KR100527290B1

KR100527290B1 - αＬβ2 매개된 세포 부착 저해제

Info

Publication number: KR100527290B1
Application number: KR10-2002-7014945A
Authority: KR
Inventors: 서카아일라; 지윤펭; 스미스니콜라스; 에스 퍼스폴
Original assignee: 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2000-05-31
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2005-11-09
Also published as: BR0111188A; WO2001092253A3; HK1051370A1; EP1284973B1; US6699888B2; NZ522852A; CA2411671C; AU2001253538B2; JP3924531B2; ATE365729T1; DE60129132D1; CA2411671A1; KR20030015235A; MXPA02011858A; ES2284641T3; IL152961A0; EP1284973A2; WO2001092253A2; DE60129132T2; AU5353801A

Abstract

본발명은 염증 질환의 치료에 유용할 수 있는 α_Lβ₂ 매개된 세포 부착의 강력한 저해제인 일반식(I)에 따른 저분자에 관한 것이다.

Description

αＬβ2 매개된 세포 부착 저해제{INHIBITORS OF αLβ2 MEDIATED CELL ADHESION}

본발명은 염증 질환의 치료에 유용할 수 있는 α_Lβ₂ 매개된 세포 부착의 강력한 저해제인 저분자에 관한 것이다.

단백질의 인테그린 군은 모든 세포 타입 상에 발현되어 세포 대 세포 결합 및 세포외 기질에 대한 부착을 매개하는 헤테로다이머 수용체이다. β₂(CD18) 인테그린 하위군은 3개의 구성원 즉, 백혈구 상에 주로 발현하는α_Lβ₂ 인테그린(LFA-1, CD11a/CD18), α_Mβ₂ 인테그린(Mac-1, CD11b/CD18), 및 gp 150 β₂ 인테그린 (Mac-1, CD11b/CD18), 및 gp 150 β₂인테그린(α_Xβ₂ 인테그린, CD11c/CD18)으로 구성된다(Sanchez-Madrid 등, J. Exp. Med., 158, 1785-1803(1983)). α_Lβ₂ 인테그린은 T 및 B 림프구상에서 거의 발현되지만 α_Mβ₂ 인테그린은 활성화된 중성구, NK 세포 및 일부 골수 세포 상에 존재한다. α_Lβ₂ 인테그린은 혈관내피 세포, 수지상 세포, 상피세포, 대식세포 및 T 림프모구와 같은 다양한 세포 형태 상에서 발견되는 세포내 부착 분자 ICAM-1, 2 및 3에 결합한다(Dustin 등, J. Immunology, 137, 245-254 (1986)). 최근 α_Lβ₂ 인테그린이 ICAM-4 및 종뇌에서 발현하는 신규한 리간드에 결합한다는 것을 나타내는 증거가 있었다. 알파 사슬의 I 도메인은 그 리간드에 대한 주요 인식 부위라는 것이 알려졌다.

ICAM-1에 대한 α_Lβ₂ 인테그린 부착은 항원에 대한 T-림프구의 면역 반응, 림프구 귀소 및 순환, 염증 부위로의 세포 이동에 필요하다(Springer, Ann. Rev. Physiol., 57, 827(1995)). 염증 반응을 매개하는데 있어서 α_Lβ₂ 인테그린의 주요 역할은 α_Lβ₂ 인테그린 또는 ICAM-1에 대한 항체가 치료적 종말점이 나타나는 것을 저해한다는, 염증 질환에 대한 몇가지 서로 다른 동물 모델에서 입증되었다 (Rothlein 등, Kidney International, 41, 617(1992); Iigo 등, J. Immunology, 147, 4167 (1991); Bennet 등, J. Pharmacol. and Exp. Therapeutics, 280, 988(1997)).

또한, β₂ 인테그린 하위군은 ICAM과의 상호반응에 의해 여러 형태의 염증 질병 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 염증 반응 매개에 있어서의 β₂ 인테그린의 중요성에 대한 뒷받침은 인 비트로에서 내피 이동이 β₂ 인테그린 또는 ICAM-1에 대한 모노클론 항체에 의해 현저히 저해된다는 증거에 의해 입증된다(Smith, Can. J. Physiol. Pharmacol. 71, 76 (1993)). 더나아가, α_Lβ₂ 인테그린의 봉쇄는 피부, 복막, 활막, 폐, 신장 및 심장을 포함하는 거의 모든 시스템에서 중성구 유입을 저해하는 것으로 나타났다. β₂인테그린에 대한 주요 리간드의 하나로서, ICAM-1의 봉쇄는 염증 반응을 저해하는 것으로도 기대된다(Albelda 등, The FASEB Journal, 8, 504 (1994)).

더욱이, α_Lβ₂ 인테그린에 대한 항체는 이식 후의 거부를 억제한다는 것으로 나타났다. WO94/04188은 이식편 대 숙주 또는 숙주 대 이식편 질병을 포함하는, 모든 이식에 대한 α_Lβ₂ 인테그린에 대한 모노클론 항체의 사용을 개시한다.

발명의 요약

본발명은 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다:

식 중 R¹은

1) 수소 원자, 또는

2) 카복시기 또는 C_1-6 알콕시카보닐기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬이고; R^2a및 R^2b는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기, 1내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬티오기, 1내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6알킬설피닐기, 1내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6알킬설포닐기, 1내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6 알콕시기;

R³는 C_1-6 알킬기; 및

R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 할로겐 원자이다.

본발명의 화합물은 α_Lβ₂ 매개된 세포 부착에 대한 강력한 저해 활성을 갖고, α_Lβ₂매개된 세포 부착에 의해 야기된 바람직하지 못한 증상에 대해 인 비보에서 놀라운 개선작용을 보인다.

본발명의 소기의 화합물은 비대칭 원자에 기초한 광학 이성질체 형태로 존재하고, 본발명은 이들 광학 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본발명의 구체예에서, 결합의 기하학적 배치는 고정되어 있을 필요가 없다. 본발명의 화합물은 단일 배치 또는 몇 가지 서로 다른 배치를 갖는 혼합물일 수 있다.

화합물(I)의 바람직한 구체예에서, R¹은 수소 원자 또는 카복실기 또는 C_1-6 알콕시카보닐기로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기, R^2a및 R^2b는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6 알콕시기, R³는 C_1-6알킬기이고, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 할로겐 원자이다.

화합물(I)의 더욱 바람직한 구체예에서, R¹은 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고, R^2a 및 R^2b중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 할로겐 원자, 시아노기 또는 1내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6 알콕시기이고, R³는 C_1-6알킬기이고, R⁴및 R⁵는 독립적으로 할로겐 원자이다.

화합물(I)의 또다른 바람직한 구체예에서, R¹은 수소 원자 또는 메틸기이고, R^2a 및 R^2b 중의 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 브롬 원자, 시아노기, C_1-6 알콕시기 또는 트리플루오로메톡시기이고, R³는 메틸기이고, R⁴ 및 R⁵는 염소 원자이다.

화합물(I)의 또다른 더욱 바람직한 구체예에서, R¹은 수소 원자 또는 카복시 또는 C_1-6 알콕시카보닐로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기이고, R^2a 및 R ^2b 중의 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 시아노기 또는 1내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6 알콕시기이다.

화합물(I)의 또다른 바람직한 구체예에서, R¹은 수소 원자 또는 메틸기이고, R^2a 및 R^2b는 수소 원자이고 다른 하나는 C_1-6 알콕시기 또는 트리플루오로메톡시기이고, R³는 메틸기이고, R⁴ 및 R⁵는 염소 원자이다.

화합물(I)의 또다른 더욱 바람직한 구체예에서, R¹은 C_1-6 알콕시카보닐기 또는 카복시기로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기이고, R^2a 및 R^2b 중의 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 할로겐 원자, 시아노기 또는 1내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6알콕시기이고, R³는 C_1-6 알킬기이고, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 할로겐 원자이다.

화합물(I)의 더욱 바람직한 구체예에서, R³는 메틸기이고, R⁴ 및 R⁵는 염소 원자이다.

본발명의 가장 바람직한 화합물은 다음으로부터 선택된다:

3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-브로모벤질)-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온,

3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-프로폭시벤질)-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온,

3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-에톡시벤질)-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온,

3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-[4-(1,1,1-트리플루오로메톡시벤질)]-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온,

3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-[(4-1,1,1-트리플루오로메톡시벤질)]-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온,

3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-시아노벤질)-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온,

3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-시아노벤질)-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온; 및

이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.

본발명의 화합물은 α_Lβ₂ 매개된 세포 부착에 대한 강력한 저해 활성을 갖고, 경구투여후 혈장 단백질 결합 및 용해도의 전체적인 향상을 반영하는 우수한 생체내이용율을 또한 나타낸다. 그러므로, 본발명의 화합물은 α_Lβ₂매개된 세포 부착에 의해 야기된 바람직하지 못한 상태에 대한 우수한 인 비보 개선 작용을 나타낸다.

본발명의 화합물은 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 형태로서 임상적으로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 무기산 또는 유기 산과의 산부가 염(예를 들면, 염산, 황산염, 질산염, 브롬산, 메탄황산염, p-톨루엔셀폰산염, 아세트산염), 및 무기 염기, 유기 염기 또는 아미노산과의 염(예를 들면, 트리에틸아민 염, 라이신과의 염, 알칼리 금속염, 알칼리토금속염 등)을 포함한다.

본발명의 화합물은 약제학적 유효량의 상기에서 정의된 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는, 예를 들면 결합제(예를 들면, 시럽, 아라비아 검, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈), 부형제(예를 들면, 락토스, 수크로스, 옥수수 전분, 인산 칼륨, 솔비톨, 글리신), 활택제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카), 붕해제(예를 들면, 감자 전분), 습윤제(예를 들면, 소듐 라우릴설페이트) 등 일 수 있다.

본발명의 소기의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있고, 적절한 약제학적 제제로서 사용될 수 있다. 이들 약제학적 제제는 경구로 투여될 경우, 정제, 과립제, 캅셀제, 산제와 같은 고형 제제 형태이거나, 또는 용액, 현탁액, 유제와 같은 액상 제제일 수 있다. 비경구적으로 투여될 때, 약제학적 제제는 통상의 방법에 의한 좌제, 주사 제제 또는 주사용 증류수를 사용한 정맥내 점적 제제, 생리학적 염 용액, 수성 글루코스 용액, 등 및 흡입제의 형태일 수 있다.

본발명의 소기의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 용량은 투여방법, 나이, 성, 체중, 및 환자의 상태에 따라 다르지만, 일반적으로 일일 투여량이 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg/kg일, 특히 바람직하게는 1 내지 100 mg/kg/일이다.

본발명의 화합물은 사람과 같은 포유동물에서 α_Lβ₂ 부착 매개된 질병의 치료 또는 예방용으로서 사용될 수 있다.

본발명의 화합물은 류마티스성 관절염, 천식, 알레르기 증상, 성인 호흡기 통증 증상, AIDS, 심혈관 질환, 색전증, 유해 혈소판 응집, 혈전용해 후의 재응집, 재관류 손상, 피부 염증 질환(예를 들면, 건선, 습진, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염), 골다공증, 골관절염, 동맥경화증(아테로마성 동맥경화증 포함), 종양 전이 또는 암의 성장을 포함하는 종양성 질환, 상처, 분리 망막, I형 당뇨병, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창(SLE), 안과적 염증 질병, 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염), 국부적 장염, 스조그렌 신드롬(Sjogren's Sydrome), 및 기타 자가면역 질환과 같은 다수의 염증성 질환의 치료 또는 예방용으로 사용될 수 있다.

본발명의 화합물은 동종이계 거부(숙주 대 이식편 질환) 및 이식편 대 숙주 질환을 포함하는, 이식후의 거부(즉, 만성 거부, 급성 거부)에도 사용될 수 있다.

본발명의 화합물은 바람직하게는 건선, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환(크론병, 궤양성 장염), 전신성 홍반성 낭창, 아토피성 피부염, 스조그렌 신드롬 및 이식후 거부(동종이계 거부 및 이식편 대 숙주 질병)의 치료 및 예방용으로 사용될 수 있다.

본발명에 따르면, 소기의 화합물(I)은 다음의 방법에 의해 제조될 수 있다:

방법 A:

소기의 화합물(I) 중, 화합물(I-a):

식중, 기호는 상기에서 정의된 바와 같다,

또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은

(1) 일반식(II)의 화합물을 폐환시키고:

식중 OR⁶은 히드록시기 또는 보호된 히드록시기이고 다른 기호는 상기에서 정의된 바와 같다, 및

(2) 얻어진 폐환된 화합물을 필요한 경우, 통상의 방법에 의해 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시키는 것에 의해 제조될 수 있다.

OR⁶가 보호된 히드록시기인 경우, 보호기는 카복시기에 대한 통상의 보호기(즉, C_1-6 알킬기, 벤질기)로부터 선택될 수 있다.

폐환은 통상의 축합 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 화합물(II)의 폐환은 적절한 용매 내에서 산 또는 염기의 존재하에서 수행될 수 있다.

산은 유기 산(즉, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산) 및 무기산(즉, 염산, 황산, 및 질산)으로부터 선택될 수 있다.

염기는 알칼리 금속 알콕사이드(예를 들면, NaOEt, NaOMe)와 같은 통상의 염기로부터 선택될 수 있다.

용매는 폐환 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들면, CH₂Cl₂, THF, DMF, 알콜(메탄올, 에탄올 등) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 반응은 0℃부터 용매의 비점까지의 온도, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃에서 수행된다.

화합물(II)의 폐환은 적절한 용매 내 또는 용매 없이 염기의 존재 또는 부존재하에서 축합 시약의 존재하에서도 수행된다. 축합 시약은 SOCl₂ 및 펩티드 합성용으로 사용될 수 있는 종래의 축합 시약, 예를 들면, BOP-Cl, BOP 시약, DCC, EDC 또는 CDI 로부터 선택될 수 있다.

염기는 유기 염기(예를 들면, DIEA, DMAP, DBU, Et₃N), 알칼리 금속 하이드라이드(예를 들면, NaH, LiH), 알칼리 금속 카보네이트(예를 들면, Na₂CO₃, K₂CO₃), 알칼리 금속 수소 카보네이트(예를 들면,NAHCO₃, KHCO₃), 알칼리 금속 아미드(예를 들면, NaNH₂), 알칼리 금속 알콕사이드(예를 들면, NaOMe, KOMe), C_1-6 알킬 알칼리 금속염(예를 들면, n-BuLi, t-BuLi), 알칼리 금속 히드록사이드(예를 들면, NaOH, KOH), 알칼리토 금속 히드록사이드(예를 들면, Ba(OH)₂), 등으로부터 선택될 수 있다.

용매는 폐환 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들면, CH₂Cl₂, THF, DMF 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 실온의 온도, 바람직하게는 실온의 온도에서 수행된다.

방법 B:

소기의 화합물(I) 중, 일반식(I-b)의 화합물:

식중, R¹¹은 카복시기 또는 C_1-6 알콕시카보닐기로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기이고 다른 기호는 상기에서 정의된 바와 같음,

또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은:

(1) 화합물(I-a)를 알킬화하고,

(2) 필요한 경우 얻어진 화합물을 가수분해하고, 및

(3) 필요한 경우 얻어진 화합물을 종래의 방법에 의해 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시키는 것에 의해 제조될 수 있다.

(1) 알킬화 반응

알킬화 반응은 화합물(I-a)를 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 수행될 수 있다:

R¹¹-X (III)

식 중 X는 이탈기이고 R¹¹은 상기에서 정의된 바와 같다.

이탈기 X는 할로겐 원자(예를 들면, 염소, 브롬, 요오드) 및 알킬설포닐옥시기 또는 아릴설포닐옥시기(예를 들면, 메틸설포닐옥시기, p-톨릴설포닐옥시기)와 같은 통상의 이탈기로부터 선택될 수 있다.

알킬화 반응은 적절한 용매 내에서 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다.

염기는 알칼리 금속 하이드라이드(즉, NaH, KH), 알칼리 금속 알콕사이드(즉, NaOMe, NaOEt) 및 알칼리 금속 아미드(즉, NaNH₂, LDA, KHMDS)와 같은 통상의 염기로부터 선택될 수 있다.

용매는 축합 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들면, DME, THF, DMF, HMPA 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 반응은 -78℃ 내지 실온의 온도에서 수행될 수 있다.

(2) 가수분해 반응

R¹¹이 카복시기로 치환된 C_1-6 알킬인 화합물(I-b)은 R¹¹이 C_1-6 알콕시카보닐기로 치환된 C_1-6 알킬기인 화합물(I-b)를 가수분해하여 제조될 수 있다. 가수분해는 통상의 절차, 예를 들면 이 화합물을 적절한 염기 내에서 염기로 처리하여 수행될 수 있다. 염기는 LiOH, NaOH, 및 KOH와 같은 통상의 무기 염기로부터 선택될 수 있다. 용매는 가수분해 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들면, THF, MeOH, EtOH, H₂O 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 반응은 -78℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행될 수 있다.

방법 C

소기의 화합물(I) 중, 일반식(I-c):

식중 R²¹은 C_1-6 알콕시기이고 다른 기호는 상기에서 정의된 바와 같다, 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염은 일반식(I-d)의 화합물:

식 중 기호들은 상기에서 정의된 바와 같음,

을 알킬화하고, 필요한 경우 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시켜 제조될 수 있다.

알킬화 반응은 방법 B에서 기술된 것과 유사한 방법으로 (1) 염기의 존재 하에서 (예를 들면, Et₃N, DIEA, NaHCO₃, KHCO₃, Na₂CO₃, K₂CO₃, KHCO₃, CsCO₃) 적절히 할로겐화된 C_1-6 알칸(예를 들면, 메틸 아이오디드, 벤질 브로마이드)을 사용하여 0℃ 내지 50℃의 온도에서 유기 용매(예를 들면, CH₂Cl₂, THF, DMF, CH₃CN, 톨루엔) 내에서 수행될 수 있다.

R^2a 및/또는 R^2b가 히드록시기인 화합물(I)은 R^2a 및/또는 R^2b가 메톡시기인 화합물(I)의 디메틸화에 의해 제조될 수 있다. 디메틸화 반응은 종래의 방법, 예를 들면 BBr₃ 또는 HBr로 -78℃ 내지 50℃의 온도에서 적절한 용매(예를 들면, AcOH, 물) 내에서 처리함으로써 수행될 수 있다.

일반식(II)의 출발 화합물은 다음 도식에 의해 제조될 수 있다:

도식 1.

(도식 1에서, 기호들은 상기에서 정의된 바와 같다)

단계 1: 화합물(VII)은 화합물(VIII)을 피발알데히드와 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 적절한 용매 내에서 또는 용매 없이 산 또는 산염의 존재 또는 부존재 하에서 수행될 수 있다. 산은 HCl, H₂SO₄와 같은 통상의 무기산으로부터 선택될 수 있다. 산염은 MgSO₄와 같은 강한 무기산 및 약한 무기 염기의 염으로부터 선택될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들면, 톨루엔, DME, DMF, THF, CH₂Cl₂ 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 반응은 예를 들면 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행될 수 있다.

단계 2: 화합물(IV)은 1) 화합물(VII)을 화합물(VI)과 반응시키고, 2) 얻어진 화합물을 가수분해시켜 제조될 수 있다.

화합물(VII) 및 화합물(VI)의 반응은 염기의 존재 하에서 적절한 용매 내에서 또는 용매 없이 수행될 수 있다. 염기는 알칼리 금속 알콕사이드(예를 들면, t-BuOK, MeONa, EtONa) 및 알칼리 금속 아미드(예를 들면, LDA, NaNH₂)와 같은 통상의 염기로부터 선택될 수 있다. 용매는 커플링 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들면, 톨루엔, DME, DMF, THF, CH₂Cl₂ 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 반응은 예를 들면 -78℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 -10℃ 내지 0℃의 온도에서 수행될 수 있다.

가수분해는 적절한 용매 내에서 또는 용매 없이 산의 존재 하에서 수행될 수 있다. 산은 HNO₃, HCl, 및 H₂SO₄와 같은 종래의 무기산으로부터 선택될 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 것, 예를 들면 톨루엔, DME, DMF, THF, CH₂Cl₂ 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 반응은 예를 들면 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행될 수 있다.

단계 3: 화합물(II)는 화합물(IV)를 화합물(V)와 반응시켜 제조될 수 있다.

반응은 적절한 용매 내에서 또는 용매 없이 염기의 존재 또는 부존재 하에서 수행될 수 있다. 염기는 K₂CO₃, Na₂CO₃및 NaHCO₃와 같은 종래의 무기 염기, 및 피리딘, Et₃N, iPr₂EtN, 아닐린, 및 N,N-디메틸아닐린과 같은 종래의 유기 염기로부터 선택될 수 있다. 용매는 커플링 반응을 방해하지 않는 것, 톨루엔, DME, DMF, THF, CH₂Cl₂ 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 커플링 반응은 예를 들면 -78℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행될 수 있다.

본 명세서 및 청구범위에서, C_1-6알킬기는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 등이고, 바람직하게는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. C_1-6알콕시는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부틸옥시 등이고, 바람직하게는 1 내지 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다.

약어

AcOEt: 에틸 아세테이트(=EtOAc)

BSA: 소혈청 알부민

DMF: 디메틸 포름아미드

DCM: 디클로로메탄

DIEA: 디이소프로필에틸아민

DMSO: 디메틸설폭사이드

Et: 에틸

EtOH: 에탄올

HBSS: 행크 평행 식염 용액

HMPA: 헥사메틸포스포르아미드

HSA: 인간 혈청 알부민

KHMDS: 헥사메틸다실라지드 칼륨(=비스(트리메틸실릴)아미드 칼륨)

LDA: 리튬 디이소프로필아미드

Me: 메틸

MeOH: 메탄올

n-Bu: N-부틸

Ph: 페닐

t-Bu: 터트-부틸

THF: 테트라히드로후란

Tf: 트리플루오로메탄설포닐

TFA: 트리플루오로아세트산

본발명의 화합물은 다음 실시예에 의해 예시되지만 이에 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 3-(2,6-디클로-4-피리딜)-5-(4-시아노벤질)-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온

단계-1. L-알라닌 에틸 에스테르 염산염(15g)을 H₂O(60ml) 내에 용해시켰다. NEt₃(10.9g)을 교반 용액에 부가시켰다. 용액을 실온에서 30분간 교반시키고 EtOAc로 추출시켰다. 조합시킨 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 9.5g의 L-알라닌 에틸 에스테르를 얻었다. 생성물은 다음 단계에 바로 사용되었다. MS: 118(MH⁺).

단계-2. 단계-1로부터의 L-알라닌 에틸 에스테르(9g)을 150 ml 무수 CH₂Cl₂내에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시켰다. MgSO₄(10.17g)을 용액에 부가시키고 피발알데히드(6.95g)을 부가시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 증발시켜 11.2g의 N-네오펜틸리덴-L-알라닌 에틸 에스테르를 얻었다. 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: 186 (MH⁺).

단계-3. 4-사이노벤질 브로마이드(4.6g)을, 무수 톨루엔(40ml) 내의 단계 3으로부터 얻어진 화합물(4g)의 용액에 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 -10℃까지 냉각시켰다. t-BuOK(2.9g)을 0℃의 온도에서 이 온도를 유지하면서 일부씩 부가시켰다. 반응 혼합물을 이 온도에서 4시간 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc/H₂O 사이에서 분배시켰다. 조합시킨 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 1M HCl(40ml)을 잔류물에 부가시키고 얻어진 혼합물을 밤새 교반시켰다. EtOAc를 부가시키고 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다 . 유기상을 분리하고 수층을 추가의 EtOAc로 추출시켰다. 조합된 유기층을 H₂O로 세척시켰다. 조합된 유기 용액의 pH를 고체 NaHCO₃로 대략 8로 조정하고 혼합물을 EtOAc로 추출시켰다. 조합시킨 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 다음 단계에서 바로 사용되는 에틸 2-아미노-2-(4-시아노벤질)프로파노에이트를 얻었다. MS: 233(MH⁺).

단계-4. 2,6-디클로로-4-피리딜 이소시아네이트(1g)을 0℃에서 유지된 무수 CH₂Cl₂ (10ml) 내의 단계-3으로부터 얻어진 화합물(1.35g)의 용액에 부가시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 밤새 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc/H₂O 사이에서 분배시켰다. 조합시킨 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 2-(4-사이노벤질)-5-(2,6-디클로로-4-피리딜)-2-메틸히단토인산 에틸 에스테르를 얻었다. 생성물은 다음 단계에서 직접 사용된다. MS: 421 (MH⁺).

단계-5. NaOEt(0.16g)을 0℃에서 무수 EtOH(10ml) 내의 단계-4로부터의 화합물(1g)의 용액에 부가시켰다. 노란색 용액을 이후 실온까지 데우고 1시간동안 교반시켰다. EtOH을 증발시키고 잔류물을 EtOAc/H₂O 사이에서 분배시켰다. 조합시킨 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(850mg)을 얻었다. MS: 375 (MH⁺).

실시예 2: 3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-시아노벤질)-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온

실시예 1에서 얻어진 화합물(400mg) 및 t-BuOK(180 mg)을 반응 플라스크에 부가시키고 이후 N₂를 채웠다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 THF(10ml)를 부가시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반시킨 후 MeI(454 mg)을 부가시켰다. 혼합물을 EtOAc/H₂O로 추출시켰다. 조합시킨 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 생성물을 분취용 TLC에 의해 정제시켜 표제 화합물(310 mg)을 얻었다. MS: 389(MH⁺).

실시예 3: 3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-시아노벤질)-5-메틸1-5-에톡시카보닐펜틸)-2,4-이미다졸리딘디온

실시예 1에서 얻어진 화합물을 2ml 무수 DMF에 넣었다. 이 용액을 0℃까지 냉각시키고 NaH(25 mg, 오일 내 60%)를 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 20분간 0℃에서 교반시켰다. 에틸 6-브로모헥사노에이트(140 mg)를 한방울씩 부가시키고 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc/H₂O로 추출시켰다. 조합시킨 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 생성물을 분취용 TLC에 의해 정제시켜 표제 화합물(180 mg)을 얻었다. MS: 517(MH⁺).

실시예 4: (R)-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-시아노벤질)-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온

단계-1:α-메틸-4-시아노페닐알라닌 에틸 에스테르1이 WO89/39303에 기술된 방법에 따라서 제조되었다.

단계-2. DCM(5ml) 내의 상기에서 얻어진 화합물(770 mg)의 용액에 HCl(Et₂O 내의 1M, 7ml)을 부가시켰고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 진공에서 농축시켜 α-메틸-4-시아노페닐알라닌 에틸 에스테르(880 mg)의 HCl 염을 얻었다.

단계-3. H₂O(30ml) 내의 상기에서 얻어진 화합물의 용액에 H₂O(30ml) 내의 KH₂PO₄(1.4g)의 용액을 부가시켰다. 여기에 리파제 L(Candida Lipoltica, Sigma Aldrich, 1.4 g)을 부가시키고 현탁액의 pH를 1N KOH를 사용하여 6.40으로 조정하였다. 에스테르에서 산으로의 가수분해 과정은 산을 먼저 용출시키고(t=5.8분) 뒤이어 에스테르를 용출시켜(t=10분) HPLC(A=H₂O 내의 0.1% TFA, B=MeCN 내의 0.1% TFA; 20분에 걸쳐 15%B 내지 55%B)에 의해 모니터링되었다. pH는 HPLC가 에스테르:산의 비가 1:1임을 나타낼 때까지 추가적 양의 1N KOH의 부가에 의해 6.4로 유지되었다.

31시간 후, 고형 NaHCO₃를 부가시켜 pH를 7.4로 만들고 현탁액을 톨루엔(100 ml)으로 흔들고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 수층을 분리하고 DCM(2x 200 ml)로 세척시키고 조합시킨 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 이를 여과시키고 여액을 농축시켜 (R)-α-메틸-4-시아노페닐알라닌 에틸 에스테르(340 mg)을 얻었다.

단계 3: DCM(10 ml) 내의 상기에서 얻어진 화합물(340 mg)의 용액에 N₂하에서 0℃에서 순수한 2,6-디클로로-4-피리딜 이소시아네이트(305 mg)을 부가시켰다. 반응 혼합물을 이후 실온까지 데우고 4시간 동안 교반시키고 진공에서 농축시켜 (R)-2-(4-시아노벤질)-5-(2,6-디클로로-4-피리딜)-2-메틸히단토인산 에틸 에스테르(680 mg)을 얻었다.

단계-4. N₂로 채운 후, 상기에서 얻어진 화합물을 건조 EtOH(10 ml) 내에 용해시키고 NaOEt(60 mg)을 부가시켰다. 3시간 동안 교반시킨 후, 물(10 ml) 및 EtOAc (10 ml)을 부가시키고 혼합물을 흔들었다. 수상을 이후 분리하고 EtOAc(3x10ml)로 세척시키고 조합시킨 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 액체 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1/1)에 의해 정제시켜 표제 화합물(410 mg)을 얻었다. MS(m/z)=375(M).

실시예 5: 3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-시아노벤질)-5-메틸1-(5-카복시펜틸)-2,4-이미다졸리딘디온

실시예 4에서 얻어진 화합물(100 mg)을 THF/MeOH의 혼합물(3ml/1ml) 내에 용해시켰다. LiOH의 용액(1ml H₂O 내의 25 mg)을 부가시키고 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시켰다. 혼합물의 pH를 1M HCl을 이용하여 3-4로 조정하고 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합시킨 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성물을 분취용 TLC에 의해 정제시켜 표제 화합물(80 mg)을 얻었다. MS: 489(MH⁺).

실시예 6: (R)-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-시아노벤질)-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온

실시예4에서 얻어진 화합물(340 mg) 및 KOtBu(132 mg)을 건조 플라스크 내에서 칭량하고 N₂로 채운다. 이 플라스크를 얼음 배쓰 내에 두고 건조 THF(9ml)을 부가시켰다. 15분간 교반시킨 후, MeI(0.17 ml)를 부가시키고 반응 혼합물을 실온까지 데웠다. 1시간동안 교반시킨 후, 물(10 ml) 및 EtOAc(10 ml)를 부가시키고 혼합물을 흔들었다. 수상을 이후 분리하고 EtOAc(3x10 ml)로 세척시키고 조합시킨 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 액체 크로마토그래피(EtOAc/헥산=1/1)에 의해 정제시켜 표제 화합물(260 mg)을 얻었다. MS(m/z)=389 (M).

에난티오머적 과량(e.e)은 카이랄 HPLC(MeOH 내 0.5 mg/ml, 3μl, Chiracel OD#ODOOCE-11030, 250x4.6 mm, 균등 구배, 헥산/IPA)에 의해 >99%로 결정되었다.

실시예 7: (R)-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-브로모벤질)-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온

표제 화합물을 WO98/39303에 기술된 방법에 따라 제조된 α-메틸-4-브로모페닐알라닌 에틸 에스테르를 사용하여, 실시예 4에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. MS(m/z): 430 (MH).

실시예 8: (R)-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-브로모벤질)-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온

표제 화합물을 실시예 6에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. MS(m/z): 443(MH).

실시예 9: 3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-히드록시벤질)-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온

단계-1. Et₃N(2.47 g)을 H₂O(20ml) 내의 화합물1(3g)의 용액에 부가시키고 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 EtOAc로 여러번 추출하였다. 조합시킨 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 얻어진 백색 고체(화합물 2)는 정제 없이 그대로 사용되었다.

단계-2. CH₂Cl₂(5ml) 내의 3,5-디클로로-4-피리딜 이소시아네이트(0.9g)의 용액을 DMF(5ml)를 함유한 무수 CH₂Cl₂(15ml) 내의 단계-1로부터 얻어진 화합물(1g)의 용액에 0℃에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 데워지도록 하고 밤새 교반시켰다. 이 혼합물을 EtOAc/H₂O 사이에서 분배시켰다. 조합시킨 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 2-(4-히드록시벤질)-5-(2,6-디클로로-4-피리딜)-2-메틸히단토인산 메틸 에스테르(화합물 3)을 얻었다. 이 생성물은 다음 단계에 바로 사용되었다. MS: 398(MH⁺).

단계-3. NaOEt(0.39g)을 무수 EtOH(15ml) 내의 단계-2로부터의 화합물(2.26 g)의 용액에 0℃에서 부가시켰다. 노란색 용액을 이후 0℃에서 5시간동안 교반시키고 실온까지 데워지도록 하고 l시간 동안 교반시켰다. EtOH는 증발되었고 잔류물을 EtOAc/H₂O 사이에서 분배시켰다. 조합시킨 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 이 생성물을 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1/1)에 의해 정제시켜 표제 화합물(1.4g)을 얻었다. MS:366(MH⁺).

실시예 10: 3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-메톡시벤질)-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온

실시예 2와 유사한 방법에 따라 실시예 9로부터의 화합물의 메틸화를 통해 표제 화합물을 얻었다. MS: 394 (MH⁺).

실시예 11: 3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-히드록시벤질)-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온

BBr₃(1.14 ml, CH₂Cl₂ 내 1M)을 CH₂Cl₂내의 실시예 10으로부터의 화합물(0.15g)의 용액에 0℃에서 한방울씩 부가시켰다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시키고 이후 실온에서 추가로 30분간 동안 교반시켰다. 반응을 물로 중단시키고 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 수성 용액을 EtOAc로 추출시키고 조합시킨 유기층을 물로 세척시키고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(EtOAc/헥산 1/1)를 통해 정제시켜 0.15g의 표제 화합물을 얻었다. MS: 380 (MH⁺).

실시예 12: 3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-i-프로폭시벤질)-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온

tBuOK(0.022g)을 THF(3ml) 내의 실시예 11로부터의 화합물(0.06 g)의 용액에 부가시키고 이 용액을 5분간 교반시켰다. 2-아이오도프로판(0.054g)을 부가시키고 반응 혼합물을 1.5 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 EtOAc/물 사이에서 분배시키고 EtOAc 층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(EtOAc/헥산 1/1)를 통해 정제시키고 표제 화합물을 얻었다. MS: 422(MH⁺).

다음의 화합물은 실시예 12와 유사한 방법에 의해 제조되었다.

표 1

실시예	R²	물리화학적 성질
13	CH₃(CH₂)₂O-	MS: 422 (MH⁺)
14	CH₃CH₂O-	MS: 408 (MH⁺)

실시예 15: 3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-에톡시-3-플루오로벤질)-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온

CH₃CN(15ml) 내의 실시예 14로부터의 화합물(0.24g)의 용액에 3,5-디클로로-1-플루오로피리디늄 트리플레이트(0.38g)을 부가시키고 이 혼합물을 30시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 농축시키고 HPLC에 의해 정제시켜 소기의 화합물을 얻었다. MS m/z 426 (MH⁺).

실시예 16: 3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-[4-(1,1,1-트리플루오로메톡시벤질)]-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS: 434(MH⁺); mp. 151.2℃.

실시예 17: 3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-[4-(1,1,1-트리플루오로메톡시벤질)]-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온

표제 화합물을 실시예 2과 유사한 방법에 의해 실시예16으로부터의 화합물의 메틸화를 통해 제조하였다. MS: 448(MH⁺); mp. 113.7℃.

실시예 18: 3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-플루오로벤질)]-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS: 368(MH⁺); mp. 221.1℃.

실시예 19: 3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-브로모벤질)]-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온

표제 화합물을 실시예 1과 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS: 429(MH⁺).

실시예 20: 3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-브로모벤질)]-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온

표제 화합물을 실시예 2와 유사한 방법에 의해 실시예 19로부터의 화합물의 메틸화를 통해 제조하였다. MS: 443(MH⁺).

세포 부착 프로토콜

세포 부착 재조합 단백질 ICAM-1ㆍFc를 인간 ICAM-1의 5 개의 세포외 도메인으로부터 인간 IgG의 불변 영역과 융합시켜 축조하였다. ICAM-1ㆍFc는 단백질 A 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하고 -20℃에서 분취량씩 저장하였다. 고정 ICAM-1ㆍFc는 이 단백질을 pH 7.5 PBS 내에서 희석하고, 10μl/웰을 Falcon Probind III 평판에 옮기고 4℃에서 밤새 인큐배이션시켜 제조하였다. BSA로 코팅된 웰은 비-특이적 배경 부착의 측정수단으로서의 역할을 한다. 세척된 평판은 PBS 내의 0.25% 오발부민의 용액으로 1시간 동안 37℃에서 블로킹시켰다. HBSS 세척된 Jurkat 세포는 TBSg 부착 버퍼(24 mM Tris pH 7.4, 0.14 M NaCl, 2.7 mM KCl, 2mM 글루코스, 0.1% HSA.) 내에서 2.5x10⁶/ml의 최종농도까지 현탁시켰다. 100μl 부피의 세포를, 100μl의 평판 버퍼(TBSg, 10 mM MgCl₂, 2% DMSO)를 함유한, 블로킹되고 세척된 ICAM-1ㆍFc 코팅된 평판에 부가시켰다. 부착은 37℃에서 1시간 동안 행해졌다. 비부착 세포는 EL404 평판 세척기(BioTek Instruments; Highland Park, VT)를 사용하여 제거되었다. 부착 세포의 수는 효소 기질 p-니트로페놀-N-아세틸-b-D-글루코스아미드, pNAG를 사용하여 내인성 N-아세틸-헥소사미니다제의 효소적 활성을 측정함으로써 정량되었다. 방출된 p-니트로페놀의 양은 405 nm에서 수직 경로 스펙트로포토미터를 사용하여 광학 밀도를 판독하여 세포 부착을 정량함으로써 측정되었다(VMAX Kinetic Microplate Reader, Molecular Devices, Menlo Park, CA). 경쟁 연구를 위해 100% DMSO 스톡 용액으로부터의 화합물을 평판 버퍼에서, ICAM-1ㆍFc 코팅된 평판으로 옮기기 전에 요구되는 시험 농도인 2 배로 희석시키고 연속적으로 희석시켰다.

Claims

일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염:

식 중 R¹은 수소 원자 또는 카복실기로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기;

R^2a및 R^2b는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6 알콕시기;

R³는 C_1-6알킬기; 및

R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 할로겐 원자임.
삭제
제 1항에 있어서, R¹은 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고, R^2a 및 R^2b중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 할로겐 원자, 시아노기 또는 1내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6 알콕시기이고, R³는 C_1-6알킬기이고, R⁴및 R⁵는 독립적으로 할로겐 원자인 화합물.
제 3항에 있어서, R¹은 수소 원자 또는 메틸기이고, R^2a 및 R^2b 중의 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 브롬 원자, 시아노기, C_1-6 알콕시기 또는 트리플루오로메톡시기이고, R³는 메틸기이고, R⁴ 및 R⁵는 염소 원자인 화합물.
삭제
삭제
제 1항에 있어서, 화합물이 다음으로부터 선택되는 화합물:

3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-브로모벤질)-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온,

3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-프로폭시벤질)-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온,

3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-에톡시벤질)-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온,

3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-[4-(1,1,1-트리플루오로메톡시벤질)]-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온,

3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-[(4-1,1,1-트리플루오로메톡시벤질)]-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온,

3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-시아노벤질)-5-메틸-2,4-이미다졸리딘디온,

3-(2,6-디클로로-4-피리딜)-5-(4-시아노벤질)-1,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온(TR-15170); 및

이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
일반식(I-a)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법에 있어서,

일반식(II)의 화합물을 폐환시키고 필요한 경우, 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는 방법:

식 중, R^2a, R^2b, R³, R⁴ 및 R⁵는 청구항 1에서 정의한 바와 같음,

식 중 OR⁶은 히드록시기 또는 보호된 히드록시기이고, 다른 기호는 청구항 1에서 정의된 바와 같음.
일반식(I-b)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법에 있어서,

(1) 화합물(I-a)를 알킬화하고,

(2) 필요한 경우 얻어진 화합물을 가수분해하고,

(3) 필요한 경우 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는 방법:

식 중, R¹¹은 카복시기로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기;

R^2a, R^2b, R³, R⁴ 및 R⁵는 청구항 1에서 정의한 바와 같음,

식 중, 기호는 청구항 1에서 정의된 바와 같음.
일반식(I-c)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법에 있어서,

일반식(I-d)의 화합물을 알킬화하고, 필요한 경우 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는 방법:

식 중, R¹¹은 카복시기로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기;

R²¹은 1내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6 알콕시기;

R³ , R⁴ 및 R⁵는 청구항 1에서 정의한 바와 같음,

식 중, 기호는 청구항 1에서 정의된 바와 같음.
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