KR100593795B1 - 안정성이 개선된 라미프릴을 포함하는 경구투여용 제제 - Google Patents

안정성이 개선된 라미프릴을 포함하는 경구투여용 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정성이 개선된 라미프릴을 포함하는 경구투여용 제제에 관한 것이다.
본 발명의 경구투여용 제제는 다른 부형제를 사용하지 않고 부형제로서 유당만을 사용함으로써 배합 변화없이 라미프릴의 안정성을 우수하게 유지할 수 있다. 또한, 유당의 함량중 5% 미만을 다른 첨가제로 대체하여도 부형제로 유당만을 사용하였을 때와 동등하게 라미프릴의 안정성을 유지할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 경구투여용 제제는 기존 시판제제보다 안정성이 우수하며, 제조공정이 간단하여 경제적으로도 유용하다.

Description

안정성이 개선된 라미프릴을 포함하는 경구투여용 제제{A preparation comprising ramipril improved stability for oral administration}
본 발명은 안정성이 개선된 라미프릴을 포함하는 경구투여용 제제에 관한 것이다.
라미프릴[ramipril; 2-(N-((S)-1-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌)-(1S,3S,5S)-2-아자비사이클로(3.3.0)-옥탄-3-카복실산]은 안지오텐신 전환효소(angiotensin converting enzyme; ACE)의 억제제로서, 고혈압 치료제로 사용되고 있다.
라미프릴을 포함한 ACE 억제제는 특정 유형의 분해에 민감하다. 구체적으로, (1) 치환된 디케토피페라진을 형성하는, 내부 친핵성 공격에 의한 고리화, (2) 측쇄 에스테르기의 가수분해, 및 (3) 종종 불필요하게 착색된 생성물을 형성하는 산화에 의해 분해될 수 있다. 따라서, 라미프릴을 포함한 ACE 억제제는 약학적 투여 형태에서 쉽게 분해되는 등 안정성에 문제점이 있다. 그러므로, ACE 억제제의 이러한 불안정성 문제점들을 극복하기 위하여 안정화제를 사용하는 등 많은 연구가 진 행되고 있다.
유럽 특허 제 264,888호는 안정화 성분으로서 아스코르브산 단독으로, 또는 아스코르브산과 푸마르산, 말레산 또는 시트르산의 결합물을 사용하는 ACE 억제제-함유 약학적 조성물의 안정화에 관하여 기재하고 있다.
미국특허 제 4,743,450호는 안정화 성분으로서 알칼리 또는 알칼리 토금속염(바람직하게는, 탄산 마그네슘)과 당류(바람직하게는, 만니톨 또는 유당)의 결합물을 사용하는 ACE 억제제-함유 약학적 조성물의 안정화에 관하여 기재하고 있다. 그러나, 이 특허에서 사용하는 수산화탄산마그네슘은 유효한 안정화제로서 작용하지만, 수산화탄산마그네슘의 열등한 압축성, 성형성, 및 유동성으로 인해 정제로 제형화되기 어려운 문제점이 있다. 특히, 습식 과립화 방법을 사용하여 제조할 경우 두드러진다.
대한민국 공개특허공보 제 10-2001-52557호는 상기 수산화탄산마그네슘에 의한 습식 과립화 정제방법을 개선시킨 방법으로, 산화마그네슘을 사용한 ACE 억제제 함유 조성물의 안정화에 관하여 기재하고 있다. 구체적으로, ACE 억제제, 고리화 안정화제로 산화마그네슘, 및 ACE 억제제의 가수분해 최소화제, 예를 들어 당류, 이뇨제, 인산이칼슘 또는 ACE 억제제에 대해 가수분해 최소화 효과를 갖는 공지된 충전제를 배합함으로써 산화, 가수분해 및 고리화에 의한 분해에 내성이 있는 조성물을 제조한다. 산화마그네슘의 사용은 ACE 억제제의 고리화 분해를 최소화시킬 뿐만 아니라, 습식 과립화 방법에 의해 ACE 억제제를 제약 조성물로 향상시킨다.
대한민국 등록특허 제 10-122067호는 라미프릴과 중합체성 보호피막 또는 완 충제를 함유하는 기계적 응력에 대한 안정성이 증진된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관하여 기재하고 있다. 분해되기 쉬운 라미프릴에 중합체성 막 형성제를 보호 피복시키거나, 라미프릴을 수분의 존재하에서 제제중의 pH가 약산 내지 약알칼리성의 범위내로 조절될 수 있게 하는 생리학적으로 허용되는 완충제와 혼합시킴으로써 기계적 응력으로 인한 불활성화가 억제되고 라미프릴을 안정화시킬 수 있다.
대한민국 등록특허 제 10-227156호는 ACE 억제제에 안정화제로 글리신하이드로클로라이드와 같은 산 공여체를 혼입시킴으로써 저장 안정성이 개선된 약학적 조성물 및 그의 제조방법에 관하여 기재하고 있다. 이러한 안정화 방법은 ACE 억제제를 분해로부터 보호하고, 통상의 저장 조건하에서 연장된 저장-수명을 나타내며, 수분에 대해 덜 민감하여 수분의 증가에 대해서 안정성을 개선시킬수 있으며, 유효기간동안 변색을 덜 나타내고, 착색제의 존재하에서 사용시 불안정성을 적게 나타나게 하는 잇점이 있다.
그러나, 상기 특허의 약학적 조성물의 제제를 제조할 시 사용되는 여러 가지 부형제들에 의해 라미프릴이 영향을 받아 안정성이 현저히 저하되는 문제점이 생긴다.
일반적으로 사용되는 부형제로는 유당, 수크로오스, 만니톨 및 솔비톨과 같은 당; 옥수수 전분 및 타피오카 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 및 그의 유도체; 인산 이칼슘과 같은 인산 칼슘; 황산 나트륨; 및 폴리비닐 알콜이 있다. 또한, 약학적 제제는 통상적으로 사용되는 임의의 성분을 함유할 수도 있으며, 임의의 성분으로는 윤활제, 예를들면, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산 칼슘과 같은 알칼리 토금속 스테아레이트, 및 수소화된 면실유와 같은 수소화된 식물성 오일; 결합제, 예를들면 폴리비닐피롤리돈(포비돈) 및 젤라틴; 및 붕해제, 예를들면 미결정 셀룰로오스, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 및 알긴산이 있다. 기타 임의의 성분들로는 충진제, 수 제거제, 완충제, 방부제, 산화방지제, 착색제 및 풍미제가 있다.
이와 같이, 일반적으로 약학적 조성물의 제제를 제조할 시 활성물질과 안정화제 외에 상기에 열거한 여러 가지 부형제 및 임의의 성분을 많이 포함하게 되므로, 본 발명자들은 보다 간편하면서 효과적으로 안정성을 유지할 수 있는 방법에 대하여 관심을 갖게 되었다.
이에 본 발명자들은 여러 가지 부형제들을 사용하지 않으면서 간단한 제조공정을 통해 라미프릴의 안정성을 유지할 수 있는 방법에 대해 연구하던 중, 라미프릴 활성물질에 부형제로서 유당만 사용한 제제에서 라미프릴에 영향을 주지 않으면서 안정성을 우수하게 유지시키고, 또한 유당의 함량중 5% 미만을 다른 첨가제로 대체하여도 부형제로 유당만을 사용하였을 때와 동등하게 라미프릴의 안정성을 유지시킴을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 안정성이 개선된 라미프릴을 포함하는 경구투여용 제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 안정성이 개선된 라미프릴을 포함하는 경구투여용 제제를 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 경구투여용 제제는 라미프릴 0.5~10 중량%와 유당 90~99.5 중량%를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 경구투여용 제제는 라미프릴 0.5~10 중량%, 유당 85~99.49 중량% 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제 0.01~5 중량%를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 미결정 셀룰로오스, 만니톨, 옥수수 전분, 글리세릴 비히네이트, 라우릴황산나트륨, 스테아린산마그네슘 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택된 1종을 포함한다.
본 발명의 경구투여용 제제는 라미프릴과 유당을 50호체를 이용하여 사과혼합한 후, 이를 3호 캡슐에 충전하여 제조한다.
상기 제조한 캡슐제를 온도 40℃, 상대습도 75% 조건에서 5개월간 방치한 후 라미프릴의 함량을 관찰한 결과, 본 발명에 따른 라미프릴과 유당만으로 이루어진 경구투여용 제제의 함량변화는 3.5%로 시판제제보다(4.7~5.8%) 함량변화를 거의 나타내지 않는다. 또한, 유당의 함량중 5% 미만을 다른 첨가제로 대체한 제제의 경우도 함량이 3.9~5.3%로 시판제제보다 함량변화를 거의 나타내지 않는다.
따라서, 본 발명의 경구투여용 제제는 다른 부형제를 사용하지 않고 부형제로서 유당만을 사용함으로써 배합 변화없이 라미프릴의 안정성을 우수하게 유지할 수 있으며, 또한 유당의 함량중 5% 미만을 다른 첨가제로 대체하여도 부형제로 유당만을 사용하였을 때와 동등하게 라미프릴의 안정성을 유지함으로써, 온도 40℃, 상대습도 75% 조건하에서 안정함을 알 수 있다.
본 발명의 경구투여용 제제는 경구용 고체 형태가 바람직하며, 보다 바람직하게는 캡슐제이다.
본 발명에서 하나의 캡슐제의 중량은 250㎎ 정도 이고, 라미프릴은 2.5~10㎎ 포함할 수 있다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하며, 라미프릴의 일일 투여량은 약 1.25~10.0㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 유당을 사용한 라미프릴 함유 캡슐제의 제조(10,000개)
라미프릴 50g과 유당 1,950g을 50호체를 이용하여 사과혼합하였다. 이를 3호 캡슐에 충전하여 최종 중량이 250㎎이 되도록 하였다.
실시예 2~8 : 유당 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제 1종을 혼합 사용한 라미프릴 함유 캡슐제의 제조(10,000개)
실시예 2 : 유당 및 미결정셀룰로오스를 사용한 라미프릴 함유 캡슐제의 제조(10,000개)
라미프릴 50g과 유당 1,930g 및 미결정셀룰로오스 20g을 50호체를 이용하여 사과혼합하였다. 이를 3호 캡슐에 충전하여 최종 중량이 250㎎이 되도록 하였다.
실시예 3 : 유당 및 만니톨을 사용한 라미프릴 함유 캡슐제의 제조(10,000개)
라미프릴 50g과 유당 1,930g 및 만니톨 20g을 50호체를 이용하여 사과혼합하였다. 이를 3호 캡슐에 충전하여 최종 중량이 250㎎이 되도록 하였다.
실시예 4 : 유당 및 옥수수전분을 사용한 라미프릴 함유 캡슐제의 제조(10,000개)
라미프릴 50g과 유당 1,930g 및 옥수수전분 20g을 50호체를 이용하여 사과혼합하였다. 이를 3호 캡슐에 충전하여 최종 중량이 250㎎이 되도록 하였다.
실시예 5 : 유당 및 글리세릴 비히네이트를 사용한 라미프릴 함유 캡슐제의 제조(10,000개)
라미프릴 50g과 유당 1,930g 및 글리세릴 비히네이트 20g을 50호체를 이용하 여 사과혼합하였다. 이를 3호 캡슐에 충전하여 최종 중량이 250㎎이 되도록 하였다.
실시예 6 : 유당 및 라우릴황산나트륨을 사용한 라미프릴 함유 캡슐제의 제조(10,000개)
라미프릴 50g과 유당 1,930g 및 라우릴황산나트륨 20g을 50호체를 이용하여 사과혼합하였다. 이를 3호 캡슐에 충전하여 최종 중량이 250㎎이 되도록 하였다.
실시예 7 : 유당 및 스테아린산마그네슘을 사용한 라미프릴 함유 캡슐제의 제조(10,000개)
라미프릴 50g과 유당 1,930g 및 스테아린산마그네슘 20g을 50호체를 이용하여 사과혼합하였다. 이를 3호 캡슐에 충전하여 최종 중량이 250㎎이 되도록 하였다.
실시예 8 : 유당 및 탈크를 사용한 라미프릴 함유 캡슐제의 제조(10,000개)
유당과 탈크의 비율을 변화시켜가며 캡슐제를 제조하였다.
1. 라미프릴 50g과 유당 1,930g 및 탈크 20g을 50호체를 이용하여 사과혼합하였다. 이를 3호 캡슐에 충전하여 최종 중량이 250㎎이 되도록 하였다.
2. 라미프릴 50g과 유당 1,910g 및 탈크 40g을 50호체를 이용하여 사과혼합하였다. 이를 3호 캡슐에 충전하여 최종 중량이 250㎎이 되도록 하였다.
3. 라미프릴 50g과 유당 1,890g 및 탈크 60g을 50호체를 이용하여 사과혼합하였다. 이를 3호 캡슐에 충전하여 최종 중량이 250㎎이 되도록 하였다.
비교예 1~7 : 약제학적으로 허용가능한 첨가제 1종을 사용한 라미프릴 함유 캡슐제의 제조
비교예 1 : 미결정셀룰로오스를 사용한 라미프릴 함유 캡슐제의 제조(10,000개)
라미프릴 50g과 미결정셀룰로오스 1,950g을 50호체를 이용하여 사과혼합하였다. 이를 3호 캡슐에 충전하여 최종 중량이 250㎎이 되도록 하였다.
비교예 2 : 만니톨을 사용한 라미프릴 함유 캡슐제의 제조(10,000개)
라미프릴 50g과 만니톨 1,950g을 50호체를 이용하여 사과혼합하였다. 이를 3호 캡슐에 충전하여 최종 중량이 250㎎이 되도록 하였다.
비교예 3 : 옥수수전분을 사용한 라미프릴 함유 캡슐제의 제조(10,000개)
라미프릴 50g과 옥수수전분 1,950g을 50호체를 이용하여 사과혼합하였다. 이를 3호 캡슐에 충전하여 최종 중량이 250㎎이 되도록 하였다.
비교예 4 : 글리세릴비히네이트를 사용한 라미프릴 함유 캡슐제의 제조(10,000개)
라미프릴 50g과 글리세릴비히네이트 1,950g을 50호체를 이용하여 사과혼합하였다. 이를 3호 캡슐에 충전하여 최종 중량이 250㎎이 되도록 하였다.
비교예 5 : 라우릴황산나트륨을 사용한 라미프릴 함유 캡슐제의 제조(10,000개)
라미프릴 50g과 라우릴황산나트륨 1,950g을 50호체를 이용하여 사과혼합하였다. 이를 3호 캡슐에 충전하여 최종 중량이 250㎎이 되도록 하였다.
비교예 6 : 스테아린산마그네슘을 사용한 라미프릴 함유 캡슐제의 제조(10,000개)
라미프릴 50g과 스테아린산마그네슘 1,950g을 50호체를 이용하여 사과혼합하였다. 이를 3호 캡슐에 충전하여 최종 중량이 250㎎이 되도록 하였다.
비교예 7 : 탈크를 사용한 라미프릴 함유 캡슐제의 제조(10,000개)
라미프릴 50g과 탈크 1,950g을 50호체를 이용하여 사과혼합하였다. 이를 3호 캡슐에 충전하여 최종 중량이 250㎎이 되도록 하였다.
비교예 8 ~ 9 : 프리젤라티나이즈드스타치를 사용한 라미프릴 함유 캡슐제의 제조
비교예 8 : 미국내 시판 제제(10,000개)
라미프릴 50g과 프리젤라티나이즈드스타치 1,950g을 50호체를 이용하여 사과혼합하였다. 이를 3호 캡슐에 충전하여 최종 중량이 250㎎이 되도록 하였다.
비교예 9 : 국내 시판 제제(트리테이스 정)(10,000개)
히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) 9g을 정제수 180g에 녹여 5% 수용액을 제조한 후 유동층(fluidized bed) 내에서 라미프릴 50g에 분무하여 과립한 후 50℃로 건조하였다. 이 건조물에 프리젤라티나이즈드스타치 465.5g, 미결정셀룰로오스 470g, 스테아린푸마르산나트륨 5g 및 산화제이철 0.5g을 혼합하였다. 이 혼합물을 최종 중량이 100㎎으로 직접 타정하였다.
실험예 1 : 캡슐제의 함량변화 실험
상기 실시예 1, 비교예 1~7에서 제조한 캡슐제를 온도 50℃, 상대습도 75% 조건에서 15일간 방치하고, 라미프릴의 함량변화를 관찰하였다.
결과는 표 1에 나타내었다.
초기 함량(%) 15일 경과후 함량(%) 함량 변화(%)
실시예 1 99.5 95.9 3.6
비교예 1 98.1 89.4 8.7
비교예 2 97.3 87.0 10.3
비교예 3 97.9 87.7 10.2
비교예 4 98.2 71.4 26.8
비교예 5 96.6 83.8 12.8
비교예 6 97.5 75.0 22.5
비교예 7 98.5 90.0 8.5
표 1에 나타난 바와 같이, 라미프릴과 유당으로 이루어진 경구투여용 제제는 함량 변화가 3.6%이었으나, 라미프릴과 다른 첨가제로 이루어진 비교예 1~7의 함량 변화는 8.5~26.8%로 함량 변화가 크게 나타났다.
실험예 2 : 본 발명에 따른 캡슐제의 함량변화 실험
상기 실시예 1~8에서 제조한 캡슐제를 온도 40℃, 상대습도 75% 조건에서 5개월간 방치하고, 라미프릴의 함량변화를 관찰하였다.
결과는 표 2에 나타내었다.
초기 함량(%) 5개월 경과후 함량(%) 함량 변화(%)
실시예 1 [라미프릴(2.5 중량%)+유당(97.5중량%)] 99.5 96.0 3.5
실시예 2 [라미프릴(2.5 중량%)+유당(96.5 중량%) +미세결정셀룰로오스(1 중량%)] 98.7 93.8 4.9
실시예 3 [라미프릴(2.5 중량%)+유당(96.5 중량%) +만니톨(1 중량%)] 97.5 92.4 5.1
실시예 4 [라미프릴(2.5 중량%)+유당(96.5 중량%) +옥수수전분(1 중량%)] 98.1 93.6 4.5
실시예 5 [라미프릴(2.5 중량%)+유당(96.5 중량%) +글리세릴 비히네이트(1 중량%)] 98.5 93.2 5.3
실시예 6 [라미프릴(2.5 중량%)+유당(96.5 중량%) +라우릴황산나트륨(1 중량%)] 97.2 92.9 4.3
실시예 7 [라미프릴(2.5 중량%)+유당(96.5 중량%) +스테아린산마그네슘(1 중량%)] 97.9 92.7 5.2
실시예 8 라미프릴(2.5 중량%)+유당(96.5 중량%)+ 탈크(1 중량%) 97.3 93.4 3.9
라미프릴(2.5 중량%)+유당(95.5 중량%)+ 탈크(2 중량%) 97.2 92.8 4.4
라미프릴(2.5 중량%)+유당(94.5 중량%)+ 탈크(3 중량%) 97.0 92.1 4.9
표 2에 나타난 바와 같이, 라미프릴과 유당으로 이루어진 본 발명의 제제는 함량 변화가 3.5%이었으나, 라미프릴과 유당 및 다른 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합 사용한 실시예 2~8의 함량 변화는 3.9~5.3%로 약간의 함량 변화를 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 라미프릴을 포함하는 경구투여용 제제는 온도 40℃, 상대습도 75% 조건에서 안정함을 알 수 있다.
실험예 3 : 본 발명에 따른 캡슐제와 기존 시판 제제의 함량변화 실험
상기 실시예 1, 비교예 8~9에서 제조한 캡슐제를 온도 40℃, 상대습도 75% 조건에서 5개월간 방치하고, 라미프릴의 함량변화를 관찰하였다.
결과는 표 3에 나타내었다.
초기 함량(%) 5개월 경과후 함량(%) 함량 변화(%)
실시예 1 99.5 96.0 3.5
비교예 8 99.4 93.6 5.8
비교예 9 97.5 92.8 4.7
표 3에 나타난 바와 같이, 라미프릴과 유당으로 이루어진 본 발명의 제제는 함량 변화가 3.5%이었으나, 라미프릴과 프리젤라티나이즈드스타치로 이루어진 기존 시판 제제인 비교예 8~9의 함량 변화는 4.7~5.8%로 약간의 함량 변화를 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 라미프릴을 포함하는 경구투여용 제제는 시판제제보다 안정성이 우수함을 알 수 있다.
본 발명의 경구투여용 제제는 다른 첨가제를 사용하지 않고 부형제로서 유당만을 사용함으로써 배합 변화없이 라미프릴의 안정성을 우수하게 유지할 수 있다. 또한, 유당의 함량중 5% 미만을 다른 첨가제로 대체하여도 부형제로 유당만을 사용하였을 때와 동등하게 라미프릴의 안정성을 유지할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따 른 경구투여용 제제는 기존 시판제제보다 안정성이 우수하며, 제조공정이 간단하여 경제적으로도 유용하다.

Claims (5)

  1. 삭제
  2. 라미프릴 0.5~10 중량%, 유당 85~99.49 중량%, 및 탈크 및 라우릴황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종의 약제학적으로 허용가능한 첨가제 0.01~5 중량%을 포함하는 경구투여용 제제.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 탈크는 1~3 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  4. 제 2항 또는 제3항에 있어서, 상기 제제는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  5. 제 2항 또는 제3항에 있어서, 상기 캡슐제는 한 캡슐당 라미프릴 2.5~10㎎을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
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