KR100567899B1 - 효소적 방법에 의한 트랜스-(1ｓ,2ｓ)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트의 제조방법 - Google Patents

효소적 방법에 의한 트랜스-(1ｓ,2ｓ)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 효소, 특히 리파제를 사용하여 라세믹 (racemic) 화합물로부터 키랄 (chiral) 화합물을 선택반응시키는 방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 라세믹 트랜스-2-브로모-1-인다놀 (racemic trans-2-bromo-1-indanol)을 초산비닐에 용해시킨 후, 미생물 유래의 리파제를 별도의 처리없이 작용시켜 하나의 수산기를 입체선택적으로 에스테르화하는 것으로 이루어지며, 반응기질의 농도를 높게 유지하면서 반응을 진행할 수 있을 뿐 아니라, 반응이 끝난 뒤 회수한 초산비닐을 계속 사용함으로써 경제성이 있고, 높은 수율과 높은 광학적 순도를 얻을 수 있는 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트의 제조공정에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법은 공정이 용이하며, 경제적으로 우수하고, 광학순도 및 수율이 높아 산업상 매우 유용하다
인덴옥사이드, 아미노인다놀, 리파제, 비닐초산, 트랜스브로모인다놀

Description

효소적 방법에 의한 트랜스-(1Ｓ,2Ｓ)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트의 제조방법{Method of preparing trans-(1S,2S)-2-bromo-1-indanyl acetate by enzymatic method}
본 발명은 효소적 방법에 의한 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 라세믹 트랜스-2-브로모-1-인다놀 (racemic trans-2-bromo-1-indanol)을 초산비닐 (vinyl acetate)에 용해시킨 후, 미생물 유래의 리파제를 별도의 처리없이 작용시켜 하나의 수산기를 입체선택적으로 에스테르화시키는 효소적 방법에 의한 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 반응기질의 농도를 높게 유지하면서 반응을 진행할 수 있을 뿐 아니라, 반응이 끝난 뒤 회수한 초산비닐을 계속 사용함으로써 경제성이 있고, 높은 수율과 높은 광학적 순도를 얻을 수 있다.
본 발명의 라세믹 화합물은 트랜스-2-브로모-1-인다놀 (trans-2-bromo-1-indanol)로서 트랜스-(1S,2S)-브로모 인다놀과 트랜스-(1R,2R)-브로모 인다놀로 반반씩 존재하고 있다.
본 발명의 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트 (indanyl acetate)는 테트라하이드로퓨란(이하, 'THF'라 함) 하에서 NaOH를 단순히 첨가함으로써 시스-(1S,2R) 인덴 옥사이드 (cis-(1S,2R) indene oxide)로 합성되고, 이는 HIV 프로테아제 저해제인 크릭시반 (Crixivan)의 합성에 필요한 중간체로 사용되는 시스-(1S,2R)-아미노 인다놀의 합성에 사용된다. 트랜스-(1R,2R)-2-브로모-1-인다놀은 시스-(1R,2S) 인덴 옥사이드로 합성되며, 또한 시스-(1R,2S)-아미노 인다놀 또는 시스-(1S,2R)-아미노 인다놀로 합성된다.
상기 시스-아미노 인다놀은 시스-인단디올로부터 합성가능하며, 시스-인단디올을 합성하는 방법은 다수 알려져 있다. 예를 들어, 1988년에 Wackett 등은 톨루엔 다이옥시제나아제 (toluene dioxygenase) 효소를 함유하는 슈도모나스 (Pseudomonas) 균주를 배양하여 인덴으로부터 (-)-시스-(1S,2R)-인단디올 (indandiol)을 합성하였고 (Biochemistry, vol. 27: 1360-1367), Connors 등은 슈도모나스 푸티다 (Pseudomonas putida) 돌연변이 균주를 사용하여 1g/ℓ의 인덴으로부터 최고 200mg/ℓ 농도의 시스-(1S,2R)-인단디올 (95% e.e.)을 합성하였다 (J. Ind. Microbiol. Biotechnol., 18:353-359,1997).
또한, Nukina 등은 인덴으로부터 니시카도 (Nishikado) 곰팡이 피리큘라리아 징지베리 (Pyricularia zingiberi)를 이용하여 (-)-(1R,2S)-시스-인단디올 (7.3% 수율, 15% e.e.)과 (+)-(1R,2R)-트랜스-인단디올 (3% 수율, 83% e.e.)을 얻었다 (Biosci. Biotech. Biochem. vol. 60:2097-2098, 1996).
현재, 다량의 톨루엔으로부터 발현되는 톨루엔 다이옥시제나아제 효소에 의해 인덴으로부터 시스-(1S,2R)-인단디올을 합성하고, 이로부터 화학합성에 의해 (1S)-아미노-(2R)-인다놀을 합성하는 공정이 1996년에 국제특허로 출원되었다 (PCT/US96/10445). 상기 생전환 공정 (Bioconversion)에 의하면 총 26 여시간 (20여시간의 발효와 6시간의 반응) 후에, 2.5 g/ℓ의 인덴으로부터 500∼700 mg/ℓ의 시스-(1S,2R)-인단디올을 얻을 수 있다고 보고되어 있다. 그러나, 상기 공정은 톨루엔이 다량으로 사용되는 단점이 있다.
라세믹 인덴 옥사이드로부터 디플로디아 고시피나 (Diplodia gossipina) 유래 에폭사이드 하이드로라아제 (epoxide hydrolase)에 의해 (1R,2S) 인덴 옥사이드를 인단디올로 가수분해하여, 원하는 (1S,2R) 인덴 옥사이드를 분리하는 국제특허가 Merck사에 의해 출원되었고 (PCT/US95/13297), 상기 특허의 일부 내용 (1g/ℓ 농도의 라세믹 인덴 옥사이드를 14% 수율 및 100% e.e. 값을 갖는 (1S,2R) 인덴 옥사이드로 분해하는 논문)이 Merck사의 Zhang 등에 의해 보고되었다 (J. Ferment. Bioeng., vol. 80:244-246, 1995).
또한, 1996년 Pedragosa-Moreau 등에 의해 (Tetrahedron Letters, vol. 37:3319-3322) 뷰베리아 설퓨레센스 (Beauveria sulfurescens) 곰팡이 유래 에폭사이드 하이드롤라아제 (Epoxide hydrolase) 효소를 써서, 1g/ℓ의 라세믹 인덴 옥사이드로부터 (1R,2R)-인단디올 (49% 수율, 77% e.e.)과 (1R,2S)-인덴 옥사이드 (20% 수율, 98% e.e.)를 합성하는 방법이 보고되었다.
한편, 커뷸라리아 프로튜베레이트 (Curvularia protuberata) MF5400 (ATCC 74332) 곰팡이에서 유래된 할로퍼록시다아제 (haloperoxidase) 효소를 사용하여 pH 7에서 인덴을 KBr과 과산화수소 존재하에서 반응시켜 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-인 다놀을 합성하고, 이로부터 pH를 알칼리로 조절하여 (1S,2R) 인덴 옥사이드를 합성한 후, 이의 pH를 산으로 조절하여 시스-(1S,2R)-인단디올을 합성하는 방법이 Merck사에 의해 출원되어 있다 (PCT/US96/06954). 이 경우, 기질인 인덴 농도는 1g/ℓ이다. 또한, 다른 기질인 KBr과 과산화수소수를 일정한 속도로 주입해 주어야 한다. 이 특허는 1997년에 미국특허로 등록되어 있다 (USP 5,605,819).
상기에 언급된 공정들은 기질인 인덴과 인덴 옥사이드를 주로 수용액 상에서 반응시키는데 인덴과 인덴 옥사이드는 물에 대한 용해도가 낮아 반응시에 기질 농도가 낮은 것이 단점이다.
한편, 상기 공정들과는 다르게, 리파제 효소를 사용하여 라세믹 화합물을 분리하는 공정이 개발되었다. Takahashi 및 Ogasawara 등은 인덴으로부터 라세믹 트랜스-1-아지도-인단-2-올 (racemic trans-1-azido-indan-2-ol)을 합성하여, 리파제 PS (아마노사) 효소를 이용하여 초산비닐과 반응시켜 트랜스-(1S,2S)-1-아지도-인단-2-올을 합성한 후, 이로부터 시스-(1S,2R)-1-아지도-2-올을 거쳐 시스-(1S,2R)-아미노 인다놀을 합성하였다 (Synthesis, pP. 954 - 958, 1996). 그러나, 상기 반응 공정은 최소 6 단계 이상이어서, 수율 및 e.e. 값이 낮은 단점이 있다. 또한, Mitrochkin 등 (1995)은 라세믹 브로모 인다놀로부터 리파제 효소 (LP 237.87)를 써서 헥산/에테르 용매에 아실화 반응 매체로 초산비닐를 첨가하여 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다놀을 분리한 후 (반응시간은 8 일, e.e. 값은 99% 이상), 이로부터 시스-(1S,2R) 인덴 옥사이드를 합성하였다. 이때, 수율은 20%로 낮으며, 반응시간도 8일로 실제공정에서는 불리한 것으로 나타나 있다 (Tetrahedron: Asymmetry, vol 6:59-62, 1995).
따라서, 상기와 같은 이유로 간단한 공정을 이용하여 경제적으로 우수하며, 광학순도가 높은 광학활성 아미노인다놀을 생산할 수 있는 공정의 개발이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 Mitrochkin 등의 방법과 같이 분말상인 반응기질을 녹이기 위한 에테르와 헥산의 첨가없이 비용매상에서 아실화제로서 초산비닐과 기질인 라세믹 트랜스-2-브로모-1-인다놀 (racemic trans-2-bromo-1- indanol)을 혼합하여 사용하므로써, 반응기질의 농도를 높게 유지하면서 반응을 진행할 수 있을 뿐 아니라, 헥산 및 에테르와 비닐초산을 분리하는데 증류탑 등을 사용하거나 폐기하여야 할 필요가 없으므로 반응이 끝난 뒤 회수한 초산비닐을 계속 사용함으로써 경제성이 있고, 높은 수율과 높은 광학적 순도를 얻을 수 있는 시스-(1S,2R) 인덴 옥사이드를 합성하기 위한 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트의 제조공정을 개발하였으며, 본 발명은 이에 기초하여 완성되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 반응기질의 농도를 높게 유지하면서, 경제적이며, 고수율과 높은 광학적 순도를 얻을 수 있는 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트의 제조방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 제조방법은 분말 형태의 기질인 라세믹 트랜스-2-브로모-1-인다놀을 초산비닐에 용해시킨 후, 칸디다 속 미생물 유래의 리파제를 별도의 처리없이 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 20∼50℃의 온도에서 100 ∼300rpm으로 교반시켜 하나의 수산기를 입체선택적으로 에스테르화시키는 것으로 이루어진다.
이하, 본 발명을 좀 더 상세히 설명하면 다음과 같다.
전술한 바와 같이, 본 발명에서는 기질인 트랜스-2-브로모-1-인다놀을 초산비닐에 적절히 용해시킨 후, 칸디다속 미생물 유래 리파제를 별도의 처리 공정없이 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 20∼50℃의 온도에서 100∼300rpm으로 교반시켜 수산화기를 입체선택적으로 에스테르화하여 광학활성을 갖는 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트를 제조한다.
본 발명의 반응 공정은 하기 반응식 1과 같다.
Figure 111999002433114-pat00001
본 발명에 사용되는 리파제는 칸디다속 미생물로부터 얻은 것으로, 분말이나 액상형태로 제공되는 효소 또는 고정화된 리파제, 또는 리파제를 함유하는 생물세 포 및 고정화된 생물세포를 포함한다. 특히, 아크릴수지를 담체로 사용하는 리파제가 바람직하다.
상기 칸디다속 미생물로는 칸디다 안타티카 (Candida antarctica) 등이 있으며, 상기 리파제 효소는 안정성 및 반응성을 위하여 아크릴 수지와 같은 소수성 담체로 고정화시켜 사용한다.
상기 리파제는 상업적으로 판매되는 것을 사용하거나 필요에 따라서는 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 초산비닐은 아실화제(acylating agent) 및 용매로 사용되므로 별도의 용매가 필요하지 않다.
상기 에스테르화 반응 후, 증류 및 유기용매 추출법, 크로마토그래피 등의 잘 알려진 방법에 의해 생성된 광학활성이 있는 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트와 라세믹 트랜스-2-브로모-1-인다놀로 분리한다. 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트는 THF 등에 NaOH 등의 알카리를 첨가한 통상적인 방법에 의해 쉽게 광학활성이 있는 시스-(1S,2R) 인덴 옥사이드로 제조할 수 있다.
광학활성의 2-브로모-1-인다닐 및 2-브로모-1-인다닐 아세테이트 및 인덴 옥사이드의 분석은 키랄 칼럼 (Chiralcel OB-H)을 써서 다음과 같은 조건에서 행하였다.
헥산과 이소프로판올의 혼합물 (97.5:2.5)을 0.7ml/분으로 흘려, HPLC의 흡광도는 220nm로 하여 분석하였다. 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트는 머무른 시간 (retention time)이 10.9분, 트랜스-(1R,2R)-2-브로모-1-인다닐 아 세테이트는 10.4분, 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다놀은 19.6분, 및 트랜스-(1R,2R)-2-브로모-1-인다놀은 27.9분에서 확인되었고, 시스-(1S,2R) 인덴 옥사이드는 20.8분, 시스-(1R,2S) 인덴 옥사이드는 32.8분에서 확인되었다.
또한, 기체크로마토그래피 (휴렛-패카드사 제품 모델 5890)를 이용하여 상기의 화합물을 정량할 수 있었다. 분석 조건으로는 휴렛-패카드사의 HP-1 모세관 컬럼 (내경 0.32mm, 길이 25m)을 100℃에서 1분간 가열하고, 분당 10℃씩 250℃까지 증가시킨 뒤, 250℃에서 4분간 정지시켰다. 담체 (carrier)로는 헬륨 기체를 분당 2ml의 속도로 흘리고, 250℃에서 FID (flame ionization detector)를 사용하여 검출하였다. 트랜스-브로모 인다닐 아세테이트는 7.6분, 트랜스-브로모 인다놀은 6.1분, 시스-인덴 옥사이드는 4.1분에서 검출되었다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 실시예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
분말 형태의 라세믹 트랜스-브로모 인다놀 6g을 초산비닐 100ml가 들어 있는 삼구 플라스크 (three-neck flask)에 넣고 녹인 다음, 노보짐 (Novozym) 435 리파제 효소 (Novo 사)를 약 4g을 넣은 후, 40℃에서 반응을 시작하였다. 일정시간 마다 반응 샘플을 분석하였다. 약 72시간 후에 반응을 중단시킨 후 (트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트; 93.3% e.e., 수율 = 31.7%), 초산비닐을 증발시켜 제거하고, 헥산을 첨가하여 2-브로모-1-인다닐 아세테이트를 용해시킨 후, 고체 형태의 2-브로모-1-인다놀로부터 분리하여 THF 하에 NaOH를 첨가하여 순 수한 인덴 옥사이드 0.9g를 합성하였다. 합성한 시스-(1S,2R) 인덴 옥사이드 (87.9% e.e.)는 다음과 같이 분석되었다.
1H-NMR (ppm, CDCl3) : 7.5-7.6 (1H, doublet), 7.3 (3H, singlet) 4.3 (1H, singlet), 4.1 (1H, singlet), 3.2-3.3 (1H, doublet), 2.9-3.0 (1H, doublet).
Mass Spectrum : 132 (m/z, M+).
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트의 제조방법은 공정이 용이하며, 경제적으로 우수하고, 광학순도 및 수율이 높아 산업상 매우 유용하다.

Claims (4)

  1. 라세믹 트랜스-2-브로모-1-인다놀을 초산비닐에 용해시킨 후, 칸디다 속 미생물 유래의 리파제를 별도의 처리없이 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 20∼50℃의 온도에서 하나의 수산기를 입체선택적으로 에스테르화시키는 것을 특징으로 하는 고순도 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 칸디다 속 미생물은 칸디다 안타티카 (Candida antarctica)임을 특징으로 하는 고순도 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트의 제조방법,
  3. 제 1항에 있어서, 상기 리파제가 소수성 담체로 고정화된 것을 특징으로 하는 고순도의 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트의 제조방법,
  4. 제 3항에 있어서, 상기 소수성 담체는 아크릴 수지임을 특징으로 하는 고순도의 트랜스-(1S,2S)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트의 제조방법.
KR1019990009566A 1999-03-20 1999-03-20 효소적 방법에 의한 트랜스-(1ｓ,2ｓ)-2-브로모-1-인다닐 아세테이트의 제조방법 KR100567899B1 (ko)

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