS(ISP): 138.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00121
단계 (B): 3-(5-트리클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리딘, 트리클로로아세트산 염
N-하이드록시-니코틴아미딘(3.2g) 및 트리클로로아세트산(15.2g) 및 트리클로로아세트산 무수물(8.5㎖)의 혼합물을 115℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, H2O를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(150g 실리카겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)를 수행한 후, 헵탄으로 결정화시켜 백색 결정(8.7g)을 수득하였다.
MS(EI): 264.9(M+)
Figure 112004016892688-pct00122
단계 (C): 2-메틸-N1-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로판-1,2-디아민
THF(20㎖) 중의 3-(5-트리클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리딘, 트리 클로로아세트산 염(2.0g) 및 1,2-디아미노-2-메틸프로판(2.4㎖)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 1N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 디에틸 에테르로 결정화하여 백색 결정(0.86g)을 수득하였다.
MS(ISP): 234.2(MH+)
Figure 112004016892688-pct00123
단계 (D): (2S)-{[1,1-디메틸-2-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
칼슘 하이드록사이드(64mg)를 첨가하고용매로서 DMF를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1의 방법에 따라 2-메틸-N1-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로판-1,2-디아민(304mg) 및 화합물(IIA)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말(240mg)을 수득하였다.
MS(ISP): 370.3(MH+)
Figure 112004016892688-pct00124
실시예 173
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세 틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 172의 단계 (B) 내지 (D)와 유사한 방식으로 N-하이드록시-벤즈아미딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 369.4(MH+)
실시예 174
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(3-피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 172의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 2-시아노피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 370.4(MH+)
실시예 175
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 172의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 4-시아노피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플 래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 370.4(MH+)
실시예 176
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-[3-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 172의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 5-시아노-2-피콜린, 1,2-디아미노-2-메틸프로판 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 384.4(MH+)
실시예 177
(2S)-1-({2-[3-(2-클로로-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 172의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 2-클로로-4-시아노피리딘, 1,2-디아미노-2-메틸프로판 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 404.5(MH+)
실시예 178
(2S)-1-({2-[3-(3,5-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 메탄설폰산 염
상기 실시예 172의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 3,5-디클로로벤조니트릴, 1,2-디아미노-2-메틸프로판 및 화합물(IIA)로부터 상기 화합물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 메탄설폰산으로 처리하여 침전시켜 황색 분말을 수득하였다.
MS(ISP): 437.3(MH+)
실시예 179
(2S)-1-{[3-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 화합물의 합성을 위해서는 상기 반응식에 기술된 바와 같이 아민 유도체(IIIQ)를 제조해야 한다. 아민(IIIQ)은 아미딘 유도체(XXXVI)를 주요 5-위치에서 활성화된 N-보호된 4-옥소-펜틸아민 유도체(XXXVI)로 고리화시킴으로써 합성할 수 있다. 적당한 N-보호기의 예로는 하이드라진으로 처리하여 분리될 수 있는 프탈이미도 기이다. 아미딘(XXXVI)은 문헌에 공지된 물질이거나, 표준 방법, 예를 들어 피너 반응(Pinner reaction)을 사용하여 상응하는 니트릴 유도체로부터 용이하게 제조할 수 있다. N-보호된 4-옥소-펜틸아민(XXXVII)의 제조는, 예를 들어 문헌[Schunack, W. et al. Z. Naturforschung, 1987, 42B, 238-242]에 기술되어 있다.
단계 (A): 2-[3-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-프로필]-이소인돌-1,3-디온
특급 DMF(50㎖) 중의 2-(5-브로모-4-옥소-펜틸)-이소인돌-1,3-디온(CAS 41306-64-3)(12.4g)의 용액에 85% 벤즈아미딘(5.65g) 및 칼륨 카보네이트(11.05g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고 고 진공하에 농축시키고 물로 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 얼음/물 및 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을, 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(2 내지 5%)을 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분율을 혼합하고 무수 상태로 증발시켜 담황색 발포체의 2-[3-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-프로필]-이소인돌-1,3-디온(8.95g)을 수득하였다.
MS(ISP): 332.0(MH+)
단계 (B): 3-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-프로필아민
에탄올(50㎖) 중의 2-[3-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-프로필]-이소인돌-1,3-디온(4.16g)의 용액에 하이드라진 하이드레이트(3.18g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하에 교반하고 0 내지 5℃로 냉각시키고 침전물을 여과하였다. 여과액을 농축시키고 오일층을 냉각된 1N NaOH 용액(20㎖)으로 반응중지시키 고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축시켜 황색 발포체의 3-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-프로필아민(1.95g)을 수득하였고, 이는 충분히 순수하여 후속 단계에 직접 사용하였다.
MS(ISP): 202.2(MH+)
단계 (C):(2S)-1-{[3-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 1과 유사한 방식으로 특급 THF(40㎖) 중의 3-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-프로필아민(0.603g)의 용액에 화합물(IIA)(0.172g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을, 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(10, 20 및 30%)을 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분율을 혼합하고 무수 상태로 증발시켜 담황색 발포체의 상기 표제 화합물(0.175g)을 수득하였다.
MS(ISP): 338.2(MH+)
실시예 180
(2S)-1-{[(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보 니트릴
Figure 112004016892688-pct00126
상기 화합물의 합성을 위해서는 아민(IIIR)을 제조해야 하고, 이는 이미다졸(XXXVIII)로부터 아자이드 형성 및 환원을 통해 수득할 수 있다. 아자이드 유도체는 화합물(XXXVIII)을 금속 아자이드 또는 미쯔노브 프로토콜을 사용하여 아자이드로 치환시킴으로써 수득할 수 있다. 아자이드의 환원은 문헌에 익히 공지된, 예를 들어 수소화 반응 또는 스카우딩어(Staudinger) 반응에 의해 수행된다. 이미다졸(XXXVIII)은 시판중인 물질이거나 국제특허 공개공보 제 WO 96/10018 호에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
단계 (A): 4-아자이도메틸-5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸
DMF(50㎖) 중의 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸 하이드로클로라이드(4.86g)(CAS 58731-95-6)의 용액에 나트륨 아자이드(7.79g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 아르곤하에 교반하고 고 진공하에서 가열하지 않고 농축시켰다. 잔류물에 얼음/1몰 K2CO3 용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을, 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(2%)을 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 담황색 비결정 분말의 4-아자이도메틸-5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸(3.70g)을 수득하였다.
MS(ISP): 214.3(MH+)
단계 (B): C-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-메틸아민
에탄올(50㎖) 중의 4-아자이도메틸-5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸(1.22g)의 용액에 10% Pd/C(0.10g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 및 1.1bar에서 30분 동안 수소화시키고 촉매를 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 고 진공하에서 증발시켜 담황색 발포체의 C-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-메틸아민(1.06g)을 수득하였고, 이는 충분히 순수하여 직접 후속 단계에 사용하였다.
MS(ISP): 188.4(MH+)
단계 (C): (2S)-1-{[(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 1과 유사한 방식으로 특급 THF(60㎖) 중의 C-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-메틸아민(1.12g)의 용액에 화합물(IIA)(0.345g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 염수 및 농축 NaOH 용액/얼음으로 반응중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축시키고, 잔류물을 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(5 내지 10%)을 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 담황색 발포체의 상기 표제 화합물(0.32g)을 수득하였다.
MS(ISP): 324.3(MH+)
실시예 181
(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
Figure 112004016892688-pct00127
상기 화합물의 합성을 위해서는 아민 유도체(IIIS) 제조해야 한다. 상기 반응식과 같이, 아미딘 유도체(XXXVI)를 3-위치에서 활성화된 N-보호된 4-옥소-펜틸아민(XXXIX)로 고리화시켜 제조할 수 있다. 적당한 N-보호기의 예로는 하이드라진으로 처리하여 분리할 수 있는 프탈이미도 기이다. 아릴 아미딘(XXXVI)은 문헌에 공지된 물질이거나, 표준 방법, 예를 들어 피너 반응(Pinner reaction)을 사용하여 상응하는 니트릴 유도체로부터 용이하게 제조할 수 있다. N-보호된 4-옥소-펜틸아민(XXXVII)의 제조는, 예를 들어 문헌[Schunack, W. et al. Z. Naturforschung, 1987, 42B, 238-242]에 기술되어 있다.
단계 (A): 2-[2-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-프로필]-이소인돌-1,3-디온
무수 DMF(50㎖) 중의 2-(3-브로모-4-옥소-펜틸)-이소인돌-1,3-디온(CAS 112357-34-3)(12.4g)의 용액에 85% 벤즈아미딘(5.65g) 및 칼륨 카보네이트(11.03g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고 고 진공하에 농축시켰다. 얼음/물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을, 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(5 내지 10%)을 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 발포체의 2-[2-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-프로필]-이소인돌-1,3-디온(5.5g)을 수득하였다.
MS(ISP): 332.2(MH+)
단계 (B): 2-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-프로필아민
에탄올(80㎖) 중의 2-[2-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-프로필]-이소인돌-1,3-디온(5.3g)의 용액에 하이드라진 하이드레이트(4.0g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하에 교반하고 0℃로 냉각시키고 침전물을 여과하였다. 여과액에 염수 및 냉각시킨 2N NaOH(20㎖)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 무수 상태로 고 진공하에 농축시켜 회색 고체의 2-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민(3.8g)을 수득하였고, 이는 충분히 순수하여 후속 단계에 직접 사용하였다.
MS(ISP): 202.2(MH+)
단계 (C):(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 1과 유사한 방식으로 특급 THF(60㎖) 중의 2-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-프로필아민(1.21g)의 용액에 화합물(IIA)(0.345g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물 을, 소량의 메틸렌 클로라이드/메탄올에 첨가하고 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(10, 20 및 30%)을 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 담황색 발포체의 상기 표제 화합물(0.465g)을 수득하였다.
MS(ISP): 338.2(MH+)
실시예 182
(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 181의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2-(3-브로모-4-옥소-펜틸)-이소인돌-1,3-디온(CAS 112357-34-3) 및 4-아미디노피리딘 하이드로클로라이드(CAS 6345-2703)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 크로마토그래피를 수행하여 담황색 반고체의 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 339.2(MH+)
실시예 183
(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 181의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2-(3-브로모-4-옥소-펜틸)-이소인돌-1,3-디온(CAS 112357-34-3) 및 3-아미디노피리딘 하이드로클로라이드(CAS 7356-60-7)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 크로마토그래피를 수행하여 황색 반고체의 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 339.3(MH+)
실시예 184
(2S)-1-{[2-(5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 181의 단계 (A) 내지 (C)와 유사한 방식으로 2-(3-브로모-4-옥소-펜틸)-이소인돌-1,3-디온(CAS 112357-34-3) 및 2-아미디노피리딘 하이드로클로라이드(CAS 51285-26-8)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 크로마토그래피를 수행하여 황색 발포체의 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 339.2(MH+)
실시예 185
(2S)-1-{[2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 1과 유사한 방식으로 DMF(10㎖) 중의 2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민(1.12g)(CAS 57118-68-0)의 용액에 화합물(IIA)(0.518g) 및 칼슘 하이드록사이드(0.223g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고 고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을, 얼음/농축 NaOH 용액/염수로 반응중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(5 내지 10%)을 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 담황색 발포체의 상기 표제 화 합물(0.50g)을 수득하였다.
MS(ISP): 324.3(MH+)
실시예 186
(2S)-1-({2-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
Figure 112004016892688-pct00128
상기 표제 화합물의 합성을 위해서는 아민 전구체(IIIT)를 제조해야 한다. 상기 반응식과 같이 제조될 수 있다. 이미다졸(XL)은 아미딘(XXXVI)을 국제특허 공개공보 제 WO 96/10018 호 또는 DE 2528640 호에 기술된 바왕 같이 2,3-부타디온 또는 1,3-디하이드록시아세톤과 반응시켜 제조할 수 있다. 염소화 및 염기성 조건하에서 지방족 니트로 화합물과 반응시켜(예를 들어 문헌[Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, 219-225]) 니트로 유도체(XLI)를 수득하였다. 아민 유도체(IIIT)로의 최종 환원 전, 임의적으로 N-알킬화 단계를 수행할 수 있다.
단계 (A): [2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-메탄올, 하이드 로클로라이드
이소프로판올(75㎖) 중의 3-플루오로-4-메틸벤즈아미딘 하이드로클로라이드(5.65g)(CAS 175277-88-0)의 용액에 80℃에서 2,3-부타디온(3.22g)(CAS 431-03-8, 시판중임)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 환류하에 교반한 후, 농축시키고 수득된 잔류물을 3몰 HCl(80㎖)에 넣어 3시간 동안 다시 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 거의 무수상태로 농축시켰다. 수득된 잔류물에 아세톤(100㎖)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과하고 소량의 냉각시킨 아세톤 및 에테르로 세척하고 고 진공하에 건조시켜 회색 고체의 2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-메탄올 하이드로클로라이드(6.7g)를 수득하였다.
MS(ISP): 221.2(MH+)
단계 (B): 2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-4-(2-메틸-2-니트로-프로필)-1H-이미다졸
톨루엔(45㎖) 중의 2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-메탄올 하이드로클로라이드(4.87g)의 용액에 톨루엔(5㎖) 중에 용해된 티오닐 클로라이드(14.1g)를 45℃에서 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 30분 동안 교반하고 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 에테르(200㎖)를 첨가하고, 침전물을 여과하고 건조시켰다. 조질 잔류물(5.12g)을 메탄올(25㎖)에 용해시키고 20 내지 25℃에서 2-니트로프로판(5.4g) 및 1몰 나트륨 메틸레이트/메탄올(46㎖)의 혼합 물에 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 가열하지 않고 진공하에 농축시키고 잔류물을 얼음/염수로 반응중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 메틸렌 클로라이드/에테르로 분쇄하고 냉각시키고 고체를 여과하였다. 여과 케이크를 에테르로 세척하고 건조시켜 회색 고체의 2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-(4-2-메틸-2-니트로-프로필)-1H-이미다졸(4.2g)을 수득하였다.
MS(ISP): 292.3(MH+)
단계 (C): 2-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아민
아세트산(32㎖) 중의 2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-4-(2-메틸-2-니트로-프로필)-1H-이미다졸(1.6g)의 용액에 20 내지 25℃에서 15분 동안 Zn 더스트(5.2g) 2 당량을 첨가하였다. 약간의 발열반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 무기 염을 여과하고 아세트산으로 세척하였다. 여과액을 거의 무수 상태로 건조시키고 잔류물을 냉각시킨 농축 NaOH 및 염수로 반응중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 무수상태로 증발시켜 담황색 발포체의 2-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아민(1.16g)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다.
MS(ISP): 262.3(MH+)
단계 (D): (2S)-1-({2-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 1과 유사한 방식으로 DMF(15㎖) 중의 2-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아민(0.522g)의 용액에 화합물(IIA)(0.172g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(5 내지 10%)을 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 무수상태로 증발시켜 담황색 발포체의 상기 표제 화합물(0.331g)을 수득하였다.
MS(ISP): (MH+)
실시예 187
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 4-(트리플루오로메틸)벤즈아미딘 하이드로클로라이드 디하이드레이트(CAS 175278-62-3) 및 2,3-디케토부탄(CAS 431-03-8)으로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 434.3(MH+)
실시예 188
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 3-(메틸벤젠카복스이미드아미드(CAS 20680-59-5) 및 2,3-부탄디온(CAS 431-03-8)으로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 380.3(MH+)
실시예 189
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[5-메틸-2-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 3-(트리플루오로메틸)벤즈아미딘 하이드로클로라이드 디하이드레이트(CAS 24095-60-1) 및 2,3-디케토부탄(CAS 431-03-8)으로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 400.4(MH+)
실시예 190
(2S)-1-({2-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 3,5-비스-(트리플루오로메틸)벤즈아미딘 하이드로클로라이드(CAS 97603-94-6) 및 2,3-부탄디온(CAS 431-03-8)으로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 502.3(MH+)
실시예 191
(2S)-1-({2-[2-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 3,5-디클로로벤즈아미딘 하이드로클로라이드(CAS 22978-61-6) 및 2,3-부탄디온(CAS 431-03-8)으로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 434.2, 436.2(MH+)
실시예 192
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (B) 내지 (D)와 유사한 방식으로 (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-메탄올(CAS 43002-54-6)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 용출액 으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 담황색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 352.3(MH+)
실시예 193
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(1-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (B) 내지 (D)와 유사한 방식으로 (2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-메탄올(CAS 43002-54-6)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 추가로, 단계 (B) 이후 N-알킬화 단계 (B-1)를 수행하였다. 이 알킬화는 문헌[J. Med. Chem., 1986, 29, 261-267]와 유사한 방식으로 수행되었다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 담황색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 366.3(MH+)
단계 (B-1): 1-메틸-4-(2-메틸-2-니트로-프로필)-2-페닐-1H-이미다졸
메틸요오다이드(1.4g)를, 20 내지 25℃에서 DMF(20㎖) 중의 4-(2-메틸-2-니트로-프로필)-2-페닐-1H-이미다졸(1.6g) 및 미세분말화된 칼륨 하이드록사이드(2.19g)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 얼음/물로 반응중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 용 출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(2 내지 5%)을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 담황색 고체의 목적하는 생성물(1.40g)을 수득하였다.
실시예 194
(2S)-1-{[2-(1,5-디메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (B) 내지 (D)와 유사한 방식으로 (5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-메탄올 하이드로클로라이드(CAS 32330-02-2)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 추가로, 단계 (B) 이후 N-알킬화 단계 (B-1)를 수행하였다. 이 알킬화는 문헌[J. Med. Chem., 1986, 29, 261-267]와 유사한 방식으로 수행되었다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 380.3(MH+)
단계 (B-1): 1,5-디메틸-4-(2-메틸-2-니트로-프로필)-2-페닐-1H-이미다졸
메틸요오다이드(1.4g)를, 10 내지 20℃에서 DMF(30㎖) 중의 5-메틸-4-(2-메틸-2-니트로-프로필)-2-페닐-1H-이미다졸(2.0g) 및 미세분말화된 칼륨 하이드록사이드(2.0g)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 얼음/물로 반응중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(2 내지 5%)을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 담황색 비결정 화합물의 목적하는 생성물(0.98g)을 수득하였다.
MS(ISP): 274.2(MH+)
실시예 195
(2S)-1-({2-[2-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 3-플루오로벤즈아미딘 하이드르클로라이드(CAS 75207-72-6) 및 2,3-디케토부탄(CAS 431-03-8)으로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 384.4(MH+)
실시예 196
(2S)-1-({2-[2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 3-메톡시 벤즈아미딘 하이드로클로라이드(CAS 26113-44-0) 및 2,3-디케토부탄(CAS 431-03-8)으로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 396.4(MH+)
실시예 197
(2S)-1-({2-[2-(3-에톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 3-에톡시 벤즈아미딘 하이드로클로라이드(CAS 25027-74-1) 및 2,3-디케토부탄(CAS 431-03-8)으로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 410.4(MH+)
실시예 198
(2S)-1-({2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 3,5-디플루오로 벤즈아미딘 하이드로클로라이드(CAS 14479768-2) 및 2,3-디케토부탄(CAS 431-03-8)으로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 402.3(MH+)
실시예 199
(2S)-1-({2-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 3,5-디메톡시 벤즈아미딘 하이드로클로라이드(CAS 61416-81-7) 및 2,3-디케토부탄(CAS 431-03-8)으로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 426.4(MH+)
실시예 200
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미딘 하이드로클로라이드(CAS 62980-03-4) 및 2,3-디케토부탄(CAS 431-03-8)으로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 434.3(MH+)
실시예 201
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 피리딘-2-카복스이미드아미드 하이드로클로라이드(CAS 51285-26-8) 및 2,3-디케토부탄(CAS 431-03-8) 으로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 이 경우, 니트로에서 아미노 기로의 환원(단계 (C))을 문헌[Tetrahedron Lett., 1985, 25, 3415-3418]에 기술된 바와 같이 Pd/C 및 암모늄 포메이트를 사용하여 수행하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 367.3(MH+)
실시예 202
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 피리딘-3-카복스이미드아미드 하이드로클로라이드(CAS 7356-60-7) 및 2,3-디케토부탄(CAS 431-03-8)으로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 이 경우, 니트로에서 아미노 기로의 환원(단계 (C))을 문헌[Tetrahedron Lett., 1985, 25, 3415-3418]에 기술된 바와 같이 Pd/C 및 암모늄 포메이트를 사용하여 수행하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 367.3(MH+)
실시예 203
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아 세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 피리딘-4-카복스이미드아미드 하이드로클로라이드(CAS 7356-60-7) 및 2,3-디케토부탄(CAS 431-03-8)으로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 이 경우, 니트로에서 아미노 기로의 환원(단계 (C))을 문헌[Tetrahedron Lett., 1985, 25, 3415-3418]에 기술된 바와 같이 Pd/C 및 암모늄 포메이트를 사용하여 수행하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 367.3(MH+)
실시예 204
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[5-메틸-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 3-트리플루오로메톡시 벤즈아미딘 하이드로클로라이드(CAS 62980-03-4) 및 2,3-디케토부탄(CAS 431-03-8)으로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 449.4(MH+)
실시예 205
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (B) 내지 (D)와 유사한 방식으로 (5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)-메탄올 하이드로클로라이드(CAS 32330-02-2)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 366.3(MH+)
실시예 206
(2S)-1-({2-[2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (B) 내지 (D)와 유사한 방식으로 [2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-메탄올 하이드로클로라이드(CAS 14401-51-5)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 400.4(MH+)
실시예 207
(2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-p-톨릴-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (B) 내지 (D)와 유사한 방식으로 (5-메틸-2-p-톨릴- 1H-이미다졸-4-일)-메탄올 하이드로클로라이드(CAS 6326-27-8)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 380.4(MH+)
실시예 208
(2S)-1-({2-[2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (B) 내지 (D)와 유사한 방식으로 [2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-메탄올 하이드로클로라이드(CAS 116940-45-5)로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 414.2(MH+)
실시예 209
(2S)-1-({1,1-디메틸-2-[2-(3-아세트아미도페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴
상기 실시예 186의 단계 (A) 내지 (D)와 유사한 방식으로 N-[3-(아미노이미노메틸)페닐]-아세트아미드 및 2,3-디케토부탄(CAS 431-03-8)으로부터 상기 표제 화합물을 수득하였다. 출발물질은 예를 들어 문헌[J. Poupaert et al., Synthesis, 1972, 622]에 기술된 바와 같이 피너 반응으로 제조될 수 있다. 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올을 사용한 크로마토그래피를 수행하여 무색 발포체의 목적하는 생성물을 수득하였다.
MS(ISP): 423.4(MH+)
실시예 A
하기 성분을 함유한 필름 피복된 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112004016892688-pct00129
활성 성분을 체질하고 미세결정 셀룰로즈와 혼합한 후, 혼합물을 수중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화시켰다. 과립물을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압착하여 각각 120 및 350mg의 핵을 제조하였다. 이 핵을 전술한 피막의 수용액/현탁액으로 칠하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유한 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112004016892688-pct00130
상기 성분을 체질하고 혼합한 후, 2호 크기의 캡슐에 충전시켰다.
실시예 C
하기 조성물을 포함하는 주사 용액을 제조할 수 있다:
Figure 112004016892688-pct00131
상기 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부분)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조정하였다. 체적이 1.0㎖이 되도록 나머지 량의 물을 첨가하였다. 용액을 여과하고, 적정 규격의 멸균된 바이알에 충전시켰다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112004016892688-pct00132
상기 활성 성분을 다른 성분의 용융물에 용해시키고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 일반적 방법으로 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사켓(sachet)을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112004016892688-pct00133
상기 활성 성분을 락토즈, 미세결정 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고 수 중의 폴리비닐피롤리돈 혼합물로 과립화시켰다. 과립물을 마그네슘스테아레이트 및 부향 첨가제와 혼합하고 사켓에 충전시켰다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 712006002458016-pct00137
    상기 식에서,
    R1은 H 또는 CN이고;
    R2는 -C(R3,R4)-(CH2)n-R5, -C(R3,R4)-CH2-NH-R6, -C(R3,R4)-CH2-O-R7, 또는 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 테트랄리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐이고;
    R3은 수소, C1-7 알킬, 벤질, 하이드록시벤질 또는 인돌릴메틸렌이고;
    R4는 수소 또는 C1-7 알킬이고; 또는
    R3 및 R4가 서로 결합하여 이들이 연결된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고(이 때, -R3-R4-는 -(CH2)2-5-이다);
    R5는 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, CN, CF3, 트리플루오로아세틸, 티오페닐, 피라지닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 페닐(이 때, 피리디닐은 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 벤질옥시, 할로겐, CF3, CF3-O, CN 및 NH-CO-C1-7 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 아자-인돌릴, 인돌리닐, 아미노페닐 또는 카바졸릴이고;
    R6은 (a) 독립적으로 피리디닐, 옥사디아졸릴 및 페닐(이 때, 옥사디아졸릴은 C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 페닐은 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 피리디닐 또는 피리미디닐; 또는 (b) 독립적으로 C1-7 알킬, 페닐, 벤조일, 페닐이속사졸릴 및 피리딜(이 때, 피리딜은 C1-7 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 페닐은 독립적으로 C1-7 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 티아졸릴 또는 옥사디아졸릴; 또는 (c) 8H-인데노[1,2-d]티아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴 또는 1H-벤조이미다졸릴(이 때, 1H-벤조이미다졸릴은 C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리디닐은 C1-7 알킬-카보닐 또는 C1-7 알콕시-카보닐로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)이고;
    R7은 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 아미노페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐이고;
    X는 -CH2-이고;
    n은 0, 1 또는 2이며,
    단, (S)-1-[2-(2-퀴녹살리닐아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘카보니트릴 디하이드로클로라이드, (S)-1-{2-[2-(4-피리딜)-4-퀴나졸리닐아미노]에틸아미노}아세틸-2-피롤리딘카보니트릴 디메탄설포네이트, (S)-1-[2-(2-퀴놀릴아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘카보니트릴 디하이드로클로라이드, (S)-1-[2-(4-메틸-2-퀴놀릴아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘카보니트릴 디하이드로클로라이드, (S)-1-[2-(4-퀴놀릴아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘카보니트릴 디하이드로클로라이드, (S)-1-[2-(1-이소퀴놀릴아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘카보니트릴 디하이드로클로라이드, (S)-1-[2-(2-벤조티아졸릴아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘카보니트릴 디하이드로클로라이드, (S)-1-[2-메틸-1-(2-퀴녹살리닐아미노)-2-프로필아미노]아세틸-2-피롤리딘카보니트릴 디하이드로클로라이드, (S)-1-[2-메틸-1-(2-퀴놀릴아미노)-2-프로필아미노]아세틸-2-피롤리딘카보니트릴 푸마레이트, (S)-1-[1-(1-이소퀴놀릴아미노)-2-메틸-2-프로필아미노]아세틸-2-피롤리딘카보니트릴 디하이드로클로라이드, (S)-1-[2-메틸-1-(4-퀴놀릴아미노)-2-프로필아미노]아세틸-2-피롤리딘카보니트릴 푸마레이트, (S)-1-[2-메틸-1-(2-티아졸릴아미노)-2-프로필아미노]아세틸-2-피롤리딘카보니트릴 푸마레이트, (S)-1-[2-메틸-1-(1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-프로필아미노]아세틸-2-피롤리딘카보니트릴 푸마레이트, (S)-1-[2-메틸-1-(4-페닐-2-티아졸릴아미노)-2-프로필아미노]아세틸-2-피롤리딘카보니트릴 푸마레이트, (S)-1-[2-메틸-1-(5-메틸-2-티아졸릴아미노)-2-프로필아미노]아세틸-2-피롤리딘카보니트릴 푸마레이트 및 (S)-1-[2-메틸-1-(1-프탈라지닐아미노)-2-프로필아미노]아세틸-2-피롤리딘카보니트릴 푸마레이트를 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H 또는 CN이고;
    R2는 -C(R3,R4)-(CH2)n-R5, -C(R3,R4)-CH2-NH-R6, -C(R3,R4)-CH2-O-R7, 또는 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 테트랄리닐이고;
    R3은 수소, C1-7 알킬, 벤질, 하이드록시벤질 또는 인돌릴메틸렌이고;
    R4는 수소 또는 C1-7 알킬이고; 또는
    R3 및 R4가 서로 결합하여 이들이 연결된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고(이 때, -R3-R4-는 -(CH2)2-5-이다);
    R5는 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, CN, CF3, 트리플루오로아세틸, 티오페닐 및 페닐(이 때, 페닐은 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 벤질옥시, 할로겐, CF3 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 아자-인돌릴, 인돌리닐, 아미노페닐 또는 카바졸릴이고;
    R6은 (a) 독립적으로 피리디닐, 옥사디아졸릴 및 페닐(이 때, 옥사디아졸릴은 C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 페닐은 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 피리디닐 또는 피리미디닐; 또는 (b) 독립적으로 C1-7 알킬, 페닐, 벤조일, 페닐이속사졸릴 및 피리딜(이 때, 피리딜은 C1-7 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 페닐은 독립적으로 C1-7 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 티아졸릴 또는 옥사디아졸릴이고;
    R7은 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 아미노페닐, 나프틸 또는 퀴놀릴이고;
    X는 -CH2-인,
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 CN인 화합물.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -C(R3, R4)-(CH2)n-R5이고;
    R5는 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, CN, CF3, 트리플루오로아세틸, 티오페닐, 피라지닐, 피리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 페닐(이 때, 피리디닐은 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 페닐은 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 벤질옥시, 할로겐, CF3, CF3-O, CN 및 NH-CO-C1-7 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 아자-인돌릴, 인돌리닐, 아미노페닐 또는 카바졸릴이고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7 알킬이거나, 또는 서로 결합하여 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하는(이때, -R3-R4는 -(CH2)2-5-이다), 화합물.
  6. 삭제
  7. 제 5 항에 있어서,
    R5가 5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일, 5-시아노-인돌-1-일, 2-메틸-인돌-1-일, 2,3-디메틸-인돌-1-일, 3-메틸-인돌-1-일, 5-브로모-인돌-1-일, 5-브로모-2,3-디하이드로-인돌-1-일, 7-아자-인돌-1-일, 2-아자-인돌-1-일, 5-페닐-2,3-디하이드로-인돌-1-일, 5-시아노-2-메틸-인돌-1-일, 2-페닐-인돌-1-일, 카바졸-9-일, 6-브로모-인돌-1-일, 7-메틸-인돌-1-일, 7-브로모-인돌-1-일, 4-클로로-인돌-1-일, 5,6-디메톡시-인돌-1-일, 5,6-디메톡시-3-트리플루오로아세틸인돌-1-일, 6-(4-메톡시-페닐)-2,3-디하이드로-인돌-1-일, 4-N,N-디메틸아미노-페닐, 3-N,N-디메틸아미노-페닐, 5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일, 2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 2-(2-에톡시-4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 5-메틸-2-페닐-티아졸-4-일, 2-(3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 2-(3-메틸-페닐)-5-메틸-티아졸-4-일, 2-(2-에틸-피리딘-4-일)-5-메틸-티아졸-4-일, 5-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-티아졸-4-일, 5-메틸-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-티아졸-4-일, 2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 2-페닐-옥사졸-4-일, 2-페닐-티아졸-4-일, 2-모르폴린-4-일-티아졸-4-일, 2-피페리딘-1-일-티아졸-4-일, 5-메틸-3-페닐-피라졸-1-일, 5-메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸-1-일, 5-메틸-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-피라졸-1-일, 5-에틸-3-페닐-피라졸-1-일, 5-메틸-3-피리딘-3-일-피라졸-1-일, 3-메틸-5-피리딘-3-일-피라졸-1-일, 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-피라졸-1-일, 3-(3,4-디클로로-페닐)-5-메틸-피라졸-1-일, 3-페닐-5-트리플루오로메틸-피라졸-1-일, 5-이소프로필-3-페닐-피라졸-1-일, 5-메틸-3-티오펜-2-일-피라졸-1-일, 5-메틸-3-피리딘-4-일-피라졸-1-일, 5-메틸-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-피라졸-1-일, 5-사이클로프로필-3-페닐-피라졸-1-일, 5-메틸-3-피라진-2-일-피라졸-1-일, 3-(5-클로로-피리딘-3-일)-5-메틸-피라졸-1-일, 5-메틸-3-피리딘-2-일-피라졸-1-일, 3-피리딘-3-일-5-트리플루오로메틸-피라졸-1-일, 3-피리딘-3-일-피라졸-1-일, 5-메틸-3-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-1-일, 3-피리딘-3-일-5-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일, 5-메틸-3-피라진-2-일-[1,2,4]트리아졸-1-일, 2-메틸-벤조이미다졸-1-일, 2-메틸-4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일, 4-페닐-이미다졸-1-일, 4-피리딘-2-일-이미다졸-1-일, 4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일, 3-페닐-피라졸-1-일, 3-(4-메톡시-페닐)-피라졸-1-일, 3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일, 5-메틸-3-페닐-[1,2,4]트리아졸-1-일, 2-페닐-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-피리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-피리딘-3-일-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일, 2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-m-톨릴-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 2-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1-메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일, 1,5-디메틸-2-페닐-1H-이미다졸-4-일, 2-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 2-(3-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 2-(3-에톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 2-(3,5-디플루오로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 2-(3,5-디메톡시-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일, 2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일, 5-메틸-2-p-톨릴-1H-이미다졸-4-일, 2-(3-클로로-4-메틸-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일 및 2-(3-아세트아미도페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 서로 결합하여 이들이 연결된 탄소원자와 함께 고리를 형성하는(이 때, -R3-R4-는 -(CH2)2-5-이다), 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R5가 5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일, 2-메틸-인돌-1-일, 2,3-디메틸-인돌-1-일, 5-시아노-2-메틸-인돌-1-일, 2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일, 5-메틸-3-피리딘-3-일-피라졸-1-일, 5-메틸-3-피라진-2-일-피라졸-1-일, 3-피리딘-3-일-피라졸-1-일, 5-메틸-3-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-1-일, 2-메틸-4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일, 4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일 및 5-시아노-인돌-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -C(R3,R4)-CH2-NH-R6이고;
    R6은 (a) 독립적으로 피리디닐, 옥사디아졸릴 및 페닐(이 때, 옥사디아졸릴은 C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 페닐은 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 피리디닐 또는 피리미디닐; 또는 (b) 독립적으로 C1-7 알킬, 페닐, 벤조일, 페닐이속사졸릴 및 피리딜(이 때, 피리딜은 C1-7 알킬 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 페닐은 독립적으로 C1-7 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 티아졸릴 또는 옥사디아졸릴; 또는 (c) 8H-인데노[1,2-d]티아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴 또는 1H-벤조이미다졸릴(이 때, 1H-벤조이미다졸릴은 C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리디닐은 C1-7 알킬-카보닐 또는 C1-7 알콕시-카보닐로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)이고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7알킬인, 화합물.
  10. 삭제
  11. 제 9 항에 있어서,
    R6이 5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 5-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일, 5-페닐-피리딘-2-일, 6-페닐-피리딘-2-일, 5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-일, 3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-일, 4,5-디메틸-티아졸-2-일, 4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일, 4-(4-메톡시-페닐)-티아졸-2-일, 4-(3-페닐-이속사졸-5-일)-티아졸-2-일, 5-페닐-피리딘-2-일, 5-(3-시아노-페닐)-피리딘-2-일, 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일, 5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일, 5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일, 5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일, [3,3']비피리디닐-6-일, 5-(2,4-디메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 6-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 6-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일, 6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 6-(3-시아노-페닐)-피리딘-2-일, 6-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일, 6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일, 6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일, 6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일, [2,3']비피리디닐-6-일, 6-(2,4-디메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 6-m-톨릴-피리딘-2-일, 5-페닐-피리미딘-2-일, 5-(3-메톡시-페닐)-피리미딘-2-일, 5-(3-시아노-페닐)-피리미딘-2-일, 5-(4-시아노-페닐)-피리미딘-2-일, 4-(2,4-디메톡시-페닐)-티아졸-2-일, 4-(2-메톡시-페닐)-티아졸-2-일, 4-페닐-티아졸-2-일, 4-(3-메톡시-페닐)-티아졸-2-일, 8H-인데노[1,2-d]티아졸-2-일, 5-메틸-4-페닐-티아졸-2-일, 4,5-디페닐-티아졸-2-일, 4-벤조일-티아졸-2-일, 4-(4-플루오로-페닐)-티아졸-2-일, 4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-일, 4-피리딘-2-일-티아졸-2-일, 4-피리딘-4-일-티아졸-2-일, 5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-일, 4-(4-시아노-페닐)-5-메틸-티아졸-2-일, 4-피리딘-3-일-티아졸-2-일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일, 6-에톡시카보닐-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 6-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 벤조티아졸-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일, 5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 3-피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 3-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 3-(2-클로로-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 및 3-(3,5-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인, 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R6이 5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일, 5-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일, 5-페닐-피리딘-2-일, 5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-일, 4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일, 4-(3-페닐-이속사졸-5-일)-티아졸-2-일, 6-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, 벤조티아졸-2-일, 5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일, 3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 3-피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 및 3-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -C(R3,R4)-CH2-O-R7이고; R7이 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 아미노페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐이고; R3 및 R4가 제 1 항에서 정의한 바와 같은, 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R7이 1 내지 3개의 메틸-치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐이고; R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인, 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R2가 독립적으로 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, CN 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 테트랄리닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R2가 메톡시로 치환되거나 치환되지 않은 테트랄리닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐인, 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R2가 6-메톡시-테트랄린-2-일인 화합물
  18. 제 1 항에 있어서,
    (2S)-1-({2-[5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[(1S)-2-(5-시아노-2-메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-[((2R/S)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일아미노)-아세틸]-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-({2-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-({2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-1,1-디메틸-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-({2-[4-(4-시아노-페닐)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 및
    이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    (2S)-1-({2-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[(1S)-2-(5-메톡시-2-메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-({2-[5-(4-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-({2-[5-페닐-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-({2-[4-(3-페닐-이속사졸-5-일)-티아졸-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[(1S)-1-메틸-2-(2-메틸-인돌-1-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-({2-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-({2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[(1S)-2-(2,3-디메틸-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-({2-[5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[(1S)-2-(5-시아노-인돌-1-일)-1-메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴, 및
    이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피라진-2-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(3-피리딘-3-일-피라졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(5-메틸-3-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(2-메틸-4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(6-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[2-(벤조티아졸-2-일아미노)-1,1-디메틸-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(3-피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-2-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴,
    (2S)-1-({1,1-디메틸-2-[3-(6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일아미노]-에틸아미노}-아세틸)-피롤리딘-2-카보니트릴, 및
    이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 제 1 항에 있어서,
    (2S)-1-{[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서,
    (2S)-1-{[1,1-디메틸-3-(4-피리딘-3-일-이미다졸-1-일)-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
  34. 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R2-NH2(여기서, R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항, 제 7 항 내지 제 9 항, 제 11 항 내지 제 20 항, 제 32 항 및 제 33 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 임의적으로 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는,
    제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항, 제 7 항 내지 제 9 항, 제 11 항 내지 제 20 항, 제 32 항 및 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 712006002458016-pct00138
    상기 식에서, R1 및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, Y는 할로겐, 메실레이트 및 토실레이트로 구성된 군에서 선택된 이탈기이다.
  35. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항, 제 7 항 내지 제 9 항, 제 11 항 내지 제 20 항, 제 32 항 및 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 34 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
  36. 당뇨, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만, 대사증후군 또는 고혈압을 치료 또는 예방하거나, 이뇨제로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항, 제 7 항 내지 제 9 항, 제 11 항 내지 제 20 항, 제 32 항 및 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  37. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항, 제 7 항 내지 제 9 항, 제 11 항 내지 제 20 항, 제 32 항 및 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간을 제외한 동물에게 투여함을 포함하는, 당뇨, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만, 대사증후군 또는 고혈압을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.
  38. 제 36 항에 있어서,
    당뇨, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 손상된 글루코즈 내성, 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 비만 및/또는 대사증후군을 치료 및/또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  39. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항, 제 7 항 내지 제 9 항, 제 11 항 내지 제 20 항, 제 32 항 및 제 33 항 중 어느 한 항의 화합물을 인간을 제외한 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 화합물을 이뇨제로서 사용하는 방법.
KR1020047006094A 2001-10-26 2002-10-18 디펩티딜 펩티다제 ｉｖ 억제제로서의 ｎ-치환된 피롤리딘유도체 KR100645671B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01125338 2001-10-26
EP01125338.2 2001-10-26
EP02018227 2002-08-21
EP02018227.5 2002-08-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050037486A KR20050037486A (ko) 2005-04-22
KR100645671B1 true KR100645671B1 (ko) 2006-11-14

Family

ID=26076751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047006094A KR100645671B1 (ko) 2001-10-26 2002-10-18 디펩티딜 펩티다제 ｉｖ 억제제로서의 ｎ-치환된 피롤리딘유도체

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6861440B2 (ko)
EP (1) EP1441719B1 (ko)
JP (1) JP4171417B2 (ko)
KR (1) KR100645671B1 (ko)
CN (1) CN1713907B (ko)
AR (1) AR036958A1 (ko)
AT (1) ATE503477T1 (ko)
AU (1) AU2002338902B2 (ko)
BR (1) BR0213539A (ko)
CA (1) CA2463709C (ko)
DE (1) DE60239629D1 (ko)
EA (1) EA007968B1 (ko)
GT (2) GT200200220AA (ko)
HR (1) HRP20040344A2 (ko)
HU (1) HUP0402107A3 (ko)
IL (2) IL161158A0 (ko)
MA (1) MA26342A1 (ko)
MX (1) MXPA04003759A (ko)
NO (1) NO20041709L (ko)
NZ (1) NZ531942A (ko)
PA (1) PA8557001A1 (ko)
PE (1) PE20030704A1 (ko)
PL (1) PL370551A1 (ko)
TN (1) TNSN04073A1 (ko)
UY (1) UY27518A1 (ko)
WO (1) WO2003037327A1 (ko)
YU (1) YU34404A (ko)

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60222667T2 (de) 2001-06-27 2008-07-17 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP2005170792A (ja) * 2002-11-22 2005-06-30 Mitsubishi Pharma Corp Ｌ−プロリン誘導体およびその医薬としての用途。
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CN100434420C (zh) * 2003-01-31 2008-11-19 株式会社三和化学研究所 阻碍二肽基肽酶ⅳ的化合物
JP4887139B2 (ja) 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1635818B1 (en) * 2003-06-06 2010-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
PT1638970E (pt) * 2003-06-20 2010-12-13 Hoffmann La Roche Derivados de pirid(2,1-a)isoquinolina como inibidores de dpp-iv
DE602004010206T2 (de) 2003-08-13 2008-10-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Dipeptidyl Peptidase Inhibitoren.
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
EP1697342A2 (en) * 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2004290499C1 (en) 2003-11-03 2011-02-24 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
KR20150028829A (ko) 2003-11-17 2015-03-16 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
BRPI0507007A (pt) 2004-01-20 2007-06-05 Novartis Ag formulação e processo de compressão direta
US7230002B2 (en) 2004-02-03 2007-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
CA2554809C (en) 2004-02-05 2014-04-29 Probiodrug Ag Novel n-alkyl thiourea- and thioamide-substituted imidazolyl inhibitors of glutaminyl cyclase
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7687504B2 (en) 2004-03-09 2010-03-30 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2559302C (en) 2004-03-15 2012-06-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited 6-amino-1h-pyrimidine-2,4-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
WO2005108382A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1794120B1 (en) 2004-07-23 2012-04-11 Nuada, LLC Peptidase inhibitors
FR2873694B1 (fr) * 2004-07-27 2006-12-08 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux aza-indoles inhibiteurs de la mtp et apob
AP2007003973A0 (en) 2004-10-12 2007-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel dideptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and proces for their preparation
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
WO2006100181A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New salt and polymorphs of a dpp-iv inhibitor
TWI357902B (en) 2005-04-01 2012-02-11 Lg Life Science Ltd Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth
CN101277949A (zh) * 2005-04-22 2008-10-01 阿兰托斯制药控股公司 二肽基肽酶-ⅳ抑制剂
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
US7807840B2 (en) 2005-06-28 2010-10-05 Fujimoto Co., Ltd. Process for preparing optically active aminopentane derivative, intermediate and process for preparing intermediate
US8106090B2 (en) 2005-07-20 2012-01-31 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
CA2616937A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 F. Hoffman-La Roche Ag Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2006278039B2 (en) * 2005-08-11 2010-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a DPP-lV inhibitor
PT1942898E (pt) * 2005-09-14 2011-12-20 Takeda Pharmaceutical Inibidores da dipeptidilpeptidase para o tratamento da diabetes
WO2007033266A2 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
CA2631128A1 (en) 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic amide derivatives useful for treating obesity
ES2351471T3 (es) * 2005-12-21 2011-02-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Nueva sal y polimorfo de inhibidores de dpp-iv.
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007112368A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
DK1971862T3 (da) * 2006-04-11 2011-02-14 Arena Pharm Inc Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
CA2649209A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
NZ573360A (en) 2006-05-04 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
KR102062824B1 (ko) * 2006-09-13 2020-01-07 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 2-［6-(3-아미노-피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2ｈ-피리미딘-1-일메틸］-4-플루오로-벤조니트릴의 용도
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
DK2091948T3 (da) 2006-11-30 2012-07-23 Probiodrug Ag Nye inhibitorer af glutaminylcyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8084473B2 (en) 2007-04-24 2011-12-27 Solvay Pharmaceuticals B.V. Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors
JP2010525020A (ja) * 2007-04-24 2010-07-22 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ ムスカリン性受容体への親和性を有する複素環式化合物
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
UY31290A1 (es) * 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
GB2465132B (en) * 2007-09-21 2012-06-06 Lupin Ltd Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
BRPI0819719B8 (pt) * 2007-12-21 2021-05-25 Lg Chemical Ltd compostos de inibição de dipeptidil peptidase-iv, métodos de preparação dos mesmos, e preparações farmacêuticas contendo os mesmos como agente ativo
JP5438028B2 (ja) * 2008-01-23 2014-03-12 ジエンス ハンセン ファーマセウティカル カンパニー リミテッド アザビシクロオクタンの誘導体、その製造方法及びそのジペプチジルペプチダーゼｉｖの阻害剤としての用途
EP2252582B1 (en) 2008-03-05 2014-07-23 National Health Research Institutes Pyrrolidine derivatives
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
EP2108960A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
JP5906086B2 (ja) * 2008-08-15 2016-04-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｆａｂ関連疾患の治療に用いるためのプリン誘導体
JP2012502081A (ja) 2008-09-10 2012-01-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連症状の治療のための組み合わせ治療
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
AU2009309037A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
TWI508965B (zh) 2008-12-23 2015-11-21 Boehringer Ingelheim Int 有機化合物的鹽形式
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
CN106177958A (zh) 2009-02-13 2016-12-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp‑4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
CN101823987B (zh) * 2009-03-06 2014-06-04 中国科学院上海药物研究所 一类新的dpp-ⅳ抑制剂及其制备方法和用途
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
MX2012002993A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
JPWO2011055770A1 (ja) * 2009-11-06 2013-03-28 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
JP2013512229A (ja) 2009-11-27 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
JP5688745B2 (ja) 2010-03-10 2015-03-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
MX2012011631A (es) 2010-04-06 2013-01-18 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
NZ602921A (en) 2010-05-05 2016-01-29 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy comprising the administration of a glp-1 receptor agonist and a ddp-4 inhibitor
MX2012014247A (es) 2010-06-24 2013-01-18 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US10894787B2 (en) 2010-09-22 2021-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
PE20140859A1 (es) 2011-02-25 2014-07-25 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
EP2574607A1 (en) 2011-09-06 2013-04-03 F. Hoffmann-La Roche AG PDE10 modulators
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
EP2958562A4 (en) 2013-02-22 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC ANTIDIABETIC COMPOUNDS
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
AR100137A1 (es) * 2014-04-22 2016-09-14 Hoffmann La Roche Compuestos 4-amino-imidazoquinolina
CN103922965B (zh) * 2014-04-28 2016-08-24 西安瑞联新材料股份有限公司 一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
KR102457848B1 (ko) * 2014-09-17 2022-10-25 셀젠 카르 엘엘씨 Mk2 억제제 및 이의 용도
CN107683135A (zh) 2015-03-09 2018-02-09 因特克林医疗有限公司 用于治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或脂肪营养不良的方法
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
SG11201909046XA (en) 2017-04-03 2019-10-30 Coherus Biosciences Inc PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
IL275333B2 (en) 2017-12-15 2023-09-01 Praxis Biotech LLC Inhibitors of fibroblast activation protein
CN112920053B (zh) * 2021-02-01 2022-07-01 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种手性α-甲基芳乙胺的制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2725386A (en) * 1953-02-13 1955-11-29 Fond Emanuele Paterno 2-(1, 4-benzodioxan) methyl derivatives of amino-lower fatty acid amides and preparation thereof
US5681956A (en) 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
GB9313913D0 (en) 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5455351A (en) * 1993-12-13 1995-10-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting piperazine compounds
WO1996018681A1 (en) * 1994-12-14 1996-06-20 Du Pont-Mitsui Polychemicals Co., Ltd. Thermoplastic resin composition and its use
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
EP1052994A2 (en) 1998-02-02 2000-11-22 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
GB9817118D0 (en) 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
US6112949A (en) * 1998-09-28 2000-09-05 Robert V. Rhodes Dual cap dispenser
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
AU6875800A (en) 1999-09-10 2001-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Heterocyclic compounds and process for the preparation thereof
WO2001034594A1 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
WO2001055105A1 (en) 2000-01-24 2001-08-02 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
JP2003523396A (ja) 2000-02-25 2003-08-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ベータ細胞変性の抑制
EP1323710B1 (en) 2000-10-06 2008-09-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nitrogenous five-membered ring compounds
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ531942A (en) 2006-09-29
HUP0402107A2 (hu) 2005-02-28
GT200200220AA (es) 2005-12-26
HRP20040344A2 (en) 2005-02-28
GT200200220A (es) 2005-12-26
US20030130281A1 (en) 2003-07-10
US20050096348A1 (en) 2005-05-05
YU34404A (sh) 2006-08-17
JP2005511557A (ja) 2005-04-28
CN1713907A (zh) 2005-12-28
TNSN04073A1 (fr) 2006-06-01
AU2002338902B2 (en) 2006-08-03
US7314884B2 (en) 2008-01-01
CA2463709C (en) 2011-08-02
BR0213539A (pt) 2004-10-19
IL161158A (en) 2010-06-16
PE20030704A1 (es) 2003-08-28
EP1441719A1 (en) 2004-08-04
PA8557001A1 (es) 2003-07-28
US7803819B2 (en) 2010-09-28
NO20041709L (no) 2004-04-23
EA007968B1 (ru) 2007-02-27
EP1441719B1 (en) 2011-03-30
WO2003037327A1 (en) 2003-05-08
MA26342A1 (fr) 2004-10-01
PL370551A1 (en) 2005-05-30
IL161158A0 (en) 2004-08-31
US20070259925A1 (en) 2007-11-08
CA2463709A1 (en) 2003-05-08
AR036958A1 (es) 2004-10-13
KR20050037486A (ko) 2005-04-22
CN1713907B (zh) 2010-05-26
ATE503477T1 (de) 2011-04-15
UY27518A1 (es) 2003-05-30
EA200400480A1 (ru) 2004-12-30
MXPA04003759A (es) 2004-07-23
JP4171417B2 (ja) 2008-10-22
US6861440B2 (en) 2005-03-01
HUP0402107A3 (en) 2011-05-30
DE60239629D1 (de) 2011-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100645671B1 (ko) 디펩티딜 펩티다제 ｉｖ 억제제로서의 ｎ-치환된 피롤리딘유도체
AU2002338902A1 (en) N-substituted pyrrolidin derivatives as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
EP2943483B1 (en) Benzylamine derivatives
US5047411A (en) Benzazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
US20100256165A1 (en) Large conductance calcium-activated k channel opener
WO2006126695A1 (ja) ピラゾール化合物及びそれらピラゾール化合物を含んでなる糖尿病治療薬
CA2415899A1 (en) Medicine comprising dicyanopyridine derivative
JPH10511687A (ja) グリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤としての置換されたｎ−（インドール−２−カルボニル）−グリシンアミド類および誘導体
KR20100092909A (ko) 잔틴 옥시다제 저해제로서 효과적인 신규 화합물, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물
WO2009025478A1 (en) Indole and indazole compounds as an inhibitor of cellular necrosis
CN108137579A (zh) 桥连哌啶衍生物
TW200402291A (en) Antiallergic
JP3602513B2 (ja) アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
EP2167490A1 (en) Triazole derivatives having antifungal activity, method for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same
KR20080065674A (ko) 신규한 인돌 함유 베타 효능제, 이의 제조 방법 및약제로서의 이의 용도
US8039487B2 (en) Piperidine-amide derivatives
JPWO2004101514A1 (ja) シアノフルオロピロリジン誘導体
FR2965262A1 (fr) Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101087757B (zh) 二肽基肽酶ⅳ抑制剂、含有它们的药用组合物及其制备方法
JP3690831B2 (ja) インドール含有スルホンアミド誘導体
KR20020062365A (ko) 치환 피롤
ES2360935T3 (es) Derivados de pirrolidina n-sustituidos como inhibidores de la dipeptil peptidasa iv.
US5308857A (en) Furylthiazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
RU2795572C2 (ru) Соединения и композиции для ингибирования ire1
DE69534574T2 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten N-(Indol-2-carbonyl)-glycinamiden

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20111028

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee