KR100612197B1 - 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린의 재흡수 억제능을갖는 효모 추출물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 효모를 배양하는 단계, 원심분리하여 균체를 회수하는 단계, 회수한 균체를 가수분해하는 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어지는 선택적 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네프린(norepinephrine)의 재흡수(reuptake) 억제능을 갖는 효모 추출물 및 이를 포함하는 항우울, 항불안 또는 항비만 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 새로 밝혀진 효능인 선택적 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네프린(norepinephrine)의 재흡수(reuptake) 억제능을 갖는 효모 추출물을 사용함으로써 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네프린(norepinephrine)의 재흡수(reuptake)에 관련된 각종 질환의 예방·치료용 의약품, 특히 항우울 또는 항불안 제제 또는 비만치료제, 및 상기 질환의 예방·치료에 도움을 주는 기능성 식품 등을 만드는데 효과적으로 이용될 수 있다.
Description
도 1은 시냅스에서 신경전달물질(serotonin or norepinephrine)의 재흡수 과정을 도시한 개략도이다.
도 2는 백서의 대뇌피질에서 [3H]paroxetine 및 [3H]nisoxetine의 특이적 결합에 대한 효모 추출물의 저해효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 백서의 대뇌피질 시냅토좀에서 [3H]NE 및 [3H]5-HT의 시냅토좀 재흡수에 대한 효모 추출물의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 강제수영검사(FST)에서 생쥐의 정지 시간에 대한 효모추출물의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 강제수영검사(FST)에서 생쥐의 정지 시간에 대한 효모추출물의 급성 효과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 미현수검사(TST)에서 생쥐의 정지 시간에 대한 효모추출물의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 고위십자미로검사(EPM)에서 생쥐의 열린 arms 소요시간에 대한 효모추출물의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 고위십자미로검사(EPM)에서 생쥐의 열린 arms 소요시간에 대한 효모추출물의 급성 효과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 헤밀턴 우울 평가 검사(HDS)에서 효모추출물의 항 우울 효과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 헤밀턴 불안 평가 검사(HAS)에서 효모추출물의 항 불안 효과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 안전성이 입증된 효모 추출물의 새로운 용도에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 선택적 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네프린(norepinephrine)의 재흡수(reuptake) 억제능을 갖는 효모 추출물 및 이를 포함하는 항우울 또는 항불안 제제 및 기능성 식품에 관한 것이다.
우울증은 주요 정신적 혼란의 하나로 전 인구의 10%가 고통을 받고 있으며, 최근 유병률이 증가되고 있다 (Bland, 1997). 감정이 가라앉고 흥미나 기쁨이 줄어드는 증상을 나타내는 우울증은 환자들에게 일의 능률이나 논리적 의사 소통능력을 감소시키고 심한 경우 자살을 유발할 수 있으며, 재발율이 높은 정신질환이다 (Johnson 등, 1992).
우울증의 원인에는 여러 가지가 있을 수 있으나, 생물학적인 원인으로 신경전달물질의 이상이 있을 경우에 우울증이 생길 수 있다. 사실 뇌의 활동 즉, 우리 의 생각과 감정은 신경전달물질의 변화에 의해 나타나는 것으로 생각되고 있다. 그래서 우울증의 경우에는 신경과 신경을 연결해주는 신경전달물질 그 중에서도 세로토닌(serotonin)과 노르에피네프린(norepinephrine)의 기능저하(부족)와 연관이 있는 것으로 생각된다. 따라서, 우울증을 치료하기 위해서는 이러한 신경전달물질을 정상화(축적)시키는 약물을 투여하여야 한다.
뇌에서 화학적 신호의 전달은 뇌의 neuron (신경세포)으로 부터 유래되는 신경전달물질에 의해 전달된다. 이것들의 분비는 시냅스에서 일어나는데 시냅스는 신경세포간의 신경자극 전달이 일어나는 장소이다. 이 전달은 도 1에서 보여지듯이, 신경 전달 물질의 합성(1), 분비(2), 수용체 자극(3), 재흡수(4), 분해(5) 간의 균형이 이루어져야 적절히 기능한다. 만약 재흡수가 많아지면 신경전달물질이 부족하게 된다.
현재 임상에서 사용되는 주요 항우울 약물로는 삼환계 항우울제 (TCAs), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs), 모노아민 산화 효소 저해제 (MAOIs) 그리고 부정형 항우울제 (Atipicals)가 있다. 삼환계 항우울제는 아민성 신경 전달 물질 (serotonin, norepinephrine, dopamine)이 신경 말단으로 전달되는 것을 막는다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 우울증 치료에 있어서 우선적으로 선택되는 약물로 알려져 있으나 (Masand와 Gupta, 1999), 노인들에게 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (예, fluoxetine)를 복용케 했을 때, 졸도나 기립성 저혈압과 관련되어 있음이 보고되어 있다 (Cherin 등, 1997). 삼환계 항우울제나 모노아민 산화 효소 억제제는 노르아드레날린성 또는 세로토닌성 활성을 강화시키며, 콜린성, 히스타민 성, 알파-1-아드레날린성 수용체 부위를 저해하는 이 약물들은 수많은 다른 약물들과 반응하여 여러 가지 부작용을 유발 할 수 있다 (Pacher 등, 2001).
불안증은 감정, 사고, 행동, 생리적 활성의 혼란을 야기하며 (Sonavane 등, 2002), 뇌에서 비정상적인 세로토닌이나 도파민 신경 전달과 연관된 것으로 알려져 있다 (Nakamura 등, 2001). 벤조디아제핀계 약물은 불안증이나 우울증의 다양한 상황에 가장 흔히 처방되는 합성 화학 약물이다 (Longo와 Johnson, 2000). 벤조디아제핀계 약물을 장기간 복용하면 인지 기능의 저하 (Rickels 등, 1983)와 신체적 의존과 내성 (Ashton, 1984)을 야기한다.
한편, 효모(Saccharomyces cerevisiae)는 인체에 무해한 GRAS (Generally Recognized As Safe)급으로 인정되고 양질의 단백질, 미네랄, 비타민 B군 등이 다량 함유되어 있어 주류나 제빵 산업용 외에도 여러 유용 물질인 단백질, 핵산, 효소, 지질, 비타민, 미네랄 등의 원료로 사용되어 왔으며, 효모의 자가소화 효소와 기타 단백 분해 효소로 가수분해되어 생산되는 효모 추출물은 미생물 발효 배지, 조미료, 건강식품 등의 원료로 사용되어 왔다. 최근 효모 추출물이 정신적 긴장, 과민, 두통 같은 월경 전 증후군을 완화시키는 효과를 가짐이 보고 되어 있다 (Facchinetti 등, 1997; Yu 등, 2001).
따라서, 본 발명자는 효모 추출물이 항우울 또는 항불안 효과를 가질 것으로 생각되어 이에 대한 실험을 실시하다가 효모 추출물이 종래 밝혀지지 않은 새로운 기능인 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네프린(norepinephrine)의 재흡수(reuptake) 억제능이 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 선택적으로 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네프린(norepinephrine)의 재흡수(reuptake) 억제능을 갖는 효모 추출물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 효모 추출물을 포함하는 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네프린(norepinephrine)의 재흡수(reuptake)와 관련된 질환의 예방·치료용 의약품을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 효모 추출물을 포함하는 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네프린(norepinephrine)의 재흡수(reuptake)와 관련된 질환의 예방·치료에 도움을 주는 기능성 식품을 제공하는데 있다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 효모를 배양하는 단계, 원심분리하여 균체를 회수하는 단계, 회수한 균체를 가수분해하는 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어지는 선택적 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네프린(norepinephrine)의 재흡수(reuptake) 억제능을 갖는 효모 추출물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 효모 추출물은 원심분리, 한외여과 등에 의해 분리된 분자량 10,000 Dt 이상인 것을 특징으로 한다. 10,000 Dt 미만도 상기 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네프린(norepinephrine)의 재흡수(reuptake) 억제능을 가지나 10,000 Dt 이상이 더 효과가 높기 때문이다. 효모 추출물의 분자량의 상한치는 효모의 단백질의 특성과 가수분해단계에 의존되므로 특정될 수 없다.
바람직하게는, 본 발명의 효모 추출물을 제조하는 가수분해 단계는 자가소화 및/또는 단백질 분해효소에 의해 수행되는 것을 특징으로 한다. 효모 균체는 35℃ 내지 70℃의 온도에서 자가소화를 시키는 것만으로도 가수분해될 수 있으나, 파파인과 같은 통상의 단백질 분해효소를 첨가함으로써 가수분해가 더욱 촉진될 수 있다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 상기 본 발명의 효모 추출물을 유효성분으로 포함하는 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네프린(norepinephrine)의 재흡수(reuptake)와 관련된 질환의 예방·치료용 의약품을 제공한다.
본 발명의 의약품이 적용될 수 있는 각종 질환은 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네프린(norepinephrine)의 재흡수(reuptake)와 관련된 모든 질환을 포함하며, 예컨대 종래 SSRI(Selctive Serotonin Reuptake Inhibitor, 선택적 세로토닌 재흡수 억제) 계열 약물이 사용되오던 우울증, 불안증, 비만, 조루증, 만성통증, 심장발작 등의 질환들을 포함한다(동아일보 2003. 9. 29. 참조). 바람직하게는 본 발명의 의약품은 항우울 또는 항불안 제제 또는 비만 치료제인 것을 특징으로 한다.
SSRI계열의 플루옥세틴(Fluoxetine, 상품명 프로작)은 전세계적으로 우울증 치료제로서 널리 이용되고 있다. 최근에는 비만, 조루증, 만성통증 등에도 효과가 확인되면서 '만병통치약'으로 각광을 받고 있다. 최근 정신과나 가정의학과에선 비 만치료제로 SSRI를 처방하고 있다. 대표적 비만 치료제인 '리덕틸'(상품명)도 원래 우울증 치료제로 개발되려다 실패한 약으로 체중 감소에 효과가 있는 것이 밝혀지면서 비만치료제로 개발된 것이다. 프로작은 리덕틸과 비슷하게 뇌에 포만감을 느끼게 해 식욕을 떨어뜨려 체중 감소를 일으킨다. 기존의 조루증 치료는 국소마취제를 성기에 발라 감각을 무디게 하는 방법이나 신경을 무덤덤하게 만드는 신경안정제, 항불안제 등을 복용하는 방법이었으나 부작용과 낮은 치료효과 때문에 사용이 제한돼 왔다. SSRI를 복용한 결과 사정이 지연되는 부작용이 있는 것으로 알려지면서 SSRI 제품이 조루증 치료제로 관심을 끌고 있다. 또한, SSRI를 복용하는 흡연자의 경우 첫 심장발작 발생 위험이 극적으로 감소했다는 연구결과가 외국 유명 저널지인 '순환지'(스테펜 킴벨 박사)에 최근 보도됐다.
비만은 체내 식욕조절과 대사조절 시스템의 균형이 깨짐으로써 생기는 것으로 비만치료목적으로 약제를 개발하는데 있어서 중요한 target은 식욕억제 신경전달물질인 brain serotonin의 level을 증가시킴으로써 식욕억제를 유발시키는데 중점을 두고 있다. 뇌속에 serotonin의 분비가 높으면 식욕이 억제되는데 이 사실은 우울증 환자를 치료하는 과정에서(우울증치료제는 serotonin의 양을 증가시킴), 약을 복용한 우울증 환자들의 식욕이 감소되는 것을 보고 발견하게 된 것이다. 현재 비만환자에서 식욕억제제로 이용되는 fenfluramine, dexfenfluramine, sibutramine 등은 전시냅스 신경말단으로의 serotonin과 norepinephrine의 재흡수를 억제하여 시냅스내의 serotonin level를 증가시키는 작용을 한다 (Richard J et al., J Nutr Biochem 9, 511-515, 1998; Ljung, T et al., J of internal medicine 250(30, 219-224, 2001). serotonin, norepinephrine은 식욕을 억제하는 CRH(corticortrophin-releasing hormone)의 방출을 촉진함으로써 식욕억제기능을 나타낸다 (Calogero, AE et al., The journal of endocrinology 136(3), 381-387,1993).
종래의 SSRI계열의 약품들은 화학물질로서 위장장애, 금단현상 등의 부작용을 가지고 있으나, 본 발명의 효모 추출물은 천연물질로서 다량 섭취하여도 부작용이 거의 없는 장점을 가지고 있다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 상기 본 발명의 효모 추출물을 포함하는 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네프린(norepinephrine)의 재흡수(reuptake)와 관련된 질환의 예방·치료에 도움을 주는 기능성 식품을 제공한다.
본 발명의 기능성 식품이 적용될 수 있는 각종 질환은 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네프린(norepinephrine)의 재흡수(reuptake)와 관련된 모든 질환을 포함하나, 바람직하게는 항우울, 항불안 기능 또는 비만억제 기능을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 의약품은 약제학적 분야에서 공지의 방법에 의해 제조될 수 있으며, 그 자체 또는 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 등과 혼합하여 분말, 과립, 정제, 캡슐제, 또는 주사제 등의 제형으로 제조되어 사용될 수 있다. 또한 이들은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 효모 추출물을 유효성분으로서 투여하는 투여량은 환자의 연령, 성별, 상태, 질병의 증상에 따라 적절히 선택될 수 있으며, 바람직하게는 성인 기준 1일 500mg, 불면증 증세가 있는 자의 경우 250mg 분말 캡슐로 1일 2회 투여된다.
본 발명의 기능성 식품은 식품학적 분야에서 공지의 방법에 의해 제조될 수 있으며, 건강기능식품 기준에 따라 상기 유용한 기능성을 가진 효모 추출물을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조될 수 있다. 구체적으로는, 상기 유용한 기능을 갖는 기능성 음료, 기능성 껌뿐만 아니라 가식성 필름의 형태로 제조될 수 있다.
예컨대, 기능성 음료의 경우, 효모 추출물 0.1 내지 10 중량%, 감미제와 산미제등의 통상의 음료 첨가물 10 내지 25 중량%, 나머지 중량%의 물을 포함하도록 통상적인 음료의 제조방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 통상적인 음료 첨가물로서는, 액상 과당, 설탕, 말토덱스트린, 포도당, 구연산, 니코틴산아미드, 판토텐산, 안식향산나트륨, 풍미제, 향미제 등이 포함될 수 있으며, 바람직하게는 매실 과즙 등의 과즙을 더 첨가하여 음료를 제조할 수 있다.
예컨대, 기능성 껌의 경우, 당류 50 - 80 중량%, 당알콜 10 - 25 중량%, 구연산 0.05 - 0.5 중량%, 아스파탐(Aspartame) 0.01 - 0.05 중량% 및 효모 추출물 0.1 - 30 중량%을 혼합하여 용해시킨 다음, 츄잉 껌 베이스(chewing gum base)를 첨가하여 녹이고, 여기에 껌 특유의 향미를 내고 효모 추출물의 이미를 없애주기 위해 후루츠나 허브 향료 분말을 첨가하여 성형함으로써 통상의 츄잉 껌 제조방법에 따라 제조될 수 있다.
예컨대, 가식성 필름의 경우, 다가 알코올과 물이 0.2 : 99.8 내지 20 ; 80 범위의 중량비로 존재하는 다가 알코올의 수용액을 제조하고, 거기에 전분이나 플루란과 같은 수용성 다당류를 용해시킨 다음, 수득되는 용액을 필름으로 주조하고, 그 필름을 그 수분함량이 25 중량% 또는 그 이하로 감소되도록 건조시키는 단계들로 이루어진다. 본 발명의 가식성 필름은 열봉합이 가능하고, 열탕에 쉽게 용해되어 각종 식품 포장용 식품백(bag)의 재료로서 이용가능하다.
바람직하게는, 상기 기능성 식품의 제조에 사용되는 효모 추출물은 정제 과정을 거침으로써 효모 특유의 냄새를 제거되는 것을 특징으로 한다. 이를 위한 정제 방법으로는, 제조된 효모 추출물을 활성탄과 함께 물과 섞어서 교반시킨 후 가압살균하여 여과한다. 이렇게 여과된 효모 추출물을 각종 기능성 식품의 원료로 사용할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예에 사용된 실험동물로 시험관내 실험(실시예 4, 5)에서는 웅성 백서 (Sprague-Dawley rat, 280-350 g)를 이용하였고, 행동학적 실험(실시예 6, 7, 8)에서는 웅성 ICR 생쥐 (30-35 g)를 사용하였고, 모든 동물들은 표준 실험실 상황 (22 ± 2℃)에 유지시켰으며, 12시간씩 밝음과 어둠을 순환시켰다. 사료와 물은 자유롭게 제공되었다. 또한, 실시예에서의 모든 시험결과는 통계적으로 일원 분산분석(one-way ANOVA)를 이용하여 분석하였고, Newman-Keuls Multiple Comparison Test를 post test로 이용하였다.
실시예 1. 효모 추출물의 제조
효모 (Saccharomyces cerevisiae IFO 2346)는 2 % glucose, 0.6 % (NH4)2SO4, 0.1 % MgSO4·7H2O, 0.2 % KH2PO4, 0.03 % K2HPO4, 0.1 % NaCl을 함유한 용액에서 배양하였고, 이것을 3,000 ×g에서 원심 분리하여 균체를 회수하였다. 회수한 균체에 50 배의 인산 완충 액과 0.5 % 단백 분해 효소(파파인)를 가한 후 30℃에서 6시간 동안 가수분해를 실시하였다. 단백 분해 효소를 불활성화하기 위해 100℃ 수욕에서 방치 후 8,000 × g에서 원심 분리하였다. 상층액은 건조시키고, 이를 효모 추출물(Saccharomyces cerevisiae extract: SCE)로 명명하였다. SCE는 3,000 × g에서 원심 분리에 의해 분자량 10,000 Dt 이상 (Above 10k)과 10,000 Dt 미만 (Below 10k)로 나누었다. Above 10k와 Below 10k는 증류수로 평형시킨 column (2.6 × 100 cm)에 중첩시킨 후 증류수를 이용하여 시간 당 20 ㎖의 유속으로 용출시켰다. 용출액은 분획채집기로 2 ml 씩 채집하여 280 nm에서의 흡광도를 기준으로 peak를 검정하였다. 총 추출물과 각 분획은 사용하기 직전에 멸균 식염수 (0.9 % NaCl 용액)에 녹였다. 검사할 표본의 용액은 10 ㎖/㎏ 의 양으로 ㎎/㎏의 복용량을 경구나 복강 내로 투여하였다.
실시예 2. 효모 추출물을 함유하는 기능성 음료의 제조
상기 실시예1에서 수득된 상층액을 동량의 활성탄(상층액 중량의 5%)과 혼합한 후, 약 20배의 양의 물에 넣어 교반하였다. 이렇게 교반된 것을 가압살균기에 넣고 121℃에서 15분간 살균한 후 2회 감압 여과하였다. 탈색 탈취된 무색의 정제된 효모 추출물을 얻었다. 상기 정제된 효모 추출물을 70 중량부의 물에 희석하고, 여기에 액상과당 7 중량부, 포도당 4 중량부, 그리고 매실과즙 농축액 5.9 중량부를 첨가하여 음료 조성물을 제조하였다.
실시예 3. 효모 추출물을 함유하는 기능성 껌의 제조
설탕 분말 40 중량%, 무수 포도당 17 중량%, 분쇄한 자일리톨(xylitol) 10 중량%, 구연산 0.1 중량%, 아스파탐(aspartame) 0.02 중량%, 상기 정제된 효모 추출물 1 중량%를 첨가하고 녹인 다음 츄잉 베이스(Chewing Gum Base K-0121, 보락, 한국) 30%를 첨가하여 녹였다. 마지막으로 애플(Apple ST-1003, 다까다, 일본) 분말 1.88 중량% 첨가한 다음 30분 동안 혼합 가열하여 압연한 후 츄잉 껌을 제조하였다.
실시예 4. 효모 추출물을 함유하는 가식성 필름(edible film)의 제조
글리세롤 3중량%, 물 90중량%로 이루어진 혼합액에 6중량%의 플루란과 상기 정제된 효모 추출물 1중량%를 분산시킨다. 상기 분산액을 85℃로 가열하고, 60분간 교반하여 용해시킨다. 수득된 용액을 85℃로 유지하면서 감압하에 탈기포시키고, 95℃의 열탕을 순환시킴으로써 가열한 드럼상에서 연속적으로 주조한다. 드럼상에서 4분간 방치한 후, 수득된 필름을 뽑은 후 필름을 뽑은 후 가로 3센티, 세로 2센티로 잘라서 가식성 필름을 제조하였다.
실시예 5. 효모 추출물의 serotonin transporter (SERT) 와 norepinephrine transporter (NET) 에 대한 친화력 시험
효모 추출물의 세로토닌 수송체(SERT)에 대한 결합력을 측정하기 위해 [3H]paroxetine 결합 실험을 실시하였다. [3H]paroxetine은 시냅스 전 세로토닌 수송체/ 재흡수 부위에 선택적으로 결합하여 serotonin의 흡수를 억제하는 약물이다 (Dewer 등, 1992). 웅성 백서의 대뇌 피질을 분리하여 10배 용량의 냉각된 완충액 (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, pH 7.4)에 넣어 Brinkmann polytron 분쇄기를 이용하여 분쇄, 균질화한 후 4℃, 48,000 × g에서 10분간 원심 분리하였다. 침전물에 다시 10배 용량의 동일 완충액을 가하여 동일한 조건에서 원심 분리를 반복하였다. 이 과정을 3회 반복하였다. 측정은 3개 시험관을 반복 측정했고, 총 용량이 0.5 ㎖이었다. 경쟁 약물 50 ㎕, 완충액 100 ㎕, 세포막 표본 250 ㎕ (100㎍ protein/tube)을 넣고 25℃에서 10분간 전 배양 후 1 nM [3H]paroxetine 100 ㎕ 넣고 25℃에서 1시간 동안 배양하였다. 총 결합량을 측정하는 시험관과 비특이적 결합량을 측정하는 시험관에는 경쟁 약물 대신 각각 완충액과 10 μM paroxetine을 투여하였다. 배양이 끝나면, cell harvester를 사용하여, 0.05 % polyethyleneimine에 미리 담궈 둔 GF/C 여과지 (Whatman, England) 를 통하여 급속 여과시켜 반응을 종료시켰다. 여과지는 다시 4 ㎖의 차가운 완충액으로 3회 더 수세한 다음 liquid scintillation vial에 옮겨 담았다. 여과지가 들어 있는 vial은 0.5 ㎖ 에틸 알콜에 적신 후 2 ㎖의 counting cocktail을 가하였다. 여과지에 남아 있는 방사능은 liquid scintillation counter (Packard, Tr-3500)로 측정하였다. 단백질 정량은 Lowry등 (1951)의 방법으로 하였다.
효모 추출물의 노르에피네프린 수송체(NET)에 대한 결합력을 측정하기 위해 [3H]nisoxetine 결합 실험을 실시하였다. Nisoxetine은 선택적 노르에피네프린 수 송체 억제제로 항우울 효과의 기전을 규명하는데 이용되었다. 실험 방법은 [3H]paroxetine의 경우와 유사하나 0.7 nM [3H]nisoxetine을 사용하고 비특이적 결합에는 10 μM desipramine을 사용하였다. 경쟁 약물, 완충액, 세포막 표본을 넣고 4℃에서 20분간 전 배양 후 0.7 nM [3H]nisoxetine을 넣고 4℃에서 3시간 동안 배양하였다. 총 용량은 250 ㎕로 하였다.
SERT와 NET는 우울증이나 불안증 같은 많은 정신적 질환과 관련되어있다 (Frazer 등, 1999; Masson 등, 1999). Na+/Cl-- 의존형 (Blackely 등, 1991; Hoffman 등, 1991) 세로토닌 수송체는 항우울제나 메스암페타민 같은 오용 약물의 작용점으로 알려져 있다 (Douglas와 Munro, 1982; Rowland와 Carlton, 1986; Rundnick와 Wall, 1991). 세로토닌 수송체의 변화는 불안, 우울, 자폐증에 관련되어 있다 (Cook 등, 1997; Lesch 등, 1994; Oglivie 등, 1996). 세로토닌 수송체는 fluoxetine 이나 paroxetine 같은 항우울제에 의해 저해된다 (Barker 등, 1994). 삼환계 항우울제 (예, desipramine)는 선택적 NE reuptake 저해제이다 (Kientsch 등, 2001).
따라서 본 발명의 SCE의 항우울과 항불안효과의 기전을 파악하고자 SCE의 SERT와 NET에 대한 친화력을 검정하였다. SCE (1 ㎎/㎖)는 백서 대뇌 피질 세포막표본에서 [3H]paroxetine과 [3H]nisoxetine의 결합을 약 25% 억제하였다. 그리고 분자량 1만 이상 분획 (Above 10k)은 같은 용량에서 50%이상의 억제를 보였으나, 분자량 1만 미만 (Below 10k)는 그 억제 효과가 약하였다 (도 2).
도 2는 백서의 대뇌피질(cerebral cortex membranes)에서 [3H]paroxetine 및 [3H]nisoxetine의 특이적 결합에 대한 효모 추출물의 저해효과를 나타낸 그래프이다. 데이타는 mean ± SEM로 나타냈고, SCE는 whole SCE, Above-10k는 above 10000 Dt, Below-10k는 below 10000 Dt를 의미한다. 도 2에서 보여지듯이, SCE 와 Below 10K에서도 특이적 결합 저해 효과를 나타내나, Above 10K에서는 [3H]paroxetine 및 [3H]nisoxetine 모두에 대해 50% 이상의 현저한 저해 효과를 나타냈다.
실시예 6. Serotonin (5-hydroxytryptamine: 5-HT) 및 norepinephrine (NE) 재흡수(uptake) 시험
효모 추출물이 실제 Serotonine (5-HT)의 재흡수를 억제하는 지를 알아보기 위해 [3H]5-HT uptake 실험을 실시하였다. 웅성 백서를 단두하여 대뇌피질을 얻고, 대뇌피질은 Teflon glass 분쇄기로 분쇄하여 4℃, 1,000 × g에서 10분간 원심 분리하였다. 상층액은 따로 모아두고, 침전물에 다시 10배의 동일 완충액을 넣어 동일 조건에서 원심 분리하였다. 침전물은 버리고 두 번의 원심 분리에서 얻은 상층액을 모아 4℃, 20,000 × g에서 20분간 원심 분리하였다. 상층액은 버리고 synaptosome 층을 아래층의 미토콘드리아 층으로부터 200 ㎕의 uptake 완충액 (127 mM NaCl, 5 mM KCl, 1.3 mM NaH2PO4, 1.2 mM MgSO4, 2.5 mM CaCl2, 15 mM HEPES acid, 10 mM glucose, pH 7.4)을 이용해 수차례 가볍게 흔들어서 분리하였다. Synaptosome의 단백질 농도는 2 ㎎ protein/㎖로 하였다. Uptake 측정은 경쟁 약물 50 ㎕, 완충액 250 ㎕, synaptosome 표본 100 ㎕ (0.2 ㎎ protein)를 넣고 37℃에서 10분간 전 배양 후 15 nM [3H]5-HT 100 ㎕ 넣고 37℃에서 5분 동안 배양하였다. 비특이적 반응 시험관에는 10 μM fluoxetine을 사용하였다. 이 실험에서 [3H]5-HT 이 도파민 말단과 노르에피네프린 말단으로 uptake 되는 것을 막기 위해 1 μM nomifensine, 0.1 μM nisoxetine을 첨가하였다. uptake 배양은 각 시험관에 2 ㎖의 차가운 완충액을 가하여 종료시켰으며, cell harvester를 사용하여, 0.1 % polyethyleneimine에 미리 담궈 둔 GF/C 여과지 (Whatman, England)를 통하여 급속 여과시켰다. 여과지는 다시 2 ㎖의 차가운 완충액으로 3회 더 수세한 다음 scintillation vial에 옮겨 담고 측정하였다.
효모 추출물이 실제 Norepinephrine (NE)의 재흡수를 억제하는 지를 알아보기 위해 [3H]NE uptake 실험을 실시하였다. [3H]NE uptake 실험 방법은 [3H]5-HT의 경우와 유사하나 1 nM [3H]NE를 사용하고 비특이적 반응에는 10 μM desipramine을 사용하였다. Synaptosome은 3.5 ㎎ protein/㎖로 하였다. [3H]DA uptake 실험 방법은 [3H]5-HT의 경우와 유사하나 0.5 nM [3H]DA를 사용하고 비특이적 반응에는 1 μM nomifensine을 사용하였다. Synaptosome은 2 ㎎ protein/㎖로 하였다.
5-HT와 NE는 우울증의 병인학에 중요한 역할을 하는 것으로 인식되어 있다 (Risch 등, 1992). 본 발명에서 SCE와 그 분획이 SERT와 NET에 친화력을 갖는 것으로 나타났기에, 백서 대뇌 피질 synaptosome 표본에서 SERT를 통해 uptake되는 5-HT와 NET를 통해 uptake되는 NE의 uptake에 대한 SCE와 그 분획의 효과를 검정하였다. SCE와 Above 10k 그리고 Below 10k는 공히 5-HT와 NE의 uptake를 억제하였고, 그 효력은 Above 10k, SCE, Below 10k의 순으로, 친화력 검정 결과와 일치하였다 (도 3).
도 3은 백서의 대뇌피질 시냅토좀(cerebral cortex synaptosomal membranes) 에서 [3H]NE 및 [3H]5-HT의 시냅토좀 재흡수에 대한 효모 추출물의 효과를 나타낸 그래프이다. 데이타는 mean ± SEM로 나타냈고, SCE는 whole SCE, Above-10k는 above 10000 Dt, Below-10k는 below 10000 Dt를 의미한다. 도 3에서 보여지듯이, SCE 와 Below 10K에서도 재흡수를 억제하나, Above 10K에서는 [3H]NE 및 [3H]5-HT 모두에 대해 40% 이하로 재흡수를 억제하는 현저한 효과를 나타냈다.
실시예 7. 강제수영검사 (Forced swimming test: FST)
실험동물의 우울을 평가하기 위해 FST를 실시하였다. 생쥐는 실온의 물 (깊이 12 cm)이 채워진 수직의 투명한 실린더 (직경 10 cm, 높이 25 cm)에 6분간 두었다. 생쥐가 수영을 멈추었을 때나 물에서 움직임 없이 떠 있기만 할 때를 정지 상태로 판단하였다. 수영 검사의 6분 검사 중 마지막 4분 동안 정지한 총 시간을 측정하였다.
강제수영검사 (forced-swimming test: FST)는 우울증의 시험 모델로 자주 사용되고있다 (Rodrigues 등, 2002).SCE의 항우울효과를 검정하기 위하여 1, 10, 100 ㎎/㎏ 을 2주 동안 경구로 투여하고 FST를 실시하였다.
도 4는 강제수영검사(FST)에서 생쥐의 정지 시간(duration of immobility)에 대한 효모추출물(SCE)의 효과를 나타낸 그래프이다. 데이터는 mean ± SEM로 나타내었다 (***: P<0.001). 도 4에서 보여지듯이, SCE 10과 100 mg/kg을 투여받은 생쥐에서 생리 식염수를 투여한 대조군과 비교하여 정지 시간이 유의하게 감소되었다.
또한, SCE 1회 투여에 의한 항우울효과를 검정하기위하여 1, 10, 100 ㎎/㎏ 을 실험 1시간 전에 투여하고 FST를 실시하였다.
도 5는 강제수영검사(FST)에서 생쥐의 정지 시간(duration of immobility)에 대한 효모추출물(SCE)의 급성(acute) 효과를 나타낸 그래프이다. 데이터는 mean ± SEM로 나타내었다 (*: P<0.05). 도 5에서 보여지듯이, SCE를 투여받은 생쥐에서 생리 식염수를 투여한 대조군과 비교하여 정지 시간이 유의하게 감소되어, 단기 또는 장기간의 SCE 투여에 의해 항우울효과가 유발됨을 확인하였다.
실시예 8. 미현수검사 (Tail suspension test: TST)
실험동물의 우울을 평가하기 위해 TST를 실시하였다. 생쥐를 바닥으로부터 50 cm의 높이에 꼬리를 고정하여 매달아 두고, 6분 검사 중 마지막 4분 동안 정지한 총 시간을 기록하였다.
행동학적 실험에서 항우울효과를 검정하는 또 하나의 실험방법은 미현수검사 (TST)이다. 본 연구에서 SCE의 항우울효과를 확인하기위하여 SCE 1, 10, 100 ㎎/㎏ 을 2주 동안 경구로 투여하고 TST를 실시하였다.
도 6은 미현수검사(TST)에서 생쥐의 정지 시간(duration of immobility)에 대한 효모추출물(SCE)의 효과를 나타낸 그래프이다. 데이터는 mean ± SEM로 나타내었다 (*: P<0.05). 도 6에서 보여지듯이, SCE 100 mg/kg을 투여받은 생쥐에서 생리 식염수를 투여한 대조군과 비교하여 정지 시간이 유의하게 감소되어 SCE의 항우울 효과가 유발됨을 확인할 수 있었다.
실시예 9. 고위십자미로검사 (Elevated plus-maze test: EPM)
고위십자미로검사 (elevated-plus maze test: EPM)는 불안을 조절하는 약물 의 효과 검정에 사용되는 방법이다 (Sonavane 등, 2002). 일반적으로 항불안제는 세로토닌성, 도파민성, 가바성 기전을 포함한다 (Gobaille 등, 2002; Eison과 Temple, 1986). SCE의 항불안효과를 검정하기위하여 생쥐에게 SCE 1, 10, 100 ㎎/㎏ 을 2주 동안 경구로 투여하고 EPM을 실시하였다.
EPM은 실험동물의 불안 정도를 측정하는 검사로써, 장치는 바닥으로부터 50 cm 의 높이에 2 개의 열린 arms (30 × 5 cm)과 교차되어 있는 2 개의 닫힌 arms (30 × 5 × 15 cm)으로 구성되어져 있고, 중앙에 5 × 5 cm 의 면적에 의해 연결되어 있다. 실험 시작시, 생쥐를 maze의 중앙에 놓고 비디오 측정장치 (SMART, Panlab, Spain)를 사용하여 열린 arm으로 나온 횟수와 머문 시간을 총 6분 검사 중 마지막 5분 동안 측정하였다.
도 7은 고위십자미로검사(EPM)에서 생쥐의 열린 arms 소요시간에 대한 효모추출물(SCE)의 효과를 나타낸 그래프이다. 데이터는 mean ± SEM로 나타내었다 (*: P<0.05). 도 7에서 보여지듯이, SCE 10과 100 mg/kg을 투여받은 생쥐에서 생리 식염수를 투여한 대조군과 비교하여 개방 구역에 머무는 시간이 유의하게 증가되었다.
또한, SCE 1회 투여에 의한 항불안효과를 검정하기위하여 1, 10, 100 ㎎/㎏을 실험 1시간 전에 투여하고 EPM을 실시하였다.
도 8은 고위십자미로검사(EPM)에서 생쥐의 열린 arms 소요시간에 대한 효모추출물(SCE)의 급성(acute) 효과를 나타낸 그래프이다. 데이터는 mean ± SEM로 나타내었다 (**: P<0.01). 도 8에서 보여지듯이, 100 mg/kg의 SCE를 투여받은 생쥐에 서 생리 식염수를 투여한 대조군과 비교하여 개방구역에 머무는 시간이 유의하게 증가되어, 단기 또는 장기간의 SCE 투여에 의해 항불안효과가 유발됨을 시사하였다.
실시예 10. 우울증, 불안증 치료에 대한 임상실험
본 발명의 인체에 대한 항우울 및 항불안 효과를 임상시험하기 위해, Hamilton Depression Scale(HDS) 및 Hamilton Anxiety Scale(HAS) 평가하였다. 신경정신과에서 HDS 및 HAS는 우울증 및 불안증 평가 기준표로 널리 이용되고 있으며 각각의 점수가 낮을수록 우울증세 및 불안증세가 개선됨을 나타낸다. 우울증 및 불안증의 초기 증세가 있는 환자 각각 10명을 대상으로 7일간 하루에 본 발명의 효모 추출물(SCE) 200mg을 복용시킨 후 복용전과 복용후의 HDS 및 HAS를 각각 측정하여 우울증세 및 불안증세의 개선 상태를 평가하였다 (도 9 및 도 10). 위약효과를 배제하기 위해 효모 추출물(SCE)이 없는 위약 투여군도 동일한 방법으로 HDS 및 HAS를 평가하였다. 본 실시예의 결과를 하기 표 1(SCE 투여군과 위약 투여군의 HDS 및 HAS 의 평균 변화)에 요약하였다.
상기 표 1에서 보여지듯이, SCE 투여군은 HDS 점수는 3.7이 하락하여 호전 반응을 보인 반면, 위약 투여군에 대한 HDS 점수는 2.1점이 하락하여 SCE 투여군에 비해 하락 폭이 적었다. 또한, SCE 투여군은 HAS 점수는 4.5이 하락하여 호전 반응을 보인 반면, 위약 투여군에 대한 HAS 점수는 2.8점이 하락하여 SCE 투여군에 비해 하락 폭이 적었다.
실시예 11. 기능성 껌에 대한 임상실험
상기 실시예 3에서 제조된 기능성 껌을 가지고 정상인 피험자들을 대상으로 항 우울 및 항불안 효과를 시험하였다. 전국에서 자원한 정상인 66명을 무작위로 두집단으로 분류하여 한 집단(33명)에는 효모 추출물(SCE) 30mg이 들어있는 껌을, 다른 집단(33명)에는 SCE가 들어있지 않은 껌을 2주간 씹게한 후 BDI(Beck Depression Inventry) 및 BAI(Beck Anxiety Inventry)를 우울 및 불안 상태를 평가하였다. 실험 결과는 다음의 표 2와 같다.
| Group | 전BDI-후BDI | 전BAI-후BAI | ||
| Mean | SD | Mean | SD | |
| Control | 0.85 | 3.75 | 2.00 | 3.94 |
| SCE | 2.82 | 3.92 | 3.30 | 4.41 |
표 2에서 보여지듯이, 효모추출물(SCE)가 들어간 기능성 껌이 대조군에 비해 BDI 및 BAI 모두 의미있게 감소하였다. 따라서, 본 발명의 기능성 껌이 우울 및 불안의 개선에 효과가 있음을 알 수 있다.
실시예 12. 가식성 필름에 대한 임상실험
상기 실시예 4에서 제조된 가식성 필름을 가지고 정상인 피험자들을 대상 으로 항 우울 및 항불안 효과를 시험하였다. 전국에서 자원한 정상인 60명을 무작위로 세집단으로 분류하여 한 집단(20명)에는 1장당 효모추출물 3 mg 함유 가식성 필름, 또 한 집단(20명)에는 1장당 효모추출물 10mg 함유 가식성 필름, 다른 집단(20명)에는 효모추출물이 들어 있지 않은 일반 가식성 필름(해태 쿨샥 제품)을 1장씩 2주간 섭취하게 한 후 BDI(Beck Depression Inventry) 및 BAI(Beck Anxiety Inventry)를 우울 및 불안 상태를 평가하였다. 실험 결과는 다음의 표 3과 같다.
| Group | 전BDI-후BDI | 전BAI-후BAI | ||
| Mean | SD | Mean | SD | |
| Control | 0.85 | 3.75 | 2.00 | 3.94 |
| SCE (3mg) | 1.92 | 3.91 | 2.74 | 4.12 |
| SCE (10mg) | 2.75 | 3.89 | 3.29 | 4.31 |
표 3에서 보여지듯이, 효모추출물(SCE)가 들어간 가식성 필름이 대조군에 비해 BDI 및 BAI 모두 의미있게 감소하였는데, 효모추출물(SCE) 10mg 함유한 가식성 필름이 가장감소가 현저하였다. 따라서, 본 발명의 가식성 필름이 우울 및 불안의 개선에 효과가 있음을 알 수 있다.
실시예 13. 비만 억제 효과에 대한 생체내(in vivo) 실험
본 발명의 효모 추출물의 비만억제 효과를 시험하기 위해, 고지방식 쥐에 있어서 효모추출물(SCE)의 체중 감소 효과를 실험하였다. 본 실험에서는 7주령(190-195g)의 Sprague-Dawley종 rat을 사용하였으며, 본 실험 전 일주일동안은 일반사료로 예비사육한 후 평균체중이 같도록 8마리씩 4그룹으로 나눈 후, 본 실험에서는 고지방식 사료(약 500kcal)로 사육하여 12일간 실험을 실시하였다. 12일간의 실험 기간 중 대조군은 식염수를, 각 실험군들은 각 sample을 체중 1kg 당 1g 씩 매일 일정시간에 경구투여 하였다. 실험 결과는 다음의 표 4와 같다.
| Group | Body weight (g) | Body weight gain | p | ||
| Begin | After 12 days | 12 days(g) | g/day | ||
| Control | 205.9±0.93 | 300.5±4.92 | 94.60±5.01 | 7.88±0.41 | |
| SCE | 202.3±2.91 | 283.0±4.18 | 80.73±2.27 | 6.73±0.19 | 0.03 |
Value : mean ± SE
상기 표 4에서 보여지듯이, 효모 추출물(SCE)을 경구 투여한 실험군이 투여하지 않은 대조군에 비해 유의적으로 체중 증가가 감소함을 알 수 있다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면 상기 실시예에서 새로 밝혀진 효능인 선택적 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네프린(norepinephrine)의 재흡수(reuptake) 억제능을 갖는 효모 추출물을 사용함으로써 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네프린(norepinephrine)의 재흡수(reuptake)에 관련된 각종 질환의 예방·치료용 의약품, 특히 항우울 또는 항불안 제제 또는 비만치료제, 및 상기 질환의 예방·치료에 도움을 주는 기능성 식품 등을 만드는데 효과적으로 이용될 수 있다.
Claims (9)
- 효모를 배양하는 단계, 원심분리하여 균체를 회수하는 단계, 회수한 균체를 가수분해하는 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어지는 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네프린(norepinephrine)의 재흡수(reuptake) 억제(inhibitor)능을 갖는 효모 추출물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 따른 효모 추출물을 유효성분으로 포함하는 항우울 또는 항불안 제제.
- 제1항에 따른 효모 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 치료제.
- 삭제
- 제1항에 따른 효모 추출물을 유효성분으로 포함하는 항우울 또는 항불안 기능 또는 비만억제 기능을 갖는 기능성 식품.
- 제7항에 있어서, 기능성 껌의 형태인 것을 특징으로 하는 기능성 식품.
- 제7항에 있어서, 가식성 필름의 형태인 것을 특징으로 하는 기능성 식품.
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