KR100638684B1

KR100638684B1 - 말초 혈관 질환의 치료를 위한 9-데옥시-2',9-알파-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디하이드로-프로스타글란딘 에프1의 용도

Info

Publication number: KR100638684B1
Application number: KR1020007005120A
Authority: KR
Inventors: 크로우제임스더블유; 블랙번쉘머디쥬니어; 로시그노로버트; 웨이드마이클; 클라우티어길레스; 로트블라트마틴
Original assignee: 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션
Priority date: 1997-11-14
Filing date: 1998-11-13
Publication date: 2006-10-27
Also published as: CN1142781C; DE69822665T2; KR20010015807A; ZA9810444B; EP1045695B1; EP1045695A1; JP2001522892A; DE69822665D1; CA2312729C; JP3701870B2; WO1999025357A1; AU1373499A; ATE262336T1; CN1285748A; CA2312729A1; ES2214753T3; JP2005225877A; US6054486A

Abstract

본 발명은 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디하이드로-프로스타글란딘 F₁을 이용하여 말초 혈관 질환의 개선된 치료법을 제공한다.

Description

말초 혈관 질환의 치료를 위한 9-데옥시-2',9-알파-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디하이드로-프로스타글란딘 에프1의 용도{USE OF 9-DEOXY-2',9-ALPHA-METHANO-3-OXA-4,5,6-TRINOR-3,7-(1',3'-INTERPHENYLENE)-13,14-DIHYDRO-PROSTAGLANDIN F1 TO TREAT PERIPHERAL VASCULAR DISEASE}

본 발명은 말초 혈관 질환을 치료하기 위한 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사 -4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디하이드로-프로스타글란딘 F₁(이하 "UT-15")의 용도 및 그 목적을 위한 키트에 관한 것이다.

화합물 UT-15는 미국 특허 제4,306,075호의 실시예 33에 개시되어 있는 공지된 화합물이다. UT-15는 에포프로스테놀의 합성 유사체인 프로스타글란딘 F₁이다. 이 특허의 여러 화합물에 속하는 활성에는 혈소판 응고 억제, 위액 분비 감소 및 기관지 확장이 포함된다. 이는 이 특허의 화합물들이 항혈전제, 항궤양제 및 항천식제와 같은 용도에 유용하다는 것을 나타낸다.

미국 특허 제5,153,222호에는 폐 고혈압을 치료하기 위한 UT-15 및 관련 화합물의 사용이 개시되어 있다.

프로스타글란딘 E₁은 말초 동맥 폐쇄 질환이 있는, 소집단이지만 통계적으로 유의적인 환자 집단에서, 도보 거리를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이 약물은 폐에서 빠르게 불활성화되기 때문에, 동맥 내로 투여해야 하는데, 이는 여러 가지 유해한 부작용을 유발할 수 있다. 이에 대해서는 Belch 등의 문헌[Circulation, 95(9): 2298-2302(1997)]을 참조할 수 있다. 또한 Belch에는 간헐 파행(intermittent claudication)으로 제시되는 말초 동맥 폐쇄 질환을 치료하기 위한 프로스타글란딘 E₁ 전구체, AS-013의 사용이 개시되어 있다.

Okuda 등의 문헌[Prostaglandins, 52(5): 375-384(1996년 11월)]에는 프로스타글란딘 I₂의 안정한 유사체인 베라프로스트 나트륨이 비(非)인슐린 의존성 당뇨병 환자에 있어 족배 동맥의 혈류 지수 및 횡단 면적을 증가시킨다는 것이 나타나 있다. 또한, Okuda 문헌에는 이 환자들의 피부의 미세순환 혈액 용적이 증가한다는 것이 나타나 있다.

Patterson 등의 문헌[Amer. J. of Cardiology, 75(1995): 26A-33A]에는 클래스 III 또는 클래스 IV 심장 질환이 있는 환자에 있어 UT-15의 혈관확장 효과가 나타나 있다.

발명의 요약

본 발명자들은 UT-15가 폐를 통과할 때 분해되지 않고, 생물학적 반감기가 길며, 강력한 말초 혈관확장 특성이 있고, 매우 강력한 혈소판 응고 억제제이며, 혈관수축 물질의 방출을 억제하기 때문에, 다른 프로스타글란딘형 화합물에 비해 말초 혈관 질환의 치료에 특히 적합하다는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 필요에 따라 유효량의 UT-15 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 산 유도체를 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 말초 혈관 질환의 개선된 치료법 및 이 목적을 수행하기 위한 키트를 제공하는 것이다.

상세한 설명

본 발명은 말초 동맥 폐쇄 질환 및 간헐 파행을 포함하는 말초 혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 치료가 필요한 대상자, 바람직하게는 사람에게 유효량의 UT-15 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 산 유도체를 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

또한 본 발명은 (i) 유효량의 UT-15, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이의 산 유도체, (ii) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 첨가제 및 (iii) 말초 혈관 질환의 치료에 있어서의 사용 설명서를 포함하는, 상기 치료를 수행하기 위한 키트에 관한 것이다.

본 명세서에서, "사용 설명서"라는 구문은 말초 혈관 질환을 치료할 목적을 위한 UT-15의 투여와 관련된 임의의 FDA-승인된 라벨링, 설명서 또는 포장 삽입물을 의미한다. 예를 들어, 사용 설명서에는 말초 혈관 질환의 징후, UT-15에 의해 개선될 수 있는 말초 혈관 질환의 특이적 증상의 확인 및 말초 혈관 질환을 앓고 있는 환자에 대한 권장 투여량이 포함될 수 있는데 이에 제한되는 것은 아니다.

"산 유도체"라는 용어는 명세서에서 C_1-4 알킬 에스테르 및 아미드를 나타내기 위해 사용되며, 상기 아미드는 질소가 1개 또는 2개의 C_1-4 알킬기에 의해 임의적으로 치환되어 있는 아미드를 포함한다.

또한 본 발명은 UT-15의 생물학적 전구체 또는 "약물 전구체", 즉 생체내에서 UT-15로 전환될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적 활성 유도체가 포함된다.

본 발명의 또 다른 측면은 말초 혈관 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 UT-15 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 산 유도체를 사용하는 것과 관련된 것이다.

본 발명은 발명의 약리학적 활성 화합물의 제조에 사용될 수 있는 UT-15의 생리학적으로 허용될 수 없는 염에까지 확장된다. UT-15의 생리학적으로 허용 가능한 염에는 염기에서 유도된 염이 포함된다.

염기성 염에는 암모니아염, 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 디사이클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기염 및 아르기닌 및 리신과 같은 아미노산과의 염이 포함된다.

4차 암모늄염은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 저급 알킬 할로겐화물, 디알킬 황산염, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 장쇄 할로겐화물 및 벤질 및 페네틸 브롬화물과 같은 알킬 할로겐화물과 반응시켜 형성할 수 있다.

원하는 효과를 달성하기 위해 본 발명에 따른 진단 보조기구 또는 약제에 필요한 UT-15 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염 또는 산 유도체의 양은 여러 요인, 특히 특수한 적용, 사용되는 특정 화합물의 성질, 투여 방식 및 환자의 상태 에 좌우된다. 일반적으로, 말초 혈관 질환을 치료하기 위한 환자의 1일 투여량은 1일에 체중 1 kg당 25 ㎍∼250 ㎎, 통상 0.5 ㎍∼2.5 ㎎, 바람직하게는 7 ㎍∼285 ㎍ 범위이다. 예를 들어, 1일 체중 1 kg당 0.5 ㎍∼1.5 ㎎ 범위의 정맥내 투여량은 1 분당 체중 1 kg당 0.5 ng∼1.0 ㎍ 범위에서 주입시켜 투여할 수 있다. 바람직한 투여량은 10 ng/kg/분이다. 이런 목적에 적합한 주입액은, 예를 들어 1 ㎖당 10 ng∼10 ㎍ 범위로 포함하고 있다. 주사용 앰플은, 예를 들어 0.1 ㎍∼1.0 ㎎이며, 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여 가능한 단위 투여 제제는, 예를 들어 0.1∼100 ㎎, 통상 1∼50 mg을 포함한다. 진단 목적을 위해, 단일 단위 투여 제제를 투여할 수 있다. 생리학적으로 허용 가능한 염의 경우에, 상기에 지시된 중량은 활성 화합물 이온, 즉 UT-15에서 유도된 이온의 중량을 나타낸다.

본 발명에 따른 약제 또는 진단 보조제(이하, "제제"라 명명한다)의 제조에 있어서, UT-15 및 이의 생리학적 허용가능 염과 산 유도체는 특히 허용 가능한 담체와 통상 혼합된다. 물론 담체는 상기 제제 중의 임의의 다른 성분과 상용 가능한 것이라는 견지에서 허용 가능한 것이어야 하며 환자에게 해롭지 않아야 한다. 이 담체는 고체 또는 액체 또는 둘 다일 수 있으며 단위 투여 제제로서 상기 화합물과 함께 조제되는 것이 바람직한데, 예를 들어, 정제는 활성 화합물 0.05∼95 중량%를 포함할 수 있다. 1종 이상의 UT-15 및/또는 이의 생리학적 허용가능 염 또는 산 유도체를 본 발명의 제제에 혼입시킬 수 있으며, 이는 상기 성분을 혼합시키기 위한 임의의 잘 알려진 조제 기법에 의해 제조할 수 있다.

UT-15 이외에 다른 약리학적 활성 물질도 말초 혈관 질환을 치료하는 데 유용한 것으로 알려져 있는 본 발명의 제제 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 성분은 적혈구 세포 변형 가능성을 증가시키는 것으로 알려는 물질인 트렌탈과 함께 존재할 수 있다.

임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 치료하고자 하는 질환의 성질 및 중증도 그리고 사용되는 UT-15 또는 이의 생리학적 허용가능 염 또는 산 유도체의 특정 형태의 성질에 좌우되지만, 본 발명의 제제에는 경구, 흡입(고체 또는 액체 형태), 직장, 국소, 협측(예를 들어, 설하), 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 및 경피 투여에 적합한 것들이 포함된다.

경구 투여에 적합한 제제는 각각 UT-15 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염 또는 산 유도체를 소정량 함유하고 있는 캡슐, 카세제, 로젠지 또는 정제; 분말 또는 과립; 수용액 또는 비수용액 중의 현탁액 또는 용액; 또는 수중유 또는 유중수 에멀션과 같은 개별 단위체로 제공될 수 있다. 활성 화합물과 적합한 담체를 결합시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 조제 방법에 의해 그런 제제들을 제조할 수 있다(1종 이상의 보조 성분을 함유할 수도 있다).

일반적으로, 활성 화합물과 액체 또는 미세하게 분할된 고형 담체 또는 그 둘다를 균일하게 잘 혼화되도록 혼합한 다음, 필요에 따라, 생성된 혼합물을 성형하여 본 발명의 제제를 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물과 선택적으로 1종 이상의 보조 성분을 함유하고 있는 분말 또는 과립을 압출 또는 성형하여 정제를 제조할 수 있다. 결합제, 윤활제, 비활성 희석제 및/또는 표면 활성/분산제와 임의적으로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동형 화합물을 적절한 기계에서 압축시켜 압축 정제를 제조할 수 있다. 비활성 액체 결합제로 습윤된 분말화된 화합물을 적절한 기계에서 성형하여 성형 정제를 제조할 수 있다.

협측(설하) 투여에 적합한 제제에는 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향료 기재에, UT-15 또는 그 생리학적 허용 가능 염 또는 산 유도체를 함유하고 있는 로젠지 및 수크로스와 아카시아 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 비활성 기재 중에 상기 화합물을 함유하고 있는 패스틸이 포함된다.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 UT-15 또는 그 생리학적 허용 가능 염 또는 산 유도체의 멸균 수용성 제제를 포함하는 것이 편리하며, 이 멸균 수용성 제제는 목적하는 수용체의 혈액과 등장성인 것이 바람직하다. 피하, 근육내, 또는 경피 주사에 의해서도 투여될 수 있지만, 이 제제들은 정맥내로 투여되는 것이 바람직하다. 상기 화합물과 물 또는 글리신 완충액을 혼합하고 생성된 용액을 멸균한 다음 혈액과 등장성으로 만들어서 그런 제제를 편리하게 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 주사용 제제는 일반적으로 활성 화합물 0.1∼5% w/v를 함유하고 있으며 0.1 ml/분/kg의 속도로 투여된다.

직장 투여에 적합한 제제는 단위 투여 좌약으로서 제공되는 것이 바람직하다. UT-15 또는 그 생리학적 허용가능 염 또는 산 유도체와, 예를 들어 코코아 버터와 같은 통상의 고형 담체 1종 이상을 혼합시킨 후 생성된 혼합물을 성형하여 이들을 제조할 수 있다.

피부에 국소적으로 적용하기에 적합한 제제는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 분무액, 에어로졸 또는 오일 형태를 취하는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 담체에는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 그 중 2 이상의 조합이 포함된다. 일반적으로 이 활성 화합물은 0.1∼15% w/w의 농도, 예를 들어 0.5∼2% w/w의 농도로 존재한다. 경피 투여에 적합한 제제는 이온영동법(예를 들어, Pharmaceutical Research 3(6), 318, (1986) 참조)에 의해 전달할 수 있으며, 일반적으로 UT-15 또는 그 염 또는 산 유도체의 임의적으로 완충된 수용액 형태를 취할 수 있다. 적합한 제제는 시트르산염 또는 비스/트리스 완충액(pH 6) 또는 에탄올/물을 포함하며, 0.1∼0.2 M의 활성 성분을 함유한다.

미국 특허 제4,306,075호 및 공계류중인 1997년 10월 24일에 출원된 제08/957,726호에 기재된 것과 동일 또는 유사한 방법으로 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.

말초 혈관 질환을 치료하는 데 매우 적합하도록 만드는 UT-15의 약리학적 프로필의 3 가지 특징이 있다. 이 특징들은 (1) 그것의 혈관확장 효과, (2) 그것의 혈소판 작용의 억제 및 (3) 그것의 세포 보호 효과이다. 강력한 혈관 확장 효과를 가질뿐만 아니라, 말초 혈관 질환에 있어 악화 요인이 될 수 있는 혈소판 작용을 활성 성분이 억제할 수 있어야만 한다는 것이 말초 혈관 질환의 효과적인 치료의 중요한 한 측면이라고 본 발명자들은 생각한다. UT-15는 이러한 약리학적 프로필을 나타내고 있다.

말초 혈관 질환을 앓고 있는 사람에게 UT-15의 투여

중간 정도에서 심각한 정도에 이르기까지(Fontaine 단계 IIb-III) 말초 혈관 질환을 앓고 있는 환자 8명에게 최소 30분 동안 위약을 투여하고 나서, 최대 허용량까지 UT-15의 투여량(각 투여 단계에서 1 시간 투여)을 증가시키면서 투여하였다. 부작용 조사 및 임상 실험 테스트에 의해 안전성을 평가하였다.

최고 투여량에서 통상의 부작용은 예상되었으며 이에는 두통과 메스꺼움이 포함되었다. 입원 기간 동안 심각한 부작용은 관찰되지 않았다. 가장 일반적인 유지 투여량 수준은 10 ng/kg/분이었다. 하기에 요약되어 있는 비심사 데이터는 유지 투여 기간의 기준점과 후반부의 혈류 속도를 비교하고 있으며, 양 시점에서 데이터를 입수할 수 있었던 모든 동맥이 포함되어 있다(각 환자에 대해 최대 12개 하지 동맥). 이 데이터는 혈류 속도가 유의적으로 증가하였음을 나타내고 있다. UT-15의 급성 정맥내 투여는 중간 정도에서 심각한 정도에 이르기까지 말초 혈관 질환이 있는 환자에 대해 충분히 허용되었다. 최대 허용 투여량으로 UT-15를 급성 투여했을 때 하지 혈류에서 잠재적인 임상적으로 유의적인 개선이 관찰되었다. 이 결과는 하기의 표 1과 표 2에 제시되어 있다.

급성 치료후의 하지 혈류 속도

기준점	치료 후반부	기준점과의 차이%
64 ± 8	78 ± 9	14 ± 6 (23 ± 9)

평균(cm/s) ± 표준 오차. N = 환자 8명

급성 치료 후의 하지 혈류 속도(BFV) 변화의 요약

동맥 W/BFV에 있어서의 증가	동맥 W/BFV에 있어서의 감소	p (사인 테스트)
56	19	< .0000001

마취된 개에게 UT-15의 투여

말초 혈관 질환 치료에 대한 UT-15의 사용을 뒷받침하기 위해 테스트를 실시하였다. 마취된 개에 있어서, UT-15의 정맥내 볼러스(bolus)(0.32∼3.2 ㎍/kg) 및 10분 주입은 투여량에 의존하여 평균 동맥 혈압의 감소를 유발한다. 또한, 마취된 개에 있어, 4 시간 동안 UT-15를 정맥내 주입(0.1∼3.0 ㎍/kg/분)하면 투여량에 의존하여 총 말초 혈관 저항 평균이 감소된다.

마취된 새끼 돼지에게 UT-15의 투여

마취된 신생 새끼 돼지에 대해 또 다른 세트의 테스트를 실시하였다. UT-15를 정맥내 볼러스(6 ㎍/kg 및 12 ㎍/kg)는, 마취된 신생 새끼 돼지에서 저산소증으로 유발된 폐 혈관 저항성의 증가를 제거시킨다는 것이 밝혀졌다.

본 발명의 조성물과 방법에 대해 여러 가지 변형과 수정이 가능하다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다. 따라서, 그러한 변형과 수정이 본 명세서에 첨부된 특허청구범위의 범위 및 그 균등 범위에 속하는 한 본 발명은 그런 변형과 수정까지 포괄하는 것으로 생각한다.

상기에 인용된 모든 문헌에 개시된 내용은 각각 개별적으로 참고로 인용되는 경우와 동일한 정도로 전체적으로 본 명세서에 참고로 인용됨이 명백하다.

Claims

유효량의 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디하이드로-프로스타글란딘 F₁, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이의 C_1-4 알킬 에스테르 및 아미드를 포함하는, 전신 혈압의 강하를 수반하지 않는, 인간의 말초 혈관 질환 치료용 약학 조성물.
제1항에 있어서, 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디하이드로-프로스타글란딘 F₁의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것인 약학 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 정제 및 캡슐로 이루어진 군에서 선택되는 경구적으로 이용 가능한 형태의 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디하이드로-프로스타글란딘 F₁을 포함하는 것인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 흡입에 적합한 형태의 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디하이드로-프로스타글란딘 F₁을 포함하는 것인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 피하 투여에 적합한 형태의 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디하이드로-프로스타글란딘 F₁을 포함하는 것인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 말초 혈관 질환이 말초 동맥 폐쇄 질환인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 말초 혈관 질환이 간헐 파행인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 유효량이 1 분당 체중 1 kg당 10 ng인 약학 조성물.
(i) 유효량의 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디하이드로-프로스타글란딘 F₁, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 이의 C_1-4 알킬 에스테르 및 아미드,

(ii) 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 첨가제, 및

(iii) 말초 혈관 질환의 치료에 있어서의 사용 설명서

를 포함하는, 전신 혈압의 강하를 수반하지 않는, 인간의 말초 혈관 질환 치료용 키트.
제10항에 있어서, 상기 성분 (i)이 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디하이드로-프로스타글란딘 F₁의 약학적으로 허용 가능한 염인 키트.
제10항에 있어서, 상기 성분 (i)이 정제 및 캡슐로 이루어진 군에서 선택되는 경구적으로 이용 가능한 형태의 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디하이드로-프로스타글란딘 F₁인 키트.
제10항에 있어서, 상기 성분 (i)이 흡입에 적합한 형태의 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디하이드로-프로스타글란딘 F₁인 키트.
제10항에 있어서, 상기 성분 (i)이 피하 투여에 적합한 형태의 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디하이드로-프로스타글란딘 F₁인 키트.
제10항에 있어서, 상기 말초 혈관 질환이 말초 동맥 폐쇄 질환인 키트.
제10항에 있어서, 상기 말초 혈관 질환이 간헐 파행인 키트.
제10항에 있어서, 상기 유효량이 1 분당 체중 1 kg당 10 ng인 키트.