KR100515591B1 - 4[Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법 - Google Patents

4[Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 퀴놀린계 항생제의 중간체인 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법에 관한 것으로, 특히 이소프로필 알콜 또는 테트라하이드로 퓨란 및 물을 혼합한 용매, 중간체의 전구물질인 4(아미노메틸리덴)-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-온, 및 디-t-부틸 디카보네이트의 혼합용액과 강염기 수용액을 마이크로 믹서 내에서 연속적으로 혼합하여 반응시켜 종래의 회분식 공정의 경우보다 발열을 순간적으로 제거하여 온도상승이 억제되고, 반응시간도 순간적으로 완결되어 반응시 생성되는 불순물을 현저히 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 동시에 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온을 고수율로 수득할 수 있는 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법의 제조방법에 관한 것이다.

Description

4[Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법 {METHOD FOR PREPARING OF 4[(N-(tert-butoxycarbonyl)amino)methylene]-1-N-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidine-3-one}
본 발명은 퀴놀린계 항생제의 중간체인 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 종래의 회분식 공정의 경우보다 발열을 순간적으로 제거하여 온도상승이 억제되고, 반응시간도 순간적으로 완결되어 반응시 생성되는 불순물을 현저히 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 동시에 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온을 고수율로 수득할 수 있는 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법의 제조방법에 관한 것이다.
4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온은 새로운 퀴놀론계 항생제로 개발하고 있는 원료 의약 물질(대한민국 출원번호 제1998-0043636호)의 핵심 중간체로서 제품의 제조비용에 직접적인 영향을 미친다.
종래 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온은 하기 반응식 1의 방법에 따라 제조되어 왔다.
[반응식 1]
상기 방법은 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 (2)의 화합물에 디-t-부틸 디카보네이트 및 강염기를 투입하면, 화학식 (2)의 화합물에 있는 아민기가 보호되어 화학식 (1)의 화합물이 생성되고, 여기에 산(염산 또는 초산)을 투입하여 반응을 종결시킨 후, 결정화 및 여과과정을 거쳐 최종적인 화학식 (1)의 화합물을 수득하게 된다.
종래의 방법은 회분식 반응기에서 반응을 수행하게 되는데 화학식 (2)의 화합물에서 화학식 (1)의 화합물로 전환하는 반응은 극심한 발열반응으로, 종래의 회분식 공정에서는 온도의 상승을 최소화하기 위해 염기 수용액을 가능한 천천히 투입해야 하므로 반응에 반응 완결을 위하여 30~60 분 정도가 소요되었다. 또한, 반응물인 화학식 (1)의 화합물이 염기 상태에서 원료인 화학식 (2)의 화합물과 같이 존재할 경우 화학식 (2)의 화합물의 케톤 또는 엔아민 작용기와 염기 하이드롤리시스 반응을 일으켜서 에놀 화합물을 형성하고, 이 에놀의 축합반응으로 이합체 또는 삼중합체와 같은 불순물이 생성된다는 문제점이 있다. 뿐만 아니라, 상기와 같은 부반응에 의한 불순물은 화학식 (1)의 화합물의 결정화를 방해하여 극심한 수율의 저하를 초래한다는 문제점이 있다.
따라서, 반응시간을 짧게 유지하면서, 발열을 빨리 제거하여 반응용액의 온도를 낮게 유지할 수 있는 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법에 대한 연구가 더욱 필요한 실정이다.
상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명은 종래의 회분식 공정의 경우보다 발열을 순간적으로 제거하여 온도상승이 억제되고, 반응시간도 순간적으로 완결되어 반응시 생성되는 불순물을 현저히 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 동시에 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온을 고수율로 수득할 수 있는 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법에 있어서,
이소프로필 알콜 또는 테트라하이드로 퓨란 및 물을 혼합한 용매, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 및 디-t-부틸 디카보네이트의 혼합용액과 강염기 수용액을 마이크로 믹서 내에서 연속적으로 혼합하여 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 반응시간을 짧게 유지하면서, 발열을 빨리 제거하여 반응용액의 온도를 낮게 유지할 수 있는 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법에 대하여 연구하던 중, 이소프로필 알콜 또는 테트라하이드로 퓨란 및 물을 혼합한 용매, 중간체의 전구물질인 4(아미노메틸리덴)-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-온, 및 디-t-부틸 디카보네이트의 혼합용액과 강염기 수용액을 마이크로 믹서 내에서 연속적으로 혼합하여 반응시켜 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온을 제조한 결과, 종래의 회분식 공정의 경우보다 발열을 순간적으로 제거하여 온도상승이 억제되고, 반응시간도 순간적으로 완결되어 반응시 생성되는 불순물을 현저히 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 동시에 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온을 고수율로 수득할 수 있음을 확인하고, 이를 토대로 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 제조방법은 이소프로필 알콜 또는 테트라하이드로 퓨란 및 물을 혼합한 용매, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 및 디-t-부틸 디카보네이트의 혼합용액과 강염기 수용액을 마이크로 믹서 내에서 연속적으로 혼합하여 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
구체적으로, 본 발명에 따른 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법은
a) 이소프로필 알콜 또는 테트라하이드로 퓨란 및 물을 혼합한 용매,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 및 디-t-부틸 디카보네이트를
혼합한 혼합용액을 제1의 이송펌프를 통하여 마이크로 믹서로 연
속적으로 공급하는 단계;
b) 강염기 수용액을 제2의 이송펌프를 통하여 마이크로 믹서로 연속
적으로 공급하는 단계; 및
c) 상기 a)단계의 혼합용액과 b)단계의 강염기 수용액을 마이크로 믹
서 내에서 반응시키는 단계
를 포함한다.
본 발명에 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 전구물질로부터 고체 촉매를 사용한 수소화 반응에 의헤 제조된 후, 고체 촉매를 여과하여 얻어지는 여액을 바로 사용하는 것이 바람직하며, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 이소프로필 알콜 또는 테트라하이드로 퓨란 및 물을 혼합한 용매에 녹아 있는 상태로 사용하는 것이 좋다.
본 발명에 사용되는 상기 디-t-부틸 디카보네이트는 아민기를 보호하는 작용을 한다.
상기 디-t-부틸 다카보네이트는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 1당량에 대하여 1.0 내지 1.5 당량으로 포함되는 것이 바람직하다. 그 함량이 1.0 당량 미만일 경우에는 반응이 완결되지 못한다는 문제점이 있으며, 1.5 당량을 초과할 경우에는 필요 이상의 디-t-부틸 다카보네이트를 사용하게 될 뿐만 아니라, 부반응이 촉진된다는 문제점이 있다.
본 발명에 사용되는 강염기는 아민기를 보호하는데 있어서, 수소이온 농도를 조절하는 작용을 한다.
상기 강염기는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 사용할 수 있다. 상기 강염기는 20 내지 50 중량%의 수용액 상태로 사용하는 것이 바람직하다.
상기 강염기는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 1당량에 대하여 4 내지 15 당량으로 포함되는 것이 바람직하다. 그 함량이 4 당량 미만일 경우에는 원하는 전환율을 얻기 어렵다는 문제점이 있으며, 15 당량을 초과할 경우에는 강염기의 당량 증가가 전환율의 증가에 아무런 영향을 미치지 못한다는 문제점이 있다.
본 발명에 사용되는 마이크로 믹서는 일실시예에 따른 마이크로 믹서의 개략적인 측면도인 도 1을 참조하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
상기 도면에 의하면, 상기 마이크로 믹서는 이소프로필 알콜 또는 테트라하이드로 퓨란 및 물을 혼합한 용매, 화학식 2로 표시되는 화합물, 및 디-t-부틸 디카보네이트의 혼합용액이 투입되는 이송펌프(1), 강염기 수용액이 투입되는 이송펌프(2), 상기 이송펌프(1, 2)가 연결된 혼합부(3)를 포함하여 이루어진다.
상기 이송펌프(1, 2)를 통하여 투입된 혼합용액 및 강염기 수용액은 각각 25~40 ㎛의 넓이와 300 ㎛의 깊이를 가지는 약 수십 개의 마이크로 채널로 나누어져 흐르게 되며, 혼합부(3)에서 만나서 위로 흘러나오면서 순간적으로 혼합하게 된다.
상기 이송펌프(1)에 투입된 이소프로필 알콜 또는 테트라하이드로 퓨란 및 물을 혼합한 용매, 화학식 2로 표시되는 화합물, 및 디-t-부틸 디카보네이트의 혼합용액의 유량은 분당 9.00 mL인 것이 바람직하며, 강염기 수용액이 투입된 이송펌프(2)의 유량은 상기 이송펌프(1)의 유량에 대해 12.98 당량으로 유지되는 것이 바람직하다. 즉, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 함유하는 혼합용액에 대한 강염기 수용액의 부피 유속은 0.5 내지 1.5 배인 것이 바람직하다.
상기 이송펌프(1, 2)의 튜브 길이는 1 m 이상으로 유지되는 것이 좋다. 또한, 발열반응으로 인한 반응열을 제거하기 위하여 마이크로 믹서와 튜브를 20 ℃ 이하의 냉매에 잠기게 하여 20 ℃ 이하의 온도에서 반응이 실시되는 것이 바람직하다.
상기와 같은 마이크로 믹서를 통하여 생성된 생성물은 중화한다.
상기 중화용 산은 초산이 바람직하며, 상기 초산은 강염기 1 당량에 대하여 0.1 내지 2.0 당량으로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1.2 당량으로 포함되는 것이다.
상기 중화는 초산이 들어있는 비이커에 마이크로 믹서의 출구 흐름을 저하시키면서 교반을 실시하여 중화하거나(도 2), 또는 마이크로 믹서의 출구 흐름과 초산의 흐름을 또 다른 마이크로 믹서에 연결하여 중화할 수도 있다.
본 발명에 따르면 종래의 회분식 공정의 경우보다 발열을 순간적으로 제거하여 온도상승이 억제되고, 반응시간도 순간적으로 완결되어 반응시 생성되는 불순물을 현저히 줄일 수 있으며, 이에 따라 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온을 고수율로 수득할 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1
250 mL의 플라스크에 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 30 g, 이소프로필알콜 171 mL 및 물 30 mL, 디-t-부틸 디카보네이트 37 g을 가한 후, 상기 혼합용액이 담겨 있는 플라스크의 입구에 이송펌프 1을 연결하였다. 그 다음, 250 mL의 플라스크에 50% 수산화칼륨 수용액을 가한 후, 이를 다른 이송펌프 2에 연결하였다.
상기 이송펌프 1 및 이송펌프 2의 튜브 길이를 1 m 이상으로 하여 마이크로 믹서에 연결한 후, 이송펌프 1에 투입된 혼합용액의 유량을 분당 9 mL로 유지하고, 이송펌프 2에 투입된 수산화칼륨 수용액의 유용액을 상기 혼합용액에 대하여 12.98 당량으로 유지되도록 조절하였다. 이때, 마이크로 믹서와 이송펌프(1, 2)의 튜브를 15 ℃의 물 속에 잠기게 하였다.
비이커에 수산화칼륨에 대하여 1.2 당량의 초산을 가한 후, 여기에 마이크로 믹서의 출구에서 나오는 생성물을 떨어뜨리면서 교반을 실시하여 중화하여 상기 화학식 1로 표시되는 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온을 수득하였다.
상기 수득한 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온을 HPLC로 분석한 결과, 전환율은 96.8 %이고, 부산물인 이합체는 생성되지 않음을 확인할 수 있었다.
실시예 2
상기 실시예 1에서 이송펌프 2에 투입된 수산화칼륨 수용액의 유용액을 이송펌프 상기 혼합용액에 대하여 11 당량으로 유지되도록 조절한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 화학식 1로 표시되는 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온을 수득하였다.
상기 수득한 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온을 HPLC로 분석한 결과, 전환율은 95.9 %이고, 부산물인 이합체는 생성되지 않음을 확인할 수 있었다.
실시예 3
상기 실시예 1에서 이송펌프 1에 투입된 혼합용액의 유량을 분당 8.29 mL로 유지하고, 이송펌프 2에 투입된 수산화칼륨 수용액의 유용액을 이송펌프 상기 혼합용액에 대하여 12.4 당량으로 유지되도록 조절한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 화학식 1로 표시되는 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온을 수득하였다.
상기 수득한 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온을 HPLC로 분석한 결과, 전환율은 96.6 %이고, 부산물인 이합체는 생성되지 않음을 확인할 수 있었다.
실시예 4
상기 실시예 1에서 이송펌프 1에 투입된 혼합용액의 유량을 분당 9.7 mL로 유지하고, 이송펌프 2에 투입된 수산화칼륨 수용액의 유용액을 이송펌프 상기 혼합용액에 대하여 12.4 당량으로 유지되도록 조절한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 상기 화학식 1로 표시되는 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온을 수득하였다.
상기 수득한 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온을 HPLC로 분석한 결과, 전환율은 95.9 %이고, 부산물인 이합체는 생성되지 않음을 확인할 수 있었다.
비교예 1
250 mL의 플라스크에 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 15 g, 이소프로필알콜 85.5 mL 및 물 15 mL, 디-t-부틸 디카보네이트 18.5 g을 가한 후, 반응물의 온도를 5 ℃로 유지하였다. 여기에 50% 수산화칼륨 수용액 47.6 g을 가하여 교반하여 반응시킨 후, 1 시간 후와 2 시간 후의 생성물을 HPLC로 분석하였다. 분석 결과, 전환율은 97.5 %이고, 부산물인 이합체는 반응 1 시간 후에는 0.3 %, 2 시간 후에는 0.9 %로 생성됨을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따르면 종래의 회분식 공정의 경우보다 발열을 순간적으로 제거하여 온도상승이 억제되고, 반응시간도 순간적으로 완결되어 반응시 생성되는 불순물을 현저히 줄일 수 있으며, 이에 따라 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온을 고수율로 수득할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 마이크로 믹서의 개략적인 측면도이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 마이크로 믹서로부터 배출된 생성물을 초산을 이용하여 중화시키는 공정을 나타낸 개략적인 측면도이다.

Claims (9)

  1. a) 이소프로필 알콜 또는 테트라하이드로 퓨란 및 물을 혼합한 용매, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 및 디-t-부틸 디카보네이트를 혼합한 혼합용액을 제1의 이송펌프를 통하여 마이크로 믹서로 연속적으로 공급하는 단계;
    b) 강염기 수용액을 제2의 이송펌프를 통하여 마이크로 믹서로 연속적으로 공급하는 단계; 및
    c) 상기 a)단계의 혼합용액과 b)단계의 강염기 수용액을 마이크로 믹서 내에서 반응시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 디-t-부틸 다카보네이트가 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 1 당량에 대하여 1.0 내지 1.5 당량으로 포함되는 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 강염기가 수산화칼륨 또는 수산화나트륨인 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 강염기 수용액의 농도가 20 내지 50 중량%인 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 강염기가 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 1 당량에 대하여 4 내지 15 당량으로 포함되는 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 이소프로필 알콜 또는 테트라하이드로 퓨란 및 물을 혼합한 용매, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 및 디-t-부틸 디카보네이트의 혼합용액에 대하여 강염기 수용액의 부피 유속이 0.5 내지 1.5 배인 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 c)단계의 반응이 최대 20 ℃의 온도에서 실시되는 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 c)단계의 반응물을 중화시키는 단계를 추가로 포함하는 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법.
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EP0688772A1 (en) * 1994-06-16 1995-12-27 LG Chemical Limited Novel quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation
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