KR100638315B1 - Cored tablets comprising clavulanate and amoxycilin with multiple film coated core layer - Google Patents
Cored tablets comprising clavulanate and amoxycilin with multiple film coated core layer Download PDFInfo
- Publication number
- KR100638315B1 KR100638315B1 KR1020040057864A KR20040057864A KR100638315B1 KR 100638315 B1 KR100638315 B1 KR 100638315B1 KR 1020040057864 A KR1020040057864 A KR 1020040057864A KR 20040057864 A KR20040057864 A KR 20040057864A KR 100638315 B1 KR100638315 B1 KR 100638315B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- clavulanate
- film coating
- core
- amoxicillin
- coating
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 다중 필름 코팅된(multiple film coated) 클라블라네이트 코어층과 아목시실린 외층을 갖는 클라블라네이트와 아목시실린의 유핵정(cored tablet) 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a cored tablet of clavulanate and amoxicillin having a multiple film coated clavulanate core layer and an amoxicillin outer layer and a method for producing the same.
클라불라네이트, 아목시실린, 유핵정, 다중 필름 코팅, 단일 필름 코팅, 코어층, 외층Clavulanate, amoxicillin, nucleated tablets, multiple film coating, single film coating, core layer, outer layer
Description
본 발명은 다중 필름 코팅된(multiple film-coated) 클라블라네이트 코어층과 아목시실린 외층을 갖는 클라블라네이트와 아목시실린의 유핵정(cored tablet) 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a cored tablet of clavulanate and amoxicillin having a multiple film-coated clavulanate core layer and an amoxicillin outer layer and a method for preparing the same.
아목시실린은 박테리아의 세포벽 합성을 억제함으로써 항균효과를 나타내는 베타-람탐 항생제의 대표적 약물이다. 박테리아는 항생제의 베타-람탐 구조를 분해하여 활성을 없애는 베타-락타마제를 생성하여 항생제에 대한 내성을 갖기 때문에, 베타-람탐 항생제인 아목시실린과 베타-락타마제 억제제인 클라불라네이트를 함께 사용하면 항생제의 기능을 향상시킬 수 있다(영국특허 GB1508977). 상기한 클라불라네이트는 베타-락타마제에 의해 매개되는 내성 메카니즘을 갖지 않는 미생물에 대해서도 아목시실린의 효능을 기대 이상으로 향상시킬 수 있다고 알려져 있 다(국제공개특허 WO 94/16696).Amoxicillin is a representative drug of beta-ramtam antibiotics that exhibits antimicrobial effect by inhibiting bacterial cell wall synthesis. Since bacteria are resistant to antibiotics by producing beta-lactamase, which breaks down the beta-ramtam structure of antibiotics and thus deactivates them, the combination of beta-ramtam antibiotics amoxicillin and clavulanate, a beta-lactamase inhibitor, It is possible to improve the function of (UK Patent GB1508977). It is known that clavulanate can improve the efficacy of amoxicillin more than expected even against microorganisms that do not have a resistance mechanism mediated by beta-lactamase (International Patent Publication WO 94/16696).
아목시실린 및 클라블라네이트 복합 제제는 현재 필름 정제, 츄잉 정제, 현탁제 등의 다양한 제형으로 시판되고 있는데 가장 많이 사용하는 제형은 필름 정제 또는 정제이다.Amoxicillin and clavulanate complex formulations are currently available in various formulations, such as film tablets, chewing tablets, suspensions, etc. The most commonly used formulations are film tablets or tablets.
아목시실린과 클라불라네이트를 1:1 내지 6:1 범위에서 함께 배합하여 사용한 정제 제형이 영국특허 GB2005538에 기재된 후 아목시실린과 클라불라네이트를 상이한 중량비로 포함하는 다양한 정제 제제가 계속적으로 개발되었다. A variety of tablet formulations have been developed that include amoxicillin and clavulanate in different weight ratios after the tablet formulations using amoxicillin and clavulanate combined in the range from 1: 1 to 6: 1 are described in British Patent GB2005538.
미국특허 6,051,255에는 아목시실린과 클라불라네이트의 혼합물을 압축한 후, 히드록시프로필셀룰레오즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸히드록시엘틸셀룰로오스, 폴릴비닐피롤리돈(PVP) 등의 중합체로 필름 코팅하여 정제를 제조하는 방법이 개시되어 있다.U.S. Patent 6,051,255 discloses polymers such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, ethyl cellulose, methyl hydroxyeltyl cellulose, polyylvinylpyrrolidone (PVP) after compacting a mixture of amoxicillin and clavulanate. A method of preparing tablets by film coating is disclosed.
대한민국 특허 1999-0087104에는 아목시실린을 액체와 함께 페이스트를 형성하고 건조시켜 평균 기준 입도가 100㎛내지 1000㎛인 보조제가 없는 응집체를 제조한 후 클라불라네이트와 혼합하여 직접 분말압축법으로 아목시실린 및 클라불라네이트 함유 제제를 제조하는 방법이 개시되어 있다. Korean Patent 1999-0087104 discloses amoxicillin and clavula by direct powder compression method by preparing agglomerates without auxiliaries having an average reference particle size of 100 μm to 1000 μm by forming a paste with a liquid and drying the mixture. A method of preparing a nate containing formulation is disclosed.
아목시실린 및 클라불라네이트의 정제 제제가 위에 도달하자마자 활성 성분을 즉시 방출하는 점을 개선하고자 방출이 지연 조절되는 제제의 개발에 대한 연구도 이루어졌으며, 국제공개특허 WO 95/20946에는, 즉시 방출되는(즉시방출형) 제1층 및 서서히 방출되는(서방출형) 제2층을 갖는, 아목시실린 및 임의적으로는 클라불라네이트를 포함하는 다중층 정제가 기술되어 있다. 이 특허문헌에 개시된 정제 는 즉시-방출층 내에 아목시실린을 포함하고 서방출층 내에 아목시실린과 클라불라네이트를 포함한다. In order to improve the immediate release of active ingredients as soon as the tablet formulations of amoxicillin and clavulanate have reached the stomach, studies on the development of agents with controlled release have been made, and in WO 95/20946, Multilayer tablets are described, including amoxicillin and optionally clavulanate, having an immediate release first layer and a slowly releasing (sustained release) second layer. The tablets disclosed in this patent document contain amoxicillin in the immediate-release layer and amoxicillin and clavulanate in the sustained release layer.
국제공개특허 WO 98/05305에는 클라불란산 및 아목시실린을 포함하는 이중층 정제가 기술되어 있다. 이 정제는 제 1 층은 아목시실린을 포함하고, 제 2 층은 클라불라네이트 및 이 클라불라네이트 성분을 안정화시키는 부형제인 트레할로오스(trehalose)를 포함한다. International Publication WO 98/05305 describes bilayer tablets comprising clavulanic acid and amoxicillin. This tablet comprises amoxicillin in the first layer and trehalose, which is an excipient that stabilizes clavulanate and the clavulanate component.
국제공개특허 WO 95/28148에는 방출-지연제로 코팅된 아목시실린 및 칼륨클라불라네이트를 포함하는 코어 및 이 코어를 둘러싸는 아목시실린 및 칼륨클라불라네이트를 포함하는 외층을 갖는 아목시실린 및 칼륨클라불라네이트 정제가 기술되어 있다. 상기 방출-지연제는 장용성 코팅이어서 정제가 장에 도달할 때까지 방출을 지연시킨다.WO 95/28148 discloses amoxicillin and potassium clavulanate tablets having a core comprising amoxicillin and potassium clavulanate coated with a release-delaying agent and an outer layer comprising amoxicillin and potassium clavulanate surrounding the core. Described. The release-delay agent is an enteric coating that delays release until the tablet reaches the intestine.
이상의 선행 문헌에서는 아목시실린 및 클라불라네이트의 복합제제를 통해 아목시실린의 항생제 활성을 증대시키기 위해 이들을 혼합하는 방식, 약물 방출을 조절하기 위한 코팅층의 이용 등에 관한 것이 주류를 형성하였다.In the above prior documents, the mainstream of the method of mixing them to increase the antibiotic activity of amoxicillin through the combination of amoxicillin and clavulanate, the use of the coating layer for controlling drug release, and the like.
한편, 클라불라네이트는 습기에 매우 민감하여 수분이 존재할 경우 신속하게 분해된다. 식품의약품안전청 고시에 따르는 항생물질의약품기준에 의하면 아목시실린의 자체의 수분은 11.5% 내지 14.5%이며, 클라불란산칼륨 자체의 수분은 1.5% 이하이나 아목시실린과 칼륨클라불라네이트가 2:1로 혼합되어 있는 원료의 수분은 7.5내지 9.5%이다. 따라서, 칼륨클라불라네이트의 수분은 단독으로 존재시 1.5%이지만 아목시실린과 칼륨클라불라네이트를 혼합하여 타정하는 경우 7.5내지 9.5%로 크게 높아져 보관시 안정성이 저하되고 유효성분의 함량이 감소하는 문제가 발생할 수 있다.On the other hand, clavulanate is very sensitive to moisture and decomposes quickly in the presence of moisture. According to the Antibiotic Drug Standard of the Korea Food and Drug Administration, amoxicillin itself has a water content of 11.5% to 14.5%, potassium clavulanate itself has a water content of 1.5% or less, but amoxicillin and potassium clavulanate are 2: 1 mixed. Moisture in the raw material is 7.5 to 9.5%. Therefore, the water content of potassium clavulanate is 1.5% when present alone, but when mixed with amoxicillin and potassium clavulanate, it is greatly increased to 7.5 to 9.5%, resulting in low stability and reduced content of active ingredients. May occur.
이에, 클라불라네이트, 특히 칼륨클라불라네이트의 극도의 수분 민감성(extremely moisture-sensitive)과 습기를 잘 흡수하는 성질(hygroscopic)로 인한 제형화의 어려움과 물이나 수용성 매질로 인한 분해되기 쉬운 성질을 극복하여 안정성을 증가시킨 클라불라네이트를 제작하기 위한 연구들이 진행되었다.Therefore, the difficulty of formulating due to the extremely moisture-sensitive and hygroscopic properties of clavulanate, especially potassium clavulanate, and the prone to degradation due to water or aqueous media Research has been conducted to fabricate clavulanate that overcomes increased stability.
국제공개특허 WO9717960에는 클라불라네이트와 아목시실린의 경구용 조성물의 안정성을 높이기 위하여 약제학적으로 허용가능한 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등의 금속염 건조제(dessicant)를 첨가한 정제나 과립 형태의 경구 투여용 약제학적 조성물이 기재되어 있다.International Publication No. WO9717960 discloses pharmaceutical preparations for oral administration in the form of tablets or granules with the addition of a pharmaceutically acceptable metal salt desiccant such as sodium chloride, calcium chloride or magnesium chloride in order to enhance the stability of clavulanate and amoxicillin oral compositions. The composition is described.
본 출원인에 의해 출원된 한국 특허원 10-2002-0045585에서 본 출원인은 클라불라네이트와 아목시실린을 코어와 외층으로 각각 분리 담지하여 혼합 제조과정에서의 수분함량의 증가를 방지하고자 하는 시도를 하였다. 클라불라네이트(코어)와 아목시실린(외층)을 분리 담지하여 제조한 유핵정은, PTP(press-through package) 포장하고 알루미늄 백에 다시 이중 포장한 상태에서의 40℃ 및 75% 상대습도 가속시험에서, 클라불라네이트와 아목시실린을 혼합하여 제제화한 경우와 비교하여 클라불라네이트의 함량 감소가 개선되는 안정성을 나타내었다. 그러나, 이러한 클라불라네이트와 아목시실린이 분리 담지된 유핵정이 클라불라네이트와 아목시실린을 혼합한 복합 정제와 비교하여 안정성이 증가되기는 하였으나, 여전히 약하게 포장되거나(less tight) 포장이 개봉되는 등의 열악한 환경에서 장기간 보관 시에도 클라블라네이트의 함량의 감소가 적은, 안정성이 증가된 클라불라네이트와 아목시실린의 유핵정의 개발이 요구되었다.In Korean Patent Application No. 10-2002-0045585 filed by the present applicant, the present applicant attempts to prevent the increase of water content in the mixed manufacturing process by separately supporting clavulanate and amoxicillin as a core and an outer layer. Nucleated tablets prepared by separately supporting clavulanate (core) and amoxicillin (outer layer) were subjected to accelerated tests at 40 ° C. and 75% relative humidity in a press-through package (PTP) and double-packed in aluminum bags. In comparison with the formulation of clavulanate and amoxicillin, the clavulanate content showed improved stability. However, although the nucleated tablets in which clavulanate and amoxicillin are separated and supported are increased compared to the composite tablets in which clavulanate and amoxicillin are mixed, the environment is still poorly packaged (less tight) or opened. The development of nucleated tablets with increased stability of clavulanate and amoxicillin with a small decrease in clavulanate content even during long-term storage was required.
이러한 배경하에서, 본 클라불라네이트를 포함하는 코어층 및 코어층을 둘러싸는 아목시실린을 포함하는 외층을 갖는 유핵정에서 클라불라네이트를 포함하는 코어층을 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이의 혼합물을 포함하는 알콜-기재(alcohol-based) 코팅물로의 1차 필름 코팅 및 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 이의 혼합물을 포함하는 물-기재(water-based) 코팅물로의 2차 필름 코팅 및 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이의 혼합물을 포함하는 물-기재 필름 코팅을 수행함으로써 포장이 개봉되는 열악한 환경에서도 오랫동안 뛰어난 안정성이 유지된다는 것을 밝혀냄으로써 본 발명을 완성하였다.
Under this background, in a nucleated tablet having a core layer comprising the present clavulanate and an outer layer containing amoxicillin surrounding the core layer, the core layer comprising clavulanate is hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropyl cellulose or a combination thereof. Primary film coating with alcohol-based coatings comprising mixtures and secondary with water-based coatings comprising polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone or mixtures thereof The present invention was completed by performing film coatings and water-based film coatings comprising carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, propylene glycol or mixtures thereof, to find that excellent stability is maintained for a long time even in the harsh environment where the package is opened.
하나의 양태로서, 본 발명은 다중 필름 코팅된(multiple film coated) 클라블라네이트를 포함하는 코어층과 아목시실린을 포함하는 외층을 갖는 클라블라네이트와 아목시실린의 유핵정(cored tablet)을 제공한다.In one aspect, the present invention provides a cored tablet of clavulanate and amoxicillin having a core layer comprising multiple film coated clavulanate and an outer layer comprising amoxicillin.
본원에서 사용된 용어 "다중 필름 코팅(multiple film coating)"이란 클라불라네이트를 포함하는 코어층을 상이한 조성을 갖는 코팅물을 2회 이상, 바람직하게 는 2회 내지 5회, 보다 바람직하게는 2회 또는 3회 필름 코팅하는 것을 의미하며, 본원에서는 다중 코어-필름 코팅(multiple film coating for core)과 동일한 의미로 사용된다. As used herein, the term "multiple film coating" refers to a core layer comprising clavulanate having at least two, preferably two to five, more preferably two coatings having different compositions. Or three times film coating, and used herein in the same sense as multiple film coating for core.
본 발명의 유핵정에 포함되는 클라불라네이트는 클라불란산의 약제학적으로 허용 가능한 유기산염, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 등의 금속염, 에스테르 등의 형태를 포함하며, 또한 위장 과민성을 억제하기 위한 칼슘 시트레이트(WO96/07408)와 같은 염-유사 유도체를 포함한다. 클라불린산의 알칼리 금속염의 형태가 바람직하며, 특히 클라불린산 칼륨이 바람직하게 사용될 수 있다. The clavulanate included in the nucleated tablet of the present invention includes a form of a pharmaceutically acceptable organic acid salt of clavulanic acid, a metal salt such as an alkali metal or an alkaline earth metal, an ester, and the like, and a calcium sheet for suppressing gastrointestinal hypersensitivity. Salt-like derivatives such as rate (WO96 / 07408). The form of the alkali metal salt of clavulanic acid is preferred, in particular potassium clavulanate may be preferably used.
아목시실린은 아목시실린의 수화물, 무수 아목시실린, 아목시실린 금속염 등의 형태를 포함하며, 아목시실린의 수화물 형태가 바람직하며, 특히 아목시실린 삼수화물이 바람직하게 사용될 수 있다.Amoxicillin includes forms of hydrates of amoxicillin, anhydrous amoxicillin, amoxicillin metal salts, and the like, and the hydrate form of amoxicillin is preferable, and amoxicillin trihydrate can be preferably used.
아목시실린 및 클라불라네이트의 중량은, 이들 활성 성분의 역가를 고려하여 조절될 수 있으며, 1 내지 7 : 1의 비율이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1 내지 3 : 1, 특히 바람직하게는 2: 1이다.The weight of amoxicillin and clavulanate can be adjusted taking into account the titers of these active ingredients, with a ratio of 1 to 7: 1 being preferred, more preferably 1 to 3: 1, particularly preferably 2: 1 to be.
본 발명의 유핵정의 클라불라네이트를 포함하는 코어층 및 아목시실린을 포함하는 외층은 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 착색제 등의 약제학적으로 허용 가능한 담체가 포함될 수 있다. The core layer including the clavulanate of the nucleated tablet of the present invention and the outer layer containing amoxicillin may include pharmaceutically acceptable carriers such as excipients, binders, disintegrants, lubricants and coloring agents.
본 발명에 따른 유핵정에 포함될 수 있는 부형제는 통상의 부형제로서 바람직하게는 락토오스, 미결정셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 덱스트 린, 메틸셀룰로오스, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 부형제는 바람직하게는 정제 총 중량에 대하여 10 내지 90 중량부의 양으로 포함된다.Excipients that can be included in the nucleated tablets according to the present invention are conventional excipients, preferably lactose, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, corn starch, potato starch, wheat starch, white sugar, glucose, fructose, di-mannitol, Precipitated calcium carbonate, dextrin, methylcellulose, and combinations thereof. Excipients are preferably included in amounts of 10 to 90 parts by weight, based on the total weight of the tablet.
본 발명에 따른 유핵정에 포함될 수 있는 결합제는 통상의 결합제로서 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 히드록시셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 예비-젤라틴화된 전분, 아라비아 검 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 결합제는 바람직하게는 정제 총중량에 대하여 2 내지 40 중량부의 양으로 포함된다.The binder that can be included in the nucleated tablet according to the present invention is a conventional binder, preferably polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, dextrin, gelatin, methylcellulose, hydroxycellulose, Hydroxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, pre-gelatinized starch, gum arabic, and combinations thereof. The binder is preferably included in an amount of 2 to 40 parts by weight, based on the total weight of the tablet.
본 발명에 따른 유핵정에 포함될 수 있는 붕해제는 통상의 붕해제로서 바람직하게는 전분글리콜레이트나트륨, 크로오스포비돈, 크로오스카멜로오스나트륨, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 카복시메틸셀룰로오스칼슘 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 붕해제는 바람직하게는 정제 조성물 총중량에 대하여 0.1 내지 32 중량부의 양으로 포함된다.The disintegrant which may be included in the nucleated tablet according to the present invention is a conventional disintegrant, preferably starch glycolate sodium, crospovidone, sodium chromosmellose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, poly Vinylpyrrolidone, starch, carboxymethyl cellulose calcium and combinations thereof. Disintegrants are preferably included in amounts of 0.1 to 32 parts by weight, based on the total weight of the tablet composition.
본 발명에 따른 유핵정에 포함될 수 있는 활택제는 통상의 활택제로서 바람직하게는 스테아린산마그네슘, 탈크, 스테아린산, 무수경질규산, 및 이들이 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 활택제는 바람직하게는 정제 총중량에 대하여 0.1 내지 20 중량부의 양으로 포함된다.Glidants that can be included in the nucleated tablets according to the present invention are conventional glidants, preferably selected from the group consisting of magnesium stearate, talc, stearic acid, hard silicic acid, and combinations thereof. Glidants are preferably included in amounts of 0.1 to 20 parts by weight, based on the total weight of the tablet.
또한, 필요한 경우, 착색제를 유핵정에 포함시킬 수 있으며, 이산화티탄, 산화철, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 알루미늄레이크 (aluminium lake), 예를 들어 청색 1호 알루미늄레이크, 적색 40호 알루미늄레이크, 황색 203호 알루미늄레이크 등에서 선택된 1종 이상을 포함한다.Further, if necessary, it is possible to include a colorant in the press-coated tablet, titanium dioxide, iron oxide, magnesium carbonate, calcium sulfate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, aluminum ray greater (aluminium lake), for example, Blue No. 1 Aluminum Lake, Red And at least one selected from No. 40 Aluminum Lake, Yellow No. 203 Aluminum Lake, and the like.
상기한 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 클라불라네이트를 포함하는 코어층의 예시로서, 클라불란산칼륨, 미결정셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스칼슘 및 스테아린산을 포함하는 코어층, 클라불란산칼륨, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 무수경질규산 및 스테아린산마그네슘을 포함하는 코어층 등을 들 수 있다. 또한, 아목시실린을 포함하는 외층의 예시로서, 아목시실린삼수화물, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스칼슘 및 스테아린산마그네슘을 포함하는 외층, 아목시실린삼수화물, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 무수경질규산 및 스테아린산마그네슘을 포함하는 외층 등을 들 수 있다.As an example of a core layer comprising clavulanate comprising a pharmaceutically acceptable carrier as described above, a core layer comprising potassium clavulanate, microcrystalline cellulose, carboxymethyl cellulose calcium and stearic acid, potassium clavulanate, And a core layer containing microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, anhydrous silicic acid, and magnesium stearate. Moreover, as an example of the outer layer containing amoxicillin, the outer layer containing amoxicillin trihydrate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, and magnesium stearate, amoxicillin trihydrate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, anhydrous silicic acid And an outer layer containing magnesium stearate.
상기한 바와 같은 코어층은 이를 다중 필름 코팅하여 코어층의 수분 함량을 최소화시킬 수 있다. The core layer as described above may be multi-film coated to minimize the moisture content of the core layer.
코어층의 제1 필름 코팅을 위한 코팅물은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이의 혼합물을 포함하는 알콜-기재 코팅물이며, 제2 필름 코팅을 위한 코팅물은 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 이의 혼합물을 포함하는 물-기재 코팅물이다.The coating for the first film coating of the core layer is an alcohol-based coating comprising hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, or mixtures thereof, and the coating for the second film coating is polyvinyl alcohol, poly Water-based coatings comprising vinylpyrrolidone, mixtures thereof.
바람직한 양태에서, 본 발명은 클라불라네이트를 포함하는 코어 및 코어를 둘러싸는 아목시실린을 포함하는 외층을 갖고; 상기 코어가 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이의 혼합물을 포함하는 알콜-기재 코팅 물으로 코팅된 1차 필름 코팅층 및 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 이의 혼합물을 포함하는 물-기재 코팅물로 코팅된 2차 필름 코팅층을 포함함을 특징으로 하는, 다중 코어-필름 코팅층(multiple film coating layers for core)을 갖는 클라블라네이트와 아목시실린의 유핵정을 제공한다.In a preferred embodiment, the present invention has an outer layer containing amoxycillin surrounding the core, and the core comprising a clavulanate; The primary film coating layer wherein the core is coated with an alcohol-based coating comprising hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose or a mixture thereof and a water-based comprising polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone or mixtures thereof. A nucleated tablet of amoxicillin with clavulanate having multiple film coating layers for core is characterized by comprising a secondary film coating layer coated with a coating.
본 발명의 클라불라네이트-포함 코어의 제1 코팅층은 물-기재의 제2 코팅을 위한 서브(sub) 코팅층으로서, 알콜을 기재로 사용함으로써 물에서 보다 낮은 온도에서 작업이 가능하고, 코팅 효율도 우수하며, 정제 내부로의 인습에 대한 우려를 피할 수 있다. 특히, 클라블라네이트가 열에 민감하기 때문에 알콜의 사용은 물의 사용하는 것 보다 활성 약물의 안정성 면에서 유리하다.The first coating layer of the clavulanate-comprising core of the present invention is a sub-coating layer for water-based second coating, which can be operated at lower temperature in water by using alcohol as a substrate, and coating efficiency is also increased. It is excellent and concerns about the convention inside the tablet can be avoided. In particular, the use of alcohol is advantageous in terms of stability of the active drug over the use of water because clavulanate is heat sensitive.
제1 코팅물에 사용가능한 알콜은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, t-부탄올 등을 예시할 수 있으며, 에탄올이 바람직하게 사용된다. 제1 코팅물에 포함되는 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 이의 혼합물 중 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 보다 바람직하게 사용될 수 있다.Alcohols usable in the first coating can exemplify methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, iso-butanol, t-butanol and the like, and ethanol is preferably used. As the polymer included in the first coating, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and a mixture thereof may be more preferably used.
본 발명의 클라불라네이트-포함 코어의 제2 코팅층은 방습을 위한 코팅층으로서, 이에 포함되는 중합체는 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 및 이의 혼합물 중 폴리비닐알콜이 보다 바람직하게 사용될 수 있다.The second coating layer of the clavulanate-containing core of the present invention is a coating layer for moisture proof, and the polymer included therein may be preferably polyvinyl alcohol in polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and mixtures thereof.
보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 클라불라네이트를 포함하는 코어를 제1 및 제2 코팅한 후 추가로 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이의 혼합물중을 포함하는 물-기재 코팅물로 코팅함으로써 3차 필름 코팅 층을 갖는다.In a more preferred embodiment, the present invention is directed to a core comprising clavulanate by first and second coating followed by further coating with a water-based coating comprising in carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, propylene glycol or mixtures thereof. Has a tertiary film coating layer.
본 발명의 클라불라네이트-포함 코어의 제3 코팅층은 표면을 매끄럽게하여 유핵정의 타정 시 내핵정의 공급(feeding)을 원활하게 할 뿐만 아니라 제2 코팅층의 방습 효과를 증진시켜 클라불라네이트와 아목시실린의 유핵정의 안정성을 향상시킨다.The third coating layer of the clavulanate-containing core of the present invention smoothes the surface to facilitate feeding of the inner core tablets during the tableting of the nucleated tablets, and also enhances the moisture-proofing effect of the clavulanate and amoxicillin. Improve the stability of the nucleus tablet.
제3 코팅물에 포함되는 중합체는 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 이의 혼합물 중 카복시메틸셀룰로오스가 바람직하게 사용될 수 있다.As the polymer included in the third coating, carboxymethyl cellulose in carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, propylene glycol and mixtures thereof may be preferably used.
상기한 셀룰로오스 중합체는 염의 형태로도 사용될 수 있으며, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염을 예시할 수 있다. The cellulose polymers described above may also be used in the form of salts, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium and potassium.
상기 코어의 필름 코팅물은 각각의 중합체에 착색제 또는 가소제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 등의 중합체, 탈크 등과 유동 조제, 잔탄검, 천연검 등의 현탁화제, 향미제 등을 추가로 포함할 수 있다. 이들 제제는 단독으로 포함되거나 2개 이상의 배합물로서 포함될 수 있다.The film coating of the core may further comprise a colorant or plasticizer in each polymer. In addition, polymers such as ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyethylene glycol, talc and the like, flow aids, suspending agents such as xanthan gum and natural gum, and flavoring agents may be further included. These agents may be included alone or in combination of two or more.
필름 코팅물에 포함되는 착색제는 이산화티탄 , 산화철, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 리보플라빈, 알루미늄 레이크 등을 포함하며, 가소제는 레시틴, 프로필렌 글리콜, 미바세트, 글리세롤, 글리세린, 소르비톨, 글리세롤 트리아세테이트, 디에틸프탈레이트, 트리에틸시트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스 등을 포함한다. Colorants included in the film coating include titanium dioxide, iron oxide, magnesium carbonate, calcium sulfate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, riboflavin, aluminum lake, and the like, and plasticizers include lecithin, propylene glycol, mivaset, glycerol, glycerin, sorbitol, Glycerol triacetate, diethylphthalate, triethyl citrate, dextrin, dextrose and the like.
구체적 양태에서, 1차 필름 코팅층은 1차 필름 코팅물의 총 중량을 기준으로 하여, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이의 혼합물 20 내지 70중량부, 바람직하게는 45 내지 60중량부, 보다 바람직하게는 55중량부; 이산화티탄, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 산화마그네슘 또는 수산화알루미늄 10 내지 50중량부, 바람직하게는 15내지 30중량부, 보다 바람직하게는 23중량부; 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 이의 혼합물 5 내지 30중량부, 바람직하게는 10 내지 20중량부, 보다 바람직하게는 14중량부; 및 디에틸프탈레이트, 레시틴, 트리에틸시트레이트, 프로필렌글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 혼합물 1 내지 30중량부, 바람직하게는 3 내지 10중량부, 보다 바람직하게는 8중량부를 포함한다.In a specific embodiment, the primary film coating layer is 20 to 70 parts by weight, preferably 45 to 60 parts by weight, more preferably hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose or mixtures thereof, based on the total weight of the primary film coating. Preferably 55 parts by weight; 10 to 50 parts by weight, preferably 15 to 30 parts by weight, more preferably 23 parts by weight of titanium dioxide, magnesium carbonate, calcium sulfate, magnesium oxide or aluminum hydroxide; 5 to 30 parts by weight, preferably 10 to 20 parts by weight, more preferably 14 parts by weight of ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose or a mixture thereof; And 1 to 30 parts by weight, preferably 3 to 10 parts by weight, more preferably 8 parts by weight of diethylphthalate, lecithin, triethyl citrate, propylene glycol, glycerin, polyethylene glycol or mixtures thereof.
바람직한 구체적 양태에서, 1차 필름 코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 이산화티탄, 에틸셀룰로오스 및 디에틸프탈레이트를 상기한 중량부로 포함한다.In a preferred specific embodiment, the primary film coating layer comprises hydroxypropylmethylcellulose, titanium dioxide, ethylcellulose and diethylphthalate in the above weight parts.
구체적 양태에서, 2차 필름 코팅층은 2차 필름 코팅물의 총 중량을 기준으로 하여, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 이의 혼합물 20 내지 70중량부, 바람직하게는 30내지 50중량부, 보다 바람직하게는 45중량부; 이산화티탄, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 산화마그네슘 또는 수산화알루미늄 10 내지 50중량부, 바람직하게는 25 내지 40중량부, 보다 바람직하게는 32중량부; 탈크 또는 마그네슘스테아레이트 5 내지 30중량부, 바람직하게는 15 내지 25중량부, 보다 바람직하게는 20중량부; 및 레시틴, 트리에틸시트레이트, 프로필렌글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 또 는 이의 혼합물 1 내지 30중량부, 바람직하게는 1 내지 5중량부, 보다 바람직하게는 3중량부을 포함한다.In a specific embodiment, the secondary film coating layer is 20 to 70 parts by weight, preferably 30 to 50 parts by weight, more preferably polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone or mixtures thereof, based on the total weight of the secondary film coating. Preferably 45 parts by weight; 10 to 50 parts by weight, preferably 25 to 40 parts by weight, more preferably 32 parts by weight of titanium dioxide, magnesium carbonate, calcium sulfate, magnesium oxide or aluminum hydroxide; 5 to 30 parts by weight, preferably 15 to 25 parts by weight, more preferably 20 parts by weight of talc or magnesium stearate; And 1 to 30 parts by weight, preferably 1 to 5 parts by weight, more preferably 3 parts by weight of lecithin, triethyl citrate, propylene glycol, glycerin, polyethylene glycol or mixtures thereof.
바람직한 구체적 양태에서, 2차 필름 코팅층은 폴리비닐알콜, 이산화티탄, 탈크 및 레시틴을 포함한다.In a preferred specific embodiment, the secondary film coating layer comprises polyvinyl alcohol, titanium dioxide, talc and lecithin.
구체적 양태에서, 3차 필름 코팅층은 3차 필름 코팅물의 총 중량을 기준으로 하여, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이의 혼합물 20 내지 70중량부, 바람직하게는 40 내지 60 중량부, 보다 바람직하게는 55중량부; 및 덱스트린, 덱스트로오스 일수화물, 레시틴 또는 이의 혼합물 1 내지 50 중량부, 바람직하게는 30 내지 50 중량부, 보다 바람직하게는 45 중량부를 포함한다.In a specific embodiment, the tertiary film coating layer is based on the total weight of the tertiary film coating, 20 to 70 parts by weight, preferably 40 to 60 parts by weight, more preferably carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, propylene glycol or mixtures thereof. Preferably 55 parts by weight; And 1 to 50 parts by weight, preferably 30 to 50 parts by weight, more preferably 45 parts by weight of dextrin, dextrose monohydrate, lecithin or mixtures thereof.
바람직한 구체적 양태에서, 3차 필름 코팅층은 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 덱스트로오스 일수화물 및 레시틴을 포함한다.In a preferred specific embodiment, the tertiary film coating layer comprises carboxymethylcellulose sodium, dextrin, dextrose monohydrate and lecithin.
본 발명의 클라불라네이트를 포함하는 코어층에 대한 다중 필름 코팅층은 정제 총 중량에 대하여 2 내지 20중량부, 바람직하게는 5 내지 10중량부, 가장 바람직하게는 8.5 중량부이다.The multiple film coating layer for the core layer comprising clavulanate of the present invention is 2 to 20 parts by weight, preferably 5 to 10 parts by weight, most preferably 8.5 parts by weight, based on the total weight of the tablet.
바람직한 양태에서, 아목시실린을 포함하는 외층은 필름 코팅물 코팅된다. 바람직하게는 셀룰로오스 중합체, 예를 들어 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 카복시메틸에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 메타아크릴산 공중합체 또는 이의 배합물을 포함하는 중합체를 포함하는 알콜-기재 코팅물로 코팅되며, 상기한 바와 같은 가소제, 착색제 등을 추가로 포함할 수 있다. 구체적 예시로서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 이산화티탄, 탈크 및 폴리에틸렌을 포함하거나, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 이산화티탄, 에틸셀룰로오스 및 디에틸프탈레이트를 포함하거나, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 코팅물을 들 수 있다. In a preferred embodiment, the outer layer comprising amoxicillin is coated with a film coating. Preferably cellulose polymers such as methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, ethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, polyethylene glycol, methacrylic acid copolymers or combinations thereof Coated with an alcohol-based coating comprising a polymer, and may further comprise a plasticizer, colorant, and the like as described above. Specific examples include hydroxypropylmethylcellulose, titanium dioxide, talc and polyethylene, hydroxypropylmethylcellulose, titanium dioxide, ethylcellulose and diethylphthalate, or hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose And coatings comprising phthalates and polyethylene glycols.
본 발명의 아목시실린을 포함하는 외층에 대한 필름 코팅층은 정제 총 중량에 대하여 2 내지 20중량부, 바람직하게는 5내지 10중량부, 가장 바람직하게는 6중량부이다.The film coating layer for the outer layer comprising the amoxicillin of the present invention is 2 to 20 parts by weight, preferably 5 to 10 parts by weight, most preferably 6 parts by weight based on the total weight of the tablet.
또 다른 양태로서, 본 발명은 클라불라네이와 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 타정하여 코어를 제조하고, 이를 다중 필름 코팅한 후, 아목시실린과 약제학적으로 허용 가능한 담체의 혼합물에 넣고 타정하여 외층을 제조하여, 다중 코어-필름 코팅층을 갖는 클라불라네이트와 아목시실린의 유핵정을 제조하는 방법을 제공한다.In another embodiment, the present invention provides a core prepared by tableting a mixture of clavulanai and a pharmaceutically acceptable carrier, multi-coating them, and then put into a mixture of amoxicillin and a pharmaceutically acceptable carrier and compressed into an outer layer. The present invention provides a method for preparing nucleated tablets of clavulanate and amoxicillin having multiple core-film coating layers.
상기 방법에서 클라불라네이트를 포함하는 코어의 다중 필름 코팅은 타정된 코어를 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이의 혼합물을 포함하는 알콜-기재 코팅물로 1차 필름 코팅한 후, 1차 필름 코팅된 코어를 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 이의 혼합물을 포함하는 물-기재 코팅물로 2차 필름 코팅하여 수행할 수 있다.The multi-film coating of the core comprising clavulanate in the process comprises a primary film coating of the compressed core with an alcohol-based coating comprising hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose or mixtures thereof, followed by primary The film coated core can be carried out by secondary film coating with a water-based coating comprising polyvinylalcohol, polyvinylpyrrolidone or mixtures thereof.
바람직한 양태에서, 본 발명은 (1) 클라불라네이트와 약제학적으로 허용 가능한 담체의 혼합물을 타정하여 코어를 제조하는 단계; (2) 단계 (1)에서 제조된 코어를 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이의 혼합물을 포함하는 알콜-기재 코팅물로 1차 필름 코팅하고, 1차 필름 코팅된 코어를 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 또는 이의 혼합물을 포함하는 물-기재 코팅물로 2차 필름 코팅하는 단계; 및 (3) 단계 (2)에서 제조된 필름 코팅된 코어를 아목시실린과 약제학적 허용 가능한 담체를 혼합물에 넣고 타정하여 외층을 제조하는 단계를 포함하여, 다중 코어-필름 코팅층을 갖는 클라불라네이트와 아목시실린의 유핵정을 제조하는 방법을 제공한다.In a preferred embodiment, the present invention comprises the steps of (1) tableting a mixture of clavulanate and a pharmaceutically acceptable carrier to prepare a core; (2) primary film coating the core prepared in step (1) with an alcohol-based coating comprising hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose or mixtures thereof, and the primary film coated core is polyvinyl alcohol Second film coating with a water-based coating comprising polyvinylpyrrolidone or mixtures thereof; And (3) putting the film-coated core prepared in step (2) into an amoxicillin and a pharmaceutically acceptable carrier into a mixture to prepare an outer layer, the clavulanate and amoxicillin having multiple core-film coating layers. It provides a method for producing a nucleated tablet of.
보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 단계 (2)에서 2차 필름 코팅된 코어를 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 이의 혼합물을 포함하는 물-기재 코팅물로 3차 필름 코팅하는 단계를 추가로 포함한다. In a more preferred embodiment, the invention further comprises the step of tertiary film coating the secondary film coated core with a water-based coating comprising carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, propylene glycol or mixtures thereof in step (2) Include.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 단계 (3)에서 제조된 외층을 필름 코팅하는 단계를 추가로 포함한다. 필름 코팅물은, 바람직하게는 셀룰로오스 중합체, 예를 들어 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 카복시메틸에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 메타아크릴산 공중합체 또는 이의 배합물을 포함하는 중합체를 포함하는 알콜-기재 코팅물이 사용될 수 있으며, 상기한 바와 같은 가소제, 착색제 등을 추가로 포함할 수 있다. In another preferred embodiment, the invention further comprises the step of film coating the outer layer prepared in step (3). The film coating is preferably a cellulose polymer such as methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, ethyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose, polyethylene glycol, methacrylic acid copolymer Or alcohol-based coatings comprising polymers comprising combinations thereof, and may further include plasticizers, colorants, and the like as described above.
상기 클라불라네이트 또는 아목시실린과 약제학적으로 허용 가능한 담체는 통상의 혼합기를 이용하여 건식 혼합한 후 압축 조립하여 로타리 타정기 등을 이용하여 타정할 수 있다. 상기 코어층은 컨벤셔널 팬, 하이코터, 유동층 코팅등의 다 양한 코팅기을 이용하여 필름 코팅할 수 있으며, 하이코터를 사용하는 방법이 바람직하게 이용된다.The clavulanate or amoxicillin and the pharmaceutically acceptable carrier may be dry mixed using a conventional mixer and then compressed and granulated to be compressed using a rotary tablet press. The core layer can be film-coated using a variety of coaters, such as a conventional pan, a high coater, a fluidized bed coating, a method using a high coater is preferably used.
본 발명에 따른 다중 코어-코팅된 유핵정은 특히 포장이 개봉되는 등의 열악한 환경에서도 장기간 동안 안정하다. 본 발명의 다중 코어-코팅된 유핵정은 종래의 클라불라네이트와 아목시실린의 혼합한 복합 정제 만이 아니라, 단일 코어-코팅된 유핵정에 비해서도 안정성이 월등히 우수하다. 표 1은 코어가 단일-코팅된 유핵정에 비해 본 발명의 다중-코팅된 유핵정이 HDPE 덕용포장 상태에서 고온 다습한 가속 조건에서 안정함을 입증한다. 특히, 본 발명의 다중-코팅된 유핵정(클라불라네이트의 함량: 약 93% 이상)은 HDPE 덕용포장이 개봉된 상태에서 단일 코어-코팅된 유핵정(클라불라네이트 함량: 83.5%)보다 매우 뛰어난 안정성을 나타내었다(표 2). 이는 제품을 사용하기 위해 실제로 포장을 개봉하여 사용하게 되므로 포장 상태에 영향을 받지 않는 안정성의 유지는 제품의 안정성을 고려하는데 있어 매우 중요한 요소인 것이다. The multicore-coated nucleated tablets according to the invention are stable for a long time, even in harsh environments, especially when the package is opened. The multicore-coated nucleated tablets of the present invention are superior in stability to single core-coated nucleated tablets, as well as mixed tablets of conventional clavulanate and amoxicillin. Table 1 demonstrates that the multi-coated nucleated tablet of the present invention is stable under high temperature and humid acceleration conditions in HDPE packaging, compared to a single-coated nucleated tablet with a core. In particular, the multi-coated nucleated tablets of the present invention (content of clavulanate: about 93% or more) are much higher than the single core-coated nucleated tablets (clavulanate content: 83.5%) with the HDPE packaging open. Excellent stability was shown (Table 2). Since the packaging is actually used to open the product to use, maintaining stability that is not affected by the packaging state is a very important factor in considering the stability of the product.
클라불라네이트 및 아목시실린의 인체 투여량은 체내에서의 흡수도, 불활성화율, 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 질병의 중증 정도 등에 따라서 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어 성인을 기준으로 하여 1일 3회 투여시 단위 투여 형태는 아목시실린 250mg 및 클라불라네이트 125mg을 포함한다.Human dosages of clavulanate and amoxicillin may be appropriately selected depending on the absorption rate, inactivation rate, rate of excretion, age, sex and condition of the patient, severity of the disease, etc. The unit dosage form for three times daily administration includes 250 mg of amoxicillin and 125 mg of clavulanate.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이러한 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, an Example demonstrates this invention concretely. However, the scope of the present invention is not limited by these examples.
실시예 1 Example 1
A. 클라불라네이트를 포함하는 코어층의 제조A. Preparation of a Core Layer Comprising Clavulanate
(1) 코어층의 제조(1) Preparation of Core Layer
코어층 (정당 154mg)Core layer (154 mg per tablet)
클라불란산칼륨(역가로서) 125.0mg Potassium clavulanate (as potency) 125.0 mg
미결정셀룰로오스 20.0mg Microcrystalline Cellulose 20.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.0mg Hydroxypropylcellulose 2.0mg
카복시메틸셀룰로오스칼슘 5.0mg Carboxymethyl Cellulose Calcium 5.0mg
스테아린산마그네슘 2.0mgMagnesium Stearate 2.0mg
스테아린산마그네슘를 제외한 상기의 각 성분들을 브이타입믹서로 20분간 혼합한 후, 로울러 압축기(세종기계)를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러 속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축 조립하였다. 조립물을 #12 내지 #16 메쉬 스크린을 사용하여 체과하였다. 생성된 과립에 스테아린산마그네슘을 5분간 혼합시키고, 킬리안(Killian) 연발 타정기를 사용하여 10 내지 30 rpm에서 타정하였다.Each of the above components except magnesium stearate was mixed with a V-type mixer for 20 minutes, and then compressed and assembled at a roller speed of 5 to 10 rpm and a screw speed of 5 to 10 rpm using a roller compressor (Sejong Machinery). The assembly was sieved using a # 12 to # 16 mesh screen. Magnesium stearate was mixed with the resulting granules for 5 minutes and tableted at 10 to 30 rpm using a Killian continuous tablet press.
(2) 코어층의 1차 필름코팅(2) Primary film coating of core layer
히드록시프로필메틸셀룰로오스 5.5mgHydroxypropylmethylcellulose 5.5mg
이산화티탄 2.3mgTitanium dioxide 2.3mg
에틸셀룰로오스 1.4mgEthyl Cellulose 1.4mg
디에틸프탈레이트 0.8mg Diethylphthalate 0.8mg
상기 각 성분을 124mg의 에탄올에 첨가하여 필름 코팅액을 제조한 후, 상기 실시예 1의 A-(1)에서 제조한 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 25 내지 30℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름 코팅하여 필름 코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.After each component was added to 124 mg of ethanol to prepare a film coating solution, the clavulanate core layer prepared in Example A- (1) was 25 to 30 ° C. using an HCT-48 coating machine (Freund). The film coated clavulanate core layer was prepared by film coating at 4 to 5 rpm fan rotation speed, 6 to 7 bar air pressure and relative humidity of 27% or less.
(3) 코어층의 2차 필름코팅(3) secondary film coating of core layer
폴리비닐알 4.5mg4.5mg polyvinyl egg
이산화티탄 3.2mg Titanium Dioxide 3.2mg
탈크 2.0mg Talc 2.0mg
레시틴 0.3mgLecithin 0.3mg
상기 각 성분을 45mg의 정제수에 첨가하여 필름 코팅액을 제조한 후 상기 실시예 1의 A-(2)에서 코팅된 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 50 내지 55℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름 코팅하여 2중 필름 코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.Each component was added to 45 mg of purified water to prepare a film coating solution, and the clavulanate core layer coated in A- (2) of Example 1 was subjected to 50 to 55 ° C. using an HCT-48 coater (Freund), A double film coated clavulanate core layer was prepared by film coating at 4 to 5 rpm fan rotation speed, 6 to 7 bar air pressure and relative humidity below 27%.
B. 아목시실린을 포함하는 외층의 제조B. Preparation of Outer Layer Containing Amoxicillin
(1) 외층의 제조(1) Preparation of outer layer
외층 (정당 308mg)Outer layer (308 mg per tablet)
아목시실린삼수화물(역가로서) 250.0mgAmoxicillin Trihydrate (as a titer) 250.0 mg
미결정셀룰로오스 40.0mgMicrocrystalline cellulose 40.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 4.0mgHydroxypropylcellulose 4.0mg
카복시메틸셀룰로오스칼슘 10.0mgCarboxymethyl Cellulose Calcium 10.0mg
스테아린산마그네슘 4.0mg Magnesium Stearate 4.0mg
스테아린산마그네슘를 제외한 상기의 각 성분들을 브이타입믹서로 20분간 혼합한 후, 로울러 압축기(세종기계)를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러 속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축 조립하였다. 조립물을 #12 내지 #16 메쉬 스크 린을 사용하여 체과하였다. 생성된 과립에 스테아린산마그네슘을 5분간 혼합시킨 후, 실시예 1의 A에서 제조한 클라불라네이트 코어층과 혼합하여 10 내지 30 rpm의 회전디스크 속도 및 타정속도에서 코어층을 함유하는 유핵정을 제조하였다.Each of the above components except magnesium stearate was mixed with a V-type mixer for 20 minutes, and then compressed and assembled at a roller speed of 5 to 10 rpm and a screw speed of 5 to 10 rpm using a roller compressor (Sejong Machinery). The granules were sieved using a # 12 to # 16 mesh screen. Magnesium stearate was mixed with the resulting granules for 5 minutes, and then mixed with the clavulanate core layer prepared in Example A to prepare a nucleated tablet containing the core layer at a rotational disk speed and tableting speed of 10 to 30 rpm. It was.
(2)외층의 필름코팅(2) Film coating of outer layer
히드록시프로필메틸셀룰로오스 20.0mg Hydroxypropylmethylcellulose 20.0mg
이산화티탄 4.0mgTitanium Dioxide 4.0mg
탈크 8.0mgTalc 8.0mg
폴리에틸렌글리콜6000 2.0mgPolyethylene Glycol 6000 2.0mg
상기 각 성분을 420mg의 에탄올에 첨가하여 필름 코팅액을 제조한 후 상기 비교예 1의 B-(1)에서 제조한 유핵정을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 25 내지 30℃, 4 내지 5 rpm 팬 회전 속도, 6-7바(bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름 코팅하여 필름 코팅된 유핵정을 제조하였다.Each of the above components After adding to 420mg of ethanol to prepare a film coating solution, the nucleated tablet prepared in B- (1) of Comparative Example 1 was rotated at 25 to 30 ° C. and 4 to 5 rpm using a HCT-48 coater (Freund). Film-coated nucleated tablets were prepared by film coating at 6-7 bar air pressure and a relative humidity of 27% or less.
실시예 2Example 2
A. 클라불라네이트를 포함하는 코어층의 제조A. Preparation of a Core Layer Comprising Clavulanate
(1) 코어층의 제조(1) Preparation of Core Layer
실시예 1에 기술된 바와 동일하게 수행하여 코어층을 제조하였다.A core layer was prepared in the same manner as described in Example 1.
(2) 코어층의 1차 필름코팅(2) Primary film coating of core layer
히드록시프로필메틸셀룰로오스 5.5mgHydroxypropylmethylcellulose 5.5mg
이산화티탄 2.3mgTitanium dioxide 2.3mg
에틸셀룰로오스 1.4mgEthyl Cellulose 1.4mg
디에틸프탈레이트 0.8mg Diethylphthalate 0.8mg
상기 각 성분을 124mg의 에탄올에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 2의 A-(1)에서 제조한 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 25 내지 30℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 필름코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.Each component was added to 124 mg of ethanol to prepare a film coating solution, and the clavulanate core layer prepared in Example A- (1) was 25 to 30 ° C. using an HCT-48 coating machine (Freund), Film coated clavulanate core layers were prepared by film coating at 4 to 5 rpm fan rotation speed, 6 to 7 bar air pressure and relative humidity of 27% or less.
(3) 코어층의 2차 필름코팅(3) secondary film coating of core layer
폴리비닐알콜 4.5mgPolyvinyl Alcohol 4.5mg
이산화티탄 3.2mg Titanium Dioxide 3.2mg
탈크 2.0mg Talc 2.0mg
레시틴 0.3mgLecithin 0.3mg
상기 각 성분을 45mg의 정제수에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 2의 A-(2)에서 코팅된 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 50 내지 55℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 2중 필름코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.Each component was added to 45 mg of purified water to prepare a film coating solution, and then the clavulanate core layer coated in A- (2) of Example 2 was heated to 50 to 55 ° C. using an HCT-48 coating machine (Freund), A double film coated clavulanate core layer was prepared by film coating at 4 to 5 rpm fan rotation speed, 6 to 7 bar air pressure and relative humidity of 27% or less.
(4) 코어층의 3차 필름코팅(4) 3rd film coating of core layer
카복시메틸셀룰로오스나트륨 0.25mgCarboxymethyl Cellulose Sodium 0.25mg
덱스트린 0.1mg Dextrin 0.1mg
덱스트로오스일수화물 0.1mg Dextrose monohydrate 0.1mg
레시틴 0.05mgLecithin 0.05mg
상기 각 성분을 9.5mg의 정제수에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 2의 A-(3)에서 코팅된 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 50 내지 55℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 3중 필름코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조 하였다.Each of the above components After the film coating solution was added to 9.5 mg of purified water, the clavulanate core layer coated in A- (3) of Example 2 was used at 50 to 55 ° C. and 4 to 5 using an HCT-48 coater. The triple film coated clavulanate core layer was prepared by film coating at rpm fan rotation speed, 6 to 7 bar air pressure and relative humidity of 27% or less.
B. 아목시실린을 포함하는 외층의 제조B. Preparation of Outer Layer Containing Amoxicillin
실시예 1에 기술된 바와 동일하게 수행하여 외층을 제조하였다.The outer layer was prepared in the same manner as described in Example 1.
실시예 3Example 3
A. 클라불라네이트를 포함하는 코어층의 제조A. Preparation of a Core Layer Comprising Clavulanate
(1) 코어층의 제조(1) Preparation of Core Layer
실시예 1에 기술된 바와 동일하게 수행하여 코어층을 제조하였다.A core layer was prepared in the same manner as described in Example 1.
(2) 코어층의 1차 필름코팅(2) Primary film coating of core layer
히드록시프로필셀룰로오스 5.6mgHydroxypropylcellulose 5.6mg
이산화티탄 2.4mgTitanium Dioxide 2.4mg
에틸셀룰로오스 1.3mgEthyl Cellulose 1.3mg
폴리에틸렌글리콜 6000 0.7mg Polyethylene Glycol 6000 0.7mg
상기 각 성분을 124mg의 에탄올에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 3의 A-(1)에서 제조한 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 25 내지 30℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 필름코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.Each component was added to 124 mg of ethanol to prepare a film coating solution, and the clavulanate core layer prepared in Example A- (1) was 25 to 30 ° C. using an HCT-48 coating machine (Freund), Film coated clavulanate core layers were prepared by film coating at 4 to 5 rpm fan rotation speed, 6 to 7 bar air pressure and relative humidity of 27% or less.
(3) 코어층의 2차 필름코팅(3) secondary film coating of core layer
폴리비닐피롤리돈 4.3mg Polyvinylpyrrolidone 4.3mg
이산화티탄 3.4mg Titanium Dioxide 3.4mg
마그네슘스테아레이트 1.9mg Magnesium Stearate 1.9mg
레시틴 0.3mg Lecithin 0.3mg
잔탄검 0.1mg Xanthan Gum 0.1mg
상기 각 성분을 45mg의 정제수에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 3의 A-(2)에서 코팅된 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 50 내지 55℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 2중 필름코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.Each component was added to 45 mg of purified water to prepare a film coating solution, and then the clavulanate core layer coated in A- (2) of Example 3 was heated to 50 to 55 ° C. using an HCT-48 coating machine (Freund), A double film coated clavulanate core layer was prepared by film coating at 4 to 5 rpm fan rotation speed, 6 to 7 bar air pressure and relative humidity of 27% or less.
(4) 코어층의 3차 필름코팅(4) 3rd film coating of core layer
카복시메틸셀룰로오스나트륨 0.45mg Carboxymethyl Cellulose Sodium 0.45mg
폴리에틸렌글리콜 6000 0.03mg Polyethylene Glycol 6000 0.03mg
프로필렌글리콜 0.02mg Propylene Glycol 0.02mg
상기 각 성분을 10mg의 정제수에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 3의 A-(3)에서 코팅된 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 50 내지 55℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 3중 필름코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.Each component was added to 10 mg of purified water to prepare a film coating solution, and the clavulanate core layer coated in A- (3) of Example 3 was heated to 50 to 55 ° C. using an HCT-48 coating machine (Freund), The film-coated clavulanate core layer was prepared by film coating at 4 to 5 rpm fan rotation speed, 6 to 7 bar air pressure and relative humidity of 27% or less.
B. 아목시실린을 포함하는 외층의 제조B. Preparation of Outer Layer Containing Amoxicillin
실시예 1에 기술된 바와 동일하게 수행하여 외층을 제조하였다.The outer layer was prepared in the same manner as described in Example 1.
실시예 4Example 4
A. 클라불라네이트를 포함하는 코어층의 제조A. Preparation of a Core Layer Comprising Clavulanate
(1) 코어층의 제조(1) Preparation of Core Layer
실시예 1에 기술된 바와 동일하게 수행하여 코어층을 제조하였다.A core layer was prepared in the same manner as described in Example 1.
(2) 코어층의 1차 필름코팅(2) Primary film coating of core layer
히드록시프로필메틸셀룰로오스 5.4mgHydroxypropylmethylcellulose 5.4mg
산화마그네슘 2.4mgMagnesium oxide 2.4mg
히드록시에틸셀룰로오스 1.3mgHydroxyethyl cellulose 1.3mg
레시틴 0.9mg Lecithin 0.9mg
상기 각 성분을 124mg의 에탄올에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 4의 A-(1)에서 제조한 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 25 내지 30℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 필름코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.Each component was added to 124 mg of ethanol to prepare a film coating solution, and the clavulanate core layer prepared in Example A- (1) was 25 to 30 ° C. using an HCT-48 coating machine (Freund), Film coated clavulanate core layers were prepared by film coating at 4 to 5 rpm fan rotation speed, 6 to 7 bar air pressure and relative humidity of 27% or less.
(3) 코어층의 2차 필름코팅(3) secondary film coating of core layer
폴리비닐피롤리돈 4.5mg4.5 mg polyvinylpyrrolidone
수산화알루미늄 3.2mg 3.2 mg of aluminum hydroxide
탈크 2.0mg Talc 2.0mg
글리세린 0.3mgGlycerin 0.3mg
상기 각 성분을 45mg의 정제수에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 4의 A-(2)에서 코팅된 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 50-55℃, 4-5 rpm 팬회전속도, 6-7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 2중 필름코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.Each component was added to 45 mg of purified water to prepare a film coating solution, and the clavulanate core layer coated in A- (2) of Example 4 was heated at 50-55 ° C. using an HCT-48 coater (Freund), A double film coated clavulanate core layer was prepared by film coating at 4-5 rpm fan rotation speed, 6-7 bar air pressure and relative humidity below 27%.
(4) 코어층의 3차 필름코팅(4) 3rd film coating of core layer
폴리에틸렌글리콜 6000 0.42mgPolyethylene Glycol 6000 0.42mg
레시틴 0.08mg Lecithin 0.08mg
상기 각 성분을 9.5mg의 정제수에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 실시예 4의 A-(3)에서 코팅된 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 50-55℃, 4-5 rpm 팬회전속도, 6-7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 3중 필름코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.Each component was added to 9.5 mg of purified water to prepare a film coating solution, and then the clavulanate core layer coated in A- (3) of Example 4 was subjected to 50-55 ° C. using an HCT-48 coater (Freund). , Film coated at 4-5 rpm fan rotation speed, 6-7 bar air pressure and relative humidity of 27% or less to prepare a triple film coated clavulanate core layer.
B. 아목시실린을 포함하는 외층의 제조B. Preparation of Outer Layer Containing Amoxicillin
실시예 1에 기술된 바와 동일하게 수행하여 외층을 제조하였다.The outer layer was prepared in the same manner as described in Example 1.
비교예 1 Comparative Example 1
A. 클라불라네이트를 포함하는 코어층의 제조A. Preparation of a Core Layer Comprising Clavulanate
(1) 코어층의 제조(1) Preparation of Core Layer
코어층 (정당 154mg)Core layer (154 mg per tablet)
클라불란산칼륨(역가로서) 125.0mg Potassium clavulanate (as potency) 125.0 mg
미결정셀룰로오스 20.0mg Microcrystalline Cellulose 20.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.0mg Hydroxypropylcellulose 2.0mg
카복시메틸셀룰로오스칼슘 5.0mg Carboxymethyl Cellulose Calcium 5.0mg
스테아린산마그네슘 2.0mgMagnesium Stearate 2.0mg
스테아린산마그네슘를 제외한 상기의 각 성분들을 브이타입믹서로 20분간 혼합한 후, 로울러 압축기(세종기계)를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러 속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축조립하였다. 조립물을 #12 내지 #16 메쉬 스크린을 사용하여 체과하였다. 생성된 과립에 스테아린산마그네슘을 5분간 혼합시키고, 킬리안(Killian) 연발 타정기를 사용하여 10 내지 30 rpm에서 타정하였다.Each of the above components except magnesium stearate was mixed with a V-type mixer for 20 minutes, and then compressed and assembled at a roller speed of 5 to 10 rpm and a screw speed of 5 to 10 rpm using a roller compressor (Sejong Machinery). The assembly was sieved using a # 12 to # 16 mesh screen. Magnesium stearate was mixed with the resulting granules for 5 minutes and tableted at 10 to 30 rpm using a Killian continuous tablet press.
(2) 코어층의 필름코팅(2) Film coating of core layer
히드록시프로필메틸셀룰로오스 5.5mgHydroxypropylmethylcellulose 5.5mg
이산화티탄 2.3mgTitanium dioxide 2.3mg
에틸셀룰로오스 1.4mgEthyl Cellulose 1.4mg
디에틸프탈레이트 0.8mg Diethylphthalate 0.8mg
상기 각 성분을 124mg의 에탄올에 첨가하여 필름 코팅액을 제조한 후 상기 비교예 1의 A-(1)에서 제조한 클라불라네이트 코어층을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 25 내지 30℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름 코팅하여 필름 코팅된 클라불라네이트 코어층을 제조하였다.Each component was added to 124 mg of ethanol to prepare a film coating solution, and then the clavulanate core layer prepared in A- (1) of Comparative Example 1 was subjected to HCT-48 coating machine (Freund) at 25 to 30 ° C., Film coated clavulanate core layers were prepared by film coating at 4 to 5 rpm fan rotation speed, 6 to 7 bar air pressure and relative humidity of 27% or less.
B. 아목시실린 외층의 제조B. Preparation of Amoxicillin Outer Layer
(1) 외층의 제조(1) Preparation of outer layer
외층 (정당 308mg)Outer layer (308 mg per tablet)
아목시실린삼수화물(역가로서) 250.0mgAmoxicillin Trihydrate (as a titer) 250.0 mg
미결정셀룰로오스 40.0mgMicrocrystalline cellulose 40.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 4.0mgHydroxypropylcellulose 4.0mg
카복시메틸셀룰로오스칼슘 10.0mgCarboxymethyl Cellulose Calcium 10.0mg
스테아린산마그네슘 4.0mg Magnesium Stearate 4.0mg
스테아린산마그네슘를 제외한 상기의 각 성분들을 브이타입믹서로 20분간 혼합한 후, 로울러 압축기(세종기계)를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러 속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축 조립하였다. 조립물을 #12 내지 #16 메쉬 스크린을 사용하여 체과하였다. 생성된 과립에 스테아린산마그네슘을 5분간 혼합시킨 후, 비교예 1의 A에서 제조한 클라불라네이트 코어층과 혼합하여 10 내지 30 rpm의 회전디스크 속도 및 타정속도에서 코어층을 함유하는 유핵정을 제조하였다.Each of the above components except magnesium stearate was mixed with a V-type mixer for 20 minutes, and then compressed and assembled at a roller speed of 5 to 10 rpm and a screw speed of 5 to 10 rpm using a roller compressor (Sejong Machinery). The assembly was sieved using a # 12 to # 16 mesh screen. Magnesium stearate was mixed with the resulting granules for 5 minutes, and then mixed with the clavulanate core layer prepared in A of Comparative Example 1 to prepare a nucleated tablet containing the core layer at a rotating disk speed and tableting speed of 10 to 30 rpm. It was.
(2) 외층의 필름코팅(2) Film coating of outer layer
히드록시프로필메틸셀룰로오스 20.0mg Hydroxypropylmethylcellulose 20.0mg
이산화티탄 4.0mgTitanium Dioxide 4.0mg
탈크 8.0mgTalc 8.0mg
폴리에틸렌글리콜6000 2.0mgPolyethylene Glycol 6000 2.0mg
상기 각 성분을 420mg의 에탄올에 첨가하여 필름코팅액을 제조한 후 상기 비교예 1의 B-(1)에서 제조한 유핵정을 HCT-48 코팅기(Freund)를 사용하여 25 내지 30℃, 4 내지 5 rpm 팬회전속도, 6 내지 7바 (bar) 공기압 및 27% 이하의 상대습도에서 필름코팅하여 필름코팅된 유핵정을 제조하였다.After adding each component to 420mg of ethanol to prepare a film coating solution, the nucleated tablets prepared in B- (1) of Comparative Example 1 were subjected to HCT-48 coating machine (Freund) at 25 to 30 ° C., 4 to 5 Film-coated nucleated tablets were prepared by film coating at rpm fan rotation speed, 6-7 bar air pressure and relative humidity of 27% or less.
시험예 1: 클라불라네이트와 아목시실린의 안정성 시험 Test Example 1 : Stability test of clavulanate and amoxicillin
상기 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1에서 제조한 유핵정 각각 20정을 대상으로 HDPE 재질의 덕용 포장용기에 넣어 40℃, 75% 상대습도의 조건하에서 보관하는 가속시험을 실시하고 클라불라네이트 및 아목시실린의 함량을 측정하였다(표 1).20 nucleated tablets prepared in Examples 1, 2 and Comparative Example 1 were subjected to an accelerated test stored in a virtue packaging container made of HDPE and stored under 40 ° C and 75% relative humidity. The contents of Nate and Amoxicillin were measured (Table 1).
또한 상기 실시예1, 실시예 2 및 비교예 1에서 제조한 유핵정 각각을 HDPE (High Density PolyEthylene) 재질의 덕용 포장용기에 넣어 뚜껑을 열어 25℃, 60% 상대습도의 조건하에서 보관하여 안정성 시험 진행하였다(표 2). In addition, each of the nucleated tablets prepared in Examples 1, 2 and Comparative Example 1 was placed in a virtue packaging container made of HDPE (High Density PolyEthylene) material, and the lid was opened and stored under conditions of 25 ° C. and 60% relative humidity for stability test. Progress was made (Table 2).
각 샘플을 저장하며 안정성 시험을 실시하여 클라불라네이트 및 아목시실린의 함량을 측정하였다. 함량측정은 아래의 칼럼 및 조건으로 수행하였다:Each sample was stored and subjected to a stability test to determine the content of clavulanate and amoxicillin. Content determination was performed with the following columns and conditions:
1) 칼럼: Capcel-pak C18 UG120 (4.6mm X 25cm, 5㎛, Shiseido)1) Column: Capcel-pak C18 UG120 (4.6mm X 25cm, 5㎛, Shiseido)
2) 이동상: 완충액 (주1) : MeOH = 95 : 52) Mobile Phase: Buffer (Note 1): MeOH = 95: 5
(주1)완충액: 개미산암모늄 6.3g을 물을 넣어 정확하게 1L로 한다.(Note 1) Buffer: Add 6.3 g of ammonium formate to water to make exactly 1 L.
3) 유동속도: 1mL/분 3) Flow rate: 1 mL / min
4) 검출파장: 자외부흡광광도계(230nm)4) Detection wavelength: ultraviolet absorbance photometer (230nm)
클라불라네이트와 아목시실린의 함량의 평균값은 하기 표 1과 표 2에 나타낸 바와 같다.Average values of the content of clavulanate and amoxicillin are shown in Tables 1 and 2 below.
표 1에서 보는 바와 같이, 실시예 1의 유핵정은 4개월의 보관시간 경과 후 95.8% 이고, 실시예 2의 유핵정은 4개월의 보관시간 경과 후 클라불라네이트의 함량이 97.2% 이며, 비교예 1은 4개월의 보관시간 경과 후 93.5%로서 실시예 1 및 2에 비해 함량이 저하되었다.As shown in Table 1, the nucleated tablet of Example 1 was 95.8% after 4 months storage time, the nucleated tablet of Example 2 was 97.2% clavulanate content after 4 months storage time, comparison Example 1 was 93.5% after 4 months of storage time, the content was lower than that of Examples 1 and 2.
아목시실린의 경우 실시예 1의 유핵정은 4개월 안정성 시험결과 함량이 97.5%이고, 실시예 2의 유핵정은 4개월 안정성 시험결과 함량이 98.2%이며, 비교예1의 유핵정은 최종함량이 97.6%로 큰 함량차이를 나타내지 않았다.In the case of amoxicillin, the nucleated tablet of Example 1 had a content of 97.5% for 4 months stability test, the nucleated tablet of Example 2 had a content of 98.2% for 4 months stability test result, and the nucleated tablet of Comparative Example 1 had a final content of 97.6%. There was no significant content difference in%.
표 2 에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1의 유핵정은 4주간의 보관시간 경과 후 클라불라네이트의 함량이 92.8%이고, 실시예 2의 유핵정은 4주간의 보관시간 경과 후 클라불라네이트의 함량이 96.2% 인 반면, 비교예 1은 4주 경과후 83.5%로 함량이 크게 저하되었다. 반면, 아목시실린의 경우는 두 경우 모두 4주 안정성 시험결과 함량이 크게 저하되지는 않았다.As can be seen in Table 2, the nucleated tablet of Example 1 has a clavulanate content of 92.8% after 4 weeks of storage time, and the nucleated tablet of Example 2 has clavulanate after 4 weeks of storage time. While the content of 96.2%, Comparative Example 1 was significantly reduced to 83.5% after 4 weeks. On the other hand, in the case of amoxicillin, the content of 4 weeks stability test did not significantly decrease in both cases.
상기 결과로 볼 때, 코어층을 2중 또는 3중 코팅한 유핵정과 단일코팅한 제형은 덕용포장상태에서 모두 우수한 안정성을 나타내었지만, 포장을 개봉한 후의 안정성 시험결과 본 발명에 따라 코어층을 2중 또는 3중 코팅한 유핵정은 단일코팅한 유핵정에 비해 월등히 우수한 안정성을 나타내었다. In view of the above results, the core layer double or triple coated nucleated tablets and monocoated formulations showed excellent stability in virtuous packaging, but the stability test after opening the package showed that the core layer was in accordance with the present invention. Double or triple coated nucleated tablets showed superior stability compared to single coated nucleated tablets.
실제로 제품은 포장된 상태로 유통되지만 실제 제품이 사용될 때에는 포장을 개봉하여 사용하게 되므로 개봉 시의 안정성이 제품의 유용성에 큰 영향을 미치며 본 발명에 따라 코어층을 2중 또는 3중 코팅한 유핵정은 단일코팅 유핵정에 비해 덕용포장 사용시 유용성이 있다.Actually, the product is distributed in a packaged state, but when the actual product is used, the package is opened and used, so the stability at the time of opening has a great influence on the usefulness of the product. Is more useful in virtue packaging than single coated nucleated tablets.
본 발명의 클라불라네이트의 코어층과 아목시실린의 외층을 포함하는 유핵정 은 클라불라네이트의 코어층을 다중 코어-필름 코팅함으써, 열약한 환경에서 장기간 보관한 후에도 클라불라네이트를 습기로부터 효율적으로 차단할 수 있어 뛰어난 안정성을 나타낸다.The nucleated tablet comprising the core layer of clavulanate and the outer layer of amoxicillin of the present invention has a multi-core-film coating of the core layer of clavulanate, so that the clavulanate can be efficiently removed from moisture even after long-term storage in poor environments. It can block and shows excellent stability.
Claims (14)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020040057864A KR100638315B1 (en) | 2004-07-23 | 2004-07-23 | Cored tablets comprising clavulanate and amoxycilin with multiple film coated core layer |
| PCT/KR2004/002120 WO2006009333A1 (en) | 2004-07-23 | 2004-08-23 | Cored tablets comprising clavulanate and amoxycilin with multiple film-coated core layer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020040057864A KR100638315B1 (en) | 2004-07-23 | 2004-07-23 | Cored tablets comprising clavulanate and amoxycilin with multiple film coated core layer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20060008167A KR20060008167A (en) | 2006-01-26 |
| KR100638315B1 true KR100638315B1 (en) | 2006-10-25 |
Family
ID=35785416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020040057864A KR100638315B1 (en) | 2004-07-23 | 2004-07-23 | Cored tablets comprising clavulanate and amoxycilin with multiple film coated core layer |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100638315B1 (en) |
| WO (1) | WO2006009333A1 (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013057569A2 (en) * | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Micro Labs Limited | Extended release pharmaceutical composition containing amoxicillin and clavulanic acid |
| CN103316056B (en) * | 2013-06-24 | 2015-07-08 | 江苏鹏鹞药业有限公司 | Radix isatidis coating dispersible tablet and preparation method thereof |
| KR102103530B1 (en) * | 2018-06-29 | 2020-04-22 | 주식회사 코피텍 | Composition for film-coating and tablet coated with the composition |
| KR102149020B1 (en) * | 2018-11-20 | 2020-08-28 | 주식회사 코피텍 | Film-coated tablet having high damp proof property |
| KR102148374B1 (en) * | 2018-11-21 | 2020-08-27 | 삼익제약주식회사 | Bilayer coated tablet comprising choline alfoscerate and a method for producing the same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3266580D1 (en) * | 1981-12-02 | 1985-10-31 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics |
| GB9402203D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9407386D0 (en) * | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9408117D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| KR100456833B1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-11-10 | 주식회사 대웅 | Cored tablets containing amoxycillin and clavulanate |
-
2004
- 2004-07-23 KR KR1020040057864A patent/KR100638315B1/en active IP Right Grant
- 2004-08-23 WO PCT/KR2004/002120 patent/WO2006009333A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20060008167A (en) | 2006-01-26 |
| WO2006009333A1 (en) | 2006-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6756057B2 (en) | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form | |
| CA2568391C (en) | Coated tablet formulation and method | |
| US7011849B2 (en) | Second release phase formulation | |
| US20110020408A1 (en) | multilayered modified release formulation comprising amoxicillin and clavulanate | |
| US20080095840A1 (en) | Nifedipine controlled release compositions and preparation methods therefor | |
| EP2691083B1 (en) | Pharmaceutical composition of sitagliptin | |
| WO2013179307A2 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions of saxagliptin | |
| JP5350240B2 (en) | Coating formulation | |
| WO2014030051A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions comprising saxagliptin | |
| CZ20001076A3 (en) | Medicament with controlled release of active compound | |
| KR100638315B1 (en) | Cored tablets comprising clavulanate and amoxycilin with multiple film coated core layer | |
| ES2901598T3 (en) | Film-coated tablet having high chemical stability of the active ingredient | |
| KR100456833B1 (en) | Cored tablets containing amoxycillin and clavulanate | |
| KR20210127187A (en) | Apavicin formulation and method for preparing the same | |
| US20080102118A1 (en) | Glipizide controlled-release composition and method of preparation | |
| US20090252791A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug | |
| WO2008029351A2 (en) | A modified release formulation comprising amoxicillin and clavulanate | |
| CN113164436A (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP6824549B2 (en) | Oral solid preparation and its manufacturing method | |
| JP5744412B2 (en) | Furosemide formulation | |
| US20230201123A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| KR100434904B1 (en) | Enteric formulations containing stabilized lansoprazole | |
| WO2022074664A1 (en) | An immediate release composition of sitagliptin hydrochloride | |
| CA3237792A1 (en) | Pharmaceutical composition having excellent dissolution properties | |
| KR20230096906A (en) | Pharmaceutical formulation containing fenofibrate choline and statin-based drug |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130327 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140306 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150306 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160329 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170403 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180404 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190402 Year of fee payment: 14 |