본 발명의 목적은 건조 젤라틴 100 중량부를 함유하는 수용액에 대해 PEG 600과 PEG 1500을 40∼60 : 60∼40 중량비로 혼합 용해시킨 PEG 혼합물 1∼10 중량부, 아세틸글리세린 지방산에스테르를 소디움라우릴설페이트로 유화시킨 유화제 0.1∼1.2 중량부 첨가하여 교반 정치시킨 후, 점도를 조절하여 침적 성형시키는 피막 강도가 개선된 젤라틴 경질캅셀의 제조방법 및 상기 방법으로 제조된 젤라틴 경질캅셀을 제공하는 것이다.
또한 상기 PEG 600과 PEG 1500의 중량비는 50 : 50인 것을 특징으로 하며, 상기 PEG 혼합물의 함량은 4∼8 중량부임을 특징으로 한다.
한편, 상기 아세틸글리세린 지방산에스테르는 0.1∼1 중량부이고, 소디움라우릴설페이트는 0.05∼0.2 중량부임을 특징으로 한다.
또한 상기 젤라틴 경질캅셀은 젤라틴 100 중량부, PEG 혼합물 1∼10 중량부, 아세틸글리세린 지방산에스테르 0.1∼1.0 중량부, 소디움라우릴설페이트 0.05∼0.2 중량부를 함유함을 특징으로 한다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
젤라틴 캅셀에 피막 강도를 증진시키기 위한 PEG의 분자량에 따른 물성을 우선 살펴본다. 이를 위해 일본 약국방과 의약품 첨가물 규격에 기재된 PEG의 등급별 응고점과 Handbook of Pharmaceutical Excipients에 수록된 점도는 표 1에 나타난 바와 같다.
PEG 등급별 응고점 및 점도
PEG등급 항목 |
200 |
300 |
400 |
600 |
1000 |
1500 |
1540 |
4000 |
6000 |
20000 |
응고점℃ |
- |
- |
4-8 |
18-23 |
35-40 |
37-41 |
43-47 |
53-57 |
56-61 |
56-64 |
점도 (mm2/s) |
25℃ |
39.9 |
68.8 |
90 |
131 |
고형 |
고형 |
고형 |
고형 |
고형 |
고형 |
99℃ |
4.4 |
5.9 |
7.4 |
11.0 |
19.5 |
15.0 |
47 |
180 |
580 |
6900 |
표 1에 나타난 바와 같이, PEG 등급별 응고점 및 점도를 보면 PEG의 평균 분자량이 높을수록 응고점이 높아지고 점도도 증가한다. PEG 4000, 6000, 20000은 응고점이 53℃이상이어서 이 PEG들을 사용 할 경우에는 젤라틴 용액의 침적 온도를 53℃이상 올려야 만이 응고되지 않고 젤라틴과 균질하게 혼합 될 수가 있는데 일반적으로 침적 온도가 50℃ 이하인 점을 감안하면 제조자 특성에 따라서 적용성이 떨어진다고 할 수 있다.
한편, 저 분자량 영역인 PEG 200, 300, 400은 흡습성이 보다 크기 때문에 캅셀이 유연하게 되거나 또는 건조 속도가 지연되는 등의 이유로 피막 강도 개선에 사용하기에 부적당한 것이다.
따라서, PEG의 응고점 과 점도 특성을 고려해 볼 때 젤라틴 경질캅셀 제조 특성에 가장 적합한 분자량의 PEG는 PEG 600과 1500이다. 그리고 더욱 바람직하게는 이들을 적정 비율로 혼합하는 것이다.
왜냐하면 응고점만을 고려해 볼 때는 PEG 600이 젤라틴 응고점에 가장 근접하나 약간의 흡습성이 있어서 깨어짐 방지를 위해 단독으로 사용할 시 많은 양을 첨가해야 되므로 흡습성이 더욱 높아지는 문제가 발생한다. 그리고 PEG 1500은 응고점 측면에서는 PEG 1000과 유사하지만 점도가 PEG 1000보다 낮아 제조 작업시 유리하다. 그러나 이 PEG 1500도 깨어짐 방지를 위해 단독으로 사용하면 많은 양을 첨가하여야 하는데 응고점이 젤라틴보다 다소 높기 때문에 성형핀에서의 젤라틴 용액의 흐름 특성을 저해시켜 필름 분포가 불균일해 진다.
따라서 PEG 600과 PEG 1500을 적정 비율로 혼합하면 각각의 PEG 특성을 서로 잘 조화시킬 수 있으므로, 바람직하게는 PEG 600과 PEG 1500을 각각 50%씩 혼합하여 사용할 때 이 PEG들을 단독으로 사용 할 경우에 발생되는 문제점들을 해소할 수 있는 것이다. 또한 젤라틴 필름의 기계적 강도를 더욱 상승시키기 위해서 가소제로는 아세틸글리세린 지방산에스테르를 첨가하였다. 이러한 아세틸글리세린 지방산에스테르는 젤라틴 필름의 기계적 강도를 더욱 향상시키고 동시에 윤활성을 증진시킨다.
따라서 본 발명에 따라 사용된 PEG 및 유화제의 물성을 설명하면 다음과 같다.
PEG 1500은 실온에서 페이스트상이고, PEG 600은 20℃ 이상에서는 점조한 액상이며 그 이하의 온도에서는 페이스트상을 특징으로 한다. 한편 아세틸글리세린 지방산 에스테르는 친유형 맑은 액상을 특징으로 한다.
본 발명에서 PEG 600 과 1500의 혼합 비율은 50 : 50 중량비가 가장 바람직하고, PEG 총 함량은 건조 젤라틴 100 중량부 대비 4∼8 중량부가 가장 바람직하다. 4 중량부 이하에서는 깨짐성 방지 효과가 미약하고 8 중량부 이상에서는 캅셀의 필름분포에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 그리고 아세틸글리세린 지방산 에스테르는 0.3∼0.8 중량부이고 소디움라우릴설페이트는 0.05∼0.2 중량부가 바람직하다.
본 발명의 젤라틴 경질캅셀 제조 방법 개요는 다음과 같다.
PEG 600 과 1500을 50 : 50 계량하여 정제수에 넣고 완전히 용해시켜 배합 용액을 준비한다(이하 배합 용액 A). 그리고 다른 용기에 정제수와 소디움라우릴설페이트 및 아세틸글리세린 지방산에스테르를 넣고 고속 혼합기에 유화시켜 배합 용액(이하 배합 용액 B)을 만든다. 배합 용액 A와 B를 젤라틴 수용액에 순차적으로 투여시키고 교반하여 용해가 완료되면 이 용액에 산화 티탄, 색소 등을 적량 첨가시키고 점도 조절, 숙성 과정을 거쳐 기존의 젤라틴 경질캅셀 제조방법에 따라 제조한다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 상세히 설명한다.
(실시예 1) 본 발명의 젤라틴 경질캅셀의 제조
약 60℃의 정제수 25L에 PEG 600 12.5kg (농도 : 25%)과 PEG 1500 12.5kg (농도 : 25%)을 넣고 혼합기로 완전히 용해 할 때까지 교반하여 배합 용액을 만들어 준비한다(배합 용액 A). 그리고 다른 용기에 60℃의 정제수 12.5L를 넣고 고속 혼합기에서 약 3000rpm의 속도로 교반하면서 먼저 소디움라우릴설페이트 0.5kg(농도 : 3.3%)를 투여한 후 이어서 아세틸글리세린 지방산에스테르 2.0kg (농도 : 13.3%)를 투여하고 약 2시간 동안 완전히 유화 시켜 배합용액을 제조한다(배합 용액 B). 이어서 60℃의 용해 탱크에서 용해되고 있는 젤라틴 수용액 (농도 32%)에 배합 용액 A를 PEG로서 젤라틴 함량 대비 5 중량부를 첨가하고, 배합 용액 B를 아세틸글리세린 지방산에스테르로서 젤라틴 함량 대비 0.4 중량부가 되도록 투여한다. 약 2시간 동안 60rpm의 속도로 천천히 교반시켜 젤라틴을 완전히 용해시키고 배합 용액 A와 B가 젤라틴 용액과 균질하게 혼합되도록 한다. 다음에 산화티탄을 젤라틴 함량 대비 1.5 중량부를 첨가하고 점도를 조절한 후 밀봉하여 약 4시간 동안 숙성 과정을 거친 용액을 기존의 캅셀 제조 기계에 투여하여 Size 2호 백색 캅셀을 제조하였다.
(비교예 1) 젤라틴 경질캅셀 비교군의 제조
비교예 1에서는 실시예 1에서 배합 용액B를 제외하고 배합 용액A만을 투여하였으며 그 외 제조방법은 실시예 1과 동일하다. 단 캅셀의 원활한 제조를 위해서 별도로 소디움라우릴설페이트를 젤라틴 함량 대비 0.1 중량부를 첨가하였다.
(비교예 2)
비교예 2는 비교예 1에서 배합 용액 A대신 PEG 600만을 젤라틴 함량 대비 5 중량부를 투여하였고 그 외 제조 방법은 비교예 1과 동일하다.
(비교예 3)
비교예 3은 비교예 1에서 배합 용액 A대신 PEG 1500만을 젤라틴 함량 대비 5 중량부를 투여하였고 그 외 제조 방법은 비교예 1과 동일하다.
(비교예 4)
비교예 4는 시판되는 캅셀이며 젤라틴 함량 대비 산화 티탄을 1.5 중량부를 함유한 Size 2호 백색 캅셀이다.
(실시예 2) 공캅셀 충격 시험
공갑셀 충격 시험은 실시예 1 및 비교예 1∼4에서 제조된 캅셀을 50℃의 드라이 오븐에 보관하여 저 수분 영역으로 수분 함량을 조절한 후 깨짐성 시험기( 자체 제작)에 실험 캅셀을 횡으로 눕혀 놓고 50g의 추를 10cm 높이에서 자유 낙하시켜 캅셀에 충격을 가한 후 캅셀의 깨짐 상태를 육안으로 관찰한다. 표 2는 발명된 젤라틴 경질캅셀과 대조군의 실험 결과를 나타낸 것이다.
깨짐성 비교
구분 |
조 성 |
수분함량별 깨짐율(%), n=50 |
수분함량 7.5% |
수분함량 6.5% |
수분함량 5.5% |
실시예 1 |
PEG600 + PEG1500 + 아세틸글리세린 지방산에스테르 |
8 |
31 |
53 |
비교예 1 |
PEG600 + PEG1500 |
24 |
42 |
76 |
비교예 2 |
PEG600 |
32 |
50 |
84 |
비교예 3 |
PEG1500 |
32 |
46 |
86 |
비교예 4 |
시판품 |
55 |
72 |
98 |
표 2에 나타난 바와 같이 PEG 600과 PEG 1500을 혼합하여 첨가하면(비교예 1) 젤라틴의 피막 강도가 높아져 깨짐성 방지효과가 상승되고, 여기에 아세틸글리세린 지방산에스테르를 추가로 첨가하면(실시예 1) 피막 강도가 더욱 높아져 통상 시판품 및 PEG를 단독으로 첨가한 캅셀보다 깨짐성 방지 효과가 월등히 우수한 것으로 나타났다.
(실시예 3) 필름 분포 시험
실시예 1 및 비교예 1∼4에서 제조된 캅셀을 사용하여 필름의 캡과 바디의 필름 분포를 시험하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
필름 분포 비교
구 분 |
캅셀 절단면 두께(mm), n=20 |
평균 |
최대 |
최소 |
범위 |
실시예 1 |
캡 |
0.096 |
0.100 |
0.091 |
0.010 |
바디 |
0.095 |
0.099 |
0.090 |
0.009 |
비교예 1 |
캡 |
0.097 |
0.101 |
0.091 |
0.010 |
바디 |
0.096 |
0.100 |
0.090 |
0.010 |
비교예 2 |
캡 |
0.103 |
0.111 |
0.095 |
0.016 |
바디 |
0.102 |
0.109 |
0.094 |
0.015 |
비교예 3 |
캡 |
0.086 |
0.097 |
0.075 |
0.022 |
바디 |
0.084 |
0.095 |
0.073 |
0.022 |
비교예 4 |
캡 |
0.097 |
0.101 |
0.092 |
0.009 |
바디 |
0.096 |
0.100 |
0.091 |
0.009 |
표 3에 나타난 바와 같이, PEG 600을 단독으로 사용 할 경우(비교예 2) 성형 핀에서 젤라틴 용액의 응고 타임이 지연되어 젤라틴 용액이 약간 아래로 흘러 내려서 캅셀의 절단면이 두꺼워지면서 필름 편차가 크게 발생되고, PEG 1500을 단독으로 사용할 경우(비교예 3) 반대로 성형 핀에서 젤라틴 용액의 응고 타임이 빨라져 흐름성이 둔화되므로 캅셀의 절단면이 얇게되고 필림 편차가 커지는 문제가 발생된다. 그러나 이 두 종류의 PEG를 혼합하여 사용하면 그러한 문제점이 해소되어 필름 평균치 및 편차가 시판품과 유사하게 되었다.