KR100559494B1 - 신규한 1-베타메틸카바페넴 유도체, 그의 제조방법 및이를 유효성분으로 함유하는 항생제용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 1-베타메틸카바페넴 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항생제용 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 1-베타메틸카바페넴 유도체는 1-베타메틸카바페넴 모핵의 2번 위치에 주요 관능기로서 5-(3'-알킬옥시이미노)피롤리디닐아미도피롤리딘-3-티오기가 치환됨을 특징으로 한다.
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체는 그람 양성균 뿐만 아니라 ESBL (extended-spectrum β-lactamase) 및 MDR(multi-drug resistant) 생성 균주를 포함하는 그람 음성균에 대하여 우수한 항균활성을 나타내므로, 항생제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 1-베타메틸카바페넴 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항생제용 약학 조성물{Novel 1β-methylcarbapenem derivatives, process of preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antibiotics}
본 발명은 신규한 1-베타메틸카바페넴 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항생제용 약학 조성물에 관한 것이다.
카바페넴계 항생제는 기존의 항생제인 세팔로스포린계 또는 페니실린계보다 광범위한 항균력을 나타낼 뿐만 아니라 내성균에 대해서도 탁월한 효과가 있다. 그러나 이들 카바페넴계 항생제는 신장에 존재하는 효소인 디하이드로펩티다제-I (Dehydropeptidase-I, 이하 "DHP-I"로 약칭함.)에 의해 쉽게 분해되어 불활성화됨으로써 항균활성을 상실해 버린다고 보고되어 있다(J. Antibiot., 1991, 1172-1177, Antimicrobial Agent and Chemotherapy, 1992, 1577-1579).
한편, 1-베타메틸카바페넴 화합물들은 그람 양성균과 그람 음성균 모두에 대해 광범위한 항균 스펙트럼을 나타낼 뿐만 아니라 DHP-I에 대해 안정성을 보여 최 근 카바페넴 모핵에 1-베타메틸 그룹을 갖는 메로페넴(Meropenem)이 상품화되었고, 이와 관련된 유도체로 BO-2727, S-4661, ZD-4433, ER-35786, FR-21818과 IH201은 임상중이거나 동물실험 중에 있다(J. Antibiot., 1990, 43, 519, Yamaji, E. et al. Abstracts of Papers, H141; 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, San Francisco, CA, 17-20 Sep. 1995, Arakawa, S. et al. Abstracts of Papers, F218; 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, Toronto, Ontario, 28 Sep.-1 Oct. 1997, Pelak, B. A. et al. Abstracts of Papers, F119; 36th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, New Orleans, LA, 15-18 Sep. 1996, Sato, N. et al. Abstracts of Papers, F151; 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, San Francisco, CA, 17-20 Sep. 1995, Tawara, S. et al. Abstracts of Papers, F145; 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, San Francisco, CA, 17-20 Sep. 1995, Shin, K. J. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1607.).
이에 본 발명자들은 기존의 항생제보다 우수한 항균력을 갖는 항생제를 개발하기 위하여, 새로운 1-베타메틸카바페넴 유도체를 합성하였으며, 이들 화합물에서 DHP-I에 대해 높은 안정성을 보이면서도 그람 양성균과 ESBL 및 MDR 생성 균주를 포함하는 그람 음성균 모두에 대해 우수한 항균활성이 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규한 1-베타메틸카바페넴 유도체를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 1-베타메틸카바페넴 유도체를 유효성분으로 함유하는 항생제용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는, 1-베타메틸카바페넴 모핵의 2번 위치에 주요 관능기로서 5-(3'-알킬옥시이미노)피롤리디닐아미도피롤리딘-3-티오기가 치환되어 있는 1-베타메틸카바페넴 유도체를 제공한다.
Figure 112003046974276-pat00001
(R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 아미노메틸, 카르복시 또는 에톡시카르보닐기이다.)
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다.
1) (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일카르보 닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산
2) (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-메톡시이미노피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산
3) (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-히드록시이미노-4-아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산
4) (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산
5) (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-히드록시이미노-4-카르복시피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산
6) (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-히드록시이미노-4-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유 기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레인산, 우마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 트리플로로아세트산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는, 화학식 1의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112003046974276-pat00002
(R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 아미노메틸, 카르복시 또는 에톡시카르보닐기이다.)
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 제조방법은
1) 염기의 존재하에 카바페넴 엔올포스페이트 화합물(Ⅱ)과 티올 유도체(Ⅲ)를 반응시켜 카바페넴 유도체(XII)를 제조하는 단계(제 1단계), 및
2) 상기 제 1단계에서 얻은 카바페넴 유도체(XII)를 탈보호 반응시켜 1-베타메틸카바페넴 유도체(I)를 제조하는 단계(제 2단계)로 이루어진다.
상기 제 1단계에서, 출발물질로 사용되는 카바페넴 엔올포스페이트 화합물(Ⅱ)은 공지의 방법으로 제조하였다(Catchpole, C. R. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 1928).
상기 제조방법을 좀 더 구체적으로 설명하면, 제 1단계에서 염기는 염기성이 강하지 않은 3급 유기아민을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피콜린, N,N'-디메틸아닐린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 중에서 선택하여 사용할 수 있다.
상기 반응은 카바페넴 엔올포스페이트 화합물(Ⅱ)과 티올 유도체(Ⅲ)를 아세토니트릴 용액에서 염기로서 디이소프로필에틸아민을 사용하여 0℃에서 3시간동안 반응시켜 카바페넴 유도체(XII)를 얻는다.
상기 제 2단계에서는, 제 1단계에서 얻은 카바페넴 유도체(XII)를 메틸렌클로라이드 용액에서 트리부틸틴히드리드와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 촉매를 사용하여 0℃에서 2시간동안 반응시켜 탈보호된 목적하는 1-베타메틸카바페넴 유도체(Ⅰ)를 제조한다.
또한, 본 발명은 중간물질인 하기 화학식 2로 표시되는 티올 유도체(Ⅲ)를 제공한다.
Figure 112003046974276-pat00003
(R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 아미노메틸, 카르복시 또는 에톡시카르보닐기이다.)
또한, 본 발명은 하기 반응식 2로 표시되는, 화학식 2의 티올 유도체(Ⅲ)의 제조방법을 제공한다.
Figure 112003046974276-pat00004
(R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 아미노메틸, 카르복시 또는 에톡시카르보닐기이다.)
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 제조하기 위해 사용되는 화학식 2로 표시되는 티올 유도체(Ⅲ)의 제조방법은
1) 부톡시카르보닐기로 보호된 피롤리디논 화합물(Ⅹ)과 히드록실아민 또는 메톡시아민 화합물(XI)을 에탄올과 테트라히드로퓨란 혼합용액(2:1)에서 염기로서 탄산수소나트륨을 사용하여 0~40℃에서 1시간 동안 반응시켜 피롤리딘 화합물(Ⅶ)들을 생성하고, 이를 아세토니트릴 용액에서 트리플루오로아세트산과 트리에틸아민을 사용하여 먼저 상온에서 1시간 동안 반응시킨 후 이어서 0℃에서 반응시켜 탈보호된 피롤리딘 화합물(Ⅵ)을 생성하는 단계,
2) 메탄술포닐 화합물(Ⅸ)을 아세토니트릴 용액에서 티오아세트산 칼륨염을 사용하여 반응온도 90℃ 이상에서 10시간동안 반응시켜 아세틸티오에스테르 화합물(Ⅷ)을 생성하고, 이를 트리플루오로아세트산과 메톡시벤젠을 사용하여 상온에서 30분 동안 반응시켜 탈보호된 카르복시티오아세틸 화합물(Ⅴ)을 생성하는 단계,
3) 카르복시티오아세틸 화합물(Ⅴ)과 피롤리딘 화합물(Ⅵ)을 아세토니트릴 용액에서 N,N-카르보닐디이미다졸을 사용하여 상온에서 3시간동안 반응시켜 티오아세틸 화합물(Ⅳ)을 생성하는 단계, 및
4) 티오아세틸 화합물(Ⅳ)을 메탄올 용액에서 염기로서 수산화나트륨 수용액을 사용하여 0℃에서 1시간 동안 반응시켜 가수분해된 티올 화합물(Ⅲ)을 생성하는 단계로 이루어진다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 유효성분으로 함유하는 항생제용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체는 최소균주억제농도(MIC, ㎍/ml)를 측정한 결과, 항생제로 사용되는 이미페넴(imipenem), 메로페넴(meropenem) 및 얼타페넴(ertapenem)과 비교하여 유의성이 있는 우수한 항균활성을 나타낸다.
또한, 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체는 그람 양성균과 ESBL 및 MDR 생성 균주를 포함하는 그람 음성균 모두에 대해 우수한 항균활성을 나타내고, DHP-I에 대해서도 안정하다.
본 발명은 비독성, 불활성, 제약상 적합한 부형제 이외에, 본 발명에 따른 1종 또는 그 이상의 화합물로 이루어지는 제약 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체는 임상 투여시에 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품제제의 형태로 사용될 수 있다.
즉, 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체는 실제 임상투여시에 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 상기 1-베타메틸카바페넴 유도체를 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제제한다.
일반적으로 의약품에 있어서, 본 발명에 의한 1-베타메틸카바페넴 유도체의 유효 용량은 0.1~100㎎/㎏이고, 바람직하게는 0.1~10㎎/㎏이며, 하루 1회 내지 수회 나누어 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투약량은 변화시킬 필요가 있으며, 특히 치료할 객체의 체질 특이성 및 체중, 질병의 종류 및 심도, 제형의 성질, 의약품 투여의 성질, 및 투여 기간 또는 간격을 고려해서 변화시킬 수 있다.
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 랫트에 비경구 투여하여 독성 실험을 수행한 결과, 1-베타메틸카바페넴 유도체의 50% 치사량(LD50)은 2g/㎏ 이상인 것으로 나타나 안전한 물질로 판단된다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 1-N-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시이미노피롤리딘 (Ⅶ)
1-N-(tert-부톡시카르보닐)-3-옥소피롤리딘(Ⅹ) 9.3g(50m㏖)을 에탄올 80㎖와 테트라히드로퓨란 40㎖에 용해시킨 후 히드록실아민 염산염(XI) 5.2g(75m㏖)과 탄산수소나트륨 6.3g(75m㏖)을 증류수 40㎖에 용해시켜 적가시킨 다음 상온에서 1시간 교반시켰다. 감압 증류하여 용매를 제거한 후 에틸아세테이트와 헥산을 사용하여 재결정법으로 정제하여 1-N-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시이미노피롤리딘 (Ⅶ) 9.0g(90%)을 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 1.49(s, 9H), 2.70(t, 2H, J=7.4㎐), 2.80(t, 2H, J=7.4㎐), 3.60-3.62(m, 2H), 4.05(s, 2H), 4.15(s, 2H), 8.52(bs, 1H).
실시예 2 : (3S,5S)-3-아세틸티오-5-파라메톡시벤질옥시카르보닐-1-알릴옥시 카르보닐피롤리딘 (Ⅷ)
(3S,5S)-3-메탄술포닐옥시-5-파라메톡시벤질옥시카르보닐-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘(Ⅸ) 27.0g(65.3m㏖)을 아세토니트릴 400㎖에 용해시킨 후 티오아세트산 칼륨염 14.9g(0.13㏖)을 가한 다음 90℃이상에서 가열환류시켰다. 감압 증류하여 용매를 제거하고 물과 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 관 크로마토그라피법으로 정제하여 (3S,5S)-3-아세틸티오-5-파라메톡시벤질옥시카르보닐-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘(Ⅷ) 23.1g(90%)을 옅은 갈색 액체 상태로 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.14-2.34(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.55-2.71(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.86-3.91(m, 1H), 4.48-4.50(m, 2H), 4.60-4.63(m, 1H), 5.05- 5.10(m, 2H), 5.13-5.24(m, 2H), 5.70-5.95(m, 1H), 6.88(d, 2H, J=12.0㎐), 7.27 (d, 2H, J=12.0㎐).
실시예 3 : (3S,5S)-3-아세틸티오-5-카르복시-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘 (Ⅴ)
(3S,5S)-3-아세틸티오-5-파라메톡시벤질옥시카르보닐-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘(Ⅷ) 20.0g(51m㏖)을 트리플루오로아세트산 80㎖에 용해시킨 후 메톡시벤젠 11.1㎖(102m㏖)를 적가한 다음 상온에서 30분동안 교반시켰다. 감압 증류하여 용매를 제거하고 물과 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 관 크로마토그라피법으로 정제하여 (3S,5S)-3-아세틸티오-5-카르복시-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘(Ⅴ) 10.0g(72%)을 옅은 갈색 액체 상태로 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 2.02-2.11(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.70-2.77(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.93-4.08(m, 2H), 4.40-4.45(m, 1H), 4.59(m, 2H), 5.18-5.88 (m, 2H), 5.92-5.99(m, 2H), 9.90 (bs, 1H).
실시예 4 : (3S,5S)-3-아세틸티오-5-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일카르보닐)-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘 (Ⅳ)
1-N-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시이미노피롤리딘(Ⅶ) 1.8g(8.4m㏖)을 아세토니트릴 30㎖에 용해시킨 후 트리플루오로아세트산 13㎖(0.17㏖)를 0℃에서 서서히 적가시킨 다음 상온에서 1시간 동안 반응시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 얻어진 탈보호된 3-히드록시이미노피롤리딘(Ⅵ)을 아세토니트릴 10㎖에 용해시킨 후 트리에틸아민 3.5㎖(21.0m㏖)를 0℃에서 적가시켰다.
(3S,5S)-3-아세틸티오-5-카르복시-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘(Ⅴ) 1.9g (7.0m㏖)을 아세토니트릴 30㎖에 용해시킨 후 N,N-카르보디이미다졸 1.2g(7.0m㏖)을 가하여 활성화시켰다. 여기에 탈보호된 3-히드록시이미노피롤리딘(Ⅵ)을 서서히 적가시킨 후 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 감압 증류하여 용매를 제거하고 물과 에틸아세테이트로 추출한 후 유기 용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 관 크로마토그라피법으로 정제하여 (3S,5S)-3-아세틸티오-5-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일카르보닐)-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘(Ⅳ) 1.25g(50%)을 옅은 갈색 액체 상태로 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 1.98-2.09(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.62-2.79(m, 2H), 2.90-2.99(m, 1H), 3.37-3.4(t, 1H), 3.63-3.82(m, 1H), 3.88-4.05(m, 2H), 4.08-4.16(m, 2H), 4.28-4.45(m, 1H), 4.48-4.54(m, 1H), 4.57-4.63(m, 2H), 5.20-5.33(m, 2H), 5.83-5.98(m, 1H).
실시예 5 : (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일카르보닐)-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜 -2-엠-3-카르복실산 알릴 에스테르 (XII)
(3S,5S)-3-아세틸티오-5-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일카르보닐)-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘(Ⅳ) 0.50g(1.4m㏖)을 메탄올 20㎖에 용해시킨 후 0℃에서 1N 수산화나트륨 수용액 1.68㎖(1.68m㏖)를 서서히 적가시켰다. 반응이 종결되면 1M 염산 용액으로 중성화시키고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 물과 에틸아세테이트로 추출한 후 유기 용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하고 감압 증류하여 용매를 제거한 후 다른 정제없이 (3S,5S)-3-메르캅토-5-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일카르보닐)-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘(Ⅲ)을 얻었다.
한편, (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시메틸]-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카바펜-2-엠 카르복실산 알릴 에스테르(Ⅱ) 1.07g(1.8m㏖)을 아세토니트릴 30㎖에 용해시킨 후 얼음중탕하에서 N,N-디이소프로필에틸아민 0.47㎖(2.7m㏖)를 가하였다. 여기에 상기의 (3S,5S)-3-메르캅토-5-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일카르보닐)-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘(Ⅲ)을 아세토니트릴에 용해시킨 용액을 서서히 적가시켰다. 같은 온도에서 3시간 동안 교반시킨 후 에틸아세테이트와 포화 염화나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기 용매층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 증류하여 용매를 제거한 다음 잔사를 관 크로마토그라피 법으로 정제하여 (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일카르보닐)-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴 에스테르(XII) 0.21g(25%)을 갈색 액체 상태로 얻었다.
1H NMR(300㎒, CDCl3) δ 1.25(d, 3H, J=7.1㎐), 1.34(d, 3H, J=6.1㎐), 1.98-2.07(m, 1H), 2.67-2.84(m, 3H), 3.25-3.52(m, 3H), 3.57-3.90(m, 3H), 4.03-4.27(m, 4H), 4.62-4.82(m, 6H), 5.20-5.47(m, 4H), 5.93-6.06 (m, 2H).
실시예 6 : (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일카르보 닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 (Ⅰ)
(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일카르보닐)-1-알릴옥시카르보닐피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 알릴 에스테르(XII) 0.14g(0.25m㏖)을 질소 기류하에서 증류정제된 메틸렌클로라이드 15㎖에 용해시키고 얼음중탕하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 촉매량 가한 후 트리부틸틴히드리드 0.15㎖(0.55m㏖)를 적가시켰다. 3시간 후에 반응이 종결되면 증류수로 추출하고 메틸렌클로라이드 층을 제거한 후 증류수 층을 취하여 동결 건조시켰다. 동결 건조된 불순한 화합물을 Diaion HP-20 관 크로마토그래피법(3% 테트라히드로퓨란 수용액)으로 정제하여 (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산(Ⅰ) 50㎎(46%)을 흰색 고체 상태로 얻었다.
1H NMR(300㎒, D2O) δ 1.09(d, 3H, J=7.2㎐), 1.17(d, 3H, J=6.3㎐), 1.78-1.84(m, 1H), 2.69-2.76(m, 2H), 2.79-2.86(m, 1H), 3.25-3.29(m, 2H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.48-3.52(m, 1H), 3.57-3.80(m, 2H), 3.82-3.90(m, 1H), 4.09-4.17(m, 3H), 4.29-4.35(m, 1H), 4.43-4.49(m, 1H);
FABHRMS m/z Calcd for C19H27N4O6S (M+H)+ 439.1651, Found 439.1649.
실시예 7 ~ 실시예 11 :
(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-히드록시메틸]-1-메틸-2-디페닐포스포릴옥시카바펜-2-엠 카르복실산 알릴 에스테르 화합물(Ⅱ)을 티올 화합물(Ⅲ)과 위에 예시된 실시예 1~6에 따라 반응시켜, 카바페넴 화합물(I)을 얻었다.
이들 화합물들의 분석 결과는 다음과 같으며, 구조는 표 1에 나타내었다.
실시예 7 : (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-메톡시이미노피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산
1H NMR(300㎒, D2O) δ 1.10(d, 3H, J=7.2㎐), 1.18(d, 3H, J=6.3㎐), 1.78-1.84(m, 1H), 2.69-2.76(m, 2H), 2.79-2.86(m, 1H), 3.25-3.29(m, 2H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.48-3.52(m, 1H), 3.57-3.80(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.82-3.90(m, 1H), 4.09-4.17(m, 3H), 4.29-4.35(m, 1H), 4.43-4.49(m, 1H);
FABHRMS m/z Calcd for C20H29N4O6S (M+H)+ 453.1808, Found 453.1799.
실시예 8 : (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-히드록시이미노-4-아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산
1H NMR(300㎒, D2O) δ 1.11-1.13(d, 3H, J=7.2㎐), 1.19-1.21(d, 3H, J =6.4㎐), 1.97(m, 1H), 2.73(m, 1H), 3.25-3.39(m, 3H), 3.36(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.76(m, 1H), 4.07-4.18(m, 4H);
FABHRMS m/z Calcd for C20H30N5O6S (M+H)+ 468.1917, Found 468.1918.
실시예 9 : (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘 -1-일카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산
1H NMR(300㎒, D2O) δ 1.08-1.11(d, 3H, J=7.2㎐), 1.17-1.19(d, 3H, J =6.4㎐), 1.80(m, 1H), 1.82(m, 1H), 2.75(m, 1H), 3.11(m, 2H), 3.31-3.37(m, 4H), 3.53(m, 2H), 3.75(m, 1H), 3.80(m, 3H), 3.81-3.93(m, 2H), 4.11-4.16(m, 2H);
FABHRMS m/z Calcd for C21H32N5O6S (M+H)+ 482.2073, Found 482.2083.
실시예 10 : (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-히드록시이미노-4-카르복시피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산
1H NMR(300㎒, D2O) δ 1.12(d, 3H, J=7.2㎐), 1.19(d, 3H, J=6.3㎐), 1.81-1.86(m, 1H), 2.52-2.93(m, 3H), 3.25-3.39(m, 3H), 3.51-3.86(m, 3H), 3.88-3.96 (m, 1H), 4.07-4.23(m, 4H);
FABHRMS m/z Calcd for C20H27N4O8S (M+H)+ 483.1550, Found 483.1537.
실시예 11 : (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-히드록시이미노-4-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산
1H NMR(300㎒, D2O) δ 1.05-1.15(m, 9H), 1.77-1.92(m, 1H), 2.91-2.97(m, 1H), 3.21(t, 1H), 3.30-3.34(m, 2H), 3.60-3.64(m, 1H), 3.82-4.36(m, 9H), 4.61-4.68(m, 2H);
FABHRMS m/z Calcd for C22H31N4O8S (M+H)+ 511.1863, Found 511.1870.
R1 R2
Figure 112003046974276-pat00005
 실시예 6 H H
실시예 7 CH3 H
실시예 8 H CH2NH2
실시예 9 CH3 CH2NH2
실시예 10 H CO2H
실시예 11 H CO2Et
실험예 1 : 표준 균주에 대한 항균활성 검정 시험 및 DHP-I 안정성 시험
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 항균력을 알아보기 위하여, 한천희석법을 이용하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
시험 균주로서 그람 양성균인 연쇄상 구균과 포도상 구균을 사용하였고, 그람 음성균으로서는 대장균, 녹농균, 살모넬라균, 크렙시엘라균 및 장내세균을 사용하였다.
시험 균주들을 희석 한천배지에 배양시킨 후, 상기 실시예 6~11에서 얻은 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체들을 처리하여 최소균주억제농도(MIC, ㎍/㎖)로 나타내었으며, 표준균주에 대한 in vitro 활성시험을 수행하였다.
대조군으로는 이미페넴과 메로페넴을 사용하였다.
신장에서 분비되는 DHP-I 효소에 대한 감수성 실험을 동일한 대조물질에 대 하여 실시하였다. 이 감수성 실험치는 DHP-I 효소에 대한 메로페넴의 반감기(t1/2)를 1.00으로 설정하여 각 약물의 가수분해시 상대적 안정도를 산정하였다.
결과는 표 2에 나타내었다.
균주 최소균주억제농도(MIC, ㎍/㎖)
실시예 대조군
6 7 8 9 10 11 이미페넴 메로페넴
1 Streptococcus. pyogenes308A 0.013 - 0.002 0.004 0.013 0.013 0.004 0.007
2 Streptococcus. pyogenes77A 0.007 - 0.07 0.007 0.013 0.007 <0.002 0.007
3 Streptococcus. faecium MD 8b 6.250 - 6.025 3.125 6.250 12.500 0.781 12.500
4 Staphylococcus. aureus SG511 0.195 - 0.098 0.098 0.098 0.195 0.013 0.098
5 Staphylococcus. aureus285 0.195 - 0.195 0.195 0.195 0.391 0.013 0.195
6 Staphylococcus. aureus503 0.098 - 0.098 0.049 0.098 0.195 0.007 0.098
7 Escherichia. coli07 0.025 0.049 0.025 0.025 0.013 0.013 0.098 0.025
8 Escherichia. coli DC 0 0.025 0.049 0.049 0.049 0.025 0.049 0.195 0.025
9 Escherichia. coliDC 2 0.025 0.049 0.049 0.049 0.025 0.025 0.195 0.025
10 Escherichia. coliTEM 0.025 0.049 0.049 0.049 0.025 0.025 0.098 0.025
11 Escherichia. coli 1507E 0.025 0.049 0.049 0.049 0.025 0.049 0.098 0.025
12 Pseudomonas. aeruginosa 9027 0.391 0.391 0.195 0.391 0.391 6.250 0.391 0.195
13 Pseudomonas. aeruginosa1592E 0.391 3.125 0.098 0.195 0.391 3.125 0.781 0.098
14 Pseudomonas. aeruginosa 1771 0.781 6.35 0.195 0.391 0.781 6.250 0.781 0.391
15 Pseudomonas. aeruginosa1771M 0.195 0.781 0.098 0.098 0.195 0.391 0.195 0.098
16 Salmonella. typhimurium 0.025 0.098 0.098 0.098 0.049 0.049 0.781 0.049
17 Klebsiella. cxytoca1082E 0.098 0.195 0.195 0.391 0.098 0.391 0.195 0.049
18 Klebsiella. aerogenes1522E 0.025 0.049 0.098 0.098 0.025 0.049 0.195 0.049
19 Enteroabacter cloacaeP99 0.049 0.098 0.195 0.098 0.098 0.781 0.098 0.049
20 Enteroabacter cloacae1321E 0.013 0.049 0.049 0.025 0.025 0.025 0.098 0.025
DHP-I 감수성 1.03 - 0.31 0.25 0.54 0.26 0.18 1.00
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체들은 대체적으로 그람 양성균 및 녹농균을 포함한 그람 음성균에 대하여 메로페넴과 동등한 정도의 우수하면서도 균형있는 항균활성을 나타내었다.
특히, 옥심기를 가지는 실시예 6 및 실시예 8의 화합물들은 메틸옥심기를 가지는 실시예 7 및 실시예 9의 화합물들 보다 그람 음성균에 대하여 우수한 항균활성을 나타내었다. 카르복시산기를 가지는 실시예 10의 화합물은 카르복시산 에스테르기를 가지는 실시예 11의 화합물 보다 그람 양성균에 대하여 2배 정도 우수하였다.
본 발명의 1-베타메틸카바페넴들 중에서 단순한 옥심기를 가지는 실시예 6의 화합물의 경우 메로페넴과 동등한 정도의 광범위하면서도 뛰어난 항균효과를 나타내었다. 또한, DHP-I 효소에 대한 안정도가 1-베타메틸기를 가지지 않는 이미페넴을 훨씬 능가한 수치를 나타내었으며, 메로페넴에 비하여서도 다소 우세한 안정성을 나타내어 보다 진전된 여러 활성 실험을 필요로 하는 주목할 만한 물질로 판단된다.
실험예 2 : 임상 분리된 그람 음성 균주에 대한 항균활성 검정 시험
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 항균력을 알아보기 위하여, 한천희석법을 이용하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
시험 균주로서 임상 분리된 40개의 ESBL(extended-spectrum β-lactamase) 및 MDR(multi-drug resistant) 생성 균주를 포함한 그람 음성 대장균, 녹농균, 살 모넬라균, 크렙시엘라균, 장내세균 및 시겔라균을 사용하였다.
시험 균주들을 희석 한천배지에 배양시킨 후 상기 실시예 6의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 처리하여 최소균주억제농도(MIC, ㎍/㎖)로 나타내었으며, 표준균주에 대한 in vitro 활성시험을 수행하였다.
대조군으로는 메로페넴(Meropenem)과 얼타페넴(Ertapenem)을 사용하였다.
결과는 표 3에 나타내었다.
균주 최소균주억제농도(MIC, ㎍/㎖)
실시예 6 메로페넴 얼타페넴
1 Escherichia. coli DC0 0.03 0.03 ≤0.008
2 Escherichia. coliDC2 0.016 0.03 0.016
3 Escherichia. coliTEM 0.016 0.016 0.016
4 Escherichia. coliATCC25922 0.016 0.016 ≤0.008
5 Escherichia. coli0157:H7 0.016 0.03 ≤0.008
6 Escherichia. coliCCARM 1108 MDR 0.03 0.03 0.016
7 Escherichia. coliCCARM 1109 MDR 0.06 0.03 0.06
8 Escherichia. coliCCARM 1110 MDR 0.06 0.016 0.03
9 Escherichia. coliCCARM 1111 MDR 0.016 0.016 ≤0.008
10 Escherichia. coliCCARM 1112 MDR 0.016 0.016 0.016
11 Escherichia. coliCCARM 1113 MDR 0.06 0.03 0.06
12 Escherichia. coliCCARM 1114 MDR 0.13 0.03 0.25
13 Escherichia. coliCCARM 1115 MDR 0.03 0.016 0.06
14 Escherichia. coliCCARM 1116 MDR 0.016 0.03 ≤0.008
15 Escherichia. coliCCARM 1117 MDR 0.03 0.03 0.03
16 Klebsiella pneumoniae1ESBL 0.03 0.03 0.016
17 Klebsiella pneumoniae2ESBL 0.03 0.03 0.016
18 Klebsiella pneumoniae3ESBL 0.13 0.06 0.5
19 Klebsiella pneumoniae4ESBL 0.03 0.016 0.06
20 Klebsiella pneumoniae5ESBL 0.016 0.016 ≤0.008
21 Klebsiella pneumoniae6 MDR 0.03 0.03 0.06
22 Klebsiella pneumoniae7 MDR 0.06 0.06 0.25
23 Klebsiella pneumoniae8 MDR 0.25 0.06 1
24 Klebsiella pneumoniae9 MDR 0.03 0.03 0.016
25 Klebsiella pneumoniae10 MDR 0.016 0.016 0.016
26 Salmonella typhimurium 0.03 0.03 0.016
27 Salmonella typhimurium1 0.016 0.03 ≤0.008
28 Salmonella typhimurium2 0.016 0.016 ≤0.008
29 Klebsiella oxytoca 1082E 0.13 0.06 0.03
30 Enterobacter cloacae P99 0.13 0.03 0.06
31 Salmonella enteritidis 0.016 0.016 ≤0.008
32 Salmonella enteritidis 1 0.016 0.016 ≤0.008
33 Salmonella enteritidis 2 ≤0.008 0.016 ≤0.008
34 Salmonella enteritidis 3 0.016 0.03 ≤0.008
35 Shigella flexneri ATCC9199 0.016 0.03 ≤0.008
36 Salmonella sonnei ATCC9290 0.016 0.03 ≤0.008
37 Pseudomonas aeruginosa ATCC27853 1 0.5 4
38 Pseudomonas aeruginosa 1 MDR 1 1 8
39 Pseudomonas aeruginosa 2 MDR 8 8 8
40 Pseudomonas aeruginosa 3 MDR 8 8 8
표 3에 나타난 바와 같이, 실시예 6의 1-베타메틸카바페넴 유도체는 MDR 녹농균을 제외하고는 40개의 대상 그람 음성균에 대하여 뛰어난 항균활성을 나타내었으며, 메로페넴과 거의 동등하며 얼타페넴 보다는 우수한 항균활성을 나타내었다. MDR 크렙시엘라균에 대하여 실시예 6의 화합물은 얼타페넴과 비교하여 2~4배 정도 우수하였다.
따라서, 실시예 6의 화합물은 ESBL 및 MDR 생성 균주를 포함하는 그람 음성균에 대하여 우수한 항균활성을 나타냄을 알 수 있다.
실험예 3 : 랫트에 대한 비경구투여 급성 독성실험
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체의 급성 독성을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 상기 실시예 6의 화합물을 1㎖의 생리식염수에 현탁하여 1000㎎/㎏ 및 2000 ㎎/㎏의 용량으로 상기 랫트 2 마리의 꼬리에 정맥주사 투여하였다.
시험물질 투여후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
시험결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
이상의 결과 본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체는 랫트에서 2000㎎/㎏ 까지 독성변화를 나타내지 않으며 비경구 투여 최소치사량(LD50)은 2g/kg 이상인 안전 한 물질로 판단되었다.
본 발명의 1-베타메틸카바페넴 유도체는 그람 양성균 뿐만 아니라 ESBL (extended-spectrum β-lactamase) 및 MDR(multi-drug resistant) 생성 균주를 포함하는 그람 음성균에 대하여 우수한 항균활성을 나타내므로, 항생제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
    <화학식 1>
    Figure 112003046974276-pat00006
    (R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 아미노메틸, 카르복시 또는 에톡시카르보닐기이다.)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 R1은 수소이고, R2는 수소, 아미노메틸 또는 카르복시인 것을 특징으로 하는 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 1-베타메틸카바페넴 유도체는
    1) (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일카르보 닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    2) (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-메톡시이미노피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    3) (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-히드록시이미노-4-아미노메틸피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    4) (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-메톡시이미노-4-아미노메틸피롤리딘 -1-일카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산,
    5) (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-히드록시이미노-4-카르복시피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산 및
    6) (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(3-히드록시이미노-4-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-3-일티오]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카르복실산으로 이루어진 군으로 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 1) 염기의 존재하에 카바페넴 엔올포스페이트 화합물(Ⅱ)과 티올 유도체(Ⅲ)을 반응시켜 카바페넴 유도체(XII)를 제조하는 단계(제 1단계), 및
    2) 상기 제 1단계에서 얻은 카바페넴 유도체(XII)를 탈보호 반응시켜 1-베타메틸카바페넴 유도체(I)를 제조하는 단계(제 2단계)로 이루어지는,
    하기 반응식 1로 표시되는 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    <반응식 1>
    Figure 112005065215312-pat00007
    (R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 아미노메틸, 카르복시 또는 에톡시카르보닐기이다.)
  5. 제 4항에 있어서, 상기 제 1단계에서 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민인 것을 특징으로 하는 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 제 1단계에서 반응용매는 아세토니트릴, 반응조건은 0℃에서 3시간동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  7. 제 4항에 있어서, 상기 제 2단계에서 반응용매는 메틸렌클로라이드, 촉매는 트리부틸틴히드리드와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 반응조건은 0℃에서 2시간동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  8. 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체를 제조하기 위해 사용되는 하기 화학식 2로 표시되는 티올 유도체(Ⅲ) 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
    <화학식 2>
    Figure 112003046974276-pat00008
    (R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 아미노메틸, 카르복시 또는 에톡시카르보닐기이다.)
  9. 1) 염기의 존재하에 부톡시카르보닐기로 보호된 피롤리디논 화합물(Ⅹ)과 히드록실아민 또는 메톡시아민 화합물(XI)을 반응시켜 피롤리딘 화합물(Ⅶ)을 생성하고, 이를 탈보호화 반응을 통해 피롤리딘 화합물(Ⅵ)을 생성하는 단계(제 1단계),
    2) 메탄술포닐 화합물(Ⅸ)을 아세토니트릴 용액에서 티오아세트산 칼륨염과 반응시켜 아세틸티오에스테르 화합물(Ⅷ)을 생성하고, 이를 탈보호화 반응을 통해 카르복시티오아세틸 화합물(Ⅴ)을 생성하는 단계(제 2단계),
    3) 상기 제 2단계에서 얻은 카르복시티오아세틸 화합물(Ⅴ)과 상기 1)단계에서 얻은 피롤리딘 화합물(Ⅵ)을 반응시켜 티오아세틸 화합물(Ⅳ)을 생성하는 단계(제 3단계), 및
    4) 티오아세틸 화합물(Ⅳ)을 가수분해하여 티올 화합물(Ⅲ)을 생성하는 단계 (제 4단계)로 이루어지는,
    하기 반응식 2로 표시되는 제 8항의 티올 유도체(Ⅲ) 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
    <반응식 2>
    Figure 112005065215312-pat00009
    (R1은 수소 또는 메틸기이고, R2는 수소, 아미노메틸, 카르복시 또는 에톡시카르보닐기이다.)
  10. 제 9항에 있어서, 상기 제 1단계에서 반응용매는 에탄올과 테트라히드로퓨란 혼합용액(2:1), 염기는 탄산수소나트륨, 반응조건은 0~40℃에서 1시간 동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 8항의 티올 유도체(Ⅲ) 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  11. 제 9항에 있어서, 상기 제 2단계에서 반응조건은 90℃ 이상에서 10시간동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 8항의 티올 유도체(Ⅲ) 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  12. 제 9항에 있어서, 상기 제 3단계에서 아세토니트릴 용액에서 N,N-카르보닐디이미다졸을 사용하여 상온에서 3시간동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 8항의 티올 유도체(Ⅲ) 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법.
  13. 제 1항의 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항생제용 약학 조성물.
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