KR100614032B1

KR100614032B1 - 피막 강도를 개선시킨 젤라틴 경질캅셀

Info

Publication number: KR100614032B1
Application number: KR1020050014138A
Authority: KR
Inventors: 양주환
Original assignee: 주식회사 서흥캅셀
Priority date: 2005-02-21
Filing date: 2005-02-21
Publication date: 2006-08-22
Also published as: EP1693055B1; US20060188567A1; US7553497B2; JP2010159296A; EP1693055A3; JP2006232798A; EP1693055A2; ES2313235T3; DE602005009651D1

Abstract

본 발명은 건조 젤라틴 100 중량부를 함유하는 수용액에 대해 PEG 600과 PEG 1500을 40∼60 : 60∼40 중량비로 혼합 용해시킨 PEG 혼합물 1∼10 중량부, 아세틸글리세린 지방산에스테르를 소디움라우릴설페이트로 유화시킨 유화제 0.1∼1.2 중량부 첨가하여 교반 정치시킨 후, 점도를 조절하여 침적 성형시키는 피막 강도가 개선된 젤라틴 경질캅셀의 제조방법 및 상기 방법으로 제조된 젤라틴 경질캅셀을 제공한다. 또한 본 발명의 젤라틴 경질캅셀은 PEG를 단독으로 사용한 캅셀보다 필름 분포가 균질하며 피막 강도가 높아져 저 수분 영역에서 깨짐성이 종래의 캅셀보다 월등히 향상되는 결과를 가져와 저습 환경조건에서의 보관 및 흡습성이 강한 내용물을 충전하여도 캅셀 깨짐에 의한 내용물 유출을 방지 할 수 있게 된 것이다.

젤라틴, 경질캅셀, 폴리에틸렌글리콜, 아세틸글리세린 지방산에스테르, 소디움라우릴설페이트, 피막 강도

Description

피막 강도를 개선시킨 젤라틴 경질캅셀{Gelatin hard capsule enhancing the surface strength}

본 발명은 젤라틴 수용액에 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 아세틸글리세린 지방산에스테르를 첨가하여 성형 건조시켜 필름 분포가 균질하고 피막 강도를 개선시킨 젤라틴 경질캅셀 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 폴리에틸렌글리콜 평균 분자량 200∼20,000 중 젤라틴 경질캅셀 제조 특성에 적합한 PEG만을 선정하고, 선택된 적정 분자량의 PEG들을 혼합하여 용해시킨 배합용액과 가소제로 선택된 아세틸글리세린 지방산에스테르를 젤라틴 수용액에 첨가하여 필름 분포가 균질하고 저 수분영역에서도 잘 깨지지 않는 젤라틴 경질캅셀 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

젤라틴 경질캅셀은 젤라틴을 기제로 하여 제조된 것이며 젤라틴은 온도변화 에 따라 졸(Sol)과 겔(Gel)로 가역적으로 변화하는 특성이 있고, 인체에 무해하며, 구입이 용이하고 그 필름은 수분함량 13∼16% 사이에서 적당한 강도와 탄력성이 있기 때문에 의약품, 식품용 캅셀 제조에 사용되어 왔다.

그러나 습도가 낮은 곳에서 장기간 보관하게 되면 주변 환경과의 평형수분함량을 유지하기 위해 탈습이 되고, 흡습성이 강한 내용물을 충전하는 경우 내용물이 캅셀 피막의 수분을 흡습하여 캅셀의 수분 함량의 저하가 발생되기 때문에 외부 충격에 쉽게 깨져 내용물이 유출되는 문제가 발생 될 수 있다.

이러한 문제를 해결하기 위해 젤라틴 피막 조성물에 PEG를 첨가하는 방법이 제안된 바 있다.

일본 공개특허공보 평3-80930호 '젤라틴 피막 조성물'에서는 분자량 200∼20,000의 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 젤라틴 피막 조성물이 개시되어 있으며 이때 사용되는 폴리에틸렌글리콜은 분자량 200, 300, 400, 600, 1000, 1500, 1540, 4000, 6000 또는 20000에서 선택된 1종 또는 2 이상의 혼합물임을 개시하고 있다. 그러나 동 공개특허공보 내에서는 상기한 폴리에틸렌글리콜 중 어느 분자량을 지닌 것이 젤라틴 캅셀에 수분 함량 저하를 방지할 수 있는지 여부에 관한 효과에 관해서 선택적으로 개시한 바 없다.

일본 특허 등록 제3,320,802호에는 젤라틴에 대해 폴리비닐아세틸디에틸아미노아세테이트(polyvinylacetyldiethylaminoacetate) 1∼10 중량% 및 폴리에틸렌글리콜(PEG) 1∼10 중량%를 포함하는 젤라틴 경질캅셀 피막 조성물이 개시되어 있다. 이는 젤라틴 캅셀에 흡습성 약제를 충진시킬 때 캅셀 피막의 수분 함량 저하를 방지하여 캅셀의 파손 또는 내용 약제의 누출을 방지하기 위한 것이다.

폴리에틸렌글리콜은 일본 약국방에는 분자량의 크기에 따라 400, 1500, 4000, 6000, 20,000 5종류가 수록되어 있고, 의약품 첨가물 규격에는 200, 300, 600, 1000, 1540 5종류가 수록되어 있다. 그러나 상기 일본 특허 등록 제3,320,802호는 상기의 많은 등급의 폴리에틸렌글리콜 중 어떤 등급의 폴리에틸렌글리콜을 사용하였는지 세부적으로 명시되어 있지 않고 다만 문제를 해결하기 위한 수단에서 PEG 4000이 가장 적합하다고 개시하고 있다.

한편, 일본 특허 등록 제3,594,111호에는 젤라틴 수용액에 분자량 1540의 폴리에틸렌글리콜을 첨가하고 침적법에 따라 캅셀을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 즉, 젤라틴 용액에 PEG 1540을 젤라틴 함량 대비 10∼50 중량%을 첨가하고 침적법에 따라 캅셀을 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 이에 따라 물에 감수성을 지닌 물질을 충전시 젤라틴 경질캅셀에 사용되는 PEG 등급은 1540에 한정되어 있다.

젤라틴은 응고점이 일반적으로 25∼28℃이며 이 온도에서 응고되는 특성을 이용하여 젤라틴 경질캅셀을 제조하고 있다. 따라서 깨짐성 방지와 균질한 필름을 얻기 위해서는 젤라틴 수용액에 첨가되는 PEG의 응고점도 젤라틴의 응고점 과 유사하거나 그 차이가 작아야만 침적 직후 성형 핀에서 젤라틴 용액의 흐름 특성을 저해하지 않기 때문에 필름 분포가 균질한 양질의 캅셀을 얻을 수 있다.

일본 약국방과 의약품 첨가물 규격에 수록된 10종의 PEG는 분자량에 따라 각 등급별로 응고점, 점도와 같은 물리적 특성이 다르기 때문에 젤라틴과 적성이 맞는 것도 있고 그렇지 않은 것도 있으므로 어떤 등급의 PEG를 선택하여 첨가하느냐에 따라 필름 균질성과 깨짐성 방지 효과가 다르게 나타난다.

따라서 선행기술에서 개시된 PEG 등이 과연 젤라틴 기재와 높은 상용성을 지녀 피막 강도의 증진 및 흡습성 물질 충전시 젤라틴 캅셀의 수분 저하가 충분히 방지되는지 여부는 확인되지 않고 있다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 젤라틴 경질캅셀 제조 특성에 가장 적합한 분자량의 PEG 혼합물을 선택하여 흡습성 물질 충전시 피막 강도가 향상된 젤라틴 캅셀을 개발하는 것이다. 즉, 여러 등급의 PEG중 젤라틴 경질캅셀 제조 특성에 적합한 PEG를 선정하고, 깨짐 방지 효과를 상승시키기 위해 필요하다면 2종 이 상의 PEG를 혼합하고 배합 용액을 만들어 젤라틴 수용액에 첨가하고, 필요시 적당한 가소제를 첨가하여 필름분포가 균질하고 깨짐성 방지 효과가 우수한 피막 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 건조 젤라틴 100 중량부를 함유하는 수용액에 대해 PEG 600과 PEG 1500을 40∼60 : 60∼40 중량비로 혼합 용해시킨 PEG 혼합물 1∼10 중량부, 아세틸글리세린 지방산에스테르를 소디움라우릴설페이트로 유화시킨 유화제 0.1∼1.2 중량부 첨가하여 교반 정치시킨 후, 점도를 조절하여 침적 성형시키는 피막 강도가 개선된 젤라틴 경질캅셀의 제조방법 및 상기 방법으로 제조된 젤라틴 경질캅셀을 제공하는 것이다.

또한 상기 PEG 600과 PEG 1500의 중량비는 50 : 50인 것을 특징으로 하며, 상기 PEG 혼합물의 함량은 4∼8 중량부임을 특징으로 한다.

한편, 상기 아세틸글리세린 지방산에스테르는 0.1∼1 중량부이고, 소디움라우릴설페이트는 0.05∼0.2 중량부임을 특징으로 한다.

또한 상기 젤라틴 경질캅셀은 젤라틴 100 중량부, PEG 혼합물 1∼10 중량부, 아세틸글리세린 지방산에스테르 0.1∼1.0 중량부, 소디움라우릴설페이트 0.05∼0.2 중량부를 함유함을 특징으로 한다.

이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

젤라틴 캅셀에 피막 강도를 증진시키기 위한 PEG의 분자량에 따른 물성을 우선 살펴본다. 이를 위해 일본 약국방과 의약품 첨가물 규격에 기재된 PEG의 등급별 응고점과 Handbook of Pharmaceutical Excipients에 수록된 점도는 표 1에 나타난 바와 같다.

PEG 등급별 응고점 및 점도

PEG등급 항목		200	300	400	600	1000	1500	1540	4000	6000	20000
응고점℃		-	-	4-8	18-23	35-40	37-41	43-47	53-57	56-61	56-64
점도 (mm²/s)	25℃	39.9	68.8	90	131	고형	고형	고형	고형	고형	고형
점도 (mm²/s)	99℃	4.4	5.9	7.4	11.0	19.5	15.0	47	180	580	6900

표 1에 나타난 바와 같이, PEG 등급별 응고점 및 점도를 보면 PEG의 평균 분자량이 높을수록 응고점이 높아지고 점도도 증가한다. PEG 4000, 6000, 20000은 응고점이 53℃이상이어서 이 PEG들을 사용 할 경우에는 젤라틴 용액의 침적 온도를 53℃이상 올려야 만이 응고되지 않고 젤라틴과 균질하게 혼합 될 수가 있는데 일반적으로 침적 온도가 50℃ 이하인 점을 감안하면 제조자 특성에 따라서 적용성이 떨어진다고 할 수 있다.

한편, 저 분자량 영역인 PEG 200, 300, 400은 흡습성이 보다 크기 때문에 캅셀이 유연하게 되거나 또는 건조 속도가 지연되는 등의 이유로 피막 강도 개선에 사용하기에 부적당한 것이다.

따라서, PEG의 응고점 과 점도 특성을 고려해 볼 때 젤라틴 경질캅셀 제조 특성에 가장 적합한 분자량의 PEG는 PEG 600과 1500이다. 그리고 더욱 바람직하게는 이들을 적정 비율로 혼합하는 것이다.

왜냐하면 응고점만을 고려해 볼 때는 PEG 600이 젤라틴 응고점에 가장 근접하나 약간의 흡습성이 있어서 깨어짐 방지를 위해 단독으로 사용할 시 많은 양을 첨가해야 되므로 흡습성이 더욱 높아지는 문제가 발생한다. 그리고 PEG 1500은 응고점 측면에서는 PEG 1000과 유사하지만 점도가 PEG 1000보다 낮아 제조 작업시 유리하다. 그러나 이 PEG 1500도 깨어짐 방지를 위해 단독으로 사용하면 많은 양을 첨가하여야 하는데 응고점이 젤라틴보다 다소 높기 때문에 성형핀에서의 젤라틴 용액의 흐름 특성을 저해시켜 필름 분포가 불균일해 진다.

따라서 PEG 600과 PEG 1500을 적정 비율로 혼합하면 각각의 PEG 특성을 서로 잘 조화시킬 수 있으므로, 바람직하게는 PEG 600과 PEG 1500을 각각 50%씩 혼합하여 사용할 때 이 PEG들을 단독으로 사용 할 경우에 발생되는 문제점들을 해소할 수 있는 것이다. 또한 젤라틴 필름의 기계적 강도를 더욱 상승시키기 위해서 가소제로는 아세틸글리세린 지방산에스테르를 첨가하였다. 이러한 아세틸글리세린 지방산에스테르는 젤라틴 필름의 기계적 강도를 더욱 향상시키고 동시에 윤활성을 증진시킨다.

따라서 본 발명에 따라 사용된 PEG 및 유화제의 물성을 설명하면 다음과 같다.

PEG 1500은 실온에서 페이스트상이고, PEG 600은 20℃ 이상에서는 점조한 액상이며 그 이하의 온도에서는 페이스트상을 특징으로 한다. 한편 아세틸글리세린 지방산 에스테르는 친유형 맑은 액상을 특징으로 한다.

본 발명에서 PEG 600 과 1500의 혼합 비율은 50 : 50 중량비가 가장 바람직하고, PEG 총 함량은 건조 젤라틴 100 중량부 대비 4∼8 중량부가 가장 바람직하다. 4 중량부 이하에서는 깨짐성 방지 효과가 미약하고 8 중량부 이상에서는 캅셀의 필름분포에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 그리고 아세틸글리세린 지방산 에스테르는 0.3∼0.8 중량부이고 소디움라우릴설페이트는 0.05∼0.2 중량부가 바람직하다.

본 발명의 젤라틴 경질캅셀 제조 방법 개요는 다음과 같다.

PEG 600 과 1500을 50 : 50 계량하여 정제수에 넣고 완전히 용해시켜 배합 용액을 준비한다(이하 배합 용액 A). 그리고 다른 용기에 정제수와 소디움라우릴설페이트 및 아세틸글리세린 지방산에스테르를 넣고 고속 혼합기에 유화시켜 배합 용액(이하 배합 용액 B)을 만든다. 배합 용액 A와 B를 젤라틴 수용액에 순차적으로 투여시키고 교반하여 용해가 완료되면 이 용액에 산화 티탄, 색소 등을 적량 첨가시키고 점도 조절, 숙성 과정을 거쳐 기존의 젤라틴 경질캅셀 제조방법에 따라 제조한다.

이하 본 발명을 실시예를 통하여 상세히 설명한다.

(실시예 1) 본 발명의 젤라틴 경질캅셀의 제조

약 60℃의 정제수 25L에 PEG 600 12.5kg (농도 : 25%)과 PEG 1500 12.5kg (농도 : 25%)을 넣고 혼합기로 완전히 용해 할 때까지 교반하여 배합 용액을 만들어 준비한다(배합 용액 A). 그리고 다른 용기에 60℃의 정제수 12.5L를 넣고 고속 혼합기에서 약 3000rpm의 속도로 교반하면서 먼저 소디움라우릴설페이트 0.5kg(농도 : 3.3%)를 투여한 후 이어서 아세틸글리세린 지방산에스테르 2.0kg (농도 : 13.3%)를 투여하고 약 2시간 동안 완전히 유화 시켜 배합용액을 제조한다(배합 용액 B). 이어서 60℃의 용해 탱크에서 용해되고 있는 젤라틴 수용액 (농도 32%)에 배합 용액 A를 PEG로서 젤라틴 함량 대비 5 중량부를 첨가하고, 배합 용액 B를 아세틸글리세린 지방산에스테르로서 젤라틴 함량 대비 0.4 중량부가 되도록 투여한다. 약 2시간 동안 60rpm의 속도로 천천히 교반시켜 젤라틴을 완전히 용해시키고 배합 용액 A와 B가 젤라틴 용액과 균질하게 혼합되도록 한다. 다음에 산화티탄을 젤라틴 함량 대비 1.5 중량부를 첨가하고 점도를 조절한 후 밀봉하여 약 4시간 동안 숙성 과정을 거친 용액을 기존의 캅셀 제조 기계에 투여하여 Size 2호 백색 캅셀을 제조하였다.

(비교예 1) 젤라틴 경질캅셀 비교군의 제조

비교예 1에서는 실시예 1에서 배합 용액B를 제외하고 배합 용액A만을 투여하였으며 그 외 제조방법은 실시예 1과 동일하다. 단 캅셀의 원활한 제조를 위해서 별도로 소디움라우릴설페이트를 젤라틴 함량 대비 0.1 중량부를 첨가하였다.

(비교예 2)

비교예 2는 비교예 1에서 배합 용액 A대신 PEG 600만을 젤라틴 함량 대비 5 중량부를 투여하였고 그 외 제조 방법은 비교예 1과 동일하다.

(비교예 3)

비교예 3은 비교예 1에서 배합 용액 A대신 PEG 1500만을 젤라틴 함량 대비 5 중량부를 투여하였고 그 외 제조 방법은 비교예 1과 동일하다.

(비교예 4)

비교예 4는 시판되는 캅셀이며 젤라틴 함량 대비 산화 티탄을 1.5 중량부를 함유한 Size 2호 백색 캅셀이다.

(실시예 2) 공캅셀 충격 시험

공갑셀 충격 시험은 실시예 1 및 비교예 1∼4에서 제조된 캅셀을 50℃의 드라이 오븐에 보관하여 저 수분 영역으로 수분 함량을 조절한 후 깨짐성 시험기( 자체 제작)에 실험 캅셀을 횡으로 눕혀 놓고 50g의 추를 10cm 높이에서 자유 낙하시켜 캅셀에 충격을 가한 후 캅셀의 깨짐 상태를 육안으로 관찰한다. 표 2는 발명된 젤라틴 경질캅셀과 대조군의 실험 결과를 나타낸 것이다.

깨짐성 비교

구분	조 성	수분함량별 깨짐율(%), n=50
구분	조 성	수분함량 7.5%	수분함량 6.5%	수분함량 5.5%
실시예 1	PEG600 + PEG1500 + 아세틸글리세린 지방산에스테르	8	31	53
비교예 1	PEG600 + PEG1500	24	42	76
비교예 2	PEG600	32	50	84
비교예 3	PEG1500	32	46	86
비교예 4	시판품	55	72	98

표 2에 나타난 바와 같이 PEG 600과 PEG 1500을 혼합하여 첨가하면(비교예 1) 젤라틴의 피막 강도가 높아져 깨짐성 방지효과가 상승되고, 여기에 아세틸글리세린 지방산에스테르를 추가로 첨가하면(실시예 1) 피막 강도가 더욱 높아져 통상 시판품 및 PEG를 단독으로 첨가한 캅셀보다 깨짐성 방지 효과가 월등히 우수한 것으로 나타났다.

(실시예 3) 필름 분포 시험

실시예 1 및 비교예 1∼4에서 제조된 캅셀을 사용하여 필름의 캡과 바디의 필름 분포를 시험하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.

필름 분포 비교

구 분		캅셀 절단면 두께(mm), n=20
구 분		평균	최대	최소	범위
실시예 1	캡	0.096	0.100	0.091	0.010
실시예 1	바디	0.095	0.099	0.090	0.009
비교예 1	캡	0.097	0.101	0.091	0.010
비교예 1	바디	0.096	0.100	0.090	0.010
비교예 2	캡	0.103	0.111	0.095	0.016
비교예 2	바디	0.102	0.109	0.094	0.015
비교예 3	캡	0.086	0.097	0.075	0.022
비교예 3	바디	0.084	0.095	0.073	0.022
비교예 4	캡	0.097	0.101	0.092	0.009
비교예 4	바디	0.096	0.100	0.091	0.009

표 3에 나타난 바와 같이, PEG 600을 단독으로 사용 할 경우(비교예 2) 성형 핀에서 젤라틴 용액의 응고 타임이 지연되어 젤라틴 용액이 약간 아래로 흘러 내려서 캅셀의 절단면이 두꺼워지면서 필름 편차가 크게 발생되고, PEG 1500을 단독으로 사용할 경우(비교예 3) 반대로 성형 핀에서 젤라틴 용액의 응고 타임이 빨라져 흐름성이 둔화되므로 캅셀의 절단면이 얇게되고 필림 편차가 커지는 문제가 발생된다. 그러나 이 두 종류의 PEG를 혼합하여 사용하면 그러한 문제점이 해소되어 필름 평균치 및 편차가 시판품과 유사하게 되었다.

본 발명의 효과는 본 발명의 젤라틴 경질캅셀이 PEG를 단독으로 사용한 캅셀보다 필름 분포가 균질하며 피막 강도가 높아져 저 수분 영역에서 깨짐성이 종래의 캅셀보다 월등히 향상되는 결과를 가져와 저습 환경조건에서의 보관 및 흡습성이 강한 내용물을 충전하여도 캅셀 깨짐에 의한 내용물 유출을 방지 할 수 있게 된 것이다.

Claims

건조 젤라틴 100 중량부를 함유하는 수용액에 대해 PEG 600과 PEG 1500을 40∼60 : 60∼40 중량비로 혼합 용해시킨 PEG 혼합물 1∼10 중량부, 아세틸글리세린 지방산에스테르를 소디움라우릴설페이트로 유화시킨 유화제 0.1∼1.2 중량부 첨가하여 교반 정치시킨 후, 점도를 조절하여 침적 성형시키는 피막 강도가 개선된 젤라틴 경질캅셀의 제조방법
제 1항에 있어서, 상기 PEG 600과 PEG 1500의 중량비는 50 : 50인 것을 특징으로 하며, 상기 PEG 혼합물의 함량은 4∼8 중량부임을 특징으로 하는 젤라틴 경질캅셀의 제조방법
제 1항에 있어서, 상기 아세틸글리세린 지방산에스테르는 0.1∼1 중량부이고, 소디움라우릴설페이트는 0.05∼0.2 중량부임을 특징으로 하는 젤라틴 경질캅셀의 제조방법
제 1항의 방법에 따라 제조된 젤라틴 경질캅셀
제 4항에 있어서, 상기 젤라틴 경질캅셀은 젤라틴 100 중량부, PEG 혼합물 1∼10 중량부, 아세틸글리세린 지방산에스테르 0.1∼1.0 중량부, 소디움라우릴설페이트 0.05∼0.2 중량부를 함유함을 특징으로 하는 젤라틴 경질캅셀